JP2005514353A5 - - Google Patents
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Description
「異性体」は、同一の分子式を有するが、それらの原子の性質または順序、またはそれらの原子の空間的配置が異なる式(I)の化合物を意味する。それらの原子の空間的配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いの鏡像体でない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、そして重ね合わせることのできない鏡像体である立体異性体は「エナンチオマー」または時として「光学異性体」と呼ばれる。同一でない4個の置換基に結合した炭素原子は「キラル中心」と呼ばれる。逆キラリティーの二つのエナンチオマー形を有する、1個のキラル中心を有する化合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。2個以上のキラル中心を有する化合物は、2n-1のエナンチオマー対を有し、ここで、nはキラル中心の数である。2個以上のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして、または「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物として存在しうる。1個のキラル中心が存在する場合には、立体異性体はそのキラル中心の絶対立体配置によって特徴づけることができる。絶対立体配置は、キラル中心に結合した置換基の空間的配置を指す。エナンチオマーはそれらのキラル中心の絶対立体配置によって特徴づけられ、そしてカーン−インゴルド−プレローグのR−およびS−順位則によって記載される。立体化学命名の慣例、立体化学の決定および立体異性体の分離の方法は、当技術で周知である(例えば、“Advanced Organic Chemistry”,第4版,March,Jerry,John Wiley & Sons,New
York,1992参照)。式(I)の化合物を記載するために本願で用いられる名称および説明は、全ての可能な立体異性体を包含することを意味すると理解される。従って、例えば、モルホリン−4−カルボン酸{2−フェニルメタンスルホニル−1−[1−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−カルボニル)−ペンチルカルバモイル]−エチル}−アミドの名称は、モルホリン−4−カルボン酸{S−2−フェニルメタンスルホニル−1−[1−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−カルボニル)−ペンチルカルバモイル]−エチル}−アミドおよびモルホリン−4−カルボン酸{R−2−フェニルメタンスルホニル−1−[1−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−カルボニル)−ペンチルカルバモイル]−エチル}−アミド、ならびにその任意の混合物、ラセミ体、その他を包含することを意味する。
York,1992参照)。式(I)の化合物を記載するために本願で用いられる名称および説明は、全ての可能な立体異性体を包含することを意味すると理解される。従って、例えば、モルホリン−4−カルボン酸{2−フェニルメタンスルホニル−1−[1−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−カルボニル)−ペンチルカルバモイル]−エチル}−アミドの名称は、モルホリン−4−カルボン酸{S−2−フェニルメタンスルホニル−1−[1−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−カルボニル)−ペンチルカルバモイル]−エチル}−アミドおよびモルホリン−4−カルボン酸{R−2−フェニルメタンスルホニル−1−[1−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−カルボニル)−ペンチルカルバモイル]−エチル}−アミド、ならびにその任意の混合物、ラセミ体、その他を包含することを意味する。
R4は、より好ましくはベンゾイル、モルホリン−4−カルボニル、アセチル、フラン
−3−カルボニル、2−メトキシ−ベンゾイル、3−メトキシ−ベンゾイル、ナフタレン−2−カルボニル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボニル、3−ピリジン−3
−イル−アクリロイル、ベンゾフラン−2−カルボニル、フラン−2−カルボニル、tert−ブトキシ−カルボニル、ビフェニル−4−カルボニル、キノリン−2−カルボニル、キノリン−3−カルボニル、3−アセチル−ベンゾイル、4−フェノキシ−ベンゾイル、3−ヒドロキシ−ベンゾイル、4−ヒドロキシ−ベンゾイル、ピリジン−3−カルボニル、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−ベンゾイル、4−カルボニル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、4−カルボニル−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、4−(フラン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−カルボニル、ピリジン−4−カルボニル、1−オキシ−ピリジン−4−カルボニル、1−オキシ−ピリジン−3−カルボニル、チオフェン−2−カルボニル、チオフェン−3−カルボニル、4−ベンゾイル−ベンゾイル、5