KR20060064022A - 디펩티딜 펩티다제 ｉｖ의 억제제로서의 피리딘 화합물 - Google Patents

디펩티딜 펩티다제 ｉｖ의 억제제로서의 피리딘 화합물 Download PDF

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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings

Abstract

하기 화학식으로 표시되는 화합물:
Figure 112006030451890-PCT00104
(I)
{식 중, R1 및 R2 는 동일 또는 상이하고, 각각 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 히드록시기이고; R3 은 임의 치환된 방향족기이고; R4 는 임의 치환된 아미노기이고; L 은 2가 사슬 탄화수소기이고; Q 는 결합이거나 또는 2가 사슬 탄화수소기이고; X 는 수소 원자, 시아노기, 니트로기, 아실기, 치환된 히드록시기, 임의 치환된 티올기, 임의 치환된 아미노기 또는 임의 치환된 고리기이고; 단, X 가 에톡시카르보닐기일 때, Q 는 2가 사슬 탄화수소기임}. 상기 화합물은 펩티다제 억제 작용을 가지며, 당뇨병 등의 예방 또는 치료를 위한 제제로 유용하고, 효능, 작용 지속성, 특이성, 낮은 독성 등이 뛰어나다.
펩티다제 억제 활성, 당뇨병, 피리딘 화합물

Description

디펩티딜 펩티다제 ＩＶ의 억제제로서의 피리딘 화합물 {PYRIDINE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF DIPEPTIDYL PEPTIDASE IV}
본 발명은, 당뇨병 등의 예방 또는 치료를 위한 제제로 유용한 것으로서 펩티다제 억제 활성을 가지는 피리딘 화합물에 관한 것이다.
펩티다제는 다양한 질병과 관련이 있는 것으로 공지되어 있다. 펩티다제의 일종인 디펩티딜 디펩티다제-IV (이하 간혹 DPP-IV 로 약기함) 는 N-말단에서 두번째에 프롤린 (또는 알라닌) 을 가지는 펩티드에 특이적으로 결합해서 상기 프롤린 (또는 알라닌) 의 C-말단측을 절단하여 디펩티드를 생성시키는 세린 프로테아제이다. DPP-IV 는 CD26 과 동일한 분자인 것으로 나타났으며, 또한 면역계에도 관련되어 있는 것으로 보고되었다. 포유동물에서 DPP-IV 의 역할이 완전히 규명되지는 않았지만, 이는 신경펩티드의 대사작용, T 세포 활성화, 암세포의 내피세포로의 부착, 세포내로의 HIV 의 침투 등에서 중요한 역할을 하는 것으로 고려된다. 특히, 당대사의 면에서, DPP-IV 는 인크레틴들인 GLP-1 (글루카곤-유사 펩티드-1) 및 GIP (위 억제 펩티드/글루코오스-의존성 인슐린자극 펩티드) 의 불활성화에 관련되어 있다. GLP-1 에 관해서는, 더욱이, GLP-1 의 혈장 반감기가 1-2분으로서 짧기 때문에 이의 생리학적 활성이 현저하게 약화되어 있으며, DPP-IV 의 분해 산물인 GLP-1(9-36)아미드는 GLP-1 수용체에 대하여 길항제로 작용하여 DPP-IV 에 의하여 GLP-1 을 분해시킨다는 것이 공지되어 있다. 또한, DPP-IV 활성을 억제함으로써 GLP-1 분해를 억제하면 GLP-1 이 나타내는 생리학적 활성, 예컨대 글루코오스 농도-의존성 인슐린 분비촉진제 효과 등이 증강된다는 것이 공지되어 있다. 이들 사실로부터, DPP-IV 억제 활성을 가지는 화합물은 약화된 글루코오스 내성, I 형 및 II 형 당뇨병 등에서 관찰되는 식후 고혈당증 및 공복 고혈당증, 이들과 관련된 비만 또는 당뇨 합병증 등에 대하여 효과를 나타낼 것으로 기대된다.
피리딘 화합물로서, 하기의 화합물들이 보고되었다.
(1) 하기 화학식으로 표시되는 화합물:
Figure 112006030451890-PCT00001
{식 중, R2 및 R6 은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 알킬 등이고; R3 은 히드록시, 아미도 등이고; R4 는 수소, 히드록시, 할로겐 등이고; R5 는 수소, 히드록시, 할로겐 등이다} 로서, 콜레스테롤ㆍ에스테르ㆍ전이ㆍ단백질 (이하 CETP 로 약기함) 억제 작용을 가지는 화합물(WO99/41237 참조).
(2) 하기 화학식으로 표시되는 화합물:
Figure 112006030451890-PCT00002
{식 중, A 는 할로겐 등으로 임의 치환된 C6-10 아릴이고; D 는 히드록시로 임의 치환된 탄소수 8 이하의 직쇄 또는 분지된 알킬이고; E 및 L 은 동일 또는 상이하고, 각각 C3-8 시클로알킬로 임의 치환된 탄소수 8 이하의 직쇄 또는 분지된 알킬, 등이고; T 는 R7-X- 또는 R8-(R9)(R10)C- [식 중, R7 및 R8 은 동일 또는 상이하고, 각각 C3-8 시클로알킬, C6-10 아릴 등이고; R9 는 수소 등이고; R10 은 수소, 할로겐, 아지도 등임]이다} 로서, CETP 억제 작용 또는 글루카곤 길항 작용을 가지는 화합물;
하기 화학식으로 표시되는 화합물:
Figure 112006030451890-PCT00003
{식 중, A 는 할로겐 등으로 임의 치환된 C6-10 아릴이고; D 및 E 는 동일 또는 상이하고, 각각 히드록시로 임의 치환된 탄소수 8 이하의 직쇄 또는 분지된 알킬이고; V 는 O, S 또는 NR5 (식 중, R5 는 수소, 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지 된 알킬, 또는 페닐임) 이고; R1 은 C3-6 시클로알킬, C6-10 아릴 등이고; L 및 T 는 동일 또는 상이하고, 각각 트리플루오로메틸 등이다}; 및
하기 화학식으로 표시되는 화합물
Figure 112006030451890-PCT00004
{식 중, Ar 은 임의 치환된 방향족- 또는 헤테로방향족기이고; R4 및 R5 는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 등이고; R1a 및 R1b 는 독립적으로 트리플루오로메틸, C1-6 알킬 등이다(WO98/04528, US 특허 제 6218431 호 참조)}.
(3) CETP 억제 작용을 가지는 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염:
Figure 112006030451890-PCT00005
{식 중, A 및 E 는 동일 또는 상이하고, 각각 할로겐 등으로 임의 치환된 C6-10 아릴이고; D 는 히드록시로 임의 치환된 탄소수 8 이하의 직쇄 또는 분지된 알킬이고; L 은 C3-8 시클로알킬, 탄소수 8 이하의 직쇄 또는 분지된 알킬 등이고; T 는 R3-X- 또는 R4-(R5)(R6)C- [식 중, R3 및 R4 는 동일 또는 상이하고, 각각 C3-8 시클로알킬, C6-10 아릴 등이고; R5 는 수소 등이고; R6 은 수소, 할로겐, 아지도 등임] 이다}(US 특허 제 5925645 호 참조).
(4) 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염:
Figure 112006030451890-PCT00006
{식 중, R2 및 R6 은 독립적으로 브로모알킬, 클로로알킬 등이고; R4 는 알킬, 시클로알킬알킬, 알킬티오알킬, 시클로알킬, 알콕시알킬 또는 디알킬아미노알킬이고; R3 및 R5 중 하나는 CO-Y [식 중, Y 는 알킬티오, 알콕시 또는 N-함유 헤테로고리기임] 이고, 나머지 하나는 -(-C(R9)(R10)-)n-X [식 중, n 은 1-3 의 정수이고; R9 및 R10 은 독립적으로 수소, 알킬 등이고; X 는 할로겐, OH 등임] 등이다} 으로서, 제초제 작용을 가지는 화합물(WO92/20659 참조).
(5) 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염:
Figure 112006030451890-PCT00007
{식 중, R1 은 수소 또는 저급 알킬이고; R2 는 각각 저급 알킬 등으로 임의 치환된 헤테로고리기 또는 아릴이고; R3 및 R4 는 이들에 결합된 탄소 원자들과 함께 각각 할로겐 등으로 임의 치환된 페닐 고리를 형성할 수 있다}으로서, DPP-IV 억제 작용을 가지는 화합물(WO03/068748 참조).
(6) 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염:
Figure 112006030451890-PCT00008
{식 중, X 는 N 또는 CR5 (식 중, R5 는 수소 또는 저급 알킬임) 이고; R1 및 R2 는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고; R3 은 각각 저급 알킬 등으로 임의 치환된 헤테로고리기 또는 아릴이고; R4 는 저급 알킬 등이다}으로서, DPP-IV 억제 작용을 가지는 화합물(WO03/068757 참조).
그러나, 본 발명의 화합물에 대한 보고는 없다.
당뇨병 등의 예방 또는 치료를 위한 제제로 유용하며, 효능, 작용 지속성, 특이성, 낮은 독성 등이 뛰어난 것으로서 펩티다제 억제 작용을 가지는 화합물의 개발이 요구되고 있다.
본 발명자들은, 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염[이하 간혹 화합물 (I) 로 약기함]:
[화학식 (1)]
Figure 112006030451890-PCT00009
{식 중,
R1 및 R2 는 동일 또는 상이하고, 각각 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 히드록시기이고;
R3 은 임의 치환된 방향족기이고;
R4 는 임의 치환된 아미노기이고;
L 은 2가 사슬 탄화수소기이고;
Q 는 결합이거나 또는 2가 사슬 탄화수소기이고;
X 는 수소 원자, 시아노기, 니트로기, 아실기, 치환된 히드록시기, 임의 치환된 티올기, 임의 치환된 아미노기 또는 임의 치환된 고리기이고;
단, X 가 에톡시카르보닐기일 때, Q 는 2가 사슬 탄화수소기이고, 상기 화합물은 2,6-디이소프로필-3-메틸아미노메틸-4-(4-플루오로페닐)-5-펜틸피리딘;
2,6-디이소프로필-3-아미노메틸-4-(4-플루오로페닐)-5-펜틸피리딘;
2,6-디이소프로필-3-(디메틸아미노)메틸-4-(4-플루오로페닐)-5-펜틸피리딘;
2,6-디이소프로필-3-(에틸아미노)메틸-4-(4-플루오로페닐)-5-펜틸피리딘; 및
3-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)-2,6-디이소프로필-4-(4-플루오로페닐)-5-(인돌릴-5-아미노메틸)피리딘이 아니다}으로서, 임의 치환된 아미노기가 2가 사슬 탄화수소기를 통해 피리딘 고리의 3-위치에 결합되어 있고, 임의 치환된 방향족기가 4-위치에 결합되어 있는 화학 구조가 특징인 상기 화합물이 뛰어난 펩티다제 억제 작용을 가지며, 당뇨병 등의 예방 또는 치료를 위한 제제로 유용하다는 것을 최초로 발견하였다. 이 발견에 기초하여, 본 발명자들은 예의 연구를 수행하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
1) 화합물 (I);
2) 화합물 (I) 로서, 식 중, R1 및 R2 가 동일 또는 상이하고, 각각 임의 치환된 탄화수소기이고, X 가 시아노기, 니트로기, 아실기, 치환된 히드록시기, 임의 치환된 티올기 또는 임의 치환된 고리기인 화합물 (I);
3) 화합물 (I) 로서, 식 중, X 에 대한 아실기가 카르복실기인 화합물 (I);
4) 화합물 (I) 로서, 식 중, R1 및 R2 가 동일 또는 상이하고, 각각 C3-10 시클로알킬기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 C1-6 알콕시기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 C1-10 알킬기인 화합물 (I);
5) 화합물 (I) 로서, 식 중, R3 이 1 내지 3 개 할로겐 원자(들) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기 및 할로겐 원자에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 C6-14 아릴기인 화합물 (I);
6) 화합물 (I) 로서, 식 중, R4 가 아미노기인 화합물 (I);
7) 화합물 (I) 로서, 식 중, L 이 C1-10 알킬렌기인 화합물 (I);
8) 화합물 (I) 로서, 식 중, Q 가 결합인 화합물 (I);
9) 화합물 (I) 로서, 식 중, X 가 아실기, 치환된 히드록시기, 임의 치환된 티올기 또는 임의 치환된 아미노기인 화합물 (I);
10) 화합물 (I) 로서, 식 중, X 가 카르복실기인 화합물 (I);
11) 화합물 (I) 로서, 5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코틴산;
5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산;
메틸 3-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트;
{[2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)피리딘-3-일]메틸}아민;
메틸 3-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}아미노)벤조에이트;
N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]이속사졸-4-카르복스아미드,
또는 이들의 염인 화합물 (I);
12) 화합물 (I) 의 전구약물(prodrug);
13) 화합물 (I) 또는 이의 전구약물을 포함한 약제;
14) 상기 13) 의 약제로서, 당뇨병, 당뇨 합병증, 약화된 글루코오스 내성 또는 비만의 예방 또는 치료를 위한 제제인 약제;
15) 화합물 (I) 또는 이의 전구약물을 포함한 펩티다제 억제제;
16) 상기 15) 의 억제제로서, 상기 펩티다제가 디펩티딜 디펩티다제-IV 인 억제제;
17) 화합물 (I) 또는 이의 전구약물의, 당뇨병, 당뇨 합병증, 약화된 글루코오스 내성 또는 비만의 예방 또는 치료를 위한 제제의 생산을 위한 용도;
18) 화합물 (I) 또는 이의 전구약물의, 펩티다제 억제제의 생산을 위한 용도;
19) 포유동물의 당뇨병, 당뇨 합병증, 약화된 글루코오스 내성 또는 비만을 예방 또는 치료하는 방법으로서, 화합물 (I) 또는 이의 전구약물을 상기 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 방법;
20) 포유동물의 펩티다제를 억제하는 방법으로서, 화합물 (I) 또는 이의 전구약물을 상기 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 방법;
21) 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염:
[화학식 (I-a)]
Figure 112006030451890-PCT00010
{식 중,
R1, R2, R3 및 Q 는 화합물 (I) 에서 정의된 바와 같고;
La 는 결합이거나 또는 2가 사슬 탄화수소기이고;
Xa 는 수소 원자, 니트로기, 아실기, 치환된 히드록시기, 임의 치환된 티올기, 임의 치환된 아미노기 또는 임의 치환된 고리기이다} 의 제조 방법으로서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염:
[화학식 (II)]
Figure 112006030451890-PCT00011
{식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다} 을 환원 반응시키는 것을 포함하는 방법; 등.
본 발명의 화합물은 뛰어난 펩티다제 억제 작용을 가지며, 당뇨병 등의 예방 또는 치료를 위한 제제로서 유용하다.
발명을 실시하기 위한 최선의 양식
상기 화학식 (I) 의 각 기호는 하기에 상세히 기술된다.
R1 또는 R2 에 있어서의 "임의 치환된 탄화수소기"에서 "탄화수소기"로서는, 예를 들어, C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기, C2-10 알키닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C4-10 시클로알카디에닐기, C6-14 아릴기, C7-13 아르알킬기, C8-13 아릴알케닐기, C3-10 시클로알킬-C1-6 알킬기 등을 언급할 수 있다.
이때 C1-10 알킬기로서는, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등을 언급할 수 있다.
상기 C2-10 알케닐기로서는, 예를 들어, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐, 5-헥세닐, 1-헵테닐, 1-옥테닐 등을 언급할 수 있다.
상기 C2-10 알키닐기로서는, 예를 들어, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐, 1-헵티닐, 1-옥티닐 등을 언급할 수 있다.
상기 C3-10 시클로알킬기로서는, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.2.1]옥틸, 비시클로[3.2.2]노닐, 비시클로[3.3.1]노닐, 비시클로[4.2.1]노닐, 비시클로[4.3.1]데실 등을 언급할 수 있다.
상기 C3-10 시클로알케닐기로서는, 예를 들어, 2-시클로펜텐-1-일, 3-시클로펜텐-1-일, 2-시클로헥센-1-일, 3-시클로헥센-1-일 등을 언급할 수 있다.
상기 C4-10 시클로알카디에닐기로서는, 예를 들어, 2,4-시클로펜타디엔-1-일, 2,4-시클로헥사디엔-1-일, 2,5-시클로헥사디엔-1-일 등을 언급할 수 있다.
상기 C6-14 아릴기로서는, 예를 들어, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 아세나프틸레닐, 비페닐릴 등을 언급할 수 있다. 이들 중, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등이 바람직하다.
상기 C7-13 아르알킬기로서는, 예를 들어, 벤질, 펜에틸, 나프틸메틸, 비페닐릴메틸 등을 언급할 수 있다.
상기 C8-l3 아릴알케닐기로서는, 예를 들어, 스티릴 등을 언급할 수 있다.
상기 C3-10 시클로알킬-C1-6 알킬기로서는, 예를 들어, 시클로헥실메틸 등을 언급할 수 있다.
상기 언급한 C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기 및 C2-10 알키닐기는 임의로는 치환가능한 위치(들)에서 1 내지 3 개 치환기(들) 를 가진다.
이들 치환기들로서는, 예를 들어,
(1) C3-10 시클로알킬기 (예컨대, 시클로프로필, 시클로헥실);
(2) C6-14 아릴기 (예컨대, 페닐, 나프틸);
(3) 카르복실기, 카르바모일기, 티오카르바모일기 및 C1-6 알콕시-카르보닐기 (예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 방향족 헤테로고리기 (예컨대, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 피라지닐, 퀴놀릴, 인돌릴);
(4) C1-6 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸) 로 임의 치환된 비-방향족 헤테로고리기 (예컨대, 테트라히드로푸릴, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디닐, 피페라지닐, 옥소디옥솔릴, 옥소디옥솔라닐, 옥소-2-벤조푸라닐, 옥소옥사디아졸릴);
(5) C1-6 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸), C1-6 알킬-카르보닐기 (예컨대, 아세틸, 이소부타노일, 이소펜타노일) 및 C1-6 알콕시-카르보닐기 (예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐) 에서 선택되는 치환기(들) 로 1회 또는 2회 임의 치환된 아미노기;
(6) C1-6 알킬술포닐아미노기 (예컨대, 메틸술포닐아미노);
(7) 아미디노기;
(8) C1-6 알킬-카르보닐기 (예컨대, 아세틸, 이소부타노일, 이소펜타노일);
(9) C1-6 알콕시-카르보닐기 (예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐);
(10) C1-6 알킬술포닐기 (예컨대, 메틸술포닐);
(11) 1 내지 3 개 할로겐 원자(들) (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸) 로 1회 또는 2회 임의 치환된 카르바모일기;
(12) 1 내지 3 개 할로겐 원자(들) (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸) 로 1회 또는 2회 임의 치환된 티오카르바모일기;
(13) 1 내지 3 개 할로겐 원자(들) (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸) 로 1회 또는 2회 임의 치환된 술파모일기;
(14) 카르복실기;
(15) 히드록시기;
(16) 1 내지 3 개 할로겐 원자(들) (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 로 임의 치환된 C1-6 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시);
(17) 1 내지 3 개 할로겐 원자(들) (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 로 임의 치환된 C2-6 알케닐옥시기 (예컨대, 에테닐옥시);
(18) C3-10 시클로알킬옥시기 (예컨대, 시클로헥실옥시);
(19) C7-13 아르알킬옥시기 (예컨대, 벤질옥시);
(20) C6-14 아릴옥시기 (예컨대, 페닐옥시, 나프틸옥시);
(21) C1-6 알킬-카르보닐옥시기 (예컨대, 아세틸옥시, tert-부틸카르보닐옥시);
(22) 티올기;
(23) 1 내지 3 개 할로겐 원자(들) (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 로 임의 치환된 C1-6 알킬티오기 (예컨대, 메틸티오, 에틸티오);
(24) C7-13 아르알킬티오기 (예컨대, 벤질티오);
(25) C6-14 아릴티오기 (예컨대, 페닐티오, 나프틸티오);
(26) 술포기;
(27) 시아노기;
(28) 아지도기;
(29) 니트로기;
(30) 니트로소기;
(31) 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드);
(32) C1-6 알킬술피닐기 (예컨대, 메틸술피닐); 등을 언급할 수 있다.
상기 언급한 "탄화수소기"에 대해 예시적으로 언급된 상기 C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C4-10 시클로알카디에닐기, C6-14 아릴기, C7-13 아르알킬기, C8-13 아릴알케닐기 및 C3-10 시클로알킬-C1-6 알킬기는 임의로는 치환가능한 위치(들)에서 1 내지 3 개 치환기(들) 를 가질 수 있다.
이들 치환기들로서는, 예를 들어, 상기 언급한 C1-10 알킬기에 대한 치환기들에 대하여 예시적으로 열거된 것들 등; 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 카르복실기, C1-6 알콕시-카르보닐기 (예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐) 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸); 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 카르복실기, C1-6 알콕시-카르보닐기 (예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐) 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 C2-6 알케닐기 (예컨대, 에테닐, 1-프로페닐); C7-13 아르알킬기 (예컨대, 벤질); 등을 언급할 수 있다.
R1 또는 R2 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기"에서 "탄화수소기"는 바람직하게는 C1-10 알킬기, C6-14 아릴기 또는 C7-13 아르알킬기이고, 더욱 바람직하게는 C1-1O 알킬기이다.
R1 또는 R2 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기"는 바람직하게는 하기이다:
(1) C3-10 시클로알킬기, C1-6 알콕시-카르보닐기, C1-6 알콕시기 등에서 선택된 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 C1-10 알킬기;
(2) 할로겐 원자, 카르복실기, C1-6 알콕시-카르보닐기, 카르바모일기 등에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 C6-14 아릴기; 또는
(3) C7-13 아르알킬기.
이들 중, C3-10 시클로알킬기, C1-6 알콕시-카르보닐기, C1-6 알콕시기 등에서 선택된 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 C1-10 알킬기가 바람직하다.
R1 또는 R2 에 대한 "임의 치환된 히드록시기"에서 "치환된 히드록시기"로서는, 하기 X 에 대하여 예시적으로 열거되는 것들을 사용할 수 있다.
R1 및 R2 는 각각 바람직하게는 "임의 치환된 탄화수소기"이고, 더욱 바람직하게는 C3-10 시클로알킬기, C1-6 알콕시-카르보닐기, C1-6 알콕시기 등에서 선택된 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 C1-10 알킬기이다.
R3 에 대한 "임의 치환된 방향족기"에서 "방향족기"로서는, 예를 들어, 방향족 탄화수소기, 방향족 헤테로고리기 등을 언급할 수 있다.
상기 방향족 탄화수소기로서는, 예를 들어, 상기 언급한 R1 또는 R2 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기"에서 "탄화수소기"에 대해 예시적으로 열거된 C6-14 아릴기 등을 언급할 수 있다.
상기 방향족 헤테로고리기로서는, 예를 들어, 고리 구성 원자로서 탄소 원자 외에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 이종원자(들) 를 포함한 5- 내지 7-원의 단일고리 방향족 헤테로고리기 및 접합된 방향족 헤테로고리기를 언급할 수 있다. 상기 접합된 방향족 헤테로고리기로서는, 예를 들어, 이들 5- 내지 7-원의 단일고리 방향족 헤테로고리기 및 1 또는 2 개의 질소 원자(들) 를 포함한 6-원의 고리, 벤젠 고리 또는 1개의 황 원자를 포함한 5-원의 고리가 접합된 기 등을 언급할 수 있다.
상기 방향족 헤테로고리기의 바람직한 예로서는,
단일고리 방향족 헤테로고리기, 예컨대 푸릴 (예컨대, 2-푸릴, 3-푸릴), 티에닐 (예컨대, 2-티에닐, 3-티에닐), 피리딜 (예컨대, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피리미디닐 (예컨대, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐), 피리다지닐 (예컨대, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐), 피라지닐 (예컨대, 2-피라지닐), 피롤릴 (예컨대, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴), 이미다졸릴 (예컨대, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴), 피라졸릴 (예컨대, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴), 티아졸릴 (예컨대, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴), 이소티아졸릴, 옥사졸릴 (예컨대, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴), 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 (예컨대, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일), 티아디아졸릴 (예컨대, 1,3,4-티아디아졸-2-일), 트리아졸릴 (예컨대, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-2-일, 1,2,3-트리아졸-4-일), 테트라졸릴 (예컨대, 테트라졸-1-일, 테트라졸-5-일) 등;
접합된 방향족 헤테로고리기, 예컨대 퀴놀릴 (예컨대, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴), 퀴나졸릴 (예컨대, 2-퀴나졸릴, 4-퀴나졸릴), 퀴녹살릴 (예컨대, 2-퀴녹살릴), 벤조푸릴 (예컨대, 2-벤조푸릴, 3-벤조푸릴), 벤조티에닐 (예컨대, 2-벤조티에닐, 3-벤조티에닐), 벤즈옥사졸릴 (예컨대, 2-벤즈옥사졸릴), 벤조티아졸릴 (예컨대, 2-벤조티아졸릴), 벤즈이미다졸릴 (예컨대, 벤즈이미다졸-1-일, 벤즈이미다졸-2-일), 인돌릴 (예컨대, 인돌-1-일, 인돌-3-일), 인다졸릴 (예컨대, 1H-인다졸-3-일), 피롤로피라지닐 (예컨대, 1H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일, 1H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일), 이미다조피리디닐 (예컨대, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일), 이미다조피라지닐 (예컨대, 1H-이미다조[4,5-b] 피라진-2-일), 등등을 언급할 수 있다.
R3 에 대한 "임의 치환된 방향족기"에서 "방향족기"는 바람직하게는 방향족 탄화수소기이고, 더욱 바람직하게는 C6-14 아릴기이고, 더욱 더 바람직하게는 페닐이다.
R3 에 대한 "임의 치환된 방향족기"에서 "방향족기"는 임의로는 치환가능한 위치(들)에서 1 내지 3 개 치환기(들) 를 가진다.
이들 치환기들로는, 예를 들어, 상기 언급한 R1 또는 R2 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기"에서 "탄화수소기"에 대해 예시적으로 열거된 C3-10 시클로알킬기에 대한 치환기들에 대해 예시적으로 열거된 것들을 언급할 수 있다.
상기 치환기들은 바람직하게는
1 내지 3 개 할로겐 원자(들) (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기;
할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드);
C1-6 알콕시-카르보닐기;
카르복실기;
히드록시기;
1 내지 3 개 할로겐 원자(들) 로 임의 치환된 C1-6 알콕시기; 등이고, 더욱 바람직하게는
1 내지 3 개 할로겐 원자(들) (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸);
할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드); 등이다.
R3 에 대한 "임의 치환된 방향족기"는 바람직하게는 1 내지 3 개 할로겐 원자(들) (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸), 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 등에서 선택된 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 C6-14 아릴기 (식 중, 상기 C6-14 아릴기는 바람직하게는 페닐임) 이다.
R4 에 대한 "임의 치환된 아미노기"는, 예를 들어, 각각 임의 치환된, C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C6-14 아릴기, C7-13 아르알킬기 및 C8-13 아릴알케닐기에서 선택되는 1 또는 2 개 치환기(들) 로 임의 치환된 아미노기; 아실기 등을 언급할 수 있다.
이때 상기 C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C6-14 아릴기, C7-13 아르알킬기 및 C8-13 아릴알케닐기로서는, 상기 언급한 R1 또는 R2 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기"에서의 "탄화수소기"에 대하여 예시적으로 열거된 것들을 사용할 수 있다.
이들 C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C6-14 아릴기, C7-13 아르알킬기 및 C8-13 아릴알케닐기는 각각 임의로는 치환가능한 위치(들)에서 1 내지 3 개 치환기(들) 를 가진다. 이들 치환기들로서는, 예를 들어, 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드); C1-6 알콕시-카르보닐기 (예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐); C1-6 알킬-카르보닐기; 시아노기; C1-10 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 네오펜틸) 로 1회 또는 2회 임의 치환된 카르바모일기; 히드록시기; 카르복실기; 등을 언급할 수 있다.
상기 "임의 치환된 아미노기"에서 치환기에 대하여 예시적으로 열거된 아실기로서는, 하기 X 에 대하여 예시적으로 열거된 것들을 사용할 수 있다. 이들 중,
(1) C1-6 알킬-카르보닐기 (예컨대, 아세틸, 이소부타노일, 이소펜타노일);
(2) C1-6 알콕시-카르보닐기로 임의 치환된 C1-6 알콕시-카르보닐기 (예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐);
(3) C3-1O 시클로알킬-카르보닐기 (예컨대, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐);
(4) 할로겐 원자, 시아노기, 임의 할로겐화된 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, 카르복실기, C1-6 알콕시-카르보닐기, 방향족 헤테로고리기 (예컨대, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴), 비-방향족 헤테로고리기 (예컨대, 옥소옥사디아졸릴) 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 C6-14 아릴-카르보닐기 (예컨대, 벤조일);
(5) 카르복실기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 C7-13 아르알킬옥시-카르보닐기 (예컨대, 벤질옥시카르보닐);
(6) 카르바모일기;
(7) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기 (예컨대, 디메틸카르바모일);
(8) C1-6 알킬술포닐기 (예컨대, 메틸술포닐);
(9) C1-6 알킬술포닐기 (예컨대, 페닐술포닐, 메틸술포닐페닐술포닐) 로 임의 치환된 C6-14 아릴술포닐기;
(10) C1-6 알킬기 및 모노- 또는 디-(C1-6 알킬-카르보닐)-아미노기 (예컨대, 2-아세틸아미노-4-메틸-5-티아졸릴술포닐) 에서 선택되는 1 내지 3 치환기(들) 로 임의 치환된 방향족 헤테로고리 (예컨대, 피리딜, 티아졸릴, 옥사졸릴, 인돌릴)-술포닐기;
(11) C7-13 아르알킬-카르보닐기 (예컨대, 벤질카르보닐, 펜에틸카르보닐);
(12) C8-13 아릴알케닐-카르보닐기 (예컨대, 스티릴카르보닐);
(13) C1-6 알킬기, C6-14 아릴기, C7-13 아르알킬기, C1-6 알콕시기, 카르복실기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 방향족 헤테로고리 (예컨대, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 퀴녹살리닐)-카르보닐기 (예컨대, 푸릴카르보닐, 티에닐카르보닐, 티아졸릴카르보닐, 피라졸릴카르보닐, 피리딜카르보닐, 피라지닐카르보닐, 벤조푸릴카르보닐, 벤조티에닐카르보닐, 퀴녹살리닐카르보닐);
(14) C1-6 알킬기 (상기 C1-6 알킬기는 카르복실기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환됨), 카르복실기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 질소-함유 헤테로고리 (예컨대, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 옥소피페라지닐)-카르보닐기;
(15) C6-14 아릴-질소-함유 헤테로고리 (예컨대, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노)-카르보닐기;
(16) 4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조푸라닐-카르보닐기;
(17) 테트라히드로피라닐카르보닐기;
(18) 카르복실기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 C6-14 아릴옥시-카르보닐기;
(19) C7-13 아르알킬-카르바모일기 (예컨대, 벤질카르바모일);
(20) 카르복실기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 방향족 헤테로고리 (예컨대, 피리딜, 티아졸릴, 옥사졸릴, 인돌릴)-카르바모일기 (예컨대, 티아졸릴카르바모일, 옥사졸릴카르바모일);
등이 바람직하다.
상기 치환된 아미노기의 바람직한 예로서는,
(1) 모노- 또는 디-C1-10 알킬아미노기 (예컨대, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 프로필아미노, 디부틸아미노);
(2) 모노- 또는 디-C2-10 알케닐아미노기 (예컨대, 디알릴아미노);
(3) 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬아미노기 (예컨대, 시클로헥실아미노);
(4) C6-14 아릴아미노기 (예컨대, 페닐아미노);
(5) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬-카르보닐)-아미노기 (예컨대, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부타노일아미노, 이소부타노일아미노, 이소펜타노일아미노);
(6) C1-6 알콕시-카르보닐기로 임의 치환된 C1-6 알콕시-카르보닐아미노기 (예컨대, 메톡시카르보닐아미노);
(7) 카르바모일-C1-10 알킬아미노기 (예컨대, 카르바모일메틸아미노);
(8) C1-6 알콕시-카르보닐-C1-10 알킬아미노기 (예컨대, 메톡시카르보닐메틸아미노, 에톡시카르보닐메틸아미노, tert-부톡시카르보닐메틸아미노);
(9) 카르복시-C1-10 알킬아미노기 (예컨대, 카르복시메틸아미노);
(10) C3-10 시클로알킬-카르보닐아미노기 (예컨대, 시클로펜틸카르보닐아미노, 시클로헥실카르보닐아미노);
(11) 할로겐 원자, 시아노기, 임의 할로겐화된 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, 카르복실기, C1-6 알콕시-카르보닐기, 방향족 헤테로고리기 (예컨대, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴), 비-방향족 헤테로고리기 (예컨대, 옥소옥사디아졸릴) 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 C6-14 아릴-카르보닐아미노기 (예컨대, 벤조일아미노);
(12) 카르복실기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 C7-13 아르알킬옥시-카르보닐아미노기 (예컨대, 벤질옥시카르보닐아미노);
(13) 카르바모일아미노기;
(14) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일아미노기 (예컨대, 디메틸카르바모일아미노);
(15) C1-6 알킬술포닐아미노기 (예컨대, 메틸술포닐아미노);
(16) C1-6 알킬술포닐기 (예컨대, 페닐술포닐아미노, 메틸술포닐페닐술포닐아미노) 로 임의 치환된 C6-14 아릴술포닐아미노기;
(17) C1-6 알킬기 및 모노- 또는 디-(C1-6 알킬-카르보닐)-아미노기 (예컨대, 2-아세틸아미노-4-메틸-5-티아졸릴술포닐아미노)에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 방향족 헤테로고리 (예컨대, 피리딜, 티아졸릴, 옥사졸릴, 인돌릴)-술포닐아미노기;
(18) C7-13 아르알킬-카르보닐아미노기 (예컨대, 벤질카르보닐아미노, 펜에틸카르보닐아미노);
(19) C8-13 아릴알케닐-카르보닐아미노기 (예컨대, 스티릴카르보닐아미노);
(20) C1-6 알킬기, C6-14 아릴기, C7-13 아르알킬기, C1-6 알콕시기, 카르복실기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 방향족 헤테로고리 (예컨대, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 퀴녹살리닐)-카르보닐아미노기;
(21) C1-6 알킬기 (상기 C1-6 알킬기는 카르복실기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환됨), 카르복실기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 질소-함유 헤테로고리 (예컨대, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 옥소피페라지닐)-카르보닐아미노기;
(22) C6-14 아릴-질소-함유 헤테로고리 (예컨대, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노)-카르보닐아미노기;
(23) 테트라히드로피라닐카르보닐아미노기;
(24) 4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조푸라닐-카르보닐아미노기;
(25) 카르복실기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 C6-14 아릴옥시-카르보닐아미노기;
(26) C7-13 아르알킬-카르바모일아미노기 (예컨대, 벤질카르바모일아미노);
(27) 카르복실기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 방향족 헤테로고리 (예컨대, 피리딜, 티아졸릴, 옥사졸릴, 인돌릴)-카르바모일아미노기;
등을 언급할 수 있다.
R4 에 대한 "임의 치환된 아미노기"는 바람직하게는 C1-6 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필) 로 1회 또는 2회 임의 치환된 아미노기이다. R4 는 특히 바람직하게는 아미노기이다.
L 또는 Q 에 대한 "2가 사슬 탄화수소기"로서는, 예를 들어, 탄소수 1 내지 10 의 2가 사슬 탄화수소기를 언급할 수 있다. 특정 예로서는 하기가 있다:
(1) C1-10 알킬렌기 (예컨대, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CHCH3-, -C(CH3)2-, -(CH(CH3))2-, -(CH2)2C(CH3)2-, -(CH2)3C(CH3)2-);
(2) C2-10 알케닐렌기 (예컨대, -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-, -C(CH3)2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2-);
(3) C2-10 알키닐렌기 (예컨대, -C=C-, -CH2-C=C-, -CH2-C=C-CH2-CH2)
등.
상기 "2가 사슬 탄화수소기"는 바람직하게는 C1-1O 알킬렌기 또는 C2-10 알케닐렌기이고, 더욱 바람직하게는 -CH2-, -(CH2)2-, -CH=CH- 등이다.
L 은 바람직하게는 C1-10 알킬렌기이고, 더욱 바람직하게는 -CH2- 등이다.
Q 는 바람직하게는 결합, C1-10 알킬렌기 또는 C2-10 알케닐렌기이고, 더욱 바람직하게는 결합, -CH2-, -(CH2)2-, -CH=CH- 등이다. Q 는 특히 바람직하게는 결합이다.
X 에 대한 "아실기"로서는, 예를 들어, 하기 화학식으로 표시되는 기를 언급할 수 있다: -COR5, -CO-OR5, -SO2R5, -SOR5, -PO3R5R6, -CO-NR5aR6a, -CS-NR5aR6a [식 중, R5 및 R6 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이고; R5a 및 R6a 는 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이거나, 또는 R5a 및 R6a 는 인접 질소 원자와 함께 임의 치환된 질소-함유 헤테로고리를 형성할 수 있다], 등.
R5, R6, R5a 또는 R6a 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기"로서는, 상기 언급한 R1 또는 R2 에 대하여 예시적으로 열거된 것들을 사용할 수 있다.
R5, R6, R5a 또는 R6a 에 대한 "임의 치환된 헤테로고리기"에서 "헤테로고리기"로서는, 방향족 헤테로고리기 및 비-방향족 헤테로고리기를 언급할 수 있다.
상기 방향족 헤테로고리기로서는, 상기 언급한 R3 에 대한 "임의 치환된 방향족기"에서 "방향족기"에 대해 예시적으로 열거된 것들을 언급할 수 있다.
상기 비-방향족 헤테로고리기로서는, 예를 들어, 고리 구성 원자로서 탄소 원자 외에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자에서 선택되는 1 내지 4 개 이종원자(들) 를 포함한 5- 내지 7-원의 단일고리 비-방향족 헤테로고리기 및 접합된 비-방향족 헤테로고리기를 언급할 수 있다. 상기 접합된 비-방향족 헤테로고리기로서는, 예를 들어, 이들 5- 내지 7-원의 단일고리 비-방향족 헤테로고리기 및 1 또는 2 개 질소 원자(들) 를 포함한 6-원의 고리, 벤젠 고리 또는 1 개의 황 원자를 포함한 5-원의 고리가 접합된 기 등을 언급할 수 있다.
상기 비-방향족 헤테로고리기의 바람직한 예로서는, 피롤리디닐 (예컨대, 1-피롤리디닐), 피페리디닐 (예컨대, 피페리디노), 모르폴리닐 (예컨대, 모르폴리노), 티오모르폴리닐 (예컨대, 티오모르폴리노), 피페라지닐 (예컨대, 1-피페라지닐), 헥사메틸렌이미닐 (예컨대, 헥사메틸렌이민-1-일), 옥사졸리디닐 (예컨대, 옥사졸리딘-3-일), 티아졸리디닐 (예컨대, 티아졸리딘-3-일), 이미다졸리디닐 (예컨대, 이미다졸리딘-3-일), 옥소이미다졸리디닐 (예컨대, 2-옥소이미다졸리딘-1-일), 디옥소이미다졸리디닐 (예컨대, 2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일), 디옥소옥사졸리디닐 (예컨대, 2,4-디옥소옥사졸리딘-3-일, 2,4-디옥소옥사졸리딘-5-일, 2,4-디옥소옥사졸리딘-1-일), 디옥소티아졸리디닐 (예컨대, 2,4-디옥소티아졸리딘-3-일, 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일), 디옥소이소인돌릴 (예컨대, 1,3-디옥소이소인돌-2-일), 옥소옥사디아졸릴 (예컨대, 5-옥소옥사디아졸-3-일), 옥소티아디아졸릴 (예컨대, 5-옥소티아디아졸-3-일), 옥소피페라지닐 (예컨대, 3-옥소피페라진-1-일), 디옥소피페라지닐 (예컨대, 2,3-디옥소피페라진-1-일, 2,5-디옥소피페라진-1-일), 옥소디옥솔릴 (예컨대, 2-옥소-1,3-디옥솔-4-일), 옥소디옥솔라닐 (예컨대, 2-옥소-1,3-디옥솔란-4-일), 옥소-2-벤조푸라닐 (예컨대, 3-옥소-2-벤조푸란-1-일), 옥소디히드로옥사디아졸릴 (예컨대, 5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일), 4-옥소-2-티옥소-1,3-티아졸리딘-5-일, 4-옥소-2-티옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일, 테트라히드로피라닐 (예컨대, 4-테트라히드로피라닐), 4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조푸라닐 (예컨대, 4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조푸란-3-일), 1,3(2H,5H)-디옥소-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리디닐, 1,3(2H,5H)-디옥소-10,10a-디히드로이미다조[1,5-b]이소퀴놀리닐 등을 언급할 수 있다.
상기 R5, R6, R5a 또는 R6a 에 대한 "임의 치환된 헤테로고리기"에서 "헤테로고리기"는 임의로는 치환가능한 위치(들)에서 1 내지 3 개 치환기(들) 를 가진다.
이들 치환기로서는, 예를 들어, 상기 언급한 R1 또는 R2 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기"에서 "탄화수소기"에 대해 예시적으로 열거된 C3-10 시클로알킬기에 대한 치환기들로 예시적으로 열거된 것들을 언급할 수 있다.
상기 치환기들은 바람직하게는 1 내지 3 개 할로겐 원자(들) (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸); 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드); C6-14 아릴기; C7-13 아르알킬기; 히드록시기; C1-6 알콕시기; 카르복실기; C1-6 알콕시-카르보닐기; 카르바모일기; 카르복실기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 치환된 C1-6 알킬기; 모노- 또는 디-(C1-6 알킬-카르보닐)-아미노기; 등이다.
