HRP20040426A2 - Oligopeptides and compositions containing them as cathepsin s inhibitors - Google Patents
Oligopeptides and compositions containing them as cathepsin s inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20040426A2 HRP20040426A2 HR20040426A HRP20040426A HRP20040426A2 HR P20040426 A2 HRP20040426 A2 HR P20040426A2 HR 20040426 A HR20040426 A HR 20040426A HR P20040426 A HRP20040426 A HR P20040426A HR P20040426 A2 HRP20040426 A2 HR P20040426A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- alkyl
- carbonyl
- ethyl
- hetero
- amide
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 107
- 229940122805 Cathepsin S inhibitor Drugs 0.000 title description 4
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 title 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 title 1
- -1 2-difluoromethoxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 291
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 219
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 168
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 77
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 76
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 69
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 62
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 62
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 37
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 33
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 31
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 29
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 27
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 27
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 24
- STUHQDIOZQUPGP-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-ium-4-carboxylate Chemical compound OC(=O)N1CCOCC1 STUHQDIOZQUPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 20
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 19
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 19
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 15
- 108090000613 Cathepsin S Proteins 0.000 claims description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 13
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 101100244083 Arabidopsis thaliana PKL gene Proteins 0.000 claims description 11
- 102100035654 Cathepsin S Human genes 0.000 claims description 11
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 11
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000449 nitro group Chemical class [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 7
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- ZZUHYMXJXMISDV-UHFFFAOYSA-N n-[3-(2-methylpropylsulfonyl)-1-oxo-1-[[1-oxo-1-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)butan-2-yl]amino]propan-2-yl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound N=1C(C=2C=CC=CC=2)=NOC=1C(=O)C(CC)NC(=O)C(CS(=O)(=O)CC(C)C)NC(=O)N1CCOCC1 ZZUHYMXJXMISDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VYGILIBOTJZKIF-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[2-(difluoromethoxy)phenyl]methylsulfonyl]-1-[[2-methyl-1-oxo-1-(5-pyridin-3-yl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)propan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=NC=CC=2)OC=1C(=O)C(C)(C)NC(=O)C(NC(=O)N1CCOCC1)CS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1OC(F)F VYGILIBOTJZKIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PTWWETUOTKEJSZ-UHFFFAOYSA-N n-[3-benzylsulfonyl-1-oxo-1-[[1-oxo-1-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)hexan-2-yl]amino]propan-2-yl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CC=CC=2)OC=1C(=O)C(CCCC)NC(=O)C(NC(=O)N1CCOCC1)CS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 PTWWETUOTKEJSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 5
- JLXDNLTXRVYJBV-OALUTQOASA-N n-[(2r)-3-benzylsulfonyl-1-[[(2s)-1-(5-tert-butyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC)C(=O)C=1N=C(ON=1)C(C)(C)C)NC(=O)N1CCOCC1)S(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 JLXDNLTXRVYJBV-OALUTQOASA-N 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YGKXYRCIFJXEPD-HOTGVXAUSA-N n-[(2r)-1-[[(2s)-1-(3-tert-butyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-(cyclopropylmethylsulfonyl)-1-oxopropan-2-yl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC)C(=O)C=1ON=C(N=1)C(C)(C)C)NC(=O)N1CCOCC1)S(=O)(=O)CC1CC1 YGKXYRCIFJXEPD-HOTGVXAUSA-N 0.000 claims description 4
- POWUAQMSRKQQGK-STQMWFEESA-N n-[(2r)-3-(cyclopropylmethylsulfonyl)-1-oxo-1-[[(2s)-1-oxo-1-[5-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]butan-2-yl]amino]propan-2-yl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC)C(=O)C=1N=C(ON=1)C(F)(F)F)NC(=O)N1CCOCC1)S(=O)(=O)CC1CC1 POWUAQMSRKQQGK-STQMWFEESA-N 0.000 claims description 4
- CTPHYVJVZVLRRR-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-(2-methylpropylsulfonyl)-1-oxopropan-2-yl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound N=1C(C2CC2)=NOC=1C(=O)C(CC)NC(=O)C(CS(=O)(=O)CC(C)C)NC(=O)N1CCOCC1 CTPHYVJVZVLRRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DWKDLQJJNMNOGO-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-(3-tert-butyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-(2-methylpropylsulfonyl)-1-oxopropan-2-yl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound N=1C(C(C)(C)C)=NOC=1C(=O)C(CC)NC(=O)C(CS(=O)(=O)CC(C)C)NC(=O)N1CCOCC1 DWKDLQJJNMNOGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DRUOIQODUQUYBK-UHFFFAOYSA-N n-[3-(2-methylpropylsulfonyl)-1-oxo-1-[[1-oxo-1-(3-thiophen-2-yl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)butan-2-yl]amino]propan-2-yl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound N=1C(C=2SC=CC=2)=NOC=1C(=O)C(CC)NC(=O)C(CS(=O)(=O)CC(C)C)NC(=O)N1CCOCC1 DRUOIQODUQUYBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZNFDPHHSWIPGCV-UHFFFAOYSA-N n-[3-(cyclopropylmethylsulfonyl)-1-[[1-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound N=1C(C2CC2)=NOC=1C(=O)C(CC)NC(=O)C(NC(=O)N1CCOCC1)CS(=O)(=O)CC1CC1 ZNFDPHHSWIPGCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GSEBSAIWYYUYFP-UHFFFAOYSA-N n-[3-(cyclopropylmethylsulfonyl)-1-[[1-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound N=1C(CC)=NOC=1C(=O)C(CC)NC(=O)C(NC(=O)N1CCOCC1)CS(=O)(=O)CC1CC1 GSEBSAIWYYUYFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YHMPUPPIKYOEFG-UHFFFAOYSA-N n-[3-(cyclopropylmethylsulfonyl)-1-oxo-1-[[1-oxo-1-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)butan-2-yl]amino]propan-2-yl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound N=1C(C=2C=CC=CC=2)=NOC=1C(=O)C(CC)NC(=O)C(NC(=O)N1CCOCC1)CS(=O)(=O)CC1CC1 YHMPUPPIKYOEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AZPDRLCJPXQSIZ-UHFFFAOYSA-N n-[3-(cyclopropylmethylsulfonyl)-1-oxo-1-[[1-oxo-1-(5-phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)butan-2-yl]amino]propan-2-yl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound N=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1C(=O)C(CC)NC(=O)C(NC(=O)N1CCOCC1)CS(=O)(=O)CC1CC1 AZPDRLCJPXQSIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IOMKJMGYNMKIDF-UHFFFAOYSA-N n-[3-benzylsulfonyl-1-[[1-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound N=1C(CC)=NOC=1C(=O)C(CC)NC(=O)C(NC(=O)N1CCOCC1)CS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 IOMKJMGYNMKIDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NDMDDXDZHTVIMJ-UHFFFAOYSA-N n-[3-benzylsulfonyl-1-oxo-1-[[1-oxo-1-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)butan-2-yl]amino]propan-2-yl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound N=1C(C=2C=CC=CC=2)=NOC=1C(=O)C(CC)NC(=O)C(NC(=O)N1CCOCC1)CS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 NDMDDXDZHTVIMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- 125000004863 4-trifluoromethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC(F)(F)F)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 claims description 3
- UDOGYHRFAHGGEX-STQMWFEESA-N CC(C)CS(=O)(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC)C(=O)C1=NOC(C2=CSC=C2)=N1 Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC)C(=O)C1=NOC(C2=CSC=C2)=N1 UDOGYHRFAHGGEX-STQMWFEESA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000006588 heterocycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- UNBCTIBIDDXRGC-UHFFFAOYSA-N n-[3-benzylsulfonyl-1-[[1-(5-ethyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound N=1N=C(CC)OC=1C(=O)C(CC)NC(=O)C(NC(=O)N1CCOCC1)CS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 UNBCTIBIDDXRGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YILJXJHOJTWBDI-UHFFFAOYSA-N n-[3-benzylsulfonyl-1-[[1-(5-tert-butyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound N=1N=C(C(C)(C)C)OC=1C(=O)C(CC)NC(=O)C(NC(=O)N1CCOCC1)CS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YILJXJHOJTWBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 3
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229920002554 vinyl polymer Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002672 4-bromobenzoyl group Chemical group BrC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 claims description 2
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 2
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 claims description 2
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000004305 biphenyl Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QSPDGSWHFFUJFF-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-(2-methylpropylsulfonyl)-1-oxopropan-2-yl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound N=1C(CC)=NOC=1C(=O)C(CC)NC(=O)C(CS(=O)(=O)CC(C)C)NC(=O)N1CCOCC1 QSPDGSWHFFUJFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WOYSQEBASFGSRZ-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[2-(difluoromethoxy)phenyl]methylsulfonyl]-1-oxo-1-[[1-oxo-1-(5-pyridin-3-yl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)hexan-2-yl]amino]propan-2-yl]morpholine-4-carboxamide Chemical class N=1N=C(C=2C=NC=CC=2)OC=1C(=O)C(CCCC)NC(=O)C(NC(=O)N1CCOCC1)CS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1OC(F)F WOYSQEBASFGSRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 209
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 82
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 40
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 19
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 19
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 18
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 17
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- DHYLRONXNQNYKJ-JTQLQIEISA-N (2r)-3-(2-methylpropylsulfonyl)-2-(morpholine-4-carbonylamino)propanoic acid Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)N1CCOCC1 DHYLRONXNQNYKJ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 14
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 13
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 12
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 11
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 10
- NYCYPNVRCNKPHS-JTQLQIEISA-N (2r)-3-(cyclopropylmethylsulfonyl)-2-(morpholine-4-carbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)N1CCOCC1)S(=O)(=O)CC1CC1 NYCYPNVRCNKPHS-JTQLQIEISA-N 0.000 description 9
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 9
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 9
- PJSJCQBVNWSBQK-PKPIPKONSA-N tert-butyl n-[(3s)-1-amino-2-hydroxy-1-hydroxyiminopentan-3-yl]carbamate Chemical compound ONC(=N)C(O)[C@H](CC)NC(=O)OC(C)(C)C PJSJCQBVNWSBQK-PKPIPKONSA-N 0.000 description 9
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DSEUWHNJQXJQMX-LXNQBTANSA-N (1s)-2-amino-1-[5-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]butan-1-ol;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCC(N)[C@H](O)C1=NOC(C(F)(F)F)=N1 DSEUWHNJQXJQMX-LXNQBTANSA-N 0.000 description 7
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PRMXLQQEFUKYLE-MLWJPKLSSA-N (1s)-2-amino-1-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)butan-1-ol Chemical compound O1C([C@@H](O)C(N)CC)=NC(C2CC2)=N1 PRMXLQQEFUKYLE-MLWJPKLSSA-N 0.000 description 6
- CGVIJFAWJKRDOX-MLWJPKLSSA-N (1s)-2-amino-1-(5-tert-butyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)butan-1-ol Chemical compound CCC(N)[C@H](O)C1=NOC(C(C)(C)C)=N1 CGVIJFAWJKRDOX-MLWJPKLSSA-N 0.000 description 6
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 description 6
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 description 6
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OWIKHYCFFJSOEH-UHFFFAOYSA-N Isocyanic acid Chemical compound N=C=O OWIKHYCFFJSOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SKOLWUPSYHWYAM-UHFFFAOYSA-N carbonodithioic O,S-acid Chemical compound SC(S)=O SKOLWUPSYHWYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 6
- BKACWBDHGOIIRG-MQWKRIRWSA-N (1s)-2-amino-1-(5-thiophen-3-yl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)butan-1-ol Chemical compound CCC(N)[C@H](O)C1=NOC(C2=CSC=C2)=N1 BKACWBDHGOIIRG-MQWKRIRWSA-N 0.000 description 5
- MJUJAQLUQXCSRD-MLWJPKLSSA-N (2s)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C(CC)NC(=O)OC(C)(C)C MJUJAQLUQXCSRD-MLWJPKLSSA-N 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AXTLHZCTIBJREW-CRSWKAPQSA-N (1s)-2-amino-1-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)butan-1-ol;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCC(N)[C@H](O)C1=NC(CC)=NO1 AXTLHZCTIBJREW-CRSWKAPQSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHYLRONXNQNYKJ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylpropylsulfonyl)-2-(morpholine-4-carbonylamino)propanoic acid Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)CC(C(O)=O)NC(=O)N1CCOCC1 DHYLRONXNQNYKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 4
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RATGCSDEFNOVGM-UHFFFAOYSA-N [[1-amino-2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentylidene]amino] benzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(CC)C(O)C(=N)NOC(=O)C1=CC=CC=C1 RATGCSDEFNOVGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 4
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000013178 mathematical model Methods 0.000 description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- SVMSWFZYIUCRQX-MSZQBOFLSA-N (1s)-2-amino-1-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)butan-1-ol Chemical compound CCC(N)[C@H](O)C1=NC(CC)=NO1 SVMSWFZYIUCRQX-MSZQBOFLSA-N 0.000 description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- MXOQNVMDKHLYCZ-UHFFFAOYSA-N benzamidoxime Chemical compound ON=C(N)C1=CC=CC=C1 MXOQNVMDKHLYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 3
- ADKDTZDHGNAFAD-CRSWKAPQSA-N (1s)-2-amino-1-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)butan-1-ol;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCC(N)[C@H](O)C1=NOC(CC)=N1 ADKDTZDHGNAFAD-CRSWKAPQSA-N 0.000 description 2
- LRPVNNRSDIXRAC-AXDSSHIGSA-N (1s)-2-amino-1-(5-phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)butan-1-ol Chemical compound CCC(N)[C@H](O)C1=NOC(C=2C=CC=CC=2)=N1 LRPVNNRSDIXRAC-AXDSSHIGSA-N 0.000 description 2
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJTVSSFTXWNIRG-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+](CCO)CCS([O-])(=O)=O AJTVSSFTXWNIRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRPVNNRSDIXRAC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(5-phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)butan-1-ol Chemical compound CCC(N)C(O)C1=NOC(C=2C=CC=CC=2)=N1 LRPVNNRSDIXRAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOGGUDAAOQMDMH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)hexan-1-ol Chemical compound O1C(C(O)C(N)CCCC)=NN=C1C1=CC=CC=C1 FOGGUDAAOQMDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWUMRXBAQVUZDN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(5-pyridin-3-yl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)hexan-1-ol Chemical compound O1C(C(O)C(N)CCCC)=NN=C1C1=CC=CN=C1 IWUMRXBAQVUZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEOMRHKTIYBETG-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1,3,4-oxadiazole Chemical compound O1C=NN=C1C1=CC=CC=C1 ZEOMRHKTIYBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTYDSRLFMRPPHP-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-yl-1,3,4-oxadiazole Chemical compound O1C=NN=C1C1=CC=NC=C1 UTYDSRLFMRPPHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYXJJFMJBKCXGO-UHFFFAOYSA-N 3-benzylsulfonyl-2-(morpholine-4-carbonylamino)propanoic acid Chemical compound C1COCCN1C(=O)NC(C(=O)O)CS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 RYXJJFMJBKCXGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108090000625 Cathepsin K Proteins 0.000 description 2
- 102000004171 Cathepsin K Human genes 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910003893 H2WO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002820 allylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 108010085937 benzyloxycarbonyl-phenylalanylarginine-4-methylcoumaryl-7-amide Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 201000010251 cutis laxa Diseases 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- XMWFMEYDRNJSOO-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCOCC1 XMWFMEYDRNJSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N n'-cyclohexylmethanediimine Chemical compound N=C=NC1CCCCC1 PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLZPCFQNZGINRP-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxypropanimidamide Chemical compound CCC(N)=NO RLZPCFQNZGINRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXPUJORJHCEHGL-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-(3-tert-butyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-hydroxybutan-2-yl]amino]-3-(2-methylpropylsulfonyl)-1-oxopropan-2-yl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound N=1C(C(C)(C)C)=NOC=1C(O)C(CC)NC(=O)C(CS(=O)(=O)CC(C)C)NC(=O)N1CCOCC1 HXPUJORJHCEHGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMAOCPHLYCDTMM-UHFFFAOYSA-N n-[3-(cyclopropylmethylsulfonyl)-1-[[1-hydroxy-1-(5-phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)butan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound N=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1C(O)C(CC)NC(=O)C(NC(=O)N1CCOCC1)CS(=O)(=O)CC1CC1 GMAOCPHLYCDTMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVYGUCLRWVLCJY-UHFFFAOYSA-N n-[3-benzylsulfonyl-1-[[1-hydroxy-1-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)hexan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CC=CC=2)OC=1C(O)C(CCCC)NC(=O)C(NC(=O)N1CCOCC1)CS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 NVYGUCLRWVLCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N propylidene Chemical group [CH]CC OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- WGCAPLJPHIGPJT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-amino-2-[hydroxy-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]hexanoate Chemical compound O1C(C(O)C(CCCCN)C(=O)OC(C)(C)C)=NN=C1C1=CC=CC=C1 WGCAPLJPHIGPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWDQENDWYNSUIE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-amino-2-[hydroxy-(5-pyridin-3-yl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]hexanoate Chemical compound O1C(C(O)C(CCCCN)C(=O)OC(C)(C)C)=NN=C1C1=CC=CN=C1 QWDQENDWYNSUIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBQMLTJQKKQQLH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-amino-2-[hydroxy-(5-pyridin-4-yl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]hexanoate Chemical compound O1C(C(O)C(CCCCN)C(=O)OC(C)(C)C)=NN=C1C1=CC=NC=C1 XBQMLTJQKKQQLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQQCGISCTMPIRV-VUWPPUDQSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-hydroxy-1-(5-thiophen-3-yl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)butan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CC)C(O)C1=NOC(C2=CSC=C2)=N1 SQQCGISCTMPIRV-VUWPPUDQSA-N 0.000 description 2
- OXMSZOYTJJORIE-PKPIPKONSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-hydroxy-1-[5-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]butan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CC)C(O)C1=NOC(C(F)(F)F)=N1 OXMSZOYTJJORIE-PKPIPKONSA-N 0.000 description 2
- BJVCZTJYACIVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-hydroxy-1-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)butan-2-yl]carbamate Chemical compound O1C(C(O)C(NC(=O)OC(C)(C)C)CC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=N1 BJVCZTJYACIVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQWBDIAGTOWOOU-UHFFFAOYSA-K trisodium;dioxido-oxo-sulfanylidene-$l^{6}-sulfane;hydrogen carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[Na+].OC([O-])=O.[O-]S([O-])(=O)=S XQWBDIAGTOWOOU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- CMPGARWFYBADJI-UHFFFAOYSA-L tungstic acid Chemical compound O[W](O)(=O)=O CMPGARWFYBADJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DBAZNOUSKXILRL-AXDSSHIGSA-N (1s)-2-amino-1-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)butan-1-ol Chemical compound O1C([C@@H](O)C(N)CC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=N1 DBAZNOUSKXILRL-AXDSSHIGSA-N 0.000 description 1
- XTFFHZRXHMOMLP-MLWJPKLSSA-N (1s)-2-amino-1-(3-tert-butyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)butan-1-ol Chemical compound CCC(N)[C@H](O)C1=NC(C(C)(C)C)=NO1 XTFFHZRXHMOMLP-MLWJPKLSSA-N 0.000 description 1
- VFZHGKIDVGLTPU-XDKWHASVSA-N (1s)-2-amino-1-(3-thiophen-2-yl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)butan-1-ol Chemical compound O1C([C@@H](O)C(N)CC)=NC(C=2SC=CC=2)=N1 VFZHGKIDVGLTPU-XDKWHASVSA-N 0.000 description 1
- POQGCDJWNWOFAM-MSZQBOFLSA-N (1s)-2-amino-1-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)butan-1-ol Chemical compound CCC(N)[C@H](O)C1=NOC(CC)=N1 POQGCDJWNWOFAM-MSZQBOFLSA-N 0.000 description 1
- QQBOTYOFQZYCHE-BKLSDQPFSA-N (1s)-2-amino-1-[5-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]butan-1-ol Chemical compound CCC(N)[C@H](O)C1=NOC(C(F)(F)F)=N1 QQBOTYOFQZYCHE-BKLSDQPFSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- RYXJJFMJBKCXGO-ZDUSSCGKSA-N (2r)-3-benzylsulfonyl-2-(morpholine-4-carbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)N1CCOCC1)S(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 RYXJJFMJBKCXGO-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- DBAZNOUSKXILRL-RGURZIINSA-N (2s)-2-amino-1-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)butan-1-ol Chemical compound O1C(C(O)[C@@H](N)CC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=N1 DBAZNOUSKXILRL-RGURZIINSA-N 0.000 description 1
- XTFFHZRXHMOMLP-PKPIPKONSA-N (2s)-2-amino-1-(3-tert-butyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)butan-1-ol Chemical compound CC[C@H](N)C(O)C1=NC(C(C)(C)C)=NO1 XTFFHZRXHMOMLP-PKPIPKONSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical class O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 1-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)CCC1(C)C=C2 AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C(F)(F)F XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC(=O)C(C)(C)C PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 2,3,7,8-tetrachloro-dibenzo-p-dioxin Chemical compound O1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2OC2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDKYWHOTHIGFHM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(5-pyridin-4-yl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)hexan-1-ol Chemical compound O1C(C(O)C(N)CCCC)=NN=C1C1=CC=NC=C1 HDKYWHOTHIGFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- MJUJAQLUQXCSRD-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(CC)NC(=O)OC(C)(C)C MJUJAQLUQXCSRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHBCDAHASFSLMJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=CC2=NN(O)N=C21 PHBCDAHASFSLMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006304 2-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KXRQQPIHUMSJSS-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-2-ylpyridine Chemical group N1CCCCC1C1=CC=CC=N1 KXRQQPIHUMSJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- WKTRMACWCCVROF-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-yl-1,3,4-oxadiazole Chemical compound O1C=NN=C1C1=CC=CN=C1 WKTRMACWCCVROF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYCYPNVRCNKPHS-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclopropylmethylsulfonyl)-2-(morpholine-4-carbonylamino)propanoic acid Chemical compound C1COCCN1C(=O)NC(C(=O)O)CS(=O)(=O)CC1CC1 NYCYPNVRCNKPHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- QYBXZYYECZFQRX-UHFFFAOYSA-N 4-(morpholin-4-ylmethyl)benzoic acid Chemical class C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CN1CCOCC1 QYBXZYYECZFQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004608 5,6,7,8-tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC=2CCCCC12)* 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000172 C5-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000712 Cathepsin B Proteins 0.000 description 1
- 102000004225 Cathepsin B Human genes 0.000 description 1
- 108090000624 Cathepsin L Proteins 0.000 description 1
- 102000004172 Cathepsin L Human genes 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Chemical group OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 206010064503 Excessive skin Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Chemical group OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000898449 Homo sapiens Cathepsin B Proteins 0.000 description 1
- 101000761509 Homo sapiens Cathepsin K Proteins 0.000 description 1
- 101000983583 Homo sapiens Procathepsin L Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 1
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000011442 Metachromatic leukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- PTWWETUOTKEJSZ-CGAIIQECSA-N N-[(2R)-3-benzylsulfonyl-1-oxo-1-[[1-oxo-1-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)hexan-2-yl]amino]propan-2-yl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)NC(CCCC)C(=O)C=1OC(=NN=1)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)N1CCOCC1)S(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 PTWWETUOTKEJSZ-CGAIIQECSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010035742 Pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 1
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010064390 Tumour invasion Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- RATGCSDEFNOVGM-UEWDXFNNSA-N [[(3s)-1-amino-2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentylidene]amino] benzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CC)C(O)C(\N)=N\OC(=O)C1=CC=CC=C1 RATGCSDEFNOVGM-UEWDXFNNSA-N 0.000 description 1
- GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N ac1l2u0q Chemical compound Br[Br-]Br GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- VNEMVKOXLBIWTB-UHFFFAOYSA-N aminomethyl benzoate Chemical class NCOC(=O)C1=CC=CC=C1 VNEMVKOXLBIWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WARCRYXKINZHGQ-UHFFFAOYSA-N benzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1 WARCRYXKINZHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004190 benzothiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N=C(*)SC2=C1[H] 0.000 description 1
- VCOVUYXJMHMVNV-FMYROPPKSA-N benzyl n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-1-[(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NC=1C=C2OC(=O)C=C(C)C2=CC=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VCOVUYXJMHMVNV-FMYROPPKSA-N 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006269 biphenyl-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C(*)C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OGODKNYCTJYXFF-UHFFFAOYSA-N bis(4-methylbenzoyl) 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical class C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 OGODKNYCTJYXFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical class OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- OGBZCZYBRFUKKO-UHFFFAOYSA-N cyclopropylsulfonylcyclopropane Chemical compound C1CC1S(=O)(=O)C1CC1 OGBZCZYBRFUKKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004982 dihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical group CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Chemical group 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Chemical group 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000053907 human CTSB Human genes 0.000 description 1
- 102000049698 human CTSK Human genes 0.000 description 1
- 102000050937 human CTSL Human genes 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N iso-butene Natural products CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 125000004500 isothiazol-4-yl group Chemical group S1N=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004498 isoxazol-4-yl group Chemical group O1N=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- LPWAKYISHIZIPO-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-ylmethyl benzoate Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)OCN1CCOCC1 LPWAKYISHIZIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- CVOGFMYWFRFWEQ-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2,2-dimethylpropanimidamide Chemical compound CC(C)(C)C(N)=NO CVOGFMYWFRFWEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMCUPXRCMTUDHI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxycyclopropanecarboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1CC1 OMCUPXRCMTUDHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKMNPRXPUZINOM-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxythiophene-2-carboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1=CC=CS1 NKMNPRXPUZINOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIKNOIBXPOVXJU-IRXDYDNUSA-N n-[(2r)-3-(2-methylpropylsulfonyl)-1-oxo-1-[[(2s)-1-oxo-1-(5-thiophen-3-yl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)butan-2-yl]amino]propan-2-yl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound N([C@@H](CS(=O)(=O)CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC)C(=O)C=1N=C(ON=1)C1=CSC=C1)C(=O)N1CCOCC1 PIKNOIBXPOVXJU-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- NIGFQNLYHKVADT-RFHHWMCGSA-N n-[(2r)-3-(cyclopropylmethylsulfonyl)-1-[[(2s)-1-hydroxy-1-[5-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]butan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC)C(O)C=1N=C(ON=1)C(F)(F)F)NC(=O)N1CCOCC1)S(=O)(=O)CC1CC1 NIGFQNLYHKVADT-RFHHWMCGSA-N 0.000 description 1
- JDNOZIQMQNEZSR-UHFFFAOYSA-N n-[3-benzylsulfonyl-1-oxo-1-[[1-oxo-1-(5-pyridin-3-yl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)hexan-2-yl]amino]propan-2-yl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=NC=CC=2)OC=1C(=O)C(CCCC)NC(=O)C(NC(=O)N1CCOCC1)CS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 JDNOZIQMQNEZSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- ZHCAAFJSYLFLPX-UHFFFAOYSA-N nitrocyclohexatriene Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=C=C[CH]1 ZHCAAFJSYLFLPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004866 oxadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000005188 oxoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 208000022256 primary systemic amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000004159 quinolin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C([H])C(*)=NC2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 230000037394 skin elasticity Effects 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- PJSJCQBVNWSBQK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(1-amino-2-hydroxy-1-hydroxyiminopentan-3-yl)carbamate Chemical compound ONC(=N)C(O)C(CC)NC(=O)OC(C)(C)C PJSJCQBVNWSBQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMWBULKKLCAABK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(1-cyano-1-hydroxybutan-2-yl)carbamate Chemical compound N#CC(O)C(CC)NC(=O)OC(C)(C)C AMWBULKKLCAABK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOBIIRJDZNFYHU-RGURZIINSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-(5-tert-butyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1-hydroxybutan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CC)C(O)C1=NOC(C(C)(C)C)=N1 WOBIIRJDZNFYHU-RGURZIINSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 1
- 125000004496 thiazol-5-yl group Chemical group S1C=NC=C1* 0.000 description 1
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBYLVOKEDDQJDY-UHFFFAOYSA-N tris(2-aminoethyl)amine Chemical compound NCCN(CCN)CCN MBYLVOKEDDQJDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4245—Oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Ova patentna prijava se temelji na i zahtijeva prioritet prema prijevi US 60/332,605 podnesenoj 14. studenoga, 2001., koja je ovdje uključena referencom.
Patentna prijava se odnosi na spojeve i pripravke za liječenje bolesti povezanih s aktivnosti cistein proteaze, posebno bolesti povezanih s aktivnosti katepsina S.
Opis područja istraživanja
Cistein proteaza predstavlja razred peptidaza karakteriziranih prisustvom cisteinskih ostataka na katalitičkom mjestu enzima. Cistein proteaze su povezane s uobičajenom razgradnjom i nastankom proteina. Neispravna aktivnost cistein proteaza, npr., kao rezultat povećane ekspresije ili pojačane aktivnosti, ipak, može imati patološke posljedice. S obzirom na to, određene cistein proteaze su povezane s brojnim bolestima, uključujući artritis, mišićnu distrofiju, upale, invazije tumora, glomerulonefritis, malariju, periodontalna oboljenja, metakromatsku leukodistrofiju i druge. Pojačana aktivnost katepsina S doprinosi patologiji i/ili simptomatologiji brojnih bolesti. Prema tome, molekule koje inhibiraju aktivnost katepsin S proteaze su korisni kao terapijska sredstva u liječenju ovakvih bolesti.