−メチル−チオフェン−2−カルボニル、3−クロロ−チオフェン−2−カルボニル、3−ブロモ−チオフェン−2−カルボニル、4−クロロ−ベンゾイル、3−フルオロ−4−メトキシ−ベンゾイル、4−メトキシ−ベンゾイル、4−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル、3,4−ジフルオロ−ベンゾイル、4−フルオロ−ベンゾイル、3,4−ジメトキシ−ベンゾイル、3−メチル−ベンゾイル、4−ブロモ−ベンゾイル、4−トリフルオロメチル−ベンゾイル、3−ベンゾイル−ベンゾイル、シクロペンタン−カルボニル、ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル、3−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル、ベンゼンスルホニル、ナフタレン−2−スルホニル、5−メチル−チオフェン−2−スルホニル、チオフェン−2−スルホニル、ホルムアミル−メチルエステル、4−メチル−ペンタノイル、ホルムアミル−イソブチルエステル、ホルムアミル−モノアリルエステル、ホルムアミル−イソプロピルエステル、N,N−ジメチル−ホルムアミル、N−イソプロピル−ホルムアミル、N−ピリジン−4−イル−ホルムアミル、N−ピリジン−3−イル−ホルムアミル、3−フェニル−アクリロイル、1H−インドール−5−カルボニル、ピリジン−2−カルボニル、ピラジン−2−カルボニル、3−ヒドロキシ−ピリジン−2−カルボニル、2−アミノ−ピリジン−3−カルボニル、2−ヒドロキシ−ピリジン−3−カルボニル、6−アミノ−ピリジン−3−カルボニル、6−ヒドロキシ−ピリジン−3−カルボニル、ピリダジン−4−カルボニル、3−フェノキシ−ベンゾイルおよび1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボニルから選択される。R4は、最も好ましくはモルホリン−4−カルボニルである。
−3−カルボニル、2−メトキシ−ベンゾイル、3−メトキシ−ベンゾイル、ナフタレン−2−カルボニル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボニル、3−ピリジン−3
−イル−アクリロイル、ベンゾフラン−2−カルボニル、フラン−2−カルボニル、tert−ブトキシ−カルボニル、ビフェニル−4−カルボニル、キノリン−2−カルボニル、キノリン−3−カルボニル、3−アセチル−ベンゾイル、4−フェノキシ−ベンゾイル、3−ヒドロキシ−ベンゾイル、4−ヒドロキシ−ベンゾイル、ピリジン−3−カルボニル、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−ベンゾイル、4−カルボニル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、4−カルボニル−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、4−(フラン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−カルボニル、ピリジン−4−カルボニル、1−オキシ−ピリジン−4−カルボニル、1−オキシ−ピリジン−3−カルボニル、チオフェン−2−カルボニル、チオフェン−3−カルボニル、4−ベンゾイル−ベンゾイル、5−メチル−チオフェン−2−カルボニル、3−クロロ−チオフェン−2−カルボニル、3−ブロモ−チオフェン−2−カルボニル、4−クロロ−ベンゾイル、3−フルオロ−4−メトキシ−ベンゾイル、4−メトキシ−ベンゾイル、4−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル、3,4−ジフルオロ−ベンゾイル、4−フルオロ−ベンゾイル、3,4−ジメトキシ−ベンゾイル、3−メチル−ベンゾイル、4−ブロモ−ベンゾイル、4−トリフルオロメチル−ベンゾイル、3−ベンゾイル−ベンゾイル、シクロペンタン−カルボニル、ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル、3−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル、ベンゼンスルホニル、ナフタレン−2−スルホニル、5−メチル−チオフェン−2−スルホニル、チオフェン−2−スルホニル、ホルムアミル−メチルエステル、4−メチル−ペンタノイル、ホルムアミル−イソブチルエステル、ホルムアミル−モノアリルエステル、ホルムアミル−イソプロピルエステル、N,N−ジメチル−ホルムアミル、N−イソプロピル−ホルムアミル、N−ピリジン−4−イル−ホルムアミル、N−ピリジン−3−イル−ホルムアミル、3−フェニル−アクリロイル、1H−インドール−5−カルボニル、ピリジン−2−カルボニル、ピラジン−2−カルボニル、3−ヒドロキシ−ピリジン−2−カルボニル、2−アミノ−ピリジン−3−カルボニル、2−ヒドロキシ−ピリジン−3−カルボニル、6−アミノ−ピリジン−3−カルボニル、6−ヒドロキシ−ピリジン−3−カルボニル、ピリダジン−4−カルボニル、3−フェノキシ−ベンゾイルおよび1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボニルから選択される。R4は、最も好ましくはモルホリン−4−カルボニルである。
本発明の化合物は、溶媒和物(例えば水和物)として好都合に製造できるか、または本発明の方法中に形成できる。本発明の化合物の水和物は、水性/有機溶剤混合物から、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶剤を用いる再結晶によって好都合に製造できる。