R5a 및 R6a 가 인접 질소 원자와 함께 형성하는 상기 "임의 치환된 질소-함유 헤테로고리"에서의 "질소-함유 헤테로고리"로서는, 예를 들어, 하나 이상의 질소 원자를 포함하고 임의로 고리 구성 원자로서, 탄소 원자 외에, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자에서 선택되는 1 내지 2 개 이종원자(들) 를 추가로 포함하는 5- 내지 7-원의 질소-함유 헤테로고리를 언급할 수 있다. 상기 "질소-함유 헤테로고리"의 바람직한 예로서는, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥소피페라진 등을 언급할 수 있다.
상기 질소-함유 헤테로고리는 임의로는 치환가능한 위치(들)에서 1 내지 3 개 (바람직하게는 1 또는 2 개) 치환기(들) 를 가진다. 이들 치환기로서는, 히드록시기; 1 내지 3 개 할로겐 원자(들) (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기; 1 내지 3 개 할로겐 원자(들) (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 로 임의 치환된 C7-13 아르알킬기 (예컨대, 벤질, 디페닐메틸); 1 내지 3 개 할로겐 원자(들) (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 로 임의 치환된 C6-14 아릴기 (예컨대, 페닐); C1-6 알콕시-카르보닐기 (예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐); 카르복실기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 치환된 C1-6 알킬기; 카르복실기; 카르바모일기; 등을 언급할 수 있다.
상기 "아실기"의 바람직한 예로서는,
(1) 포르밀기;
(2) 카르복실기;
(3) 카르바모일기;
(4) C1-6 알킬-카르보닐기 (예컨대, 아세틸, 이소부타노일, 이소펜타노일);
(5) 카르복실기, 카르바모일기, 티오카르바모일기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 C1-6 알킬-카르보닐옥시기 (예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐; 카르복시메톡시카르보닐, 카르복시에톡시카르보닐, 카르복시부톡시카르보닐; 카르바모일메톡시카르보닐; 티오카르바모일메톡시카르보닐; 에톡시카르보닐메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐에톡시카르보닐, 메톡시카르보닐부톡시카르보닐, 에톡시카르보닐부톡시카르보닐; tert-부틸카르보닐옥시메톡시카르보닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 C1-6 알콕시-카르보닐기;
(6) 카르복실기, 카르바모일기, 티오카르바모일기 및 C1-6 알콕시-카르보닐기 (예컨대, 피리딜메톡시카르보닐; 카르복시티아졸릴메톡시카르보닐; 카르바모일티아졸릴메톡시카르보닐; 에톡시카르보닐티아졸릴메톡시카르보닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 방향족 헤테로고리 (예컨대, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 인돌릴)-C1-6 알콕시-카르보닐기;
(7) C1-6 알킬기 (예컨대, 메틸옥소디옥솔릴메톡시카르보닐, 옥소-2-벤조푸라닐에톡시카르보닐) 로 임의 치환된 비-방향족 헤테로고리 (예컨대, 옥소디옥솔릴, 옥소디옥솔라닐, 옥소-2-벤조푸라닐)-C1-6 알콕시-카르보닐기;
(8) C3-10 시클로알킬-카르보닐기 (예컨대, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐);
(9) 할로겐 원자, 시아노기, 임의 할로겐화된 C1-6 알킬기 [즉, 1 내지 3 개 할로겐 원자(들) (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기], C1-6 알콕시기, 카르복실기, C1-6 알콕시-카르보닐기, 방향족 헤테로고리기 (예컨대, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴), 비-방향족 헤테로고리기 (예컨대, 옥소옥사디아졸릴) 및 카르바모일기 에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 C6-14 아릴-카르보닐기 (예컨대, 벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일);
(10) 카르복실기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 C6-14 아릴옥시-카르보닐기 (예컨대, 페닐옥시카르보닐, 나프틸옥시카르보닐);
(11) 카르복실기, 카르바모일기, 티오카르바모일기, C1-6 알콕시-카르보닐기, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬술포닐기 및 C1-6 알킬기 (상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자, 카르복실기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환됨) (예컨대, 벤질옥시카르보닐, 펜에틸옥시카르보닐; 카르복시벤질옥시카르보닐; 메톡시카르보닐벤질옥시카르보닐, 비페닐릴메톡시카르보닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 C7-13 아르알킬옥시-카르보닐기;
(12) 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 및 C1-6 알콕시기 (예컨대, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 에틸메틸카르바모일, 프로필카르바모일, 이소프로필카르바모일, 부틸카르바모일, 이소부틸카르바모일, 트리플루오로에틸카르바모일, N-메톡시에틸-N-메틸카르바모일) 에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기로 1회 또는 2회 치환된 카르바모일기;
(13) 1 내지 3 개 할로겐 원자(들) (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드) (예컨대, 카르바모일메틸카르바모일, 카르바모일에틸카르바모일, 디메틸카르바모일메틸카르바모일, 디메틸카르바모일에틸카르바모일) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기로 1회 또는 2회 임의 치환된 카르바모일-C1-6 알킬-카르바모일기;
(14) C1-6 알킬기 (예컨대, 메톡시카르보닐메틸카르바모일, 에톡시카르보닐에틸카르바모일, N-에톡시카르보닐메틸-N-메틸카르바모일) 로 임의 치환된 C1-6 알콕시-카르보닐-C1-6 알킬-카르바모일기;
(15) C1-6 알킬기로 1회 또는 2회 임의 치환된 아미노기, 카르복실기, C1-6 알콕시-카르보닐기, 방향족 헤테로고리기(예컨대, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴), 비-방향족 헤테로고리기 (예컨대, 옥소옥사디아졸릴) 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 C6-14 아릴-카르바모일기 (예컨대, 페닐카르바모일);
(16) C1-6 알킬기 (예컨대, 시클로프로필카르바모일, 시클로펜틸카르바모일, 디시클로헥실카르바모일, N-시클로헥실-N-메틸카르바모일) 로 임의 치환된 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-카르바모일기;
(17) 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 히드록시기, 카르복실기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 C1-6 알킬기 (예컨대, 벤질카르바모일, 펜에틸카르바모일, 페닐프로필카르바모일, 히드록시펜에틸카르바모일, 클로로벤질카르바모일, 메톡시카르보닐벤질카르바모일, N-벤질-N-메틸카르바모일) 에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 C7-13 아르알킬-카르바모일기;
(18) 카르복실기, 카르바모일기 및 C1-6 알콕시-카르보닐기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 방향족 헤테로고리 (예컨대, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 인돌릴)-C1-6 알킬-카르바모일기 (예컨대, 인돌릴에틸카르바모일, 피리딜메틸카르바모일, 티에닐메틸카르바모일, 티아졸릴메틸카르바모일);
(19) 카르복실기, 카르바모일기 및 C1-6 알콕시-카르보닐기 (예컨대, 메틸술포닐, 카르복시메틸술포닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 C1-6 알킬술포닐;
(20) C1-6 알킬기, 카르복실기, 카르바모일기, 티오카르바모일기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 C1-6 알킬술포닐기 (예컨대, 페닐술포닐; 메틸페닐술포닐; 카르복시페닐술포닐; 메톡시카르보닐페닐술포닐; 메틸술포닐페닐술포닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 C6-14 아릴술포닐기;
(21) 히드록시기, C1-6 알킬기 (상기 C1-6 알킬기는 카르복실기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환됨), 카르복실기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 카르바모일기 (예컨대, 피롤리디닐카르보닐, 피페리디닐카르보닐, 피페라지닐카르보닐, 옥소피페라지닐카르보닐, 모르폴리노카르보닐, 메톡시카르보닐피롤리디닐카르보닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 질소-함유 헤테로고리 (예컨대, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 옥소피페라지닐)-카르보닐기;
(22) 1 내지 3 개 할로겐 원자(들) (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 로 임의 치환된 C6-14 아릴-질소-함유 헤테로고리 (예컨대, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노)-카르보닐기 (예컨대, 페닐피페라지닐카르보닐, 페닐피페리디닐카르보닐);
(23) 1 내지 3 개 할로겐 원자(들) (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 로 임의 치환된 C7-13 아르알킬-질소-함유 헤테로고리 (예컨대, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노)-카르보닐기 (예컨대, 벤질피페라지닐카르보닐);
(24) C1-6 알킬기 및 모노- 또는 디-(C1-6 알킬-카르보닐)-아미노기 (예컨대, 2-아세틸아미노-4-메틸-5-티아졸릴술포닐)에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 방향족 헤테로고리 (예컨대, 피리딜, 티아졸릴, 옥사졸릴, 인돌릴)-술포닐기;
(25) 비-방향족 헤테로고리 (예컨대, 옥소디옥솔릴, 옥소디옥솔라닐, 옥소-2-벤조푸라닐) 옥시-카르보닐기 (예컨대, 옥소디옥솔라닐옥시카르보닐, 옥소-2-벤조푸라닐옥시카르보닐);
(26) C1-6 알킬술피닐기 (예컨대, 메틸술피닐);
(27) 티오카르바모일기;
(28) C1-6 알킬기 (예컨대, 디메틸 포스포노, 디에틸 포스포노) 로 1회 또는 2회 임의 치환된 포스포노기;
(29) C7-13 아르알킬-카르보닐기 (예컨대, 벤질카르보닐, 펜에틸카르보닐);
(30) C8-13 아릴알케닐-카르보닐기 (예컨대, 스티릴카르보닐);
(31) C1-6 알킬기, C6-14 아릴기, C7-13 아르알킬기, C1-6 알콕시기, 카르복실기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 방향족 헤테로고리 (예컨대, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 퀴녹살리닐)-카르보닐기 (예컨대, 푸릴카르보닐, 티에닐카르보닐, 티아졸릴카르보닐, 피라졸릴카르보닐, 피리딜카르보닐, 피라지닐카르보닐, 벤조푸릴카르보닐, 벤조티에닐카르보닐, 퀴녹살리닐카르보닐);
(32) 테트라히드로피라닐카르보닐기;
(33) 4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조푸라닐-카르보닐기;
(34) 카르복실기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 C3-10 시클로알킬-C1-6 알콕시-카르보닐기 (예컨대, 시클로헥실메톡시카르보닐);
(35) 방향족 헤테로고리 (예컨대, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 퀴놀릴, 인돌릴)-C7-13 아르알킬옥시-카르보닐기 (예컨대, 테트라졸릴벤질옥시카르보닐);
(36) 카르복실기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 방향족 헤테로고리 (예컨대, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 티아졸릴, 옥사졸릴, 인돌릴)-카르바모일기 (예컨대, 티에닐카르바모일, 푸릴카르바모일, 티아졸릴카르바모일, 옥사졸릴카르바모일); 등을 언급할 수 있다.
상기 X 에 대한 "아실기"는 바람직하게는
(1) 카르복실기;
(2) 카르바모일기;
(3) 카르복실기, 카르바모일기, 티오카르바모일기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 C1-6 알킬-카르보닐옥시기 (예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐; 카르복시메톡시카르보닐, 카르복시에톡시카르보닐, 카르복시부톡시카르보닐; 카르바모일메톡시카르보닐; 티오카르바모일메톡시카르보닐; 에톡시카르보닐메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐에톡시카르보닐, 메톡시카르보닐부톡시카르보닐, 에톡시카르보닐부톡시카르보닐; tert-부틸카르보닐옥시메톡시카르보닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 C1-6 알콕시-카르보닐기;
(4) 할로겐 원자 및 C1-6 알콕시기 (예컨대, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 에틸메틸카르바모일, 프로필카르바모일, 이소프로필카르바모일, 부틸카르바모일, 이소부틸카르바모일, 트리플루오로에틸카르바모일, N-메톡시에틸-N-메틸카르바모일) 에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기로 1회 또는 2회 치환된 카르바모일기;
(5) 1 내지 3 개 할로겐 원자(들) (예컨대, 카르바모일메틸카르바모일, 카르바모일에틸카르바모일, 디메틸카르바모일메틸카르바모일, 디메틸카르바모일에틸카르바모일) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기로 1회 또는 2회 임의 치환된 카르바모일-C1-6 알킬-카르바모일기; 등이다. 이들 중, 카르복실기가 바람직하다.
X 에 대한 "치환된 히드록시기"로서는, 예를 들어, 각각 임의 치환된 C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C6-14 아릴기, C7-13 아르알킬기, C8-13 아릴알케닐기, C1-6 알킬-카르보닐기 (예컨대, 아세틸, 이소부타노일, 이소펜타노일), 5- 또는 6-원의 방향족 헤테로고리기 (예컨대, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 피리미디닐), 접합된 방향족 헤테로고리기 (예컨대, 인돌릴) 등에서 선택되는 치환기로 치환된 히드록시기를 언급할 수 있다.
이때 C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C6-14 아릴기, C7-13 아르알킬기 및 C8-13 아릴알케닐기로서는, 상기 언급한 R1 또는 R2 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기"에서 상기 "탄화수소기"에 대하여 예시적으로 열거된 것들을 사용할 수 있다.
상기 언급한 C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C6-14 아릴기, C7-13 아르알킬기, C8-13 아릴알케닐기, C1-6 알킬-카르보닐기, 5- 또는 6-원의 방향족 헤테로고리기 및 접합된 방향족 헤테로고리기는 각각 임의로는 치환가능한 위치(들)에서 1 내지 3 개 치환기(들) 를 가진다. 이들 치환기로서는, 예를 들어, 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드); 히드록시기; 시아노기; 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 카르복실기, C1-6 알콕시-카르보닐기 (예컨대, 메톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐) 및 카르바모일기에서 선택되는 1 또는 2 개 치환기(들) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기; 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 카르복실기 및 C1-6 알콕시-카르보닐기 (예컨대, tert-부톡시카르보닐)에서 선택되는 1 또는 2 개 치환기(들) 로 임의 치환된 C1-6 알콕시기; C1-6 알킬티오기 (예컨대, 메틸티오, 에틸티오); C1-6 알킬-카르보닐기; 카르복실기; C1-6 알콕시-카르보닐기 (예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐); C1-10 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 네오펜틸) 로 1회 또는 2회 임의 치환된 카르바모일기; C1-10 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 네오펜틸) 로 1회 또는 2회 임의 치환된 아미노기; C1-6 알킬-카르보닐아미노기; C1-6 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸), 카르복실기, C1-6 알콕시-카르보닐기 (예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐) 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 방향족 헤테로고리기 (예컨대, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜); C1-6 알킬술피닐기 (예컨대, 메틸술피닐); C1-6 알킬술포닐기 (예컨대, 메틸술포닐); 등을 언급할 수 있다.
상기 "치환된 히드록시기"의 바람직한 예로서는,
(1) C1-6 알킬-카르보닐옥시기;
(2) 히드록시기, 카르복실기, 카르바모일기 및 C1-6 알콕시-카르보닐기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 C1-10 알콕시기;
(3) 할로겐 원자, 카르복실기, C1-6 알콕시-카르보닐기, C1-6 알킬티오기, 카르바모일기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬술포닐기, C1-6 알킬술피닐기 및 C1-6 알킬기 (상기 C1-6 알킬기는 카르복실기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 카르바모일기에서 선택되는 1 또는 2 개 치환기(들) 로 임의 치환됨) 에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 C6-14 아릴옥시기;
(4) C1-6 알킬기 (상기 C1-6 알킬기는 카르복실기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 카르바모일기에서 선택되는 1 또는 2 개 치환기(들) 로 임의 치환됨), 카르복실기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 5- 또는 6-원의 방향족 헤테로시클릴옥시기 (바람직하게는 티에닐옥시, 티아졸릴옥시, 옥사졸릴옥시, 이미다졸릴옥시, 트리아졸릴옥시, 피라졸릴옥시, 피리딜옥시, 피리미디닐옥시);
(5) 카르복실기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 접합된 방향족 헤테로시클릴옥시기 (바람직하게는 인돌릴옥시);
(6) 카르복실기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 방향족 헤테로고리 (바람직하게는 피리딜)-C1-6 알콕시기;
(7) 방향족 헤테로고리 (바람직하게는 테트라졸릴)-C6-14 아릴옥시기; 등을 언급할 수 있다.
상기 X 에 대한 "임의 치환된 티올기"로서는, 예를 들어, 각각 임의 치환된 C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C6-14 아릴기, C7-13 아르알킬기, C8-13 아릴알케닐기, C1-6 알킬-카르보닐기 (예컨대, 아세틸, 이소부타노일, 이소펜타노일), 5- 또는 6-원의 방향족 헤테로고리기 (예컨대, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 피리미디닐), 접합된 방향족 헤테로고리기 (예컨대, 인돌릴) 등에서 선택되는 치환기로 임의 치환된 티올기를 언급할 수 있다.
이때 상기 C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C6-14 아릴기, C7-13 아르알킬기 및 C8-13 아릴알케닐기로서는, 상기 언급한 R1 또는 R2 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기"에서 상기 "탄화수소기"에 대하여 예시적으로 열거된 것들을 사용할 수 있다.
상기 언급한 C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C6-14 아릴기, C7-13 아르알킬기, C8-13 아릴알케닐기, C1-6 알킬-카르보닐기, 5- 또는 6-원의 방향족 헤테로고리기 및 접합된 방향족 헤테로고리기는 각각 임의로는 치환가능한 위치(들)에서 1 내지 3 개 치환기(들) 를 가진다. 이들 치환기로서는, 상기 언급한 X 에 대한 "치환된 히드록시기"에 대한 C1-10 알킬기 등에 대한 치환기를 사용할 수 있다.
상기 "임의 치환된 티올기"의 바람직한 예로서는,
(1) 히드록시기, 카르복실기, 카르바모일기 및 C1-6 알콕시-카르보닐기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 C1-6 알킬티오기;
(2) 카르복실기, C1-6 알콕시-카르보닐기, C1-6 알킬티오기 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 C6-14 아릴티오기;
(3) C1-6 알킬기, 카르복실기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 5- 또는 6-원의 방향족 헤테로시클릴티오기 (바람직하게는 티에닐티오, 티아졸릴티오, 옥사졸릴티오, 이미다졸릴티오, 트리아졸릴티오, 피라졸릴티오, 피리딜티오, 피리미디닐티오); 등을 언급할 수 있다.
상기 X 에 대한 "임의 치환된 아미노기"로서는, 상기 언급한 R4 에 대하여 예시적으로 열거된 것들을 사용할 수 있다.
상기 X 에 대한 "임의 치환된 고리기"에서 상기 "고리기"로서는, 예를 들어, 방향족 탄화수소기, 비-방향족 고리 탄화수소기, 방향족 헤테로고리기, 비-방향족 헤테로고리기 등을 언급할 수 있다.
상기 방향족 탄화수소기 및 방향족 헤테로고리기로서는, 상기 언급한 R3 에 대한 "임의 치환된 방향족기"에서 상기 "방향족기"에 대하여 예시적으로 열거된 것들을 사용할 수 있다.
부가적으로, 상기 비-방향족 헤테로고리기로서는, 상기 언급한 R5 에 대한 "임의 치환된 헤테로고리기"에서 상기 "헤테로고리기"에 대하여 예시적으로 열거된 것들을 사용할 수 있다.
상기 비-방향족 고리 탄화수소기로서는, 예를 들어, 각각 벤젠 고리와 임의 접합된 C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C4-10 시클로알카디에닐기 등을 언급할 수 있다.
이때 상기 C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기 및 C4-10 시클로알카디에닐기로서는, 상기 언급한 R1 또는 R2 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기"에서 상기 "탄화수소기"에 대하여 예시적으로 열거된 것들을 사용할 수 있다.
상기 X 에 대한 "임의 치환된 고리기"에서 상기 "고리기"는 임의로 치환가능한 위치(들)에서 1 내지 3 개 치환기(들) 를 가진다.
이들 치환기로서는, 예를 들어, 상기 언급한 R1 또는 R2 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기"에서 상기 "탄화수소기"에 대해 예시적으로 열거된 C3-10 시클로알킬기에 대한 치환기들에 대해 예시적으로 열거된 것들을 언급할 수 있다.
상기 치환기들은 바람직하게는,
할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 카르바모일기, 카르복실기 및 C1-6 알콕시-카르보닐기 (예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸); 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드); 카르복실기; C1-6 알콕시-카르보닐기; 카르바모일기; 등이다.
X 는 바람직하게는 아실기, 치환된 히드록시기, 임의 치환된 티올기 또는 임의 치환된 아미노기이고, 더욱 바람직하게는 아실기이다. 이들 중,
(1) 카르복실기;
(2) 카르바모일기;
(3) 카르복실기, 카르바모일기, 티오카르바모일기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 C1-6 알킬-카르보닐옥시기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 C1-6 알콕시-카르보닐기;
(4) 할로겐 원자 및 C1-6 알콕시기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기로 1회 또는 2회 치환된 카르바모일기;
(5) 1 내지 3 개 할로겐 원자(들) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기로 1회 또는 2회 임의 치환된 카르바모일-C1-6 알킬-카르바모일기; 등이 바람직하고, 카르복실기가 특히 바람직하다.
화합물 (I) 에서, X 가 에톡시카르보닐기일 경우, Q 는 2가 사슬 탄화수소기이다.
나아가, 화합물 (I) 은 2,6-디이소프로필-3-메틸아미노메틸-4-(4-플루오로페닐)-5-펜틸피리딘 [이 화합물은 또한 {[4-(4-플루오로페닐)-2,6-디이소프로필-5-펜틸피리딘-3-일]메틸}메틸아민으로 표기됨];
2,6-디이소프로필-3-아미노메틸-4-(4-플루오로페닐)-5-펜틸피리딘 [이 화합물은 또한 {[4-(4-플루오로페닐)-2,6-디이소프로필-5-펜틸피리딘-3-일]메틸}아민으로 표기됨];
2,6-디이소프로필-3-(디메틸아미노)메틸-4-(4-플루오로페닐)-5-펜틸피리딘 [이 화합물은 또한 1-[4-(4-플루오로페닐)-2,6-디이소프로필-5-펜틸피리딘-3-일]-N,N-디메틸메탄아민으로 표기됨];
2,6-디이소프로필-3-(에틸아미노)메틸-4-(4-플루오로페닐)-5-펜틸피리딘 [이 화합물은 또한 N-{[4-(4-플루오로페닐)-2,6-디이소프로필-5-펜틸피리딘-3-일]메틸}에탄아민으로 표기됨]; 및
3-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)-2,6-디이소프로필-4-(4-플루오로페닐)-5-(인돌릴-5-아미노메틸)피리딘 [이 화합물은 또한 N-{[5-({[tert-부틸 (디메틸)실릴]옥시}메틸)-4-(4-플루오로페닐)-2,6-디이소프로필피리딘-3-일]메틸}-1H-인돌-5-아민으로 표기됨] 을 포함하지 않는다.
화합물 (I) 의 바람직한 예로서는, 하기 화합물들을 언급할 수 있다.
[화합물 A]
R1 및 R2 이 동일 또는 상이하고, 각각 C3-1O 시클로알킬기 (바람직하게는 시클로프로필), C1-6 알콕시-카르보닐기 (바람직하게는 메톡시카르보닐) 등에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 C1-10 알킬기 (바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 네오펜틸) 이고;
R3 은 1 내지 3 개 할로겐 원자(들) (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸), 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 등에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 C6-14 아릴기 (상기 C6-14 아릴기는 바람직하게는 페닐임) 이고;
R4 는 C1-6 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필) 로 1회 또는 2회 임의 치환된 아미노기이고;
L 은 C1-10 알킬렌기 (바람직하게는 -CH2-) 이고;
Q 는 결합, C1-10 알킬렌기 또는 C2-10 알케닐렌기 (바람직하게는 결합, -CH2-, -(CH2)2-, -CH=CH-) 이고;
X 는 카르복실기; 카르바모일기; C1-6 알콕시-카르보닐기; 1 내지 3 개 할로겐 원자(들) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기로 1회 또는 2회 치환된 카르바모일기; 또는 1 내지 3 개 할로겐 원자(들) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기로 1회 또는 2회 임의 치환된 카르바모일-C1-6 알킬-카르바모일기인 화합물.
[화합물 B]
R1 및 R2 이 동일 또는 상이하고, 각각
(1) C3-10 시클로알킬기(바람직하게는 시클로프로필), C1-6 알콕시-카르보닐기 및 C1-6 알콕시기 등에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 C1-10 알킬기;
(2) 할로겐 원자, 카르복실기, C1-6 알콕시-카르보닐기, 카르바모일기 등에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 C6-14 아릴기 (바람직하게는 페닐); 또는
(3) C7-13 아르알킬기(바람직하게는 벤질) 이고;
R3 은 1 내지 3 개 할로겐 원자(들) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시-카르보닐기, 카르복실기, 히드록시기, 1 내지 3 개 할로겐 원자(들) 로 임의 치환된 C1-6 알콕시기 등에서 선택된 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 C6-14 아릴기 (식 중, 상기 C6-14 아릴기는 바람직하게는 페닐임)이고;
R4 는 C1-6 알킬기 (바람직하게는 아미노기) 로 1회 또는 2회 임의 치환된 아미노기이고;
L 은 C1-10 알킬렌기 (바람직하게는 -CH2-) 이고;
Q 는 결합, C1-10 알킬렌기 또는 C2-10 알케닐렌기 (바람직하게는 결합, -CH2-, -(CH2)2-, -CH=CH-) 이고;
X 는
(1) 수소 원자;
(2) 시아노기;
(3) (3a) 카르복실기; (3b) 카르바모일기; (3c) 카르복실기, 카르바모일기, 티오카르바모일기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 C1-6 알킬-카르보닐옥시기에서 선택되는 치환기(들) 로 임의 치환된 C1-6 알콕시-카르보닐기; (3d) 카르복실기, 카르바모일기, 티오카르바모일기 및 C1-6 알콕시-카르보닐기에서 선택되는 치환기(들) 로 임의 치환된 방향족 헤테로고리 (바람직하게는 피리딜, 티아졸릴, 옥사졸릴, 인돌릴)-C1-6 알콕시-카르보닐기; (3e) C1-6 알킬기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로고리 (바람직하게는 옥소디옥솔릴, 옥소디옥솔라닐, 옥소-2-벤조푸라닐)-C1-6 알콕시-카르보닐기; (3f) 카르복실기, 카르바모일기, 티오카르바모일기 및 C1-6 알콕시-카르보닐기에서 선택되는 치환기(들) 로 임의 치환된 C7-13 아르알킬옥시-카르보닐기; (3g) 1 내지 3 개 할로겐 원자(들) 및 C1-6 알콕시기에서 선택된 치환기(들) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기로 1회 또는 2회 치환된 카르바모일기; (3h) 1 내지 3 개 할로겐 원자(들) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기로 1회 또는 2회 임의 치환된 카르바모일-C1-6 알킬-카르바모일기; (3i) C1-6 알킬기로 임의 치환된 C1-6 알콕시-카르보닐-C1-6 알킬-카르바모일기; (3j) C1-6 알킬기로 임의 치환된 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-카르바모일기; (3k) 할로겐 원자, 히드록시기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 C1-6 알킬기에서 선택된 치환기(들) 로 임의 치환된 C7-13 아르알킬-카르바모일기; (3l) 방향족 헤테로고리 (바람직하게는 피리딜, 티아졸릴, 옥사졸릴, 인돌릴)-C1-6 알킬-카르바모일기; (3m) 카르복실기, 카르바모일기 및 C1-6 알콕시-카르보닐기에서 선택된 치환기(들) 로 임의 치환된 C1-6 알킬술포닐기; (3n) C1-6 알킬기, 카르복실기, 카르바모일기, 티오카르바모일기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 C1-6 알킬술포닐기에서 선택된 치환기(들) 로 임의 치환된 C6-14 아릴술포닐기; (3o) 히드록시기 및 C1-6 알콕시-카르보닐기에서 선택된 치환기(들) 로 임의 치환된 질소-함유 헤테로고리 (바람직하게는 피롤리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 모르폴리노)-카르보닐기; (3p) 할로겐 원자로 임의 치환된 C6-14 아릴-질소-함유 헤테로고리 (바람직하게는 피롤리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 모르폴리노)-카르보닐기; (3q) 할로겐 원자로 임의 치환된 C7-13 아르알킬-질소-함유 헤테로고리 (바람직하게는 피롤리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 모르폴리노)-카르보닐기; (3r) 비-방향족 헤테로고리 (바람직하게는 옥소디옥솔릴, 옥소디옥솔라닐, 옥소-2-벤조푸라닐) 옥시-카르보닐기; 또는 (3s) C1-6 알킬기로 1회 또는 2회 임의 치환된 포스포노기;
(4) C1-6 알킬-카르보닐옥시기;
(5) (5a) 카르복실기, 카르바모일기 및 C1-6 알콕시-카르보닐기에서 선택되는 치환기(들) 로 임의 치환된 C1-6 알킬티오기; (5b) 카르복실기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 C1-6 알킬티오기에서 선택되는 치환기(들) 로 임의 치환된 C6-14 아릴티오기 (바람직하게는 페닐티오); 또는 (5c) C1-6 알킬기로 임의 치환된 5-원의 방향족 헤테로시클릴티오기 (바람직하게는 티아졸릴티오, 옥사졸릴티오, 트리아졸릴티오);
(6) (6a) 아미노기; (6b) C1-6 알콕시-카르보닐-C1-10 알킬아미노기 (바람직하게는 메톡시카르보닐메틸아미노, 에톡시카르보닐메틸아미노, tert-부톡시카르보닐메틸아미노); (6c) 카르복시-C1-10 알킬아미노기; (6d) C7-13 아르알킬옥시-카르보닐아미노기; (6e) 카르바모일아미노기; (6f) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일아미노기; (6g) C1-6 알킬술포닐아미노기; (6h) C1-6 알킬술포닐기로 임의 치환된 C6-14 아릴술포닐아미노기; 또는 (6i) C1-6 알킬기 및 모노- 또는 디-(C1-6 알킬-카르보닐)-아미노기에서 선택되는 치환기(들) 로 임의 치환된 방향족 헤테로고리 (예컨대, 피리딜, 티아졸릴, 옥사졸릴, 인돌릴)-술포닐아미노기; 또는
(7) 테트라졸릴, 옥소이미다졸리디닐 (바람직하게는 2-옥소이미다졸리딘-1-일), 디옥소이미다졸리디닐 (바람직하게는 2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일), 옥소피페라지닐 (바람직하게는 3-옥소피페라진-1-일), 디옥소피페라지닐 (바람직하게는 2,3-디옥소피페라진-1-일, 2,5-디옥소피페라진-1-일) 또는 옥소디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게는 5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일) 인 화합물.
[화합물 C]
R4 가 아미노기이고, X 가 상기 언급한 화합물 B 에서 상기 언급한 (3a)-(3s) 중 어느 하나인 화합물.
[화합물 D]
R1, R2, R3, R4, L 및 Q 는 상기 언급한 화합물 B 에 대하여 정의된 바와 같고, X 는
(1) 수소 원자;
(2) 시아노기;
(3) (3a) 카르복실기; (3b) 카르바모일기; (3c) 카르복실기, 카르바모일기, 티오카르바모일기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 C1-6 알킬-카르보닐옥시기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 C1-6 알콕시-카르보닐기; (3d) 카르복실기, 카르바모일기, 티오카르바모일기 및 C1-6 알콕시-카르보닐기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 방향족 헤테로고리 (바람직하게는 푸릴, 티에닐, 피리딜, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 인돌릴)-C1-6 알콕시-카르보닐기; (3e) C1-6 알킬기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로고리 (바람직하게는 옥소디옥솔릴, 옥소디옥솔라닐, 옥소-2-벤조푸라닐)-C1-6 알콕시-카르보닐기; (3f) 카르복실기, 카르바모일기, 티오카르바모일기, C1-6 알콕시-카르보닐기, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬술포닐기 및 C1-6 알킬기 (상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자, 카르복실기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환됨)에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 C7-13 아르알킬옥시-카르보닐기; (3g) 할로겐 원자 및 C1-6 알콕시기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기로 1회 또는 2회 치환된 카르바모일기; (3h) 1 내지 3 개 할로겐 원자(들) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기로 1회 또는 2회 임의 치환된 카르바모일-C1-6 알킬-카르바모일기; (3i) C1-6 알킬기로 임의 치환된 C1-6 알콕시-카르보닐-C1-6 알킬-카르바모일기; (3j) C1-6 알킬기로 임의 치환된 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-카르바모일기; (3k) 할로겐 원자, 히드록시기, 카르복실기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 C1-6 알킬기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 C7-13 아르알킬-카르바모일기; (31) 카르복실기, 카르바모일기 및 C1-6 알콕시-카르보닐기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 방향족 헤테로고리 (바람직하게는 피리딜, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 인돌릴)-C1-6 알킬- 카르바모일기; (3m) 카르복실기, 카르바모일기 및 C1-6 알콕시-카르보닐기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 C1-6 알킬술포닐기; (3n) C1-6 알킬기, 카르복실기, 카르바모일기, 티오카르바모일기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 C1-6 알킬술포닐기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 C6-14 아릴술포닐기; (3o) 히드록시기, 카르복실기 및 C1-6 알콕시-카르보닐기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 질소-함유 헤테로고리 (바람직하게는. 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노)-카르보닐기; (3p) 1 내지 3 개 할로겐 원자(들) 로 임의 치환된 C6-14 아릴-질소-함유 헤테로고리 (바람직하게는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노)-카르보닐기; (3q) 1 내지 3 개 할로겐 원자(들) 로 임의 치환된 C7-13 아르알킬-질소-함유 헤테로고리 (바람직하게는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노)-카르보닐기; (3r) 비-방향족 헤테로고리 (바람직하게는 옥소디옥솔릴, 옥소디옥솔라닐, 옥소-2-벤조푸라닐) 옥시-카르보닐기; (3s) C1-6 알킬기로 1회 또는 2회 임의 치환된 포스포노기; (3t) 방향족 헤테로고리 (바람직하게는 테트라졸릴)-C7-13 아르알킬옥시-카르보닐기; (3u) 카르복실기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 C3-10 시클로알킬-C1-6 알콕시-카르보닐기; (3v) C1-6 알킬기로 1회 또는 2회 임의 치환된 아미노기, 카르복실기, C1-6 알콕시-카르보닐기, 방향족 헤테로고리기 (바람직하게는 테트라졸릴, 옥사디아졸릴), 비-방향족 헤테로고리기 (바람직하게는 옥소옥사디아졸릴) 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 C6-14 아릴-카르바모일기; 또는 (3w) 카르복실기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 방향족 헤테로고리 (바람직하게는 티에닐, 푸릴)-카르바모일기;
(4) (4a) C1-6 알킬-카르보닐옥시기; (4b) 히드록시기, 카르복실기, 카르바모일기 및 C1-6 알콕시-카르보닐기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 C1-10 알콕시기; (4c) 할로겐 원자, 카르복실기, C1-6 알콕시-카르보닐기, C1-6 알킬티오기, 카르바모일기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬술포닐기, C1-6 알킬술피닐기 및 C1-6 알킬기 [상기 C1-6 알킬기는 카르복실기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 카르바모일기에서 선택되는 1 또는 2 개 치환기(들) 로 임의 치환됨] 에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 C6-14 아릴옥시기; (4d) C1-6 알킬기 [C1-6 알킬기는 카르복실기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 카르바모일기에서 선택되는 1 또는 2 개 치환기(들) 로 임의 치환됨], 카르복실기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 5- 또는 6-원의 방향족 헤테로시클릴옥시기 (바람직하게는 티에닐옥시, 티아졸릴옥시, 옥사졸릴옥시, 이미다졸릴옥시, 트리아졸릴옥시, 피라졸릴옥시, 피리딜옥시, 피리미디닐옥시); (4e) 카르복실기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 접합된 방향족 헤테로시클릴옥시기 (바람직하게는 인돌릴옥시); (4f) 카르복실기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 방향족 헤테로고리 (바람직하게는 피리딜)-C1-6 알콕시기; 또는 (4g) 방향족 헤테로고리 (바람직하게는 테트라졸릴)-C6-14 아릴옥시기;
(5) (5a) 히드록시기, 카르복실기, 카르바모일기 및 C1-6 알콕시-카르보닐기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 C1-6 알킬티오기; (5b) 카르복실기, C1-6 알콕시-카르보닐기, C1-6 알킬티오기 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 C6-14 아릴티오기; 또는 (5c) C1-6 알킬기, 카르복실기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 5- 또는 6-원의 방향족 헤테로시클릴티오기 (바람직하게는 티에닐티오, 티아졸릴티오, 옥사졸릴티오, 이미다졸릴티오, 트리아졸릴티오, 피라졸릴티오, 피리딜티오, 피리미디닐티오) ;
(6) (6a) 아미노기; (6b) C1-6 알콕시-카르보닐-C1-10 알킬아미노기; (6c) 카르복시-C1-10 알킬아미노기; (6d) 카르복실기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 C7-13 아르알킬옥시-카르보닐아미노기; (6e) 카르바모일아미노기; (6f) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일아미노기; (6g) C1-6 알킬술포닐아미노기; (6h) C1-6 알킬술포닐기로 임의 치환된 C6-14 아릴술포닐아미노기; (6i) C1-6 알킬기 및 모노- 또는 디-(C1-6 알킬-카르보닐)-아미노기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 방향족 헤테로고리 (예컨대, 피리딜, 티아졸릴, 옥사졸릴, 인돌릴)-술포닐아미노기; (6j) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬-카르보닐)-아미노기; (6k) C3-10 시클로알킬-카르보닐아미노기; (6l) 할로겐 원자, 시아노기, 임의 할로겐화된 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, 카르복실기, C1-6 알콕시-카르보닐기, 방향족 헤테로고리기 (바람직하게는 테트라졸릴, 옥사디아졸릴), 비-방향족 헤테로고리기 (바람직하게는 옥소옥사디아졸릴) 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 C6-14 아릴-카르보닐아미노기; (6m) C7-13 아르알킬-카르보닐아미노기; (6n) C8-13 아릴알케닐-카르보닐아미노기; (6o) C1-6 알킬기, C6-14 아릴기, C7-13 아르알킬기, C1-6 알콕시기, 카르복실기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 방향족 헤테로고리 (바람직하게는 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 퀴녹살리닐)-카르보닐아미노기; (6p) C1-6 알킬기 (상기 C1-6 알킬기는 카르복실기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환됨), 카르복실기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 질소-함유 헤테로고리 (바람직하게는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노)-카르보닐아미노기; (6q) C6-14 아릴-질소-함유 헤테로고리 (예컨대, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노)-카르보닐아미노기; (6r) 테트라히드로피라닐카르보닐아미노기; (6s) 4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조푸라닐-카르보닐아미노기; (6t) C1-6 알콕시-카르보닐기로 임의 치환된 C1-6 알콕시-카르보닐아미노기; (6u) 카르복실기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 C6-14 아릴옥시-카르보닐아미노기; (6v) C7-13 아르알킬-카르바모일아미노기; 또는 (6w) 카르복실기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 방향족 헤테로고리 (바람직하게는 티아졸릴, 옥사졸릴)-카르바모일아미노기; 또는
(7) (7a) 테트라졸릴; (7b) 옥소이미다졸리디닐 (바람직하게는 2-옥소이미다졸리딘-1-일); (7c) 카르복실기 및 C1-6 알콕시-카르보닐기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기로 임의 치환된 디옥소이미다졸리디닐 (바람직하게는 2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일, 2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일); (7d) 옥소피페라지닐 (바람직하게는 3-옥소피페라진-1-일) ; (7e) 디옥소피페라지닐 (바람직하게는 2,3-디옥소피페라진-1-일, 2,5-디옥소피페라진-1-일); (7f) 옥소디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게는 5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일); (7g) 디옥소이소인돌릴; (7h) C1-6 알콕시-카르보닐기로 임의 치환된 옥사졸릴; (7i) 각각 카르복실기 및 C1-6 알콕시-카르보닐기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기로 임의 치환된 디옥소옥사졸리디닐 (바람직하게는 2,4-디옥소옥사졸리딘-5-일) 또는 디옥소티아졸리디닐 (바람직하게는 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일); (7j) 각각 카르복실기 및 C1-6 알콕시-카르보닐기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기로 임의 치환된 4-옥소-2-티옥소-1,3-티아졸리딘-5-일 또는 4-옥소-2-티옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일; (7k) 1,3(2H,5H)-디옥소-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리디닐; (7l) 1,3(2H,5H)-디옥소-10,10a-디히드로이미다조[1,5-b]이소퀴놀리닐; 또는 (7m) C1-6 알콕시-카르보닐기로 임의 치환된 C6-14 아릴기인 화합물.
[화합물 E]
상기 언급한 화합물 D 로서,
R1 및 R2 가 동일 또는 상이하고, 각각 C1-10 알킬기 (바람직하게는 R1 은 이소부틸 또는 네오펜틸이고; R2 는 메틸임)이고;
R3 은 C1-6 알킬기로 임의 치환된 C6-14 아릴기이고 (R3 은 바람직하게는 4-메틸페닐임);
R4 는 아미노기이고;
X 는 상기 언급한 (3a), (3c), (3f), (3o), (3v), (4d), (5b), (6l) 또는 (6o) [바람직하게는 (3a), (3o), (3v), (4d) 또는 (6o)] 인 화합물.
[화합물 F]
5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코틴산 (실시예 22);
5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (실시예 40);
메틸 3-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (실시예 305);
{[2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)피리딘-3-일]메틸}아민 (실시예 312);
메틸 3-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}아미노)벤조에이트 (실시예 336);
N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]이속사졸-4-카르복스아미드 (실시예 350); 또는 이들의 염 (바람직하게는 히드로클로라이드, 트리플루오로아세테이트, 푸마레이트).
화합물 (I) 의 염으로서, 약학적으로 허용되는 염이 바람직하다. 상기 염의 예시에는 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등이 포함된다.
무기 염기와의 염의 바람직한 예시에는, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 염, 칼륨 염 등; 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 염, 마그네슘 염 등; 알루미늄 염; 암모늄 염 등이 포함된다.