Bit izuma
Ova Prijava se odnosi na spojeve Formule (I):
[image]
u kojem:
Xl i X2 predstavljaju metilen ili je Xl etilen a X2 metilen ili veza;
R3 je -CR5=CHR6, -CR5(CR63)2, -CR7=NR8, ili (C3-12)cikloalkil, gdje su R5 i R6 neovisno vodik ili (C1-4)alkil ili R5 i R6 zajedno s atomima za koje su R5 i R6 vezani oblikuju (C3-12)cikloalkil, hetero(C3-12)cikloalkil, (C6-12)aril, hetero(C5-12)aril, (C9-12)bicikloaril ili hetero(C8-12)bicikloaril dok R7 i R8 zajedno s atomima za koje su R7 i R8 vezani oblikuju hetero(C3-12)cikloalkil, hetero(C5-12)aril ili hetero(C8-12)bicikloaril, gdje je R3 opcijski zamjenjen s 1 do 5 radikala neovisno izabranih iz skupine koju čine (C1-4)alkil, cijano, halo, halo-supstituirani (C1-4)alkil, nitro, -X4NR9R9, -X4OR9, -X4SR9, -X4C(O)NR9R9, -X4C(O)OR9, -X4S(O)R10, -X4S(O)2R10 i -X4C(O)R10, gdje je X4 veza ili (C1-2)alkilen, R9 je pri svakom pojavljivanju vodik, (C1-3)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil a R10 je (C1-3)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil; i
R4 je -C(O)X5R11 ili -S(O)2X5R11, gdje je X5 veza, -O- ili -NR12-, gdje je R12 vodik ili (C1-6)alkil, i R11 je (i) (C1-6)alkil opcijski supstituiran s -OR13, -SR13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)R13, -C(O)OR13,-C(O)NR13R14, -NR13R14, -NR14C(O)R13, -NR14C(O)OR13, -NR14C(O)NR13R14 ili -NR14C(NR14)NR13R14, gdje je R13 (C3-12)cikloalkil(C0-3)alkil, hetero(C5-12)cikloalkil(C0-3)alkil, (C6-12)aril(C0-3)alkil, hetero(C5-12)aril(C0-3)alkil, (C9-12)bicikloaril(C0-3)alkil ili hetero(C8-12)bicikloaril(C0-3)alkil i R14 je neovisno pri svakom pojavljivanju vodik ili (C1-6)alkil, ili (ii) (C3-12)cikloalkil(C0-3)alkil, hetero(C5-12)cikloalkil(C0-3)alkil, (C6-12)aril(C0-3)alkil, hetero(C5-12)aril(C0-3)alkil, (C9-12)bicikloaril(C0-3)alkil ili hetero(C8-12)bicikloaril(C0-3)alkil ili (iii) (C3-6)cikloalkil(C0-3)alkil, hetero(C5-6)cikloalkil(C0-3)alkil, fenil(C0-3)alkil ili hetero(C5-6)aril(C0-3)alkil supstituiran s -X6OR15, -X6SR15, -X6S(O)R15, -X6S(O)2R15, -X6C(O)R15, -X6C(O)OR15, -X6C(O)NR15R16, -X6NR15R16, -X6NR16C(O)R15, -X6NR16C(O)OR15, -X6NR16C(O)NR15R16, -X6NR16C(O)OR16, -X6NR16C(NR16)NR15R16, gdje je X6 veza ili metilen, R15 je (C3-6)cikloalkil(C0-3)alkil, hetero(C5-6)cikloalkil(C0-3)alkil, fenil(C0-3)alkil ili hetero(C5-6)aril(C0-3)alkil i R16 je vodik ili (C1-6)alkil; gdje R4 povrh toga opcijski sadrži 1 do 5 supstituenata koji su kada se pojave unutar alicikličnog ili aromatskog prstena radikali izabrani iz skupine koju čine (C1-6)alkil, (C1-6)alkiliden, cijano, halo, nitro, halo-supstituirani (C1-3)alkil, -X6NR17R17, -X6NR17C(O)OR17, -X6NR17C(O)NR17R17, -X6NR17C(NR17)NR17R17, -X6OR17, -X6SR17, -X6C(O)OR17, -X6C(O)NR17R17, -X6S(O)2NR17R17, -X6P(O)(OR18)OR17, -X6OP(O)(OR18)OR17, -X6NR17C(O)OR18, -X6S(O)OR18, -X6S(O)2R18 i -X6C(O)R18 i kada se pojave unutar alifatske skupine tada su radikali neovisno izabrani iz skupine koju čine cijano, halo, nitro, -NR17R17, -NR17C(O)OR17, -NR17C(O)NR17R17, -NR17C(NR17)NR17R17, -OR17, -SR17, -C(O)OR17, -C(O)NR17R17, -S(O)2NR17R17, -P(O)(OR17)OR17, -OP(O)(OR17)OR17, -NR17C(O)R18, -S(O)R18, -S(O)2R18 i -C(O)R18, gdje je X6 veza ili (C1-6)alkilen, R17 je neovisno kod svakog pojavljivanja vodik, (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil i R18 je (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil;
R20 je izabran iz skupine koju čine vodik, (C1-6)alkil, (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C5-12)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6-12)aril(C0-6)alkil ili hetero(C5-12)aril(C0-6)alkil;
R23 je izabran između vodika, (C1-6)alkila, alkoksi(C1-3)alkila, halo(C1-3)alkila, (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkila, hetero(C5-12)cikloalkil(C0-6)alkila, (C6-12)aril(C0-6)alkila i hetero(C5-12)aril(C0-6)alkila opcijski supstituiranih s amino, -NHC(O)R15 ili -R15 gdje je R15 kao što je prije navedeno; i
R24 je izabran između vodika ili (C1-6)alkila; ili
R23 i R24 uzeti zajedno s ugljikovim atomom za koji su i R23 i R24 vezani tvore (C3-8)cikloalkilen ili (C3-8)heterocikloalkilen;
X3 je izabran iz skupine koju čine (a), (b) ili (c);
[image]
Gdje X predstavlja O a Y predstavlja N;
R25 je izabran između vodika, (C1-6)alkila, (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkila, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-6)alkila, (C6-12)aril(C0-6)alkila, hetero(C5-13)aril(C0-6)alkila, -X4NHR15, -X4S(O)2R26 ili -X4C(O)R17NR17C(O)R17 gdje su R15, R17 i X4 kao što je prije navedeno;
R26 je izabran iz skupine koju čine vodik, (C1-6)alkil, (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C5-12)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6-12)aril(C0-6)alkil, hetero(C5-12)aril(C0-6)alkil, (C9-12)bicikloaril(C0-3)alkil i hetero(C8-12)-bicikloaril(C0-3)alkil; gdje R25 povrh toga opcijski sadrži 1 do 5 supstituenata koji su kada se pojave unutar alicikličnog ili aromatskog prstena radikali izabrani iz skupine koju čine (C1-6)alkil, (C1-6)alkiliden, cijano, halo, nitro, halo-supstituirani (C1-3)alkil, -X6NR17R17, -X6NR17C(O)OR17, -X6NR17C(O)NR17R17, -X6NR17C(NR17)NR17R17, -X6OR17, -X6C(O)R17, -X6OR15, -X6SR17, -X6C(O)OR17, -X6C(O)NR17R17, -X6S(O)2NR17R17, -X6P(O)(OR8)OR17, -X6OP(O)(OR8)OR17, -X6NR17C(O)R18, -X6S(O)R18, -X6S(O)2R18 i -X6C(O)R18 i kada se pojave unutar alifatske skupine tada su radikali neovisno izabrani iz skupine koju čine cijano, halo, nitro, -NR17R17, -NR17C(O)OR17, -NR17C(O)NR17R17, -NR17C(NR17)NR17R17, -OR17, -SR17, -C(O)OR17, -C(O)NR17R17, -S(O)2NR17R17, -P(O)(OR17)OR17, -OP(O)(OR17)OR17, -NR17C(O)R18, -S(O)2R18 i -C(O)R18, gdje su R15, R17, R18 i X6 kao što je prije navedeno.
Drugi aspekt ovog izuma je farmaceutski pripravak koji sadrži spoj Formule (I) ili njegove derivate N-oksida, pojedinačne izomere ili smjesu izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli, u primjesi s jednim ili više prikladnih ekscipijenata.
Treći aspekt ovog izuma je postupak za liječenje bolesti u životinja u kojih inhibicija katepsina S može spriječiti, inhibirati ili poboljšati patologiju i/ili simptomatologiju bolesti, ovaj postupak uključuje primjenu terapijski efektivne količine spoja Formule (I) ili derivata N-oksida, pojedinačnih izomera ili smjese izomera, ili farmaceutski prihvatljivih soli na životinju.
Četvrti aspekt ovog izuma je postupak pripreme spojeva Formule (I) ili derivata N-oksida, derivata prolijekova, zaštićenih derivata, pojedinačnih izomera ili smjese izomera; i farmaceutski prihvatljivih soli.
Detaljan opis izuma
Definicije:
Osim ako nije drugačije navedeno, sljedeći pojmovi koji se rabe u opisu patenta i patentnim zahtjevima su definirani u svrhu ove Patentne prijave i imaju sljedeća značenja.
"Aliciklički" označava skupinu karakteriziranu poretkom ugljikovih atoma u zatvorene ne-aromatske prstenaste strukture koje imaju svojstva slična onima u alifatskih i mogu biti zasićeni ili djelomično nezasićeni s dvije ili više dvostrukih ili trostrukih veza.
"Alifatski" označava skupinu karakteriziranu ravnim ili razgranatim lančanim poretkom sastavnih ugljikovih atoma i može biti zasićena ili djelomično nezasićena s dvije ili više dvostrukih ili trostrukih veza.
"Aloksi" označava alkil-O-skupinu u kojoj je alkil skupina kao što je ovdje opisano. Tipične alkoksi skupine uključuju metoksi i etoksi.
"Alkil" predstavljen sam označava ravni ili razgranati, zasićeni ili nezasićeni, alifatski radikal koji ima naznačen broj ugljikovih atoma (npr., (C1-6)alkil uključuje metil, etil, propil, izopropil, butil, sec-butil, izobutil, tert- butil, vinil, alil, 1-propenil, izopropenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 2-metilalil, etinil, 1-propinil, 2-propinil, i slično). Alkil predstavljen zajedno s drugim radikalima (npr., kao u arilalkilu) označava ravni ili razgranati, zasićeni ili nezasićeni, alifatski bivalentni radikal koji ima naznačen broj atoma ili kada atomi nisu naznačeni označava vezu (npr., (C6-10)aril(C0-3)alkil uključuje fenil, benzil, fenetil, 1-feniletil 3-fenilpropil, i slično).
"Alkilen", osim ako nije drugačije navedeno, označava ravni ili razgranati, zasićeni ili nezasićeni, alifatski, bivalentni radikal koji ima naznačen broj ugljikovih atoma (npr., (C1-6)alkilen uključuje metilen (-CH2-), etilen (-CH2CH2-), trimetilen (-CH2CH2CH2-), tetrametilen (-CH2CH2CH2CH2-) 2-butenilen (-CH2CH=CHCH2-), 2-metiltetrametilen (-CH2CH(CH3)CH2CH2-), pentametilen (-CH2CH2CH2CH2CH2-) i slično).
"Alkiliden" označava ravni ili razgranati, zasićeni ili nezasićeni, alifatski, bivalentni radikal koji ima naznačen broj ugljikovih atoma (npr., (C1-6)alkiliden uključuje includes metilen (=CH2), etiliden (=CHCH3), izopropiliden (=C(CH3)2), propiliden (=CHCH2CH3), aliliden (=CH-CH=CH2), i slično).
"Amino" označava radikal -NH2. Osim ako nije drugačije navedeno, spojevi iz izuma koji sadrže amino skupine uključuju zaštićene derivate. Prikladne zaštitne skupine za amino skupine uključuju acetil, tert-butoksikarbonil, benziloksikarbonil, i slično.
"Životinja" uključuje ljude, ostale sisavce (npr., pse, mačke, zečeve, stoku, konje, ovce, koze, svinje, jelene, i slično) i ne-sisavce (npr., ptice, i slično).
"Aromatski" označava skupinu u kojoj sastavni atomi tvore nezasićeni prstenasti sustav, svi atomi u prstenastom sustavu su sp2 hibridizirani i ukupni broj pi elektrona je jednak 4n+2.
"Aril" označava monocikličku ili sjedinjenu bicikličku prstenastu strukturu koja ima označen ukupan broj ugljikovih atoma prstena, gdje svaki prsten uključuje 6 ugljikovih atoma prstena i prsten je aromatski ili kada se sjedini s drugim prstenom oblikuje aromatsku prstenastu strukturu. Na primjer, opcijski supstituiran (C6-10)aril kakav se rabi u ovoj Patentnoj prijavi uključuje, ali bez ograničenja, bifenil-2-il, 2-bromofenil, 2-bromokarbonilfenil, 2-bromo-5-fluorofenil, 4-tert-butilfenil, 4-karbamoilfenil, 4-karboksi-2-nitrofenil, 2-klorofenil, 4-klorofenil, 3-klorokarbonilfenil, 4-klorokarbonilfenil, 2-kloro-4-fluorofenil, 2-kloro-6-fluorofenil, 4-kloro-2-nitrofenil, 6-kloro-2-nitrofenil, 2,6-dibromofenil, 2,3-diklorofenil, 2,5-diklorofenil, 3,4-diklorofenil, 2-difluorometoksifenil, 3,5-dimetilfenil, 2-etoksikarbonilfenil, 2-fluorofenil, 2-jodofenil, 4-izopropilfenil, 2-metoksifenil, 4-metoksifenil, 2-metilfenil, 3-metilfenil, 4-metilfenil, 5-metil-2-nitrofenil, 4-metilsulfonilfenil, naft-2-il, 2-nitrofenil, 3-nitrofenil, 4-nitrofenil, 2,3,4,5,6-pentafluorofenil, fenil, 2-trifluorometoksifenil, 3-trifluorometoksifenil, 4-trifluorometoksifenil, 2- trifluorometilfenil, 3-trifluorometilfenil, 4-trifluorometilfenil, 2-trifluorometilsulfanilfenil, 4-trifluorometilsulfanilfenil, i slično. Opcijski supstituiran (C6-10)aril kakav se rabi u ovoj Patentnoj prijavi uključuje 3-acetilfenil, 3-tert-butoksikarbonilaminometilfenil, bifenil-4-il, 3-hidroksifenil, 4-hidroksifenil, 3-metoksifenil, naft-2-il, 3-fenoksifenil, fenil, i slično.
"Bicikloaril" označava bicikličku prstenastu tvorevinu koja ima označen broj ugljikovih atoma prstena, gdje su prstenovi povezani jednostrukom vezom ili sjedinjeni i bar je jedna od prstenastih struktura aromatska, i bilo koji derivat karbocikličkog ketona, tioketona ili iminoketona (npr., (C9-10)bicikloaril uključuje cikloheksilfenil, 1,2-dihidronaftil, 2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidronaftil, indanil, indenil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, i slično).
"Karbamoil" označava radikal -C(O)NH2-. Osim ako nije drugačije navedeno, spojevi iz izuma koji sadrže karbamoil skupine uključuju zaštićene derivate. Prikladne zaštitne skupine za karbamoil skupine uključuju acetil, tert-butoksikarbonil, benziloksikarbonil, i slično i nezaštićeni i zaštićeni derivati spadaju u svrhu ovog izuma.
"Karbociklički derivati ketona" označavaju derivate koji sadrže skupinu -C(O)-.
"Karboksi" označava radikal -C(O)OH. Osim ako nije drugačije navedeno, spojevi iz izuma koji sadrže karboksi skupine uključuju zaštićene derivate. Prikladne zaštitne skupine za karboksi skupine uključuju benzil, tert-butil, i slično.
"Cikloalkil" označava zasićenu ili djelomično nezasićenu, monocikličku, sjedinjenu bicikličku prstenastu ili premosnu policikličnu prstenastu strukturu koja ima označen broj ugljikovih atoma prstena, i bilo koji derivat karbocikličkog ketona, tioketona ili iminoketona (npr., (C3-10)cikloalkil uključuje ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheksenil, 2,5-cikloheksadienil, biciklo[2,2,2]oktil, adamantan-1-il, dekahidronaftil, oksocikloheksil, dioksocikloheksil, tiocikloheksil, 2-oksobiciklo[2,2,1]hept-1-il, i slično).
"Cikloalkilen" označava bivalentnu zasićenu ili djelomično nezasićenu, monocikličku prstenastu ili premosnu policikličnu prstenastu strukturu koja ima označen broj ugljikovih atoma prstena, i bilo koji derivat karbocikličkog ketona, tioketona ili iminoketona.
"Bolest" specifično uključuje bilo koje nezdravo stanje životinje ili njenog pojedinog dijela i uključuje nezdravo stanje koje može biti uzrokovano ili se javlja kod medicinske ili veterinarske terapije primjenjene na životinju, tj. Kao "popratno djelovanje" takve terapije.
"Halo" označava fluoro, kloro, bromo ili jodo.
"Halo-supstituirani alkil", kao izolirana skupina ili dio veće skupine, označava "alkil" supstituiran s jednim ili više "halo" atoma, čije je značenje definirano u ovoj Patentnoj prijavi. Halo-supstituirani alkil uključuje haloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil, perhaloalkil i slično (npr. halo-supstituirani (C1-3)alkil uključuje klorometil, diklorometil, difluorometil, trifluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, perfluoroetil, 2,2,2-trifluoro-1,1-dikloroetil, i slično).
"Heteroaril" označava aril, kako je definiran u ovoj Patentnoj prijavi, s mogućnošću zamjene jednog ili više naznačenih ugljikovih atoma prstena s heteroatomnom skupinom izabranom između -N=, -NR-, -N+(O-)=, -O- ili -S-, gdje je R vodik, (C1-6)alkil, zaštitna skupina ili predstavlja slobodnu valenciju koja služi kao mjesto vezanja na dušik u prstenu, i svaki prsten je sastavljen od 5 ili 6 atoma u prstenu. Na primjer, opcijski supstituiran hetero(C5-13)aril na način na koji se rabi u ovoj Patentnoj prijavi uključuje, ali bez ograničenja, 4-amino-2-hidroksipirimidin-5-il, benzotiazol-2-il, 1H-benzoimidazol-2-il, 2-bromopirid-5-il, 5-bromopirid-2-il, 4-karbamoiltiazol-2-il, 3-karboksipirid-4-il, 5-karboksi-2,6-dimetilpirid-3-il, dibenzofuranil, 3,5-dimetilisoksazol-4-il, 5-etoksi-2,6-dimetilpirid-3-il, 5-fluoro-6-hidroksipirimidin-4-il, fur-2-il, fur-3-il, 5-hidroksi-4,6-dimetilpirid-3-il, 8-hidroksi-5,7-dimetilkinolin-2-il, 5-hidroksimetilisoksazol-3-il, 3-hidroksi-6-metilpirid-2-il, 3-hidroksipirid-2-il, 1H-imidazol-2-il, 1H-imidazol-4-il, 1H-indol-3-il, izotiazol-4-il, izoksazol-4-il, 2-metilfur-3-il, 5-metilfur-2-il, 1-metil-1H-imidazol-2-il, 5-metil-3H-imidazol-4-il, 5-metilisoksazol-3-il, pirazinil, 5-metil-2H-pirazol-3-il, 3-metilpirid-2-il, 4-metilpirid-2-il, 5-metilpirid-2-il, 6-metilpirid-2-il, 2-metilpirid-3-il, 2-metiltiazol-4-il, 5-nitropirid-2-il, 2H-pirazol-3-il, 3H-pirazol-4-il, piridazin-3-il, pirid-2-il, pirid-3-il, pirid-4-il, 5-pirid-3-il-2H-[1,2,4]triazol-3-il, pirimidin-4-il, pirimidin-5-il, 1H-pirol-3-il, kinolin-2-il, 1H-tetrazol-5-il, tiazol-2-il, tiazol-5-il, tien-2-il, tien-3-il, 2H-[1,2,4]triazol-3-il, 3H-[1,2,3]triazol-4-il, 5-trifluorometilpirid-2-il, i slično. Prikladne zaštitne skupine uključuju tert-butoksikarbonil, benziloksikarbonil, benzil, 4-metoksibenzil, 2-nitrobenzil, i slično. Opcijski supstituiran hetero(C5-10)aril kakav se rabi u ovoj Patentnoj prijavi da se definira R4 uključuje benzofur-2-il, fur-2-il, fur-3-il, pirid-3-il, pirid-4-il, kinol-2-il, kinol-3-il, tien-2-il, tien-3-il, i slično.
"Heteroatomna skupina" uključuje -N=, -NR-, -N+(O-)=, -O-, -S- ili -S(O)2-, gdje je R vodik, (C1-6)alkil ili zaštitna skupina.
"Heterobicikloaril" označava bicikloaril, kako je definiran u ovoj Patentnoj prijavi, s mogućnošću zamjene jednog ili više naznačenih ugljikovih atoma prstena s heteroatomnom skupinom izabranom između -N=, -NR-, -O- ili -S-, gdje je R vodik, (C1-6)alkil, zaštitna skupina ili predstavlja slobodnu valenciju koja služi kao mjesto vezanja na dušik u prstenu, i bilo koji derivat karbocikličkog ketona, tioketona ili iminoketona. Na primjer, opcijski supstituiran hetero(C8-10)bicikloaril na način na koji se rabi u ovoj Patentnoj prijavi uključuje, ali bez ograničenja, 2-amino-4-okso-3,4-dihidropteridin-6-yl, i slično. Općenito, pojam heterobicikloaril kakav se rabi u ovoj Patentnoj prijavi uključuje, na primjer, benzo[1,3]dioksol-5-il, 3,4-dihidro-2H-[1,8]naftiridinil, 3,4-dihidro-2H-kinolinil, 2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-kinazolinil, 1,2,3,4,5,6-heksahidro[2,2']bipiridinilil, 3-okso-2,3-dihidrobenzo[1,4]oksazinil, 5,6,7,8-tetrahidrokinolinil, i slično.
"Heterocikloalkil" označava cikloalkil, kako je definiran u ovoj Patentnoj prijavi, s mogućnošću zamjene jednog ili više naznačenih ugljikovih atoma prstena s heteroatomnom skupinom izabranom između -N=, -NR-, -O- ili -S-, gdje je R vodik, (C1-6)alkil, zaštitna skupina ili predstavlja slobodnu valenciju koja služi kao mjesto vezanja na dušik u prstenu, i bilo koji derivat karbocikličkog ketona, tioketona ili iminoketona (npr., pojam hetero(C5-10)cikloalkil uključuje imidazolidinil, morfolinil, piperazinil, piperidil, pirolidinil, pirolinil, kinuklidinil, i slično). Prikladne zaštitne skupine uključuju tert-butoksikarbonil, benziloksikarbonil, benzil, 4-metoksibenzil, 2-nitrobenzil, i slično. I nezaštićeni i zaštićeni derivati spadaju u svrhu izuma.
"Heterocikloalkilen" označava cikloalkilen, kako je definiran u ovoj Patentnoj prijavi, s mogućnošću zamjene jednog ili više naznačenih ugljikovih atoma prstena s heteroatomnom skupinom izabranom između -N=, -NR-, -O-, -S- ili -S(O)2-, gdje je R vodik, (C1-6)alkil ili zaštitna skupina.
"Hidroksi" označava radikal -OH. Osim ako nije drugačije navedeno, spojevi iz izuma koji sadrže hidroksi radikale uključuju zaštićene derivate. Prikladne zaštitne skupine za hidroksi skupine uključuju benzil i slično.
"Derivat iminoketona" označava derivat koji sadrži skupinu -C(NR)-, gdje je R vodik ili (C1-6)alkil.
"Izomeri" označavaju spojeve Formule (I) koji imaju iste molekulske formule ali se razlikuju po prirodi ili slijedu vezanja njihovih atoma ili po položaju njihovih atoma u prostoru. Izomeri koji se razlikuju po položaju svojih atoma u prostoru se nazivaju "stereoizomeri". Stereoizomeri koji ne predstavljaju zrcalne slike jedan drugoga se nazivaju "diastereomeri" i stereoizomeri koji nisu položeni kao zrcalne slike se nazivaju "enantiomeri" ili ponekad "optički izomeri". Ugljikov atom koji je vezan na četiri različita supstituenta se naziva "kiralni centar". Spoj s jednim kiralnim centrom ima dva enantiomerska oblika suprotne kiralnosti se naziva "racemska smjesa". Spoj koji ima više od jednog kiralnog centra ima 2n-1 enantiomerna para, gdje je n broj kiralnih centara. Spojevi s više od jednim kiralnim centrom mogu postojati bilo kao individualni diastereomeri ili kao smjesa diastereomera i nazivaju se "diastereomerna smjesa". Kada je prisutan jedan kiralni centar stereoizomeri se mogu karakterizirati apsolutnom konfiguracijom tog kiralnog centra. Apsolutna konfiguracija se odnosi na prostorni položaj supstituenta koji je vezan na kiralni centar. Enantiomeri su karakterizirani apsolutnom konfiguracijom svojih kiralnih centara i opisuju se pravilima R- i S-slijeda prema Cahnu, Ingoldu i Prelogu. Konvencije o stereokemijskoj nomenklaturi, postupcima za određivanje stereokemije i odvajanje stereoizomera su dobro poznati u struci (npr., vidi "Advanced Organic Chemistry", 4. izdanje, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1992.). Jasno je da se za imena i slike koje se rabe u ovoj Patentnoj prijavi u svrhu opisivanja spojeva Formule (I) smatra da obuhvaćaju sve moguće stereoizomere. Time, na primjer, u nazivu morfolin-4-karboksilna kiselina {2-fenilmetansulfonil-1-[1-(5-fenil-[1,3,4]oksadiazol-2-karbonil)-pentilkarbamoil]-etil}-amid se smatra da uključuje morfolin-4-karboksilna kiselina {S-2-fenilmetansulfonil-1-[l-(5-fenil-[1,3,4]oksadiazol-2-karbonil)-pentilkarbamoil]-etil}-amid i morfolin-4-karboksilna kiselina {R-2-fenilmetansulfonil-1-[1-(5-fenil-[1,3,4]oksadiazol-2-karbonil)-pentilkarbamoil]-etil}-amid i bilo koja smjesa, racemska ili neka druga.
"Derivat ketona" označava derivat koji sadrži skupinu -C(O)-. Na primjer, za 2-acetoksi-azetidin-3-il, "karbociklički ketonski derivat" bi bio 2-acetoksi-4-okso-azetidin-3-il.
"Nitro" označava radikal -NO2.
"Izborni" ili "opcijski" označava da se naknadno opisan događaj ili okolnost može ili ne mora dogoditi, i da opis uključuje pojave u kojima se događaj ili okolnost javlja i pojave u kojima se ne javlja. Na primjer, izreka "gdje unutar R3 i R4 bilo koji aliciklički ili aromatski prstenasti sustav može biti dalje supstituiran s 1-5 radikala..." označava da R3 i R4 mogu ili ne moraju biti supstituirani sa svrhom da pripadnu unutar ciljeva izuma.
"Oksoalkil" označava alkil, kako je prije definiran, gdje je jedan od naznačenih brojeva ugljikovih atoma zamjenjen s oksidnom skupinom (-O-), npr., okso(C2-6)alkil uključuje metoksimetil, itd.
"Derivat N-oksida" označava derivate spojeva Formule (I) u kojima je dušik u oksidiranom stanju (tj. O-N) i koji posjeduje poželjnu farmakološku aktivnost.
"Patologija" bolesti označava primarnu prirodu, uzroke i razvoj bolesti kao i strukturne i funkcionalne promjene koje su rezultat razvoja bolesti.
"Farmaceutski prihvatljivo" označava da ono što je korisno u pripremi farmaceutskih pripravaka je općenito sigurno, ne-toksično i niti biološki niti s drugog stajališta nepoželjno i uključuje ono što je prihvatljivo za veterinarsku uporabu kao i za ljudsku farmaceutsku uporabu.
"Farmaceutski prihvatljive soli" označavaju soli spojeva Formule (I) koje su farmaceutski prihvatljive, kao što je gore definirano, i koje posjeduju potrebnu farmaceutsku aktivnost. Takove soli uključuju soli nastale dodatkom anorganskih kiselina kao što su klorovodična kiselina, bromovodična kiselina, sulfatna kiselina, nitratna kiselina, fosforna kiselina, i slično; ili organskih kiselina kao što su octena kiselina, propionska kiselina, heksanska kiselina, heptanska kiselina, ciklopentanpropionska kiselina, glikolna kiselina, piruvatna kiselina, mliječna kiselina, malonska kiselina, sukcinilna kiselina, jabučna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, tartarna kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, o-(4-hidroksibenzoil)benzojeva kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, 1,2-etandisulfonnska kiselina, 2-hidroksietansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, p-klorobenzensulfonska kiselina, 2-naftalensulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, kamforsulfonska kiselina, 4-metilbiciklo[2,2,2]oct-2-en-1-karboksilna kiselina, glukoheptonska kiselina, 4,4'-metilenbis(3-hidroksi-2-en-1-karboksilna kiselina), 3-fenilpropionska kiselina, trimetiloctena kiselina, tercijsrna butiloctena kiselina, lauril sulfatna kiselina, glukonska kiselina, glutaminska kiselina, hidroksinaftoic kiselina, salicilna kiselina, stearinska kiselina, mukonska kiselina i slično.