このように、段階1において、式(XVII)のα−ヒドロキシ酸[R20、R23、R24およびR27は上記で定義したとおりである]を、式(XVIII)のN−ヒドロキシ−アミジン[
R25は上記で定義したとおりである]と、N−シクロヘキシルカルボジイミド−N’−メチルポリスチレンのような適切なカップリング剤の存在下に、ジクロロメタンのような不活性溶剤中で約0℃の温度において反応させることができる。次いで、生成した式(XIX
)の化合物[R20、R23、R24、R25およびR27は上記で定義したとおりである]を、段階2において、マイクロ波反応器中で、テトラヒドロフランのような不活性溶剤中で、約180℃の温度において加熱することによって環化させることができる。次いで、生成し
た式(XX)のオキサジアゾール[R20、R23、R24、R25はおよびR27は上記で定義したとおりである]を、段階3において、脱プロトン化して、式(VII)の中間体を与えることができる[例えば、R27がtert−ブトキシカルボニルであるときは、脱プロトン化は、Silicycleトリアミン−3を用いて、ジクロロメタンのような不活性溶剤中で室温において処理することによって好都合に行われる]。
R25は上記で定義したとおりである]と、N−シクロヘキシルカルボジイミド−N’−メチルポリスチレンのような適切なカップリング剤の存在下に、ジクロロメタンのような不活性溶剤中で約0℃の温度において反応させることができる。次いで、生成した式(XIX
)の化合物[R20、R23、R24、R25およびR27は上記で定義したとおりである]を、段階2において、マイクロ波反応器中で、テトラヒドロフランのような不活性溶剤中で、約180℃の温度において加熱することによって環化させることができる。次いで、生成し
た式(XX)のオキサジアゾール[R20、R23、R24、R25はおよびR27は上記で定義したとおりである]を、段階3において、脱プロトン化して、式(VII)の中間体を与えることができる[例えば、R27がtert−ブトキシカルボニルであるときは、脱プロトン化は、Silicycleトリアミン−3を用いて、ジクロロメタンのような不活性溶剤中で室温において処理することによって好都合に行われる]。
参考例2
2−アミノ−1−(5−ピリジン−3−イル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ヘキサン−1−オール
THF(20ml)中の2−(3−ピリジル)−[1,3,4]オキサジアゾール(500mg、3.4mmol)の撹拌溶液に、n−BuLi(ヘキサン2.1ml中の1.6M溶液)をN2中で−78℃において滴下した。1時間後、MgBr・Et2O(808.6mg、3.4mmol)を加え、反応混合物を1時間で−45℃に温まらせたのち、THF(10ml)中の2−Boc−Nlu−アルデヒド(511mg、2.38mmol)で処理した。反応混合物を1時間撹拌し、飽和NH4Clで停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、2−(2−Boc−アミノ−1−ヒドロキシヘキシル)−5−(3−ピリジル)−[1,3,4]オキサジアゾール(200mg)を得た;MS:361.4(M−1)、363.2(M+1)。
2−(2−Boc−アミノ−1−ヒドロキシヘキシル)−5−(3−ピリジル)−[1,3,4]オキサジアゾール(100mg、0.27mmol)およびMeCl2(5ml)を混合し、TFA(1ml)を室温で加えた。1時間撹拌したのち、溶剤および過剰のTFAを真空除去して、2−アミノ−1−(5−ピリジン−3−イル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ヘキサン−1−オールを製造した。
2−アミノ−1−(5−ピリジン−3−イル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ヘキサン−1−オール
2−(2−Boc−アミノ−1−ヒドロキシヘキシル)−5−(3−ピリジル)−[1,3,4]オキサジアゾール(100mg、0.27mmol)およびMeCl2(5ml)を混合し、TFA(1ml)を室温で加えた。1時間撹拌したのち、溶剤および過剰のTFAを真空除去して、2−アミノ−1−(5−ピリジン−3−イル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ヘキサン−1−オールを製造した。
参考例16
(S)−2−アミノ−1−(5−チオフェン−3−イル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−ブタン−1−オール
上記の参考例9に記載したのと同様にして進行させたが、(S)−2−アミノ−1−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)−ブタン−1−オールを用いて、(S)−2−アミノ−1−(5−チオフェン−3−イル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−ブタン−1−オールを製造した。1H NMR (CDCl3): 8.24-8.18 (2×dd,J=1 Hz & 3Hz, 1H), 7.69-7.62 (2×dd, J=1 Hz & J=5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=3.0 Hz & J=5.0 Hz), 4.88 & 4.70 (2×d, J=4.4 Hz, 1H), 3.27-3.11 (m, 1H), 3.05-2.45 (bs, 3H), 1.74-1.21 (m, 2H), 1.02 & 0.99 (2×t, J=7.5 Hz, 3H). MS: 240 (MH+).