유기 염기와의 염의 바람직한 예시에는, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올 아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민[트리스(히드록시메틸)메틸아민], tert-부틸아민, 시클로헥실아민, 벤질아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민 등이 포함된다.
무기산과의 염의 바람직한 예시에는 염산, 히드로브롬산, 질산, 황산, 인산과의 염 등이 포함된다.
유기산과의 염의 바람직한 예시에는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등이 포함된다.
염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예시에는 아르기닌, 라이신, 오르니틴과의 염 등이 포함된다.
산성 아미노산과의 염의 바람직한 예시에는 아스파르트산, 글루탐산과의 염 등이 포함된다.
상기 언급된 염들 중에서, 무기산과의 염 및 유기산과의 염이 바람직하며, 히드로클로라이드, 트리플루오로아세테이트, 푸마레이트 등이 더욱 바람직하다.
화합물 (I) 의 프로드러그는 생체 내 생리학적 조건 하에 효소, 위산 등에 의한 반응으로 인해 화합물 (I) 로 변환되는 화합물; 즉, 효소적 산화, 환원, 가수분해 등에 의해 화합물 (I) 로 변환되는 화합물, 및 위산 등에 의한 가수분해 등으로 화합물 (I) 로 변환되는 화합물이다. 화합물 (I) 의 프로드러그의 예시에는, 화합물 (I) 의 아미노기가 아실화, 알킬화, 포스포릴화된 화합물 (예를 들어, 화합물 (I) 의 아미노기가 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화, tert-부틸화된 화합물 등); 화합물 (I) 의 히드록시기가 아실화, 알킬화, 포스포릴화, 붕산화된 화합물 (예를 들어, 화합물 (I) 의 히드록시기가 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화, 디메틸아미노메틸카르보닐화된 화합물 등); 화합물 (I) 의 카르복실기가 에스테르화 또는 아미드화된 화합물 (예를 들어, 화합물 (I) 의 카르복실기가 에틸 에스테르화, 페닐 에스테르화, 카르복시메틸 에스테르화, 디메틸아미노메틸 에스테르화, 피발로일옥시메틸 에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르화, 프탈리딜 에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸 에스테르화, 메틸아미드화된 화합물 등) 등이 포함된다. 상기 화합물들은 자체 공지된 방법에 의해 화합물 (I) 로부터 제조될 수 있다.
화합물 (I) 의 프로드러그는 문헌 [Development of Pharmaceutical Products, vol. 7, Molecule Design, 163-198, Hirokawa Shoten (1990)] 에 기재된 바와 같이 생리학적 조건 하에 화합물 (I) 로 변환되는 화합물일 수 있다.
화합물 (I) 은 동위원소 (예를 들어, 3H, 14C, 35S, 125I 등) 등으로 표지될 수 있다.
화합물 (I) 은 무수물 또는 수화물일 수 있다.
화합물 (I) 및 그의 프로드러그 (이후, 간혹 본 발명의 화합물로 간단히 표기한다) 는 낮은 독성을 나타내며, 그 자체로 또는 약학적으로 허용되는 담체 등과 혼합되어 약제학적 조성물을 생성하여, 포유류 (예를 들어, 인간, 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 유인원 등) 에 대해 이후 언급되는 각종 질환의 예방 또는 치료용 약제로서 이용될 수 있다.
본원에서, 약제학적 제제의 원료로서 통상적으로 이용되는 각종 유기 또는 무기 담체가 약제학적 담체로서 이용되며, 이는 고체 제제용의 부형제, 윤활제, 결합제, 붕해제로서; 액체 제제용의 용매, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 무통화제 등으로서 첨가된다. 필요한 경우, 약제학적 제제용의 첨가제, 예컨대 보존제, 산화방지제, 착색제, 당화제 등이 이용될 수 있다.
부형제의 바람직한 예시에는, 락토오스, 수크로오스, D-만니톨, D-소르비톨, 전분, 예비겔화 전분, 덱스트린, 결정성 셀룰로오스, 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 분말화 아카시아, 덱스트린, 풀루란, 경질 무수규산, 합성 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 알루미네이트 메타실리케이트 등이 포함된다.
윤활제의 바람직한 예시에는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이드성 실리카 등이 포함된다.
결합제의 바람직한 예시에는, 예비겔화 전분, 자당, 젤라틴, 분말화 아카시아, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 결정성 셀룰로오스, 수크로오스, D-만니톨, 트레할로오스, 덱스트린, 풀루란, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등이 포함된다.
붕해제의 바람직한 예시에는, 락토오스, 수크로오스, 전분, 카르복시메틸셀룰오로스, 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스, 나트륨 크로스카르멜로오스, 나트륨 카르복시메틸 전분, 경질 무수규산, 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스 등이 포함된다.
용매의 바람직한 예시에는 주사용수, 생리학적 식염수, 링거액, 알콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 참기름, 옥수수유, 올리브유, 면실유 등이 포함된다.
용해 보조제의 바람직한 예시에는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 트레할로오스, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 나트륨 카르보네이트, 나트륨 시트레이트, 나트륨 살리실레이트, 나트륨 아세테이트 등이 포함된다.
현탁화제의 바람직한 예시에는 계면활성제, 예컨대 스테아릴트리에탄올아민, 나트륨 라우릴 설페이트, 라우릴 아미노프로피오네이트, 레시틴, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 글리세롤 모노스테아레이트 등; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오로스, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 등; 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 수소화 파마자유; 등이 포함된다.
등장화제의 바람직한 예시에는 염화나트륨, 글리세롤, D-만니톨, D-소르비톨, 글루코오스 등이 포함된다.
완충제의 바람직한 예시에는 포스페이트 완충제, 아세테이트 완충제, 카르보네이트 완충제, 시트레이트 완충제 등이 포함된다.
무통화제의 바람직한 예시에는 벤질 알콜 등이 포함된다.
보존제의 바람직한 예시에는, p-옥시벤조에이트, 클로로부탄올, 벤질 알콜, 페네틸 알콜, 디히드로아세트산, 소르브산 등이 포함된다.
산화방지제의 바람직한 예시에는 설파이트, 아스코르베이트 등이 포함된다.
착색제의 바람직한 예시에는 수용성 식용 타르 안료 (예를 들어, 식용색소, 예컨대 식용 색소 적색 제 2 호 및 제 3 호, 식용 색소 황색 제 4 호 및 제 5 호, 식용 색소 청색 제 1 호 및 제 2 호 등), 수불용성 레이크 안료 (예를 들어, 상기 언급된 수용성 식용 타르 안료의 알루미늄 염 등), 천연 안료 (예를 들어, 베타 카로틴, 클로로필, 적색 산화철 등) 등이 포함된다.
당화제의 바람직한 예시에는 사카린 나트륨, 디포타슘 글리시르히지네이트, 아스파탐, 스테비아 등이 포함된다.
상기 언급된 약제학적 조성물의 투약 형태는, 예를 들어 경구용제, 예컨대 정제 (설하정 및 경구 붕해 정제 포함), 캡슐 (연질 캡슐 및 마이크로캡슐 포함), 과립, 분말, 환제 (troches), 시럽, 에멀전, 현탁물 등; 또는 비경구용제, 예컨대 주사 (예를 들어, 피하 주사, 정맥내 주사, 근육내 주사, 복막내 주사, 점적주입 등), 외용제 (예를 들어, 피하 제제, 연고 등), 좌제 (예를 들어, 직장 좌제, 질 좌제 등), 펠렛, 비강 제제, 폐 제제 (흡입제), 안용 제제 등이 포함된다. 이들은 경구적 또는 비경구적 경로를 통해 안전하게 투여될 수 있다.
상기 제제는 제어 방출 제제, 예컨대 속방 제제 및 서방 제제 (예를 들어, 서방 마이크로캡슐) 일 수 있다.
약제학적 조성물은 문헌 [Japan Pharmacopoeia] 등에 기재된 방법과 같은 약제학적 제제의 분야에 통상적으로 이용되는 방법에 따라 제조될 수 있다. 약제학적 제제의 구체적인 제조 방법은 하기에 상세히 기재되어 있다.
약제학적 조성물 중의 본 발명의 화합물의 함량은 투약 형태, 본 발명의 화합물의 투여량 등에 따라 가변적이며, 예를 들어 약 0.1 내지 100 중량% 이다.
예를 들어, 경구용 제제는 활성 성분에 부형제 (예를 들어, 락토오스, 수크로오스, 전분, D-만니톨 등), 붕해제 (예를 들어, 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스 등), 결합제 (예를 들어, 예비겔화 전분, 분말화 아카시아, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등), 윤활제 (예를 들어, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 6000 등) 등을 첨가하고, 수득한 혼합물을 가압성형하고, 필요한 경우 이를 맛 차폐, 장용 특성 또는 자체 공지된 방법에 따른 서방을 위한 코팅 베이스를 이용하여 코팅하여 제조한다.
코팅 베이스의 예시에는, 당-코팅 베이스, 수용성 필름 코팅 베이스, 장용 필름 코팅 베이스, 서방 필름 코팅 베이스 등이 포함된다.
당-코팅 베이스로서, 필요한 경우 탈크, 침전 칼슘 카르보네이트, 젤라틴, 분말화 아카시아, 풀루란, 카르나우바 왁스 등에서 선택되는 하나 이상의 화학종과 함께, 수크로오스가 사용될 수 있다.
수용성 필름 코팅 베이스로서, 예를 들어 셀룰로오스 중합체, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸히드록시에틸셀룰로오스 등; 합성 중합체, 예컨대 폴리비닐 아세탈 디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 E [Eudragit E, 상품명, Roehm Pharma], 폴리비닐피롤리돈 등; 다당류, 예컨대 풀루란 등; 등이 사용된다.
장용 필름 코팅 베이스로서, 예를 들어 셀룰로오스 중합체, 예컨대 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 등; 아크릴산 중합체, 예컨대 메타크릴산 공중합체 L [Eudragit L, 상표, Roehm Pharma], 메타크릴산 공중합체 LD [Eudragit L-30D55, 상품명, Roehm Pharma], 메타크릴산 공중합체 S [Eudragit S, 상품명, Roehm Pharma] 등; 천연 산물, 예컨대 쉘락 등; 등이 사용된다.
서방형 필름 코팅 베이스로서, 예를 들어 셀룰로오스 중합체, 예컨대 에틸셀룰로오스 등; 아크릴산 중합체, 예컨대 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 RS [Eudragit RS, 상품명, Roehm Pharma], 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체 현탁물 [Eudragit NE, 상품명, Roehm Pharma] 등, 등이 이용된다.
2 종류 이상의 상기 언급된 코팅 베이스가 사용하기에 적당한 비율로 혼합될 수 있다. 추가로, 차광제, 예컨대 티탄 옥시드, 산화철 등이 코팅 동안에 이용될 수 있다.
주사제는 활성 성분은 수성 용매 (예를 들어, 증류수, 생리학적 식염수, 링거액 등) 또는 오일성 용매 (예를 들어, 식물성 오일, 예컨대 올리브유, 참기름, 면실유 등, 프로필렌 글리콜 등) 등을 분산제 (예를 들어, 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 60, 폴리에틸렌 글리콜, 카르복시메틸셀룰로오스, 나트륨 알기네이트 등), 보존제 (예를 들어, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤질 알콜, 클로로부탄올, 페놀 등), 등장화제 (예를 들어, 염화나트륨, 글리세롤, D-만니톨, D-소르비톨, 글루코오스 등) 등과 함께 이용하여 용해, 현탁 또는 에멀전화하여 제조한다. 상기 단계에서, 용해 보조제 (예를 들어, 나트륨 살리실레이트, 나트륨 아세테이트 등), 안정화제 (예를 들어, 인간 혈청 알부민 등), 무통화제 (예를 들어, 벤질 알콜 등) 등의 첨가제를 필요에 따라 이용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 낮은 독성 (예를 들어 급성 독성, 만성 독성, 유전학적 독성, 생식기 독성, 혈관 독성, 발암성) 을 나타내며, 더 적은 부작용을 야기하고 포유류 (예를 들어, 인간, 소, 말, 개, 고양이, 유인원, 마우스, 래트, 특히 인간) 의 각종 질환의 예방, 치료 또는 진단용 시약으로서 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 월등한 펩티다아제 저해 활성을 가지며, 펩티드 호르몬, 시토카인, 신경전달물질 등과 같은 생리학적으로 활성인 물질의 펩티다아제-유인성 분해를 억제할 수 있다.
펩티드 호르몬의 예시에는, 글루카곤형 펩티드-1 (GLP-1), 글루카곤형 펩티드-2 (GLP-2), GIP, 성장 호르몬 분비 호르몬 (GHRH) 등이 포함된다.
시토카인의 예시에는 RANTES 등과 같은 케모카인이 포함된다.
신경전달물질에는 뉴로펩티드 Y 등이 포함된다.
펩티다아제의 예시에는 생화학 및 분자생물학 국제 협회 (International Union of Biochemistry and Molecular Biology) 에 의해 분류된 EC 3.4.11.1 (류실 아미노펩티다아제), EC 3.4.11.2 (멤브레인 알라닌 아미노펩티다아제), EC 3.4.11.3 (시스티닐 아미노펩티다아제), EC 3.4.11.4 (트리펩티드 아미노펩티다아제), EC 3.4.11.5 (프롤릴 아미노펩티다아제), EC 3.4.11.6 (아미노펩티다아제 B), EC 3.4.11.7 (글루타밀 아미노펩티다아제), EC 3.4.11.9 (Xaa-Pro 아미노펩티다아제), EC 3.4.11.10 (박테리아 류실 아미노펩티다아제), EC 3.4.11.13 (클로스트리듐 아미노펩티다아제), EC 3.4.11.14 (세포질 알라닐 아미노펩티다아제), EC 3.4.11.15 (라이실 아미노펩티다아제), EC 3.4.11.16 (Xaa-Trp 아미노펩티다아제), EC 3.4.11.17 (트립토파닐 아미노펩티다아제), EC 3.4.11.18 (메티오닐 아미노펩티다아제), EC 3.4.11.19 (D-입체특이적 아미노펩티다아제), EC 3.4.11.20 (아미노펩티다아제 Ey), EC 3.4.11.21 (아스파르틸 아미노펩티다아제), EC 3.4.11.22 (아미노펩티다아제 I), EC 3.4.13.3 (Xaa-His 디펩티다아제), EC 3.4.13.4 (Xaa-Arg 디펩티다아제), EC 3.4.13.5 (Xaa-메틸-His 디펩티다아제), EC 3.4.13.7 (Glu-Glu 디펩티다아제), EC 3.4.13.9 (Xaa-Pro 디펩티다아제), EC 3.4.13.12 (Met-Xaa 디펩티다아제), EC 3.4.13.17 (비-입체특이적 디펩티다아제), EC 3.4.13.18 (세포질 비특이적 디펩티다아제), EC 3.4.13.19 (멤브레인 디펩티다아제), EC 3.4.13.20 (베타-Ala-His 디펩티다아제), EC 3.4.14.1 (디펩티딜-펩티다아제 I), EC 3.4.14.2 (디펩티딜-펩티다아제 II), EC 3.4.14.4 (디펩티딜-펩티다아제 III), EC 3.4.14.5 (디펩티딜-펩티다아제 IV), EC 3.4.14.6 (디펩티딜-디펩티다아제), EC 3.4.14.9 (트리펩티딜-펩티다아제 I), EC 3.4.14.10 (트리펩티딜-펩티다아제 II), EC 3.4.14.11 (Xaa- Pro 디펩티딜-펩티다아제) 등이 포함된다. 펩티다아제로서, FAPα, DPP8, DPP9 등이 또한 언급될 수 있다.
이들 중, EC 3.4.14.1, EC 3.4.14.2, EC 3.4.14.4, EC 3.4.14.5, EC 3.4.14.6, EC 3.4.14.9, EC 3.4.14.10 및 EC 3.4.14.11 가 바람직하다. EC 3.4.14.5 (디펩티딜-펩티다아제 IV) 가 특히 바람직하다.
본 발명의 화합물은 동시에 펩티다아제 저해 작용에 더하여 글루카곤 길항제 작용 또는 CETP 저해 작용을 가질 수 있다. 본 발명의 화합물이 상기 작용들을 동시에 갖는 경우, 본 발명의 화합물은 당뇨병 (예를 들어, 제 1 형 당뇨병, 제 2 형 당뇨병, 임신성 당뇨병 등) 및 고지혈증 (예를 들어, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, HDL저하혈증 (hypoHDLemia), 식후고지혈증 등) 의 예방 또는 치료를 위한 약제로서 더욱 효과적이다.
본 발명의 화합물은 당뇨병 (예를 들어, 제 1 형 당뇨병, 제 2 형 당뇨병, 임신성 당뇨병 등) 의 예방 또는 치료제; 고지혈증 (예를 들어, 고중성지방혈증, 콜레스테롤혈증, HDL저하혈증, 식후고지혈증 등) 의 예방 또는 치료제; 죽상동맥경화증의 예방 또는 치료제; 내당능부전 [IGT] 의 예방 또는 치료제; 인슐린 분비촉진제; 내당능부전에서 당뇨병으로의 진행 방지제로서 유용하다.
당뇨병의 진단 기준에 대해서는, 일본 당뇨병 협회 (Japan Diabetes Society) 가 새로운 진단 기준을 1991 년에 보고했다.
상기 보고서에 따르면, 당뇨병은 공복시 혈당 수준 (정맥내 혈장의 글루코오스 농도) 이 126 mg/dl 이상이며, 75 g 경구 내당능 시험 (75 g OGTT) 2 h 수준 (정맥내 혈장의 글루코오스 농도) 이 200 mg/dl 이상이며, 비-공복 혈당 수준 (정맥내 혈장의 글루코오스 농도) 이 200 mg/dl 이상인 것 중 임의의 것을 보이는 상태이다. 상기 언급된 당뇨병에 해당되지 않고 "공복시 혈당 수준 (정맥내 혈장의 글루코오스 농도) 이 110 mg/dl 미만이거나 또는 75 g 경구 내당능 시험 (75 g OGTT) 2 h 수준 (정맥내 혈장의 글루코오스 농도) 이 140 mg/dl 미만 (정상 유형) 인 상태" 는 "경계선 유형" 이다.
추가로, ADA (American Diabetes Association) 는 1997 년에, WHO 는 1998 년에 신규한 당뇨병 진단 기준을 보고했다.
상기 보고서에 따르면, 당뇨병은 공복시 혈당 수준 (정맥내 혈장의 글루코오스 농도) 이 126 mg/dl 이상이며, 75 g 경구 내당능 시험 2 h 수준 (정맥내 혈장의 글루코오스 농도) 이 200 mg/dl 이상을 나타내는 상태이다.
상기 언급된 보고서에 따르면, 내당능부전은 공복시 혈당 수준 (정맥내 혈장의 글루코오스 농도) 이 126 mg/dl 미만이며, 75 g 경구 내당능 시험 2 h 수준 (정맥내 혈장의 글루코오스 농도) 이 140 mg/dl 이상 200 mg/dl 미만을 나타내는 상태이다. ADA 의 보고서에 따르면, 공복시 혈당 수준 (정맥내 혈장의 글루코오스 농도) 이 110 mg/dl 이상 126 mg/dl 미만인 상태는 IFG (공복 혈당 장애; Impaired Fasting Glucose) 로 명명된다. WHO 의 보고서에 따르면, IFG (공복 혈당 장애) 중에서도, 75 g 경구 내당능 시험 2 h 수준 (정맥내 혈장의 글루코오스 농도) 이 140 mg/dl 미만인 상태는 IFG (공복 당혈증 장애; Impaired Fasting Glycemia) 로 명명된다.
본 발명의 화합물은 상기 언급된 신규한 진단 기준에 따라 정해지는 당뇨병, 경계선 유형, 내당능부전, IFG (공복 혈당 장애) 및 IFG (공복 당혈증 장애; Impaired Fasting Glycemia) 의 예방 또는 치료용 약제로서 이용될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 경계선 유형, 내당능부전, IFG (공복 혈당 장애) 또는 IFG (공복 당혈증 장애) 의 당뇨병으로의 진행을 방지할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 예를 들면, 당뇨병 합병증 [예를 들면, 신경병증, 신증, 망막증, 백내장, 거대혈관병증, 골감소증, 고삼투압 당뇨병성 혼수, 감염성 질환 (예를 들면, 호흡기 감염, 요로 감염, 위장 감염, 진피 연조직 감염, 하지 감염 등), 당뇨병성 괴저, 구강건조증, 청각장애, 뇌혈관 장애, 말초 혈행 장애 등], 비만, 골다공증, 악액질 (예를 들면, 암성 악액질, 결핵성 악액질, 당뇨병성 악액질, 혈액 질환 악액질, 내분비 질환 악액질, 감염성 질환 악액질 또는 후천성 면역 결핍증에 기인한 악액질), 지방간, 고혈압, 다낭성 난소 증후군, 신장 질환 (예를 들면, 당뇨병성 신증, 사구체 신염, 사구체경화증, 신장 증후군, 고혈압성 신경화증, 말기 신장 질환 등), 근위축증, 심근 경색, 협심증, 뇌혈관 발작 (예를 들면, 뇌 경색, 뇌졸중), 알츠하이머병, 파킨슨 증후군, 불안, 치매, 인슐린 저항성 증후군, X 증후군, 대사 증후군, 고인슐린혈증, 고인슐린혈증-유도성 지각 장애, 종양 (예를 들면, 백혈병, 유방암, 전립선암, 피부암 등), 과민성 장 증후군, 급성 또는 만성 설사, 염증성 질환 [예를 들면, 만성 류머티즘성 관절염, 변형성 척추염, 골관절염, 요통, 통풍, 수술 후 또는 외상 후 염증, 투멘티아 (tumentia), 신경통, 인후염, 방광염, 간염 (비알코올성 지방간염 포함), 폐렴, 췌장염, 장염, 염증성 장 질환 (염증성 대장 질환 포함), 궤양성 대장염, 위 점막 손상 (아스피린에 의한 위 점막 손상 포함) 등], 소장 점막 외상, 흡수불량, 정소 기능 장애, 내장 비만 증후군 등의 예방 또는 치료제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 내장 지방의 감소, 내장 지방 축적의 억제, 당 대사의 개선, 지질 대사의 개선, 산화 LDL 생성의 억제, 지단백질 대사의 개선, 관상 동맥 대사의 개선, 심혈관성 합병증의 예방 및 치료, 심부전 합병증의 예방 및 치료, 혈액 잔존물 저하, 무배란증의 예방 및 치료, 다모증의 예방 및 치료, 남성호르몬 과다증의 예방 및 치료, 췌장 (β 세포) 기능의 개선, 췌장 (β 세포) 의 재생, 췌장 (β 세포) 재생의 촉진, 식욕 조절 등에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 전술한 각종 질환 (예를 들면, 심근 경색 등과 같은 심혈관성 질환) 의 진행에 대한 2 차적인 예방 및 방지에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 고혈당 환자 (예를 들면, 126 mg/dl 이상의 공복 혈당 수준 또는 140 mg/dl 이상의 75 g 경구 내당능 시험 (75 g OGTT) 2 시간 수준을 나타내는 환자 등) 에서 인슐린 분비를 선택적으로 촉진하는 글루코오스 의존성 인슐린 분비촉진제이다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 인슐린에 의해 유발되는 혈관성 합병증, 저혈당 유도 등의 위험이 낮은 안전한 당뇨병 예방 또는 치료제로서 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 술포닐우레아 2 차 실패가 있는 당뇨병에 대한 치료제로서 유용하고, 우수한 인슐린 분비 효과, 및 술포닐우레아 화합물 및 속효성 인슐린 분비촉진제가 인슐린 분비 효과를 제공하는데 실패함으로써, 충분한 저혈당 효과를 제공하는데 실패한 당뇨병 환자에 대한 저혈당 효과를 제공한다.
본원에서 술포닐우레아 화합물로는, 술포닐우레아 골격을 갖는 화합물 또는 이의 유도체, 예컨대 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리클로피라미드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리부졸 등을 들 수 있다.
속효성 인슐린 분비촉진제로는, 술포닐우레아 화합물과 동일한 방식으로 췌장 β 세포로부터의 인슐린 분비를 촉진하지만, 술포닐우레아 골격은 갖지 않는 화합물, 예컨대 글리니드 화합물 (예를 들면, 레파글리니드, 세나글리니드, 나테글리드, 미티글리니드, 이들의 칼슘 염 히드레이트 등) 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여량은 투여 대상, 투여 경로, 목표 질환, 상태 등에 따라 다르지만, 예를 들면, 성인 당뇨병 환자에 대한 경구 투여의 경우에, 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물은 일반적으로 약 0.01 내지 100 mg/kg 체중, 바람직하게는 0.05 내지 30 mg/kg 체중, 보다 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/kg 체중의 단일 투여량으로 주어진다. 상기 투여량은 1 일에 1 내지 3 회 주어지는 것이 적당하다.
본 발명의 화합물은 당뇨병 치료제, 당뇨병 합병증 치료제, 항고지혈증제, 항고혈압제, 항비만제, 이뇨제, 화학요법제, 면역요법제, 항혈전증제, 골다공증 치료제, 항치매제, 발기 부전 개선제, 요실금 또는 빈뇨증 치료제, 배뇨장애 치료제 등과 같은 약물 (이하 배합 약물로 지칭함) 과 배합하여 사용할 수 있다. 이러한 경우, 본 발명의 화합물 및 배합 약물의 투여 시기는 제한되어 있지 않다. 이들은 투여 대상에 동시에 투여될 수도 있고, 시차적인 방식으로 투여될 수도 있다. 또한, 본 발명의 화합물 및 배합 약물은 활성 성분을 각각 함유한 2 종의 제제로 투여될 수도 있고, 활성 성분 둘 다를 함유한 단일 제제로 투여될 수도 있다.
배합 약물의 투여량은 임상적으로 사용된 투여량을 기준으로 적절하게 결정할 수 있다. 본 발명의 화합물과 배합 약물의 비율은 투여 대상, 투여 경로, 목표 질환, 상태, 조합 등에 따라 적절하게 결정할 수 있다. 예를 들면, 투여 대상이 인간인 경우, 배합 약물은 본 발명의 화합물 1 중량부 당 0.01 내지 100 중량부의 양으로 사용된다.
당뇨병 치료제로는, 인슐린 제제 (예를 들면, 소 및 돼지의 췌장으로부터 추출한 동물 인슐린 제제; 대장균 또는 효모를 사용하여 유전학적으로 합성한 인간 인슐린 제제; 아연 인슐린; 프로타민 아연 인슐린; 인슐린의 단편 또는 유도체 (예를 들면, INS-1 등); 경구 인슐린 제제 등), 인슐린 증감제 (예를 들면, 피오글리타존 또는 이의 염 (바람직하게는 염산염), 로시글리타존 또는 이의 염 (바람직하게는 말레산염), 레글릭산 (JTT-501), GI-262570, 네토글리타존 (MCC-555), YM-440, DRF-2593, BM-13.1258, KRP-297, R-119702, 리보글리타존 (CS-011), FK-614, WO 99/58510 에 기재된 화합물 (예를 들면, (E)-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부티르산), WO 01/38325 에 기재된 화합물, 테사글리타자르 (AZ-242), 라가글리타자르 (NN-622), 무라글리타자르 (BMS-298585), ONO-5816, BM-13-1258, LM-4156, MBX-102, LY-519818, MX-6054, LY-510929, 발라글리타존 (NN-2344), T-131 또는 이의 염, THR-0921 등), PPARγ 작용제, PPARγ 길항제, PPARγ/α 이중 작용제, α-글루코시다제 억제제 (예를 들면, 보글리보스, 아카르보스, 미글리톨, 에미글리테이트 등), 비구아니드 (예를 들면, 펜포르민, 메트포르민, 부포르민 또는 이들의 염 (예를 들면, 염산염, 푸마르산염, 숙신산 염) 등), 인슐린 분비촉진제 [술포닐우레아 (예를 들면, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리클로피라미드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리부졸 등), 레파글리니드, 세나글리니드, 나테글리드, 미티글리니드 또는 이들의 칼슘 염 히드레이트], GPR40 작용제, GLP-1 수용체 길항제 [예를 들면, GLP-1, GLP-1MR, NN-2211, AC-2993 (엑센딘-4), BIM-51077, Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2, CJC-1131], 아밀린 작용제 (예를 들면, 프람린티드 등), 포스포티로신 포스파타제 억제제 (예를 들면, 소듐 바나데이트 등), 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제 (예를 들면, NVP-DPP-278, PT-100, P32/98, LAF-237, P93/01, TS-021, MK-431, BMS-477118 등), β3 작용제 (예를 들면, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ40140 등), 글루코네오제네시스 억제제 (예를 들면, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 글루코스-6-포스파타제 억제제, 글루카곤 길항제 등), SGLT (나트륨-글루코스 공운반체) 억제제 (예를 들면, T-1095 등), 11β-히드록시스테로이드 디히드로게나제 억제제 (예를 들면, BVT-3498 등), 아디포넥틴 또는 이의 작용제, IKK 억제제 (예를 들면, AS-2868 등), 렙틴 저항성 향상 약물, 소마토스타틴 수용체 작용제 (WO 01/25228, WO 03/42204, WO 98/44921, WO 98/45285, WO 99/22735 등에 기재된 화합물), 글루코키나제 활성화제 (예를 들면, Ro-28-1675) 등을 들 수 있다.
당뇨병 합병증 치료제의 예에는 알도스 환원효소 억제제 (예를 들면, 톨레스타트, 에팔레스타트, 제나레스타트, 조폴레스타트, 미날레스타트, 피다레스타트 (SNK-860), CT-112 등), 향신경성 인자 및 이의 증가 약물 (예를 들면, NGF, NT-3, BDNF, WO 01/14372 에 기재된 뉴트로핀 생성-분비 촉진제 (예를 들면, 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(2-메틸페녹시)프로필]옥사졸 등) 등), 신경재생 자극제 (예를 들면, Y-128 등), PKC 억제제 (예를 들면, 루복시스타우린 메실레이트; LY-333531 등), AGE 억제제 (예를 들면, ALT946, 피마제딘, 피라톡산틴, N-페나실티아졸륨 브로마이드 (ALT766), ALT-711, EXO-226, 피리도린, 피리독사민 등), 반응성 산소 제거제 (예를 들면, 티옥트산 등), 뇌 혈관확장제 (예를 들면, 티아프리드, 멕실레틴 등), 소마토스타틴 수용체 작용제 (BIM23190) 및 세포사멸 신호 조절 키나제-1 (ASK-1) 억제제가 포함된다.
항고지혈증제의 예에는 콜레스테롤 합성 억제제인 스타틴 화합물 (예를 들면, 세리바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 이타바스타틴, 로수바스타틴, 피타바스타틴 및 이들의 염 (예를 들면, 나트륨 염, 칼슘 염) 등), 스쿠알렌 합성효소 억제제 (예를 들면, WO 97/10224 에 기재된 화합물, 예컨대 N-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]피페리딘-4-아세트산 등), 피브레이트 화합물 (예를 들면, 베자피브레이트, 클로피브레이트, 심피브레이트, 클리노피브레이트 등), ACAT 억제제 (예를 들면, 아바시미브, 에플루시미브 등), 음이온 교환 수지 (예를 들면, 콜레스티라민 등), 프로부콜, 니코틴산 약물 (예를 들면, 니코몰, 니세리트롤 등), 에틸 이코사펜테이트, 식물 스테롤 (예를 들면, 콩 스테롤, γ-오리자놀 등) 등이 포함된다.
항고혈압제의 예에는 안지오텐신 전환 효소 억제제 (예를 들면, 캅토프릴, 에날라프릴, 델라프릴 등), 안지오텐신 II 길항제 (예를 들면, 칸데사르탄, 실렉세틸, 로사르탄, 에프로사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄, 이르베사르탄, 타소사르탄, 1-[[2'-(2,5-디히드로-5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸]-2-에톡시-1H-벤지미다졸-7-카르복실산 등), 칼슘 길항제 (예를 들면, 마니디핀, 니페디핀, 암로디핀, 에포니디핀, 니카르디핀 등), 칼륨 채널 개방제 (예를 들면, 레브크로마칼림, L-27152, AL 0671, NIP-121 등), 클로니딘 등이 포함된다.
항비만제의 예에는 중추신경계에 작용하는 항비만제 (예를 들면, 덱스펜플루라민, 펜플루라민, 펜테르민, 시부트라민, 암페프라몬, 덱삼페타민, 마진돌, 페닐프로판올아민, 클로벤조렉스; MCH 수용체 길항제 (예를 들면, SB-568849; SNAP-7941; WO 01/82925 및 WO 01/87834 에 포함된 화합물 등); 뉴로펩티드 Y 길항제 (예를 들면, CP-422935 등); 카나비노이드 수용체 길항제 (예를 들면, SR-141716, SR-147778 등); 그렐린 길항제; 11β-히드록시스테로이드 디히드로게나제 억제제 (예를 들면, BVT-3498 등) 등), 췌장 리파제 억제제 (예를 들면, 오를리스타트, ATL-962 등), β3 작용제 (예를 들면, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ40140 등), 펩티드 식욕억제제 (예를 들면, 렙틴, CNTF (모양체 향신경성 인자) 등), 콜레시스토키닌 작용제 (예를 들면, 린티트립트, FPL-15849 등), 음식섭취 억지제 (예를 들면, P-57 등) 등이 포함된다.
이뇨제의 예에는 잔틴 유도체 (예를 들면, 소듐 살리실레이트 및 테오브로민, 칼슘 살리실레이트 및 테오브로민 등), 티아지드 제제 (예를 들면, 에티아지드, 시클로펜티아지드, 트리클로로메티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤질히드로클로로티아지드, 펜플루티지드, 폴리티아지드, 메티클로티아지드 등), 항알도스테론 제제 (예를 들면, 스피로놀락톤, 트리암테렌 등), 카르보네이트 디히드라타제 억제제 (예를 들면, 아세타졸아미드 등), 클로로벤젠술폰아미드 제제 (예를 들면, 클로르탈리돈, 메프루시드, 인다파미드 등), 아조세미드, 이소소르비드, 에타크린산, 피레타니드, 부메타니드, 푸로세미드 등이 포함된다.
화학요법제의 예에는 알킬화제 (예를 들면, 시클로포스파미드, 이포스파미드 등), 대사 길항제 (예를 들면, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실 또는 이의 유도체 등), 항암 항생물질 (예를 들면, 미토미신, 아드리아미신 등), 식물-유래 항암제 (예를 들면, 빈크리스틴, 빈데신, 탁솔 등), 시스플라틴, 카르보플라틴, 에토포시드 등이 포함된다. 이들 중에서도, 5-플루오로우라실 유도체인 푸르툴론 및 네오푸르툴론 등이 바람직하다.
면역요법제의 예에는 미생물 또는 박테리아 성분 (예를 들면, 무라밀 디펩티드 유도체, 피시바닐 등), 면역 강화 작용을 갖는 다당류 (예를 들면, 렌티난, 시조피란, 크레스틴 등), 유전자 공학 기술로 수득한 시토카인 (예를 들면, 인터페론, 인터루킨 (IL) 등), 집락 자극 인자 (예를 들면, 과립구 집락 자극 인자, 에리트로포이에틴 등) 등이 포함되나, IL-1, IL-2, IL-12 등과 같은 인터루킨이 바람직하다.
항혈전증제의 예에는 헤파린 (예를 들면, 헤파린 소듐, 헤파린 칼슘, 달테파린 소듐 등), 와파린 (예를 들면, 와파린 칼륨 등), 항트롬빈 약물 (예를 들면, 아라가트로반 등), 혈전용해제 (예를 들면, 우로키나제, 티소키나제, 알테플라제, 나테플라제, 몬테플라제, 파미테플라제 등), 혈소판 응고 억제제 (예를 들면, 티클로피딘 히드로클로라이드, 실로스타졸, 에틸 이코사펜테이트, 베라프로스트 소듐, 사르포그렐레이트 히드로클로라이드 등) 등이 포함된다.
골다공증 치료제의 예에는 알파칼시돌, 칼시트리올, 엘카토닌, 칼시토닌 살몬, 에스트리올, 이프리플라본, 파미드로네이트 디소듐, 알렌드로네이트 소듐 히드레이트, 인카드로네이트 디소듐 등이 포함된다.
항치매제의 예에는 타크린, 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민 등이 포함된다.
발기 부전 개선제의 예에는 아포모르핀, 실데나필 시트레이트 등이 포함된다.
요실금 또는 빈뇨증 치료제의 예에는 플라복세이트 히드로클로라이드, 옥시부티닌 히드로클로라이드, 프로피베린 히드로클로라이드 등이 포함된다.
배뇨장애 치료제의 예로는 아세틸콜린 에스테라제 억제제 (예를 들면, 디스티그민) 등을 들 수 있다.
추가로, 악액질 개선 작용을 갖는 약물이 동물 모델 및 임상적 상황에서 입증되어 있는데, 예컨대 시클로옥시게나제 억제제 (예를 들면, 인도메타신 등), 프로게스테론 유도체 (예를 들면, 메게스테롤 아세테이트), 글루코스테로이드 (예를 들면, 덱사메타손 등), 메토클로프라미드제, 테트라히드로카나비놀제, 지방 대사 개선제 (예를 들면, 에이코사펜타에노산 등), 성장 호르몬, IGF-1, 또는 TNF-α, LIF, IL-6, 온코스타틴 M 등과 같은 악액질-유도 인자에 대한 항체를 본 발명의 화합물과 배합하여 사용할 수 있다.
배합 약물은 바람직하게는 인슐린 제제, 인슐린 증감제, α-글루코시다제 억제제, 비구아니드, 인슐린 분비촉진제 (바람직하게는 술포닐우레아) 등이다.
전술한 배합 약물 중 2 가지 이상을 적절한 비율로 배합하여 사용할 수 있다. 2 가지 이상의 배합 약물을 사용하는 경우에 바람직한 조합은, 예를 들면, 하기에 나타낸 바와 같다.
1) 인슐린 분비촉진제 (바람직하게는 술포닐우레아) 및 α-글루코시다제 억제제;
2) 인슐린 분비촉진제 (바람직하게는 술포닐우레아) 및 비구아니드;
3) 인슐린 분비촉진제 (바람직하게는 술포닐우레아), 비구아니드 및 α-글루코시다제 억제제;
4) 인슐린 증감제 및 α-글루코시다제 억제제;
5) 인슐린 증감제 및 비구아니드;
6) 인슐린 증감제, 비구아니드 및 α-글루코시다제 억제제.
본 발명의 화합물을 배합 약물과 배합하여 사용할 때, 그 양은 이들 제제의 농도를 고려한 안전한 범위 내에서 감소시킬 수 있다. 구체적으로는, 인슐린 증감제, 인슐린 분비촉진제 (바람직하게는 술포닐우레아) 및 비구아니드를 정상 투여량에 비해 감소시킬 수 있다. 이로써, 이들 제제에 의해 유발될 수 있는 부작용을 안전하게 방지할 수 있다. 추가로, 당뇨병 합병증 치료제, 항고지혈증제 및 항고혈압제의 투여량을 감소시킴으로써, 이들 제제에 의해 유발될 수 있는 부작용을 효과적으로 방지할 수 있다.
이하에 본 발명의 화합물의 제조 방법을 설명한다.
본 발명의 화합물은 하기에 상세하게 설명된 방법이나 이와 유사한 방법과 같은 공지의 방법을 그대로 따라서 제조할 수 있다.
L 은 La-CH2- (식 중 La 는 결합 또는 2 가 쇄 탄화수소 기이다) 이고, X 는 Xa (식 중 Xa 는 수소 원자, 니트로기, 아실기, 치환 히드록시기, 임의 치환 티올기, 임의 치환 아미노기 또는 임의 치환 시클릭기이다) 이고, R4 는 아미노기인 화학식 (I) 의 화합물인 화합물 (I-a) 는 하기 방법 A 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.
La 에 대한 "2 가 쇄 탄화수소 기" 로는, 전술한 L 에 대해 예시적으로 언급한 "2 가 쇄 탄화수소 기" 와 유사한 것을 들 수 있다. La 는 바람직하게는 결합 또는 C1-9 알킬렌기이다.
추가로, Xa 에 대한 각각의 "아실기", "치환 히드록시기", "임의 치환 티올기", "임의 치환 아미노기" 및 "임의 치환 시클릭기" 로는, 전술한 X 에 대해 예시적으로 언급한 것을 사용할 수 있다.
Xa 가 에톡시카르보닐기인 경우, Q 는 바람직하게는 하기 화학식의 2 가 사슬 탄화수소기이다:
[방법 A]
Figure 112006030451890-PCT00012
(여기서, 화학식 내의 기호들은 상기 정의한 바와 같다).
상기 방법에서, 화합물 (II) 는 환원 반응되어 화합물 (I-a) 를 생성한다.
상기 환원 반응은 환원제의 존재 하에서, 반응에 부정적인 영향을 미치지 않는 용매 중에서, 통상의 방법에 따라 수행된다.
환원제로는, 예를 들어, 금속 수소화물, 예컨대 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 수소화물, 디이소부틸알루미늄 수소화물 등; 금속 수소화물 착물, 예컨대 나트륨 붕소수소화물, 나트륨 시아노붕소수소화물, 리튬 알루미늄 수소화물, 나트륨 알루미늄 수소화물 등을 언급할 수 있다.
사용되는 환원제의 양은 일반적으로 화합물 (II) 에 대해 0.1 내지 20 당량이다.
반응에 부정적인 영향을 미치지 않는 용매로는, 예를 들어, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올, 부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올 등; 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 지방족 탄화수소, 예컨대 헥산, 헵탄 등; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등; 에스테르, 예컨대 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트, tert-부틸 아세테이트 등; 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등이 사용될 수 있다. 상기 용매들은 적절한 비율로 혼합된 이들의 둘 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -70 내지 150℃, 바람직하게는 -20 내지 100℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 내지 100 시간, 바람직하게는 0.1 내지 40 시간이다.