Farmaceutski prihvatljive soli također uključuju soli nastale dodatkom baza koje mogu nastati kada su prisutni kiselinski protoni sposobni reagirati s anorganskim ili organskim bazama. Prihvatljive anorganske baze uključuju natrijev hidroksid, natrijev karbonat, kalijev hidroksid, aluminijev hidroksid i kalcijev hidroksid. Prihvatljive organske baze uključuju etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trometamin, N-metilglukamin i slično.
"Prolijek" označava spoj koji može preći in vivo metaboličkim procesima (npr. hidrolizom) u spoj Formule (I). Na primjer ester spoja Formule (I) koji sadrži hidroksi skupinu može preći hidrolizom in vivo u matičnu molekulu. Osim toga, ester spoja Formule (I) koji sadrži karboksi skupinu može preći hidrolizom in vivo u matičnu molekulu. Prikladni esteri spoja Formule (I) koji sadrže hidroksi skupinu, su na primjer acetati, citrati, laktati, tartrati, malonati, oksalati, salicilati, propionati, sukcinati, fumarati, maleati, metilen-bis-b-hidroksinaftoati, gentizati, izetionati, di-p-toluoiltartarati, metansulfonati, etansulfonati, benzensulfonati, p-toluenesulfonati, cikloheksilsulfamati i kinati. Prikladni esteri spoja Formule (I) koji sadrže karboksi skupinu, su na primjer oni opisani u F.J.Leinweber, Drug Metab. Res., 1987., 18, stranica 379. Posebno korisna skupina estera spoja Formule (I) koji sadrže hidroksi skupinu, može nastati iz kiselih skupina izabranih između onih opisanih u Bundgaard i sur., J. Med. Chem., 1989., 32, stranica 2503-2507, i uključuje supstituirane (aminometil)-benzoate, na primjer, dialkilamino-metilbenzoate u kojima dvije alkilne skupine mogu biti združene i/ili odvojene atomom kisika ili opcijski supstituiranim atomom dušika, npr. alkilirani atom dušika, češće (morfolino-metil)benzoati, npr. 3- ili 4- (morfolinometil)-benzoati, i (4-alkilpiperazin-1-il)benzoati, npr. 3- ili 4-(4-alkilpiperazin-1-il)benzoati.
"Zaštićeni derivati" označavaju derivate spojeva Formule (I) u kojima je reaktivno mjesto ili mjesta blokirano sa zaštitnim skupinama. Zaštićeni derivati spojeva Formule (I) su korisni u pripremi spojeva Formule (I) ili sami po sebi mogu biti aktivni katepsin S inhibitori. Sveobuhvatan popis prikladnih zaštitnih skupina se može naći u T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3. izdanje, John Wiley & Sons, Inc. 1999.
"Terapijski djelotvorna količina" označava da je količina koja je primjenjena na životinju u svrhu liječenja bolesti dovoljna da djeluje primjenjenim liječenjem na bolest.
"Tioketonski derivati" označava derivate koji sadrže skupinu -C(S)-.
"Tretman" ili "liječenje" označava bilo koju primjenu spoja iz ovog izuma i uključuje:
(1) sprječavanje nastanka bolesti u životinje koja ima predispoziciju k toj bolesti ali nije bolovala ili pokazivala patologiju ili simptomatologiju bolesti,
(2) sprječavanje bolesti u životinje koja je prebolila ili pokazivala patologiju ili simptomatologiju bolesti (tj., obustavljanje daljnjeg razvoja patologije i/ili simptomatologije), ili
(3) poboljšati zdravstveno stanje životinje koja boluje ili pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti (tj., gubitak patologije i/ili simptomatologije).
Nomenklatura:
Spojevi Formule (I) i intermedijeri i početne tvari koje se rabe u njihovoj pripremi se nazivaju u skladu s IUPAC pravilima nomenklature prema kojima karakteristične skupine imaju sve manji prioritet za citiranje kao temeljne skupine kako sljedi: kiseline, esteri, amidi, itd. Osim toga, spojevi se nazivaju prema AutoNom 4,0 (Beilstein Information Systems, Inc.). Na primjer, spoj Formule (I) u kojem je R3 fenil, R4 je morfolin-4-karbonil, R20 je vodik, R23 je vodik, R24 je n-butil, X1 je metilen, X2 je metilen i X3 je 5-piridin-3-il-[1,3,4]oksadiazol-2-il; je spoj koji ima sljedeću strukturu:
[image]
i naziva se morfolin-4-karboksilna kiselina {2-fenilmetansulfonil-1-[1-(5-piridin-3-il-[1,3,4]oksadiazol-2-karbonil)-pentilkarbamoil]-etil}-amid.
Pozivajući se na gore navedenu formulu (I), sljedeće skupine su izabrane i preferiraju se:
X1 može specifično predstavljati metilen gdje je X2 metilen.
X1 može specifično predstavljati etilen gdje je X2 veza.
X3 može specifično predstavljati [image]
Gdje X predstavlja O, Y predstavlja N i R25 je izabran između vodika, halo(C1-3)alkila, (C1-6)alkila, (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkila, (C6-12)aril(C0-6)alkila ili hetero(C5-13)arila(C0-6)alkila, gdje R25 opcijski dalje sadrži 1 do 5 supstituenata koji su kada se javljaju unutar alicikličkog ili aromatskog prstenastog sustava radikali neovisno izabrani iz skupine koju čine (C1-6)alkil ili halo-supstituirani(C1-3)alkil.
R3 može specifično predstavljati -CR5=CHR6, -CR5(CR63)2, -CR7=NR8, ili (C3-12)cikloalkil, gdje su R5 i R6 neovisno vodik ili (C1-4)alkil ili R5 i R6 zajedno s atomima na koje su R5 i R6 vezani tvore (C3-12)cikloalkil, (C6-12)aril, hetero(C5-12)aril ili (C9-12)bicikloaril i R7 i R8 zajedno s atomima na koje su R7 i R8 vezani tvore hetero(C5-12)aril, gdje je R3 opcijski supstituiran s 1 do 5 radikala neovisno izabranih iz skupine koju čine (C1-4)alkil, cijano, halo, halo-supstituiran(C1-4)alkil, -X4OR9 i -X4C(O)OR9, u kojima je X4 veza ili (C1-2)alkilen, R9 je pri svakom pojavljivanju neovisno (C1-3)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil.
R4 može specifično predstavljati -C(O)X5R11 ili -S(O)2X5R11, gdje je X5 veza, -O- ili -NR12-, a R12 je vodik ili (C1-6)alkil, i R11 je (i) (C1-6)alkil ili (ii) hetero(C5-12)cikloalkil(C0-3)alkil, (C6-12)aril(C0-3)alkil, hetero(C5-12)aril(C0-3)alkil, (C9-12)bicikloaril(C0-3)alkil ili hetero(C8-12)bicikloaril(C0-3)alkil ili (iii) hetero(C5-6)cikloalkil(C0-3)alkil ili fenil(C0-3)alkil supstituiran s -X6OR15, -X6C(O)R15 ili -X6NR16C(O)OR16, gdje je X6 veza ili metilen, R15 je fenil(C0-3)alkil ili hetero(C5-6)aril (C0-3)alkil i R16 je vodik ili (Cl-6)alkil; gdje R4 opcijski dalje sadrži 1 do 5 supstituenata koji su kada se javljaju unutar alicikličkog ili aromatskog prstenastog sustava radikali neovisno izabrani iz skupine koju čine (C1-6)alkil, halo, -X6NR17R17, -X6OR17, -X6C(O)OR17, -X6NC(O)R16 i -X6C(O)R18, R17 je pri svakom pojavljivanju neovisno vodik, (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil i R18 je (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil.
R20 može specifično predstavljati vodik i (C1-6)alkil.
R23 može specifično predstavljati (C1-6)alkil ili (C6-12)aril(C0-6)alkil.
R24 može specifično predstavljati vodik ili (C1-6)alkil.
Preferira se da je X3 izabran iz skupine koju čine [image]
[image] gdje je R25 izabran između tert-butila, ciklopropila, etila, fenila, pirazinila, piridazinila, piridinila, tienila ili trifluorometila.
Preferira se da je R3 izabran iz skupine koju čine fenil, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, vinil, 2-difluorometoksifenil, 1-oksi-piridin-2-il, 4-metoksifenil, 4-metilfenil, 2-metilfenil, 4-klorofenil, 3,5-dimetilfenil, 4-trifluorometilfenil, 4-trifluorometoksifenil, 2-bromofenil, naftalen-2-il, 3,4-diklorofenil, 3-metilfenil, 3-trifluorometilfenil, 3-trifluorometoksifenil, 2,3,4,5,6-pentafluoro-fenil, 2-fluorofenil, 2-klorofenil, 2-cijano-fenil, 2-trifluorometilfenil, 4-tert-butil-fenil, 3-klorofenil, 4-bromofenil, 2-fluoro-3-kloro-fenil, 2-fluoro-3-metil-fenil, 3-fluorofenil, 2,5-difluorofenil, 3-bromofenil, 2,5-diklorofenil, 2,6-difluorofenil, 3-cijano-fenil, 4-cijano-fenil, 2-trifluorometoksifenil, 2,3-difluorofenil, bifenil, 2-bromo-5-fluoro-fenil, 4-fluorofenil, 3,4-difluorofenil, 2,4-difluorofenil, 2,4,2-fluoro-4-trifluorometilfenil, 2-fluoro-5-trifluorometilfenil, 2,3,5-trifluorofenil, 2-fluoro-5-trifluorometilfenil, 5-fluoro-2-trifluorometilfenil, 4-fluoro-3-trifluorometilfenil, 2-metoksifenil, 3,5-bis-trifluorometilfenil, 4-difluorometoksifenil, 3-difluorometoksifenil, 2,6-diklorofenil, 4-karboksifenil, cikloheksil, ciklopropil, izopropil, tiofen-2-il, 5-kloro-tiofen-2-il i 3,5-dimetil-izoksazol-4-il. Najpovoljnije R3 skupine uključuju ciklopropil, izopropil i fenil.
Preferira se da je R4 izabran iz skupine koju čine benzoil, morfolin-4-karbonil, acetil, furan-3-karbonil, 2-metoksi-benzoil, 3-metoksi-benzoil, naftalen-2-karbonil, benzo[1,3]dioksol-5-karbonil, 3-piridin-3-il-akriloil, benzofuran-2-karbonil, furan-2-karbonil, tert-butoksi-karbonil, bifenil-4-karbonil, kinolin-2-karbonil, kinolin-3-karbonil, 3-acetil-benzoil, 4-fenoksi-benzoil, 3-hidroksi-benzoil, 4-hidroksi-benzoil, piridin-3-karbonil, 3-(tert-butoksikarbonilamino-metil)-benzoil, 4-karbonil-piperazin-1-karboksilna kiselina tert-butil ester, 4-karbonil-piperazin-1-karboksilna kiselina etil ester, 4-(furan-2-karbonil)-piperazin-1-karbonil, piridin-4-karbonil, 1-oksi-piridin-4-karbonil, 1-oksi-piridin-3-karbonil, tiofen-2-karbonil, tiofen-3-karbonil, 4-benzoil-benzoil, 5-metil-tiofen-2-karbonil, 3-kloro-tiofen-2-karbonil, 3-bromo-tiofen-2-karbonil, 4-kloro-benzoil, 3-flouro-4-metoksi-benzoil, 4-metoksi-benzoil, 4-triflourometoksi-benzoil, 3,4-diflouro-benzoil, 4-fluoro-benzoil, 3,4-dimetoksi-benzoil, 3-metil-benzoil, 4-bromo-benzoil, 4-triflourometil-benzoil, 3-benzoil-benzoil, ciklopentan-karbonil, benzo[b]tiofen-2-karbonil, 3-klorobenzo[b]tiofen-2-karbonil, benzensulfonil, naftalen-2-sulfonil, 5-metiltiofen-2-sulfonil, tiofen-2-sulfonil, formamil-metil ester, 4-metil-pentanoil, formamil-izobutil ester, formamil-monoalil ester, formamil-izopropil ester, N,N-dimetil-formamil, N-izopropil-formamil, N-piridin-4-il-formamil, N-piridin-3-il-formamil, 3-fenil-akriloil, 1H-indol-5-karbonil, piridin-2-karbonil, pirazin-2-karbonil, 3-hidroksi-piridin-2-karbonil, 2-amino-piridin-3-karbonil, 2-hidroksipiridin-3-karbonil, 6-amino-piridin-3-karbonil, 6-hidroksi-piridin-3-karbonil, piridazin-4-karbonil, 3-fenoksi-benzoil i 1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-karbonil. Preferira se da je R4 morfolin-4-karbonil.
Treba biti jasno da ovaj izum uključuje sve prikladne kombinacije ovdje navedenih specifičnih i preferiranih skupina osim ako nije drugačije navedeno.
Specifična preferirana skupina spojeva iz izuma su spojevi Formule (Ia):
[image]
u kojima su R3, R4, R20, R23, R24 i R25 kao što je gore navedeno, i njihovi pripadajući N-oksidi, i njihovi prolijekovi, i njihovi zaštitni derivati, pojedinačni izomeri i smjese izomera; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) takvih spojeva Formule (Ia) i njihovi N-oksidi i njihovi prolijekovi, i njihovi zaštitni derivati, pojedinačni izomeri i smjese izomera.
Spojevi Formule (Ia) u kojima R3 predstavlja -CR5=CHR6 gdje R5 i R6, zajedno s atomima na koje su R5 i R6 vezani, tvori (C6-12)aril, opcijski supstituiran s 1 do 5 radikala neovisno izabranih iz skupine koju čine (C1-4)alkil, cijano, halo, halo-supstituirani (C1-4)alkil, -X40R9 i -X4C(O)OR9, gdje je X4 veza ili (Cl-2)alkilen, R9 je pri svakom pojavljivanju neovisno (C1-3)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil, ovi spojevi se preferiraju. Spojevi Formule (Ia) u kojima R3 predstavlja fenil ili 2-difluorometoksifenil se posebno preferiraju.
Spojevi Formule (Ia) u kojima R3 predstavlja -CR5(CR63)2 gdje je R5 vodik i R6 je (C1-4)alkil se također preferiraju. Spojevi Formule (Ia) u kojima R3 predstavlja -CH(CH3)2 se posebno preferiraju.
Spojevi Formule (Ia) u kojima R3 predstavlja (C3-12)cikloalkil se također preferiraju. Spojevi Formule (Ia) u kojima R3 predstavlja ciklopropil se posebno preferiraju.
Spojevi Formule (Ia) u kojima R4 predstavlja -C(O)X5R1l gdje je X5 veza i Rl1 je hetero(C5-12)cikloalkil(C0-3)alkil, posebno hetero(C5-12)cikloalkil, se preferiraju.
Spojevi Formule (Ia) u kojima R4 predstavlja [image] se posebno preferiraju.
Spojevi Formule (Ia) u kojima R20 predstavlja vodik se preferiraju.
Spojevi Formule (Ia) u kojima R23 predstavlja (C1-6)alkil [npr. etil ili butil] se preferiraju.
Spojevi Formule (Ia) u kojima R24 predstavlja vodik se preferiraju.
Spojevi Formule (Ia) u kojima R25 predstavlja tert-butil, ciklopropil, etil, fenil, piridin-3-il, piridin-4-il, tien-3-il ili trifluorometil se preferiraju.
Preferiranu skupinu spojeva iz izuma čine spojevi Formule (Ia) u kojima: R3 predstavlja -CR5=CHR6 [npr. fenil ili 2-difluorometoksifenil], -CR5(CR63)2 ili (C3-12)cikloalkil [npr. -CH(CH3)2 ili ciklopropil]; R4 predstavlja -C(O)X5R1l [npr. [image] R20 predstavlja vodik; R23 predstavlja (C1-6)alkil [npr. etil ili butil]; R24 predstavlja vodik; i R25 predstavlja tert-butil, ciklopropil, etil, fenil, piridin-3-il, piridin-4-il, tien-3-il ili trifluorometil, i njihove pripadajuće N-okside, i njihove prolijekove, i njihove zaštitne derivate, individualne izomere i smjese izomera; i farmaceutski prihvatljive soli i solvate (npr. hidrati) takvih spojeva Formule (Ia) i njihove N-okside, i njihove prolijekove, i njihove zaštitne derivate, individualne izomere i smjese izomera.
Sljedeća specifična skupina spojeva iz izuma koja se preferira su spojevi Formule (Ib):
[image]
gdje su R3, R4, R20, R23, R24 i R25 kao što je gore navedeno, i njihovi pripadajući N-oksidi, i njihovi prolijekovi, i njihovi zaštitni derivati, individualni izomeri i smjese izomera; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) takvih spojeva Formule (Ia) i njihovih N-oksida, i njihovih prolijekova, i njihovih zaštitnih derivata, individualnih izomera i smjese izomera.
Spojevi Formule (Ib) u kojima R3 predstavlja -CR5=CHR6 gdje R5 i R6, zajedno s atomima na koje su R5 i R6 vezani, tvori (C6-12)aril, opcijski supstituiran s 1 do 5 radikala neovisno izabranih iz skupine koju čine (C1-4)alkil, cijano, halo, halo-supstituirani (C1-4)alkil, -X40R9 i -X4C(O)OR9, gdje je X4 veza ili (Cl-2)alkilen, R9 je pri svakom pojavljivanju neovisno (C1-3)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil, ovi spojevi se preferiraju. Spojevi Formule (Ib) u kojima R3 predstavlja fenil ili 2-difluorometoksifenil se posebno preferiraju.
Spojevi Formule (Ib) u kojima R3 predstavlja -CR5(CR63)2 gdje je R5 vodik i R6 je (C1-4)alkil se također preferiraju. Spojevi Formule (Ib) u kojima R3 predstavlja -CH(CH3)2 se posebno preferiraju.
Spojevi Formule (Ib) u kojima R3 predstavlja (C3-12)cikloalkil se također preferiraju. Spojevi Formule (Ib) u kojima R3 predstavlja ciklopropil se posebno preferiraju.
Spojevi Formule (Ib) u kojima R4 predstavlja -C(O)X5R1l gdje je X5 veza i Rl1 je hetero(C5-12)cikloalkil(C0-3)alkil, posebno hetero(C5-12)cikloalkil, se preferiraju.
Spojevi Formule (Ib) u kojima R4 predstavlja [image] se posebno preferiraju.
Spojevi Formule (Ib) u kojima R20 predstavlja vodik se preferiraju.
Spojevi Formule (Ib) u kojima R23 predstavlja (C1-6)alkil [npr. etil ili butil] se preferiraju.
Spojevi Formule (Ib) u kojima R24 predstavlja vodik se preferiraju.
Spojevi Formule (Ib) u kojima R25 predstavlja tert-butil, ciklopropil, etil, fenil, piridin-3-il, piridin-4-il, tien-3-il ili trifluorometil se preferiraju.
Preferiranu skupinu spojeva iz izuma čine spojevi Formule (Ib) u kojima: R3 predstavlja -CR5=CHR6 [npr. fenil ili 2-difluorometoksifenil], -CR5(CR63)2 ili (C3-12)cikloalkil [npr. -CH(CH3)2 ili ciklopropil]; R4 predstavlja -C(O)X5R1l [npr. [image] R20 predstavlja vodik; R23 predstavlja (C1-6)alkil [npr. etil ili butil]; R24 predstavlja vodik; i R25 predstavlja tert-butil, ciklopropil, etil, fenil, piridin-3-il, piridin-4-il, tien-3-il ili trifluorometil, i njihove pripadajuće N-okside, i njihove prolijekove, i njihove zaštitne derivate, individualne izomere i smjese izomera; i farmaceutski prihvatljive soli i solvate (npr. hidrati) takvih spojeva Formule (Ib) i njihove N-okside, i njihove prolijekove, i njihove zaštitne derivate, individualne izomere i smjese izomera.
Sljedeća specifična skupina spojeva iz izuma koja se preferira su spojevi Formule (Ic):
[image]
gdje su R3, R4, R20, R23, R24 i R25 kao što je gore navedeno, i njihovi pripadajući N-oksidi, i njihovi prolijekovi, i njihovi zaštitni derivati, individualni izomeri i smjese izomera; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) takvih spojeva Formule (Ic) i njihovih N-oksida, i njihovih prolijekova, i njihovih zaštitnih derivata, individualnih izomera i smjese izomera.
Spojevi Formule (Ic) u kojima R3 predstavlja -CR5=CHR6 gdje R5 i R6, zajedno s atomima na koje su R5 i R6 vezani, tvori (C6-12)aril, opcijski supstituiran s 1 do 5 radikala neovisno izabranih iz skupine koju čine (C1-4)alkil, cijano, halo, halo-supstituirani (C1-4)alkil, -X40R9 i -X4C(O)OR9, gdje je X4 veza ili (Cl-2)alkilen, R9 je pri svakom pojavljivanju neovisno (C1-3)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil, ovi spojevi se preferiraju. Spojevi Formule (Ic) u kojima R3 predstavlja fenil ili 2-difluorometoksifenil se posebno preferiraju.
Spojevi Formule (Ic) u kojima R3 predstavlja -CR5(CR63)2 gdje je R5 vodik i R6 je (C1-4)alkil se također preferiraju. Spojevi Formule (Ic) u kojima R3 predstavlja -CH(CH3)2 se posebno preferiraju.
Spojevi Formule (Ic) u kojima R3 predstavlja (C3-12)cikloalkil se također preferiraju. Spojevi Formule (Ic) u kojima R3 predstavlja ciklopropil se posebno preferiraju.
Spojevi Formule (Ic) u kojima R4 predstavlja -C(O)X5R1l gdje je X5 veza i Rl1 je hetero(C5-12)cikloalkil(C0-3)alkil, posebno hetero(C5-12)cikloalkil, se preferiraju.
Spojevi Formule (Ic) u kojima R4 predstavlja [image] se posebno preferiraju.
Spojevi Formule (Ic) u kojima R20 predstavlja vodik se preferiraju.
Spojevi Formule (Ic) u kojima R23 predstavlja (C1-6)alkil [npr. etil ili butil] se preferiraju.
Spojevi Formule (Ic) u kojima R24 predstavlja vodik se preferiraju.
Spojevi Formule (Ic) u kojima R25 predstavlja tert-butil, ciklopropil, etil, fenil, piridin-3-il, piridin-4-il, tien-3-il ili trifluorometil se preferiraju.
Preferiranu skupinu spojeva iz izuma čine spojevi Formule (Ic) u kojima: R3 predstavlja -CR5=CHR6 [npr. fenil ili 2-difluorometoksifenil], -CR5(CR63)2 ili (C3-12)cikloalkil [npr. -CH(CH3)2 ili ciklopropil]; R4 predstavlja -C(O)X5R1l [npr. [image] R20 predstavlja vodik; R23 predstavlja (C1-6)alkil [npr. etil ili butil]; R24 predstavlja vodik; i R25 predstavlja tert-butil, ciklopropil, etil, fenil, piridin-3-il, piridin-4-il, tien-3-il ili trifluorometil, i njihove pripadajuće N-okside, i njihove prolijekove, i njihove zaštitne derivate, individualne izomere i smjese izomera; i farmaceutski prihvatljive soli i solvate (npr. hidrati) takvih spojeva Formule (Ic) i njihove N-okside, i njihove prolijekove, i njihove zaštitne derivate, individualne izomere i smjese izomera.
Specifični spojevi iz izuma se mogu prirediti spajanjem atoma ugljika (C*) iz jednog od fragmenata (A1 do A36 ili A40 do A71) ili atoma sumpora (S*) iz jednog od fragmenata (A37 do A39 ili A72) prikazanih u Tablici 1 na atom dušika (*N) na jednom od fragmenata (B1 do B84) prikazanih u Tablici 2, i spajanjem atoma ugljika (CH*) iz jednog od fragmenata (B1 do B84) prikazanih u Tablici 2 na acil atom ugljika (C*) na jednom od fragmenata (C1 do C40) prikazanih u Tablici 3.
TABLICA 1
[image]
[image]
[image]
TABLICA 2
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
TABLICA 3
[image]
[image]
[image]
Time, na primjer, kombinacija A2-B1-C2, koja je, kombinacija skupine A2 u Tablici 1 i B1 u Tablici 2 i C2 u Tablici 3, predstavlja spoj iz izuma, nazvan morfolin-4-karboksilna kiselina {2-fenilmetansulfonil-1-[l-(5-fenil-[1,3,4]oksadiazol-2-karbonil)-pentilkarbamoil]-etil}-amid:
[image]
Sljedeći specifični spojevi iz ovog izuma uključuju:
morfolin-4-karboksilna kiselina {2-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-1-[1,1-dimetil-2-okso-2-(5-piridin-3-il-[1,3,4]oksadiazol-2-il)-etilkarbamoil]-etil}-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina {2-fenilmetansulfonil-1-[1-(5-fenil-[1,3,4]oksadiazol-2-karbonil)-pentilkarbamoil]-etil}-amid (Spoj 1; A2, B1, C2);
morfolin-4-karboksilna kiselina {2-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-1-[1-(5-piridin-3-il-[1,3,4]oksadiazol-2-karbonil)-pentilkarbamoil]-etil}-amide (Spoj 2; A2, B2,C1);
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-[1-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-2-(2-metil-propan-1-sulfonil)-etil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {2-(2-metil-propan-1-sulfonil)-1-[1-(3-tiofen-2-il-1,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-etil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-[l-(3-tert-butil-1,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-2-(2-metil-propan-1-sulfonil)-etil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {2-ciklopropilmetansulfonil-1-[1-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-karbonil)-propilkarbamoil]-etil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {(R)-2-ciklopropilmetansulfonil-1-[(S)-1-(5-trifluorometil-1,2,4-oksadiazol-3-karbonil)-propilkarbamoil]-etil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [(1-[(1-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-karbonil)-propilkarbamoil]-2-(2-metil-propan-1-sulfonil)-etil]-amid;
{(R)-2-(2-metil-propan-1-sulfonil)-1-[(S)-1-(5-tiofen-3-il-1,2,4-oksadiazol-3-karbonil)-propilkarbamoil]-etil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {(R)-1-[(S)-1-(3-tert-butil-1,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-2-ciklopropilmetansulfonil-etil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {(R)-2-(2-metil-propan-1-sulfonil)-1-[(S)-1-(5-trifluorometil-1,2,4-oksadiazol-3-karbonil)-propilkarbamoil]-etil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {(R)-1{(S)-1-(5-tert-butil-1,2,4-oksadiazol-3-karbonil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {(R)-1-[(S)-1-(5-tert-butil-1,2,4-oksadiazol-3-karbonil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {2-ciklopropilmetansulfonil-1-[1-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-etil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {2-ciklopropilmetansulfonil-1-[1-(3-etil-1,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-etil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {2-ciklopropilmetansulfonil-1-[1-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-etil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {2-(2-metil-propan-1-sulfonil)-1-[1-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-etil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-[1-(3-etil-1,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-2-(2-metil-propan-1-sulfonil)-etil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {2-fenilmetansulfonil-1-[1-(3-fenil-[1,2,4]oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-etil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[1-(3-etil-[1,2,4]oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[1-(5-etil-[1,3,4]oksadiazol-2-karbonil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[1-(5-tert-butil-[1,3,4]oksadiazol-2-karbonil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {2-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-1-[1,1-dimetil-2-okso-2-(5-piridin-3-il-[1,3,4]oksadiazol-2-il)-etilkarbamoil]-etil}-amid;
i njihovi pripadajući N-oksidi, i njihovi prolijekovi, i njihovi zaštitni derivati, individualni izomeri i smjese izomera; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati); i njihovi N-oksidi, i njihovi prolijekovi, i njihovi zaštitni derivati, individualni izomeri i smjese izomera.
Farmakologija i primjena:
Spojevi iz izuma su izabrani inhibitori katepsina S i, kao takvi, su korisni u liječenju bolesti u kojima aktivnost katepsina S pridonosi patologiji i/ili simptomatologiji bolesti. Na primjer, spojevi iz izuma su korisni u liječenju autoimunih poremećaja, uključujući, ali bez ograničenja, pojavu juvenilne šećerne bolesti, multiple skleroze, Pemphigus vulgaris, Gravesove bolesti, Myasthenia gravis, sistemskog eritemskog lupusa, reumatskog artritisa i Hashimotovog tiroiditisa, alergijskih smetnji, uključujući, ali bez ograničenja, astmu, i alogenske imunološke odgovore, uključujući, ali bez ograničenja, transplantante organa ili tkiva.
Katepsin S je također uključen u poremećaje koji obuhvaćaju neumjerenu elastolizu (prekomjernu rastezljivost kože), poput kronične obstruktivne plućne bolesti (npr., emfizema), bronhiolitisa, neumjerene elastolize zračnih puteva kod astme i bronhitisa, pneumonities i kardiovaskularnih bolesti poput ateromatoznog plaka. Katepsin S je uključen u stvaranje vlakana i, time se, inhibitori katepsina S rabe u liječenju sistemske amiloidoze.
Inhibitorske aktivnosti cistein proteaze spojeva iz izuma se mogu odrediti postupcima poznatim iskusnim stručnjacima. Poznati su prikladni in vitro testovi za mjerenje aktivnosti proteaze a time i inhibicije spojevima za testiranje. Obično se testovima mjeri proteazom-inducirana hidroliza spojeva koji se baziraju na peptidima. Detalji o testovima za mjerenje inhibitorske aktivnosti proteaze su navedeni u Primjerima 25-28, infra.
Primjena i farmaceutski sastav:
Općenito, spojevi Formule (I) se primjenjuju u terapijski djelotvornim količinama putem bilo kojeg od uobičajenih i prihvaćenih načina poznatih u struci, bilo pojedinačno ili u kombinaciji s jednim ili više terapijskih sredstava. Terapijski djelotvorna količina može vrlo varirati, ovisno o težini bolesti, starosti i općenitom zdravstvenom stanju pojedinca, jačini spojeva koji se rabe i drugim faktorima. Na primjer, terapijski djelotvorna količina spojeva Formule (I) može varirati od oko 1 mikrograma po kilogramu tjelesne mase (μg/kg) dnevno do oko 60 miligrama po kilogramu tjelesne mase (mg/kg) dnevno, obično od oko 1 μg/kg/dan do oko 20 mg/kg/dan. Time, terapijski djelotvorna količina za osobu od 80 kg može iznositi od oko 80 μg/dan do oko 4,8 g/dan, uglavnom od oko 80 μg/dan do oko 1,6 g/dan. Općenito, iskusni stručnjak, odnoseći se prema svom osobnom iskustvu i otkrićima ove Patentne prijave, će biti sposoban odrediti terapijski djelotvornu količinu spoja Formule (I) za liječenje navedenih bolesti.
Spojevi Formule (I) se mogu primjeniti kao farmaceutski pripravci na jedan od sljedećih načina: oralno, sistemski (npr., transdermalno, intranazalno ili putem čepića) ili parenteralno (npr., intramuskularno, intravenozno ili subkutano). Pripravci mogu biti u obliku tableta, pilula, kapsula, polukrutih pripravaka, pudera, pripravaka s produženim oslobađanjem, otopina, suspenzija, eliksira, aerosola, ili bilo kojih drugih prikladnih pripravaka i obuhvaćeni su, općenito, spojevima Formule (I) u kombinaciji s bar jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom. Prikladni ekscipijenti su ne-toksični, pomažu prilikom primjene, i ne djeluju napovoljno na terapijski učinak aktivnih sastojaka. Takvi ekscipijenti mogu biti bilo krutine, tekućine, polukrutine ili, u slučaju aerosol sastava, plinoviti ekscipijenti koji su općenito na raspolaganju stručnim osobama.
Kruti farmaceutski ekscipijenti uključuju škrob, celulozu, talk, glukozu, laktozu, sukrozu, želatinu, slad, rižu, šećer, kredu, silika gel, magnezijev stearat, natrijev stearat, glicerol monostearat, natrijev klorid, obrano mlijeko u prahu, i slično. Tekući i polukruti ekscipijenti mogu biti izabrani između vode, etanola, glicerola, propilen glikola i različitih ulja, uključujući petrolej, životinjskog, biljnog ili sintetičkog porijekla (npr., ulje kikirikija, sojino ulje, mineralno ulju, sezamovo ulje, i slično). Tekući nosači koji se preferiraju, posebno za otopine koje se ubrizgavaju, uključuju vodu, slanu otopinu, vodenu dekstrozu i glikole.
Količina spoja Formule (I) u pripravku može dosta varirati ovisno o obliku, jediničnoj veličini doze, vrsti ekscipijenta i drugim faktorima poznatim iskusnim stručnjacima farmaceutskih znanosti. Općenito, sastav spoja Formule (I) za liječenje navedenih bolesti će uključivati od 0,01%w do 10%w, preferira se 0.3%w do1%w, aktivnog sastojka s ostatkom koji je ekscipijens ili ekscipijensi. Preferira se da se farmaceutski pripravak primjeni kao pojedinačni oblik jedinično doziran za kontinuirani tretman ili pojedinačni oblik jedinično doziran ad libitum kada je posebno potrebno umanjiti simptome. Reprezentativni farmaceutski oblici koji sadrže spoj Formule (I) su opisani u Primjeru 29, infra.
Kemija:
Postupci za pripravu spojeva Formule (I):
Spojevi iz izuma se mogu pripremiti prema patentnoj prijavi ili prilagođavanjem poznatih postupaka, pod tim se misli na ovdje rabljene postupke ili one opisane u literaturi, na primjer oni koje je opisao R.C. Larock u Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989.
U reakcijama koje se kasnije navode, može biti neophodno zaštititi reaktivne funkcionalne skupine, na primjer hidroksi, amino, imino, tio ili karboksi skupine, koje su poželjne u krajnjem proizvodu, da se izbjegne njihovo nepoželjno sudjelovanje u reakcijama. Dogovorene zaštitne skupine se mogu rabiti u skladu sa standardnom praksom, vidi na primjer T.W. Greene i P. G. M. Wuts u "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991.
Spojevi Formule (I), u kojima X3 predstavlja skupinu formule (a) (kao što je definirano u Sažetku izuma), tj. spojevi Formule (V), se mogu prirediti prema sljedećoj Reakcijskoj Shemi 1:
Reakcijska Shema 1:
[image]
u kojoj je svaki X, X1, X2, Y, R3, R4, R20, R23, R24 i R25 kao što je definirano za Formulu (I) u Sažetku izuma. Prema tome, u koraku 1, kiselina formule (II) može biti kondenzirana s amino spojem formule (III) kako bi se dobio β-hidroksi amid formule (IV). Reakcija kondenzacije može biti djelotvornija s prikladnim sredstvom za povezivanje (npr., benzotriazol-1-iloksitrispirolidinofosfonij heksafluorofosfat (PyBOP®), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (EDCI), O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluran heksafluorofosfat (HBTU), 1,3-dicikloheksilkarbodiimid (DCC), ili slično) i opcijski prikladnim katalizatorom (npr., 1-hidroksibenzotriazol (HOBt), l-hidroksi-7-azabenzotriazol (HOAt), O-(7-azabenzotrizol-1-il)-1,1,3,3, tetra-metiluranheksafluorofosfat (HATU), ili slično) i ne-nukleofilnom bazom (npr., trietilamin,N-metilmorfolin, i slično, ili bilo kojom prikladnom kombinacijom) na sobnoj temperaturi i provođenje reakcije zahtijeva 5 do 10 sati. β-hidroksi amide formule (IV) se dalje može oksidirati, u koraku 2, kako bi se dobio spoj formule (V). Reakcija oksidacije se može prikladno provesti uporabom Dess-Martin periodinana u inertnom otapalu, poput diklorometana, na temperaturi od oko 0° C do oko sobne temperature.
Spojevi Formule (I), gdje X3 predstavlja skupinu formule (b) (kao što je definirano u Sažetku izuma), se mogu prirediti prema Reakcijskoj Shemi 2 ali uporabom amino spojeva formule (VI). Spojevi Formule (I), gdje X3 predstavlja spoj formule (c) (kao što je definirano u Sažetku izuma), se mogu prirediti prema Reakcijskoj Shemi 2 ali uporabom amino spojeva formule (VII),
[image]
u kojoj je svaki X, Y, R20, R23, R24 i R25 kao što je definirano za formulu (I) u Sažetku izuma.
Detaljni opisi za sintezu spoja Formule (I) prema postupcima u Reakcijskoj shemi 1 su dalje prikazani u Primjerima 1 do 20, infra.
Dodatni postupci za pripremu spojeva Formule (I):
Spoj Formule (I) se može prirediti kao farmaceutski prihvatljiva sol nastala dodatkom kiseline reakcijom oblika spoja kao slobodna baza s farmaceutski prihvatljivom anorganskom ili organskom kiselinom. Osim toga, Alternatively, farmaceutski prihvatljiva sol nastala dodatkom baze spoja Formule (I) se može prirediti reakcijom oblika spoja kao slobodna kiselina s farmaceutski prihvatljivom anorganskom ili organskom bazom. Anorganske i organske kiseline i baze prikladne za farmaceutski prihvatljivih soli spojeva Formule (I) su ispred navedeni u odjeljku definicija ove Patentne prijave. Osim toga, oblici soli spojeva Formule (I) se mogu prirediti uporabom soli početnih materijala ili intermedijera.
Oblici slobodnih kiselina ili baza spojeva Formule (I) se mogu prirediti iz odgovarajućeg oblika soli nastale dodatkom baze ili soli nastale dodatkom kiseline. Na primjer, spoj Formule (I) u obliku soli nastale dodatkom kiseline može prijeći u odgovarajuću slobodnu bazu tretiranjem s prikladnom bazom (npr., otopinom amonijevog hidroksida, natrijevog hidroksida, i slično). Spoj Formule (I) obliku soli nastale dodatkom baze može prijeći u odgovarajuću slobodnu kiselinu tretiranjem s prikladnom kiselinom (npr., klorovodičnom kiselinom, itd.).
N-oksidi spojeva Formule (I) se mogu prirediti postupcima poznatim iskusnim stručnjacima. Na primjer, N-oksidi se mogu prirediti tretiranjem neoksidiranih oblika spoja Formule (I) s oksidirajućim sredstvom (npr., trifluoroperoctenom kiselinom, perjabučnom kiselinom, perbenzojevom kiselinom, peroctenom kiselinom, meta-kloroperoksibenzojeva kiselina, ili slično) u prikladnom inertnom organskom otapalu (npr., halogenirani ugljikovodik poput diklorometana) na otprilike 0° C. Osim toga, N-oksidi spojeva Formule (I) se mogu prirediti iz N-oksida prikladnog početnog materijala.
Spojevi Formule (I) u neoksidiranom obliku se mogu prirediti iz N-oksida spojeva Formule (I) tretiranjem s reducirajućim sredstvom (npr., sumpor, sumpor dioksid, trifenil fosfin, litijev borohidrid, natrijev borohidrid, fosforni triklorid, tribromid, ili slično) u prikladnom inertnom organskom otapalu (npr., acetonitril, etanol, vodeni dioksan, ili slično) na 0 do 80°C.
Derivati prolijekova spojeva Formule (I) se mogu prirediti postupcima poznatim iskusnim stručnjacima (npr., za više detalja vidi Saulnier et al. (1994.), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, str. 1985.). Na primjer, prikladni prolijekovi se mogu prirediti reakcijom ne-deriviranih spojeva Formule (I) s prikladnim sredstvom za karbamilaciju (npr., 1,1-aciloksialkilkarbonokloridat, para-nitrofenil karbonat, ili slično).
Zaštićeni derivati spojeva Formule (I) se mogu prirediti postupcima poznatim iskusnim stručnjacima. Detaljan opis tehnika prikladnih za stvaranje zaštitnih skupina i njihovo uklanjanje se može naći u T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3. izdanje, John Wiley & Sons, Inc. 1999.
Spojevi iz ovog izuma se mogu prikladno prirediti ili oblikovati za vrijeme provođenja izuma, kao solvati (npr. hidrati). Hidrati spojeva iz ovog izuma se mogu prikladno prirediti rekristalizacijom iz vodene/organske smjese otapala, uporabom organskih otapala kao što su dioksin, tetrahidrofuran ili metanol.
Spojevi Formule (I) se mogu prirediti kao njihovi pojedinačni stereoizomeri reakcijom racemske smjese spojeva s opcijski aktivnim rastopljenim sredstvom kako bi se oblikovao par diastereoizomernih spojeva, odvajanjem diastereomera i obnavljanjem opcijski čistog enantiomera. Dok se razlučivost enantiomera može provesti uporabom kovalentnih diasteromernih derivata spojeva Formule (I), preferiraju se neusklađeni kompleksi (npr., kristalne diastereoizomerne soli). Diastereomeri imaju različite fizikalne osobine (npr., točka tališta, točka vrelišta, topljivost, reaktivnost, itd.) i mogu se lako razlučiti uzimajući u obzir ove različitosti. Diastereomeri se mogu odvojiti kromatografski ili, što se i preferira, tehnikama odvajanja/razlučivosti koje se temelje na razlikama u topljivosti. Optički čist enantiomer se zatim obnovi, zajedno sa sredstvom za otapanje, bilo kojim prikladnim načinom koji neće rezultirati racemizacijom. Detaljniji opis tehnika prikladnih za razdvajanje stereoizomera spojeva iz njihovih racemskih smjesa se može naći u Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981.).
Ukratko, spojevi Formule (I) se mogu prirediti postupcima koji uključuju:
(A) reakciju spoja Formule (II):
[image]
sa spojem Formule (III):
[image]
popraćenu oksidacijom rezultirajućeg β-hidroksi amida (IV):
[image]
u kojem su X, Y, X1, X2, R3, R4, R20, R23, R24 i R25 kao što je definirano u Sažetku izuma za Formulu (I); ili
(B) reakciju spoja Formule (II) sa spojem Formule (VI):
[image]
popraćenu oksidacijom rezultirajućeg β-hidroksi amida (VIII):
[image]
u kojem su X, Y, R20, R23, R24 i R25 kao što je definirano u Sažetku izuma za Formulu (I); ili
(C) reakciju spoja Formule (II) sa spojem Formule (VII):
[image]
popraćenu oksidacijom rezultirajućeg β-hidroksi amida (IX):
[image]
u kojem su X, Y, R20, R23, R24 i R25 kao što je definirano u Sažetku izuma za Formulu (I); i
(D) opcijsku pretvorbu spoja Formule (I) u farmaceutski prihvatljivu sol;
(E) opcijsku pretvorbu spoja Formule (I) iz oblika soli u oblik koji nije sol;
(F) opcijsku pretvorbu neoksidiranog oblika spoja Formule (I) u farmaceutski prihatljiv N-oksid;
(G) opcijsku pretvorbu oblika N-oksida spoja Formule (I) u njegov neoksidirani oblik;
(H) opcijsko razlučivanje pojedinačnog izomera spoja Formule (I) iz smjese izomera;
(I) opcijsku pretvorbu ne-deriviranog spoja Formule (I) u farmaceutski derivat prolijeka; i
(J) opcijsku pretvorbu derivata prolijeka spoja Formule (I) u njegov ne-derivirani oblik.
Intermedijeri formule (II), u kojoj X1 predstavlja metilen, X2 predstavlja metilen i R3 i R4 su kao što je ovdje prije definirano, se mogu prirediti: (i) alkilacijom cisteina s alkil bromidom formule R3CH2Br [reakcija se može uspješno provesti u prisustvu hidroksida alkalijskog metala, kao što je natrijev hidroksid, u etanolu i na temperaturi do oko 40°C]; (ii) reakcijom sa spojem formule R4-Cl (npr. morfolin karbonil klorid) u prisustvu prikladne baze, kao što je trietilamin, u inertnom otapalu, kao što je acetonitril, i na sobnoj temperaturi; (iii) oksidacijom, na primjer s H2WO4 i vodikovim peroksidom, u prikladnom otapalu, kao što je izopropilni alkohol, i na temperaturi od oko 15-20°C.
Intermedijeri formule (III), u kojoj su X, Y, R20,R23, R24 i R25 kao što je ovdje prije definirano, se mogu prirediti: (i) tretiranjem spojeva formule (X) [u kojoj su X, Y i R25 kao što je ovdje prije definirano] s butil litijem u inertnom otapalu, kao što je tetrahidrofuran, na temperaturi od oko –78°C; (ii) tretiranjem rezultirajućeg aniona s magnezij bromid dieteratom na temperaturi od oko –78°C; (iii) reakcijom rezultirajućeg Grignard-ovog spoja s aldehidom formule (XI) [u kojoj su R20, R23 i R24 kao što je ovdje prije definirano] na temperaturi od oko –45°C.
[image]
Priprema intermedijera formule (III) se može uspješno provesti s NH spojeva formule (XI) koji su zaštićeni, s na primjer Boc skupinom.
Spojevi formule (X), u kojoj su X, Y i R25 kao što je ovdje prije definirano, se mogu prirediti reakcijom hidrazona formule (XII)
[image]
u kojoj je R25 kao što je ovdje prije definirano, s trietilortoformatom, u prisustvu kiselog katalizatora, kao što je para-toluensulfonska kiselina, i na temperaturi do oko 125°C.
Intermedijeri formule (VI), u kojoj su X, Y, R20,R23, R24 i R25 kao što je ovdje prije definirano, se mogu prirediti kao što je prikazano u sljedećoj reakcijskoj shemi 2:
Reakcijska Shema 2
[image]
Kako sljedi, u koraku 1, α-hidroksi nitrili formule (XIII) [u kojoj su R20,R23, R24 i R25 kao što je ovdje prije definirano i R27 je prikladna zaštitna skupina, poput tert-butiloksikarbonila, može reagirati s hidroksilaminom u prisustvu aloksida alkalijskog metala, kao što je natrijev metoksid, u metanolu i na 0°C. Rezultirajući spojevi formule (XIV) [u kojoj su R20,R23, R24, R25 i R27 kao što je ovdje prije definirano] zatim mogu reagirati, u koraku 2, s kiselinama formule R25-CO2H [u kojoj je R25 kao što je ovdje prije definirano] u prisustvu prikladnog sredstva za povezivanje [npr. 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (EDCI)] i opcijski prikladnog katalizatora [npr. 1-hidroksibenzotriazol (HOBt)] i ne-nukleofilne baze [npr. trietilamin] na sobnoj temperaturi. Rezltirajući spojevi formule (XV) [u kojoj su R20,R23, R24, R25 i R27 kao što je ovdje prije definirano] mogu se zatim ciklizirati, u koraku 3, grijanjem u inertnom otapalu, kao što je diglim, na temperaturi od oko 150°C do oko 200°C u mikrovalnom reaktoru. S cikliziranih spojeva formule (XVI) [u kojoj su R20,R23, R24, R25 i R27 kao što je ovdje prije definirano] se može zatim skinuti zaštitna skupina, u koraku 4, da se dobiju intermedijeri formule (VI) [na primjer kada je R27 tert-butiloksikarbonil uklanjanje zaštitne skupine se može uspješno provesti tretiranjem s trifluorooctenom kiselinom na sobnoj temperaturi].
Intermedijeri formule (VII), u kojima su X, Y, R20,R23, R24 i R25 kao što je ovdje prije definirano, se mogu prirediti kao što je prikazano u sljedećoj reakcijskoj shemi 3:
Reakcijska Shema 3
[image]
Kako sljedi, u koraku 1, α-hidroksi kiseline formule (XVII) [u kojoj su R20,R23, R24 i R27 kao što je ovdje prije definirano] zatim mogu reagirati s N-hidroksi-amidinima formule (XVIII) [u kojoj je R25 kao što je ovdje prije definirano] u prisustvu prikladnog sredstva za povezivanje, poput N-cikloheksilkarbodiimid-N'-metil polistirena, u inertnom otapalu, kao što je diklorometan i na temperaturi od oko 0°C. Rezltirajući spojevi formule (XIX) [u kojoj su R20,R23, R24, R25 i R27 kao što je ovdje prije definirano] mogu se zatim ciklizirati, u koraku 2, grijanjem u mikrovalnom reaktoru u inertnom otapalu, kao što je tetrahidrofuran, na temperaturi od oko 180°C. U rezultirajućih oksadiazola formule (XX) [u kojima su R20,R23, R24, R25 i R27 kao što je ovdje prije definirano] se može zatim skinuti zaštitna skupina, u koraku 4, da se dobiju intermedijeri formule (VI) [na primjer kada je R27 tert-butiloksikarbonil uklanjanje zaštitne skupine se može uspješno provesti tretiranjem s Silicycle triamin-3 u inertnom otapalu, kao što je diklorometan, na sobnoj temperaturi].
Primjeri:
Ovaj izum je dalje ilustriran, ali bez ograničenja, sljedećim primjerima koji prikazuju pripremu spojeva Formule (I) (Primjeri) i intermedijera (Reference) u skladu s izumom.
REFERENCA 1
2-Amino-1-(5-fenil-[1,3,4]oksadiazol-2-il)-1-heksanol
[image]
Smjesa benzoilhidrazida (22,5g, 165mmol), trietilortoformata (150ml) i p-toluensulfonske kiseline (300mg) se zagrijava na 120°C 12 sati. Višak trietilortoformata se ukloni pod vakumom i ostatak se nanese na silika gel kromatografske kolone da se dobije 2-fenil-[1,3,4]oksadiazol (14,5g); H1 NMR [(CD3)2SO]: δ 9,34 (1H, s), 8,05-7,98 (2H, m), 7,68-7,55 (3H, m); MS: 147,4 (M+1)
U promiješanu otopinu 2-fenil-[1,3,4]oksadiazola (1,46g, 10mmol) u THF (40ml) se doda n-BuLi (1,6M otopina u 6,2ml heksana) kap po kap pod N2 na –78°C. Nakon 1 sat se doda MgBr.Et2O (1,29g, 5mmol) i dopušteno je da se reakcijska smjesa zagrije na –45°C 1 sat prije tretmana s 2-Boc-Nlu-aldehidom (1,07g, 5mmol) u THF (20ml). Reakcijska smjesa se miješa 1 sat, polije sa zasićenom NH4CI, i izdvoji s etil acetatom. Organski sloj se ispere sa slanom vodom, isuši s MgSO4 i koncentrira. Ostatak se nanese na silika gel kromatografske kolone da se dobije 2-(2-Boc-amino-1-hidroksiheksil)-5-fenil-[1,3,4]oksadiazol (800mg); MS: 360,2 (M-1), 362,6 (M+1), 364,6 (M=23).
2-(2-Boc-amino-1-hidroksiheksil)-5-fenil-[1,3,4]oksadiazol (130mg, 0,36mmol) i MeC12 (5ml) se pomiješaju i dodaje se TFA (l ml) na sobnoj temperaturi. Nakon 1 sat miješanja, otapalo i višak TFA se uklone pod vakumom da se dobije 2-amino-1-(5-fenil-[1,3,4]oksadiazol-2-il)-1-heksanol.
REFERENCA 2
2-Amino-1-(5-piridin-3-il-[1,3,4]oksadiazol-2-il)-heksan-1-ol
[image]
U promiješanu otopinu 2-(3-piridil)-[1,3,4]oksadiazola (500mg, 3,4mmol), u THF (20ml) se doda n-BuLi (1,6M otopina u 2,1ml heksana) kap po kap pod N2 na –78°C. Nakon 1 sata se doda MgBr.Et2O (808,6g, 3,4mmol) i dopušteno je da se reakcijska smjesa zagrije na –45°C 1 sat prije tretmana s 2-Boc-Nlu-aldehidom (511g, 2,38mmol) u THF (10ml). Reakcijska smjesa se miješa 1 sat, polije sa zasićenom NH4CI, i izdvoji s etil acetatom. Organski sloj se ispere sa slanom vodom, isuši s MgSO4 i koncentrira. Ostatak se nanese na silika gel kromatografske kolone da se dobije 2-(2-Boc-amino-1-hidroksiheksil)-5-(3-piridil)-[1,3,4]oksadiazol (200mg); MS: 361,4 (M-1), 363,2 (M+1).
2-(2-Boc-amino-1-hidroksiheksil)-5-(3-piridil)-[1,3,4]oksadiazol (100mg, 0,27mmol) i MeCl2 (5ml) se pomiješaju i dodaje se TFA (l ml) na sobnoj temperaturi. Nakon 1 sat miješanja, otapalo i višak TFA se uklone pod vakumom da se dobije 2-amino-1-(5-piridin-3-il-[1,3,4]oksadiazol-2-il)-heksan-1-ol.
REFERENCA 3
2-Amino-1-(5-(4-piridil)-[1,3,4]oksadiazol-2-il)-1-heksanol
[image]
Smjesa izonikotinskog hidrazida (13,7g, 100mmol), trietilortoformata (60ml) i p-toluensulfonske kiseline (30mg) se zagrijava na 130°C 12 sati. Višak trietilortoformata se ukloni pod vakumom. Ostatak se kristalizira iz etil acetata kako bi se dobio 2-(4-piridil)-[1,3,4]oksadiazol (14,8g); H1 NMR [(CD3)2SO]: δ 9,46 (1H, s), 8,8 (2H, dd), 7,9 (2H, dd).
U promiješanu otopinu 2-(4-piridil)-[1,3,4]oksadiazola (2,94g, 20mmol) u THF (80ml) se doda n-BuLi (1,6M otopina u 12,5ml heksana) kap po kap pod N2 na –78°C. Nakon 1 sata se doda MgBr.Et2O (5,16g, 20mmol) i dopušteno je da se reakcijska smjesa zagrije na –45°C 1 sat prije tretmana s 2-Boc-Nlu-aldehidom (2,58g, 12mmol) u THF (20ml). Reakcijska smjesa se miješa 1 sat, polije sa zasićenom NH4CI, i izdvoji s etil acetatom. Organski sloj se ispere sa slanom vodom, isuši s MgSO4 i koncentrira. Ostatak se nanese na silika gel kromatografske kolone da se dobije 2-(2-Boc-amino-1-hidroksiheksil)-5-(4-piridil)-1,3,4-oksadiazol (950mg); MS: 361,4 (M-1), 363,4 (M+1).
2-(2-Boc-amino-1-hidroksiheksil)-5-(4-piridil)-1,3,4-oksadiazol (950mg, 2,62mmol) i MeC12 (5ml) se pomiješaju i dodaje se TFA (l ml) na sobnoj temperaturi. Nakon 1 sat miješanja, otapalo i višak TFA se uklone pod vakumom da se dobije 2-amino-1-(5-(4-piridil)-[1,3,4]oksadiazol-2-il)-1-heksanol TFA sol (1g); MS: 263,0 (M+1).
REFERENCA 4
3-Ciklopropilmetansulfonil-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-propionska kiselina
[image]
Korak 1
U suspenziju L-cisteina (100 g) u etanolu (850 mL) se doda pod dušikom preko 40 min otopina natrijevog hidroksida (2,0eq., 64,6g) u etanolu (650mL) (otopina natrijevog hidroksida se drži ispod 40°C za vrijeme pripreme, 3 sata da se potpuno rastopi). Nakon dodatka, ciklopropilmetil bromid (l,leq,, 122,5g) se dodaje preko 20 minuta uz održavanje temperature na 25-30°C uz pomoć hladne kupke. Rezultirajuća bijela gusta otopina se miješa nerednih 18 sati i polije dodatkom 2N HCl (0,73eq, 300mL) preko 20 minuta. Gusta suspenzija se koncentrira (100mbars, 52°C kupka) do oko 400mL (1,5L etanol/destilirana voda) i zatim se dado voda (750mL). pH (9,6) se namjesti na pH 6,5 s 2N HCl i smjesa se miješa na 4°C 2 sata i zatim filtrira. Smjesa se ispere pet puta s vodom (100mL) i zatim osuši u vakumu da se dobije S-ciklopropilmetil-1-cistein (128,2g, 88,6% iskorištenje).
Korak 2
Trietilamin (2,2eq., 176mL) se dodaje preko 15 minuta u suspenziju S-ciklopropilmetil-1-cisteina (100g) u acetonitrilu (1,5L) i vodi (150mL) pod dušikom. Morfolin karbonil klorid (1,15eq., 100g) se dodaje u suspenziju preko 4 sata na sobnoj temperaturi. Rezultirajuća otopina se miješa sljedećih 18 sati na sobnoj temperaturi i smjesa se koncentrira do oko 400mL (100mbars, 50°C kupka). Smjesa se razrijedi s vodom (250mL) i pH (5,3) se namjesti na 12,5 dodatkom 2N natrijevog hidroksida (2,1eq., 616mL). Vodena smjesa se ispere tri puta s diklorometanom (500mL). Dodatni diklorometan (500mL) se doda i pH se namjesti na pH 2,0-2,5 dodatkom 2N HC1(1,0eq, 285mL). Vodeni sloj se dvaput ekstrahira s diklorometanom (100mL). Kombinirani kiseli ekstrakti se isperu s vodom (100mL) i koncentriraju do oko 400mL. Smjesa se zatim destilira pod vakumom (P<=300 mbar, temp <=50°C) dok se volumen mora održavati konstantnim dodavanjem izopropilnoh alkohola (400mL). Smjesa se zatim rashladi na 15-20°C i H2WO4 (0,02eq., 2,9g) se dodaje popraćen dodatkom 30% otopine vodikovog peroksida (2,2eq., 130mL). Smjesa se miješa preko noći na sobnoj temperaturi i zatim se ohladi na 0-5°C i doda se otopina Na2S2O3 (0,2eq., 21,6g) u vodi (100mL). Smjesa se ekstrahira s etilnim acetatom (1,6L), zatim dvaput sa smjesom etilnog acetata i izopropilnog alkohola (500mL, 7/3, v/v). Kombinirani organski slojevi se isuše preko Na2SO4 (300g) i zatim koncentriraju do oko 250mL. Rezultirajući izopropilni alkohol se destilira pod vakumom, zadržavajući volumen konstantnim dodavanjem etilnog acetata (250mL). Rezultirajuća gusta otopina se miješa na sobnoj temperaturi sljedeći sat i zatim filtrira. Krutina se dvaput ispere s etilnim acetatom (50mL) i zatim osuši pod vakumom da se dobije ciklopropilni sulfon (182,6 g, 64,8 % iskorištenje). Filtrat se koncentrira u vakumu, izolira se više produkta iz etilnog acetata (150mL), ispere dvaput s etilnim acetatom (50mL) i zatim isuši da se dobije drugih 27,2g kiseline (14,9%). 1H NMR (DMSO-d6): 12,9 (bs, 1H), 7,16 (d, 1H), 4,5 (m, 1H), 3,6-3,42 (m, 5H), 3,35-3,2 (m, 5H), 3,15-3,0 (m, 2H), 1,0 (m, 1H), 0,6 (m, 2H), 0,3 (m, 2H).
MS: 321(MH+).