(S)−2−アミノ−1−(5−チオフェン−3−イル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−ブタン−1−オール
実施例13
モルホリン−4−カルボン酸{(R)−1−[(S)−1−(5−tert−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−カルボニル)−プロピルカルバモイル]−2−メチル−プロパン−1−スルホニル−エチル]−アミド
上記の実施例8と同様にして進行させたが、(R)−3−シクロプロピルメタンスルホニル−2−[(モルホリン−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸の代わりに(R)−3−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−2−[(モルホリン−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸(参考例5)を、そして(S)−2−アミノ−1−(5−トリフルオロメチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−ブタン−1−オールのトリフルオロ酢酸塩の代わりに(S)−2−アミノ−1−(5−tert−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−ブタン−1−オール(参考例9)を用いることにより、モルホリン−4−カルボン酸{(R)−1−[(S)−1−(5−tert−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−カルボニル)−プロピルカルバモイル]−2−メチル−プロパン−1−スルホニル−エチル]−アミドを製造した。1H NMR (CDCl3): 7.78 (d, J=7 Hz, 1H), 6.04 (d, J=6.5 Hz, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 3.76-3.64 (m, 5H), 3.48-3.34 (m, 5H), 3.13 (m, 2H), 2.46-2.31 (m, 1H), 2.19-2.02 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.14 (d, J=6.5 Hz, 6H), 0.99 (t, J=7.5 Hz, 3H). MS: 516(MH+)
モルホリン−4−カルボン酸{(R)−1−[(S)−1−(5−tert−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−カルボニル)−プロピルカルバモイル]−2−メチル−プロパン−1−スルホニル−エチル]−アミド
Claims (23)
- 式(I):
上記式(I)中、
X1およびX2は、両方ともメチレンであるか、またはX1はエチレンであり、そしてX2はメチレンまたは結合であり;
R3は、−CR5=CHR6、−CR5(CR6 3)2、−CR7=NR8または(C3-12)シク
ロアルキルであり、ここで、R5およびR6は、独立して、水素または(C1-4)アルキル
であるか、またはR5およびR6は、R5およびR6が結合している原子と一緒になって、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C6-12)アリール、ヘテロ(C5-12)アリール、(C9-12)ビシクロアリールまたはヘテロ(C8-12)ビシクロアリールであり、そしてR7およびR8は、R7およびR8が結合している原子と一緒になって、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C5-12)アリールまたは、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリールであり、ここで、R3は、(C1-4)アルキル、シアノ、ハロ、ハロ置
換(C1-4)アルキル、ニトロ、−X4NR9R9、−X4OR9、−X4SR9、−X4C(O)
NR9R9、−X4C(O)OR9、−X4S(O)R10、−X4S(O)2R10および−X4C(O)R10からなる群から独立して選択される1〜5個の基で場合により置換されており、ここで、X4は、結合または(C1-2)アルキレンであり、個々に存在するR9は、独立して、水
素、(C1-3)アルキルまたはハロ置換(C1-3)アルキルであり、そしてR10は、(C1-3)アルキルまたはハロ置換(C1-3)アルキルであり;そして
R4は、−C(O)X5R11または−S(O)2X5R11であり、ここで、X5は、結合、−O
−または−NR12−であり、ここで、R12は、水素または(C1-6)アルキルであり、そ
してR11は、(i)場合により、−OR13、−SR13、−S(O)R13、−S(O)2R13、
−C(O)R13、−C(O)OR13、−C(O)NR13R14、−NR13R14、−NR14C(O)R13、−NR14C(O)OR13、−NR14C(O)ONR13R14または−NR14C(NR14)NR13R14で置換された(C1-6)アルキル[ここで、R13は、(C3-12)シクロアルキル(C0-3)アルキル、ヘテロ(C5-12)シクロアルキル(C0-3)アルキル、(C6-12)アリール(C0-3)アルキル、ヘテロ(C5-12)アリール(C0-3)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C0-3)アルキルまたはヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C0-3)アルキルであり、そして個々に存在するR14は、独立して、水素または(C1-6)アルキルである]、または(ii)(C3-12)シクロアルキル(C0-3)アルキル、ヘテロ(C5-12)シクロアルキル(C0-3)アルキル、(C6-12)アリール(C0-3)アルキル、ヘテロ(C5-12)アリール(C0-3)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C0-3)アルキルまたはヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C0-3)アルキル、または(iii)−X6OR15、−X6SR15、−X6S(O)R15、−X6S(O)2R15、−X6C(O)R15、−X6C(O)OR15、−X6C(O)NR15R16、−X6NR15R16、−X6NR16C(O)R15、−X6NR16C(O)OR15、−X6NR16C(O)NR15R16、−X6NR16C(O)OR16、−X6NR16C(NR16)NR15R16で置換された(C3-6)シクロアルキル(C0-3)アルキル、ヘテロ(C5-6)シクロアルキル(C0-3)アルキル、フェニル(C0-3)アルキルまたはヘテロ(C5-6)アリール(C0-3)アルキル[ここで、X6は、結合またはメチレンであり、R15は、(C3-6)シクロアルキル(C0-3)アルキル、ヘテロ(C5-6)シクロアルキル(C0-3)アルキル、フェニル(C0-3)アルキルまたはヘテロ(C5-6)アリール(C0-3)アルキルであり、そしてR16は、水素または(C1-6)アルキルである]であり;ここで、R4は、場合により1〜5個の置換基をさらに含有し、該置換基は、脂環式または芳香族の環系中に存在するときは、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキリデン、シアノ、ハロ、ニトロ、ハロ置換(C1-3)アルキル、−X6NR17R17、−X6NR17C(O)OR17、−X6NR17C(O)NR17R17、−X6NR17C(NR17)NR17R17、−X6OR17、−X6SR17、−X6C(O)OR17、−X6C(O)NR17R17、−X6S(O)2NR17R17、−X6P(O)(OR18)OR17、−X6OP(O)(OR18)OR17、−X6NR17C(O)R18、−X6S(O)R18、−X6S(O)2R18および−X6C(O)R18からなる群から独立して選択される基であり、そして脂肪族部分中に存在するときは、シアノ、ハロ、ニトロ、−NR17R17、−NR17C(O)OR17、−NR17C(O)NR17R17、−NR17C(NR17)NR17R17、−OR17、−SR17、−C(O)OR17、−C(O)NR17R17、−S(O)2NR17R17、−P(O)(OR17)OR17、−OP(O)(OR17)OR17、−NR17C(O)R18、−S(O)R18、−S(O)2R18および−C(O)R18からなる群から独立して選択される基であり、ここで、X6は、結合または(C1-6)アルキレンであり、個々に存在するR17は、独立して、水素、(C1-6)アルキルまたはハロ置換(C1-3)アルキルであり、そしてR18は、(C1-6)アルキルまたはハロ置換(C1-3)アルキルであり;
R20は、水素、(C1-6)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、ヘテロ(C5-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、(C6-12)アリール(C0-6)アルキルまたはヘテロ(C5-12)アリール(C0-6)アルキルからなる群より選択され;
R23は、水素、場合によりアミノ、−NHC(O)R15もしくは−R15で置換された(C1-6)アルキル、アルコキシ(C1-3)アルキル、ハロ(C1-3)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、ヘテロ(C5-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、
(C6-12)アリール(C0-6)アルキルおよびヘテロ(C5-12)アリール(C0-6)アルキルから選択され、ここで、R15は上記のとおりであり;そして
R24は、水素または(C1-6)アルキルから選択されるか;または
R23およびR24は、R23およびR24の両者が結合している炭素原子と一緒になって、(C3-8)シクロアルキレンまたは(C3-8)ヘテロシクロアルキレンを形成し;
X3は、基(a)、(b)または(c)
ここで、Xは、Oであり、そしてYは、Nであり;
R25は、水素、(C1-6)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、(C6-12)アリール(C0-6)アルキル、ヘテロ(C5-13)アリール(C0-6)アルキル、−X4NHR15、−X4S(O)2R26または−X4C(O)R17NR17C(O)R17から選択され、ここで、R15、R17およびX4は上記のとおりであり;
R26は、水素、(C1-6)アルキル、(C3-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、ヘテロ(C5-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、(C6-12)アリール(C0-6)アルキル、ヘテロ(C5-12)アリール(C0-6)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C0-3)アルキルおよびヘテロ(C8-12)−ビシクロアリール(C0-3)アルキルからなる群から選択され;
ここで、R25は、場合により1〜5個の置換基をさらに含有し、該置換基は、脂環式または芳香族の環系中に存在するときは、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキリデン、シアノ、ハロ、ニトロ、ハロ置換(C1-3)アルキル、−X6NR17R17、−X6NR17C(O)OR17、−X6NR17C(O)NR17R17、−X6NR17C(NR17)NR17R17、−X6OR17、−X6C(O)R17、−X6OR15、−X6SR17、−X6C(O)OR17、−X6C(O)NR17R17、−X6S(O)2NR17R17、−X6P(O)(OR18)OR17、−X6OP(O)(OR18)OR17、−X6NR17C(O)R18、−X6S(O)R18、−X6S(O)2R18および−X6C(O)R18からなる群から独立して選択される基であり、そして脂肪族部分中に存在するときは、シアノ、ハロ、ニトロ、−NR17R17、−NR17C(O)OR17、−NR17C(O)NR17R17、−NR17C(NR17)NR17R17、−OR17、−SR17、−C(O)OR17、−C(O)NR17R17、−S(O)2NR17R17、−P(O)(OR17)OR17、−OP(O)(OR17)OR17、−NR17C(O)R18、−S(O)R18、−S(O)2R18および−C(O)R18からなる群から独立して選択される基であり、ここで、R15、R17、R18およびX6は上記のとおりである。 - X1およびX2が、両方ともメチレンであるか、またはX1がエチレンであり、そしてX2が結合であり;
R3が、−CR5=CHR6、−CR5(CR6 3)2、−CR7=NR8または(C3-12)シク
ロアルキルであり、ここで、R5およびR6は、独立して、水素または(C1-4)アルキル
であるか、またはR5およびR6は、R5およびR6が結合している原子と一緒になって、(C3-12)シクロアルキル、(C6-12)アリール、ヘテロ(C5-12)アリールまたは(C9-12)ビシクロアリールであり、そしてR7およびR8は、R7およびR8が結合している原子と一緒になって、ヘテロ(C5-12)アリールを形成し;
ここで、R3中のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはビシクロアリール
基は、(C1-4)アルキル、シアノ、ハロ、ハロ置換(C1-4)アルキル、−X4OR9および−X4C(O)OR9からなる群から独立して選択される1〜5個の基で置換されていてもよく、ここで、X4は、結合または(C1-2)アルキレンであり、そして個々に存在するR9は、独立して、(C1-3)アルキルおよびハロ置換(C1-3)アルキルであり;
R4が、−C(O)X5R11または−S(O)2X5R11であり、ここで、X5は、結合、−O−または−NR12−であり、ここで、R12は、水素または(C1-6)アルキルであり、そしてR11は、(i)(C1-6)アルキル、または(ii)ヘテロ(C5-12)シクロアルキル(C0-3)アルキル、(C6-12)アリール(C0-3)アルキル、ヘテロ(C5-12)アリール(C0-3)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール(C0-3)アルキルまたはヘテロ(C8-12)ビシクロアリール(C0-3)アルキル、または(iii)−X6OR15、−X6C(O)R15または−X6NR16C(O)OR16で置換されたヘテロ(C5-6)シクロアルキル(C0-3)アルキルまたはフェニル(C0-3)アルキルであり、ここで、X6は、結合またはメチレンであり、R15は、フェニル(C0-3)アルキルまたはヘテロ(C5-6)アリール(C0-3)アルキルであり、そしてR16は、水素または(C1-6)アルキルであり;
ここで、R4中の脂環式または芳香族の環系は、(C1-6)アルキル、ハロ、−X6NR17R17、−X6OR17、−X6C(O)OR17、−X6NC(O)OR16および−X6C(O)R18からなる群からなる群から独立して選択される1〜5個の基で置換されていてもよく、ここで、個々に存在するR17は、独立して、水素、(C1-6)アルキルまたはハロ置換(C1-3)アルキルであり、そしてR18は、(C1-6)アルキルまたはハロ置換(C1-3)アルキルであり;
R20が、水素または(C1-6)アルキルであり;
R23が、(C1-6)アルキルまたは(C6-12)アリール(C0-6)アルキルであり;
R24が、水素または(C1-6)アルキルであり;
X3が、
- R3が、フェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ビニル、2−ジフルオロメトキシフェニル、1−オキシ−ピリジン−2−イル、4−メトキシフェニル、4−メチルフェニル、2−メチルフェニル、4−クロロフェニル、3,5−ジメチルフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、2−ブロモフェニル、ナフタレン−2−イル、3,4−ジクロロフェニル、3−メチルフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、3−トリフルオロメトキシフェニル、2,3,4,5,6−ペンタフルオロ−フェニル、2−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、2−シアノ−フェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、4−tert−ブチル−フェニル、3−クロロフェニル、4−ブロモフェニル、2−フルオロ−3−クロロ−フェニル、2−フルオロ−3−メチル−フェニル、3−フルオロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、3−ブロモフェニル、2,5−ジクロロフェニル、2,6−ジフルオロフェニ
ル、3−シアノ−フェニル、4−シアノ−フェニル、2−トリフルオロメトキシフェニル、2,3−ジフルオロフェニル、ビフェニル、2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル、4−フルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2,4,6−トリフルオロフェニル、2,4,5−トリフルオロフェニル、2,3,4−トリフルオロフェニル、2−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル、2,4−ビス−トリフルオロメチルフェニル、2,5,6−トリフルオロフェニル、2−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル、2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル、2,3,5−トリフルオロフェニル、2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル、5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル、4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル、2−メトキシフェニル、3,5−ビス−トリフルオロメチルフェニル、4−ジフルオロメトキシフェニル、3−ジフルオロメトキシフェニル、2,6−ジクロロフェニル、4−カルボキシフェニル、シクロヘキシル、シクロプロピル、イソプロピル、チオフェン−2−イル、5−クロロ−チオフェン−2−イルおよび3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イルからなる群から選択される、請求項2に記載の化合物、または、該化合物のN−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、異性体および異性体混合物からなる群から選択される該化合物の誘導体、または、該化合物もしくは該誘導体の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。 - R4が、ベンゾイル、モルホリン−4−カルボニル、アセチル、フラン−3−カルボニ
ル、2−メトキシ−ベンゾイル、3−メトキシ−ベンゾイル、ナフタレン−2−カルボニル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボニル、3−ピリジン−3−イル−アクリロイル、ベンゾフラン−2−カルボニル、フラン−2−カルボニル、tert−ブトキシ−カルボニル、ビフェニル−4−カルボニル、キノリン−2−カルボニル、キノリン−3−カルボニル、3−アセチル−ベンゾイル、4−フェノキシ−ベンゾイル、3−ヒドロキシ−ベンゾイル、4−ヒドロキシ−ベンゾイル、ピリジン−3−カルボニル、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−ベンゾイル、4−カルボニル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、4−カルボニル−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、4−(フラン