상기 환원 반응은 또한 금속 촉매, 예컨대 팔라듐-탄소, 팔라듐 블랙, 염화팔라듐, 산화백금, 백금 블랙, 백금-팔라듐, 라니 니켈 (Raney-nickel), 라니 코발트 (Raney-cobalt) 등, 및 수소원 (a hydrogen source) 의 존재 하에서, 반응에 부정적인 영향을 미치지 않는 용매 중에서 수행될 수 있다.
사용되는 금속 촉매의 양은, 일반적으로 화합물 (II) 에 대해 0.001 내지 1000 당량, 바람직하게는 0.01 내지 100 당량이다.
수소원으로는, 예를 들어, 수소 기체, 포름산, 포름산 아민 염, 포스핀산 염, 히드라진 등을 언급할 수 있다.
반응에 부정적인 영향을 미치지 않는 용매로는, 환원제를 사용하는 상기 환원 반응에 사용되는 것들을 언급할 수 있다.
반응 온도 및 반응 시간은 환원제를 사용하는 상기 환원 반응에 대한 반응 온도 및 반응 시간과 동일하다.
상기 반응은, 필요 시 암모니아 (예컨대, 암모니아수, 암모니아-에탄올 등) 의 존재 하에서 수행될 수 있다. 암모니아의 존재 하에서의 반응에 의해, 부반응이 억제될 수 있으며 화합물 (I-a) 이 고수율로 제조될 수 있다.
이렇게 수득된 화합물 (I-a) 는 공지된 분리 및 정제 수단, 예컨대 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
상기 언급된 방법 A 에서 출발 화합물로서 사용되는 화합물 (II) 는 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
예를 들어, Q 및 La 가 결합이고 Xa 가 아실기인 화학식 (II) 의 화합물인 화합물 (II-a) 는 하기 방법 B 에 따라 제조될 수 있다.
[방법 B]
Figure 112006030451890-PCT00013
(여기서, 화학식 내의 기호들은 상기 정의한 바와 같다).
화합물 (II-a) 는 그 자체로 공지된 방법에 따라; 예를 들어, 반응에 부정적인 영향을 미치지 않는 용매, 예컨대 1,4-디옥산, 아세톤 등 중에서, 화합물 (III) 과 산화제, 예컨대 묽은 질산, 디암모늄 세륨 니트레이트 등을 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화합물 (III) 은 그 자체로 공지된 방법에 따라; 예를 들어, 문헌 ["Shin Jikken Kagaku Kouza (The Chemical Society of Japan ed.), Vol. 14, Synthesis and Reaction of Organic Compound IV, Maruzen (1978), 2057 페이지] 에 기재된 바와 같은 Hantzch 에 의한 피리딘 합성법, 또는 이와 유사한 방법에 따라 화합물 (IV) 및 화합물 (VII) 로부터 제조될 수 있다.
화합물 (IV) 는 그 자체로 공지된 방법에 따라, 예를 들어 화합물 (VI) 및 화합물 (V) 를 공지의 Knoevenagel 방법을 수행함으로써 제조될 수 있다.
화합물 (VII) 은 그 자체로 공지된 방법에 따라, 예를 들어, 문헌 [Synthesis (1999), vol. 11, 1951-1960 페이지; Journal of Chemical Society Perkin Transactions 1, (2002), 1663-1671 페이지 등] 에 기재된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 따라, 화합물 (VIII) 로부터 제조될 수 있다.
상기 언급한 화합물 (V), 화합물 (VI) 및 화합물 (VIII) 은 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
R4 가 C1-10 알킬기로 일- 또는 이치환된 아미노기인 화학식 (I) 의 화합물인 화합물 (I-b) 는, R4 가 아미노기인 화학식 (I) 의 화합물인 화합물 (I-c) 에 알킬화 반응을 수행함으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은, (1) 필요시 염기의 존재 하에서, 반응에 부정적인 영향을 미치지 않는 용매 중에서 알킬화제를 사용하여, 또는 (2) 필요시 환원제의 존재 하에서, 반응에 부정적인 영향을 미치지 않는 용매 중에서 카르보닐을 화합물을 사용하여, 공지된 방법에 따라 수행된다.
여기서 알킬화제로는, 예를 들어, C1-10 알킬할라이드, C1-10 알킬 술포네이트 등을 언급할 수 있다.
카르보닐 화합물로는, 예를 들어, 알데히드, 케톤 등을 언급할 수 있다.
사용되는 알킬화제 및 카르보닐 화합물의 양은 바람직하게는 화합물 (I-c) 에 대해 약 1 내지 약 5 당량이다.
염기로는, 예를 들어, 알칼리 금속 염, 예컨대 수산화나트륨, 탄산칼륨 등; 아민, 예컨대 피리딘, 트리에틸아민 등; 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨 등; 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대 나트륨 메톡시드, 칼륨 t-부톡시드 등을 언급할 수 있다.
사용되는 염기의 양은 바람직하게는 화합물 (I-c) 에 대해 약 1 내지 약 5 당량이다.
환원제로는, 예를 들어, 금속 수소화물, 예컨대 디이소부틸알루미늄 수소화물 등; 금속 수소화물 착물, 예컨대 나트륨 시아노붕소수소화물 등을 언급할 수 있다.
사용되는 환원제의 양은 일반적으로 화합물 (I-c) 에 대해 0.1 내지 20 당량이다.
상기 언급된 카르보닐 화합물을 사용하는 반응은 또한 환원제 없이, 금속 촉매, 예컨대 팔라듐-탄소 등 및 수소원의 존재 하에서, 반응에 부정적인 영향을 미치지 않는 용매 중에서 수행될 수 있다.
사용되는 금속 촉매의 양은 바람직하게는 화합물 (I-c) 에 대해 0.01 내지 100 당량이다.
수소원으로는, 예를 들어, 수소 기체, 포름산, 포름산 아민 염 등을 언급할 수 있다.
알킬화 반응에 사용되는 '반응에 부정적인 영향을 미치지 않는 용매' 로는, 예를 들어, 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔 등; 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 등; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 클로로포름 등; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 등; 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드 등을 언급할 수 있다. 이러한 용매들은 적절한 비율로 혼합된 이들의 혼합물로 사용될 수 있다.
알킬화 반응에서, 반응 온도는 바람직하게는 약 -10 내지 약 100℃ 이다.
알킬화 반응에서, 반응 시간은 일반적으로 약 0.5 내지 약 20 시간이다.
이렇게 수득된 화합물 (I-b) 는 공지된 분리 및 정제 수단, 예컨대 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조 시, 출발 화합물이 치환기로서 아미노기, 카르복실기, 히드록시기 또는 카르보닐기를 가질 경우, 펩티드 화학에 일반적으로 사용되는 보호기 등이 상기 기로 도입될 수 있다. 필요 시, 반응 후 보호기를 제거함으로써, 목적한 화합물이 수득될 수 있다.
아미노-보호기에는, 예를 들어, 포르밀기, C1-6 알킬-카르보닐기 (예컨대, 아세틸, 프로피오닐 등), C1-6 알콕시-카르보닐기 (예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), 벤조일기, C7-13 아르알킬-카르보닐기 (예컨대, 벤질카르보닐 등), C7-13 아르알킬옥시-카르보닐기 (예컨대, 벤질옥시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐 등), 트리틸기, 프탈로일기, N,N-디메틸아미노메틸렌기, 실릴기 (예컨대, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디에틸실릴 등), C2-6 알케닐기 (예컨대, 1-알릴 등) 등이 포함된다. 상기 기들은 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), C1-6 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등), 니트로기 등으로 치환된다.
카르복시-보호기는, 예를 들어, C1-6 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸 등), C7-13 아르알킬기 (예컨대, 벤질 등), 페닐기, 트리틸기, 실릴기 (예컨대, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디에틸실릴 등), C2-6 알케닐기 (예컨대, 1-알릴 등) 등이다. 상기 기들은 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), C1-6 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등) 또는 니트로기 등으로 치환된다.
히드록시-보호기는, 예를 들어, C1-6 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸 등), 페닐기, 트리틸기, C7-13 아르알킬기 (예컨대, 벤질 등), 포르밀기, C1-6 알킬-카르보닐기 (예컨대, 아세틸, 프로피오닐 등), 벤조일기, C7-13 아르알킬-카르보닐기 (예컨대, 벤질카르보닐 등), 2-테트라히드로피라닐기, 2-테트라히드로푸라닐기, 실릴기 (예컨대, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디에틸실릴 등), C2-6 알케닐기 (예컨대, 1-알릴 등) 등이다. 상기 기들은 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), C1-6 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필 등), C1-6 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등) 또는 니트로기 등으로 치환될 수 있다.
카르보닐-보호기는, 예를 들어, 고리형 아세탈 (예컨대, 1,3-디옥산 등), 비고리형 아세탈 (예컨대, 디-C1-6 알킬 아세탈 등) 등이다.
상기 보호기의 도입 및 제거는 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980) 등] 에 기재된 방법을 따를 수 있다. 예를 들어, 산, 염기, UV 광선, 히드라진, 페닐 히드라진, 나트륨 N-메틸디티오카르바메이트, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 팔라듐 아세테이트, 트리알킬실릴 할라이드 (예컨대, 트리메틸실릴 아이오다이드, 트리메틸실릴 브로마이드 등) 등을 사용하는 방법, 환원 등이 사용된다.
본 발명의 화합물의 제조시 출발 물질이 염을 형성할 경우, 염 형태의 화합물이 사용될 수 있다. 이러한 염으로서, 화합물 (I) 의 염에 대한 예시로서 상기 언급된 것들이 사용될 수 있다.
화합물 (I) 이 광학 이성질체, 입체이성질체, 위치 이성질체 또는 회전 이성질체를 함유하는 경우, 이들은 또한 화합물 (I) 에 포함되며, 그 자체로 공지된 합성 방법 및 분리 방법에 따라 단일 생성물로서 수득될 수 있다. 예를 들어, 화합물 (I) 이 광학 이성질체를 가질 경우, 상기 화합물로부터 분리된 광학 이성질체 또한 화합물 (I) 에 포함된다.
상기 광학 이성질체는 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 구체적으로, 임의로 활성인 합성 중간체를 사용하거나, 또는 최종 라세미체 (racemate) 생성물을 통상의 방법에 따라 광학 분리시켜 광학 이성질체를 생성한다.
광학 분리 방법은 그 자체로 공지된 방법, 예컨대 분별 재결정법 (a fractional recrystallization method), 키랄 컬럼법 (a chiral column method), 부분입체이성질체법 (a diastereomer method) 등일 수 있다.
1) 분별 재결정법
광학 활성 화합물 (예컨대, (+)-만델산, (-)-만델산, (+)-타르타르산, (-)-타르타르산, (+)-1-페네틸아민, (-)-1-페네틸아민, 신코닌, (-)-신코니딘, 브루신 등) 과의 라세미체의 염을 형성하고, 이를 분별 재결정법으로 분리시키고, 필요시 중화 단계에 의해 유리 광학 이성질체를 수득한다.
2) 키랄 컬럼법
라세미체 또는 이의 염을 광학 이성질체 분리용 컬럼 (키랄 컬럼) 에 넣어 분리시킨다. 액체 크로마토그래피의 경우, 예를 들어, 광학 이성질체 혼합물을 키랄 컬럼, 예컨대 ENANTIO-OVM (Tosoh Corporation 사제) 또는 CHIRAL 시리즈 (Daicel Chemical Industries, Ltd. 사제) 등에 적용하고, 물, 각종 완충제 (예컨대, 인산염 완충제) 및 유기 용매 (예컨대, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 트리플루오로아세트산, 디에틸아민 등) 단독 또는 혼합물로 전개시켜 광학 이성질체를 분리해낸다. 기체 크로마토그래피의 경우, 예를 들어, 키랄 컬럼, 예컨대 CP-Chirasil-DeX CB (GL Sciences Inc. 사제) 등을 사용하여 분리시킨다.
3) 부분입체이성질체법
라세미 혼합물을 광학 활성 시약과의 화학 반응에 의해 부분입체이성질체 혼합물로 제조하고, 이를, 전형적인 분리 수단 (예컨대, 분별 재결정법, 크로마토그래피법 등) 등에 의해 단일 물질로 제조하고, 화학 처리, 예컨대 가수분해 등을 수행하여 광학 활성 시약 잔기를 분리해내어, 광학 이성질체를 수득한다. 예를 들어, 화합물 (I) 이 분자 내에 히드록시기 또는 1차 또는 2차 아미노기를 함유하는 경우, 상기 화합물 및 광학 활성 유기산 (예컨대, MTPA [α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)페닐아세트산], (-)-메톡시아세트산 등) 등을 축합 반응시켜, 각각 에스테르 형태 부분입체이성질체 또는 아미드 형태 부분입체이성질체를 생성한다. 화합물 (I) 이 카르복실기를 가질 경우, 상기 화합물 및 광학 활성 아민 또는 임의로 알콜 시약을 축합 반응시켜, 각각 아미드 형태 부분입체이성질체 또는 에스테르 형태 부분입체이성질체를 생성한다. 분리된 부분입체이성질체를 산성 가수분해 또는 염기성 가수분해 반응에 의해 원래의 화합물의 광학 이성질체로 전환시킨다.
화합물 (I) 은 결정 형태일 수 있다.
화합물 (I) 의 결정 (이하, 때로 본 발명의 결정이라 함) 은 그 자체로 공지된 결정화 방법에 의한 화합물 (I) 의 결정화에 의해 제조될 수 있다.
결정화 방법의 예에는, 용액으로부터의 결정화, 증기로부터의 결정화, 용융 형태로부터의 결정화 등이 포함된다. .
"용액으로부터의 결정화" 는 일반적으로, 화합물의 용해도와 관련된 인자 (용매 조성, pH, 온도, 이온 강도, 산화환원 반응 (redox) 상태 등) 또는 용매의 양을 변화시킴으로써 불포화 상태를 과포화 상태로 전환시키는 것을 포함하는 방법이다. 구체적으로, 예를 들어, 농축법, 어닐링법 (annealing method), 반응법 (확산법, 전기분해법), 열수 성장법 (hydrothermal growth method), 융해제법 (fusing agent method) 등을 언급할 수 있다. 사용되는 용매의 예에는, 방향족 탄화수소 (예컨대, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 할로겐화 탄화수소 (예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름 등), 포화 탄화수소 (예컨대, 헥산, 헵탄, 시클로헥산 등), 에테르 (예컨대, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 니트릴 (예컨대, 아세토니트릴 등), 케톤 (예컨대, 아세톤 등), 술폭시드 (예컨대, 디메틸 술폭시드 등), 산 아미드 (예컨대, N,N-디메틸포름아미드 등), 에스테르 (예컨대, 에틸 아세테이트 등), 알콜 (예컨대, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜 등), 물 등이 포함된다. 이들 용매는 단독으로 또는 적당한 비율 (예컨대, 1:1 내지 1:100 (부피비)) 의 둘 이상의 조합으로 사용된다 .
"증기로부터의 결정화" 는, 예를 들어, 증발법 (밀폐 튜브법 (sealed tube method), 기체 스트림법), 기체 상 반응법, 화학 수송법 등이다.
"용융 형태로부터의 결정화" 는, 예를 들어, 일반 동결법 (Czockralski 방법, 온도 구배법, Bridgman 방법), 존 멜팅법 (zone melting method) (존 레벨링법(zone leveling method), 유동띠 법 (floating zone method)), 특수 성장법 (VLS 방법, 액체 상 에피택시 (epitaxy) 법) 등이다.
결정화 방법의 바람직한 예에는, 20 내지 120℃ 에서 적당한 용매 (예를 들어, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 등) 에 화합물 (I) 을 용해시키고, 생성된 용액을 용해 온도 이하의 온도 (예컨대, 0 내지 50℃, 바람직하게는 0 내지 20℃) 로 냉각시키는 것을 포함하는 방법 등이 포함된다.
이렇게 수득된 본 발명의 결정은 예를 들어, 여과 등에 의해 단리될 수 있다.
본 명세서에서, 용융점이란, 예를 들어, 미세용융점 측정 장치 (micromelting point measuring apparatus (Yanako, MP-500D 또는 Buchi, B-545) 또는 DSC (시차 주사 열량계; differential scanning calorimetry) 장치 (SEIKO, EXSTAR6000) 등을 사용하여 측정된 것을 말한다.
일반적으로, 용융점은 측정 장치, 측정 조건 등에 따라 달라진다. 본 명세서에서 결정은 일반 오차 범위 내에 있는 한, 본 명세서에 기재된 상이한 용융점을 나타낼 수 있다.
본 발명의 결정은 물리화학적 특성 (예컨대, 용융점, 용해도, 안정성 등) 및 생물학적 특성 (예컨대, 약물동력학 (흡수, 분배, 대사, 분비), 효능 발현 등) 이 우수하며, 약제로서 매우 유용하다.
본 발명은 하기 실시예, 시험예 및 제형예에 의해 보다 상세히 기술된다. 그러나, 이는 본 발명을 한정하는 것이 아니며, 본 발명은 본 발명의 범주로부터 벗어나지 않는 범위에서 변형될 수 있다.
실시예 중 약어는 하기의 의미를 갖는다:
s : 단일선, d: 이중선, t: 삼중선, q: 사중선, m: 다중선, brs: 넓은 단일선, J: 커플링 상수, 4-Me-페닐: 4-메틸페닐, 4-F-페닐: 4-플루오로페닐, 2,6-디-F-페닐 : 2,6-디플루오로페닐.
실시예에서 다른 언급이 없는 한 실온은 1 내지 30 ℃ 의 온도를 의미하고, % 는 중량퍼센트를 의미한다.
실시예 1
메틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트
1) 테트라히드로푸란 (80 ㎖) 중 수소화나트륨 (오일 중 60 %, 8.0 g, 0.2 mol) 의 현탁액을 강하게 교반하면서 환류하에 가열하였다. 메틸 이소발레레이트 (11.6 g, 0.1 mol), 아세토니트릴 (10.5 ㎖, 0.2 mol) 및 테트라히드로푸란 (25 ㎖) 의 혼합물을 수득된 현탁액에 30 분 동안 적가하였고, 혼합물을 5 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 2-프로판올 (5 ㎖) 을 이에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 물 (100 ㎖) 에 용해시키고, 헥산, 및 헥산-디에틸 에테르의 혼합 용액으로 연속적으로 세정하였다. 수성층을 농축 염산으로 산성화시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켜, 5-메틸-3-옥소헥산 니트릴 (12.6 g, 수율 100 %) 을 황색 오일로서 수득하였다. 수득된 황색 오일을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.05-2.30 (1H, m), 2.50 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.43 (2H, s).
2) 5-메틸-3-옥소헥산니트릴 (5.0 g, 40 mmol), p-톨루알데히드 (4.8 g, 40 mmol), 피페리딘 (0.34 g, 4.0 mmol), 아세트산 (0.48 g, 8.0 mmol) 및 톨루엔 (200 ㎖) 의 혼합물을 딘스탁 트랩(Dean-Stark trap)을 이용하여 12 시간 동안 환류 하에 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 수득된 잔류물을 메탄올 (50 ㎖) 에 용해시켰다. 메틸 3-아미노크로토네이트 (4.6 g, 40 mmol) 를 이에 첨가하고, 혼합물을 6 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 메틸 5-시아노-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (7.45 g, 수율 57 %) 를 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.80-2.00 (1H, m), 2.10-2.35 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.36 (3H, s), 3.58 (3H, s), 4.57 (1H, s), 5.68 (1H, brs), 7.00-7.20 (4H, m).
3) 메틸 5-시아노-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-1,4-디히드로피리딘-3- 카르복실레이트 (7.3 g, 22.5 mmol) 를 1,4-디옥산 (20 ㎖) 에 용해시키고, 2N 질산 (100 ㎖) 을 이에 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 얼음조에서 교반하면서, 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 및 2N 수산화나트륨 수용액 (100 ㎖) 을 이에 첨가하였다. 수성층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층 및 추출물을 배합하고, 혼합물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 메틸 5-시아노-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (5.94 g, 수율 82 %) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.20-2.35 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.95 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.60 (3H, s), 7.20-7.30 (4H, m).
4) 메틸 5-시아노-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (1.00 g, 3.10 mmol), 레이니 니켈 (4 ㎖), 25 % 수성 암모니아 (6 ㎖), 테트라히드로푸란 (15 ㎖), 메탄올 (45 ㎖) 의 혼합물을 밀봉된 튜브 내 0.5 MPa 의 수소 대기하 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물은 에틸 아세테이트 및 10 % 탄산칼륨 수용액 사이에서 분획되었다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 메틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (0.97 g, 수율 95 %) 를 황색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (2H, brs), 2.15-2.30 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.80 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.50 (3H, s), 3.66 (2H, s), 7.11 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.0 Hz).
융점: 56 ~ 57 ℃
실시예 2
5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 디히드로클로라이드
1) 테트라히드로푸란 (25 ㎖) 중 메틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (0.90 g, 2.76 mmol) 의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.76 ㎖, 3.31 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 메틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (1.16 g, 수율 98 %) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.39 (9H, s), 2.10-2.30 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.50 (3H, s), 4.15 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.24 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.06 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (2H, d, J = 7.9 Hz).
2) 메탄올 (30 ㎖) 중 메틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (1.0 g, 2.34 mmol) 의 용액에 1N 수산화나트륨 수용액 (10 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 3 일 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 0.5N 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물-메탄올로부터 결정화하여, 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (0.58 g, 수율 60 %) 을 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.87 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.39 (9H, s), 1.95-2.10 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.67 (3H, s), 2.75 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.13 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.30 (1H, t, J = 4.7 Hz), 7.15 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (2H, d, J = 7.9 Hz).
3) 1,4-디옥산 (4 ㎖) 중 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (0.20 g, 0.48 mmol) 의 용액에 4N 염화수소 1,4-디옥산 용액 (4 ㎖, 16 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 수득된 백색 고체를 디이소프로필 에테르로 세정하여, 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 디히드로클로라이드 (0.18 g, 수율 95 %) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.05-2.30 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.02 (2H, s), 3.83 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.45 (3H, brs).
실시예 3
5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴아미드 디히드로클로라이드
1) 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (0.11 g, 0.27 mmol), 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 암모늄염 (0.10 g, 0.65 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.13 g, 0.65 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 2.5 일동안 교반하였다. 반응 혼합물은 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 및 0.1 M 시트르산 수용액 (50 ㎖) 의 사이에서 분획되었다. 유기층, 및 에틸 아세테이트를 이용한 수성층의 추출에 의해 수득된 추출물을 배합하고, 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 {[5-(아미노카르보닐)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (0.090 g, 수율 82 %) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97, (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.10-2.30 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.61 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.14 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.15-4.30 (1H, m), 5.22 (1H, brs), 5.41 (1H, brs), 7.11 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.23 (2H, d, J = 7.9 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-(아미노카르보닐)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (0.065 g, 0.16 mmol) 로부터 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴아미드 디히드로클로라이드 (0.050 g, 수율 82 %) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.05-2.30 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.66 (3H, s), 3.02 (2H, s), 3.82 (2H, d, J = 4.9 Hz), 7.20-7.35 (4H, m), 7.54 (1H, brs), 7.84 (1H, brs), 8.32 (3H, brs).
실시예 4
5-(아미노메틸)-N-(3-아미노-3-옥소프로필)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴아미드 디히드로클로라이드
1) 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (0.12 g, 0.29 mmol), β-알라닌아미드 히드로클로라이드 (0.055 g, 0.44 mmol), 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 (0.059 g, 0.44 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.084 g, 0.44 mmol), 트리에틸아민 (0.061 ㎖, 0.44 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 에틸 아세테이트-테트라히드로푸 란 (1:1, 100 ㎖) 및 0.1 M 시트르산 수용액 (100 ㎖) 의 사이에서 분획되었다. 유기층, 및 에틸 아세테이트를 이용한 수성층의 추출에 의해 수득된 추출물을 배합하고, 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 {[5-[(3-아미노-3-옥소프로필)아미노]카르보닐-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (0.075 g, 수율 54 %) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.38 (9H, s), 1.98 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.10-2.25 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.76 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.36 (2H, q, J = 6.0 Hz), 4.11 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.23 (1H, brs), 5.23 (1H, brs), 5.38 (1H, brs), 6.22 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.1 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-[(3-아미노-3-옥소프로필)아미노]카르보닐-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (0.050 g, 0.10 mmol) 로부터 5-(아미노메틸)-N-(3-아미노-3-옥소프로필)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴아미드 디히드로클로라이드 (0.048 g, 99 %) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.98 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.10-2.25 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.96 (2H, brs), 3.09 (2H, q, J = 6.7 Hz), 3.82 (2H, d, J = 5.3 Hz), 6.82 (1H, brs), 7.21 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.28 (1H, brs), 8.24 (3H, brs), 8.36 (1H, brs).
실시예 5
[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세토니트릴
1) 톨루엔 (80 ㎖) 중 메틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (3.4 g, 7.9 mmol) 의 현탁액을 -78 ℃ 로 냉각하고, 0.95 M 디이소부틸알루미늄 히드라이드 톨루엔 용액 (33 ㎖, 32 mmol) 을 15 분 동안 이에 적가하였다. -78 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 0 ℃ 로 가온하고, 30 분 동안 추가로 교반하였다. 메탄올 (1 ㎖) 및 황산나트륨 10 수화물 (10.2 g, 32 mmol) 을 연속적으로 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과 제거시키고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 {[5-(히드록시메틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (1.9 g, 수율 60 %) 를 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.32 (9H, s), 2.13-2.25 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.68 (3H, s), 2.75 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.05 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.19 (1H, brs), 4.36 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.05 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.24-7.26 (2H, m).
2) tert-부틸 {[5-(히드록시메틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (0.50 g, 1.3 mmol), 트리에틸아민 (0.35 ㎖, 2.5 mmol) 및 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 의 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, 메탄술포닐 클로라이드 (0.22 g, 1.9 mmol) 을 이에 적가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 디메틸 술폭시드 (5 ㎖) 에 용해시키고, 시안화칼륨 (0.41 g, 6.3 mmol) 을 이에 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 물 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 {[5-(시아노메틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (0.36 g, 수율 72 %) 를 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.38 (9H, s), 2.16-2.25 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.31 (2H, s), 4.07 (2H, d, J = 4.7 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.0 Hz).
3) 트리플루오로아세트산 (5 ㎖) 을 tert-부틸 {[5-(시아노메틸)-2-이소부틸 -6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (0.11 g, 0.27 mmol) 에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란으로 추출하였다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, [5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세토니트릴 (0.084 g, 수율 99 %) 을 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11-2.22 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.80 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.47 (2H, s), 3.74 (2H, brs), 7.17 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.42 (2H, d, J = 7.8 Hz).
실시예 6
2-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세트아미드 디히드로클로라이드
1) 에탄올 (20 ㎖) 중 tert-부틸 {[5-(시아노메틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (0.90 g, 2.2mmol) 의 용액에 2N 수산화나트륨 수용액 (5.5 ㎖, 11 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 6N 염산을 첨가하여 반응 혼합물을 산성화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켜, tert-부틸 {[5-(2-아미노-2-옥 소에틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (0.25 g, 수율 27 %) 를 무색 고체로서 수득하였다.
2) 트리플루오로아세트산 (5 ㎖) 을 tert-부틸 {[5-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (0.25 g, 0.59 mmol) 에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란으로 추출하였다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 4N 염화수소 1,4-디옥산 용액 (4 ㎖, 16 mmol) 을 잔류물에 첨가하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세정하여, 2-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세트아미드 디히드로클로라이드 (0.19 g, 수율 81 %) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.09-1.13 (6H, m), 2.09-2.22 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.77-2.80 (3H, m), 3.00-3.09 (2H, m), 3.51-3.55 (2H, m), 4.08 (2H, brs), 7.15-7.22 (2H, m), 7.47 (2H, d, J = 8.1 Hz).
실시예 7
메틸 [5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세테이트 디히드로클로라이드
1) 에탄올 (20 ㎖) 중 tert-부틸 {[5-(시아노메틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (0.90 g, 2.2 mmol) 의 용액에 2N 수산화 나트륨 수용액 (5.5 ㎖, 11 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 1.5 일 동안 환류 하에 가열하였다. 6N 염산을 첨가하여 반응 혼합물을 산성화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 에 용해시켰다. 요오드화 메틸 (0.65 g, 4.4 mmol) 및 탄산칼륨 (0.61 g, 4.4 mmol) 을 이에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 물 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 메틸 [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세테이트 (0.097 g, 수율 10 %) 를 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.13-2.28 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.75 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.36 (2H, s), 3.61 (3H, s), 4.04-4.05 (2H, m), 4.27 (1H, brs), 6.98 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.23 (2H, d, J = 7.8 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세테이트 (0.097 g, 0.22 mmol) 로부터 메틸 [5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세테이트 디히드로클로라이드 (0.069 g, 수율 76 %) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.09-1.13 (6H, m), 2.12-2.26 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.84 (3H, s), 3.12 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.29-3.11 (2H, m), 3.63 (3H, s), 4.08 (2H, s), 7.19 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.48 (2H, d, J = 7.7 Hz).
실시예 8
에틸 (2E)-3-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아크릴레이트
1) 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 중 tert-부틸 {[5-(히드록시메틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (1.95 g, 4.9 mmol) 의 용액에 이산화망간 (4.9 g, 56 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 {[5-포르밀-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (1.25 g, 수율 65 %) 를 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.21-2.35 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.79 (3H, s), 2.82 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.15 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.38 (1H, brs), 7.10 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.1 Hz), 9.71 (1H, s).
2) 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 중 트리에틸 포스포노아세테이트 (0.033 g, 1.5 mmol) 의 용액에 수소화나트륨 (오일 중 60 %, 0.060 g, 1.5 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 중 tert-부틸 {[5-포르밀-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (0.38 g, 0.98 mmol) 의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 포화 염수, 염화암모늄 포화 수용액 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 (2E)-3-[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아크릴레이트 (0.44 g, 수율 96 %) 를 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.39 (9H, s), 2.16-2.27 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.08-4.17 (4H, m), 4.21 (1H, brs), 5.76 (1H, d, J = 16. 4 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.37 (1H, d, J = 16.4 Hz).
3) 에틸 (2E)-3-[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아크릴레이트 (0.12 g, 0.25 mmol) 및 4N 염화수소 1,4-디옥산 용액 (5 ㎖, 20 mmol) 의 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 용매는 감압 하에 증발시켰고, 잔류물은 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란 및 포 화 수성 탄산수소나트륨의 사이에서 분획되었다. 유기층, 및 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란을 이용한 수성층의 추출에 의해 수득된 추출물을 배합하고, 혼합물을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 (2E)-3-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아크릴레이트 (0.059 g, 수율 64 %) 를 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.30 (2H, brs), 2.18-2.33 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.79 (2H, d, J = 7.1 Hz), 3.60 (2H, s), 4.13 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.76 (1H, d, J = 16. 4 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.39 (1H, d, J = 16.4 Hz).
실시예 9
(2E)-3-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아크릴산 디히드로클로라이드
1) 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 중 에틸 (2E)-3-[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아크릴레이트 (0.32 g, 0.69 mmol) 의 용액에 1N 수산화나트륨 수용액 (3.4 ㎖, 3.4 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 배합하고, 혼합물을 포 화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (2E)-3-[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아크릴산 (0.28 g, 수율 93 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.39 (9H, s), 2.10-2.20 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.79 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.00-4.20 (2H, m), 4.34 (1H, brs), 5.76 (1H, d, J = 16.4 Hz), 6.97 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.22 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.41 (1H, d, J = 16.4 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 (2E)-3-[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아크릴산 (0.093 g, 0.21 mmol) 으로부터 (2E)-3-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아크릴산 디히드로클로라이드 (0.077 g, 수율 90 %) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.10 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.12-2.27 (1H, m), 2.46 (3H, brs), 2.84 (3H, s), 3.05 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.13 (2H, s), 5.98 (1H, d, J = 16.3 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.25 (1H, d, J = 16.3 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.0 Hz).
실시예 10
(2E)-3-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아크릴아미드 디히드로클로라이드
1) 실시예 3-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 (2E)-3-[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아크릴산 (0.19 g, 0.43 mmol) 으로부터 tert-부틸 {[5-[(1E)-3-아미노-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (0.19 g, 수율 99 %) 를 수득하였다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.09-2.20 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.74 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.99 (2H, s), 4.34 (1H, brs), 6.00 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.22-7.28 (3H, m).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-[(1E)-3-아미노-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (0.083 g, 0.19 mmol) 로부터 (2E)-3-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아크릴아미드 디히드로클로라이드 (0.078 g, 수율 99 %) 를 수득하였다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.11 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.13-2.22 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.87 (3H, s), 3.10 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.15 (2H, s), 6.12 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.11 (1H, d, J = 16. 2 Hz), 7.23 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.45 (2H, d, J = 7.9 Hz).
실시예 11
메틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-페닐니코티네이트
1) 실시예 1-2) 의 방법과 유사한 방법에 따라 5-메틸-3-옥소헥산니트릴 (5.0 g, 40 mmol), 벤즈알데히드 (4.2 g, 40 mmol) 및 메틸 3-아미노크로토네이트 (4.6 g, 40 mmol) 로부터 메틸 5-시아노-6-이소부틸-2-메틸-4-페닐-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (10.7 g, 수율 86 %) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.82-1.97 (1H, m), 2.18-2.34 (2H, m), 2.38 (3H, s), 3.57 (3H, s), 4.61 (1H, s), 5.69 (1H, brs), 7.18-7.32 (5H, m).
2) 실시예 1-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 5-시아노-6-이소부틸-2-메틸-4-페닐-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (10.7 g, 34 mmol) 로부터 메틸 5-시아노-6-이소부틸-2-메틸-4-페닐니코티네이트 (8.4 g, 수율 80 %) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.21-2.35 (1H, m), 2.64 (3H, s), 2.96 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.57 (3H, s), 7.33-7.39 (2H, m), 7.44-7.50 (3H, m).
3) 실시예 1-4) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 5-시아노-6-이소부틸-2-메틸-4-페닐니코티네이트 (8.4 g, 27 mmol) 로부터 메틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-페닐니코티네이트 (0.21 g, 수율 2.5 %) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.33 (1H, m), 2.54 (3H, s), 2.81 (2H ; d, J = 7.4 Hz), 3.46 (3H, s), 3.65 (2H, s), 7.20-7.25 (2H, m), 7.38-7.46 (3H, m).
실시예 12
메틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-2-프로필니코티네이트
1) 메틸 3-옥소헥사노에이트 (7.2 g, 50 mmol), 암모늄 아세테이트 (19.3 g, 250 mmol), 아세트산 (3.0 g, 50 mmol) 및 톨루엔 (500 ㎖) 의 혼합물을 딘스탁 트랩을 이용하여 11 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물은 감압 하에 농축하였고, 잔류물은 에틸 아세테이트 및 포화 염수 사이에서 분획되었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰고, 용매를 감압 하에 증발시켜, 메틸 3-아미노헥스-2-에노에이트를 무색 오일로서 수득하였다. 실시예 1-2) 의 방법과 유사한 방법에 따라 5-메틸-3-옥소헥산니트릴 (5.0 g, 40 mmol), p-톨루알데히드 (4.8 g, 40 mmol) 및 상기 메틸 3-아미노헥스-2-에노에이트의 무색 오일로부터 메틸 5-시아노-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-2-프로필-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (11.8 g, 수율 84 %) 를 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93-1.05 (6H, m), 1.26 (3H, q, J = 7.2 Hz), 1.59-1.69 (2H, m), 1.83-1.96 (1H, m), 2.23-2.47 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.69-2.74 (2H, m), 3.57 (3H, s), 4.58 (1H, s), 5.65 (1H, brs), 7.09 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz).
2) 실시예 1-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 5-시아노-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-2-프로필-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (11.8 g, 33 mmol) 로부터 메틸 5-시아노-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-2-프로필니코티네이트 (9.4 g, 수율 80 %) 를 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.73-1.85 (2H, m), 2.22-2.35 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.78 (2H, m), 2.96 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.58 (3H, s), 7.23-7.32 (4H, m).
3) 실시예 1-4) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 5-시아노-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-2-프로필니코티네이트 (0.88 g, 2.6 mmol) 로부터 메틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-2-프로필니코티네이트 (0.78 g, 수율 88 %) 를 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94-0.99 (9H, m), 1.70-1.83 (2H, m), 2.18-2.31 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.69-2.74 (2H, m), 2.81 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.48 (3H, s), 3.65 (2H, s), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.1 Hz).
실시예 13
[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세트산 디히드로클로라이드
1) 테트라히드로푸란 (15 ㎖) 중 메틸 [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세테이트 (0.25 g, 0.56 mmol) 의 용액에 에탄올 (10 ㎖) 및 8N 수산화나트륨 수용액 (3.0 ㎖, 24 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 6N 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세트산 (0.16 g, 수율 65 %) 을 백색 분말로서 수득하였다.
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세트산 (0.16 g, 0.36 mmol) 로부터 [5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세트산 디히드로클로라이드 (0.15 g, 수율 99 %) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.10 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.09-2.25 (1H, m), 2.48 (3H, s), 2.84 (3H, s), 3.10 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.60 (2H, s), 4.09 (2H, s), 7.20 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.49 (2H, d, J = 7.9 Hz).
실시예 14
메틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-(2-메톡시-2-옥소에틸)-4-(4-메틸페닐)니코티네이트
1) 실시예 12-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 디메틸 1,3-아세톤디카르복실레이트 (7.0 g, 40 mmol) 로부터 디메틸 3-아미노펜트-2-엔디오네이트를 수득하였다. 메틸 5-시아노-6-이소부틸-2-(2-메톡시-2-옥소에틸)-4-(4-메틸페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (11.5 g, 수율 75 %) 는, 수득된 디메틸 3-아미노펜트-2-엔디오네이트, 5-메틸-3-옥소헥산니트릴 (5.0 g, 40 mmol) 및 p-톨루알데히드 (4.8 g, 40 mmol) 로부터 황색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.85-2.00 (1H, m), 2.20-2.40 (2H, m), 2.31 (3H, s), 3.58 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.85-4.10 (2H, m), 4.59 (1H, s), 7.01 (1H, brs), 7.10 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.1 Hz).
2) 실시예 1-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 5-시아노-6-이소부틸-2-(2-메톡시-2-옥소에틸)-4-(4-메틸페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (11.5 g, 30 mmol) 로부터 메틸 5-시아노-6-이소부틸-2-(2-메톡시-2-옥소에틸)-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (3.2 g, 수율 28 %) 를 옅은 오랜지색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.20-2.35 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.97 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.54 (3H, s), 3.71 (3H, s), 4.04 (2H, s), 7.20-7.30 (4H, m).
3) 실시예 1-4) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 5-시아노-6-이소부틸-2-(2-메톡시-2-옥소에틸)-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (3.2 g, 8.4 mmol) 로부터 메틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-(2-메톡시-2-옥소에틸)-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (2.5 g, 수율 77 %) 를 담황색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.39 (2H, brs), 2.15-2.35 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.82 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.45 (3H, s), 3.67 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.94 (2H, s), 7.05-7.25 (4H, m).
실시예 15
메틸 5-(아미노메틸)-4-(2,6-디플루오로페닐)-6-이소부틸-2-메틸니코티네이트
1) 실시예 1-2) 의 방법과 유사한 방법에 따라 5-메틸-3-옥소헥산니트릴 (15.0 g, 120 mmol) 및 2,6-디플루오로벤즈알데히드 (17.0 g, 120 mmol) 및 메틸 3-아미노크로토네이트 (13.8 g, 120 mmol) 로부터 메틸 5-시아노-4-(2,6-디플루오로페닐)-6-이소부틸-2-메틸-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (14.8 g, 수율 36 %) 를 황색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95-1.05 (6H, m), 1.80-2.05 (1H, m), 2.10-2.45 (2H, m), 2.31 (3H, s), 3.56 (3H, s), 5.21 (1H, s), 5.87 (1H, brs), 6.75-6.90 (2H, m), 7.05-7.25 (1H, m).
2) 실시예 1-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 5-시아노-4-(2,6-디플루오로페닐)-6-이소부틸-2-메틸-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (14.8 g, 43 mmol) 로부터 메틸 5-시아노-4-(2,6-디플루오로페닐)-6-이소부틸-2-메틸니코티네이트 (11.7 g, 수율 80 %) 를 황색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.40 (1H, m), 2.72 (3H, s), 2.97 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.65 (3H, s), 6.95-7.10 (2H, m), 7.35-7.55 (1H, m).
3) 실시예 1-4) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 5-시아노-4-(2,6-디플루오로페닐)-6-이소부틸-2-메틸니코티네이트 (11.7 g, 34 mmol) 로부터 메틸 5-(아미노메틸)-4-(2,6-디플루오로페닐)-6-이소부틸-2-메틸니코티네이트 (9.8 g, 수율 83 %) 를 담황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.51 (2H, brs), 2.15-2.35 (1H, m), 2.60 (3H, s), 2.83 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.56 (3H, s), 3.62 (2H, s), 6.95-7.05 (2H, m), 7.35-7.50 (1H, m).
융점: 48 ~ 49 ℃
실시예 16
메틸 5-(아미노메틸)-4-(4-플루오로페닐)-6-이소부틸-2-메틸니코티네이트
1) 실시예 1-2) 의 방법과 유사한 방법에 따라 5-메틸-3-옥소헥산니트릴 (15.0 g, 120 mmol), 4-플루오로벤즈알데히드 (14.9 g, 120 mmol) 및 메틸 3-아미노크로토네이트 (13.8 g, 120 mmol) 로부터 메틸 5-시아노-4-(4-플루오로페닐)-6-이소부틸-2-메틸-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (27.4 g, 수율 70 %) 를 황색 오일로서 수득하였다.