REFERENCA 5
3-(2-Metil-propan-1-sulfonil)-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-propionska kiselina
[image]
Provođenjem sličnog postupka kao u Primjeru Reference 4 opisanom iznad, samo uz uporabu izobutil bromida umjesto ciklopropilmetil bromida, i 10 N otopine natrijevog hidroksida umjesto etanolnog natrijevog hidroksida, u Koraku 1 priređen je 3-(2-metil-propan-1-sulfonil)-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-propionska kiselina. 1H NMR (CDCl3):10,0 (bs, 1H), 6,1 (d, 1H), 4,8 (m, 1H), 3,75-3,6 (m, 6H), 3,5-3,3 (m, 4H), 3-2,85 (d, 2H), 2,35 (m, 1H), 1,1 (d, 6H), MS: 323 (MH+).
REFERENCA 6
(S)-2-Amino-1-(3-tert-butil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-butan-1-o1
[image]
Otopina (S)-3-tert-butoksikarbonilamino-2-hidroksi-pentanske kiseline (1,63g, 7mmol) i N-hidroksi-2,2-dimetil-propionamidina (0,9g, 7,75mmol) u diklorometanu (40mL) se promiješa na 0°C. N-cikloheksilkarbodiimid-N'-metil polistiren (1,92mmol/g, 5,1g, 9,8mmol) se doda po porcijama. Reakcijska smjesa se miješa pod dušikom jedan sat. Reakcijska smjesa se filtrira, ostatak se ispere s diklorometanom i filtrat ispari pod vakumom dok se ne isuši. Ostatak se rastopi u THF (20mL), otopina raspodijeli u pet jednakih dijelova, koji se stave u posudice mikrovalnog reaktora i zagriju u mikrovalnom reaktoru na 180°C tri minute. Rekatori se ohlade na sobnu temperaturu, otopine se kombiniraju i THF ispari pod vakumom. Ostatak se nanese na flash kromatografiju (ispiranje s etilnim acetatom gradijenta od 5% do 65% u heptanu) da se dobije bezbojno ulje [LC/MS m/z=336 (M+Na+), 214 (M+H+-Boc)].
Bezbojno ulje se otopi u diklorometanu (45mL) i doda se trifluorooctena kiselina (5mL). Nakon dva sata reakcije provede se isparavanje pod vakumom do isušenja. Ostatak se ponovo otopi u 50mL diklorometana. Zatim se doda Silicycle triamin-3 (4,19g, 16,45mmol) i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Smjesa se filtrira i ispere s diklorometanom. Filtrat se koncentrira pod vakumom kako bi se dobio (S)-2-amino-1-(3-tert-butil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-butan-1-o1 (675mg, 45% ukupno) kao bijela krutina. Postignut je kao smjesa diastereomera. 1H NMR (CDC13,300MHz): [4,87 (d, J=4,5Hz) 4,69 (d, J=3,5Hz), 1H], [3,18 (ddd, J=8Hz, 5,5Hz, 4Hz) 3,09 (ddd, J=9Hz, 2x 4,5Hz), 1H], 1,71-1,21 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), [1,04 (t, J=7, 5Hz) 1,00 (t, J=7,5Hz), 3H]. [LC/MS m/z=214 (M+H)]
REFERENCA 7
(S)-2-Amino-1-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-butan-1-o1
[image]
Otopina (S)-3-tert-Butoksikarbonilamino-2-hidroksi-pentanska kiselina (2g, 8,6mmol) i N-Hidroksi-tiofen-2-karboksamidin (1,35g, 9,5mmol) u diklorometanu (40 mL) se promiješa na 0°C. N-cikloheksilkarbodiimid-N'-metil polistiren (1,90mmol/g, 6,05g, 11,5mmol) se dodaje po porcijama. Reakcijska smjesa se miješa pod dušikom četiri sata na 0°C i zatim 15 sati na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa se filtrira, ostatak se ispere s diklorometanom i filtrat ispari pod vakumom dok se ne isuši. Ostatak se otopi u tetrahidrofuranu (20mL), otopina raspodijeli u pet jednakih dijelova, koji se stave u posudice mikrovalnog reaktora i zagriju u mikrovalnom reaktoru na 180°C četiri minute. Rekatori se ohlade na sobnu temperaturu, otopine se kombiniraju i THF ispari pod vakumom. Ostatak se pročisti putem flash kromatografije (ispiranje s etilnim acetatom gradijenta od 5% do 60% u heptanu) da se dobije bezbojno ulje [LC/MS m/z=336 (M+Na+), 214 (M+H+-Boc)].
Bezbojno ulje se otopi u diklorometanu (45mL) i doda se trifluorooctena kiselina (5mL). Nakon dva sata reakcije provede se isparavanje pod vakumom do isušenja. Ostatak se ponovo otopi u 50mL diklorometana. Zatim se doda Silicycle triamin-3 (3,47g, 13,65mmol) i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Smjesa se filtrira i ispere s diklorometanom. Filtrat se koncentrira pod vakumom kako bi se dobio (S)-2-amino-1-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-butan-1-o1, smjesa diastereomera, (560mg, 27% ukupno) kao sivobijela krutina. 1H NMR (CDC13, 300MHz): [7,84 (d, J=1Hz) 7,82 (d,J=1Hz), 1H], [7,53 (dd, J=5Hz, 1Hz) 7,52m, 1H], [7,18 (d, J=5Hz) 7,17 (d, J=5Hz), 1H], [4,94 (d, J=5Hz) 4,76 (d, J=4Hz), 1H], [3,26 (ddd, J=8Hz, 5,5Hz, 3,5Hz) 3,13 (ddd, J=9Hz, 2x4,5Hz), 1H], 1,79-1,21 (m, 2H), [1,07 (t, J=7,5Hz) 1,04 (t, J=7,5Hz), 3H]. LC/MS m/z=240 (M+H).
REFERENCA 8
{(S)-1-[5-tert-Butil-1,2,4-oksadiazol-3-)-hidroksi-metil]-propil}-karbaminska kiselina tert butil ester
[image]
Otopina {(S)-1-[Hidroksi-(N-hidroksicarbamimidoil)-metil]-propil}-karbaminska kiselina tert-butil estera (3,24g, 13,12mmol) u toluenu (25ml) je tretirana s trimetil octenim anhidridom (2,93ml, 14,44mmol) i 1-etil-3-metil-1H-imidazol heksafluorofosfatom (0,38g, 1,48mmol) i smjesa se zagrijava na 200°C u mikrovalnoj pećnici (Smith Creator, S00219) 20 minuta. Otapalo ispari pod reduciranim pritiskom. Ostatak se nanese na flash kromatografiju i smjesa se ispere s etilnim acetatom i heptanom da se dobije {(S)-1-[5-tert-Butil-1,2,4-oksadiazol-3-)-hidroksi-metil]-propil}-karbaminska kiselina tert butil ester kao smeđe ulje (2,73 g) (smjesa diastereomera).
1H NMR (CDC13): 4,92-4,69 (m, 2H), 4,05-3,85 (m, 1H), 1,73-1,48 (m, 2H), 1,45 & 1,44 (2xs, 9H), 1,43 & 1,39 (2xs, 9H), 0,99 & 0,96 (2xt, J=7,5Hz, 3H), MS: 314 (MH+).
REFERENCA 9
(S)-2-Amino-1-(5-tert-butil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-butan-1-ol
[image]
Otopina {(S)-1-[(5-tert-Butil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-hidroksi-metil]-propil}-karbaminska kiselina tert butil estera (2,11g, 6,72mmol) u metilen kloridu (20ml) se tretira s trifluorooctenom kiselinom (5,18ml, 67,25mmol) i miješa na sobnoj temepraturi 3 sata. Otapalo ispari pod reduciranim pritiskom. Ostatak se otopi u metilen kloridu (100ml) i tretira s PS-trisaminom iz Argonaut Technologies (5,38g, 20,18mmol, 3,75mmol/g nanošenje) i reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temepraturi 4 sata, filtrira i filtrat ispari da se dobije (S)-2-Amino-1-(5-tert-butil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-butan-1-o1 poput narančastog ulja (975 mg) (smjesa diastereomera). 1H NMR (CDCl3): 4,73 & 4,58 (2xd, J=5Hz, 1H), 3,12- 3,00 (m, 1H), 2,64-2,31 (bs, 3H), 1,69-1,44 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 0,99 & 0,97 (2xt, J=7,5Hz, 3H). MS: 214(MH+).
REFERENCA 10
(S)-2-Amino-1-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-butan-1-ol
[image]
Otopina (S)-3-tert-Butoksikarbonilamino-2-hidroksi-pentanske kiseline (2,00g, 8,57mmol) i N-hidroksi-ciklopropankarboksamidina (1,03g, 10,29mmol) u diklorometanu (20mL) se miješa na 0°C, te se doda 1,25 ekvivalenta N-cikloheksilkarbodiimid-N'-metil polistirena (1,70mmol/g, 6,30g, 10,72mmol) u porcijama. Reakcijska smjesa se miješa pod dušikom tri sata uz zagrijavanja na 15°C. Reakcijska smjesa se filtrira, ostatak se ispere s diklorometanom i filtrat isuši pod vakumom dok se ne isuši. [LC/MS m/z=338 (M+H+Na)].
Ostatak se otopi u tetrahidrofuranu (20mL) i grije u mikrovalnom reaktoru (Smith Creator) na 160°C tri minute, ohladi na sobnu temperaturu i ispari pod vakumom do isušenja. [LC/MS m/z=320 (M+H+Na)]. Ostatak se otopi u diklorometanu (50mL) i miješa na sobnoj temperaturi uz dodatak kap po kap 50mL otopine 50% trifluorooctene kiseline u diklorometanu. Nakon tri sata reakcijska smjesa ispari pod vakumom do isušenja i ponovo se otopi u 50mL diklorometana. Zatim se dodaju tri ekvivalenta Silicycle triamin-3 i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Smjesa se filtrira i ispere s diklorometanom. Isušuje se pod vakumom da se dobije 1,04g (61% ukupno). [LC/MS m/z=198 (M+H)]
REFERENCA 11
(S)-2-Amino-1-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-butan-1-ol
[image]
Otopina (S)-3-tert-Butoksikarbonilamino-2-hidroksi-pentanske kiseline (2,00g, 8,57mmol) i N-hidroksi-benzamidina (1,3g, 9,5mmol) u diklorometanu (40mL) se miješa na 0°C. N-cikloheksilkarbodiimid-N'-metil polistiren (1,90mmol/g, 6g, 11,4mmol) se dodaje u porcijama. Reakcijska smjesa se miješa pod dušikom jedan sat. Reakcijska smjesa se filtrira, ostatak se ispere s diklorometanom i filtrat isuši pod vakumom dok se ne isuši. [LC/MS m/z=352 (M+H+), 296 (M+H+- izobuten)]. Ostatak se otopi u tetrahidrofuranu (20mL) i grije u mikrovalnom reaktoru (Smith Creator) na 180°C tri minute, ohladi na sobnu temperaturu i ispari pod vakumom do isušenja. Ostatak se pročisti putem flash kromatografije (ispiranje s etilnim acetatom gradijenta od 5% do 65% u heptanu) da se dobije proizvod poput bijele krutine [LC/MS m/z=356 (M+Na+), 234 (M+H+-Boc)].
Zatim se otopi u diklorometanu (45mL) i doda se trifluorooctena kiselina (5mL). Nakon dva sata reakcijska smjesa ispari pod vakumom do isušenja. Ostatak se ponovo otopi u 50mL diklorometana. Zatim se doda Silicycle triamin-3 (9,9g, 39mmol) i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Smjesa se filtrira i ispere s diklorometanom. Filtrat se koncentrira pod vakumom kako bi se dobilo 775mg (38% ukupno) produkta poput bijele krutine. [LC/MS m/z=234 (M+H)]. 1HNMR (CDC13) 8,12- 8,06 (m, 2H), 7,54-7,45 (m, 3H), 4,93 & 4,75 (2xd, J= 5Hz & 3,5Hz, 1H), 3,25 & 3,11 (2xm, 1H), 1,78-1,42 (2xm, 2H), 1,04 & 1,01 (2x t, J= 7,5Hz, 3H).
REFERENCA 12
(S)-2-Amino-1-(5-fenil-[1,2,4]-oksadiazol-3-il)-butan-1-ol
[image]
Sintetiziran kao što je opisano u sljedećoj reakcijskoj shemi:
[image]
{(S)-1-[Hidroksi-(N-hidroksikarbamimidoil)-metil]-propil}-karbaminska kiselina tert-butil ester (2)
Otopina (2-cijano-1-etil-2-hidroksi-etil)-karbaminska kiselina tert-butil estera (9,53g, 44mmol) u metanolu (80ml) se ohladi na 0°C i uzastopno tretira s hidroksilamin hidrokloridom (3,05g, 44mmol) u metanolu (80ml) i 25% otopinom natrijevog metoksida u metanolu (10,2ml). Nakon miješanja na 0°C 5 minuta, reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 5 sati i zatim isparava. Ostatak se razdijeli između etil acetata i vode. Organski sloj se odvoji, osuši (MgSO4) i isparava pod reduciranim pritiskom. Preostalo žuto ulje se nanese na MPLC, uz ispiranje sa smjesom etilnog acetata i heptana da se dobije {(S)-1-[Hidroksi-(N-hidroksikarbamimidoil)-metil]-propil}-karbaminska kiselina tert-butil ester (3,5g) kao bijela krutina. MS: M (H+) 248.
{1-[Hidroksi-(N-benzoiloksikarbamimidoil)-metil]-propil}-karbaminska kiselina tert-butil ester (3)
Otopina {1-[hidroksi-(N-hidroksikarbamimidoil)-metil]-propil}-karbaminska kiselina tert-butil estera (2) (2,5g, l0mmol) u diklorometilu (125ml) se tretira s benzojevom kiselinom (1,36g, 11mmol), EDCI (2,14 g, 11mmol), HOBT (1,37g, 10mmol) i trietilaminom (1,35mL, 11mmol) i miješa se na sobnoj temperaturipreko noći. Reakcijska smjesa se ispere sa zasićenom otopinom natrijevog bikarbonata, onda vodom, zatim se suši preko Na2SO4 i zatim isparava pod reduciranim pritiskom. Ostatak se nanaese na mplc uz ispiranje s 1% trietilaminom u 2:3 v/v smjesi etilnog acetata i heptana da se dobije {1-[hidroksi-(N-benzoiloksikarbamimidoil)-metil]-propil}-karbaminska kiselina tert-butil ester (850mg) kao žuta krutina. MS: MH+ 352.
2-Amino-1-(5-fenil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-butan-1-ol (5)
Otopina (3) (1,5g, 4,3mmol) u diglimu se zagrijava na 150°C u mikrovalnom reaktoru (Smith Creator, S00219) 40 minuta. Otapalo isparava pod vakumom u Genevac isparivač na 80°C 3 sata da se dobije smeđa krutina. Ona se prenese u diklorometan (40ml) i tretira s trifluorooctenom kiselinom na sobnoj temperaturi 2 sata. Otapalo ispari do isušenja pod reduciranim pritiskom, sirovina se prenese u vodu, ispere s DCM, vodeni sloj se zaluži s 1M otopinom NaOH i ekstrahira s diklorometanom. Organski sloj suši preko Na2SO4 i zatim isparava pod reduciranim pritiskom da se dobije 2-amino-1-(5-fenil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-butan-1-ol (300mg) kao svijetlo smeđa krutina. 1HNMR (CDC13) 8,14-8,10 (m, 2H), 7,59-7,47(m, 3H), 4,83 & 4,65 (d, J=5Hz, 1H), 3,18-3,05 (2m, 1H), 1,71-1,20 (m, 2H), 1,05-0,97 (2Xt, J=7,2Hz, 3H).
REFERENCA 13
(S)-2-Amino-1-(5-trifluorometil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-butan-1-ol; spoj s trifluoro-octenom kiselinom
[image]
Otopina {(S)-1-[hidroksi-(N-hidroksikarbamimidoil)-metil]-propil}-karbaminska kiselina tert-butil estera (452mg, 1,83mmol) u dioksanu (5mL) se tretira s trifluorooctenim anhidridom (0,349ml, 2,47mmol) i zagrijava na 100°C u mikrovalnom reaktoru (Smith Creator, S00219) 7 minuta. Otapalo isparava pod reduciranim pritiskom i sirovina se nanese na flash kromatografiju uz ispiranje sa smjesom etilnog acetata i heptana da se dobije {(S)-1-[hidroksi-(5-trifluorometil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-metil]-propil}-karbaminska kiselina tert-butil ester kao smeđa krutina (476mg) (smjesa diastereoizomera).
1H NMR (CDC13): 5,00 (d, J=4Hz, 1H), 4,82, 4,65 (bd, J=7Hz, 1H), 4,00, 3,85 (broad m, 1H), 1,78-1,52 (m, 1H), 1,52-1,32(m, 1H), 1,44, 1,37 (2xs, 9H), 1,02 (2xt, J=7Hz & 4Hz, 3H). MS: 348 (M+Na)
Otopina {(S)-1-[hidroksi-(5-trifluorometil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-metil]-propil}-karbaminska kiselina tert-butil estera (3,6g, 0,011 mol) u metilen kloridu (15mL) se tretira s trifluorooctenom kiselinom (8,53mL, 0,111 mol) i miješa na sobnoj temperaturi 3 sata. Otapalo isparava pod reduciranim pritiskom da se dobije (S)-2-Amino-1-(5-trifluorometil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-butan-1-ol; spoj s trifluoro-octenom kiselinom kao smeđe ulje (4,42 g) (smjesa diastereoizomera). 1H NMR (CDC13): 8,22 (bs, 2H), 7,04 (bs, 1H), 5,14, 4,90 (d, J=4Hz & 7Hz, 1H), 3,40-3,28 (m, 1H), 1,64-1,37 (m, 2H), 0,80 (2xt, J=7Hz, 3H).
MS: 226(MH+)
REFERENCA 14
(S)-2-Amino-1-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-butan-1-ol; spoj s trifluoro-octenom kiselinom
[image]
Otopina {(S)-1-[hidroksi-(N-benzoiloksikarbamimidoil)-metil]-propil}-karbaminska kiselina tert-butil estera (525mg, 2,13mmol) u dioksanu (5mL) se tretira s propionskim anhidridom (0,300ml, 2,34mmol) i zagrijava na 150°C u mikrovalnom reaktoru (Smith Creator, S00219) 35 minuta. Otapalo isparava pod reduciranim pritiskom i sirovina se nanese na flash kromatografiju uz ispiranje sa smjesom etilnog acetata i heptana da se dobije {(S)-1-[5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-hidroksi-metil]-propil}-karbaminska kiselina tert-butil ester kao žuta krutina (406 mg) (smjesa diastereoizomera). 1H NMR (CDC13): 4,98-4,72 (m, 2H), 4,00, 3,88 (m, 1H), 3,64, 3,45 (bs, 1H), 2,89 (2xq, J=7,6 Hz, 2H), 1,69 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 1,45, 1,39 (2xs, 9H), 1,44-1,36 (m, 3H), 0,98 (2xt, J=9Hz & 7Hz, 3H). MS: 308 (M+Na)
Otopina {(S)-1-[5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-hidroksi-metil]-propil}-karbaminska kiselina tert-butil estera (214mg, 0,751mmol) u metilen ckloridu (5mL) se tretira s trifluorooctenom kiselinom (0,578mL, 7,504mmol) i miješa na sobnoj temperaturi 3 sata. Otapalo isparava pod reduciranim pritiskom da se dobije (S)-2-amino-1-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-butan-1-ol trifluoroacetat, smjesa diastereoizomera, (224mg) kao smeđe ulje. MS: 186 (MH+). 1H NMR (CDC13): 8,10-7,33 (2xbs, 3H), 5,24, 5,07 (d, J=3,5Hz & 5,5Hz, 1H), 3,77, 3,62 (bs, 1H), 2,91 (2xq, J=7 Hz, 2H), 1,78 (m, 1H), 1,76-1,40 (m, 1H), 1,39 (2xt, J=7Hz, 3H), 1,02 (2xt, J=7,5 Hz, 3H).
REFERENCA 15
{(S)-1-[Hidroksi-(5-tiofen-3-il-1,2,4-oksadiazol-3-il)-metil]-propil}-karbaminska kiselina tert-butil ester
[image]
Suspenzija {(S)-1-[hidroksi-(N-hidroksikarbamimidoil)-metil]-propil}-karbaminska kiselina tert-butil estera (2,4g, 9,7mmol) u dioksanu (15ml) se tretira s tiofen karbonil kloridom (1,45g, 9,9mmol) i trietilaminom (1,36ml, 9,8mmol) i smjesa se zagrijava na 150°C u mikrovalnj (Smith Creator, S00219) 15 minuta. Otapalo isparava pod reduciranim pritiskom. Ostatak se nanese na flash kromatografiju uz ispiranje sa smjesom etilnog acetata i heptana da se dobije {(S)-1-[hidroksi-(5-tiofen-3-il-1,2,4-oksadiazol-3-il)-metil]-propil}-karbaminska kiselina tert-butil ester, smjesa diastereoizomera, (144 mg) kao smeđa krutina. 1H NMR (CDC13): 8,21 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 4,92-4,69 (m, 2H), 5,02-4,80 (m, 2H), 4,10-3,85 (2xm, 1H), 1,80-1,45 (m, 2H), 1,46 & 1,38 (2xs, 9H), 1,01 & 0,99 (2xt, J=7,5Hz, 3H). MS: 340 (MH+).
REFERENCA 16
(S)-2-Amino-1-(5-tiofen-3-il-1,2,4-oksadiazol-3-il)-butan-1-ol
[image]
Provodeći sličan postupak onome opisanom u gore navedenoj Referenci Primjer 9, priređen je (S)-2-Amino-1-(5-tiofen-3-il-1,2,4-oksadiazol-3-il)-butan-1-ol. 1H NMR (CDC13): 8,24-8,18 (2xdd, J=lHz & 3Hz, 1H), 7,69-7,62 (2xdd, J=lHz & J=5Hz, 1H), 7,43 (dd, J=3,0Hz & J=5,0Hz), 4,88 & 4,70 (2xd, J=4,4Hz, 1H), 3,27-3,11 (m, 1H), 3,05-2,45 (bs, 3H), 1,74-1,21 (m, 2H), 1,02 & 0,99 (2xt, J=7,5Hz, 3H). MS: 240 (MH+).
REFERENCA 17
{(S)-1-[3-Etil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-hidroksi-metil]-propil}-karbaminska kiselina tert-butil ester
[image]
Otopina (S)-3-tert-butoksikarbonilamino-2-hidroksi-pentanske kiseline (4,00g, 17,2mmol) i N-hidroksi-propionamidina (1,87g, 21,5mmol) u diklorometanu (50mL) se miješa na 0°C i doda se po porcijama N-cikloheksilkarbodiimid-N'-metil polistiren (1,90mmol/g, 10g, 19mmol). Reakcijska smjesa se miješa pod dušikom tri sata uz zagrijavanje do 15°C i miješanje na sobnoj temperaturi 48 sati. Reakcijska smjesa se filtrira, ostatak se ispere tri puta s diklorometanom (50mL), filtrat isparava pod vakumom do isušenja i nanese se na flash kromatografiju uz ispiranje s 10% MeOH u diklorometanu da se dobije pjena (3,51g). Dio (340mg) ovog materijala se otopi u tetrahidrofuranu (1,5mL) i otopina se zagrijava u mikrovalnom reaktoru (Smith Creator) na 150°C tri minute, ohladi se na sobnu temperaturu, zatim isparava pod reduciranim pritiskom. Ostatak se nanese na flash kromatografiju uz ispiranje s 5% metanolom u diklorometanu da se dobije {(S)-1-[3-Etil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-hidroksi-metil]-propil}-karbaminska kiselina tert-butil ester kao viskozno ulje (236mg). MS: 308 (M+Na+).
REFERENCA 18
(S)-2-Amino-1-(3-etil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-butan-1-ol
[image]
Otopina {(S)-1-[3-etil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-hidroksi-metil]-propil}-karbaminska kiselina tert-butil estera (3,67g, 12,87mmol) u diklorometanu (50mL) se tretira s trifluorooctenom kiselinom (10mL) i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakcijska smjesa se razrijedi s toluenom, zatim isparava pod vakumom do isušenja. Ostatak se otopi u diklorometanu (75mL) i otopina se tretira s MP-Karbonatom (3,3mmol/g, 6,0 g). Ova smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći, zatim filtrira, pa ispere s 10% diklorometan metanolom i isparava pod vakumom da se dobije (S)-2-Amino-1-(3-etil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-butan-1-ol, smjesa diastereoizomera, (2,26g). 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 4,61 i 4,54 (d, J = 5Hz, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,71 (q, J=8Hz, 2H), 1,6-1,0 (2xm, 2H), 1,22 (t, J = 8Hz, 3H), 0,88 (m, 3H). MS m/z 186 (M+H).
PRIMJER 1
Morfolin-4-karboksilna kiselina {2-fenilmetansulfonil-1-[1-(5-fenil-[1,3,4]oksadiazol-2-karbonil)-pentilkarbamoil]-etil}-amid
(Spoj 1)
[image]
U promiješanu smjesu 2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-3-fenilmetan-sulfonil-propionske kiseline (135mg, 0,37mmol), 2-amino-1-(5-fenil-[1,3,4]oksadiazol-2-il)-1-heksanol TFA soli (135mg, 0,36mmol), priređene kao u Referenci 1, i HOBt (66mg, 0,43mmol) u MeCl2 (5ml), se doda EDC (103,6mg, 0,54mmol) i N-metilmorfolin (0,4ml) na sobnoj temperaturi. Nakon 14 sati miješanja, reakcijska smjesa se ekstrahira s etilnim acetatom. Organski sloj se ispere sa zasićenim NaHCO3, slanom vodom, isuši s MgSO4 i koncentrira. Ostatak se nanese na silika gel kromatografsku kolonu da se dobije morfolin-4-karboksilna kiselina (1-{1-[hidroksi-(5-fenil-[1,3,4]oksadiazol-2-il)-metil]-pentilkarbamoil]-2-fenilmetan-sulfonil-etil}-amid (150mg); MS: 598,6 (M-1), 600,6 (M+1).
Morfolin-4-karboksilna kiselina (1-{1-[hidroksi-(5-fenil-[1,3,4]oksadiazol-2-il)-metil]-pentilkarbamoil]-2-fenilmetan-sulfonil-etil}-amid (150mg, 0,25mmol), u MeCl2 (5ml), se tretira s Dess-Martin periodinane (183mg, 0,43mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon 1 sata miješanja, doda se 5ml zasićenog Na2S2O3-NaHCO3. Nakon sljedećih 0,5 sata, reakcijska smjesa se ekstrahira s etilnim acetatom, ispere sa slanom vodom, isuši s MgSO4 i koncentrira. Ostatak se pročisti kromatografski na silika gel koloni da se dobije morfolin-4-karboksilna kiselina {2-fenilmetansulfonil-1-[1-(5-fenil-[1,3,4]oksadiazol-2-karbonil)-pentilkarbamoil]-etil}-amid (84mg); H1 NMR(DMSO-d): 8,71 (1H, d, J=6,6Hz, NH), 8,12-8,05 (2H, m), 7,75-7,59 (3H, m), 7,38-7,36 (5H, m), 7,04 (1H, d, J=8, 1Hz, NH), 5,12-5,01 (1H,m), 4,8-4,65 (1H, m), 4,47 (2H, s), 3,58-3,46 (4H, m), 3,35-3,2 (6H, m), 2,05-1,85 (1H, m), 1,8-1,65 (1H, m), 1,5-1,2 (4H, m), 0,87 (3H, t, J=6,9Hz, CH3); MS: 596,8 9 (M-1), 598,6 (M+1).
PRIMJER 2
Morfolin-4-karboksilna kiselina {2-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil-1-[1-(5-piridin-3-il-[1,3,4]oksadiazol-2-karbonil)-pentilkarbamoil]-etil}-amid
(Spoj 2)
[image]
U promiješanu smjesu 2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-3-o-difluorometoksifenilmetan-sulfonil-propionske kiseline (105,5mg, 0,25mmol), 2-amino-1-(5-piridin-3-il-[1,3,4]oksadiazol-2-il)-1-heksan-1-ol TFA soli (101,6mg, 0,27mmol), priređenu kao u Referenci 2, i HOBt (46mg, 0,3mmol) u MeCl2 (5ml), se doda EDC (73mg, 0,38mmol) i N-metilmorfolin (0,2ml) na sobnoj temperaturi. Nakon 14 sati miješanja, reakcijska smjesa se ekstrahira s etilnim acetatom. Organski sloj se ispere sa zasićenim NaHCO3, slanom vodom, isuši s MgSO4 i koncentrira. Ostatak se nanese na silika gel kromatografsku kolonu da se dobije morfolin-4-karboksilna kiselina (1-{1-[hidroksi-(5-(3-piridil-[1,3,4]oksadiazol-2-il)-metil]-pentilkarbamoil}-2-o-difluorometoksifenilmetan-sulfonil-etil)-amid (56mg); MS: 665,4 (M-1), 667,0 (M+1).