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−カルボニル、ピリジン−4−カルボニル、1−オキシ−ピリジン−4−カルボニル、1−オキシ−ピリジン−3−カルボニル、チオフェン−2−カルボニル、チオフェン−3−カルボニル、4−ベンゾイル−ベンゾイル、5−メチル−チオフェン−2−カルボニル、3−クロロ−チオフェン−2−カルボニル、3−ブロモ−チオフェン−2−カルボニル、4−クロロ−ベンゾイル、3−フルオロ−4−メトキシ−ベンゾイル、4−メトキシ−ベンゾイル、4−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル、3,4−ジフルオロ−ベンゾイル、4−フルオロ−ベンゾイル、3,4−ジメトキシ−ベンゾイル、3−メチル−ベンゾイル、4−ブロモ−ベンゾイル、4−トリフルオロメチル−ベンゾイル、3−ベンゾイル−ベンゾイル、シクロペンタン−カルボニル、ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル、3−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル、ベンゼンスルホニル、ナフタレン−2−スルホニル、5−メチル−チオフェン−2−スルホニル、チオフェン−2−スルホニル、ホルムアミル−メチルエステル、4−メチル−ペンタノイル、ホルムアミル−イソブチルエステル、ホルムアミル−モノアリルエステル、ホルムアミル−イソプロピルエステル、N,N−ジメチル−ホルムアミル、N−イソプロピル−ホルムアミル、N−ピリジン−4−イル−ホルムアミル、N−ピリジン−3−イル−ホルムアミル、3−フェニル−アクリロイル、1H−インドール−5−カルボニル、ピリジン−2−カルボニル、ピラジン−2−カルボニル、3−ヒドロキシ−ピリジン−2−カルボニル、2−アミノ−ピリジン−3−カルボニル、2−ヒドロキシ−ピリジン−3−カルボニル、6−アミノ−ピリジン−3−カルボニル、6−ヒドロキシ−ピリジン−3−カルボニル、ピリダジン−4−カルボニル、3−フェノキシ−ベンゾイルおよび1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボニルである、請求項3に記載の化合物、または、該化合物のN−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、異性体および異性体混合物からなる群から選択される該
化合物の誘導体、または、該化合物もしくは該誘導体の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。 - R25が、tert−ブチル、シクロプロピル、エチル、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、チエニルまたはトリフルオロメチルである、請求項4に記載の化合物、または、該化合物のN−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、異性体および異性体混合物からなる群から選択される該化合物の誘導体、または、該化合物もしくは該誘導体の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
- R3が、−CR5=CHR6であり、ここで、R5およびR6は、R5およびR6が結合している原子と一緒になって、(C1-4)アルキル、シアノ、ハロ、ハロ置換(C1-4)アルキル、−X4OR9および−X4C(O)OR9からなる群から独立して選択される1〜5個の基で場合により置換された(C6-12)アリールを形成し、ここで、X4は、結合または(C1-2)アルキレンであり、個々に存在するR9は、独立して、(C1-3)アルキルまたはハロ置換(C1-3)アルキルである、請求項2に記載の化合物。
- R3がフェニルまたは2−ジフルオロメトキシフェニルである、請求項6に記載の化合
物。 - R3が−CR5(CR6 3)2であり、ここで、R5は水素であり、そしてR6は(C1-4)アルキルである、請求項2に記載の化合物。
- R3が−CH(CH3)2である、請求項8に記載の化合物。
- R3が(C3-12)シクロアルキルである、請求項2に記載の化合物。
- R3がシクロプロピルである、請求項10に記載の化合物。
- R4が−C(O)X5R11であり、ここで、X5は結合であり、そしてR11はヘテロ(C5-12)シクロアルキル(C0-3)アルキルである、請求項2に記載の化合物。
- R20が水素であり、R23が(C1-6)アルキルであり、R24が水素であり、R25がte
rt−ブチル、シクロプロピル、エチル、フェニル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、チエン−3−イルまたはトリフルオロメチルである、請求項2に記載の化合物。 - モルホリン−4−カルボン酸{2−(2−ジフルオロメトキシ−フェニルメタンスルホニル)−1−[1,1−ジメチル−2−オキソ−2−(5−ピリジン−3−イル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
モルホリン−4−カルボン酸{2−フェニルメタンスルホニル)−1−[1−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−カルボニル)−ペンチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
モルホリン−4−カルボン酸{2−(2−ジフルオロメトキシ−フェニルメタンスルホニル)−1−[1−(5−ピリジン−3−イル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−カルボニル)−ペンチルカルバモイル]−エチル}−アミド;
モルホリン−4−カルボン酸[1−[1−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボニル)−プロピルカルバモイル]−2−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−エチル]−アミド;
モルホリン−4−カルボン酸{2−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−1−[1−(3−チオフェン−2−イル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボニル)−プロピルカルバモイル]−エチル}−アミド;
モルホリン−4−カルボン酸[1−[1−(3−tert−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボニル)−プロピルカルバモイル]−2−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−エチル]−アミド;