2) 실시예 1-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 5-시아노-4-(4-플루오로페닐)-6-이소부틸-2-메틸-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (27 g, 82 mmol) 로부터 메틸 5-시아노-4-(4-플루오로페닐)-6-이소부틸-2-메틸니코티네이트 (24.0 g, 수율 61 %) 를 황색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.40 (1H, m), 2.64 (3H, s), 2.96 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.61 (3H, s), 7.10-7.40 (4H, m).
3) 실시예 1-4) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 5-시아노-4-(4-플루오로페닐)-6-이소부틸-2-메틸니코티네이트 (13.0 g, 40 mmol) 로부터 메틸 5-(아미노메틸)-4-(4-플루오로페닐)-6-이소부틸-2-메틸니코티네이트 (11.2 g, 수율 85 %) 를 담황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.26 (2H, brs), 2.15-2.35 (1H, m), 2.54 (3H, s), 2.81 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.51 (3H, s), 3.65 (2H, s), 7.00-7.30 (4H, m).
융점: 55 ~ 57 ℃
실시예 17
5-(아미노메틸)-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-2-프로필니코틴산 디히드로클로라이드
1) 실시예 2-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-2-프로필니코티네이트 (0.78 g, 2.2 mmol) 로부터 메틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-2-프로필니코티네이트 (0.71 g, 수율 71 %) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94-0.99 (9H, m), 1.39 (9H, s), 1.70-1.83 (2H, m), 2.16-2.27 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.70-2.75 (2H, m), 2.79 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.48 (3H, s), 4.14 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.24 (1H, brs), 7.06 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (2H, d, J = 7.9 Hz).
2) 실시예 2-2) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-2-프로필니코티네이트 (0.71 g, 1.6 mmol) 로부터 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-2-프로필니코틴산 (0.59 g, 수율 86 %) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94-1.05 (9H, m), 1.39 (9H, s), 1.72-1.84 (2H, m), 2.12-2.22 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.81-2.92 (4H, m), 4.40-4.09 (2H, m), 7.20 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.3 Hz).
3) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-2-프로필니코틴산 (0.59 g, 1.3 mmol) 으로부터 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-2-프로필니코틴산 디히드로클로라이드 (0.50 g, 수율 90 %) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.04-1.13 (9H, m), 1.76-1.91 (2H, m), 2.13-2.25 (1H, m), 2.44 (3H, s), 3.01-3.18 (4H, m), 4.20 (2H, brs), 7.28-7.36 (2H, m), 7.43 (2H, d, J = 7.9 Hz).
실시예 18
5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-페닐니코틴산 디히드로클로라이드
1) 실시예 2-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-페닐니코티네이트 (8.5 g, 27 mmol) 로부터 메틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-페닐니코티네이트 (9.4 g, 수율 83 %) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.15-2.20 (1H, m), 2.55 (3H, s), 2.79 (2H, d, J'= 7.2 Hz), 3.46 (3H, s), 4.14 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.24 (1H, brs), 7.14-7.21 (2H, m), 7.37-7.44 (3H, m).
2) 실시예 2-2) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-페닐니코티네이트 (1.0 g, 2.4 mmol) 로부터 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-페닐니코틴산 (0.39 g, 수율 40 %) 를 백색 고체로서 수득하였다.
3) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-페닐니코틴산 (0.39 g, 0.98 mmol) 으로부터 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-페닐니코틴산 디히드로클로라이드 (0.25 g, 수율 86 %) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.04-1.15 (6H, m), 2.12-2.28 (1H, m), 2.78-2.89 (3H, m), 3.01-3.14 (2H, m), 4.13-4.20 (2H, m), 7.38-7.47 (2H, m), 7.56-7.63 (3H, m).
실시예 19
메틸 5-[(디메틸아미노)메틸]-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트
메틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (0.50 g, 1.6 mmol), 포름산 (5 ㎖) 및 포르말린 (5 ㎖) 의 혼합물을 100 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키 고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 메틸 5-[(디메틸아미노)메틸]-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (0.10 g, 수율 19 %) 를 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.97 (6H, s), 2.14-2.28 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.89 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.23 (2H, s), 3.48 (3H, s), 7.04 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.0 Hz).
실시예 20
메틸 5-(아미노메틸)-2-메틸-6-이소부틸-[4,4'-비피리딘]-3-카르복실레이트
1) 실시예 1-2) 의 방법과 유사한 방법에 따라 5-메틸-3-옥소헥산니트릴 (15.0 g, 120 mmol), 이소니코틴알데히드 (12.8 g, 120 mmol) 및 메틸 3-아미노크로토네이트 (13.8 g, 120 mmol) 로부터 메틸 5-시아노-6-이소부틸-2-메틸-1,4-디히드로-4,4'-비피리딘-3-카르복실레이트 (26.4 g, 수율 71 %) 를 황색 오일로서 수득하였다.
2) 아세톤 (150 ㎖) 중 메틸 5-시아노-6-이소부틸-2-메틸-1,4-디히드로-4,4'-비피리딘-3-카르복실레이트 (20 g, 64 mmol) 의 용액에 디암모늄 세륨 나이트레이트 (45 g, 82 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 0 ℃ 로 냉각하였고, 에틸 아세테이트 및 2N 수산화나트륨 사이에서 분획되었다. 유기층, 및 에틸 아세테이트를 이용한 수성층의 추출에 의해 수득된 추출물을 배합하고, 혼합물을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 메틸 5-시아노-6-이소부틸-2-메틸-4,4'-비피리딘-3-카르복실레이트 (10.2 g, 수율 51 %) 를 황핵 오일로서 수득하였다.
3) 실시예 1-4) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 5-시아노-6-이소부틸-2-메틸-4,4'-비피리딘-3-카르복실레이트 (15.0 g, 48 mmol) 로부터 메틸 5-(아미노메틸)-2-메틸-6-이소부틸-[4,4'-비피리딘]-3-카르복실레이트 (10.9 g, 수율 72 %) 를 담황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.33 (2H, brs), 2.15-2.40 (1H, m), 2.57 (3H, s), 2.82 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.49 (3H, s), 3.61 (2H, s), 7.15-7.25 (2H, m), 8.65-8.70 (2H, m).
융점: 63 ~ 65 ℃
실시예 21
메틸 5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코티네이트
1) 실시예 1-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 3,3-디메틸부타노에이트 (86.0 g, 0.66 mol) 로부터 5,5-디메틸-3 옥소헥산니트릴 (92.0 g, 수율 99 %) 을 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ :1.05 (9H, s), 2.49 (2H, s), 3.43 (2H, s).
2) 5,5-디메틸-3-옥소헥산니트릴 (22.0 g, 158 mmol), p-톨루알데히드 (19 g, 158 mmol), 피페리딘 (1.3 g, 15.8 mmol), 아세트산 (1.9 g, 31.6 mmol) 및 톨루엔 (300 ㎖) 의 혼합물을 딘스탁 트랩을 이용하여 12 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 수득된 잔류물을 메탄올 (50 ㎖) 에 용해시켰다. 메틸 3-아미노크로토네이트 (18.2 g, 158 mmol) 를 이에 첨가하고, 혼합물을 6 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 메틸 5-시아노-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (23 g, 수율 43 %) 를 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (9H, s), 0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.80-2.00 (1H, m), 2.14-2.41 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.37 (3H, s), 3.58 (3H, s), 4.57 (1H, s), 5.56 (1H, brs), 7.06-7.16 (4H, m).
3) 실시예 1-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 5-시아노-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (20 g, 59.4 mmol) 로부터 메틸 5-시아노-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코티네이트 (12 g, 수율 60 %) 를 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.06 (9H, s), 2.41 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.01 (2H, s), 3.61 (3H, s), 7.26 (4H, m).
융점: 139 ~ 140 ℃
4) 실시예 1-4) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 5-시아노-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코티네이트 (4 g, 11.9 mmol) 로부터 메틸 5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코티네이트 (2.3 g, 수율 56 %) 를 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (9H, s), 1.44 (2H, brs), 2.39 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.88 (2H, s), 3.50 (3H, s), 3.72 (2H, s), 7.12 (2H, m), 7.21 (2H, m).
융점: 119 ~ 120 ℃
실시예 22
5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코틴산 디히드로클로라이드
1) 테트라히드로푸란 (25 ㎖) 중 메틸 5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코티네이트 (1.0 g, 2.9 mmol) 의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.65 g, 3.0 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 8N 수산화나트륨 수용액 (2 ㎖) 및 메탄올 (10 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 3 일 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 1N 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로부터 결정화하여, 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코틴산 (0.5 g, 수율 42 %) 을 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (9H, s), 1.36 (9H, s), 2.38 (3H, s), 2.72 (3H, s), 2.88 (2H, s), 4.21 (2H, brs), 4.29 (1H, brs), 7.18 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.3 Hz).
융점: 216 ~ 217 ℃
2) 4N 염화수소 1,4-디옥산 용액 (5 ㎖) 을 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코틴산 (0.30 g, 0.7 mmol) 에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 수득된 백색 고체를 디에틸 에테르로 세정하여, 5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코틴산 디히드로클로라이드 (0.2 g, 수율 71 %) 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.02 (9H, s), 2.37 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.04 (2H, s), 3.86 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.24 (3H, brs).
실시예 23
tert-부틸 5-(아미노메틸)-4-(4-클로로페닐)-6-이소부틸-2-메틸니코티네이트
1) tert-부틸 아세토아세테이트 (580 ㎖, 3.5 mol), 25 % 수성 암모니아 (1200 ㎖) 및 메탄올 (1000 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 감압 하에서 농축된 후, 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분획되었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜, tert-부틸 3-아미노크로토네이트 (550 g, 수율 99 %) 를 담황색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.87 (3H, s), 4.46 (1H, s).
2) 실시예 1-2) 의 방법과 유사한 방법에 따라 5-메틸-3-옥소헥산니트릴 (4.0 g, 32 mmol), 4-클로로벤즈알데히드 (4.5 g, 32 mmol) 및 tert-부틸 3-아미노크로토네이트 (5.0 g, 32 mmol) 로부터 tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-5-시아노-6-이소부틸-2-메틸-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (7.6 g, 수율 62 %) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.29 (9H, s), 1.80-1.95 (1H, m), 2.10-2.30 (2H, m), 2.34 (3H, s), 4.54 (1H, s), 5.56 (1H, brs), 7.10-7.20 (2H, m), 7.25-7.30 (2H, m).
융점: 185 ~ 186 ℃
3) 아세톤 (200 ㎖) 중 tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-5-시아노-6-이소부틸-2-메틸-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (7.6 g, 20 mmol) 의 용액에 디암모늄 세륨 나이트레이트 (27 g, 49 mmol) 의 수용액 (40 ㎖) 을 실온에서 5 분 동안 첨가하였다. 반응 혼합물은 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분획되었다. 유기층, 및 에틸 아세테이트를 이용한 수성층의 추출에 의해 수득된 추출물을 배합하고, 혼합물을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-5-시아노-6-이소부틸-2-메틸니코티네이트 (7.2 g, 수율 95 %) 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.27 (9H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 2.65 (3H, s), 2.94 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.30-7.35 (2H, m), 7.40-7.50 (2H, m).
융점: 70 ~ 72 ℃
4) tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-5-시아노-6-이소부틸-2-메틸니코티네이트 (1.0 g, 2.6 mmol), 레니-코발트 (Raney-cobalt; 4 ㎖), 25 % 수성 암모니아 (2 ㎖), 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 및 메탄올 (40 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 0.5 MPa 수소 대기하 밀봉된 튜브 내에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물은 에틸 아세테이트 및 10 % 탄산칼륨 수용액 사이에서 분획되었다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 5-(아미노메틸)-4-(4-클로로페닐)- 6-이소부틸-2-메틸니코티네이트 (0.98 g, 수율 97 %) 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.22 (9H, s), 1.42 (2H, brs), 2.15-2.30 (1H, m), 2.55 (3H, s), 2.79 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.61 (2H, s), 7.21 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.3 Hz).
융점: 81 ~ 83 ℃
실시예 24
5-(아미노메틸)-4-(4-클로로페닐)-6-이소부틸-2-메틸니코틴산 히드로클로라이드
1) tert-부틸 5-(아미노메틸)-4-(4-클로로페닐)-6-이소부틸-2-메틸니코티네이트 (0.60 g, 1.5 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (4 ㎖) 의 혼합물을 50 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 1,4-디옥산 (4 ㎖) 에 용해시켰다. 4N 염화수소 1,4-디옥산 용액 (4 ㎖, 16 mmol) 을 수득된 용액에 첨가하고, 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세정하여, 5-(아미노메틸)-4-(4-클로로페닐)-6-이소부틸-2-메틸니코틴산 디히드로클로라이드 (0.63 g, 수율 99 %) 를 무색 오일로서 수득하였다.
2) 5-(아미노메틸)-4-(4-클로로페닐)-6-이소부틸-2-메틸니코틴산 디히드로클로라이드 (0.63 g, 1.5 mmol) 를 이소프로판올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 프로필렌 옥사이드 (0.27 g, 4.6 mmol) 를 이에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 수득된 오일을 이소프로 판올-디이소프로필 에테르로부터 결정화하여, 5-(아미노메틸)-4-(4-클로로페닐)-6-이소부틸-2-메틸니코틴산 히드로클로라이드 (0.43 g, 76 %) 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.30 (1H, m), 2.49 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.75 (2H, s), 7.34 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.54 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.43 (1H, brs).
실시예 25
tert-부틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-이소프로필-4-(4-메틸페닐)니코티네이트
1) 디클로로메탄 (100 ㎖) 중 멜드룸산 (Meldrum's acid; 14.41 g, 0.1 mol) 및 피리딘 (16.2 ㎖, 0.2 mol) 의 용액에 이소부티릴 클로라이드 (13.4 ㎖, 0.11 mol) 를 0 ℃ 에서 30 분 동안 적가하였고, 혼합물을 0 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5N 염산에 붓고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수득된 잔류물, tert-부탄올 (11.2 g, 150 mmol) 및 톨루엔 (100 ㎖) 의 혼합물을 6 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켜, tert-부틸 4-메틸-3-옥소펜타노에이트를 조생성물 (9.31 g) 로서 수득하였다 . 조생성물 (9.31 g), 25 % 수성 암 모니아 (100 ㎖) 및 메탄올 (100 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 감압 하에 농축하였고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분획되었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜, tert-부틸 3-아미노-4-메틸펜트-2-에노에이트를 조생물 (9.26 g) 로서 수득하였다.
2) 실시예 1-2) 의 방법과 유사한 방법에 따라 5-메틸-3-옥소헥산니트릴 (5.0 g, 40 mmol), p-톨루알데히드 (4.8 g, 40 mmol), 및 상기 1) 에서 수득된 tert-부틸 3-아미노-4-메틸펜트-2-에노에이트의 조생성물 (9.26 g) 로부터 tert-부틸 5-시아노-6-이소부틸-2-이소프로필-4-(4-메틸페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (12.11 g, 수율 76 %) 를 무색 결정으로서 수득하였다.
3) 실시예 23-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 5-시아노-6-이소부틸-2-이소프로필-4-(4-메틸페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (3.94 g, 10 mmol) 로부터 tert-부틸 5-시아노-6-이소부틸-2-이소프로필-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (2.88 g, 수율 73 %) 를 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (9H, s), 1.32 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.26-2.35 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.94 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.14-3.23 (1H, m), 7.26-7.35 (4H, m).
4) 실시예 1-4) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 5-시아노-6-이소부틸-2-이소프로필-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (2.74 g, 7 mmol) 로부터 tert-부틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-이소프로필-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (2.15 g, 수율 77 %) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.18 (9H, s), 1.30 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (2H, brs), 2.26-2.35 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.04-3.14 (1H, m), 3.60 (2H, s), 7.13 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.2 Hz).
실시예 26
5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-이소프로필-4-(4-메틸페닐)니코틴산 디히드로클로라이드
실시예 24-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-이소프로필-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (0.40 g, 1 mmol) 로부터 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-이소프로필-4-(4-메틸페닐)니코틴산 디히드로클로라이드 (0.37 g, 수율 90 %) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.03 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.23-2.37 (4H, m), 2.85 (2H, d, J = 6. 9 Hz), 3.04-3.13 (1H, m), 3.77 (2H, d, J = 5.4 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.21 (3H, brs).
실시예 27
tert-부틸 5-(아미노메틸)-4-(4-클로로페닐)-2-메틸-6-네오펜틸니코티네이트
1) 실시예 1-2) 의 방법과 유사한 방법에 따라 5,5-디메틸-3-옥소헥산니트릴 (2.6 g, 18.0 mmol), 4-클로로벤즈알데히드 (2.3 g, 16.0 mmol) 및 tert-부틸 3-아미노크로토네이트 (2.5 g, 16.0 mmol) 로부터 tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-5-시아노-2-메틸-6-네오펜틸-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (2.5 g, 수율 38 %) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (9H, s), 1.29 (9H, s), 2.17 (1H, d, J = 13.9 Hz), 2.34 (3H, s), 2.35 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.55 (1H, s), 5.46 (1H, brs), 7.10-7.35 (4H, m).
융점: 208 ~ 210 ℃
2) 실시예 23-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-5-시아노-2-메틸-6-네오펜틸-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (2.4 g, 5.9 mmol) 로부터 tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-5-시아노-2-메틸-6-네오펜틸니코티네이트 (2.1 g, 수율 90 %) 를 담황색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.06 (9H, s), 1.28 (9H, s), 2.65 (3H, s), 3.00 (2H, s), 7.30-7.35 (2H, m), 7.45-7.50 (2H, m).
융점: 94 ~ 95 ℃
3) 실시예 23-4) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 4-(4-클로로페닐 )-5-시아노-2-메틸-6-네오펜틸니코티네이트 (1.0 g, 2.5 mmol) 로부터 tert-부틸 5-(아미노메틸)-4-(4-클로로페닐)-2-메틸-6-네오펜틸니코티네이트 (0.93 g, 수율 92 %) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (9H, s), 1.22 (9H, s), 1.43 (2H, brs), 2.55 (3H, s), 2.86 (2H, s), 3.66 (2H, s), 7.15-7.25 (2H, m), 7.35-7.45 (2H, m).
융점: 116 ~ 118 ℃
실시예 28
5-(아미노메틸)-4-(4-클로로페닐)-2-메틸-6-네오펜틸니코틴산 디히드로클로라이드
실시예 24-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 5-(아미노메틸)-4-(4-클로로페닐)-2-메틸-6-네오펜틸니코티네이트 (0.95 g, 2.4 mmol) 로부터 5-(아미노메틸)-4-(4-클로로페닐)-2-메틸-6-네오펜틸니코틴산 디히드로클로라이드 (1.0 g, 수율 98 %) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.02 (9H, s), 2.56 (3H, s), 2.94 (2H, s), 3.84 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.35-7.40 (2H, m), 7.55-7.60 (2H, m), 8.20 (3H, brs).
융점: 246 ~ 248 ℃
실시예 29
tert-부틸 5-(아미노메틸)-4-(4-클로로페닐)-2,6-디네오펜틸니코티네이트
1) 이소프로판올 중 피페리딘 (0.94 g, 11 mmol) 및 아세트산 (0.66 g, 11 mmol) 의 용액 (30 ㎖) 에 이소프로판올 중 5,5-디메틸-3-옥소헥산니트릴 (17.0 g, 110 mmol) 및 p-클로로벤즈알데히드 (15.5 g, 110 mmol) 의 용액 (300 ㎖) 을 실온에서 30 분 동안 적가하고, 혼합물을 3 일 동안 교반하였다. 용매는 감압 하에 증발시켰고, 잔류물은 에틸 아세테이트 및 포화 염수 사이에서 분획되었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜, 3-(4-클로로페닐)-2-(3,3-디메틸부타노일)아크릴로니트릴을 조생성물 (35.2 g) 로서 수득하였다.
2) 실시예 25-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 멜드룸산 (8.65 g, 60 mmol) 및 tert-부틸아세틸 클로라이드 (9.2 ㎖, 66 mmol) 로부터 tert-부틸 3-아미노-5,5-디메틸헥스-2-에노에이트를 조생성물 (13 g) 로서 수득하였다.
3) 실시예 1-2) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 상기 1) 에서 수득된 조생성물 (11.7 g) 및 상기 2) 에서 수득된 조생성물 (13.0 g) 로부터 tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-5-시아노-2,6-디네오펜틸-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (2.03 g, 수율 15 %) 를 황색 오일로서 수득하였다. 즉, 상기 두 종류의 조생성물을 메탄올 (40 ㎖) 에 용해시키고, 혼합물을 3.5 시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-5-시아노-2,6-디네오펜틸-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트를 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (9H, s), 1.03 (9H, s), 1.29 (9H, s), 2.24 (4H, s), 4.58 (1H, brs), 5.37 (1H, brs), 7.20-7.32 (4H, m).
4) 실시예 23-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-5-시아노-2,6-디네오펜틸-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (2.03 g, 4.44 mmol) 로부터 tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-5-시아노-2,6-디네오펜틸니코티네이트 (0.75 g, 수율 38 %) 를 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.04 (9H, s), 1.07 (9H, s), 1.24 (9H, s), 2.84 (2H, s), 3.00 (2H, s), 7.31 (2H, d, J = 8.67 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.67 Hz).
5) 실시예 23-4) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-5-시아노-2,6-디네오펜틸니코티네이트 (0.75 g, 1.65 mmol) 로부터 tert-부틸 5-(아미노메틸)-4-(4-클로로페닐)-2,6-디네오펜틸니코티네이트 (0.35 g, 수율 46 %) 를 담황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (9H, s), 1.04 (9H, s), 1.18 (9H, s), 2.74 (2H, s), 2.86 (2H, s), 3.64 (2H, s), 7.21 (2H, d, J = 8.48 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.48 Hz)
실시예 30
5-(아미노메틸)-4-(4-클로로페닐)-2,6-디네오펜틸니코틴산 디히드로클로라이드
실시예 24-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 5-(아미노메틸)-4-(4-클로로페닐)-2,6-디네오펜틸니코티네이트 (0.30 g, 0.653 mmol) 로부터 5-(아미노메틸)-4-(4-클로로페닐)-2,6-디네오펜틸니코틴산 디히드로클로라이드 (0.21 g, 수율 69 %) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (9H, s), 1.03 (9H, s), 2.77 (2H, s), 2.91 (2H, s), 3.83 (2H, d, J = 5.65 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.48 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.29 Hz), 8.12 (2H, brs).
실시예 31
5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코틴산 헤미푸마레이트 (본원에서 '비스[5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코틴산] 푸마레이트' 라고도 칭함)
1) 5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코틴산 디히드로클로라이드 (5.99 g, 15.0 mmol), 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 및 1 M 수산화나트륨 수용액 (50 ㎖) 의 혼합물에 벤질 클로로포르메이트 (95 %, 2.48 ㎖, 16.5 mmol) 를 실온에서 적가하여다. 수득된 혼합물을 2 시간 동안 교반하였고, 0.1 M 염산 (100 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란 (1 : 1) 으로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란으로부터 재결정하여, 5-({[(벤질옥시)카르보닐]아미노}메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜 틸니코틴산 (5.57 g, 81 %) 을 무색 분말 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.98 (9H, s), 2.33 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.70 (2H, s), 3.97 (2H, d, J = 4.1 Hz), 4.98 (2H, s), 7.15-7.20 (4H, m), 7.27-7.42 (6H, m), 12.96 (1H, brs).
2) 5-({[(벤질옥시)카르보닐]아미노}메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코틴산 (5.5 g, 12 mmol), 5 % 팔라듐-탄소 (11.0 g), 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 및 에탄올 (100 ㎖) 의 혼합물을 수소 대기하 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로부터 재결정하여, 5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코틴산 (2.46 g, 63 %) 을 무색 분말 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.96 (9H, s), 2.33 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.76 (2H, s), 3.56 (2H, s), 7.12-7.18 (4H, m).
3) 5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코틴산 (1.14 g, 3.50 mmol) 및 푸마르산 (0.203 g, 1.75 mmol) 을 물 (150 ㎖) 에 가열하면서 용해시켰다. 수득된 수용액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에탄올로 추출하고, 물로부터 재결정하여, 5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코틴산 헤미푸마레이트(0.902 g, 67 %) 를 무색 분말 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.97 (9H, s), 2.34 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.77 (2H, s), 3.65 (2H, s), 6.45 (1H, s), 7.14-7.21 (4H, m).
실시예 32
tert-부틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트
1) 실시예 1-2) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 3-아미노크로토네이트 (253 g, 1.60 mol) 로부터 tert-부틸 5-시아노-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (159 g, 수율 27 %) 를 백색 고체로서 수득하였다. 이어서, 실시예 23-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 5-시아노-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (41.0 g, 112 mmol) 로부터 tert-부틸 5-시아노-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (40.8 g, 수율 99 %) 를 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.26 (9H, s), 2.21-2.32 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.93 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.18-7.32 (4H, m).
2) 실시예 1-4) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 5-시아노-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (515 g, 1.42 mmol) 로부터 tert-부틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (502 g, 수율 96 %) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.19 (9H, s), 2.13-2.31 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.79 (2H. d, J = 7.4 Hz), 3.64 (2H, brs), 7.13 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (2H, d, J = 7.9 Hz).
실시예 33
({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시) 아세트산 디히드로클로라이드
1) N,N-디메틸포름아미드 중 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (510 mg, 1.24 mmol) 의 용액 (10 ㎖) 에 벤질 브로모아세테이트 (568 mg, 2.48 mmol) 및 탄산칼륨 (343 mg, 2.48 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 로 희석하고, 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 2-(벤질옥시)-2-옥소에틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (690 mg, 수율 99 %) 를 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.14-2.26 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.79 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.11-4.17 (2H, m), 4.22 (1H, brs), 4.40 (2H, s), 5.16 (2H, s), 7.05 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.17 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.29-7.39 (5H, m).
2) 2-(벤질옥시)-2-옥소에틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소 부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (690 mg, 1.23 mmol), 팔라듐-탄소 (10 %, 건식) (132 mg, 0.124 mmol) 및 에탄올 (10 ㎖) 의 혼합물을 수소 대기하 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 여과 후, 용매를 감압 하에 증발시켜, ({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)아세트산을 조생물 (580 mg) 로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.37 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.81 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.11-4.17 (2H, m), 4.30 (1H, brs), 4.36 (2H, s), 7.06 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.19 (2H, d, J = 7.7 Hz).
3) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 상기 2) 에서 수득된 조생성물 (580 mg) 로부터 ({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)아세트산 디히드로클로라이드 (517 mg, 수율 94 %) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.11 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.27 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3.11 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.20 (2H, s), 4.50 (2H, s), 7.30 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.42 (2H, d, J = 7.9 Hz).
실시예 34
2-아미노-2-옥소에틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트
1) N,N-디메틸포름아미드 중 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (500 mg, 1.22 mmol) 의 용액 (10 ㎖) 에 2-아이오도아세트아미드 (673 mg, 3.64 mmol) 및 탄산칼륨 (337 mg, 2.44 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 로 희석하고, 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-아미노-2-옥소에틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (570 mg, 수율 99 %) 를 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.39 (9H, s), 2.17-2.31 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.80 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.13-4.18 (2H, m), 4.23 (1H, brs), 4.40 (2H, s), 5.12 (2H, brs), 7.12 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.25 (2H, d, J = 7.9 Hz).
2) 실시예 8-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 2-아미노-2-옥소에틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (570 mg, 1.21 mmol) 로부터 2-아미노-2-옥소에틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (370 mg, 수율 82 %) 를 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.32 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.82 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.70 (2H, s), 4.39 (2H, s), 5.20 (2H, brs), 7.19 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.27 (2H, d, J = 7.9 Hz).
실시예 35
4-에톡시-4-옥소부틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 디히드로클로라이드
1) 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (0.41 g, 1.0 mmol), 에틸 4-브로모부티레이트 (0.21 g, 1.1 mmol), 탄산칼륨 (0.15 g, 1.1 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였고, 반응 혼합물은 에틸 아세테이트 및 물의 사이에서 분획되었다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-에톡시-4-옥소부틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (0.45 g, 수율 85 %) 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.39 (9H, s), 1.55-1.70 (2H, m), 2.08 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.15-2.30 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.95 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.53 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.23 (1H, brs), 7.07 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.0 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 4-에톡시-4-옥소부틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (0.13 g, 0.25 mmol) 로부터 4-에톡시-4-옥소부틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 디히드로클로라이드 (0.12 g, 수율 95 %) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.45-1.60 (2H, m), 2.05 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.15-2.30 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.51 (3H, brs), 2.85 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.82 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.92 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.03 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.19 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.28 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.21 (3H, brs).
융점: 193 ~ 195 ℃
실시예 36
4-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)부탄산 디히드로클로라이드
1) 4-에톡시-4-옥소부틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (0.30 g, 0.57 mmol) 를 에탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 (4.0 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5N 염산 (20 ㎖) 에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 수득된 조결정을 디이소프로필 에테르-에틸 아세테이트로부터 재결정하여, 4-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)부탄산 (0.23 g, 수율 82 %) 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.39 (9H, s), 1.55-1.70 (2H, m), 2.12 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.15-2.30 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.75 (3H, brs), 2.85-3.20 (2H, m), 4.00 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.20 (2H, d, J = 3.6 Hz), 4.37 (1H, brs), 7.10 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.7 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 4-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)부탄산 (0.20 g, 0.40 mmol) 으로부터 4-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)부탄산 디히드로클로라이드 (0.20 g, 수율 99 %) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.40-1.55 (2H, m), 2.00 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.15-2.30 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.52 (3H, brs), 2.80-2.95 (2H, m), 3.83 (2H, d, J = 4.3 Hz), 3.92 (2H, t, J = 6.2 Hz), 7.20 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.29 (2H, d, J = 7.7 Hz), 8.29 (3H, brs).
융점: 221 ~ 223 ℃
실시예 37
피리딘-2-일메틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 트리히드로클로라이드
1) N,N-디메틸포름아미드 중 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (1.00 g, 2.42 mmol) 의 용액 (15 ㎖) 에 2-(브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드 (0.92 g, 3.64 mmol) 및 탄산칼륨 (66.9 mg, 4.84 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 로 희석하고, 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 피리딘-2-일메틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (1.20 g, 수율 98 %) 를 옅은 분홍색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.14-2.25 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.14 (2H, brs), 4.25 (1H, brs), 5.06 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.06 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.13 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.17-7.22 (1H, m), 7.57 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.52 (1H, d, J = 4.7 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 피리딘-2-일메틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (1.20 g, 2.38 mmol) 로부터 피리딘-2-일메틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 트리히드로클로라이드 (1.22 g, 수율 99 %) 를 옅은 분홍색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.97 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.17-2.28 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.61 (3H, s), 2.94 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.81 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.20 (2H, s), 7.19 (4H, s), 7.23 (1H, brs), 7.62-7.66 (1H, m), 8.06 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.39 (3H, brs), 8.68 (1H, d, J = 4.9 Hz).
실시예 38
2-에톡시-1-메틸-2-옥소에틸 5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코티네이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 33-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코틴산 (0.5 g, 1.2 mmol) 및 에틸 2-브로모프로피오네이트 (0.43 g, 2.4 mmol) 로부터 2-에톡시-1-메틸-2-옥소에틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코티네이트 (0.35 g, 수율 56 %) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (9H, s), 1.11 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.37 (9H, s), 2.38 (3H, s), 2.62 (3H, d, J = 4.9 Hz), 2.83-2.93 (2H, m), 4.17 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.21 (3H, s), 4.82 (1H, q, J = 7.1 Hz), 7.04-7.12 (2H, m), 7.19-7.21 (2H, m).
2) 실시예 22-2) 의 방법과 유사한 방법에 따라 2-에톡시-1-메틸-2-옥소에틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코티네이트 (0.2 g, 0.38 mmol) 로부터 2-에톡시-1-메틸-2-옥소에틸 5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코티네이트 디히드로클로라이드 (0.16 g, 수율 85 %) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.02 (9H, s), 1.06 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.16 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.37 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.95 (2H, s), 3.88 (2H, s), 4.11 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.77 (1H, q, J = 7.1 Hz) 7.13-7.16 (1H, m), 7.23-7.32 (3H, m), 8.24 (3H, s).
실시예 39
(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코티네이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 33-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코틴산 (1.0 g, 2.3 mmol) 및 4-클로로메틸-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온 (0.42 g, 2.8 mmol) 로부터 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페 닐)-6-네오펜틸니코티네이트 (0.9 g, 수율 73 %) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (9H, s) 1.36 (9H, s), 1.97 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.88 (2H, s), 4.16 (3H, s), 4.74 (2H, s), 7.02 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.17 (2H, d, J = 7.8 Hz).
2) 에틸 아세테이트 중 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코티네이트 (0.8 g, 1.5 mmol) 의 용액 (2 ㎖) 에 4N 염화수소 에틸 아세테이트 용액 (8 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 백색 고체를 메탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정하여, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코티네이트 디히드로클로라이드 (0.6 g, 수율 77 %) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.00 (9H, s), 1.99 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.93 (2H, s), 3.83 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.93 (2H, s), 7.13 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.18 (3H, s).
실시예 40
5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 헤미푸마레이트 (본 명세서에서 간혹 비스[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코 틴산] 푸마레이트로 지칭됨)
1) 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (53.7 g, 130 mmol) 및 4N 염화수소 1,4-디옥산 용액 (400 ㎖) 의 혼합 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하여 수집하고 디이소프로필 에테르로 세정하였다 (200 ㎖). 수득한 백색 고체를 이소프로판올(500 ㎖) 에 용해시키고, 혼합물을 50 ℃에서 30 분간 교반하였다. 수득한 혼합물이 실온으로 냉각되도록 방치하였고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전 고체를 여과를 통해 수집하고, 이소프로판올 (50 ㎖) 로 세정하여, 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 디히드로클로라이드 프로판-2-올 용매 화합물 (1:1) (46.5 g, 수율 80%) 을 백색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.04 (6H, d, J = 6.0 Hz),
2.16-2.27 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.90 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.73-3.86 (3H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.30 (2H, d, J =7.9 Hz), 8.26 (3H, brs).
2) 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 디히드로클로라이드 프로판-2-올 용매 혼합물 (1:1) (35.6 g, 80 mmol) 을 물 (80 ㎖) 에 현탁시키고, 여기에 1N 수산화나트륨 수용액 (160 ㎖, 160 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과를 통해 수집하고, 에탄올 (10 ㎖) 로 세정하여 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (13.3 g, 수율 53%) 을 백색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.14-2.25 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.70 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.49 (2H, s), 7.14-7.20 (4H, m).
3) 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (15.4 g, 49.3 mmol) 을 물 (400 ㎖) 에 현탁시키고, 혼합물을 환류하에서 30 분간 교반하면서 가열하였다. 푸마르산 (3.43 g, 29.6 mmol) 을 수득한 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체는 여과를 통해 수집하고, 여과물을 물 (50 ㎖) 로 세정하여 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 헤미푸마레이트 (13.9 g, 수율 76%) 를 백색 결정으로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.26-2.28 (1H, m), 2.35 (3H,
s), 2.42 (3H, s), 2.72 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.55 (2H, s), 6.49 (1H, s), 7.17 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.3 Hz).
실시예 41
3-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]프로피온아미드 디히드로클로라이드
tert-부틸 {[5-[(1E)-3-아미노-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-2-이소부틸-6-메틸- 4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (97.6 mg, 0.223 mmol), 10% 팔라듐-탄소 (24 mg, 0.0223 mmol) 및 에탄올 (5 ㎖) 의 혼합물을 수소 대기하, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증발시켜 tert-부틸 {[5-(3-아미노-3-옥소프로필)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트를 조생성물로 수득하였다. 조 생성물을 4N 염화수소 1,4-디옥산 용액 (10 ㎖) 에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득한 백색 고체를 디이소프로필 에테르로 세정하여 3-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]프로피온아미드 디히드로클로라이드 (72.7 mg, 수율 79%) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.09 (6H, d, J = 6.2 Hz), 2.07-2.19 (1H, m), 2.24-2.29 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.84 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.90 (3H, s), 3.06 (2H, d, J = 7.7 Hz), 4.04 (2H, s), 7.29 (2H, d, J = 7. 9 Hz), 7.50 (2H, d, J = 7.7 Hz).
실시예 42
에틸 3-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]프로피오네이트 디히드로클로라이드
1) 에틸 (2E)-3-[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아크릴레이트 (700 mg, 1.50 mmol), 10% 팔라듐-탄소 (160 mg, 0.15 mmol) 및 에탄올 (15 ㎖) 의 혼합물을 수소 대기하, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 3-[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]프로피오네이트(480 mg, 수율 68%) 을 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.38 (9H, s), 2.11-2.30 (3H, m), 2.40 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.62-2.68 (2H, m), 2.72 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.96-4.07 (4H, m), 4.18 (1H, brs), 6.98 (2H, d, J = 7.91), 7.24 (2H, d, J = 7.9 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 에틸 3-[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]프로피오네이트 (73.0 mg, 0.156 mmol) 로부터, 에틸 3-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]프로피오네이트 디히드로클로라이드 (58.3 mg, 수율 85%) 을 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.08 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.08-2.21 (1H, m), 2.34-2.39 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.82-2.85 (2H, m), 2.88 (3H, s), 3.05 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.00-4.07 (4H, m), 7.27 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.50 (2H, d, J = 7.9 Hz).
실시예 43
3-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]프로피온산 디히드로클로라이드
1) 테트라히드로푸란 중의 에틸 3-[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]프로피오네이트 (407 mg, 0.868 mmol) 의 혼합 용액 (10 ㎖) 에 1N 수산화나트륨 수용액 (4.30 ㎖, 4.30 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 6N 염산 (0.8 ㎖) 로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]프로피온산 (255 mg, 수율 60%) 을 황색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CD3OD) δ:1.04 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.05-2.17 (1H, m), 2.26-2.36 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.75-2.87 (5H, m), 2.97 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.05 (2H, s), 7.17 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.40 (2H, d, J = 7.7 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 3-[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]프로피온산 (100 mg, 0.234 mmol) 로부터 3-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]프로피온산 디히드로클로라이드 (94.2 mg, 수율 97%) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.09 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.09-2.22 (1H, m), 2.30-2.38 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.80-2.88 (2H, m), 2.90 (3H,s), 3.05 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.05 (2H, s), 7.26 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.1 Hz).
실시예 44
2-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-2-프로필피리딘-3-일]아세트아미드
1) 실시예 5-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-2-프로필니코티네이트 (2.50 g, 5.50 mmol) 로부터 tert-부틸 {[5-(히드록시메틸)-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-6-프로필피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (1.40 g, 수율 60%) 를 연한 분홍색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.38 (9H, s), 1.73-1.86 (2H, m), 2.14-2.28 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.76 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.88-2.93 (2H, m), 4.04 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.20 (1H, brs), 4.36 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.06 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.35 Hz).
2) 실시예 5-2) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-(히드록시메틸)-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-6-프로필피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (1.20 g, 2.81 mmol) 로부터 tert-부틸 {[5-(시아노메틸)-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-6-프로필피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (0.82 g, 수율 67%) 를 오일로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.05 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.38 (9H, s), 1.78-1.90 (2H, m), 2.18-2.27 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.4 Hz), 2.81-2.86 (2H, m), 3.33 (2H, s), 4.05-4.06 (2H, m), 4.20 (1H, brs), 7.05 (2H, d, 7.9 Hz), 7.30 (2H, d, J = 7.7 Hz).
3) 실시예 6-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-(시아노메틸)-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-6-프로필피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (0.82 g, 1.88 mmol) 로부터 tert-부틸 {[5-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-6-프로필피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (814 mg, 수율 95%) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.98-1.05 (9H, m), 1.38 (9H, s), 1.66-1.77 (2H, m), 2.08-2.19 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.76-2.80 (4H, m), 3.37 (2H, s), 3.92-3.97 (2H, m), 4.59 (1H, brs), 7.70 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.27 (2H, d, J = 7.7 Hz).
4) 실시예 8-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-6-프로필피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (300 mg, 0.84 mmol) 로부터 2-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-2-프로필피리딘-3-일]아세트아미드 (31 mg, 수율 10%) 를 오일로 수득하였다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.63-1.71 (2H, m), 2.04-2.18 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.71-2.76 (2H, m), 2.79 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.33 (2H, s), 3.53 (2H, s), 7.11 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.30 (2H, d, J = 7.9 Hz).
실시예 45
tert-부틸 5-(아미노메틸)-2,6-디이소부틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트
1) 실시예 25-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 멜드룸 산 (14.41 g, 100 mmol) 및 이소발러릴 클로라이드(11.5 ㎖, 110 mmol) 로부터 tert-부틸 3-아미노-5-메틸헥스-2-에노에이트를 조생성물 (10 g) 로 수득하였다.
2) 실시예 1-2) 의 방법과 유사한 방법에 따라 5-메틸-3-옥소헥산니트릴 (5.0 g, 40 mmol), p-톨루알데히드 (4.8 g, 40 mmol) 및 상기 1)에서 수득한 조생성물 (9.96 g) 로부터 tert-부틸 5-시아노-2,6-디이소부틸-4-(4-메틸페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (12.11 g, 수율 74%) 를 오일로 수득하였다.
3) 실시예 23-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 5-시아노-2,6-디이소부틸-4-(4-메틸페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (4.09 g, 10 mmol) 로부터 tert-부틸 5-시아노-2,6-디이소부틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (3.39 g, 수율 83%) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), 2.19-2.33 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.76 (2H, d, J = 7.5 Hz), 2.94 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.20-7.35 (4H, m).
4) 실시예 1-4) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 5-시아노-2,6-디이소부틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (3.25 g, 8 mmol) 로부터 tert-부틸 5-(아미노메틸)-2,6-디이소부틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (2.85 g, 수율 86%) 를 오일로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.17 (9H, s), 1.38 (2H, brs), 2.16-2.30 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.67 (2H, d, J = 7.5 Hz), 2.79 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.62 (2H, s), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.1 Hz).
실시예 46
5-(아미노메틸)-2,6-디이소부틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 디히드로클로라이드
실시예 24-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 5-(아미노메틸)-2,6-디이소부틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (0.41 g, 1 mmol) 로부터 5-(아미노메틸)-2,6-디이소부틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 디히드로클로라이드 (0.39 g, 수율 92%) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.16-2.29 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.68 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.88 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.79 (2H, d, J = 5.1 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.12 (3H, brs).
실시예 47
({2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-[(4-메틸페닐)술포닐]피리딘-3-일} 메틸)아민 p-톨루엔술포네이트
1) 에탄올 (50 ㎖) 중의 소듐 p-톨루엔술피네이트 (9.0 g, 50.5 mmol) 의 현탁액에 브로모아세톤 (6.92 g, 50.5 mmol) 을 적가하였다. 수득한 혼합물을 환류하에서 30 분간 가열하고, 실온으로 냉각되도록 방치한 후, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분할하였다. 유기층을 포화 염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-[(4-메틸페닐)술포닐]아세톤(8.0 g, 수율 75%) 을 무색 오일로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.41 (3H, s), 2.46 (3H, s), 4.14 (2H, s), 7.37 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7. 77 (2H, d, J = 8.2 Hz).
2) 1-((4-메틸페닐)술포닐]아세톤 (2.0 g, 9.4 mmol), p-톨루알데히드 (1.14 g, 9.4 mmol), 피페리딘 (0.093 ㎖, 0.94 mmol), 아세트산 (0.11 ㎖, 1.9 mmol) 및 톨루엔 (100 ㎖) 의 혼합물을 딘-스탁 트랩을 사용하여 환류하에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 방치하고, 포화 염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켜 4-(4- 메틸페닐)-3-[(4-메틸페닐)술포닐]부트-3-엔-2-온을 조생성물 (3.5 g) 로 수득하였다.
3) 5-메틸-3-옥소헥산니트릴 (14.3 g, 100 mmol), 아세트산 (6.0 g, 10 mmol), 암모늄 아세테이트 (38.5 g, 500 mmol) 및 톨루엔 (200 ㎖) 의 혼합물을 딘-스탁 트랩을 사용하여 환류하에서 17 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 방치한 후, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-아미노-5-메틸헥스-2-엔니트릴을 혼합물 (8.2 g) 로 수득하였다. 상기 2)에서 수득한 혼합물 (0.65 g) 및 조생성물 (1.7 g) 을 에탄올 (50 ㎖) 에 용해시키고, 혼합물을 환류하에서 12 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-[(4-메틸페닐)술포닐]-1,4-디히드로피리딘-3-카르보니트릴 (1.3 g, 수율 64%) 을 백색 분말로 수득하였다.
EIMS (M+1): 421
4) 실시예 23-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-[(4-메틸페닐)술포닐]-1,4-디히드로피리딘-3-카르보니트릴 (1.13 g, 2.7 mmol) 로부터 2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-[(4-메틸페닐)술포닐]니코티노니트릴 (0.77 g, 수율 68%) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.20-2.35 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.91 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.07 (3H, s), 6.86 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.08 (4H, d, J = 8.1 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.1 Hz).
용융점: 129-131℃
5) 실시예 1-4) 의 방법과 유사한 방법에 따라 2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-[(4-메틸페닐)술포닐]니코티노니트릴 (0.69 g, 1.6 mmol) 로부터 ({2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-[(4-메틸페닐)술포닐]피리딘-3-일}메틸)아민 (0.64 g, 수율 93%) 을 무색 오일로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.41 (2H, brs), 2.20-2.35 (1H, m), 2.38 (6H, s), 2.79 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.96 (3H, s), 3.40 (2H, s), 6.76 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.3 Hz).
6) 에탄올 (5 ㎖) 중의 ({2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-[(4-메틸페닐)술포닐]피리딘-3-일}메틸)아민 (0.64 g, 1.5 mmol)용액에 에탄올 (5 ㎖)중의 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (0.29 g, 1.5 mmol) 의 용액을 실온에서 적가하였다. 침전된 결정을 여과를 통해 수집하고, 냉각된 에탄올로 세정하고, 건조하여 ({2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-[(4-메틸페닐)술포닐]피리딘-3-일}메틸)아민 p-톨루엔술포네이트 (0.57 g, 수율 63%) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.30 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.37 (6H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.84 (3H, s), 3.57 (2H, s), 6.87 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.11 (4H, d, J = 8. 5. Hz), 7.25-7.30 (4H, m), 7.47 (2H, d, J =7.9 Hz), 7.76 (3H, brs).
용융점: 234-235 ℃
실시예 48
tert-부틸 5-(아미노메틸)-2-벤질-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트
1) 실시예 25-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 멜드룸 산 (14.41 g, 100 mmol) 및 페닐아세틸 클로라이드 (14.5 ㎖, 110 mmol) 로부터 tert-부틸 3-아미노-4-페닐부트-2-에노에이트를 조생성물 (16 g) 로 수득하였다.
2) 실시예 1-2) 의 방법과 유사한 방법에 따라 5-메틸-3-옥소헥산니트릴 (5.0 g, 40 mmol), p-톨루알데히드 (4.8 g, 40 mmol) 및 상기 1)에서 수득한 조생성물 (16 g) 로부터 tert-부틸 2-벤질-5-시아노-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (14.1 g, 수율 79%) 를 오일로 수득하였다.
3) 실시예 23-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 2-벤질-5-시아노-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (4.43 g, 10 mmol) 로부터 tert-부틸 2-벤질-5-시아노-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (2.92 g, 수율 66%) 를 수득하였다.
1H-MMR (CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.10 (9H, s), 2.19-2.35 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.94 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.28 (2H, s), 7.16-7.32 (9H, m).
4) 실시예 1-4) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 2-벤질-5-시아노-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (4.40 g, 10 mmol) 로부터 tert-부틸 5-(아미노메틸)-2-벤질-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (2.45 g, 수율 55%) 를 오일로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.05 (9H, s), 1.26 (2H, brs), 2.21-2.30 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.79 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.62 (2H, s), 4.20 (2H, s), 7.11-7.31 (9H, m).
실시예 49
5-(아미노메틸)-2-벤질-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 디히드로클로라이드
실시예 24-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 5-(아미노메틸)-2-벤질-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (0.44 g, 1 mmol) 로부터 5-(아미노메틸)-2-벤질-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 디히드로클로라이드 (0.38 g, 수율 82%) 을 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.16-2.29 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.82 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.77 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.13 (2H, s), 7.15-7. 31 (9H, m), 8.16 (3H, brs).
실시예 50
5-(아미노메틸)-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-2-페닐니코틴산 디히드로클로라이드
1) 실시예 12-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 에틸 3-옥소-3-페닐프로파노에이트 (9.61 g, 50 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (19.27 g, 250 mmol) 로부터 에틸 3-아미노-3-페닐아크릴레이트를 조생성물 (9.5 g) 로 수득하였다.
2) 실시예 1-2) 의 방법과 유사한 방법에 따라 5-메틸-3-옥소헥산니트릴 (5.0 g, 40 mmol), p-톨루알데히드 (4.8 g, 40 mmol) 및 상기 1)에서 수득한 조생성물 (9.5 g) 로부터 에틸 5-시아노-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-2-페닐-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (9.52 g, 수율 59%) 를 오일로 수득하였다.
3) 실시예 23-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 에틸 5-시아노-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-2-페닐-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (4.81 g, 12 mmol) 로부터 에틸 5-시아노-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-2-페닐니코티네이트 (4.11 g, 수율 85%) 을 오일로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.85 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.5 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.29-2.44 (4H, m), 3.05 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.91 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.26-7.33 (4H, m), 7.43-7.48 (3H, m), 7.624-7.69 (2H, m).
4) 실시예 1-4) 의 방법과 유사한 방법에 따라 에틸 5-시아노-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-2-페닐니코티네이트 (4.40 g, 10 mmol) 로부터 에틸 5-(아미노메틸)- 6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-2-페닐니코티네이트 (3.63 g, 수율 90%) 를 오일로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.80 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.03 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.36 (2H, bs), 2.29-2.42 (4H, m), 2.90 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.70 (2H, s), 3.81 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.35-7.43 (3H, m), 7.62-7.65 (2H, m).
5) 에틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-2-페닐니코티네이트 (0.80 g, 2 mmol), 6N 염산 (20 ㎖) 및 아세트산 (10 ㎖) 의 혼합물을 환류하에서 3 일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물에 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 및 1N 수산화 나트륨 수용액 (30 ㎖) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물에 디-tert-부틸 디카르보네이트를 (0.55 ㎖, 2.4 mmol) 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 1N 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-2-페닐니코틴산 (0.38 g, 0.8 mmol) 을 오일로 수득하였다. 이후 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법을 통해 상기 오일로부터 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-2-페닐니코틴산 디히드로클로라이드 (0.31 g, 수율 88%) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.24-2.35 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.93 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.82 (2H, d, J = 5.1 Hz), 7.26-7.32 (4H, m), 7.44-7.52 (3H, m), 7.66-7.69 (2H, m), 8.38 (3H, brs).
실시예 51
메틸 5-(아미노메틸)-2-에틸-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트
1) 실시예 12-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 3-옥소펜타노에이트 (6.50 g, 50 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (19.27 g, 250 mmol) 로부터 메틸 3-아미노펜트-2-에노에이트를 조생성물 (6.4 g) 로 수득하였다.
2) 실시예 1-2) 의 방법과 유사한 방법에 따라 5-메틸-3-옥소헥산니트릴 (5.0 g, 40 mmol), p-톨루알데히드 (4.8 g, 40 mmol) 및 상기 1)에서 수득한 조생성물 (3.2 g) 로부터 메틸 5-시아노-2-에틸-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (4.12 g, 수율 48%) 를 오일로 수득하였다.
3) 실시예 23-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 5-시아노-2-에틸-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (4.06 g, 12 mmol) 로부터 메틸 5-시아노-2-에틸-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (3.41 g, 수율 84%) 를 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01, (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.24-2.36. (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.85 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.96 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.59 (3H, s), 7.24-7.30 (4H, m).
4) 실시예 1-4) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 5-시아노-2-에틸-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (4.40 g, 10 mmol) 로부터 메틸 5-(아미노메틸)-2-에틸-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (2.49 g, 수율 73%) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.18-2.31 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.77 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.81 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.49 (3H, s), 3.65 (2H, s), 7.11 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.0 Hz).
실시예 52
5-(아미노메틸)-2-에틸-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 디히드로클로라이드
실시예 50-5) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 5-(아미노메틸)-2-에틸-6-이소부틸-4-메틸페닐)니코티네이트 (0.34 g, 1 mmol) 로부터 5-(아미노메틸)-2-에틸-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 디히드로클로라이드 (0.30 g, 수율 82%) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.17-2.26 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.89 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.00 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.81 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.38 (3H, brs).
실시예 53
5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코틴산 말레이트
5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코틴산 (114 mg, 0.350 mmol), 아세토니트릴 (2 ㎖) 및 물 (2 ㎖) 의 혼합 용액에 말레산 (40.6 mg, 0.350 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 말레산을 용해시킨 후, 아세토니트릴 (8 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 수득한 용액을 감압하에서 농축하고, 잔류물에 아세토니트릴 (10 ㎖) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과를 통해 수집하여 5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코틴산 말레이트 (92.6 mg, 60%) 를 무색 분말 결정으로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.00 (9H, s), 2.36 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.81 (2H, s), 3.84 (2H, s), 6.01 (2H, s), 7.17-7.21 (2H, m), 7.27-7.31 (2H, m).
실시예 54
5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코틴산 타르타레이트
5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코틴산 (114 mg, 0.350 mmol), 아세토니트릴 (2 ㎖) 및 물 (2 ㎖) 의 혼합 용액에 타르타르산 (40.6 mg, 0.350 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 타르타르산을 용해시킨 후, 아세토니트릴 (8 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 수득한 용액을 감압하에서 농축하고, 아세토니트릴 (10 ㎖) 를 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과를 통해 수집하여 5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코틴산 타르타레이트 (129 mg, 77%) 을 무색 분말 결정으로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.98 (9H, s), 2.35 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.79 (2H, s), 3.75 (2H, s), 3.96 (2H, s), 7.15-7.19 (2H, m), 7.21-7.25 (2H, m).
실시예 55
tert-부틸 5-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코티네이트
1) 실시예 25-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 멜드룸 산 (14.41 g, 100 mmol) 및 이소발러릴 클로라이드 (11.5 ㎖, 110 mmol) 로부터 tert-부틸 3-아미노-5-메틸헥스-2-에노에이트를 조생성물 (10 g) 로 수득하였다.
2) 실시예 1-2) 의 방법과 유사한 방법에 따라 5,5-디메틸-3-옥소헥산니트릴 (5.57 g, 40 mmol), p-톨루알데히드 (4.81 g, 40 mmol) 및 상기한 1)에서 수득한 조생성물 (10 g) 로부터 tert-부틸 5-시아노-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (3.75 g, 수율 22%) 를 오일로 수득하였다.
3) 실시예 23-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 5-시아노-2-이소 부틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (3.38 g, 10 mmol) 로부터 tert-부틸 5-시아노-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코티네이트 (1.66 g, 수율 49%) 를 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.06 (9H, s), 1.24 (9H, s), 2.22-2.35 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.76 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.00 (2H, s), 7.19-7.35 (4H, m).
4) 실시예 1-4) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 5-시아노-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코티네이트 (3.25 g, 8 mmol) 로부터 tert-부틸 5-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코티네이트 (1.34 g, 수율 89%) 를 백색 결정으로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (9H, s), 1.17 (9H, s), 1.24 (2H, brs), 2.22-2.31 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.66 (2H, d, J = 7.5 Hz), 2.87 (2H, s), 3.68 (2H, s), 7.13 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.0 Hz).
실시예 56
tert-부틸 5-(아미노메틸)-2-벤질-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코티네이트
1) 실시예 25-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 멜드룸 산 (14.41 g, 100 mmol) 및 페닐아세틸 클로라이드 (14.5 ㎖, 110 mmol) 로부터 tert-부틸 3-아미노-4-페닐부트-2-에노에이트를 조생성물 (16 g) 로 수득하였다.
2) 실시예 1-2) 의 방법과 유사한 방법에 따라 5,5-디메틸-3-옥소헥산니트릴 (5.57 g, 40 mmol), p-톨루알데히드 (4.81 g, 40 mmol) 및 상기 1)에서 수득한 조생성물 (11.6 g) 로부터 tert-부틸 2-벤질-5-시아노-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (12.5 g, 수율 68%) 를 오일로 수득하였다.
3) 실시예 23-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 2-벤질-5-시아노-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (6.8 g, 10 mmol) 로부터 tert-부틸 2-벤질-5-시아노-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코티네이트 (6.8 g, 수율 100%) 를 수득하였다 .
4) 실시예 1-4) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 2-벤질-5-시아노-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코티네이트 (3.18 g, 7 mmol) 로부터 tert-부틸 5-(아미노메틸)-2-벤질-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코티네이트 (0.48 g, 수율 15%) 를 백색 결정으로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (9H, s), 1.07 (9H, s), 2.39 (3H, s), 2.85 (2H, s), 3.67 (2H, s), 4.18 (2H, s), 7.11-7.32 (9H, m).
실시예 57
tert-부틸 5-(아미노메틸)-2-에틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코티네이트
1) 실시예 25-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 멜드룸 산 (14.41 g, 100 mmol) 및 프로피오닐 클로라이드 (9.6 ㎖, 110 mmol) 로부터 tert-부틸 3-아미노펜트-2-에노에이트를 조생성물 (8.5 g) 로 수득하였다.
2) 실시예 1-2) 의 방법과 유사한 방법에 따라 5,5-디메틸-3-옥소헥산니트릴 (5.57 g, 40 mmol), p-톨루알데히드 (4.81 g, 40 mmol) 및 상기 1)에서 수득한 조생성물 (8.5 g) 로부터 tert-부틸 5-시아노-2-에틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (6.0 g, 수율 38%) 를 오일로 수득하였다.
3) 실시예 23-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 5-시아노-2-에틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (5.92 g, 15 mmol) 로부터 tert-부틸 5-시아노-2-에틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코티네이트 (2.58 g, 수율 43%) 를 담황색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (9H, s), 1.26 (9H, s), 1.34 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.41 (3H, s), 2.89 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.01 (2H, s), 7.20-7.29 (4H, m).
4) 실시예 1-4) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 5-시아노-2-에틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코티네이트 (2.36 g, 6 mmol) 로부터 tert-부틸 5-(아미노메틸)-2-에틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코티네이트 (1.56 g, 수율 65%) 를 오일로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (9H, s), 1.19 (9H, s), 1.28 (2H, brs), 1.32 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.39 (3H, s), 2.80 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.87 (2H, s), 3.68 (2H, s), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.1 Hz).
실시예 58
5-(아미노메틸)-2-에틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코틴산 디히드로클로라이드
실시예 24-1) 의 방법과 유사한 방법으로 tert-부틸 5-(아미노메틸)-2-에틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코티네이트 (0.39 g, 1 mmol) 로부터 5-(아미노메틸)-2-에틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코틴산 디히드로클로라이드 (0.37 g, 수율 90%) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.02 (9H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.37 (3H, s), 2.78 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.92 (2H, s), 3.83 (2H, d, J = 5.4 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.13 (3H, brs).
실시예 59
tert-부틸 5-(아미노메틸)-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸-2-프로필니코티네이트
1) 실시예 25-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 멜드룸 산 (14.41 g, 100 mmol) 및 부티릴 클로라이드 (11.4 ㎖, 110 mmol) 로부터 tert-부틸 3-아미노헥스-2-에노에이트를 조생성물(9.2 g)로 수득하였다.
2) 실시예 1-2) 의 방법과 유사한 방법에 따라 5,5-디메틸-3-옥소헥산니트릴 (5.57 g, 40 mmol), p-톨루알데히드 (4.81 g, 40 mmol) 및 상기 1) 에서 수득한 조생성물 (16 g) 로부터 tert-부틸 5-시아노-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸-2-프로필-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (10.1 g, 수율 61%) 를 오일로 수득하였다.
3) 실시예 23-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 5-시아노-4-(4-메 틸페닐)-6-네오펜틸-2-프로필-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (9.8
g, 24 mmol) 로부터 tert-부틸 5-시아노-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸-2-프로필니코티네이트 (5.74 g, 수율 58%) 를 오일로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.06 (9H, s), 1.26 (9H, s), 1.75-1.88 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.81-2.86 (2H, m), 3.00 (2H, s), 7.18-7.30 (4H, m).
4) 실시예 1-4) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 5-시아노-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸-2-프로필니코티네이트 (4.47 g, 11 mmol) 로부터 tert-부틸 5-(아미노메틸)-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸-2-프로필니코티네이트 (3.36 g, 수율 74%) 를 백색 결정으로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.02 (9H, s), 1.14 (2H, brs), 1.14 (9H, s), 1.73-1.86 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.72-2.77 (2H, m), 2.87 (2H, s), 3.68 (2H, s), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.1 Hz).
실시예 60
5-(아미노메틸)-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸-2-프로필니코틴산 디히드로클로라이드
실시예 24-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 5-(아미노메틸)-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸-2-프로필니코티네이트 (0.41 g, 1 mmol) 로부터 5-(아미 노메틸)-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸-2-프로필니코틴산 디히드로클로라이드 (0.38 g, 수율 90%) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.02 (9H, s), 1.69-1.81 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.74-2.79 (2H, m), 2.94 (2H, brs), 3.84 (2H, d, J = 5.1 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.14 (3H, brs).
실시예 61
tert-부틸 5-(아미노메틸)-2-이소프로필-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코티네이트
1) 실시예 25-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 멜드룸 산 (14.41 g, 100 mmol) 및 이소부티릴 클로라이드 (11.4 ㎖, 110 mmol) 로부터 tert-부틸 3-아미노-4-메틸펜트-2-에노에이트를 조생성물 (9.2 g) 로 수득하였다.
2) 실시예 1-2) 의 방법과 유사한 방법에 따라 5,5-디메틸-3-옥소헥산니트릴 (5.57 g, 40 mmol), p-톨루알데히드 (4.81 g, 40 mmol) 및 상기 1)에서 수득한 조생성물 (9.2 g) 로부터 tert-부틸 5-시아노-2-이소프로필-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (4.91 g, 수율 30%) 를 오일로 수득하였다.
3) 실시예 23-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 5-시아노-2-이소프로필-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (4.90 g, 12 mmol) 로부터 tert-부틸 5-시아노-2-이소프로필-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코 티네이트 (2.48 g, 수율 50%) 를 수득하였다.
4) 실시예 1-4) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 5-시아노-2-이소프로필-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코티네이트 (3.25 g, 8 mmol) 로부터 tert-부틸 5-(아미노메틸)-2-이소프로필-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코티네이트 (1.26 g, 수율 51%) 를 백색 결정으로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.04 (9H, s), 1.18 (9H, s), 1.30 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.32 (2H, brs), 2.39 (3H, s), 2.85 (2H, s), 3.04-3.13 (1H, m), 3.66 (2H, s), 7.13 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.0 Hz).
실시예 62
5-(아미노메틸)-2-이소프로필-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코틴산 디히드로클로라이드
실시예 24-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 5-(아미노메틸)-2-이소프로필-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코티네이트 (0.42 g, 1 mmol) 로부터 5-(아미노메틸)-2-이소프로필-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코틴산 디히드로클로라이드 (0.37 g, 수율 88%) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (9H, s), 1.25 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.36 (3H, s), 2.90 (2H, s), 3.03-3.13 (1H, m), 3.81 (2H, d, J = 5.4 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.18 (3H, brs).
실시예 63
5-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코틴산 디히드로클로라이드
실시예 24-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 5-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코티네이트 (0.42 g, 1 mmol) 로부터 5-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코틴산 디히드로클로라이드 (0.41 g, 수율 93%) 을 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.89 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (9H, s), 2.18-2.31 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.66 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.91 (2H, s), 3.84 (2H, d, J = 5.1 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.08 (3H, brs).
실시예 64
5-(아미노메틸)-2-벤질-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코틴산 디히드로클로라이드
실시예 24-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 5-(아미노메틸)-2-벤질-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코티네이트 (0.45 g, 1 mmol) 로부터 5-(아미노메틸)-2-벤질-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코틴산 디히드로클로라이드 (0.43 g, 수율 91%) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.95 (9H, s), 2.37 (3H, s), 2.89 (2H, s), 3.82 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.14 (2H, s), 7.18-7.31 (9H, m), 8.17 (3H, brs).
실시예 65
메틸 5-(아미노메틸)-6-부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 1-2) 의 방법과 유사한 방법으로 3-옥소헵탄니트릴 (64 g, 500 mmol) 로부터 메틸 6-부틸-5-시아노-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (39 g, 수율 24%) 을 결정으로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30-1.42 (2H, m), 1.49-1.60 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.34-2.39 (2H, m), 2.35 (3H, s), 3.58 (3H, s), 4.56 (1H, s), 5.77 (1H, s), 7.07-7.14 (4H, m).
2) 실시예 1-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 6-부틸-5-시아노-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (25 g, 77 mmol) 로부터 메틸 6-부틸-5-시아노-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (25 g, 수율 65%) 를 결정으로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.40-1.52 (2H, m), 1.74-1.84 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.04-3.09 (2H, m), 3.60 (3H, s), 7.23-7.29 (4H, m).
3) 실시예 1-4) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 6-부틸-5-시아노-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (4 g, 11.9 mmol) 로부터 메틸 5-(아미노메틸)-6-부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (17 g, 수율 68%) 를 오일로 수득하였다. 상기 오일(3 g) 을 에틸 아세테이트 (10 ㎖) 에 용해시키고, 4N 염화수소 에틸 아세테이트 용액 (10 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시켜 메틸 5-(아미노메틸)-6-부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 디히드로클로라이드를 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.38-1.51 (2H, m), 1.65-1.75 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.98-3.03 (2H, m), 3.47 (3H, s), 3.82 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.38 (3H, s).
실시예 66
5-(아미노메틸)-6-부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 디히드로클로라이드
1) 실시예 2-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 5-(아미노메틸)-6-부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (14 g, 42.9 mmol) 로부터 메틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (16.3 g, 수율 89%) 를 결정으로 수득하였다.
2) 실시예 2-2) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (2.0 g, 4.7 mmol) 로 부터 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (1.5 g, 수율 77%) 을 결정으로 수득하였다.
3) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (0.7 g, 1.7 mmol)으로부터 5-(아미노메틸)-6-부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 디히드로클로라이드 (0.56 g, 수율 86%) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.39-1.49 (2H, m), 1.65-1.75 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.61 (3H,'s), 3.03-3. 08 (2H, m), 3.81 (2H, d, J = 5.3 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.40 (3H, s).
실시예 67
메틸 5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-프로필니코티네이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 1-2) 의 방법과 유사한 방법에 따라 3-옥소헥산니트릴 (60 g, 500 mmol) 로부터 메틸 5-시아노-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-프로필-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (60 g, 수율 39%) 를 오일로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.54-1.66 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.32-2.41 (2H, m), 2.35 (3H, s), 3.58 (3H, s), 4.56 (1H, s), 5.80 (1H, s), 7.09 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz).
2) 실시예 1-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 5-시아노-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-프로필-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (60 g, 193 mmol) 로부터 메틸 5-시아노-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-프로필니코티네이트 (34.8 g, 수율 58%) 를 결정으로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.05 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.79-1.91 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.02-3.07 (2H, m), 3.60 (3H, s), 7.23-7.29 (4H, m).
3) 실시예 1-4) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 5-시아노-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-프로필니코티네이트 (22 g, 71.3 mmol) 로부터 메틸 5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-프로필니코티네이트 (15 g, 수율 67%) 를 오일로 수득하였다. 상기 오일 (2 g) 을 에틸 아세테이트 (10 ㎖) 에 용해시키고, 4N 염화수소 에틸 아세테이트 용액 (10 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하여 메틸 5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-프로필니코티네이트 디히드로클로라이드를 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.69-1.82 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.96-3.02 (2H, m), 3.47 (3H, s), 3.82 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.38 (3H, s).
실시예 68
5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-프로필니코틴산 디히드로클로라이 드
1) 실시예 2-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-프로필니코티네이트 (13 g, 41.6 mmol) 로부터 메틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸l-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-프로필니코티네이트 (12 g, 수율 70%) 를 결정으로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.39 (9H, s), 1.72-1.79 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.84-2.90 (2H, m), 3.49 (3H, s), 4.15 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.25 (1H, s), 7.05 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.1 Hz).
2) 실시예 2-2) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-프로필니코티네이트 (2 g, 4.8 mmol) 로부터 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-프로필니코틴산 (1.6 g, 수율 83%) 를 결정으로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 0.96 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.35 (9H, s), 1.64-1.76 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.67-2.72 (2H, m), 3.87 (2H, d, J = 4.5 Hz), 6.99 (1H, s), 7.16-7.22 (4H, m), 12.92 (1H, s).
3) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-프로필니코틴산 (0.7 g, 2.1 mmol) 로부터 5- (아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-프로필니코틴산 디히드로클로라이드 (0.75 g, 수율 96%) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.69-1.82 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.01-3.07 (2H, m), 3.82 (2H, d, J = 5.3 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.41 (3H, s).
실시예 69
5-(아미노메틸)-4-(4-플루오로페닐)-6-이소부틸-2-메틸니코틴산 디히드로클로라이드
1) 실시예 2-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 5-(아미노메틸)-4-(4-플루오로페닐)-6-이소부틸-2-메틸니코티네이트 (2.00 g, 6.05 mmol) 로부터 메틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-4-(4-플루오로페닐)-6-이소부틸-2-메틸니코티네이트 (2.60 g, 수율 99%) 를 백색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.39 (9H, s), 2.16-2.26 (1H, m), 2.54 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.51 (3H, s), 4.08-4.17 (2H, m), 4.22 (1H, brs), 7.07-7.20 (4H, m).
2) 실시예 2-2) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-4-(4-플루오로페닐)-6-이소부틸-2-메틸니코티네이트 (2.60 g, 6.24 mmol) 로부터 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-4-(4-플루오로페닐)-6- 이소부틸-2-메틸니코틴산 (2.01 g, 수율 79%) 을 황색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.04 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.12-2.22 (1H, m), 2.71 (3H, s), 2.94 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.13 (2H, s), 7.17-7.25 (2H, m), 7.32-7.39 (2H, m).
3) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-4-(4-플루오로페닐)-6-이소부틸-2-메틸니코틴산 (0.28 g, 0.673 mmol)으로부터 5-(아미노메틸)-4-(4-플루오로페닐)-6-이소부틸-2-메틸니코틴산 디히드로클로라이드 (0.20 g, 수율 76%) 을 백색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.04-1.13 (6H, m), 2.13-2.28 (1H, m), 2.78-2.86 (3H, m), 3.02-3.11 (2H, m), 4.13-4.20 (2H, m), 7.30-7.38 (2H, m), 7.42-7.51 (2H, m).
실시예 70
5-(아미노메틸)-4-(2,6-디플루오로페닐)-6-이소부틸-2-메틸니코틴산 디히드로클로라이드
1) 실시예 2-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 5-(아미노메틸)-4-(2,6-디플루오로페닐)-6-이소부틸-2-메틸니코티네이트 (2.00 g, 6.38 mmol) 로부터 메틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-4-(2,6-디플루오로페닐)-6-이소부틸-2-메틸니코티네이트 (2.49 g, 수율 87%) 를 백색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.39 (9H, s), 2.16-2.27 (1H, m), 2.61 (3H, s), 2.79 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.57 (3H, s), 4.13 (2H, d, J = 5. 3 Hz), 4.36 (1H, brs), 6.97-7.02 (2H, m), 7.34-7.44 (1H, m).
2) 실시예 2-2) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-4-(2,6-디플루오로페닐)-6-이소부틸-2-메틸니코티네이트 (2.49 g, 5.55 mmol) 로부터 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-4-(2,6-디플루오로페닐)-6-이소부틸-2-메틸니코틴산 (2.22 g, 수율 92%) 를 황색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.39 (9H, s), 2.11-2.26 (1H, m), 2.64 (3H, s), 2.81 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.11-4.16 (2H, m), 4.37 (1H, brs), 6.96-7.01 (2H, m), 7.34-7.43 (1H, m).
3) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-4-(2,6-디플루오로페닐)-6-이소부틸-2-메틸니코틴산 (0.28 g, 0.635 mmol)으로부터 5-(아미노메틸)-4-(2,6-디플루오로페닐)-6-이소부틸-2-메틸니코틴산 디히드로클로라이드 (185 mg, 수율 70%) 를 백색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.08 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.19-2.29 (1H, m), 2.81-2.88 (3H, m), 2.98-3.08 (2H, m), 4.09-4.16 (2H, m), 7.20-7.27 (2H, m), 7.64-7.72 (1H, m).
실시예 71
tert-부틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]니코티네이트
1) 실시예 29-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 5-메틸-3-옥소헥산니트릴 (4.0 g, 32 mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (5.6 g, 32 mmol) 로부터 2-(3-메틸부타노일)-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아크릴로니트릴을 조생성물 (9.8 g) 로 수득하였다.
2) 실시예 1-2) 의 방법과 유사한 방법에 따라 상기 1)에서 수득한 조생성물 (9.8 g) 및 tert-부틸 3-아미노크로토네이트 (5.47 g, 35 mmol) 로부터 tert-부틸 5-시아노-6-이소부틸-2-메틸-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (4.8 g, 수율 36%) 를 백색 분말로 수득하였다. 즉 상기한 조생성물 및 tert-부틸 3-아미노크로토네이트를 메탄올 (200 ㎖) 에 용해시키고, 혼합물을 환류하에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 5-시아노-6-이소부틸-2-메틸-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트를 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.28 (9H, s), 1.75-2.00 (1H, m), 2.10-2.35 (2H, m), 2.36 (3H, s), 4.64 (1H, s), 5.60 (1H, brs), 7.36 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.1 Hz).
용융점: 199-201 ℃
3) 실시예 23-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 5-시아노-6-이소부틸-2-메틸-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (4.7 g, 11 mmol) 로부터 tert-부틸 5-시아노-6-이소부틸-2-메틸-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]니코티네이트 (3.5 g, 수율 76%) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), 2.20-2.40 (1H, m), 2.67 (3H, s), 2.95 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8. 2 Hz).
용융점: 108-110 ℃
4) 실시예 1-4) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 5-시아노-6-이소부틸-2-메틸-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]니코티네이트 (3.5 g, 8.2 mmol) 로부터 tert-부틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]니코티네이트 (3.3 g, 수율 96%) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.17 (9H, s), 1.38 (2H, brs), 2.15-2.35 (1H, m), 2.57 (3H, s), 2.80 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.60 (2H, s), 7.42 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.0 Hz).
용융점: 88-90℃
실시예 72
5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]니코틴산 히드로클로라이드
실시예 24의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]니코티네이트 (1.0 g, 2.3 mmol) 로부터 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]니코틴산 히드로클로라이드 (0.51 g, 수율 53%) 을 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.35 (1H, m), 2.51 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.75 (2H, s), 7.56 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.01 (2H, brs).
실시예 73
tert-부틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-4-[4-(메톡시카르보닐)페닐]-2-메틸니코티네이트
1) 실시예 29-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 5-메틸-3-옥소헥산니트릴 (4.0 g, 32 mmol) 및 메틸 4-포르밀벤조에이트 (5.3 g, 32 mmol) 로부터 메틸 4-(2-시아노-5-메틸-3-옥소헥스-1-엔-1-일)벤조에이트를 조생성물 (10.1 g) 로 수득하였다.
2) 실시예 1-2) 의 방법과 유사한 방법에 따라 상기 1)에서 수득한 조생성물 (10.1 g) 및 tert-부틸 3-아미노크로토네이트 (5.25 g, 33 mmol) 로부터 tert-부틸 5-시아노-6-이소부틸-4-[4-(메톡시카르보닐)페닐]-2-메틸-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (5.9 g, 수율 45%) 를 백색 분말로 수득하였다. 즉, 상기한 조생 성물 및 tert-부틸 3-아미노크로토네이트를 메탄올 (200 ㎖) 에 용해시키고, 혼합물을 환류하에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 5-시아노-6-이소부틸-4-[4-(메톡시카르보닐)페닐]-2-메틸-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트를 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.26 (9H, s), 1.75-2.00 (1H, m), 2.15-2.35 (2H, m), 2.36 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.63 (1H, s), 5.69 (1H, brs), 7.32 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.3 Hz).
용융점: 191-193 ℃
3) 실시예 23-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 5-시아노-6-이소부틸-4-[4-(메톡시카르보닐)페닐]-2-메틸-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (5.7 g, 14 mmol) 로부터 tert-부틸 5-시아노-6-이소부틸-4-[4-(메톡시카르보닐)페닐]-2-메틸니코티네이트 (5.4 g, 수율 95%) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), 2.20-2.35 (1H, m), 2.67 (3H, s), 2.94 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.96 (3H, s), 7.40-7.50 (2H, m), 8.10-8.20 (2H, m).
용융점: 108-109 ℃
4) 실시예 1-4) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 5-시아노-6-이소부틸-4-[4-(메톡시카르보닐)페닐]-2-메틸니코티네이트 (5.3 g, 13 mmol) 로부터 tert-부틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-4-[4-(메톡시카르보닐)페닐]-2-메틸니코티네이트 (5.0 g, 수율 94%) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.17 (9H, s), 1.49 (2H, brs), 2.15-2.35 (1H, m), 2.57 (3H, s), 2.79 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.59 (2H, s), 3.96 (3H, s), 7.30-7.40 (2H, m), 8.05-8.15 (2H, m).
용융점: 77-81℃
실시예 74
5-(아미노메틸)-6-이소부틸-4-[4-(메톡시카르보닐)페닐]-2-메틸니코틴산 히드로클로라이드
실시예 24의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-4-[4-(메톡시카르보닐)페닐]-2-메틸니코티네이트 (0.80 g, 1.9 mmol) 로부터 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-4-[4-(메톡시카르보닐)페닐]-2-메틸니코틴산 히드로클로라이드 (0.50 g, 수율 66%) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.05-2.25 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.70 (2H ; d, J = 7.0 Hz), 3.54 (2H, s), 3.88 (3H, s), 7.41 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.1 Hz).
실시예 75
tert-부틸 5-(아미노메틸)-4-(4-에틸페닐)-6-이소부틸-2-메틸니코티네이트
1) 실시예 29-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라서 5-메틸-3-옥소헥산니트릴 (4.0 g, 32 mmol) 및 4-에틸벤즈알데히드 (4.3 g, 32 mmol) 로부터 3-(4-에틸페닐)-2-(3-메틸부타노일)아크릴로니트릴을 조생성물 (8.8 g) 로 수득하였다.
2) 실시예 1-2) 의 방법과 유사한 방법에 따라 상기 1)에서 수득한 조생성물 (8.8 g) 및 tert-부틸 3-아미노크로토네이트 (5.47 g, 35 mmol) 로부터 tert-부틸 5-시아노-4-(4-에틸페닐)-6-이소부틸-2-메틸-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (7.8 g, 수율 64%) 를 백색 분말로 수득하였다. 즉, 상기한 조생성물 및 tert-부틸 3-아미노크로토네이트를 메탄올 (200 ㎖) 에 용해시키고, 혼합물을 환류하에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 5-시아노-4-(4-에틸페닐)-6-
이소부틸-2-메틸-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트를 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, d, J = 6.5 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.28 (9H, s), 1.80-2.00 (1H, m), 2.10-2.30 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.61 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.52 (1H, s), 5.55 (1H, brs), 7.10 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.3 Hz).
용융점: 165-166 ℃
3) 실시예 23-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 5-시아노-4-(4-에틸페닐)-6-이소부틸-2-메틸-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (7.8 g, 21 mmol) 로부터 tert-부틸 5-시아노-4-(4-에틸페닐)-6-이소부틸-2-메틸니코티네이트 (5.2 g, 수율 67%) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), 1.26 (3H, t, J =
7.6 Hz), 2.20-2.35 (1H, m), 2.64 (3H, s), 2.71 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.94 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.20-7.35 (4H, m).
용융점: 85-86 ℃
4) 실시예 1-4) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 5-시아노-4-(4-에틸페닐)-6-이소부틸-2-메틸니코티네이트 (7.2 g, 19 mmol) 로부터 tert-부틸 5-(아미노메틸)-4-(4-에틸페닐)-6-이소부틸-2-메틸니코티네이트 (7.0 g, 수율 97%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.17 (9H, s), 1.25 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.38 (2H, brs), 2.15-2.30 (1H, m), 2.55 (3H, s), 2.69 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.63 (2H, s), 7.15 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (2H, d, J = 7.9 Hz).
용융점: 50-52 ℃
실시예 76
5-(아미노메틸)-4-(4-에틸페닐)-6-이소부틸-2-메틸니코틴산 히드로클로라이드
실시예 24의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 5-(아미노메틸)-4-(4-에틸페닐)-6-이소부틸-2-메틸니코티네이트 (0.70 g, 1.8 mmol) 로부터 5-(아미노메틸)-4-(4-에틸페닐)-6-이소부틸-2-메틸니코틴산 히드로클로라이드 (0.52 g, 수율 79%) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.95 (6H, d, J = 7.5 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.10-2.30 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.67 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.74 (2H, s), 7.22 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.81 (1H, brs).
실시예 77
메틸 5-(아미노메틸)-4-(4-클로로페닐)-2-에틸-6-네오펜틸니코티네이트
1) 실시예 12-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 3-옥소펜타노에이트 (13 g, 100 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (38.5 g, 500 mmol) 로부터 메틸 3-아미노펜트-2-에노에이트를 조생성물 (20 g) 로 수득하였다.
2) 실시예 1-2) 의 방법과 유사한 방법에 따라 5,5-디메틸-3-옥소헥산니트릴 (5.1 g, 32 mmol), 4-클로로벤즈알데히드 (4.5 g, 32 mmol) 및 상기 1)에서 수득한 조생성물 (3.2 g) 로부터 메틸 4-(4-클로로페닐)-5-시아노-2-에틸-6-네오펜틸-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (1.4 g, 수율 23%) 를 황색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95-1.05 (3H, m), 1.01 (9H, s), 2.20 (1H, d, J = 13.8 Hz), 2.37 (1H, d, J = 13.8 Hz), 2.77 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.58 (3H, s), 4.60 (1H, s), 5.63 (1H, brs), 7.10-7.20 (2H, m), 7.25-7.30 (2H, m).
3) 실시예 23-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 4-(4-클로로페닐)-5-시아노-2-에틸-6-네오펜틸-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (1.4 g, 3.7 mmol) 로부터 메틸 4-(4-클로로페닐)-5-시아노-2-에틸-6-네오펜틸니코티네이트 (0.58 g, 수율 43%) 를 담황색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (9H, s), 1.33 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.87 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.03 (2H, s), 3.61 (3H, s), 7.25-7.35 (2H, m), 7.45-7.50 (2H, m).
용융점: 120-121 ℃
4) 실시예 23-4) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 4-(4-클로로페닐)-5-시아노-2-에틸-6-네오펜틸니코티네이트 (0.57 g, 1.5 mmol) 로부터 메틸 5-(아미노메틸)-4-(4-클로로페닐)-2-에틸-6-네오펜틸니코티네이트 (0.49 g, 수율 85%) 을 담황색 오일로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (9H, s), 1.30 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.42 (2H, brs), 2.77 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.89 (2H, s), 3.51 (3H, s), 3.69 (2H, s), 7.15-7.25 (2H, m), 7.35-7.45 (2H, m).