Morfolin-4-karboksilna kiselina (1-{1-[hidroksi-(5-(3-piridil-[1,3,4]oksadiazol-2-il)-metil]-pentilkarbamoil}-2-o-difluorometoksifenilmetan-sulfonil-etil)-amid (56mg, 0,084mmol), u MeCl2 (5ml), se tretira s Dess-Martin periodinanom (53,4mg, 0,12mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon 1 sata miješanja, doda se 5ml zasićenog Na2S2O3-NaHCO3. Nakon sljedećih 0,5 sata, reakcijska smjesa se ekstrahira s etilnim acetatom, ispere sa slanom vodom, isuši s MgSO4 i koncentrira. Ostatak se pročisti kromatografski na silika gel koloni da se dobije morfolin-4-karboksilna kiselina {2-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil-1-[1-(5-piridin-3-il-[1,3,4]oksadiazol-2-karbonil)-pentilkarbamoil]-etil}-amid (45mg); H1 NMR(DMSO-d): 9,247 (1H, d, J=2,2Hz, NH), 8,86 (1H, dd, J=1,7Hz, J=4,9Hz), 8,79 (1H, t, J=5,9Hz), 8,5-8,45 (1H, m), 7,73-7,68 (1H, m), 7,5-7,4 (2H, m), 7,3-7,2 (2H, m), 7,1 (1H, t, J=73,9Hz), 7,05-6,9 (1H, m), 5,12-5,02 (1H, m), 4,78-4,66 (1H, m), 4,53 (2H, s), 3,55-3,45 (5H, m), 3,32-3,26 (5H, m), 2,05-1,85 (1H, m), 1,8-1,6 (1H, m), 1,45-1,2 (6H, m), 0,87 (3H, t, J=6,9Hz, CH3); MS: 663,4 (M-1), 665,4 (M+1).
PRIMJER 3
Morfolin-4-karboksilna kiselina {2-o-difluorometoksifenilmetansulfonil-1-[1-(5-(4-piridil)-[1,3,4]oksadiazol-2-karbonil)-pentilkarbamoil]-etil}-amid
(Spoj 3)
[image]
U promiješanu smjesu 2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-3-o-difluorometoksifenilmetan-sulfonil-propionske kiseline (278mg, 0,66mmol), 2-amino-1-(5-(4-piridil)-[1,3,4]oksadiazol-2-il)-1-heksan TFA soli 2 (248mg, 0,66mmol), priređenu kao što je gore navedeno, i HOBt (121mg, 0,79mmol) u MeC12 (5ml), se doda EDC (190mg,0,99mmol) i N-metilmorfolin (0,4ml) na sobnoj temperaturi. Nakon 14 sati miješanja, reakcijska smjesa se ekstrahira s etilnim acetatom. Organski sloj se ispere sa zasićenim NaHCO3, slanom vodom, isuši s MgSO4 i koncentrira. Ostatak se nanese na silika gel kromatografsku kolonu da se dobije morfolin-4-karboksilna kiselina (1-{1-[hidroksi-(5-(4-piridil-[1,3,4]oksadiazol-2-il)-metil]-pentilkarbamoil}-2-o-difluorometoksifenilmetan-sulfonil-etil)-amid (430mg); MS: 665,4 (M-1), 667,2 (M+1).
Morfolin-4-karboksilna kiselina (1-{1-[hidroksi-(5-(4-piridil-[1,3,4]oksadiazol-2-il)-metil]-pentilkarbamoil}-2-o-difluorometoksifenilmetan-sulfonil-etil)-amid (400mg, 0,6mmol), u MeCl2 (5ml), se tretira s Dess-Martin periodinanom (53,4mg, 0,12mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon 1 sata miješanja, doda se 5ml zasićenog Na2S2O3-NaHCO3. Nakon sljedećih 0,5 sata, reakcijska smjesa se ekstrahira s etilnim acetatom, ispere sa slanom vodom, isuši s MgSO4 i koncentrira. Ostatak se pročisti kromatografski na silika gel koloni da se dobije morfolin-4-karboksilna kiselina {2-o-difluorometoksifenilmetansulfonil-1-[1-(5-(4-piridil)-[1,3,4]oksadiazol-2-karbonil)-pentilkarbamoil]-etil}-amid (148mg); H1 NMR(DMSO-d): 8,88-8,82 (2H+1H, m), 8,02-7,97 (2H, m), 7,48-7,45 (2H, m), 7,27-7,24 (2H, m), 7,1 (1H, t, J=73,9Hz), 7,2-6,97 (1H, m), 5,12-5,01 (1H, m), 4,8-4,65 (1H, m), 4,53 (2H, s), 3,58-3,46 (4H, m), 3,35-3,2 (6H, m), 2,05-1,85 (1H, m), 1,8-1,65 (1H, m), 1,5-1,2 (4H, m), 0,87 (3H, t, J=6,9Hz, CH3); MS: 663,4 (M-1), 665,4 (M+1).
Sljedeći spojevi su priređeni postupcima koji su prije opisani i ilustrirani:
morfolin-4-karboksilna kiselina {2-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-1-[1,1-dimetil-2-okso-2-(5-piridin-3-il-[1,3,4]oksadiazol-2-il)-etilkarbamoil]-etil}-amid.
PRIMJER 4
Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-[1-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-2-(2-metil-propan-1-sulfonil)-etil]-amid
[image]
Korak 1
Smjesa 3-(2-metilpropan-1-sulfonil)-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-propionske kiseline (163mg, 0,507mmol, Referenca Primjer 5), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (75mg, 0,558mmol), N-cikloheksilkarbodiimid-N'-metil polistirena (1,93mmol/g, 289mg, 0,558mmol) i diklorometana (5,0 mL) se miješa pod dušikom na sobnoj temperaturi 10 minuta. Doda se otopina (S)-2-amino-1-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-butan-1-ol (0,507mmol, Referenca Primjer 10) u diklorometanu (2mL) i reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi pod dušikom četiri sata. Zatim se doda tris-(2-aminoetil) amin polistiren (3,40mmol/g, 447mg, 1,521mmol) i dodatnih 3,0mL diklorometana i reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi pod dušikom preko noći. Reakcijska smjesa se filtrira i ostatak se ispere s diklorometanom. Zatim isparava pod vakumom da se dobije morfolin-4-karboksilna kiselina (1-{1-[hidroksi-(3-ciklopropil)-[1,2,4]oksadiazol-2-il)-metil]-propilkarbamoil}-2-metil-propan-1-sulfonil-etil)-amid (240mg) kao svijetlo žuta pjena. [LC/MS m/z=502 (M+H)].
Korak 2
Morfolin-4-karboksilna kiselina (1-{1-[hidroksi-(3-ciklopropil)-[1,2,4]oksadiazol-2-il)-metil]-propilkarbamoil}-2-metil-propan-1-sulfonil-etil)-amid (240mg) se otopi u diklorometanu (7,5mL) i miješa na 0°C uz dodatak 2,5 ekvivalenta Dess-Martin periodinana (2,63mL 15% otopine u DCM). Preko noći se miješa pod dušikom uz zagrijavanje reakcijske smjese na sobnu temperaturu. Većina diklorometana ispari i ostatak se otopi u etilnom acetatu. Ispire se s otopinom NaS2O3, otopinom NaHCO3 i zatim slanom vodom. Organska faza se isuši (Na2SO4), filtrira i isparava pod vakumom do isušenja. Ostatak se nanese na flash kromatografiju uz silika sredstvo za ispiranje s gradijentom od 5% etilnog acetata u diklorometanu do 95% etilnog acetata u diklorometanu da se dobije morfolin-4-karboksilna kiselina [1-[1-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-2-(2-metil-propan-1-sulfonil)-etil]-amid, smjesa diastereomera, (60mg, 24% ukupno) kao bijela krutina. 1H NMR (CDC13, 300MHz): δ [7,87 (d, J=6Hz), 7,79 (d, J=7Hz), 1H], [6,10 (d, J=6,5Hz), 6,06 (d, J=6,2Hz), 1H], 5,27-5,23 (m, 1H), 4,91-4,85 (m, 1H), 3,72-3,66 (m, 5H), 3,48-3,34 (m, 5H), 3,17-3,05 (m, 2H), 2,42-2,38 (m, 1H), 2,24-2,19 (m, 1H), 2,15-2,07 (m, 1H), 1,90-1,81 (m, 1H), 1,17-1,15 (m, 10H), 1,01 (t, J=7Hz, 3H). LC/MS m/z=500 (M+H)
PRIMJER 5
Morfolin-4-karboksilna kiselina {2-(2-metil-propan-1-sulfonil)-1-[1-(3-tiofen-2-il-1,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-etil}-amid
[image]
Provođenjem postupka sličnog onom opisanom u gornjem Primjeru 4 ali uporabom (S)-2-amino-1-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-butan-1-ol (Referenca Primjer 7) umjesto (S)-2-amino-1-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-butan-1-ol u Koraku 1 priređen je morfolin-4-karboksilna kiselina {2-(2-metil-propan-1-sulfonil)-1-[l-(3-tiofen-2-il-1,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-etil}-amid, smjesa diastereomera, (110mg, 40% ukupnog iskorištenja) kao bijela krutina. 1H NMR (CDCl3, 300MHz): [7,97 (d, J=6,5Hz), 7,87 (d, J=6,5Hz), 1H], 7,91 (d, J=3,8Hz), 1H, 7,59 (d, J=5Hz, 1H), 7,22-7,21 (m, 1H), 6,11-6,05 (m, 1H), 5,35-5,32 (m, 1H), 4,93-4,87 (m, 1H), 3,76-3,60 (m, 5H), 3,54-3,35 (m, 5H), 3,18-3,04 (m, 2H), 2,43-2,36 (m, 1H), 2,21-2,15 (m, 1H), 2,00-1,93 (m, 1H), 1,29-1,14 (m, 6H), 1,08 (t, J=7,5Hz, 3H). LC/MS m/z=542 (M+H)
PRIMJER 6
Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-[1-(3-tert-butil-1,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-2-(2-metil-propan-1-sulfonil)-etil]-amid
[image]
Korak 1
N-Cikloheksilkarbodiimid-N'-metilpolistiren (0,526g, 1mmol, nanošenje 1,9mmol/g) se suspendira u diklorometanu (20mL). Doda se 3-(2-metil-propan-1-sulfonil)-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-propionska kiselina (0,242g, 0,6mmol, Referenca Primjer 5) i HOBt (0,114g, 0,85mmol) i reakcijska smjesa se miješa 20 minuta. Zatim se doda (2S)-2-Amino-1-(3-tert-butil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-butan-1-ol (0,107g, 0,5mmol, Referenca Primjer 6) i miješanje se nastavlja sljedećih 5 sati. Silicycle triamin (1,27g, 5mmol) se doda i smjesa se miješa 15 sati. Reakcijska smjesa se filtrira uz usisavanje i filtrat se koncentrira da se dobije morfolin-4-karboksilna kiselina [1-{1-[(3-tert-butil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-hidroksi-metil]-propilkarbamoil}-2-(2-metil-propan-1-sulfonil)-etil]-amid (0,271g), [LC/MS m/z= 518 (M+H+)].
Korak 2
Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-{1-[(3-tert-butil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-hidroksi-metil]-propilkarbamoil}-2-(2-metil-propan-1-sulfonil)-etil]-amid (0,271 g) se otopi u diklorometanu (10mL) i doda se Dess-Martin periodinan (0,424g, 1mmol). Reakcijska smjesa se miješa dva sata i zatim prelije u smjesu zasićenog natrijevog bikarbonata i otopinu zasićenog natrijevog tiosulfata (1/1, 50mL). Faze se razdvoje i vodena faza se ekstrahira s diklorometanom. Kombinirane organske faze se isperu s otopinom natrijevog bikarbonata i slanom vodom. Otopina se isuši s magnezijevim sulfatom i zatim koncentrira pod vakumom. Ostatak se nanese na flash kromatografiju (gradijent od 5% etilnog acetata u heptanu do 75% etilnog acetata u heptanu) da se dobije morfolin-4-karboksilna kiselina [1-[1-(3-tert-butil-1,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-2-(2-metil-propan-1-sulfonil)-etil]-amid, smjesa diastereomera. 1H NMR (CDC13, 300MHz): [7,87 (d, J=6,5Hz) 7,79 (d, J=7Hz), 1H], [6,11 (d, J=6,5Hz) 6,06 (d, J=6,5Hz), 1H], 5,38-5,30 (m, 1H), 4,92-4,13 (m, 1H), 3,78-3,68 (m, 5H), 3,49-3,33 (m, 5H), 3,24-3,04 (m, 2H), 2,47-2,37 (m, 1H), 2,20-2,07 (m, 1H), 1,95-1,85 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,17 (d, J=6,5Hz, 6H), [1,04 (t, J=7,5Hz) 1,03 (t, J=7,5Hz), 3H]. [LC/MS m/z= 516 (M+H+)]
PRIMJER 7
Morfolin-4-karboksilna kiselina {2-ciklopropilmetansulfonil-1-[1-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-karbonil)-propilkarbamoil]-etil}-amid
[image]
Korak 1
Suspenzija (R)-3-ciklopropilmetansulfonil-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-propionske kiseline (110mg, 0,344mmol, Referenca Primjer 4) u metilen kloridu (10mL) se tretira s PS-vezanim N-cikloheksilkarbodiimidom (HL 200-400 unakrsno mrežasto povezan s 2% DVB) iz Novabiochem (320mg, 0,618mmol, 1,93mmol/g nanošenjem) i miješa se na sobnoj temperaturi 10 minuta. Zatim se doda HOBt (43 mg, 0,319mmol) popraćen dodatkom (S)-2-amino-1-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-butan-1-ol (73mg, 0,313mmol, Referenca Primjer 12) i reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Doda se PS-trizamin iz Argonaut Technologies (413mg, 1,549mmol, 3,75mmol/g nanošenjem) i reakcijska smjesa se miješa sljedeća 3 sata. Smjesa se filtrira i filtrat isparava pod reduciranim pritiskom da se dobije morfolin-4-karboksilna kiselina (2-ciklopropilmetansulfonil-1-{1-[hidroksi-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-metil]-propilkarbamoil}-etil)-amid kao narančasta krutina (183mg). MS: 536 (MH+)
Korak 2
U otopinu morfolin-4-karboksilna kiselina (2-ciklopropilmetansulfonil-1-{1-[hidroksi-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-metil]-propilkarbamoil}-etil)-amida (183mg, 0,34mmol) u metilen kloridu (10mL), doda se Dess-Martin Periodinan (200mg, 0,47mmol) i miješa na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakcijska smjesa se ispere s otopinom Na2S2O3 u vodi (0,26M), zasićenim bikarbonatom, i vodom, isuši preko Na2SO4 i koncentrira pod reduciranim pritiskom. Ostatak se nanese na flash kromatografiju uz ispiranje sa smjesom etilnog acetata i heptana da se dobije morfolin-4-karboksilna kiselina {2-ciklopropilmetansulfonil-1-[1-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-karbonil)-propilkarbamoil]-etil}-amid, smjesa diastereomera, (45mg) kao sivobijela krutina. 1H NMR (CDCl3): 8,22 (d, J = 7Hz, 2H), 7,83, 7,75 (2xd, J=7Hz, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,60-7,51 (m, 2H), 6,10-6,07 (2xd, J = 7Hz, 1H), 5,36 (m, 1H), 5,00-4,86 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,74-3,66 (m, 4H), 3,48 (m, 1H), 3,47-3,37 (m, 4H), 3,20-3,07 (m, 2H), 2,24-2,06 (m,1H), 2,00-1,82 (m, 1H), 1,22 (m, 1H), 1,01 (t, J = 7Hz, 3H), 0,80-0,68 (m, 2H), 0,56-0,38 (m, 2H). MS: 534 (MH+).
PRIMJER 8
Morfolin-4-karboksilna kiselina {(R)-2-ciklopropilmetansulfonil-1-[(S)-1-(5-trifluorometil-1,2,4-oksadiazol-3-karbonil)-propilkarbamoil]-etil}-amid
[image]
Korak 1
Otopina (R)-3-ciklopropilmetansulfonil-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-propionske kiseline (266mg, 0,83mmol, Referenca Primjer 4) u dimetilformamidu (10mL) se uzastopno tretira sa (S)-2-amino-1-(5-trifluorometil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-butanol trifluoroacetatom (282mg, 0,83mmol, Referenca Primjer 13), O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluran heksafluorofosfatom (316mg, 0,83mmol) i diizopropiletilaminom (0,289mL, 1,66mmol). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Otapalo isparava pod reduciranim pritiskom. Ostatak se prenese u etilni acetat i ispere s 1N klorovodičnom kiselinom, zasićenom vodenom otopinom bikarbonata i vodom, isuši preko Na2SO4 i otapalo isparava pod reduciranim pritiskom da se dobije morfolin-4-karboksilna kiselina ((R)-2-ciklopropilmetansulfonil-1-{(S)-1-[hidroksi-(5-trifluorometil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-metil]-propilkarbamoil}-etil)-amid kao smeđe ulje (370 mg). MS: 528 (MH+).
Korak 2
Otopina morfolin-4-karboksilna kiselina ((R)-2-ciklopropilmetansulfonil-1-{(S)-1-[hidroksi-(5-trifluorometil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-metil]-propilkarbamoil}-etil)-amida (370mg, 0,70mmol) u metilen kloridu (10 mL) se tretira s Dess Martin periodinanom (298mg, 0,70mmol) i miješa na sobnoj temperaturi 3 sata. Reakcijska smjesa se ispere s vodenom otopinom Na2S2O3 (0,26M), zasićenom vodenom otopinom bikarbonata i vodom, isuši preko Na2SO4 i otapalo isparava pod reduciranim pritiskom. Sirovina se nanese na flash kromatografiju uz ispiranje sa smjesom etilnog acetata i heptana. Zatim se dalje nanosi na preparativnu HPLC (uz uporabu Gilson 215 tekućinskog držača, i MonoChrom 10mikrona C18 kolonu - PN0504 - 100x212 iz MetaChem), uz ispiranje sa smjesom acetonitrila i vode, od 10% do 100% acetonitrila u vodi da se dobije morfolin-4-karboksilna kiselina {(R)-2-ciklopropilmetansulfonil-1-[(S)-1-(5-trifluorometil-1,2,4-oksadiazol-3-karbonil)-propilkarbamoil]-etil}-amid kao bijela krutina (9mg). 1H NMR (CDCl3): 7,87 (d, J = 6Hz, 1H), 5,99 (d, J = 6Hz, 1H), 5,16 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 3,74-3,66 (m, 5H), 3,44-3,36 (m, 5H), 3,14 (d, J = 7Hz, 2H), 2,20-2,02 (m, 1H), 1,98-1,78 (m, 1H), 1,21 (m, 1H), 1,02 (t, J = 7Hz, 3H), 0,82-0,70 (m, 2H), 0,57-0,40 (m, 2H). MS: 526 (MH+)
PRIMJER 9
Morfolin-4-karboksilna kiselina [(1-[(1-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-karbonil)-propilkarbamoil]-2-(2-metil-propan-1-sulfonil)-etil]-amid
[image]
Provođenjem sličnog postupka kao u gore navedenom Primjeru 8 ali uporabom (R)-3-(2-metil-propan-1-sulfonil)-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-propionske kiseline (Referenca Primjer 5) umjesto (R)-3-ciklopropilmetansulfonil-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-propionske kiseline i (S)-2-amino-1-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-butan-1-ol (Referenca Primjer 14) umjesto (S)-2-amino-1-(5-trifluorometil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-butanol trifluoroacetata, u Koraku 1, priređen je morfolin-4-karboksilna kiselina [(1-[(1-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-karbonil)-propilkarbamoil]-2-(2-metil-propan-1-sulfonil)-etil]-amid, smjesa diastereomera. 1H NMR (CDC13): 7,81, 7,72 (2xd, J = 6,5Hz, 1H), 6,14-6,01 (2xd, J = 6,5Hz, 1H), 5,28 (m, 1H), 4,95-4,81 (m, 1H), 3,75-3,65 (m, 5H), 3,54-3,32 (m, 5H), 3,12 (m, 2H), 3,01 (q, J = 7,5Hz, 2H), 2,45-2,30 (m, 1H), 2,17-2,04 (m, 1H), 1,93-1,78 (m, 1H), 1,44 (t, J = 7,5Hz, 3H), 1,13 (d, J = 6,5Hz, 6H), 0,98 (t, J = 7,5Hz, 3H). MS: 488 (MH+).
PRIMJER 10
{(R)-2-(2-Metil-propan-1-sulfonil)-1-[(S)-1-(5-tiofen-3-il-1,2,4-oksadiazol-3-karbonil)-propilkarbamoil]-etil}-amid
[image]
Provođenjem sličnog postupka kao u gore navedenom Primjeru 8 ali uporabom (R)-3-(2-metil-propan-1-sulfonil)-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-propionske kiseline (Referenca Primjer 5) umjesto (R)-3-ciklopropilmetansulfonil-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-propionske kiseline i (S)-2-amino-1-(5-tiofen-3-il-1,2,4-oksadiazol-3-il)-butan-1-ol (Referenca Primjer 16) umjesto (S)-2-amino-1-(5-trifluorometil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-butanol trifluoroacetata, priređen je morfolin-4-karboksilna kiselina {(R)-2-(2-metil-propan-1-sulfonil)-1-[(S)-1-(5-tiofen-3-il-1,2,4-oksadiazol-3-karbonil)-propilkarbamoil]-etil}-amid 1H NMR (CDCl3): 8,33 (dd, J= 3 i 1,1 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 6,5Hz, 1H), 7,73 (dd, J=5,1 i 1,1 Hz, 1H), 7,48 (dd, J=5,0 i 3,0 Hz, 1H), 6,04 (d, J = 6,5Hz, 1H), 5,33 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 3,78-3,66 (m, 5H), 3,49-3,35 (m, 5H), 3,22-3,05 (m, 2H), 2,46-2,32 (m, 1H), 2,22-2,07 (m, 1H), 1,98-1,82 (m, 1H), 1,14 (d, J = 7Hz, 6H), 1,01 (t, J = 7,5Hz, 3 H). MS: 542 (MH+).
PRIMJER 11
Morfolin-4-karboksilna kiselina {(R)-1-[(S)-1-(3-tert-butil-1,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-2-ciklopropilmetansulfonil-etil}-amid
[image]
Provođenjem sličnog postupka kao u gore navedenom Primjeru 8 ali uporabom (S)-2-amino-1-(3-tert-butil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-butan-1-ol (Referenca Primjer 6) umjesto (S)-2-amino-1-(5-trifluorometil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-butan-1-ol trifluoroacetata priređen je morfolin-4-karboksilna kiselina {(R)-1-[(S)-1-(3-tert-butil-1,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-2-ciklopropilmetansulfonil-etil}-amid. 1H NMR (CDCl3): 7,80 (d, J=6,5Hz, 1H), 6,02 (d, J=6,5Hz, 1H), 5,31 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 3,82-3,66 (m, 5H), 3,50-3,36 (m, 5H), 3,15 (d, J = 7Hz, 2H), 2,20-2,04 (m, 1H), 1,95-1,80 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,26-1,15 (m, 1H), 1,00 (t, J=7,5Hz, 3H), 0,79-0,72 (m, 2H), 0,56-0,41 (m, 2H). MS: 514 (MH+).
PRIMJER 12
Morfolin-4-karboksilna kiselina {(R)-2-(2-metil-propan-1-sulfonil)-1-[(S)-1-(5-trifluorometil-1,2,4-oksadiazol-3-karbonil)-propilkarbamoil]-etil}-amid
[image]
Provođenjem sličnog postupka kao u gore navedenom Primjeru 8 ali uporabom (R)-3-(2-metil-propan-1-sulfonil)-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-propionske kiseline (Referenca Primjer 5) umjesto (R)-3-ciklopropilmetansulfonil-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-propionske kiseline priređen je morfolin-4-karboksilna kiselina {(R)-2-(2-metil-propan-1-sulfonil)-1-[(S)-1-(5-trifluorometil-1,2,4-oksadiazol-3-karbonil)-propilkarbamoil]-etil}-amid. 1H NMR (CDCl3): 7,90 (d, J=6Hz, 1H), 6,00 (d, J=6Hz, 1H), 5,17 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 3,73-3,62 (m, 5H), 3,45-3,36 (m, 5H), 3,13 (m, 2H), 2,45-2,32 (m, 1H), 2,18-2,04 (m, 1H), 1,96-1,80 (m, 1H), 1,14 (d, J=7Hz, 6H), 1,03 (t, J=7,5Hz, 3H). MS: 528 (MH+).
PRIMJER 13
Morfolin-4-karboksilna kiselina {(R)-1-[(S)-1-(5-tert-butil-1,2,4-oksadiazol-3-karbonil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-amid
[image]
Provođenjem sličnog postupka kao u gore navedenom Primjeru 8 ali uporabom (R)-3-(2-metil-propan-1-sulfonil)-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-propionske kiseline (Referenca Primjer 5) umjesto (R)-3-ciklopropilmetansulfonil-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-propionske kiseline i (S)-2-amino-1-(5-tert-butil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-butan-1-ol (Referenca Primjer 9) umjesto (S)-2-amino-1-(5-trifluorometil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-butan-1-ol trifluoroacetata priređen je morfolin-4-karboksilna kiselina {(R)-1-[(S)-1-(5-tert-butil-1,2,4-oksadiazol-3-karbonil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-amid. 1H NMR (CDCl3): 7,78 (d, J=7Hz, 1H), 6,04 (d, J=6,5Hz, 1H), 5,30 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 3,76-3,64 (m, 5H), 3,48-3,34 (m, 5H), 3,13 (m, 2H), 2,47-2,31 (m, 1H), 2,19-2,02 (m, 1H), 1,95-1,80 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,14 (d, J=6.5Hz, 6H), 0.99 (t, J=7,5Hz, 3H). MS: 516 (MH+).
PRIMJER 14
Morfolin-4-karboksilna kiselina {(R)-1-[(S)-1-(5-tert-butil-1,2,4-oksadiazol-3-karbonil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-amid
[image]
Provođenjem sličnog postupka kao u gore navedenom Primjeru 8 ali uporabom (R)-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-3-fenilmetansulfonil-propionske kiseline umjesto (R)-3-ciklopropilmetansulfonil-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-propionske kiseline i (S)-2-amino-1-(5-tert-butil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-butan-1-ol (Referenca Primjer 9) umjesto (S)-2-amino-1-(5-trifluorometil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-butan-1-ol trifluoroacetata priređen je morfolin-4-karboksilna kiselina {(R)-1-[(S)-1-(5-tert-butil-1,2,4-oksadiazol-3-karbonil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-amid. 1H NMR (CDCl3): 7,67 (d, J=7Hz, 1H), 7,50-7,34 (m, 5H), 6,01 (d, J=7Hz, 1H), 5,31 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,52 & 4,40 (2xd, J=14Hz, 2H), 3,76-3,64 (m, 5H), 3,46-3,26 (m, 5H), 2,20-2,06 (m, 1H), 1,94-1,78 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 0.98 (t, J=7,5Hz, 3H). MS: 550 (MH+).
PRIMJER 15
Morfolin-4-karboksilna kiselina {2-ciklopropilmetansulfonil-1-[1-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-etil}-amid
[image]
Provođenjem sličnog postupka kao u gore navedenom Primjeru 8 ali uporabom (S)-2-amino-1-(3-ciklopropyl-1,2,4-oksadiazol-5-il)-butan-1-ol (Referenca Primjer 10) umjesto (S)-2-amino-1-(5-trifluorometil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-butan-1-ol trifluoroacetata priređen je morfolin-4-karboksilna kiselina {2-ciklopropilmetansulfonil-1-[1-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-etil}-amid, smjesa diastereomera, kao bijela krutina. 1H NMR (CDC13) δ 7,83, 7,74 (d, J = 7Hz, 1H), 6,02 (d, J = 7Hz, 1H), 5,22 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 3,72 (m, 5H), 3,41 (m, 5H), 3,16 (d, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,03-1,24 (m, 5H), 0,99 (t, J = 7Hz, 3H), 0,76 (m, 2H), 0,48 (m, 2H). MS (M/Z) = 498 (M+H). LC Kromasil KR 100-10 Sil, 250 4,6mm ID (90% (heptan / THF / ACN//(220/60/14,v/v/v) vrijeme zadržavanja = 24,1 minuta, vrijeme protoka 1,5mL / min.
PRIMJER 16
Morfolin-4-karboksilna kiselina {2-ciklopropilmetansulfonil-1-[1-(3-etil-1,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-etil}-amid
[image]
Provođenjem sličnog postupka kao u gore navedenom Primjeru 8 ali uporabom (S)-2-amino-1-(3-etil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-butan-1-ol trifluoroacetata (Referenca Primjer 14) umjesto (S)-2-amino-1-(5-trifluorometil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-butan-1-ol trifluoroacetata priređen je morfolin-4-karboksilna kiselina {2-ciklopropilmetansulfonil-1-[1-(3-etil-1,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-etil}-amid, kao 1:1 smjesa diastereomera. 1HNMR (CDC13) δ 7,85 i 7,75 (2xd, J = 6Hz, 1H), 6,07 (m, 1H), 5,28 (m, 1H), 4,92 (m, 1H), 3,8-3,6 (m, 5H), 3,42 (m, 5H), 3,2-3,1 (m, 2H), 2,88 (q, J = 7Hz, 2H), 2,13 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,39 (t, J = 7Hz, 3H), 1,22 (m, 1H), 1,02 (t, J = 7Hz, 3H), 0,75 (m, 2H), 0,48 (m, 2H). MS m/z 486 (M+H)
PRIMJER 17
Morfolin-4-karboksilna kiselina {2-ciklopropilmetansulfonil-1-[1-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-etil}-amid
[image]
Korak 1
U otopinu (R)-3-ciklopropilmetanesulfonil-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-propionske kiseline (130,5mg, 0,41mmol) i di-izopropiletilamina (0,41mmol, 53,0mg, 0,0714mL) u suhom diklorometanu (6mL) se doda polistiren-vezani cikloheksil karbodiimid (2,0eq., 0,82mmol, 432mg) popraćen dodatkom HOBt monohidrata (1,7eq., 0,70mmol, 94,2mg). Smjesa se miješa 15 minuta na sobnoj temperaturi i zatim se doda (2S)-2-amino-1-(3-fenil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-butan-1-ol (0,41mmol, 95mg). Smjesa se miješa sljedećih 64 sata i zatim se doda silika-vezani triamin (5,0eq., 2,05mmol, 569,4mg). Smjesa se miješa sljedećih 2 sata i zatim filtrira. Filtrat se koncentrira u vakumu i pročisti preko 12g silika gela, ispere sa smjesom etilnog acetata i heptana (2:1 zatim 1:0) da se postigne 182 mg (83%) željenog alkohola. (LC/MS 100% M+1 536).