モルホリン−4−カルボン酸{2−シクロプロピルメタンスルホニル−1−[1−(5−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−3−カルボニル)−プロピルカルバモイル]−エチル}−アミド;
モルホリン−4−カルボン酸{(R)−2−シクロプロピルメタンスルホニル−1−[(S)−1−(5−トリフルオロメチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−カルボニル)−プロピルカルバモイル]−エチル}−アミド;
モルホリン−4−カルボン酸[(1−[(1−(5−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−カルボニル)−プロピルカルバモイル]−2−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−エチル]−アミド;
{(R)−2−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−1−[(S)−1−(5
−チオフェン−3−イル−1,2,4−オキサジアゾール−3−カルボニル)−プロピルカルバモイル]−エチル}−アミド;
モルホリン−4−カルボン酸{(R)−1−[(S)−1−(3−tert−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボニル)−プロピルカルバモイル]−2−シクロプロピルメタンスルホニル−エチル}−アミド;
モルホリン−4−カルボン酸{(R)−2−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−1−[(S)−1−(5−トリフルオロメチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−カルボニル)−プロピルカルバモイル]−エチル}−アミド;
モルホリン−4−カルボン酸{(R)−1−[(S)−1−(5−tert−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−カルボニル)−プロピルカルバモイル]−2−メチル−プロパン−1−スルホニル−エチル}−アミド;
モルホリン−4−カルボン酸{2−シクロプロピルメタンスルホニル−1−[1−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボニル)−プロピルカルバモイル]−エチル}−アミド;
モルホリン−4−カルボン酸{2−シクロプロピルメタンスルホニル−1−[1−(3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボニル)−プロピルカルバモイル]−エチル}−アミド;
モルホリン−4−カルボン酸{2−シクロプロピルメタンスルホニル−1−[1−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボニル)−プロピルカルバモイル]−エチル}−アミド;
モルホリン−4−カルボン酸{2−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−1−[1−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボニル)−プロピルカルバモイル]−エチル}−アミド;
モルホリン−4−カルボン酸[1−[1−(3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボニル)−プロピルカルバモイル]−2−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−エチル}−アミド;
モルホリン−4−カルボン酸{2−フェニルメタンスルホニル−1−[1−(3−フェニル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−カルボニル)−プロピルカルバモイル]−エチル}−アミド;
モルホリン−4−カルボン酸{1−[1−(3−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−カルボニル)−プロピルカルバモイル]−2−フェニルメタンスルホニル−エチル}−アミド;
モルホリン−4−カルボン酸{1−[1−(5−エチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−カルボニル)−プロピルカルバモイル]−2−フェニルメタンスルホニル−エチル}−アミド;
モルホリン−4−カルボン酸{1−[1−(5−tert−ブチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−カルボニル)−プロピルカルバモイル]−2−フェニルメタンスルホニル−エチル}−アミド;および
モルホリン−4−カルボン酸{2−(2−ジフルオロメトキシ−フェニルメタンスルホニル)−1−[1,1−ジメチル−2−オキソ−2−(5−ピリジン−3−イル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−エチルカルバモイル]−エチル}−アミド
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項18に記載の化合物のN−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、異性体および異性体混合物、または、請求項18に記載の化合物もしくは該誘導体の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される誘導体。
- 請求項1に記載の化合物の治療有効量を、製薬上許容される賦形剤と組み合わせて含有する医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物、またはそのN−オキシド誘導体もしくは個々の異性体もしくは異性体混合物、またはこのような化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物、およびそのN−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体ならびに異性体混合物の治療有効量を含む、カテプシンS阻害剤。
- カテプシンS活性が疾患の病状および/または症状に寄与する動物の疾患を処置するための医薬組成物の製造における請求項1に記載の化合物の使用。
- (A)式(II):
のβ−ヒドロキシアミドを得、次いで該β−ヒドロキシアミドを酸化して請求項1の化合物を得るか;または
(B)式(II)の化合物を式(VI):
(C)式(II)の化合物を式(VII):
ことによる、請求項1に記載の化合物の製造方法。
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