실시예 78
5-(아미노메틸)-4-(4-클로로페닐)-2-에틸-6-네오펜틸니코틴산 디히드로클로라이드
1) 실시예 2-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 5-(아미노메틸)-4-(4-클로로페닐)-2-에틸-6-네오펜틸니코티네이트 (0.42 g, 1.1 mmol) 로부터 메틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-4-(4-클로로페닐)-2-에틸-6-네오펜틸니코티네이트 (0.52 g, 수율 97%) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (9H, s), 1.30 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.38 (9H, s), 2.78 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.87 (2H, s), 3.51 (3H, s), 4.18 (3H, brs), 7.10-7.20 (2H, m), 7.30-7.45 (2H, m).
2) 실시예 2-2) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-4-(4-클로로페닐)-2-에틸-6-네오펜틸니코티네이트 (0.47 g, 0.99 mmol) 로부터 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-4-(4-클로로페닐)-2-에틸-6-네오펜틸니코틴산 (0.37 g, 수율 81%) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (9H, s), 1.24 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.33 (9H, s), 2.73 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.73 (2H, s), 3.92 (2H, d, J = 4.5 Hz), 6.96 (1H, t, J = 4.5 Hz), 7.25-7.35 (2H, m), 7.47 (2H, d, J = 8.3 Hz), 13.05 (1H, brs).
용융점: 71-72℃
3) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아 미노]메틸}-4-(4-클로로페닐)-2-에틸-6-네오펜틸니코틴산 (0.30 g, 0.65 mmol)으로부터 5-(아미노메틸)-4-(4-클로로페닐)-2-에틸-6-네오펜틸니코틴산 디히드로클로라이드 (0.24 g, 수율 83%) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ: 1.03 (9H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.79 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.90 (2H, brs), 3.83 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.50-7.60 (2H, m), 8.12 (3H, brs).
용융점: 230-235℃
실시예 79
tert-부틸 5-(아미노메틸)-4-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-6-네오펜틸니코티네이트
1) 실시예 1-2) 의 방법과 유사한 방법에 따라 5,5-디메틸-3-옥소헥산니트릴 (5.67 g, 36.7 mmol), 4-클로로벤즈알데히드 (5.16 g, 36.7 mmol) 및 tert-부틸 3-아미노-4-메틸펜트-2-에노에이트 (5.98 g, 30 mmol) 로부터 tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-5-시아노-2-이소프로필-6-네오펜틸-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (2.00 g, 수율 16%) 를 백색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (9H, s), 1.04 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.21 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.28 (9H, s), 2.20 (1H, d, J = 13.9 Hz), 2.33 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.07-4.30 (1H, m), 4.55 (1H, s), 5.65 (1H, s), 7.16 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.22-7.35 (2H, m).
2) 실시예 23-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-5-시아노-2-이소프로필-6-네오펜틸-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (2.00 g, 4.66 mmol) 로부터 tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-5-시아노-2-이소프로필-6-네오펜틸니코티네이트 (1.91 g, 수율 96%) 를 황색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.06 (9H, s), 1.27 (9H, s), 1.32 (6H, d, J = 6.6 Hz), 3.00 (2H, s), 3.13-3.25 (1H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.5 Hz).
3) 실시예 23-4) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-5-시아노-2-이소프로필-6-네오펜틸니코티네이트 (1.80 g, 4.27 mmol) 로부터 tert-부틸 5-(아미노메틸)-4-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-6-네오펜틸니코티네이트 (1.24 g, 수율 67%) 를 백색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.04 (9H, s), 1.21 (9H, s), 1.30 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.85 (2H, s), 3.01-3.16 (1H, m), 3.64 (2H, s), 7.22 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.5 Hz).
실시예 80
5-(아미노메틸)-4-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-6-네오펜틸니코틴산 디히드로클로라이드
실시예 24-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 5-(아미노메틸)-4-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-6-네오펜틸니코티네이트 (406 mg, 0.941 mmol) 로부터 5-(아미노메틸)-4-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-6-네오펜틸니코틴산 디히드로클로라이드 (393 mg, 수율 93%) 를 황색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (9H, s), 1.25 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.88 (2H, s), 3.05-3.14 (1H, m), 3.81 (2H, d, J = 5.3 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.11 (3H, brs).
실시예 81
tert-부틸 5-(아미노메틸)-4-(4-클로로페닐)-6-이소부틸-2-이소프로필니코티네이트
1) 실시예 1-2) 의 방법과 유사한 방법에 따라 5-메틸-3-옥소헥산니트릴 (4.14 g, 33 mmol), 4-클로로벤즈알데히드 (4.64 g, 33 mmol) 및 tert-부틸 3-아미노-4-메틸펜트-2-에노에이트 (5.98 g, 30 mmol) 로부터 tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-5-시아노-6-이소부틸-2-이소프로필-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (6.18 g, 수율 50%) 를 황색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (6H, dd, J = 8.5, 6.8 Hz), 1.14 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.22 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.28 (9H, s), 1.81-1.98 (1H, m), 2.25 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.09-4.26 (1H, m), 4.55 (1H, s), 5.71 (1H, s), 7.15 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.25-7.27 (2H, m).
2) 실시예 23-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-5-시아노-6-이소부틸-2-이소프로필-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (6.16 g, 14.8 mmol) 로부터 tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-5-시아노-6-이소부틸-2-이소프로필니코티네이트 (6.10 g, 수율 99%) 를 황색 오일로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.26 (9H, s), 1.32 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.22-2.39 (1H, m), 2.95 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.19-3.25 (1H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.7 Hz).
3) 실시예 23-4) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-5-시아노-6-이소부틸-2-이소프로필니코티네이트 (6.10 g, 1.48 mmol) 로부터 tert-부틸 5-(아미노메틸)-4-(4-클로로페닐)-6-이소부틸-2-이소프로필니코티네이트 (5.52 g, 수율 89%) 를 백색 고체를 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.21 (9H, s), 1.30 (6H, d, J =
6.8 Hz), 2.23-2.39 (1H, m), 2.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.01-3.16 (1H, m), 3.59 (1H, s), 7.22 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.5 Hz).
실시예 82
5-(아미노메틸)-4-(4-클로로페닐)-6-이소부틸-2-이소프로필니코틴산 디히드로클로라이드
실시예 24-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 5-(아미노메틸)-4-(4-클로로페닐)-6-이소부틸-2-이소프로필니코티네이트 (404 mg, 0.969 mmol) 로부터 5-(아미노메틸)-4-(4-클로로페닐)-6-이소부틸-2-이소프로필니코틴산 디히드로클로라이드 (263 mg, 수율 62%) 를 황색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.20-2.39 (1H, m), 2.83 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.01-3.19 (1H, m), 3.77 (2H, d, J = 5.3 Hz), 7.36 (2H, d, 8.5 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.14 (3H, brs).
실시예 83
tert-부틸 5-(아미노메틸)-4-(4-클로로페닐)-2,6-디이소부틸니코티네이트
1) 실시예 25-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 멜드룸 산 (17.3 g, 120 mmol) 및 이소발러릴 클로라이드 (15.8 ㎖, 132 mmol) 로부터 tert-부틸 3-아미노-5-메틸헥스-2-에노에이트를 조생성물 (20.2 g) 로 수득하였다.
2) 실시예 1-2) 의 방법과 유사한 방법에 따라 5-메틸-3-옥소헥산니트릴 (4.1 g, 33 mmol), 4-클로로벤즈알데히드 (4.6 g, 33 mmol) 및 상기 1)에서 수득한 조생성물 (10.1 g) 로부터 tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-5-시아노-2,6-디이소부틸-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (10.2 g, 수율 72%) 를 담황색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95-1.05 (12H, m), 1.29 (9H, s), 1.80-2.05 (2H, m), 2.15- 2.35 (2H, m), 2.55-2.70 (2H, m), 4.60 (1H, s), 5.51 (1H, brs), 7.15-7.25 (2H, m), 7.25-7.30 (2H, m).
용융점: 166-168℃
3) 실시예 23-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-5-시아노-2,6-디이소부틸-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (9.8 g, 23 mmol) 로부터 tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-5-시아노-2,6-디이소부틸니코티네이트 (9.6g, 수율 99%) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.25
(9H, s), 2.15-2.40 (2H, m), 2.76 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.95 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.30-7.35 (2H, m), 7.40-7.50 (2H, m).
4) 실시예 23-4) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-5-시아노-2,6-디이소부틸니코티네이트 (1.0 g, 2.3 mmol) 로부터 tert-부틸 5-(아미노메틸)-4-(4-클로로페닐)-2,6-di이소부틸니코티네이트 (0.97 g, 수율 96%) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.20 (9H, s), 1.48 (2H, brs), 2.15-2.35 (2H, m), 2.67 (2H, d, J = 7.4 Hz), 2.80 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.61 (2H, s), 7.20-7.25 (2H, m), 7.35-7.45 (2H, m).
실시예 84
5-(아미노메틸)-4-(4-클로로페닐)-2,6-디이소부틸니코틴산 디히드로클로라이드
실시예 24-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 5-(아미노메틸)-4-(4-클로로페닐)-2,6-디이소부틸니코티네이트 (0.90 g, 2.1 mmol) 로부터 5-(아미노메틸)-4-(4-클로로페닐)-2,6-디이소부틸니코틴산 디히드로클로라이드 (0.92 g, 수율 98%) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.10-2.35 (2H, m), 2.66 (2H, d, J = 6. 4 Hz), 2.84 (2H, d, J = 6.2 Hz), 3.79 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.50-7.60 (2H, m), 8.17 (3H, brs).
융점: 205℃(dec.)
실시예 85
tert-부틸 5-(아미노메틸)-4-(4-클로로페닐)-2-이소부틸-6-네오펜틸니코티네이트
1) 실시예 1-2) 의 방법과 유사한 방법에 따라 5,5-디메틸-3-옥소헥산니트릴 (4.6 g, 33 mmol), 4-클로로벤즈알데히드 (4.6 g, 33 mmol) 및 실시예 83-1)에서 수득한 tert-부틸 3-아미노-5-메틸헥스-2-에노에이트의 조생성물 (10.1 g) 로부터 tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-5-시아노-2-이소부틸-6-네오펜틸-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트를 조생성물 (7.9 g) 로 수득하였다.
2) 실시예 23-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 상기 1)에서 수득한 조생성 물 (7.9 g) 로부터 tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-5-시아노-2-이소부틸-6-네오펜틸니코티네이트 (5.5 g, 수율 37%) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.06 (9H, s), 1.26 (9H, s), 2.20-2.35 (1H, m), 2.76 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.01 (2H, s), 7.30-7.35 (2H, m), 7.40-7.50 (2H, m).
3) 실시예 23-4) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-5-시아노-2-이소부틸-6-네오펜틸니코티네이트 (5.2 g, 12 mmol) 로부터 tert-부틸 5-(아미노메틸)-4-(4-클로로페닐)-2-이소부틸-6-네오펜틸니코티네이트 (4.5 g, 수율 86%) 를 황색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.02 (9H, s), 1.20 (9H, s), 1.86 (2H, brs), 2.15-2.35 (1H, m), 2.67 (2H, d, J = 7.4 Hz), 2.87 (2H, s), 3.71 (2H, s), 7.20-7.25 (2H, m), 7.35-7.45 (2H, m).
실시예 86
5-(아미노메틸)-4-(4-클로로페닐)-2-이소부틸-6-네오펜틸니코틴산 디히드로클로라이드
실시예 24-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 5-(아미노메틸)-4-(4-클로로페닐)-2-이소부틸-6-네오펜틸니코티네이트 (0.50 g, 1.1 mmol) 로부터 5-(아미노메틸)-4-(4-클로로페닐)-2-이소부틸-6-네오펜틸니코틴산 디히드로클로라이 드 (0.29 g, 수율 56%) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (9H, s), 2.15-2.30 (1H, m), 2.66 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.91 (2H, s), 3.84 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.30-7.40 (2H, m), 7.50-7.60 (2H, m), 8.12 (3H, brs).
용융점: 251℃ (dec.)
실시예 87
[5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]아세토니트릴 디히드로클로라이드
1) 실시예 5-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코티네이트 (10 g, 22.7 mmol) 로부터 tert-부틸 {[5-(히드록시메틸)-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-2-네오펜틸피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (4.5 g, 수율 48%) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (9H, s), 1.37 (9H, s), 2.41 (3H, s), 2.67 (3H, s), 2.84 (2H, s), 4.10 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.16 (1H, s), 4.36 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.1 Hz).
2) tert-부틸 {[5-(히드록시메틸)-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-2-네오펜틸피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (0.9 g, 2.2 mmol), 트리에틸아민 (0.4 g, 4.0 mmol) 및 테트라히드로푸란 (30 ㎖) 의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드 (0.3 g, 2.6 mmol) 를 적가하였다. 실온에서 30분간 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨에 넣었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켜 [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]메틸 메탄술포네이트 (0.85 g, 수율 79%) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (9H, s), 1.37 (9H, s), 2.41 (3H, s), 2.67 (3H, s), 2.75 (3H, s), 2.86 (2H, s), 4.11 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.17 (1H, s), 4.91 (2H, s), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.1 Hz).
3) [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]메틸 메탄술포네이트 (0.84 g, 1.7 mmol) 를 디메틸 술폭시드 (10 ㎖) 에 용해시키고, 시안화칼륨 (0.14 g, 2.0 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물 을 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 {[5-(시아노메틸)-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-2-네오펜틸피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (0.45 g, 수율 63%) 를 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (9H, s), 1.37 (9H, s), 2.43 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.85 (2H, s), 3.30 (2H, s), 4.11 (2H, d, J = 4.5 Hz), 4.17 (1H, s), 7.05 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.0 Hz).
4) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-(시아노메틸)-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-2-네오펜틸피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (0.4 g, 0.95 mmol) 로부터 [5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]아세토니트릴 디히드로클로라이드 (0.28 g, 76%) 를 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.01 (9H, s), 2.42 (3H, s), 2.76 (3H, s), 3.06 (2H, s), 3.59 (2H, s), 3.80 (2H, d, J = 5.3 Hz), 7.24 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.20 (3H, s).
실시예 88
2-[5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]아세트아미드 디히드로클로라이드
1) 실시예 6-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-(시아노메틸)-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-2-네오펜틸피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (0.35 g, 0.83 mmol) 로부터 tert-부틸 {[5-(2-아미노-2-옥소에틸)-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-2-네오펜틸피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (0.3 g, 82%) 를 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (9H, s), 1.37 (9H, s), 2.40 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.84 (2H, s), 3.30 (2H, s), 4.10 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.19 (1H, s), 5.15 (1H, s), 5.20 (1H, s), 7.00 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (2H, d, J = 7.9 Hz).
2) 실시예 6-2) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 { [5-(2-아미노-2-옥소에틸)-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-2-네오펜틸피리딘-3-yl]메틸}카르바메이트 (0.22 g, 0.5 mmol) 로부터 2-[5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일] 아세트아미드 디히드로클로라이드 (0.18 g, 85%) 를 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (9H, s), 2.41 (3H, s), 2.77 (2H, s), 3.29 (3H, s), 3.87 (2H, s), 4.28 (2H, s), 7.03 (1H, s), 7.20 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.39 (1H, s), 8.24 (3H, s).
실시예 89
[5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]메틸 아세테이트 디히드로클로라이드
1) tert-부틸 {[5-(히드록시메틸)-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-2-네오펜틸피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (0.3 g, 0.73 mmol), 트리에틸아민 (0.1 g, 1.0 mmol) 및 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 아세틸 클로라이드 (0.06 g, 0.8 mmol) 를 적가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨에 넣었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켜 [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]메틸 아세테이트 (0.26 g, 수율 76%) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (9H, s), 1.37 (9H, s), 2.00 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.85 (2H, s), 4.11 (2H, d, J=4.9 Hz), 4.17 (1H, s), 4.76 (2H, s), 7 .00 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.1 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]메틸 아세테이트 (0.12 g, 0.26 mmol) 로부터 [5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]메틸 아세테이트 디히드로클로라이드 (99 mg, 90%) 를 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.02 (9H, s), 1.96 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.78 (3H, s), 3.14 (2H, s), 3.82 (2H, s), 4.72 (2H, s), 7.21 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.23 (3H, s).
실시예 90
{[2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-({[4-(메틸티오)페닐]티오}메틸)피리딘-3-일]메틸}아민 디히드로클로라이드
1) tert-부틸 {[5-(히드록시메틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (3.06 g, 7.68 mmol), 트리에틸아민 (1.8 ㎖, 12.9 mmol) 및 테트라히드로푸란 (30 ㎖) 의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드 (0.89 ㎖, 11.5 mmol) 를 적가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반 응 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨에 넣었고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸 메탄술포네이트를 조생성물로 수득하였다. 조생성물을 N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎖) 에 용해시켰다. 탄산칼륨 (1.77 g, 12.8 mmol) 및 4-(메틸티오)벤젠티올 (1.00 g, 6.40 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 1 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 로 희석시키고, 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 {[2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-({[4-(메틸티오)페닐]티오}메틸)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (3.43 g, 수율 99%) 를 황색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.15-2.24 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.75 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.75 (2H, s), 4.02 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.18 (1H, brs), 6.98 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.20 (2H, d, J = 7.9 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-({[4-(메틸티오)페닐]티오l메틸)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (508 mg, 0.947 mmol) 로부터 {[2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-({[4-(메 틸티오)페닐]티오}메틸)피리딘-3-일]메틸}아민 디히드로클로라이드 (380 mg, 수율 79%) 를 황색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.13-2.22 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.78 (3H, s), 3.11 (2H, brs), 3.76 (2H, d, J = 4.5 Hz), 3.87 (2H, s), 7.12 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.22 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.33 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.38 (3H, brs).
실시예 91
{[2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-({[4-(메틸술포닐)페닐]술포닐}메틸)피리딘-3-일]메틸}아민 디히드로클로라이드
1) 메탄올 (15 ㎖)중의 tert-부틸 {[2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-({[4-(메틸티오)페닐]티오}메틸)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (1.10 g, 2.05 mmol), 물 (1.5 ㎖) 및 테트라히드로푸란 (1.5 ㎖) 의 용액에 황산 (121 mg, 1.23 mmol) 및 옥손(Oxone)(상표, 3.78 g, 6.15 mmol) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 로 희석시키고, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 연이어 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 수득한 백색 고체를 디이소프로필 에테르로 세정하여 tert-부틸 {[2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-({[4-(메틸술포닐)페닐]술포닐}메틸)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (1.06 g, 수율 86%) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.38 (9H, s), 2.17-2.27 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.70 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.09 (3H, s), 4.00 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.19 (1H, brs), 4.36 (2H, s), 6.87 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.19 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.00 (2H, d, J = 8.5 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-({[4-(메틸술포닐)페닐]술포닐}메틸)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (511 mg, 0.851 mmol) 로부터 {[2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-({[4-(메틸술포닐)페닐]술포닐}메틸)피리딘-3-일]메틸}아민 디히드로클로라이드 (480 mg, 수율 98%) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.27 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.81 (3H, brs), 3.00 (2H, brs), 3.34 (3H, s), 3.68 (2H, brs), 7.03 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.22 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.77 (2H, d, J = 7.0 Hz), 8.11 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.26 (3H, brs).
실시예 92
(6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-{[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]메틸}-2-네오펜틸피리딘-3-일)메틸아민 디히드로클로라이드
1) 실시예 33-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]메틸 메탄술포네이트 (0.35 g, 0.71mmol) 및 4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올 (99 mg, 0.86 mmol) 로부터 tert-부틸 [(6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-{[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]메틸}-2-네오펜틸피리딘-3-일)메틸]카르바메이트 (0.28 g, 77%) 를 분말로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00014
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 [(6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-{[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]메틸}-2-네오펜틸피리딘-3-일)메틸]카르바메이트 (0.18 g, 0.35 mmol) 로부터 (6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-{[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]메틸}-2-네오펜틸피리딘-3-일)메틸아민 디히드로클로라이드 (0.12 g, 72%) 를 분말로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00015
실시예 93
{6-메틸-4-(4-메틸페닐)-2-네오펜틸-5-[(1,3-티아졸-2-일티오)메틸]피리딘-3-일}메틸아민 디히드로클로라이드
1) 실시예 33-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 [5-{[(tert-부톡시카르보닐) 아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]메틸 메탄술포네이트 (0.35 g, 0.71 mmol) 및 2-메르캅토티아졸(100 mg, 0.86 mmol) 로부터 tert-부틸 ({6-메틸-4-(4-메틸페닐)-2-네오펜틸-5-[(1,3-티아졸-2-일티오)메틸]피리딘-3-일}메틸)카르바메이트 (0.25 g, 69%) 를 분말로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00016
2) 실시예 2-3)과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 ({6-메틸-4-(4-메틸페닐)-2-네오펜틸-5-[(1,3-티아졸-2-일티오)메틸]피리딘-3-일}메틸)카르바메이트 (0.15 g, 0.29 mmol) 로부터 {6-메틸-4-(4-메틸페닐)-2-네오펜틸-5-[(1,3-티아졸-2-일티오)메틸]피리딘-3-일}메틸아민 디히드로클로라이드 (0.11 g, 80%) 를 분말로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00017
실시예 94
5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티노니트릴 디히드로클로라이드
1) 디클로로메탄 중 tert-부틸 {[5-(아미노카르보닐)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (1750 mg, 4.2 mmol) 의 용액 (20 ㎖) 에 트리에틸아민 (1.2 ㎖, 8.4 mmol) 을 첨가하고, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (780 ㎕, 8.4 mmol) 을 빙냉하에서 적가했다. 혼합물을 30 분간 교반하고 반응 혼합물을 물과 포화 염수로 연속적으로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 {[5-시아노-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (1130 mg, 수율 68%) 를 백색 결정으로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00018
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-시아노-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (100 mg, 0.25 mmol) 로부터 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티노니트릴 디히드로클로라이드 (81 mg, 수율 88%) 를 백색 분말로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00019
실시예 95
N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]우레아 디히드로클로라이드
1) N,N-디메틸포름아미드 중 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (412 mg, 1.0 mmol) 의 용액 (3 ㎖) 에 트리에틸아민 (170 ㎕, 1.5 mmol) 을 첨가하고, 디페닐포스포릴 아지드 (260 ㎕, 1.5 mmol) 을 빙냉하에서 적가했다. 혼합물을 30 분간 교반하고 물을 반응 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조했다. 용매를 감압하에서 증발시키고 수득된 잔류물을 톨루엔 (3 ㎖) 중에 용해시켰다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하면서 환류하에서 가열했다. 25% 암모니아수 (3 ㎖) 를 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 100℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조했다. 용매를 감압하에서 증발하고 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 {[5-[(아미노카르보닐)아미노]-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (101 mg, 수율 24%) 를 백색 결정으로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00020
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-[(아미노카르보닐)아미노]-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (100 mg, 0.23 mmol) 로부터 N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]우레아 디히드로클로라이드 (84 mg, 수율 92%) 를 백색 분말로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00021
실시예 96
N'-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-N,N-디메틸우레아 디히드로클로라이드
1) 실시예 95-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (412 mg, 1.0 mmol) 및 2M 디메틸아민 테트라히드로푸란 용액 (0.6 ㎖, 1.2 mmol) 으로부터 tert-부틸 {[5-{[(디메틸아미노)카르보닐]아미노}-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (158 mg, 수율 35%) 를 백색 분말로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00022
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-{[(디메틸아미노)카르보닐]아미노}-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메 이트 (158 mg, 0.35 mmol) 로부터 N'-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-N,N-디메틸우레아 디히드로클로라이드 (108 mg, 수율 73%) 를 백색 분말로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00023
실시예 97
벤질 [5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르바메이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 95-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (3700 mg, 8.9 mmol) 및 벤질 알콜 (2.3 ㎖, 10.7 mmol) 로부터 벤질 [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르바메이트 (1600 mg, 수율 35%) 를 백색 분말로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00024
Figure 112006030451890-PCT00025
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 벤질 [5-{[(tert-부톡시카르 보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르바메이트 (75 mg, 0.14 mmol) 로부터 벤질 [5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르바메이트 디히드로클로라이드 (54 mg, 수율 76%) 를 백색 분말로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00026
실시예 98
5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-3-피리딘아민 트리히드로클로라이드
1) 에탄올 중 벤질 [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르바메이트 (1500 mg, 2.9 mmol) 의 용액 (100 ㎖) 에 5% 팔라듐-탄소 (150 mg) 를 첨가하고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 수소 분위기 하에서 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 감압하에서 농축했다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 {[5-아미노-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (1000 mg, 수율 90%) 를 백색 분말로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00027
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-아미노-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (50 mg, 0.13 mmol) 로부터 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-3-피리딘아민 트리히드로클로라이드 (34 mg, 수율 62%) 를 백색 분말로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00028
실시예 99
N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메탄술폰아미드 디히드로클로라이드
테트라히드로푸란 (2 ㎖) 중 tert-부틸 {[5-아미노-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (100 mg, 0.26 mmol) 의 용액에 트리에틸아민 (54 ㎕, 0.39 mmol) 을 첨가하고, 메탄술포닐 클로라이드 (30 ㎕, 0.39 mmol) 를 실온에서 첨가했다. 이어서, 혼합물을 3 시간 동안 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조했다. 용매를 감압하에서 증발시키고 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일을 수득했다. 에틸 아세테이트 (1 ㎖) 중 오일의 용액에 4N 염화수소 에틸 아세테이트 용액 (1 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔류물을 헥산으로부터 결정화시켜 N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메탄술폰아미드 디히드로클로라이드 (25 mg, 수율 22%) 를 백색 분말로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00029
실시예 100
N-[5-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아미노}술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드 디히드로클로라이드
실시예 99의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 {[5-아미노-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (100 mg, 0.26 mmol) 및 2-(아세틸아미노)-4-메틸-1,3-티아졸-5-술포닐 클로라이드(76 mg, 0.3 mmol) 로부터 N-[5-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아미노}술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드 디히드로클로라이드 (58 mg, 수율 39%) 를 백색 분말로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00030
실시예 101
{[5-(아미노메틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}아민 트리히드로클로라이드
1) tert-부틸 {[5-(히드록시메틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (1.16 g, 2.91 mmol), 트리에틸아민 (0.8 ㎖, 5.82 mmol) 및 테트라히드로푸란 (15 ㎖) 의 혼합물을 0℃로 냉각하고 메탄술포닐 클로라이드 (500 mg, 4.37 mmol) 를 적가했다. 실온에서 30 분 동안 교반 후, 반응 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨에 붓고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발해 [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸 메탄술포네이트를 조 생성물로서 수득했다. 조 생성물을 N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎖) 에 용해시키고, 소듐 아지드 (379 mg, 5.82 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 80℃ 에서 30 분간 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 로 희석하고 포화 염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 용매를 감압하에서 증발시켜 잔류물을 수득했다. 수득된 잔류물, 10% 팔라듐-탄소 (304 mg, 0.291 mmol) 및 에탄올 (15 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 수소 분위기하에서 교반했다. 여과 후, 용매를 감압하에 서 증발시키고 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 {[5-(아미노메틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (690 mg, 수율 60%) 를 황색 오일로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00031
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-(아미노메틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (200 mg, 0.503 mmol) 로부터 {[5-(아미노메틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}아민 트리히드로클로라이드 (204 mg, 수율 99%) 를 백색 분말로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00032
실시예 102
N-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}-4-(메틸술포닐)벤젠술폰아미드 디히드로클로라이드
1) 테트라히드로푸란 중 tert-부틸 {[5-(아미노메틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (290 mg, 0.729 mmol) 및 트리에틸아민 (0.15 ㎖, 1.09 mmol) 의 용액 (10 ㎖) 에 4-(메틸술포닐)벤젠술포닐 클로라이드 (223 mg, 0.875 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 로 희석하고 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 연속해서 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조했다. 용매를 감압하에서 증발시키고 수득된 황색 고체를 디이소프로필 에테르로 세정하여 tert-부틸 ({2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-[({[4-(메틸술포닐)페닐]술포닐}아미노)메틸]피리딘-3-일}메틸)카르바메이트 (391 mg, 수율 87%) 를 황색 분말로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00033
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 ({2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-[({[4-(메틸술포닐)페닐]술포닐}아미노)메틸]피리딘-3-일}메틸)카르바메이트 (391 mg, 0.635 mmol) 로부터 N-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}-4-(메틸술포닐)벤젠술폰아미드 디히드로클로라이드 (370 mg, 수율 99%) 를 황색 분말로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00034
실시예 103
에틸 ({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}아미노)아세테이트 트리히드로클로라이드
1) 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 중 [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸 메탄술포네이트 (300 mg, 0.63 mmol) 의 용액에 트리에틸아민 (223 ㎕, 1.6 mmol) 및 글리신 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (100 mg, 0.7 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 3 일 동안 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조했다. 용매를 감압하에서 증발시키고 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 ({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}아미노)아세테이트 (185 mg, 수율 61%) 를 백색 분말로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00035
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 에틸 ({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}아미노)아세테이트 (60 mg, 0.12 mmol) 로부터 에틸 ({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}아미노)아세테이트 트리히드로클로라이드 (57 mg, 수율 95%) 를 백색 분말로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00036
실시예 104
({[5-(아미노에틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}아미노)아세트산 트리히드로클로라이드
1) 에탄올 (3 ㎖) 중 에틸 ({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}아미노)아세테이트 (100 mg, 0.2 mmol) 에 8N 수산화나트륨 수용액 (3 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 15 시간 동안 교반했다. 1N 염산을 첨가해 반응 혼합물을 중화시키고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조했다. 용매를 감압하에서 증발시켜 ({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}아미노)아세트산 (92 mg, 수율 99%) 을 백색 분말로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00037
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 ({[5-{[(tert-부톡시카르보 닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}아미노)아세트산 (90 mg, 0.2 mmol)으로부터 ({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}아미노)아세트산 트리히드로클로라이드 (75 mg, 수율 80%) 를 백색 분말로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00038
실시예 105
4-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}-2-피페라지논 트리히드로클로라이드
1) 실시예 103-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸 메탄술포네이트 (300 mg, 0.63 mmol) 및 2-피페라지논 (65 mg, 0.65 mmol)으로부터 tert-부틸 ({2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-[(3-옥소-1-피페라지닐)메틸]피리딘-3-일}메틸)카르바메이트 (78 mg, 수율 77%) 를 백색 분말로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00039
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 ({2-이소부틸-6-메 틸-4-(4-메틸페닐)-5-[(3-옥소-1-피페라지닐)메틸]피리딘-3-일}메틸)카르바메이트 (75 mg, 0.15 mmol) 로부터 4-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}-2-피페라지논 트리히드로클로라이드 (64 mg, 수율 87%) 를 백색 분말로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00040
실시예 106
3-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}-2, 4-이미다졸리딘디온 디히드로클로라이드
1) 테트라히드로푸란 (3 ㎖) 중 트리부틸포스핀 (95 ㎕, 0.38 mmol), 히단토인 (38 mg, 0.38 mmol) 및 tert-부틸 {[5-(히드록시메틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (100 mg, 0.25 mmol) 의 용액에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페라딘 (96 mg, 0.38 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 농축시키고 불용성 물질을 여과 제거했다. 여과물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 {[5-[(2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (68 mg, 수율 57%) 를 백색 분말로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00041
Figure 112006030451890-PCT00042
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-[(2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트로부터 3-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}-2,4-이미다졸리딘디온 디히드로클로라이드 (54 mg, 수율 95%) 를 백색 분말로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00043
실시예 107
1-([5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}-2, 5-피페라진디온 디히드로클로라이드
1) 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 중 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎕) 및 Z-글리신 (1.2 g, 6 mmol) 의 용액에 옥살릴 클로라이드 (530 ㎕, 6 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반했다. 반응 혼합물을 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 중 4-디메틸아미노피리딘 (5 mg), 피리딘 (970 ㎕, 12 mmol) 및 에틸 ({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}아미노)아세테이트 (1.4 g, 3 mmol) 의 용액에 빙냉하에서 적가하고, 혼합 물을 3 시간 동안 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조했다. 용매를 감압하에서 증발시키고 수득된 오일을 에탄올 (10 ㎖) 중에 용해시켰다. 5% 팔라듐-탄소 (100 mg) 를 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 수소 분위기 하에서 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 {[5-[(2,5-디옥소-1-피페라지닐)메틸]-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (35 mg, 수율 2.4%) 를 백색 분말로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00044
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-[(2, 5-디옥소-1-피페라지닐)메틸]-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트로부터 1-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}-2,5-피페라진디온 디히드로클로라이드(14 mg, 수율 60%) 를 백색 분말로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00045
실시예 108
{[2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-6-페닐피리딘-3-일]메틸}아민 디히드로클로라이드
1) 에탄올 중 p-톨루알데히드 (8.40 g, 70 mmol) 및 아세토페논 (8.40 g, 70 mmol) 의 용액 (140 ㎖) 에 수산화나트륨 (7.0 g, 175 mmol) 을 첨가하고 혼합물을 3 일 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 로 희석하고 포화 염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조했다. 용매를 감압하에서 증발시키고 수득된 황색 고체를 디이소프로필 에테르로 세정하여 (2E)-3-(4-메틸페닐)-1-페닐프로프-2-엔-1-온 (9.12 g, 수율 59%) 을 황색 분말로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00046
2) 5-메틸-3-옥소헥산니트릴 (5.0 g, 40 mmol), 아세트산 (2.3 ㎖, 40 mmol), 암모늄 아세테이트 (15.4 g, 200 mmol) 및 톨루엔 (250 ㎖) 의 혼합물을 12 시간 동안 딘스탁 트랩을 이용하여 환류하에서 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 포화 염수로 세정 및 무수 황산마그네슘 상에서 건조했다. 용매를 감압하에서 증발시켜 잔류물 (4.5 g) 을 수득했다. 잔류물 (2.25 g) 을 에탄올 (100 ㎖) 중에 용해시키고 (2E)-3-(4-메틸페닐)-1-페닐프로프-2-엔-1-온 (3.69 g, 16.6 mmol) 및 수산화나트륨 (0.8 g, 20 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 환류하에서 3 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 로 희석하고 포화 수성 염화암모늄로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-6-페닐니코티노니트릴 (2.68 g, 수율 49%) 을 황색 오일로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00047
3) 실시예 1-4) 의 방법과 유사한 방법에 따라 2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-6-페닐니코티노니트릴 (2.65 g, 8.12 mmol) 로부터 {[2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-6-페닐피리딘-3-일]메틸}아민 (1.70 g, 수율 63%) 을 황색 오일로서 수득했다. 오일을 4N 염화수소 1,4-디옥산 용액 (20 ㎖) 중에 용해시키고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 수득된 황색 고체를 디이소프로필 에테르로 세정하여 {[2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-6-페닐피리딘-3-일]메틸}아민 디히드로클로라이드 (1.99 g, 수율 96%) 를 황색 분말로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00048
실시예 109
5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 말레이트
5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (1.50 g, 4.80 mmol) 을 물 (15 ㎖) 및 아세토니트릴 (15 ㎖) 의 혼합 용매 중에 용해시키고 혼합물을 10 분 동안 환류 하에서 가열했다. 말레산 (558 mg, 4.80 mmol) 을 수득된 용액에 첨가하고 혼합물을 10 분 동안 동일 온도에서 교반했다. 아세토니트릴 (200 ㎖) 을 수득된 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 0℃ 에서 30 분간 교반했다. 침전된 고체를 여과로써 수집하고 아세토니트릴 (30 ㎖) 로 세정하여 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 말레이트 (667 mg, 수율 32%) 를 백색 분말로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00049
실시예 110
5-(아미노메틸)-6-(메톡시메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 디히드로클로라이드
1) 이소프로판올 중 아세트산 (240 mg, 4 mmol), 피페리딘 (340 mg, 4 mmol), p-톨루알데히드 (4.81 g, 40 mmol) 및 메틸 4-메톡시아세토아세테이트 (5.85 g, 40 mmol) 의 용액 (40 ㎖) 을 실온에서 3 일간 교반했다. 용매를 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득했다. 실시예 1-2) 의 방법과 유사한 방법에 따라 수득된 잔류물 및 tert-부틸 3-아미노크로토네이트 (4.71 g, 30.0 mol) 로부터 3-메틸 5-tert-부틸 2-(메톡시메틸)-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트 (5.85 g, 수율 50%) 를 황색 오일로서 수득했다. 즉, 후술된 잔류물 및 tert-부틸 3-아미노크로토네이트를 메탄올 (30 ㎖) 중에 용해시키고 혼합물을 환류 하에 1.5 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-메틸 5-tert-부틸 2-(메톡시메틸)-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트를 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00050
2) 실시예 23-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 3-메틸 5-tert-부틸 2-(메톡시메틸)-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트 (5.85 g, 15.1 mmol) 로부터 3-메틸 5-tert-부틸 2-(메톡시메틸)-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3,5-디카르복실레이트 (3.78 g, 수율 65%) 를 황색 오일로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00051
3) 톨루엔 (50 ㎖) 중 3-메틸 5-tert-부틸 2-(메톡시메틸)-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3,5-디카르복실레이트 (3.78 g, 9.81 mmol) 의 현탁액을 -78℃로 냉각 시키고, 1.50 M 디이소부틸알루미늄 히드라이드 톨루엔 용액 (25 ㎖, 24.5 mmol) 을 15 분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 -78℃ 에서 30 분간 교반하고, 0℃ 로 가온되도록 하고 추가로 10 분간 교반했다. 메탄올 (0.5 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 황산나트륨 10 히드레이트 (8.1 g, 9.8 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 불용성 물질을 여과 제거하고 여과물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래프로써 정제하여 tert-부틸 5-(히드록시메틸)-6-(메톡시메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (810 mg, 수율 23%) 를 황색 오일로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00052
4) tert-부틸 5-(히드록시메틸)-6-(메톡시메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (810 mg, 2.27 mmol), 트리에틸아민 (0.63 ㎖, 4.54 mmol) 및 테트라히드로푸란 (30 ㎖) 의 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고 메탄술포닐 클로라이드 (0.26 ㎖, 3.40 mmol) 를 적가했다. 실온에서 30 분간 교반 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 로 희석하고 포화 수성 탄산수소나트륨으로 세정했다. 유기층을 무수 황산 마그테슘 상에서 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 중에 용해시키고, 소듐 아지드 (296 mg, 4.54 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 80℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 물 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시 켰다. 잔류물, 10% 팔라듐-탄소 (242 mg, 0.227 mmol) 및 에탄올 (30 ㎖) 의 혼합물을 30 분 간 실온에서 수소 분위기 하에서 교반했다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증발시키고 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 5-(아미노메틸)-6-(메톡시메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (600 mg, 수율 74%) 를 황색 오일로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00053
5) 실시예 24-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 5-(아미노메틸)-6-(메톡시메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (600 mg, 1.69 mmol) 로부터 5-(아미노메틸)-6-(메톡시메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 디히드로클로라이드 (533 mg, 수율 84%) 를 백색 분말로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00054
실시예 111
5,6-비스(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 트리히드로클로라이드
1) 실시예 108-2) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 에틸 4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-옥소부타노에이트 (5.4 g, 22.0 mmol) 로부터 에틸 3-아미노-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]부트-2-에노에이트 (5.37g, 수율 99%) 를 황색 오일 로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00055
2) tert-부틸 아세토아세테이트 (4.75 g, 30 mmol), p-톨루알데히드 (4.51 g, 37.5 mmol), 피페리딘 (0.30 ㎖, 3.00 mmol) 및 에탄올 (0.2 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 하루 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 로 희석하고 포화 염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 수득된 잔류물 및 에틸 3-아미노-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]부트-2-에노에이트 (5.37 g, 22.0 mmol) 를 30 분 동안 80℃에서 교반하고 추가로 3 시간 동안 130℃에서 교반했다. 수득된 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-에틸 5-tert-부틸 2-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트 (1.95 g, 수율 18%) 를 황색 오일로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00056
3) 실시예 23-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 3-에틸 5-tert-부틸 2-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트 (1.95 g, 4.01 mmol) 로부터 3-에틸 5-tert-부틸 2-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3,5-디카르복실레이트 (1.94 g, 수율 99%) 를 황색 오일로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00057
4) 실시예 110-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 3-에틸 5-tert-부틸 2-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3,5-디카르복실레이트 (1.94 g, 4.00 mmol) 로부터 tert-부틸 6-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-5-(히드록시메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (1.45 g, 수율 82%) 를 황색 오일로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00058
5) 실시예 110-4) 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 6-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-5-(히드록시메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (1.45 g, 3.28 mmol) 로부터 tert-부틸 5-(아미노메틸)-6-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (580 mg, 수율 40%) 를 백색 분말로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00059
6) 실시예 24-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 5-(아미노메틸)-6-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (580 mg, 1.31 mmol) 로부터 5,6-비스(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 트리히드로클로라이드 (510 mg, 수율 99%) 를 황색 고체로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00060
실시예 112
5-(아미노메틸)-6-히드록시-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 히드로클로라이드
1) tert-부틸 아세토아세테이트 (4.75 g, 30 mmol), p-톨루알데히드 (4.51 g, 37.5 mmol), 피페리딘 (0.30 ㎖, 3.00 mmol) 및 에탄올 (0.2 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 하루 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 로 희석하고 포화 염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 수득된 잔류물, 에틸 시아노아세테이트 (6.79 g, 60.0 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (11.6 g, 150 mmol) 를 140℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 로 희석하고 포화 수성 탄산수소나트륨으로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 5-시아노-6-히드록시-2-메틸-4-(4-메틸페닐) 니코티네이트 (0.87 g, 수율 9%) 를 백색 고체로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00061
2) 실시예 1-4) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 5-시아노-6-히드록시-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (0.50 g, 1.54 mmol) 로부터 tert-부틸 5-(아미노메틸)-6-히드록시-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트를 백색 고체로서 수득했다. 후속적으로, 실시예 2-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-히드록시-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (210 mg, 수율 32%) 를 무색 오일로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00062
3) 실시예 24-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-히드록시-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (210 mg, 0.490 mmol) 로부터 5-(아미노메틸)-6-히드록시-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 히드로클로라이드 (167 mg, 수율 99%) 를 백색 고체로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00063
실시예 113
5-(아미노메틸)-N,6-디이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴아미드 디트리플루오로아세테이트
5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (23.9 mg, 0.06 mmol), 이소부틸아민 (5.3 mg, 0.072 mmol), 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 (11.0 mg, 0.072 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (13.8 mg, 0.072 mmol) 를 N,N-디메틸포름아미드 (1.25 ㎖)-디클로로메탄 (0.4 ㎖) 의 혼합 용매 중에 용해시키고 혼합물을 50℃에서 2 일 동안 교반했다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (3 ㎖)으로 희석시키고 포화 수성 탄산수소나트륨 (0.5 ㎖) 및 포화 염수 (0.5 ㎖) 로 연속해서 세정했다. 트리플루오로아세트산 (2 ㎖) 을 유기층에 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 교반했다. 용매를 감압하에서 증발시키고 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 5-(아미노메틸)-N,6-디이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴아미드 디트리플루오로아세테이트 (22.4 mg, 수율 63%) 를 황색 오일로서 수득했다.