Korak 2
U otopinu alkohola (170mg, 0,32mmol) u 5mL suhog diklorometana se doda otopina Dess-Martin reagensa (15% wt. Sol., 2eq., 0,63mmol, 1,80g). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 2 sata i zatim prelije dodatkom otopine Na2S2O3 (4,0eq., 1,28mmol, 202,4mg) u zasićenom natrijevom bikarbonatu (30 mL). Vodeni sloj se dvaput ekstrahira s diklorometanom (20mL). Organski sloj se isuši (MgSO4) i koncentrira u vakumu. Ostatak se pročisti preko 12g silika gela, ispere sa smjesom etilnog acetata i heptana (1,5:1 zatim 2:1) da se dobije morfolin-4-karboksilna kiselina {2-ciklopropilmetansulfonil-1-[1-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-etil}-amid, 3:1 smjesa diastereomera, (139mg, 82%). 1H NMR (CDC13): 8,15 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 8,0 (d, J = 6,6 Hz, 1H, više), 7,9 (d, J = 7 Hz, 1H manje), 7,6 (m, 3H), 6,08 (2xd, J = 6,5 Hz, 1H), 5,4 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 3,8-3,69 (m, 5H), 3,53-3,35 (m, 5H), 3,15 (m, 2H), 2,2 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,2 (m, 1H), 1,06 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,8 (m, 2H), 0,5 (m, 2H). LC/MS prikazuje 35% M+1 534 isto kao 65% hidrata M+18 552.
PRIMJER 18
Morfolin-4-karboksilna kiselina {2-(2-metil-propan-1-sulfonil)-1-[1-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-etil}-amid
[image]
Provođenjem sličnog postupka kao u gore navedenom Primjeru 17 ali uporabom (R)-3-(2-metil-propan-1-sulfonil)-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-propionske kiseline (Referenca Primjer 5) umjesto (R)-3-ciklopropilmetansulfonil-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-propionske kiseline, u Koraku 1, priređen je morfolin-4-karboksilna kiselina {2-(2-metil-propan-1-sulfonil)-1-[1-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-etil}-amid. 1H NMR (CDC13): 8,15 (dd, 2H), 7,95-7,85 (2xd, 1H), 7,45 (m, 3H), 6,14-6,0 (2xd, 1H), 5,35 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 3,70 (m, 5H), 3,40 (m, 5H), 3,2-3,0 (m, 2H), 2,50-2,30 (m, 1H), 2,30-2,10 (m, 1H), 2,05-1,90 (m, 1H), 1,10 (t, 6H), 1,05 (t, 3H). MS: 536 (MH+).
PRIMJER 19
Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-[1-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-2-(2-metil-propan-1-sulfonil)-etil]-amid
[image]
U suspenziju (R)-3-(2-metil-propan-1-sulfonil)-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-propionske kiseline (113mg, 0,35mmol, Referenca Primjer 5), (S)-2-amino-1-(3-etil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-butan-1-ol (0,35mmol, 65mg) i di-izopropiletilamina (1,2eq., 0,073mL) u suhom diklorometanu (7mL) se doda PyBOP (l,leq., 200mg). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći i zatim prelije s otopinom NaHCO3. Hlapivi dio se ukloni u vakumu, i vodena smjesa se ekstrahira u etilnom acetatu. Organski sloj se isuši (Na2SO4) i zatim koncentrira u vakumu. Ostatak se pročisti preko silika gela, ispere s etilnim acetatom: diklorometan da se dobije željeni alkohol. U otopinu alkohola u suhom diklorometanu se doda otopina Dess-Martin reagensa (15% wt. Sol., 2eq.). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 2 sata i zatim prelije dodatkom otopine Na2S2O3 (4,0eq.) u zasićenom natrijevom bikarbonatu. Vodeni sloj se ekstrahira s diklorometanom. Organski sloj se isuši (MgSO4) i koncentrira u vakumu. Ostatak se pročisti preko silika gela, ispere sa smjesom etilnog acetata i diklorometana da se dobije morfolin-4-karboksilna kiselina [1-[1-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-2-(2-metil-propan-1-sulfonil)etil]-amid (98mg, 57%).
IH NMR (CDC13) 4:1 smjesa izomera 7,9 (d, J = 6,4 Hz, 1H, više), 7,8 (d, J = 6 Hz, 1H, manje), 6,1 (d, J = 6,1 Hz, 1H, manje), 6,0 (d, J = 6,1 Hz, 1H, više), 5,25 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 3,74-3,67 (m, 5H), 3,4 (m, 5H), 3,2 (m, 2H), 2,2 (m, 1H), 2,9 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,4 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 1,4 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,2 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,0 (t, J = 7,4 Hz, 3H). LC/MS prikazuje 52% M+1 588 isto kao 37% hidrata M+18 506.
PRIMJER 20
Morfolin-4-karboksilna kiselina {2-fenilmetansulfonil-1-[1-(3-fenil-[1,2,4]oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-etil}-amid
[image]
Korak 1
3-tert-Butoksikarbonilamino-2-hidroksi-pentanska kiselina (500mg, 2,14mmol) se kombinira s EDC (600mg, 3,14mmol), HOBt (600mg, 3,92mmol), i N-hidroksi-benzamidinom (292mg, 2,14mmol). Zatim se doda diklorometan (10mL) i 4-metilmorfolin (1mL). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 16 sati. Nakon razrjeđenja s etilnim acetatom (200mL), otopina se ispere s vodom (30mL), zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 i slanom vodom, zatim isuši s MgSO4 i onda isparava pod vakumom.
Korak 2
Produkt iz koraka 1 se otopi u piridinu (10mL) i otopina se zagrijava na 80°C 15 sati. Piridin isparava pod vakumom i ostatak se nanese na flash kromatografiju na silika gel (sredstvo za ispiranje: etilni acetat) da se dobije {1-[hidroksi-(3-fenil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-metil]-propil}-karbaminska kiselina tert-butil ester (290mg (0,83mmol).
Korak 3
{1-[Hidroksi-(3-fenil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-metil]-propil}-karbaminska kiselina tert-butil ester (145mg, 0,41mmol) se otopi u CH2Cl2 (4mL) i doda se TFA (4mL). Nakon jednog sata miješanja, smjesa isparava do isušenja.
Korak 4
2-[(Morfolin-4-karbonil)-amino]-3-fenilmetansulfonil-propionska kiselina (200mg, 0,56mmol), EDC (200mg, 1,05mmol), HOBt (200mg, 1,30mmol) i CH2Cl2 (4mL) se dodaju produktu iz gore navedenog koraka 3. Zatim se doda 4-metilmorfolin (0,5mL) i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 2 sata. Nakon razrjeđenja s etilnim acetatom (150mL), otopina se ispere s vodom (30mL), zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 i slanom vodom, zatim isuši s MgSO4 i onda isparava pod vakumom. Ostatak se otopi u suhom diklorometanu (10mL) i doda se Dess-Martin periodinan (500mg, 1,2mmol). Nakon miješanja jednog sata na sobnoj temperaturi smjesa se razrijedi s etilnim acetatom (150mL) i smjesa se tretira s 0,26M otopinom Na2S2O3 u zasićenom vodenom NaHCO3. Organska faza se ispere sa zasićenom vodenom NaHCO3 i slanom vodom, zatim isuši s MgSO4 i onda isparava. Ostatak se nanese na flash kromatografiju na silika gel (heksan/ etil acetat 1:2 prema etilnom acetatu) da se dobije morfolin-4-karboksilna kiselina {2-fenilmetansulfonil-1-[1-(3-fenil-[1,2,4]oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-etil}-amid (40mg, 0,07mmol). 1H NMR (DMSO): 8,79 (d, J=6 Hz, 1H), 8,04 (d, J=8Hz, 2H), 7,65-7,53 (m, 3H), 7,41-7,32 (m, 5H), 7,02 (d, J=8Hz, 1H), 4,96-4,90 (m, 1H), 4,73-4,66 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,57-3,19 (m, 10H), 2,04-1,95(m, 1H), 1,80-1,71 (m, 1H), 0,95 (t, J=7,6 Hz, 3H). MS: (M++1) 570.
PRIMJER 21
Morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[1-(3-etil-[1,2,4]oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-amid
[image]
Provođenjem sličnog postupka onom opisanom u gore navedenom Primjeru 20 ali uporabom N-hidroksi-propionamidina umjesto N-hidroksi-benzamidina u koraku 1, priređen je morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[1-(3-etil-[1,2,4]oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-2fenilmetansulfonil-etil}-amid. 1H NMR (DMSO): 8,73 (d, J=6,4Hz, 1H), 7,40-7,33 (m, 5H), 7,01 (d, J=8Hz, 1H), 4,88-4,82 (m, 1H), 4,71-4,65 (m, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,57-3,24 (m, 10H), 2,81 (q, J=7,6Hz, 2H), 1,99-1,88 (m, 1H), 1,75-1,64 (m, 1H), 1,26 (t, J=7,6Hz, 3H), 0,92 (t, J=7,6 Hz, 3H). MS: (M++1) 522.
PRIMJER 22
Morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[1-(5-etil-[1,3,4]oksadiazol-2-karbonil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-amid
[image]
Provođenjem sličnog postupka onom opisanom Primjeru 1 priređen je morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[1-(5-etil-[1,3,4]oksadiazol-2-karbonil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-amid. 1H NMR (DMSO): 8,64 (d, J=6,8Hz, 1H), 7,42-7,32 (m, 5H), 7,02 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,04-4,96 (m, 1H), 4,62-4,72 (m, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,64-3,24 (m, 10H), 2,96 (q, J=7,6Hz, 2H), 1,89-1,79 (m, 1H), 1,72-1,60 (m, 1H), 1,38-1,16 (m, 2H), 1,29 (t, J=7,6Hz, 3H), 0,89 (t, J=7,2 Hz, 3H). MS: (M++1) 536.
PRIMJER 23
Morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[1-(5-tert-butil-[1,3,4]oksadiazol-2-karbonil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-amid
Provođenjem sličnog postupka onom opisanom Primjeru 1 priređen je morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[1-(5-tert-butil-[1,3,4]oksadiazol-2-karbonil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-amid. 1H NMR (DMSO): 8,63 (d, J=5,2Hz, 1H), 7,26-7,46 (m, 5H), 7,02 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,98-5,08 (m, 1H), 4,62-4,72 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,24-3,64 (m, 10H), 1,76-1,92 (m, 1H), 1,58-1,74 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,16-1,38 (m, 2H), 0,89 (t, J=7,6 Hz, 3H). MS: (M++1) 564.
PRIMJER 24
Morfolin-4-karboksilna kiselina {2-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-1-[1,1-dimetil-2-okso-2-(5-piridin-3-il-[1,3,4]oksadiazol-2-il)-etilkarbamoil]-etil}-amid
[image]
Provođenjem sličnog postupka onom opisanom Primjeru 2 priređen je 1H NMR (DMSO-d): 9,33 (1H, s, NH), 9,22 (1H, dd, J=1,74Hz), 8,84 (1H, dd), 8,43 (1H, d, t) 7,68 (1H, dd, J=1,75Hz, J=6,7Hz), 7,42 (2H, m), 7,3-7,2 (2H, m), 7,07 (1H, t, J=74,1Hz), 6,76 (1H, d, J=8,6Hz, NH), 4,7-4,6 (1H, m), 4,45 (2H, s), 3,5-3,4 (4H, m), 3,38-3,2 (2H, m), 3,2-3,1 (4H, m), 1,52 (6H, s), MS: 635,6 (M-1), 637,4 (M+1).
PRIMJER 25
Katepsin S analiza
Otopine spojeva koji se testiraju su priređene u različitim koncentracijama u 10 µL dimetil sulfoksida (DMSO) i zatim razrjeđene u puferu za analizu (40 µL, uključujući: MES, 50 mM (pH 6,5); EDTA, 2,5 mM; i NaCl, 100 mM). Ljudski katepsin S (0,158 pMola u 25 µL pufera za analizu) se doda u razrjeđene otopine. Otopine za analizu se miješaju 5-10 sekundi na mješalici, prekriju i inkubiraju 30 minuta na sobnoj temperaturi. Z-Val-Val-Arg-AMC (9 nMola u 25 µL pufera za analizu) se doda u otopine za analizu i provede se hidroliza spektrofotometrijski na (λ 460 nm) 5 minuta. Prividna konstanta inhibicije (Ki) je izračunata iz krivulja enzimskih procesa uporabom standardnog matematičkog modela.
PRIMJER 26
Katepsin B analiza
Otopine spojeva koji se testiraju su priređene u različitim koncentracijama u 10 µL dimetil sulfoksida (DMSO) i zatim razrjeđene u puferu za analizu (40 µL, uključujući: N,N-bis(2-hidroksietil)-2-aminoetansulfonska kiselinu (BES), 50 mM (pH 6); polioksietilensorbitan monolaurat, 0,05%; i ditiotreitol (DTT), 2.5 mM). Ljudski katepsin B (0,025 pMola u 25 µL pufera za analizu) se doda u razrjeđene otopine. Otopine za analizu se miješaju 5-10 sekundi na mješalici, prekriju i inkubiraju 30 minuta na sobnoj temperaturi. Z-FR-AMC (20nMola u 25 µL pufera za analizu) se doda u otopine za analizu i provede se hidroliza spektrofotometrijski na (λ 460 nm) 5 minuta. Prividna konstanta inhibicije (Ki) je izračunata iz krivulja enzimskih procesa uporabom standardnog matematičkog modela.
PRIMJER 27
Katepsin K analiza
Otopine spojeva koji se testiraju su priređene u različitim koncentracijama u 10 µL dimetil sulfoksida (DMSO) i zatim razrjeđene u puferu za analizu (40 µL, uključujući: MES, 50 mM (pH 5,5); EDTA, 2,5 mM; i DTT, 2,5 mM). Ljudski katepsin K (0,0906 pMola u 25 µL pufera za analizu) se doda u razrjeđene otopine. Otopine za analizu se miješaju 5-10 sekundi na mješalici, prekriju i inkubiraju 30 minuta na sobnoj temperaturi. Z-Phe-Arg-AMC (4 nMola u 25 µL pufera za analizu) se doda u otopine za analizu i provede se hidroliza spektrofotometrijski na (λ 460 nm) 5 minuta. Prividna konstanta inhibicije (Ki) je izračunata iz krivulja enzimskih procesa uporabom standardnog matematičkog modela.
PRIMJER 28
Katepsin L analiza
Otopine spojeva koji se testiraju su priređene u različitim koncentracijama u 10 µL dimetil sulfoksida (DMSO) i zatim razrjeđene u puferu za analizu (40 µL, uključujući: MES, 50 mM (pH 5,5); EDTA, 2,5 mM; i DTT, 2,5 mM). Ljudski katepsin L (0,05 pMola u 25 µL pufera za analizu) se doda u razrjeđene otopine. Otopine za analizu se miješaju 5-10 sekundi na mješalici, prekriju i inkubiraju 30 minuta na sobnoj temperaturi. Z-Phe-Arg-AMC (1 nMol u 25 µL pufera za analizu) se doda u otopine za analizu i provede se hidroliza spektrofotometrijski na (λ 460 nm) 5 minuta. Prividna konstanta inhibicije (Ki) je izračunata iz krivulja enzimskih procesa uporabom standardnog matematičkog modela.
Spojevi iz izuma su testirani prema gore-opisanim analizama za inhibiciju proteaze i izučavano je da li posjeduju selektivnu inhibitorsku aktivnost za katepsin S. Na primjer, uočeno je da spojevi iz izuma inhibiraju aktivnost katepsin S proteaze pri koncentracijama koje su bar 50 puta niže od onih koncentracija koje su neophodne da se omogući jednaka aktivnost aktivnost katepsin K proteaze. Prividne konstante inhibicije (Ki) za spojeve iz izuma, protiv Katepsina S, su u rasponu od oko 10-10M do oko 10-7M.
PRIMJER 29
Reprezentativni farmaceutski oblici koji sadrže spojeve Formule I
[image]
[image]
[image]
Claims (23)
1. Spoj Formule (I):
[image]
naznačen time da:
Xl i X2 predstavljaju metilen ili je Xl etilen a X2 metilen ili veza;
R3 je -CR5=CHR6, -CR5(CR63)2, -CR7=NR8, ili (C3-12)cikloalkil, gdje su R5 i R6 neovisno vodik ili (C1-4)alkil ili R5 i R6 zajedno s atomima za koje su R5 i R6 vezani oblikuju (C3-12)cikloalkil, hetero(C3-12)cikloalkil, (C6-12)aril, hetero(C5-12)aril, (C9-12)bicikloaril ili hetero(C8-12)bicikloaril dok R7 i R8 zajedno s atomima za koje su R7 i R8 vezani oblikuju hetero(C3-12)cikloalkil, hetero(C5-12)aril ili hetero(C8-12)bicikloaril, gdje je R3 opcijski zamjenjen s 1 do 5 radikala neovisno izabranih iz skupine koju čine (C1-4)alkil, cijano, halo, halo-supstituirani (C1-4)alkil, nitro, -X4NR9R9, -X4OR9, -X4SR9, -X4C(O)NR9R9, -X4C(O)OR9, -X4S(O)R10, -X4S(O)2R10 i -X4C(O)R10, gdje je X4 veza ili (C1-2)alkilen, R9 je pri svakom pojavljivanju vodik, (C1-3)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil a R10 je (C1-3)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil; i
R4 je -C(O)X5R11 ili -S(O)2X5R11, gdje je X5 veza, -O- ili -NR12-, gdje je R12 vodik ili (C1-6)alkil, i R11 je (i) (C1-6)alkil opcijski supstituiran s -OR13, -SR13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)R13, -C(O)OR13,-C(O)NR13R14, -NR13R14, -NR14C(O)R13, -NR14C(O)OR13, -NR14C(O)NR13R14 ili -NR14C(NR14)NR13R14, gdje je R13 (C3-12)cikloalkil(C0-3)alkil, hetero(C5-12)cikloalkil(C0-3)alkil, (C6-12)aril(C0-3)alkil, hetero(C5-12)aril(C0-3)alkil, (C9-12)bicikloaril(C0-3)alkil ili hetero(C8-12)bicikloaril(C0-3)alkil i R14 je neovisno pri svakom pojavljivanju vodik ili (C1-6)alkil, ili (ii) (C3-12)cikloalkil(C0-3)alkil, hetero(C5-12)cikloalkil(C0-3)alkil, (C6-12)aril(C0-3)alkil, hetero(C5-12)aril(C0-3)alkil, (C9-12)bicikloaril(C0-3)alkil ili hetero(C8-12)bicikloaril(C0-3)alkil ili (iii) (C3-6)cikloalkil(C0-3)alkil, hetero(C5-6)cikloalkil(C0-3)alkil, fenil(C0-3)alkil ili hetero(C5-6)aril(C0-3)alkil supstituiran s -X6OR15, -X6SR15, -X6S(O)R15, -X6S(O)2R15, -X6C(O)R15, -X6C(O)OR15, -X6C(O)NR15R16, -X6NR15R16, -X6NR16C(O)R15, -X6NR16C(O)OR15, -X6NR16C(O)NR15R16, -X6NR16C(O)OR16, -X6NR16C(NR16)NR15R16, gdje je X6 veza ili metilen, R15 je (C3-6)cikloalkil(C0-3)alkil, hetero(C5-6)cikloalkil(C0-3)alkil, fenil(C0-3)alkil ili hetero(C5-6)aril(C0-3)alkil i R16 je vodik ili (C1-6)alkil; gdje R4 povrh toga opcijski sadrži 1 do 5 supstituenata koji su kada se pojave unutar alicikličnog ili aromatskog prstena radikali izabrani iz skupine koju čine (C1-6)alkil, (C1-6)alkiliden, cijano, halo, nitro, halo-supstituirani (C1-3)alkil, -X6NR17R17, -X6NR17C(O)OR17, -X6NR17C(O)NR17R17, -X6NR17C(NR17)NR17R17, -X6OR17, -X6SR17, -X6C(O)OR17, -X6C(O)NR17R17, -X6S(O)2NR17R17, -X6P(O)(OR18)OR17, -X6OP(O)(OR18)OR17, -X6NR17C(O)OR18, -X6S(O)OR18, -X6S(O)2R18 i -X6C(O)R18 i kada se pojave unutar alifatske skupine tada su radikali neovisno izabrani iz skupine koju čine cijano, halo, nitro, -NR17R17, -NR17C(O)OR17, -NR17C(O)NR17R17, -NR17C(NR17)NR17R17, -OR17, -SR17, -C(O)OR17, -C(O)NR17R17, -S(O)2NR17R17, -P(O)(OR17)OR17, -OP(O)(OR17)OR17, -NR17C(O)R18, -S(O)R18, -S(O)2R18 i -C(O)R18, gdje je X6 veza ili (C1-6)alkilen, R17 je neovisno kod svakog pojavljivanja vodik, (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil i R18 je (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil;
R20 je izabran iz skupine koju čine vodik, (C1-6)alkil, (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C5-12)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6-12)aril(C0-6)alkil ili hetero(C5-12)aril(C0-6)alkil;
R23 je izabran između vodika, (C1-6)alkila, alkoksi(C1-3)alkila, halo(C1-3)alkila, (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkila, hetero(C5-12)cikloalkil(C0-6)alkila, (C6-12)aril(C0-6)alkila i hetero(C5-12)aril(C0-6)alkila opcijski supstituiranih s amino, -NHC(O)R15 ili -R15 gdje je R15 kao što je prije navedeno; i
R24 je izabran između vodika ili (C1-6)alkila; ili
R23 i R24 uzeti zajedno s ugljikovim atomom za koji su i R23 i R24 vezani tvore (C3-8)cikloalkilen ili (C3-8)heterocikloalkilen;
X3 je izabran iz skupine koju čine (a), (b) ili (c);
[image]
gdje X predstavlja O a Y predstavlja N;
R25 je izabran između vodika, (C1-6)alkila, (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkila, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-6)alkila, (C6-12)aril(C0-6)alkila, hetero(C5-13)aril(C0-6)alkila, -X4NHR15, -X4S(O)2R26 ili -X4C(O)R17NR17C(O)R17 gdje su R15, R17 i X4 kao što je prije navedeno;
R26 je izabran iz skupine koju čine vodik, (C1-6)alkil, (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C5-12)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6-12)aril(C0-6)alkil, hetero(C5-12)aril(C0-6)alkil, (C9-12)bicikloaril(C0-3)alkil i hetero(C8-12)-bicikloaril(C0-3)alkil;
gdje R25 povrh toga opcijski sadrži 1 do 5 supstituenata koji su kada se pojave unutar alicikličnog ili aromatskog prstena radikali izabrani iz skupine koju čine (C1-6)alkil, (C1-6)alkiliden, cijano, halo, nitro, halo-supstituirani (C1-3)alkil, -X6NR17R17, -X6NR17C(O)OR17, -X6NR17C(O)NR17R17, -X6NR17C(NR17)NR17R17, -X6OR17, -X6C(O)R17, -X6OR15, -X6SR17, -X6C(O)OR17, -X6C(O)NR17R17, -X6S(O)2NR17R17, -X6P(O)(OR8)OR17, -X6OP(O)(OR8)OR17, -X6NR17C(O)R18, -X6S(O)R18, -X6S(O)2R18 i -X6C(O)R18 i kada se pojave unutar alifatske skupine tada su radikali neovisno izabrani iz skupine koju čine cijano, halo, nitro, -NR17R17, -NR17C(O)OR17, -NR17C(O)NR17R17, -NR17C(NR17)NR17R17, -OR17, -SR17, -C(O)OR17, -C(O)NR17R17, -S(O)2NR17R17, -P(O)(OR17)OR17, -OP(O)(OR17)OR17, -NR17C(O)R18, -S(O)2R18 i -C(O)R18, gdje su R15, R17, R18 i X6 kao što je prije navedeno; ili
derivate spomenutih spojeva izabrane iz skupine koja sadrži derivate N-oksida, derivate prolijekova, zaštićene derivate, izomere, i smjese izomera navedenih spojeva; ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvate navedenih spojeva ili navedenih derivata.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačena time da:
Xl i X2 predstavljaju metilen ili je Xl etilen a X2 metilen ili veza;
R3 je -CR5=CHR6, -CR5(CR63)2, -CR7=NR8, ili (C3-12)cikloalkil, gdje su R5 i R6 neovisno vodik ili (C1-4)alkil ili R5 i R6 zajedno s atomima za koje su R5 i R6 vezani oblikuju (C3-12)cikloalkil, (C6-12)aril, hetero(C5-12)aril ili (C9-12)bicikloaril dok R7 i R8 zajedno s atomima za koje su R7 i R8 vezani oblikuju hetero(C5-12)aril;
gdje unutar R3 bilo koja cikloalkilna, arilna, heteroarilna ili bicikloarilna skupina može biti supstituirana s 1 do 5 radikala neovisno izabranih iz skupine koju čine (C1-4)alkil, cijano, halo, halo-supstituirani (C1-4)alkil, -X4OR9 i -X4C(O)OR9, gdje je X4 veza ili (C1-2)alkilen i R9 je neovisno pri svakom pojavljivanju (C1-3)alkil i halo-supstituirani (C1-3)alkil;
R4 predstavlja -C(O)X5R11 ili -S(O)2X5R11, gdje je X5 veza, -O- ili -NR12-, a R12 je vodik ili (C1-6)alkil, i R11 je (i) (C1-6)alkil ili (ii) hetero(C5-12)cikloalkil(C0-3)alkil, (C6-12)aril(C0-3)alkil, hetero(C5-12)aril(C0-3)alkil, (C9-12)bicikloaril(C0-3)alkil ili hetero(C8-12)bicikloaril(C0-3)alkil ili (iii) hetero(C5-6)cikloalkil(C0-3)alkil ili fenil(C0-3)alkil supstituiran s -X6OR15, -X6C(O)R15 ili -X6NR16C(O)OR16, gdje je X6 veza ili metilen, R15 je fenil(C0-3)alkil ili hetero(C5-6)aril (C0-3)alkil i R16 je vodik ili (Cl-6)alkil;
gdje R4 opcijski dalje sadrži 1 do 5 supstituenata koji su kada se javljaju unutar alicikličkog ili aromatskog prstenastog sustava radikali neovisno izabrani iz skupine koju čine (C1-6)alkil, halo, -X6NR17R17, -X6OR17, -X6C(O)OR17, -X6NC(O)R16 i -X6C(O)R18, R17 je pri svakom pojavljivanju neovisno vodik, (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil i R18 je (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil;
R20 predstavlja vodik ili (C1-6)alkil;
R23 predstavlja (C1-6)alkil ili (C6-12)aril(C0-6)alkil;
R24 predstavlja vodik ili (C1-6)alkil;
X3 predstavlja
[image]
gdje X predstavlja O, Y predstavlja N i R25 je izabran između vodika, halo(C1-3)alkila, (C1-6)alkila, (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkila, (C6-12)aril(C0-6)alkila ili hetero(C5-13)arila(C0-6)alkila, gdje unutar R25 bilo koji aliciklički ili aromatski prstenasti sustav može biti supstituiran s 1 do 5 radikala neovisno izabranih između (C1-6)alkila i halo-supstituiranog (C1-3)alkila; ili
derivate spomenutih spojeva izabrane iz skupine koja sadrži derivate N-oksida, derivate prolijekova, zaštićene derivate, izomere, i smjese izomera navedenih spojeva; ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvate navedenih spojeva ili navedenih derivata.
3. Spoj prema zahtjevu 2 naznačena time da je R3 izabran iz skupine koju čine fenil, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, vinil, 2-difluorometoksifenil, 1-oksi-piridin-2-il, 4-metoksifenil, 4-metilfenil, 2-metilfenil, 4-klorofenil, 3,5-dimetilfenil, 4-trifluorometilfenil, 4-trifluorometoksifenil, 2-bromofenil, naftalen-2-il, 3,4-diklorofenil, 3-metilfenil, 3-trifluorometilfenil, 3-trifluorometoksifenil, 2,3,4,5,6-pentafluoro-fenil, 2-fluorofenil, 2-klorofenil, 2-cijano-fenil, 2-trifluorometilfenil, 4-tert-butil-fenil, 3-klorofenil, 4-bromofenil, 2-fluoro-3-kloro-fenil, 2-fluoro-3-metil-fenil, 3-fluorofenil, 2,5-difluorofenil, 3-bromofenil, 2,5-diklorofenil, 2,6-difluorofenil, 3-cijano-fenil, 4-cijano-fenil, 2-trifluorometoksifenil, 2,3-difluorofenil, bifenil, 2-bromo-5-fluoro-fenil, 4-fluorofenil, 3,4-difluorofenil, 2,4-difluorofenil, 2,4,2-fluoro-4-trifluorometilfenil, 2-fluoro-5-trifluorometilfenil, 2,3,5-trifluorofenil, 2-fluoro-5-trifluorometilfenil, 5-fluoro-2-trifluorometilfenil, 4-fluoro-3-trifluorometilfenil, 2-metoksifenil, 3,5-bis-trifluorometilfenil, 4-difluorometoksifenil, 3-difluorometoksifenil, 2,6-diklorofenil, 4-karboksifenil, cikloheksil, ciklopropil, izopropil, tiofen-2-il, 5-kloro-tiofen-2-il i 3,5-dimetil-izoksazol-4-il; ili
derivate spomenutih spojeva izabrane iz skupine koja sadrži derivate N-oksida, derivate prolijekova, zaštićene derivate, izomere, i smjese izomera navedenih spojeva; ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvate navedenih spojeva ili navedenih derivata.
4. Spoj prema zahtjevu 3 naznačena time da je R4 izabran iz skupine koju čine benzoil, morfolin-4-karbonil, acetil, furan-3-karbonil, 2-metoksi-benzoil, 3-metoksi-benzoil, naftalen-2-karbonil, benzo[1,3]dioksol-5-karbonil, 3-piridin-3-il-akriloil, benzofuran-2-karbonil, furan-2-karbonil, tert-butoksi-karbonil, bifenil-4-karbonil, kinolin-2-karbonil, kinolin-3-karbonil, 3-acetil-benzoil, 4-fenoksi-benzoil, 3-hidroksi-benzoil, 4-hidroksi-benzoil, piridin-3-karbonil, 3-(tert-butoksikarbonilamino-metil)-benzoil, 4-karbonil-piperazin-1-karboksilna kiselina tert-butil ester, 4-karbonil-piperazin-1-karboksilna kiselina etil ester, 4-(furan-2-karbonil)-piperazin-1-karbonil, piridin-4-karbonil, 1-oksi-piridin-4-karbonil, 1-oksi-piridin-3-karbonil, tiofen-2-karbonil, tiofen-3-karbonil, 4-benzoil-benzoil, 5-metil-tiofen-2-karbonil, 3-kloro-tiofen-2-karbonil, 3-bromo-tiofen-2-karbonil, 4-kloro-benzoil, 3-flouro-4-metoksi-benzoil, 4-metoksi-benzoil, 4-triflourometoksi-benzoil, 3,4-diflouro-benzoil, 4-fluoro-benzoil, 3,4-dimetoksi-benzoil, 3-metil-benzoil, 4-bromo-benzoil, 4-triflourometil-benzoil, 3-benzoil-benzoil, ciklopentan-karbonil, benzo[b]tiofen-2-karbonil, 3-klorobenzo[b]tiofen-2-karbonil, benzensulfonil, naftalen-2-sulfonil, 5-metiltiofen-2-sulfonil, tiofen-2-sulfonil, formamil-metil ester, 4-metil-pentanoil, formamil-izobutil ester, formamil-monoalil ester, formamil-izopropil ester, N,N-dimetil-formamil, N-izopropil-formamil, N-piridin-4-il-formamil, N-piridin-3-il-formamil, 3-fenil-akriloil, 1H-indol-5-karbonil, piridin-2-karbonil, pirazin-2-karbonil, 3-hidroksi-piridin-2-karbonil, 2-amino-piridin-3-karbonil, 2-hidroksipiridin-3-karbonil, 6-amino-piridin-3-karbonil, 6-hidroksi-piridin-3-karbonil, piridazin-4-karbonil, 3-fenoksi-benzoil i 1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-karbonil; ili
derivate spomenutih spojeva izabrane iz skupine koja sadrži derivate N-oksida, derivate prolijekova, zaštićene derivate, izomere, i smjese izomera navedenih spojeva; ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvate navedenih spojeva ili navedenih derivata.
5. Spoj prema zahtjevu 4 naznačena time da R25 predstavlja tert-butil, ciklopropil, etil, fenil, pirazinil, piridazinil, piridinil, tienil ili trifluorometil; ili
derivate spomenutih spojeva izabrane iz skupine koja sadrži derivate N-oksida, derivate prolijekova, zaštićene derivate, izomere, i smjese izomera navedenih spojeva; ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvate navedenih spojeva ili navedenih derivata.
6. Spoj prema zahtjevu 2 naznačena time da R3 predstavlja -CR5=CHR6 gdje R5 i R6 zajedno s atomima za koje su R5 i R6 vezani oblikuju (C6-12)aril opcijski zamjenjen s 1 do 5 radikala neovisno izabranih iz skupine koju čine (C1-4)alkil, cijano, halo, halo-supstituirani (C1-4)alkil, -X4OR9 i -X4C(O)OR9, gdje je X4 veza ili (C1-2)alkilen, R9 je neovisno pri svakom pojavljivanju (C1-3)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil.
7. Spoj prema zahtjevu 6 naznačena time da R3 predstavlja fenil ili 2-difluorometoksifenil.
8. Spoj prema zahtjevu 2 naznačena time da R3 predstavlja -CR5(CR63)2 gdje je R5 vodik i R6 je (C1-4)alkil.
9. Spoj prema zahtjevu 8 naznačena time da R3 predstavlja –CH(CH3)2.
10. Spoj prema zahtjevu 2 naznačena time da R3 predstavlja (C3-12)cikloalkil.
11. Spoj prema zahtjevu 10 naznačena time da R3 predstavlja ciklopropil.
12. Spoj prema zahtjevu 5 naznačena time da R3 predstavlja
[image]
12. .
13. Spoj prema zahtjevu 5 naznačena time da R3 predstavlja
[image]
13. .
14. Spoj prema zahtjevu 5 naznačena time da R3 predstavlja
[image]
14. .
15. Spoj prema zahtjevu 2 naznačena time da R4 predstavlja -C(O)X5R11 gdje je X5 veza i R11 je hetero(C5-12)cikloalkil(C0-3)alkil.
16. Spoj prema zahtjevu 15 naznačena time da R4 predstavlja
[image]
16. .
17. Spoj prema zahtjevu 2 naznačena time da R20 predstavlja vodik, R23 predstavlja (C1-6)alkil, R24 predstavlja vodik, R25 predstavlja tert-butil, fenil, piridin-3-il, piridin-4-il, tien-3-il ili trifluorometil.
18. Spoj prema zahtjevu 1 naznačena time da je izabran iz skupine koju čine:
morfolin-4-karboksilna kiselina {2-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-1-[1,1-dimetil-2-okso-2-(5-piridin-3-il-[1,3,4]oksadiazol-2-il)-etilkarbamoil]-etil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {2-fenilmetansulfonil-1-[1-(5-fenil-[1,3,4]oksadiazol-2-karbonil)-pentilkarbamoil]-etil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {2-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-1-[1-(5-piridin-3-il-[1,3,4]oksadiazol-2-karbonil)-pentilkarbamoil]-etil}-amide;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-[1-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-2-(2-metil-propan-1-sulfonil)-etil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {2-(2-metil-propan-1-sulfonil)-1-[1-(3-tiofen-2-il-1,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-etil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-[l-(3-tert-butil-1,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-2-(2-metil-propan-1-sulfonil)-etil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {2-ciklopropilmetansulfonil-1-[1-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-karbonil)-propilkarbamoil]-etil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {(R)-2-ciklopropilmetansulfonil-1-[(S)-1-(5-trifluorometil-1,2,4-oksadiazol-3-karbonil)-propilkarbamoil]-etil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [(1-[(1-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-karbonil)-propilkarbamoil]-2-(2-metil-propan-1-sulfonil)-etil]-amid;
{(R)-2-(2-metil-propan-1-sulfonil)-1-[(S)-1-(5-tiofen-3-il-1,2,4-oksadiazol-3-karbonil)-propilkarbamoil]-etil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {(R)-1-[(S)-1-(3-tert-butil-1,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-2-ciklopropilmetansulfonil-etil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {(R)-2-(2-metil-propan-1-sulfonil)-1-[(S)-1-(5-trifluorometil-1,2,4-oksadiazol-3-karbonil)-propilkarbamoil]-etil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {(R)-1{(S)-1-(5-tert-butil-1,2,4-oksadiazol-3-karbonil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {(R)-1-[(S)-1-(5-tert-butil-1,2,4-oksadiazol-3-karbonil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {2-ciklopropilmetansulfonil-1-[1-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-etil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {2-ciklopropilmetansulfonil-1-[1-(3-etil-1,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-etil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {2-ciklopropilmetansulfonil-1-[1-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-etil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {2-(2-metil-propan-1-sulfonil)-1-[1-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-etil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-[1-(3-etil-1,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-2-(2-metil-propan-1-sulfonil)-etil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {2-fenilmetansulfonil-1-[1-(3-fenil-[1,2,4]oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-etil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[1-(3-etil-[1,2,4]oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[1-(5-etil-[1,3,4]oksadiazol-2-karbonil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[1-(5-tert-butil-[1,3,4]oksadiazol-2-karbonil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-amid; i
morfolin-4-karboksilna kiselina {2-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-1-[1,1-dimetil-2-okso-2-(5-piridin-3-il-[1,3,4]oksadiazol-2-il)-etilkarbamoil]-etil}-amid.
19. Derivati naznačeni time da su izabrani iz skupine koja sadrži derivate N-oksida, derivate prolijekova, zaštićene derivate, izomere, i smjese izomera spojeva prema zahtjevu 18; ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvati spojeva prema zahtjevu 18 ili navedeni derivati.
20. Farmaceutski pripravak naznačena time da uključuje terapijski djelotvornu količinu spoja prema Zahtjevu 1 u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom.
21. Postupak za liječenje životinja u kojima se može spriječiti inhibicija Katepsina S, zaustaviti ili poboljšati patologija i/ili simptomatologija bolesti, naznačen time da uključuje primjenu terapijski djelotvorne količine spoja prema Zahtjevu 1 na životinju ili derivata N-oksida ili individualnih izomera ili smjese izomera; ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvati takvih spojeva i derivati N-oksida, derivati prolijekova, zaštićeni derivati, individualni izomeri i smjese izomera.
22. Postupak za pripremu farmaceutskih pripravaka uporabom spojeva prema Zahtjevu 1 naznačen time da se rabi u liječenju bolesti u životinja u kojih aktivnost Katepsina S pridonosi patologiji i/ili simptomatologiji bolesti.
23. Postupak za pripremu spoja prema zahtjevu 1 naznačen time da se provodi:
(A) reakcijom spoja Formule (II):
[image]
sa spojem Formule (III):
[image]
da se dobije β-hidroksi amid (IV):
[image]
i zatim se oksidacijom spomenutog β-hidroksi amida dobije spoje prema zahtjevu 1; ili
(B) reakcijom spoja Formule (II) sa spojem Formule (VI):
[image]
da se dobije β-hidroksi amid (VIII):
[image]
i zatim se oksidacijom spomenutog β-hidroksi amida dobije spoje prema zahtjevu 1; ili
(C) reakcijom spoja Formule (II) sa spojem Formule (VII):
[image]
da se dobije β-hidroksi amid (IX):
[image]
i zatim se oksidacijom spomenutog β-hidroksi amida dobije spoje prema zahtjevu 1;
gdje su X, Y, X1, X2, R3, R4, R20, R23, R24 i R25 isti kao u Formuli (I) definiranoj u zahtjevu 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US33260501P | 2001-11-14 | 2001-11-14 | |
| PCT/US2002/036396 WO2003042197A1 (en) | 2001-11-14 | 2002-11-14 | Oligopeptides and compositions containing them as cathepsin s inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20040426A2 true HRP20040426A2 (en) | 2004-10-31 |
Family
ID=23298977
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20040426A HRP20040426A2 (en) | 2001-11-14 | 2004-05-13 | Oligopeptides and compositions containing them as cathepsin s inhibitors |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6977256B2 (hr) |
| EP (1) | EP1446392A1 (hr) |
| JP (1) | JP2005514353A (hr) |
| KR (1) | KR20050044497A (hr) |
| CN (1) | CN1324018C (hr) |
| BR (1) | BR0214104A (hr) |
| CA (1) | CA2467391A1 (hr) |
| CO (1) | CO5640128A2 (hr) |
| HK (1) | HK1073840A1 (hr) |
| HR (1) | HRP20040426A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0401906A3 (hr) |
| IL (1) | IL161950A0 (hr) |
| MA (1) | MA27140A1 (hr) |
| MX (1) | MXPA04004450A (hr) |
| NO (1) | NO20041909L (hr) |
| NZ (1) | NZ532167A (hr) |
| PL (1) | PL372105A1 (hr) |
| RU (1) | RU2004117877A (hr) |
| WO (1) | WO2003042197A1 (hr) |
| YU (1) | YU34604A (hr) |
| ZA (1) | ZA200403602B (hr) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA04002282A (es) * | 2001-09-14 | 2005-03-07 | Axis Pharmaceutical Inc | Nuevos compuestos y preparaciones como inhibidores de la catepsina. |
| KR20050044497A (ko) * | 2001-11-14 | 2005-05-12 | 아벤티스 파마슈티칼스 인크. | 올리고펩티드 및 카텝신 ｓ 억제제로서 이를 포함하는조성물 |
| AU2003231016A1 (en) * | 2002-04-16 | 2003-10-27 | Aventis Pharmaceuticals, Inc., | Process for preparing heteroaryl and unsaturated heterocycloalkylmagnesium reagents and uses |
| MXPA05003254A (es) | 2002-09-24 | 2005-06-08 | Novartis Ag | Agonistas del receptor de esfingosina-1-fosfato en el tratamiento de trastornos de desmielinacion. |
| WO2009087379A2 (en) | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Amura Therapeutics Limited | Tetrahydrofuro (3, 2 -b) pyrrol- 3 -one derivatives as inhibitors of cysteine proteinases |
| EP3011958A1 (en) | 2008-06-20 | 2016-04-27 | Novartis AG | Paediatric compositions for treating multiple sclerosis |
| US8895497B2 (en) * | 2009-12-04 | 2014-11-25 | Dcb-Usa, Llc | Cathepsin S inhibitors |
Family Cites Families (70)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5874424A (en) | 1995-12-20 | 1999-02-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
| DE3606480A1 (de) * | 1986-02-28 | 1987-09-03 | Behringwerke Ag | Oligopeptidylnitrilderivate, diese enthaltende mittel, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| US5055451A (en) | 1986-12-22 | 1991-10-08 | Syntex Inc. | Aryloxy and arylacyloxy methyl ketones as thiol protease inhibitors |
| GB8809316D0 (en) | 1987-05-11 | 1988-05-25 | Ici America Inc | Heterocyclic ketones |
| JPS63303868A (ja) | 1987-06-03 | 1988-12-12 | Oki Electric Ind Co Ltd | 誘電体セラミックスの製造方法 |
| DE3827415A1 (de) | 1988-08-12 | 1990-02-15 | Behringwerke Ag | Peptidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| EP0376012A3 (en) | 1988-12-27 | 1992-05-06 | American Cyanamid Company | Renin inhibitors |
| WO1990012005A1 (en) | 1989-04-13 | 1990-10-18 | Japan Tobacco Inc. | New amino acid derivatives having prolylendopeptidase inhibitor activity |
| DK0536399T3 (da) | 1990-06-07 | 1996-06-03 | Zeria Pharm Co Ltd | Hidtil ukendt arylalkanonylaminderivat og lægemiddel indeholdende samme |
| JPH06192199A (ja) | 1992-12-25 | 1994-07-12 | Mitsubishi Kasei Corp | ケトン誘導体 |
| CA2111930A1 (en) * | 1992-12-25 | 1994-06-26 | Ryoichi Ando | Aminoketone derivatives |
| NZ264143A (en) | 1993-08-09 | 1996-11-26 | Lilly Co Eli | Use of an aspartyl protease inhibitor to inhibit beta-amyloid peptide production |
| EP0739204A4 (en) | 1993-11-09 | 2000-03-15 | Merck & Co Inc | PIPERIDINE, PYRROLIDINE AND HEXAHYDRO-1H-AZEPINE SUPPORT THE RELEASE OF THE GROWTH HORMONE |
| IL111785A0 (en) | 1993-12-03 | 1995-01-24 | Ferring Bv | Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
| US5714484A (en) | 1993-12-08 | 1998-02-03 | Prototek, Inc. | α-(1,3-dicarbonylenol ether) methyl ketones as cysteine protease inhibitors |
| US5486623A (en) * | 1993-12-08 | 1996-01-23 | Prototek, Inc. | Cysteine protease inhibitors containing heterocyclic leaving groups |
| JPH07228529A (ja) | 1994-02-17 | 1995-08-29 | Zeria Pharmaceut Co Ltd | コリンエステラーゼ賦活剤 |
| PT749418E (pt) | 1994-03-10 | 2001-01-31 | Searle & Co | Derivados de l-n6-(1-iminoetil)lisina uteis como inibidores de oxido nitrico sintetase |
| US5847135A (en) * | 1994-06-17 | 1998-12-08 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
| US5498616A (en) * | 1994-11-04 | 1996-03-12 | Cephalon, Inc. | Cysteine protease and serine protease inhibitors |
| US6015791A (en) | 1994-11-21 | 2000-01-18 | Cortech Inc. | Serine protease inhibitors-cycloheptane derivatives |
| US5691368A (en) | 1995-01-11 | 1997-11-25 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Substituted oxazolidine calpain and/or cathepsin B inhibitors |
| JPH11503417A (ja) | 1995-03-24 | 1999-03-26 | アリス・ファーマシューティカル・コーポレイション | 可逆的プロテアーゼインヒビター |
| US6022861A (en) * | 1995-06-07 | 2000-02-08 | Cor Therapeutics, Inc. | Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa |
| US6069130A (en) | 1995-06-07 | 2000-05-30 | Cor Therapeutics, Inc. | Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa |
| TW438591B (en) * | 1995-06-07 | 2001-06-07 | Arris Pharm Corp | Reversible cysteine protease inhibitors |
| EP0840614A1 (en) | 1995-06-13 | 1998-05-13 | Sanofi Winthrop, Inc. | Calpain inhibitors for the treatment of neurodegenerative diseases |
| US6124333A (en) * | 1995-06-22 | 2000-09-26 | British Biotech Pharmaceuticals Limited | Metalloproteinase inhibitors |
| ATE253920T1 (de) | 1995-07-17 | 2003-11-15 | Cephalon Inc | Phosphor enthaltende hemmer von cystein- und serin-proteasen |
| CA2238175A1 (en) * | 1995-11-28 | 1997-06-19 | Cephalon, Inc. | D-amino acid derived inhibitors of cysteine and serine proteases |
| CA2259573A1 (en) | 1996-07-08 | 1998-01-15 | Ruth Richmond Wexler | Amidinoindoles, amidinoazoles, and analogs thereof as inhibitors of factor xa and of thrombin |
| AU3359697A (en) | 1996-07-08 | 1998-02-02 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Bone resorption inhibitors |
| DZ2285A1 (fr) | 1996-08-08 | 2002-12-25 | Smithkline Beecham Corp | Inhibiteurs de protéase de la cystéine. |
| DE69735543T2 (de) | 1996-08-28 | 2007-03-08 | Shionogi & Co., Ltd. | Neuartige peptidderivate mit thiazolyl-alanin-resten |
| JP2000517319A (ja) | 1996-08-28 | 2000-12-26 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | システインプロテアーゼのインヒビター |
| UA56197C2 (uk) | 1996-11-08 | 2003-05-15 | Зенека Лімітед | Гетероциклічні похідні |
| GB9624817D0 (en) | 1996-11-28 | 1997-01-15 | British Biotech Pharm | Metalloproteinase inhibitors |
| US6004933A (en) | 1997-04-25 | 1999-12-21 | Cortech Inc. | Cysteine protease inhibitors |
| GB9723407D0 (en) * | 1997-11-05 | 1998-01-07 | Ciba Geigy Ag | Organic compounds |
| ID24931A (id) | 1997-11-05 | 2000-08-31 | Novartis Ag | Dipeptida nitril |
| US6114310A (en) * | 1998-01-23 | 2000-09-05 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | Efflux pump inhibitors |
| WO1999062538A1 (en) * | 1998-06-03 | 1999-12-09 | Cortech Inc. | Alpha-keto oxadiazoles as serine protease inhibitors |
| US5998390A (en) * | 1998-09-28 | 1999-12-07 | The Research Foundation Of State University Of New York | Combination of bisphosphonate and tetracycline |
| JP2002537294A (ja) | 1999-02-20 | 2002-11-05 | アストラゼネカ アクチボラグ | カテプシンｌ及びカテプシンｓの阻害剤としてのジ−及びトリペプチドニトリル誘導体 |
| GB9903861D0 (en) | 1999-02-20 | 1999-04-14 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| JP2002537293A (ja) | 1999-02-20 | 2002-11-05 | アストラゼネカ アクチボラグ | カテプシンｌおよび／またはカテプシンｓの阻害剤としてのアセタミドアセトニトリル誘導体 |
| CA2360740A1 (en) | 1999-03-02 | 2000-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s |
| US6506733B1 (en) * | 1999-03-15 | 2003-01-14 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and compositions as protease inhibitors |
| TW200404789A (en) * | 1999-03-15 | 2004-04-01 | Axys Pharm Inc | Novel compounds and compositions as protease inhibitors |
| BR0009043A (pt) * | 1999-03-15 | 2002-01-08 | Axys Pharm Inc | Composto, composição farmacêutica, e, método de tratar uma doença em um animal em que a atividade da cisteìna protease contribui para a patologia e/ou sintomatologia da doença |
| GB9907683D0 (en) | 1999-04-06 | 1999-05-26 | Synphar Lab Inc | Substituted azetidin-2-ones as cysteine protease inhibitors |
| GB9911417D0 (en) | 1999-05-18 | 1999-07-14 | Peptide Therapeutics Ltd | Furanone derivatives as inhibitors of cathepsin s |
| JP2001011037A (ja) | 1999-07-01 | 2001-01-16 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | シクロアルカンカルボン酸アミド誘導体 |
| US6313117B1 (en) | 1999-07-30 | 2001-11-06 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Succinate derivative compounds useful as cysteine protease inhibitors |
| GB9917909D0 (en) | 1999-07-31 | 1999-09-29 | Synphar Lab Inc | Cysteine protease inhibitors |
| JP2001055366A (ja) | 1999-08-12 | 2001-02-27 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | ビアリール酢酸アミド誘導体 |
| US6420364B1 (en) | 1999-09-13 | 2002-07-16 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases |
| SK286463B6 (sk) | 1999-09-13 | 2008-10-07 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Spiroheterocyklické zlúčeniny, spôsob ich výroby,farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
| WO2001019808A1 (en) * | 1999-09-16 | 2001-03-22 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Chemical compounds and compositions and their use as cathepsin s inhibitors |
| GB9925264D0 (en) | 1999-10-26 | 1999-12-29 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| HU227039B1 (en) | 2000-01-25 | 2010-05-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | New process for the production of quetiapine and intermediates therefor |
| GB0003111D0 (en) | 2000-02-10 | 2000-03-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2002057270A1 (en) | 2001-01-17 | 2002-07-25 | Amura Therapeutics Limited | Inhibitors of cruzipain and other cysteine proteases |
| US7132449B2 (en) | 2001-01-17 | 2006-11-07 | Amura Therapeutics Limited | Inhibitors of cruzipain and other cysteine proteases |
| JP2004522738A (ja) | 2001-01-17 | 2004-07-29 | アミュラ テラピューティクス リミテッド | クルジパインおよび他のシステインプロテアーゼの阻害剤としての環状２−カルボニルアミノケトン |
| US20040204368A1 (en) | 2001-05-31 | 2004-10-14 | Kazuyuki Ohmoto | Oxadiazole derivative compounds and drugs containing these compounds as the active ingredient |
| NZ528944A (en) * | 2001-06-01 | 2007-09-28 | Axys Pharm Inc | Chemical compounds and pharmaceutical compositions as cathepsin S inhibitors |
| US6982263B2 (en) | 2001-06-08 | 2006-01-03 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Nitriles useful as reversible inhibitors of cysteine proteases |
| MXPA04002282A (es) * | 2001-09-14 | 2005-03-07 | Axis Pharmaceutical Inc | Nuevos compuestos y preparaciones como inhibidores de la catepsina. |
| KR20050044497A (ko) * | 2001-11-14 | 2005-05-12 | 아벤티스 파마슈티칼스 인크. | 올리고펩티드 및 카텝신 ｓ 억제제로서 이를 포함하는조성물 |
-
2002
- 2002-11-14 KR KR1020047007466A patent/KR20050044497A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-11-14 IL IL16195002A patent/IL161950A0/xx unknown
- 2002-11-14 JP JP2003544033A patent/JP2005514353A/ja active Pending
- 2002-11-14 HU HU0401906A patent/HUP0401906A3/hu unknown
- 2002-11-14 BR BR0214104-3A patent/BR0214104A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-11-14 YU YU34604A patent/YU34604A/sh unknown
- 2002-11-14 MX MXPA04004450A patent/MXPA04004450A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-11-14 WO PCT/US2002/036396 patent/WO2003042197A1/en active Application Filing
- 2002-11-14 PL PL02372105A patent/PL372105A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-11-14 RU RU2004117877/04A patent/RU2004117877A/ru not_active Application Discontinuation
- 2002-11-14 CN CNB028226879A patent/CN1324018C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-14 US US10/294,526 patent/US6977256B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-14 EP EP02792253A patent/EP1446392A1/en not_active Withdrawn
- 2002-11-14 NZ NZ532167A patent/NZ532167A/en unknown
- 2002-11-14 CA CA002467391A patent/CA2467391A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-04-06 MA MA27611A patent/MA27140A1/fr unknown
- 2004-05-10 NO NO20041909A patent/NO20041909L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-05-11 ZA ZA200403602A patent/ZA200403602B/xx unknown
- 2004-05-12 CO CO04043885A patent/CO5640128A2/es unknown
- 2004-05-13 HR HR20040426A patent/HRP20040426A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-06-24 US US11/166,829 patent/US7226921B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-07-25 HK HK05106311A patent/HK1073840A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-04-26 US US11/740,414 patent/US20070203138A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0401906A3 (en) | 2008-07-28 |
| NO20041909L (no) | 2004-05-10 |
| EP1446392A1 (en) | 2004-08-18 |
| MA27140A1 (fr) | 2005-01-03 |
| CA2467391A1 (en) | 2003-05-22 |
| HUP0401906A2 (hu) | 2004-12-28 |
| US7226921B2 (en) | 2007-06-05 |
| CO5640128A2 (es) | 2006-05-31 |
| PL372105A1 (en) | 2005-07-11 |
| US6977256B2 (en) | 2005-12-20 |
| MXPA04004450A (es) | 2004-08-11 |
| IL161950A0 (en) | 2005-11-20 |
| US20070203138A1 (en) | 2007-08-30 |
| NZ532167A (en) | 2006-11-30 |
| YU34604A (sh) | 2006-08-17 |
| US20030199506A1 (en) | 2003-10-23 |
| HK1073840A1 (en) | 2005-10-21 |
| CN1585757A (zh) | 2005-02-23 |
| ZA200403602B (en) | 2005-08-31 |
| CN1324018C (zh) | 2007-07-04 |
| KR20050044497A (ko) | 2005-05-12 |
| RU2004117877A (ru) | 2006-01-10 |
| WO2003042197A1 (en) | 2003-05-22 |
| BR0214104A (pt) | 2004-09-28 |
| JP2005514353A (ja) | 2005-05-19 |
| US20050267044A1 (en) | 2005-12-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9365557B2 (en) | Substituted pyrazin-2-amines as inhibitors of ATR kinase | |
| US10538516B2 (en) | Oxadiazole derivative and pharmaceutical containing same | |
| TW201625601A (zh) | 噻吩－２－基－吡啶－２－基－１ｈ－吡唑－４－羧酸衍生物及其作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之用途 | |
| RU2316546C2 (ru) | Новые соединения в качестве ингибиторов катепсина, фармацевтическая композиция на их основе, их применение и способ их получения | |
| US20070203138A1 (en) | Novel Compounds and Compositions as Cathepsin S Inhibitors | |
| JP2004523506A (ja) | カテプシン阻害剤としての新規な化合物と組成物 | |
| CN113710656A (zh) | 作为法尼醇x受体调节剂的经取代的双环化合物 | |
| TW201425296A (zh) | 經取代之雜環衍生物 | |
| AU2002305790B2 (en) | Chemical compounds and pharmaceutical compositions as cathepsin S inhibitors | |
| AU2002305790A1 (en) | Chemical compounds and pharmaceutical compositions as cathepsin S inhibitors | |
| CN113727973A (zh) | 可用作类法尼醇x受体调节剂的取代酰胺化合物 | |
| JP2005514353A5 (hr) | ||
| AU2002357716A1 (en) | Oligopeptides and compositions containing them as cathepsin S inhibitors | |
| CA3129619A1 (en) | Substituted amide compounds useful as farnesoid x receptor modulators | |
| US20220213026A1 (en) | Substituted amide compounds useful as farnesoid x receptor modulators | |
| TW202325706A (zh) | 包含具有kdm5抑制活性之化合物之醫藥組合物 | |
| IL303734A (en) | ERAP inhibitors | |
| TW202028210A (zh) | 用於治療與apj受體活性相關的病狀的化合物及組成物 | |
| JP2005500275A (ja) | カテプシンインヒビターとしての新規な化合物および組成物 | |
| AU2002241728A1 (en) | Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20041206 Year of fee payment: 3 |
|
| OBST | Application withdrawn |