EIMS (M+1) : 368
실시예 114-168의 화합물을 실시예 113의 방법과 유사한 방법에 따라 하기 표 1-4와 상응되는 아민 및 니코틴산으로부터 합성했다. 실시예 162-164의 화합물을 니코틴산 아미드의 생성 트리플루오로아세테이트를 포화 수성 탄산수소나트륨으로 중화함으로써 자유 형태로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00064
Figure 112006030451890-PCT00065
Figure 112006030451890-PCT00066
Figure 112006030451890-PCT00067
Figure 112006030451890-PCT00068
실시예 169
4-(메톡시카르보닐)벤질 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 디히드로클로라이드
1) N,N-디메틸포름아미드 중 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (2.00 g, 4.85 mmol) 의 용액 (20 ㎖) 에 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (1.22 g, 5.33 mmol) 및 탄산칼륨 (1.01 g, 7.28 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 로 희석하고 포화 염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(메톡시카르보닐)벤질 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (2.50 g, 수율 92%) 를 무색 오일로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00069
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 4-(메톡시카르보닐)벤질 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (0.50 g, 0.892 mmol) 로부터 4-(메톡시카르보닐)벤질 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 디히드로클로라이드 (427 mg, 수율 90%) 를 백색 분말로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00070
실시예 170
4-[({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]벤조산 디히드로클로라이드
1) 실시예 9-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 4-(메톡시카르보닐)벤질 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (1.10 g, 1.96 mmol) 로부터 4-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]벤조산 (340 mg, 수율 32%) 을 무색 오일로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00071
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 4-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]벤조산 (370 mg, 0.677 mmol)으로부터 4-[({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일] 카르보닐}옥시)메틸]벤조산 디히드로클로라이드 (326 mg, 수율 93%) 를 백색 분말로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00072
실시예 171
2-아미노-2-티옥소에틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 디히드로클로라이드
1) N,N-디메틸포름아미드 중 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (3.00 g, 7.27 mmol) 의 용액 (50 ㎖) 에 브로모아세토니트릴 (0.66 ㎖, 9.45 mmol) 및 탄산칼륨 (1.51 g, 10.9 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 로 희석하고 포화 염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 시아노메틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (2.78 g, 수율 85%) 를 황색 고체로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00073
2) 황화수소를 N,N-디메틸포름아미드 중 트리에틸아민 (0.94 ㎖, 6.77 mmol) 및 시아노메틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (2.78 g, 6.16 mmol) 의 용액 (25 ㎖) 에 1 시간 동안 불어 넣는다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 로 희석시켰다. 용액을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고 수득된 황색 고체를 디이소프로필 에테르로 세정하여 2-아미노-2-티옥소에틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (2.81 g, 수율 94%) 를 황갈색 고체로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00074
3) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 2-아미노-2-티옥소에틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (200 mg, 0.412 mmol) 로부터 2-아미노-2-티옥소에틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 디히드로클로라이드 (133 mg, 수율 70%) 를 황색 고체로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00075
실시예 172
[4-(에톡시카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 디히드로클로라이드
1) 테트라히드로푸란 (30 ㎖) - 포화 수성 탄산수소나트륨 (10 ㎖) 중 2-아미노-2-티옥소에틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 디히드로클로라이드 (2.02 g, 4.41 mmol) 의 혼합 용액에, 벤질 클로로포르메이트 (903 mg, 5.30 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 로 희석하고 포화 염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-아미노-2-티옥소에틸 5-({[(벤질옥시)카르보닐]아미노}메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (2.00 g, 수율 87%) 를 담황색 고체로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00076
2) 에탄올 중 에틸 브로모피루베이트 (1.08 g, 5.00 mmol) 및 2-아미노-2-티옥소에틸 5-({[(벤질옥시)카르보닐]아미노}메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (2.00 g, 3.85 mmol) 의 용액 (70 ㎖) 을 1 시간 동안 환류하에서 가열했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖) 로 희석하고 포화 수성 탄산수소나트륨으로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 [4-(에톡시카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸 5-({[(벤질옥시)카르보닐]아미노}메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (2.37 g, 수율 100%) 를 무색 오일로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00077
3) [4-(에톡시카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸 5-({[(벤질옥시)카르보닐]아미노}메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (2.37 g, 3.85 mmol) 를 30% 브롬화수소 아세트산 용액 (30 ㎖) 에 용해시키고 혼합물을 실온에서 30 분간 교반했다. 용매를 감압하에서 증발시키고 수득된 잔류물을 포화 수성 탄산수소나트륨 (30 ㎖) 및 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 을 첨가함으로써 용해시켰다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.02 g, 4.66 mmol) 를 첨가하고 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖) 로 희석하고 포화 염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 [4-(에톡시카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (1.72 g, 수율 78%) 를 무색 오일로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00078
4) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 [4-(에톡시카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (373 mg, 0.643 mmol) 로부터 [4-(에톡시카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 디히드로클로라이드 (322 mg, 수율 90%) 를 백색 분말로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00079
실시예 173
2-[({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]-1,3-티아졸-4-카르복실산 디히드로클로라이드
1) 실시예 9-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 [4-(에톡시카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (1.34 g, 2.30 mmol) 로부터 2-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]-1,3-티아졸-4-카르복실산 (1.21 g, 수율 95%) 을 무색 오일로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00080
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 2-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]-1,3-티아졸-4-카르복실산 (460 mg, 0.831 mmol)으로부터 2-[({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]-1,3-티아졸-4-카르복실산 디히드로클로라이드 (362 mg, 수율 83%) 를 담황색 분말로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00081
실시예 174
[4-(아미노카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 3-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 2-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]-1,3-티아졸-4-카르복실산 (602 mg, 1.09 mmol)으로부터 [4-(아미노카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (420 mg, 수율 70%) 를 무색 오일로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00082
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 [4-(아미노카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (460 mg, 0.832 mmol) 로부터 [4-(아미노카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 디히드로클로라이드 (208 mg, 수율 48%) 를 백색 분말로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00083
실시예 175
[(2,2-디메틸프로판오일)옥시]메틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 디히드로클로라이드
1) N,N-디메틸포름아미드 중 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (1.50 g, 3.37 mmol) 의 용액 (20 ㎖) 에 클로로메틸 피발레이트 (0.59 ㎖, 4.04 mmol) 및 탄산칼륨 (0.93 g, 6.72 mmol) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 로 희석하고 포화 염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 [(2,2-디메틸프로판오일)옥시]메틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (1.68 g, 수율 95%) 를 황색 오일로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00084
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 [(2,2-디메틸프로판오일)옥시]메틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (1.68 g, 3.19 mmol) 로부터 [(2,2-디메틸프로판오일)옥시]메틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 디히드로클로라이드 (1.58 g, 수율 99%) 를 백색 고체로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00085
실시예 176
(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 디히드로클로라이드
1) N,N-디메틸포름아미드 중 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (1.50 g, 3.37 mmol) 의 용액 (20 ㎖) 에 4-(클로로메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온 (0.60 g, 4.04 mmol) 및 탄산칼륨 (0.93 g, 6.72 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 로 희석하고 혼합물을 포화 염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (1.50 g, 수율 85%) 를 무색 오일로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00086
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (1.50 g, 2.86 mmol) 로부터 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 디히드로클로라이드 (1.21 g, 수율 85%) 를 백색 분말로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00087
실시예 177
3-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-1-일 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 디히드로클로라이드
1) N,N-디메틸포름아미드 중 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (1.50 g, 3.37 mmol) 의 용액 (30 ㎖) 에 3-클로로-2-벤조푸란-1(3H)-온 (0.86 g, 4.04 mmol) 및 탄산칼륨 (0.93 g, 6.72 mmol) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 로 희석하고 혼합물을 포화 염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-1-일 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (1.83 g, 수율 99%) 를 무색 오일로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00088
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 3-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-1-일 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (1.83 g, 3.36 mmol) 로부터 3-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-1-일 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 디히드로클로라이드를 백색 분말로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00089
실시예 178
(2E)-2-(3-옥소-2-벤조푸란-1(3H)-일리덴)에틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 디히드로클로라이드
1) N,N-디메틸포름아미드 중 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (380 mg, 0.853 mmol) 의 용액 (10 ㎖) 에 (3E)-3-(2-클로로에틸리덴)-2-벤조푸란-1(3H)-온 (170 mg, 0.711 mmol) 및 탄산칼륨 (147 mg, 1.07 mmol) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 로 희석하고 혼합물을 포화 염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2E)-2-(3-옥소-2-벤조푸란-1(3H)-일리덴)에틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (270 mg, 수율 55%) 를 무색 오일로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00090
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 (2E)-2-(3-옥소-2-벤조푸란-1(3H)-일리덴)에틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (270 mg, 0.473 mmol) 로부터 (2E)-2-(3-옥소-2-벤조푸란-1(3H)-일리덴)에틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 디히드로클로라이드 (204 mg, 수율 79%) 을 백색 분말로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00091
실시예 179
벤질 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트
N,N-디메틸포름아미드 중 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (3.00 g, 6.73 mmol) 의 용액 (30 ㎖) 에 벤질 브로마이드 (0.80 ㎖, 6.73 mmol) 및 탄산칼륨 (1.85 g, 13.4 mmol) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖) 로 희석하고 혼합물을 포화 염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 수득된 잔류물을 트리플루오로아세트산 (50 ㎖) 중에 용해시키고 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 트리플루오로아세트산을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 포화 수성 탄산수소나트륨으로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 벤질 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (2.70 g, 수율 99%) 를 황색 고체로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00092
실시예 180
2-옥소-1,3-디옥소란-4-일 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 디히드로클로라이드
1) N,N-디메틸포름아미드 중 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (1.50 g, 3.37 mmol) 의 용액 (30 ㎖) 에 4-클로로-1,3-디옥소란-2-온 (0.55 g, 4.04 mmol) 및 탄산칼륨 (0.70 g, 5.05 mmol) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 로 희석하고 혼합물을 포화 염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-옥소-1,3-디옥소란-4-일 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (1.39 g, 수율 83%) 를 무색 오일로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00093
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 2-옥소-1,3-디옥소란-4-일 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (1.39 g, 2.79 mmol) 로부터 2-옥소-1,3-디옥소란-4-일 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 디히드로클로라이드 (1.31 g, 수율 99%) 를 백색 분말로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00094
실시예 181
5-(아미노메틸)-4-(4-히드록시페닐)-6-이소부틸-2-메틸니코틴산 디히드로클로라이드
1) 실시예 1-2) 의 방법과 유사한 방법에 따라 4-(벤질옥시)벤즈알데히드 (12.8 g, 60.4 mmol) 로부터 tert-부틸 4-[4-(벤질옥시)페닐]-5-시아노-6-이소부틸-2-메틸-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (21.4 g, 수율 77%) 를 연한 분홍 고체로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00095
2) 실시예 23-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 4-[4-(벤질옥시)페닐]-5-시아노-6-이소부틸-2-메틸-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (2.33 g, 5.08 mmol) 로부터 tert-부틸 4-[4-(벤질옥시)페닐]-5-시아노-6-이소부틸-2-메틸니코티네이트 (2.18 g, 수율 94%) 를 황색 고체로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00096
3) 실시예 1-4) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 4-[4-(벤질옥시)페닐]-5-시아노-6-이소부틸-2-메틸니코티네이트 (2.13 g, 4.67 mmol) 로부터 tert-부틸 5-(아미노메틸)-4-(4-히드록시페닐)-6-이소부틸-2-메틸니코티네이트를 조 생성물로서 수득했다. 실시예 2-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 조 생성물로부터 tert-부틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-4-(4-히드록시페닐)-6-이소부틸-2-메틸니코티네이트 (1.35 g, 수율 61%) 를 담황색 고체로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00097
4) tert-부틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-4-(4-히드록시페닐)-6-이소부틸-2-메틸니코티네이트 (316 mg, 0.671 mmol) 및 아니솔 (218 mg, 2.01 mmol) 을 트리플루오로아세트산 (5 ㎖) 중에 용해시키고 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 트리플루오로아세트산을 감압하에서 증발시키고 4N 염화수소 1,4-디옥산 용액 (20 ㎖) 을 잔류물에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 용매를 감압하에서 증발시키고 수득된 황색 고체를 디이소프로필 에테르로 세정하여 5-(아미노메틸)-4-(4-히드록시페닐)-6-이소부틸-2-메틸니코틴산 디히드로클로라이드 (259 mg, 수율 99%) 를 황색 분말로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00098
실시예 182
5-(아미노메틸)-6-이소부틸-4-(4-메톡시페닐)-2-메틸니코틴산 디히드로클로라이드
1) N,N-디메틸포름아미드 중 탄산칼륨 (365 mg, 2.64 mmol) 및 tert-부틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-4-(4-히드록시페닐)-6-이소부틸-2-메틸니코티네이트 (620 mg, 1.32 mmol) 의 용액 (20 ㎖) 에 아이오도메탄 (374 mg, 2.64 mmol) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 30 분간 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 로 희석하고 혼합물을 포화 염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-4-(4-메톡시페닐)-2-메틸니코티네이트 (520 mg, 수율 81%) 를 무색 오일로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00099
2) 실시예 181-4) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-4-(4-메톡시페닐)-2-메틸니코티네이트 (520 mg, 1.07 mmol) 로부터 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-4-(4-메톡시페닐)-2-메틸니코틴산 디히드로클로라이드 (429 mg, 수율 99%) 를 황색 분말로서 수득했다.
Figure 112006030451890-PCT00100
실시예 183
메틸 4-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}티오)벤조에이트 디히드로클로라이드
1) tert-부틸 {[5-(히드록시메틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (1.00 g, 2.51 mmol), 트리에틸아민 (0.7 ㎖, 5.02 mmol)및 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 의 혼합물을 0℃ 로 냉각하고, 메탄술포닐 클로라이드 (432mg, 3.77 mmol) 를 적가하였다. 실온에서 30 분간 교반 후, 반응 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 감압하에 증발시켜 [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸 메탄술포네이트를 조생성물로서 수득하였다. 상기 조생성물을 N,N-디메틸포름아미드 (15 ㎖) 에 용해시키고, 탄산칼륨 (520 mg, 3.77 mmol) 및 메틸 4-메르캅토벤조에이트 (422 mg, 2.51 mmol) 를 가하였다. 혼합물을 50℃ 에서 1 시간 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 로 희석하고, 혼합물을 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 메틸 4-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}티오)벤조에이트 (1.01 g, 수율 73%) 를 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.16-2.25 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.75 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.86 (2H, s), 3.89 (3H, s), 4.04 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.20 (1H, brs), 7.04 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.19 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.7 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 4-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}티오)벤조에이트 (200 mg, 0.365 mmol) 로부터 메틸 4-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}티오)벤조에이트 디히드로클로라이드 (138 mg, 수율 73%) 를 담황색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.12-2.23 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.81 (3H, s), 3.64 (2H, brs), 3.75 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.83 (3H, s), 4.01 (2H, s), 7.24-7.33 (6H, m), 7.82 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.30 (3H, brs).
실시예 184
4-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}티오)벤조산 디히드로클로라이드
1) 실시예 9-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 4-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}티오)벤조에이트 (1.37 g, 2.51 mmol) 로부터 4-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}티오)벤조산 (0.97 g, 수율 72%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 1.07 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.23-2.35 (1H, m), 2.42 (3H, s), 3.08 (3H, s), 3.30-3.40 (2H, m), 3.90 (2H, s), 4.12-4.18 (2H, m), 4.30 (1H, brs), 7.05 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.23-7.31 (2H, m), 7.93 (2H, d, J = 8.5 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 4-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}티오)벤조산 (0.27 g, 0.505 mmol) 으로부터 4-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}티오)벤조산 디히드로클로라이드 (198 mg, 수율 77%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.13-2.23 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.81 (3H, s), 3.05 (2H, brs), 3.71-3.80 (2H, m), 4.01 (2H, s), 7.23-7.27 (4H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.32 (3H, brs).
실시예 185
메틸 4-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}술포닐)벤조에이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 91-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 4-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}티오)벤조에이트 (0.46 g, 0.838 mmol) 로부터 메틸 4-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}술포닐)벤조에이트 (410 mg, 수율 84%) 를 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 0.98 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.38 (9H, s), 2.17-2.26 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.98 (3H, s), 4.00 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.18 (1H, brs), 4.32 (2H, s), 6.87 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.17 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 (2H, d, J = 8.5 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 4-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}술포닐)벤조에이트 (410 mg, 0.706 mmol) 로부터 메틸 4-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}술포닐)벤조에이트 디히드로클로라이드 (352 mg, 수율 90%) 를 담황색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.27 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.78 (3H, s), 3.00 (2H, brs), 3.66-3.74 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.61 (2H, brs), 7.05 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.23 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.09 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.30 (3H, brs).
실시예 186
4-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}술포닐)벤조산 디히드로클로라이드
1) 실시예 9-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 4-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}술포닐)벤조에이트 (330 mg, 0.568 mmol) 로부터 4-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}술포닐)벤조산 (300 mg, 수율 93%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.14-2.22 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.86 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.06 (2H, d, J = 4.5 Hz), 4.28 (1H, brs), 4.35 (2H, s), 6.97 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.23 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.17 (2H, d, J = 8.1 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 4-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}술포닐)벤조산 (300 mg, 0.530 mmol) 으로부터 4-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}술포닐)벤조산 디히드로클로라이드 (279 mg, 수율 97%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.24 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.76 (3H, brs), 2.95 (2H, brs), 3.70 (2H, brs), 7.05 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.23 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.07 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.24 (3H, brs).
실시예 187
N-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}메탄술폰아미드 디히드로클로라이드
1) 테트라히드로푸란 중의 tert-부틸 {[5-(아미노메틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (200 mg, 0.755 mmol) 및 트리에틸아민 (0.14 ㎖, 1.00 mmol) 용액 (10 ㎖) 에, 메탄술포닐 클로라이드 (86 mg, 0.875 mmol) 를 가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 연속하여 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 수득된 황색 고체를 디이소프로필 에테르로 세정하여, tert-부틸 [(2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-{[(메틸술포닐)아미노]메틸}피리딘-3-일)메틸]카르바메이트 (210 mg, 수율 87%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.16-2.25 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.61 (3H, s), 2.68 (3H, s), 2.76 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.87 (1H, brs), 4.01 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.03 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.18 (1H, brs), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.29 (2H, d, J = 7.9 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 [(2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-{[(메틸술포닐)아미노]메틸}피리딘-3-일)메틸]카르바메이트 (210 mg, 0.441 mmol) 로부터 N-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}메탄술폰아미드 디히드로클로라이드 (126 mg, 수율 64%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.12-2.23 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.71 (3H, s), 2.84 (3H, brs), 3.04 (2H, brs), 3.76 (2H, brs), 3.87 (2H, brs), 7.19 (1H, brs), 7.29 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.38 (2H, d, J = 7.7 Hz), 8.28 (3H, brs).
실시예 188
{[4-(2,4-디클로로페닐)-6-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸피리딘-3-일]메틸}아민 디히드로클로라이드
1) 실시예 108-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 4-플루오로아세토페논 (6.91 g, 50 mmol) 및 2,6-디클로로벤즈아미드 (8.75 g, 59 mmol) 로부터 (2E)-3-(2,4-디클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온 (10.3 g, 수율 64%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 7.16-7.23 (2H, m), 7.31 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.42-7.49 (2H, m), 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.07 (3H, m).
2) 실시예 108-2) 의 방법과 유사한 방법에 따라, (2E)-3-(2,4-디클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온 (4.54 g, 15.4 mmol) 로부터 4-(2,4-디클로로페닐)-6-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸니코티노니트릴 (2.94 g, 수율 48%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 1.06 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.32-2.45 (1H, m), 3.04 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.09-7.24 (3H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.37-7.44 (1H, m), 7.57 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.06-8.12 (1H, m).
3) 실시예 23-4) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 4-(2,4-디클로로페닐)-6-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸니코티노니트릴 (1.14 g, 2.85 mmol) 로부터 {[4-(2,4-디클로로페닐)-6-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸피리딘-3-일]메틸}아민 (780 mg, 수율 68%) 을 담황색 오일로서 수득하였다. 상기 오일을 4N 염화수소 1,4-디옥산 용액 (20 ㎖) 에 용해하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 수득된 담황색 고체를 디이소프로필 에테르로 세정하여, {[4-(2,4-디클로로페닐)-6-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸피리딘-3-일]메틸}아민 디히드로클로라이드 (895 mg, 수율 97%) 를 담황색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.97 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.05 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.29-2.38 (1H, m), 2.81-2.99 (2H, m), 3.57-3.64 (1H, m), 4.04-4.16 (1H, m), 7.33 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.59-7.67 (2H, m), 7.73 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.21-8.30 (5H, m).
실시예 189
메틸 3-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-2-일]벤조에이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 108-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 3-브로모아세토페논 (9.95 g, 50 mmol) 으로부터 (2E)-1-(3-브로모페닐)-3-(4-메틸페닐)프로프-2-엔-1-온 (7.09 g, 수율 47%) 을 담황색 분말로서 수득하였다.
2) 실시예 108-2) 의 방법과 유사한 방법에 따라, (2E)-1-(3-브로모페닐)-3-(4-메틸페닐)프로프-2-엔-1-온 (5.03 g, 16.7 mmol) 으로부터 6-(3-브로모페닐)-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)니코티노니트릴 (2.20 g, 수율 32%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 1.06 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.35-2.42 (1H, m), 2.45 (3H, s), 3.06 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.09-7.16 (3H, m), 7.30-7.40 (4H, m), 7.53-7.55 (1H, m), 7.64 (1H, s).
3) 6-(3-브로모페닐)-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)니코티노니트릴 (2.20 g, 5.40 mmol), 트리에틸아민 (0.70 ㎖, 10.0 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로라이드 (410 mg, 0.500 mmol) 를 메탄올 (10 ㎖)-N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎖) 의 혼합 용매에 용해하고, 혼합물을 일산화탄소 대기 하에 15 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 로 희석하고, 혼합물을 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 메틸 3-[5-시아노-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-2-일]벤조에이트 (1.39 g, 수율 72%) 를 무색 오일로서 수득하였다. 실시예 1-4) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 3-[5-시아노-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-2-일]벤조에이트 (1.30 g, 3.38 mmol) 로부터 메틸 3-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-2-일]벤조에이트 (780 mg, 수율 58%) 를 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 1.05 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.37-2.48 (4H, m), 2.90 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.84 (2H, s), 3.94 (3H, s), 7.27-7.33 (4H, m), 7.49 (1H, s), 7.54 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.04-8.07 (1H, m), 8.32 (1H, m), 8.61-8.62 (1H, m).
4) 실시예 2-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 3-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-2-일]벤조에이트 (0.76 g, 1.96 mmol) 로부터 메틸 3-[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-2-일]벤조에이트 (730 mg, 수율 76%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 1.04 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1,43 (9H, s), 2.37-2.46 (4H, m), 2.87 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.94 (3H, s), 4.29-4.35 (2H, m), 4.38 (1H, brs), 7.23 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.50 (1H, s), 7.54 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.05-8.08 (1H, m), 8.30-8.34 (1H, m), 8.62-8.63 (1H, m).
5) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 3-[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-2-일]벤조에이트 (200 mg, 0.409 mmol) 로부터 메틸 3-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-2-일]벤조에이트 디히드로클로라이드 (188 mg, 수율 99%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.04 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.33-2.44 (4H, m), 2.93 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.90 (3H, s), 4.01 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.66 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.76 (1H, s), 8.01-8.08 (1H, m), 8.40 (3H, brs), 8.42-8.47 (1H, m), 8.71-8.75 (1H, m).
실시예 190
3-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-2-일]벤조산 디히드로클로라이드
1) 실시예 9-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 3-[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-2-일]벤조에이트 (530 mg, 1.08 mmol) 로부터 3-[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-2-일]벤조산 (500 mg, 수율 98%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 1.05 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1,43 (9H, s), 2.35-2.47 (4H, m), 2.92 (2H, brs), 4.31-4.37 (2H, m), 4.42 (1H, brs), 7.22-7.30 (4H, m), 7.52 (1H, s), 7.58 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.12 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.36 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.67 (1H, s).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 3-[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-2-일]벤조산 (200 mg, 0.421 mmol) 으로부터 3-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-2-일]벤조산 디히드로클로라이드 (188 mg, 수율 99%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.03 (6H, d, J = 7.4 Hz), 2.32-2.43 (4H, m), 2.92 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.02 (2H, d, J = 5.3 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.74 (1H, s), 8.01-8.04 (1H, m), 8.35 (3H, brs), 8.37-8.41 (1H, m), 8.71-8.72 (1H, m).
실시예 191
3-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-2-일]벤즈아미드 디히드로클로라이드
1) 실시예 3-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 3-[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-2-일]벤조산 (300 mg, 0.632 mmol) 으로부터 tert-부틸 {[6-[3-(아미노카르보닐)페닐]-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (160 mg, 수율 53%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 1.04 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1,43 (9H, s), 2.34-2.48 (4H, m), 2.87 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.32 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.39 (1H, brs), 7.22 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.25-7.29 (2H, m), 7.50 (1H, s), 7.55 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.83-7.87 (1H, m), 8.21-8.25 (1H, m), 8.45-8.46 (1H, m).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 {[6-[3-(아미노카르보닐)페닐]-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (160 mg, 0.338 mmol) 로부터 3-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-2-일]벤즈아미드 디히드로클로라이드 (127 mg, 수율 84%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.03 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.34-2.44 (4H, m), 2.93 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.01 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.47 (1H, brs), 7.60 (1 t, J = 7.8 Hz), 7.81 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.14 (1H, brs), 8.33-8.44 (4H, m), 8.58 (1H, s).
실시예 192
메틸 2-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-2-일]벤조에이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 108-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 2-브로모아세토페논 (9.95 g, 50 mmol) 으로부터 (2E)-1-(2-브로모페닐)-3-(4-메틸페닐)프로프-2-엔-1-온 (8.86 g, 수율 44%) 을 담황색 분말로서 수득하였다.
2) 실시예 108-2) 의 방법과 유사한 방법에 따라, (2E)-1-(2-브로모페닐)-3-(4-메틸페닐)프로프-2-엔-1-온 (5.03 g, 16.7 mmol) 으로부터 6-(2-브로모페닐)-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)니코티노니트릴 (3.58 g, 수율 53%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 1.06 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.34-2.44 (4H, m), 3.07 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.27-7.30 (1H, m), 7.32-7.36 (2H, m), 7.41-7.47 (1H, m), 7.53-7.60 (3H, m), 7.71 (1H, m).
3) 실시예 189-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 6-(2-브로모페닐)-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)니코티노니트릴 (2.50 g, 6.14 mmol) 로부터 메틸 2-[5-시아노-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-2-일]벤조에이트 (1.80 g, 수율 76%) 를 무색 오일로서 수득하였다. 즉, 6-(2-브로모페닐)-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)니코티노니트릴, 트리에틸아민 (1.7 ㎖, 12.2 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로라이드 (501 mg, 0.614 mmol) 를 메탄올 (7.5 ㎖)-N,N-디메틸포름아미드 (15 ㎖) 에 용해하고, 혼합물을 일산화탄소 대기 하에서 13 시간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 로 희석하고, 혼합물을 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 메틸 2-[5-시아노-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-2-일]벤조에이트를 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 1.03 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.26-2.37 (1H, m), 2.44 (3H, s), 3.01 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.74 (3H, s), 7.08-7.14 (1H, m), 7.34 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (1H, s), 7.48-7.61 (4H, m), 7.83-7.88 (1H, m).
4) 실시예 1-4) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 2-[5-시아노-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-2-일]벤조에이트 (1.80 g, 4.68 mmol) 로부터 메틸 2-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-2-일]벤조에이트를 조생성물로서 수득하였다.
실시예 2-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 조생성물로부터 메틸 2-[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-2-일]벤조에이트 (1.70 g, 수율 74%) 를 무색 오일을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.26-2.37 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.80 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.75 (3H, s), 4.32 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.42 (1H, brs), 7.21-7.27 (5H, m), 7.41-7.46 (1H, m), 7.52-7.58 (2H, m), 7.76 (1H, dd, J = 7.4, 1.1 Hz).
5) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 2-[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-2-일]벤조에이트 (383 mg, 0.786 mmol) 로부터 메틸 2-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-2-일]벤조에이트 디히드로클로라이드 (345 mg, 수율 95%) 를 담홍색 분말을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.18-2.32 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.89 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.69 (3H, s), 3.99-4.09 (2H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.49 (1H, s), 7.57-7.70 (2H, m), 7.76 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.51 (3H, brs).
실시예 193
2-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-2-일]벤조산 디히드로클로라이드
1) 실시예 9-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 2-[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-2-일]벤조에이트 (1.31 g, 2.69 mmol) 로부터 2-[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-2-일]벤조산 (0.85 g, 수율 67%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 1.02 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 2.21-2.33 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.93 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.39 (2H, brs), 7.22 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.31 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.48 (1H, s), 7.54-7.66 (3H, m), 8.31 (1H, m).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 2-[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-2-일]벤조산 (429 mg, 0.904 mmol) 으로부터 2-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-2-일]벤조산 디히드로클로라이드 (329 mg, 수율 81%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.27-2.36 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.90 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.04 (2H, d, J = 5.1 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.40-7.49 (3H, m), 7.54-7.70 (3H, m), 7.76-7.84 (1H, m), 8.44 (3H, brs).
실시예 194
2-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-2-일]벤즈아미드 디히드로클로라이드
1) 실시예 3-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 2-[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-2-일]벤조산 (421 mg, 0.887 mmol) 으로부터 tert-부틸 {[6-[2-(아미노카르보닐)페닐]-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (290 mg, 수율 69%) 를 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.30-2.37 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.83 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.34 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.42 (1H, brs), 5.54 (1H, brs), 6.42 (1H, brs), 7.20 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.24-7.25 (3H, m), 7.42-7.53 (3H, m), 7.70-7.75 (1H, m).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 {[6-[2-(아미노카르보닐)페닐]-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (290 mg, 0.612 mmol) 로부터 2-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-2-일]벤즈아미드 디히드로클로라이드 (254 mg, 수율 93%) 를 황색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.27-2.37 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.90-2.99 (2H, m), 4.04 (2H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.50 (1H, s), 7.56-7.71 (4H, m), 7.92-8.01 (1H, m), 8.61 (3H, brs).
실시예 195
5-(아미노메틸)-N,N-디시클로헥실-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴아미드 디히드로클로라이드
1) 실시예 24-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 5-시아노-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (3.00 g, 8.23 mmol) 로부터 5-시아노-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (2.16 g, 수율 85%) 을 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.32 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.67 (3H, s), 2.95 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.27-7.34 (4H, m).
2) 디클로로메탄 중의 5-시아노-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (2.00 g, 6.49 mmol) 용액에, 옥살릴 클로라이드 (0.68 ㎖, 7.78 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.05 ㎖) 를 가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고 잔류물을 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 이어서, 트리에틸아민 (1.8 ㎖, 13.0 mmol) 및 디시클로헥실아민 (1.55 ㎖, 7.78 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 로 희석하고, 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 5-시아노-N,N-디시클로헥실-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴아미드 (0.35 g, 수율 11%) 를 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 0.79-0.96 (4H, m), 1.01 (6H, dd, J = 11.1, 6.6 Hz), 1.07-1.34 (4H, m), 1.40-1.53 (5H, m), 1.58-1.68 (4H, m), 1.72-1.84 (3H, m), 2.22-2.31 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.69-2.79 (2H, m), 2.87-3.04 (2H, m), 7.25 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.1 Hz).
3) 실시예 108-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 5-시아노-N,N-디시클로헥실-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴아미드 (0.35 g, 0.742 mmol) 로부터 5-(아미노메틸)-N,N-디시클로헥실-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴아미드 디히드로클로라이드 (0.20 g, 수율 49%) 를 황색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.73-0.88 (2H, m), 0.90-1.15 (12H, m), 1.24-1.75 (10H, m), 2.13-2.27 (3H, m), 2.36 (3H, s), 2.78-2.86 (2H, m), 2.88-2.95 (2H, m), 3.68-3.81 (1H, m), 3.96-4.09 (1H, m), 7.26-7.37 (4H, m).
실시예 196
메틸 1-([5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}피페리딘-4-카르복실레이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 195-2) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 5-시아노-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (2.50 g, 8.1 mmol) 및 메틸 이소니페코테이트 (1.3 ㎖, 9.73 mmol) 로부터 메틸 1-{[5-시아노-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}피페리딘-4-카르복실레이트 (3.20 g, 수율 91%) 를 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 1.01 (6H, dd, J = 12.1, 6.6 Hz), 1.42-1.85 (4H, m), 2.19-2.37 (3H, m), 2.40 (3H, s), 2.55-2.60 (3H, m), 2.61-3.20 (5H, m), 3.63-3.66 (3H, m), 4.23-4.45 (1H, m), 7.25-7.42 (4H, m).
2) 실시예 108-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 1-{[5-시아노-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}피페리딘-4-카르복실레이트 (3.20 g, 7.38 mmol) 로부터 메틸 1-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}피페리딘-4-카르복실레이트 디히드로클로라이드 (3.27 g, 수율 87%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.67-0.90 (1H, m), 0.98 (6H, t, J = 5.9 Hz), 1.25-1.76 (3H, m), 2.16-2.28 (1H, m), 2.36-2.37 (3H, m), 2.63-2.76 (1H, m), 2.90-3.03 (2H, m), 3.17-3.34 (1H, m), 3.57 (3H, s), 3.58-3.60 (2H, m), 3.68-3.97 (2H, m), 4.05-4.10 (1H, m), 7.11-7.36 (4H, m), 8.34 (3H, brs).
실시예 197
5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 tert-부틸아민 염
5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (0.10 g, 0.320 mmol) 을, 환류 하에 10 분간 가열하면서 물 (1.5 ㎖) - 아세토니트릴 (1.5 ㎖) 의 혼합 용매에 용해시켰다. tert-부틸아민 (23.4 mg, 0.320 mmol) 을 상기 수득 용액에 가하고, 혼합물을 동일 온도에서 10 분간 교반하였다. 아세토니트릴 (20 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 후, 0℃ 에서 30 분간 교반하였다. 침전된 고체를 여과 수합하고, 아세토니트릴 (10 ㎖) 로 세정하여, 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 tert-부틸아민 염 (78.4 mg, 수율 63%) 을 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.12 (9H, s), 2.06-2.25 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.66 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.31 (2H, brs), 3.37 (2H, s), 7.10 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.1 Hz).
실시예 198
({2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-[(메틸티오)메틸]피리딘-3-일}메틸)아민 디히드로클로라이드
1) 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 중의 [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸 메탄술포네이트 (476 mg, 1 mmol) 용액에 15% 소듐 메탄티올레이트 수용액 (3 ㎖) 을 가하고, 혼합물을 50℃ 에서 2 시간 교반하였다. 물을 상기 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 ({2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-[(메틸티오)메틸]피리딘-3-일}메틸)카르바메이트 (312 mg, 수율 72%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 1.94 (3H, s), 2.12-2.23 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.67 (3H, s), 2.75 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.39 (2H, s), 4.02 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.19 (1H, brs), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.1 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 ({2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-[(메틸티오)메틸]피리딘-3-일}메틸)카르바메이트로부터 ({2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-[(메틸티오)메틸]피리딘-3-일}메틸)아민 디히드로클로라이드 (36 mg, 수율 96%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.93 (3H, s), 2.12-2.19 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.89 (3H, s), 3.08 (2H, brs), 3.48 (2H, s), 3.75 (2H, s), 7.28 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.36 (3H, brs).
실시예 199
({2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-[(메틸술포닐)메틸]피리딘-3-일}메틸)아민 디히드로클로라이드
1) 메탄올-물 (10:1, 5 ㎖) 중의 tert-부틸 ({2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-[(메틸티오)메틸]피리딘-3-일}메틸)카르바메이트 (200 mg, 0.46 mmol) 용액에 Oxone (상표명, 310 mg) 을 가하고, 황산 (50 L) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6 시간 교반하였다. 수성 포화 탄산수소나트륨을 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 ({2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-[(메틸술포닐)메틸]피리딘-3-일}메틸)카르바메이트 (128 mg, 수율 60%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.19-2.28 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.61 (3H, s), 2.74 (3H, s), 2.75 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.25 (2H, d, J = 5. 1 Hz), 4.24 (1H, brs), 4.26 (2H, s), 7.71 (2H, d, J =7.8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.1 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 ({2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-[(메틸술포닐)메틸]피리딘-3-일}메틸)카르바메이트로부터 ({2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-[(메틸술포닐)메틸]피리딘-3-일}메틸)아민 디히드로클로라이드 (36 mg, 수율 96%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.24 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.81 (3H, s), 2.87 (3H, s), 2.89 (2H, brs), 3.68 (2H, brs), 4.40 (2H, s), 7.24 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.35 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.20 (3H, brs).
실시예 200
({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}티오)아세트산 디히드로클로라이드
1) N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 중의 [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸 메탄술포네이트 (952 mg, 2 mmol) 용액에 탄산칼륨 (415 mg, 3 mmol) 을 첨가한 다음 에틸 메르캅토아세테이트 (240 L, 2.2 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 50℃ 에서 1 시간 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고 수득된 잔류물을 에탄올 (5 ㎖) 에 용해시켰다. 1 N 수산화나트륨 수용액 (5 ㎖) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 1 N 염산 (5 ㎖) 을 반응 혼합물에 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, ({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}티오)아세트산 (265 mg, 수율 27%) 을 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.34 (9H, s), 2.13-2.27 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.55 (2H, d, J = 6.0 Hz), 2.58 (3H, s), 3.09 (2H, s), 3.50 (2H, s), 3.74 (2H, d, J = 4.2 Hz), 6.81 (1H, brs), 7.18 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.1 Hz), 12.49 (1H, brs).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, ({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}티오)아세트산으로부터 ({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}티오)아세트산 디히드로클로라이드 (106 mg, 수율 96%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.14-2.25 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.85 (3H, brs), 3.01 (2H, s), 3.20 (2H, s), 3.59 (2H, s), 3.70 (2H, s), 7.26 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.23 (3H, brs).
실시예 201
({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}술포닐)아세트산 디히드로클로라이드
1) 메탄올-물 (10:1, 5 ㎖) 중의 ({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}티오)아세트산 (260 mg, 0.55 mmol) 용액에 Oxone (상표명, 508 mg) 을 첨가한 다음, 황산 (50 L) 을 가하였다. 혼합물을 실온에서 6 시간 교반하였다. 수성 포화 탄산수소나트륨을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 오일을 수득하였다. 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 상기 수득된 오일로부터 {[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}술포닐)아세트산 디히드로클로라이드 (104 mg, 수율 68%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.21-2.28 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.74 (2H, s), 3.61 (2H, s), 4.13 (2H, s), 4.55 (2H, s), 7.18 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.29 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.01 (3H, brs).
실시예 202
{[2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-(1H-테트라졸-5-일메틸)피리딘-3-일]메틸}아민 디히드로클로라이드
1) 톨루엔 (5 ㎖) 중의 tert-부틸 {[5-(시아노메틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (300 mg, 0.74 mmol) 용액에 디부틸주석 산화물 (37 mg, 0.15 mmol) 및 트리메틸실릴 아지드 (292 L, 2.2 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 3 일간 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 {[2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-(1H-테트라졸-5-일메틸)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (229 mg, 수율 69%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.36 (9H, s), 2.08-2.11 (1H, m), 2.35 (3H; s), 2.42 (3H, s), 2.83 (2H, s), 4.03 (2H, s), 4.09 (2H, brs), 4.79 (1H, brs), 7.01 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.18 (2H, d, J = 7.8 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 {[2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-(1H-테트라졸-5-일메틸)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트로부터 {[2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-(1H-테트라졸-5-일메틸)피리딘-3-일]메틸}아민 디히드로클로라이드 (181 mg, 수율 87%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.23 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.74 (3H, s), 3.14 (2H, s), 3.78 (2H, s), 4.04 (2H, s), 7.06 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.35 (3H, brs).
실시예 203
3-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 디히드로클로라이드
1) 에탄올 (5 ㎖) 중의 tert-부틸 {[5-(시아노메틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (400 mg, 1.0 mmol) 용액에 탄산나트륨 (420 mg, 4.0 mmol) 및 히드록시 염화암모늄 (210 mg, 3.0 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 3 일간 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 수득된 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (350 mg, 2.5 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 ({2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-[(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]피리딘-3-일}메틸)카르바메이트 (120 mg, 수율 26%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.06-2.22 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.73 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.62 (2H, s), 4.02 (2H, d, J = 4.5 Hz), 4.45 (1H, brs), 7.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.8 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 ({2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-[(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]피리딘-3-일}메틸)카르바메이트로부터 3-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 디히드로클로라이드 (181 mg, 수율 87%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.13-2.21 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.75 (3H, s), 3.05 (2H, brs), 3.66 (2H, s), 3.76 (2H, brs), 7.16 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.26 (3H, brs).
실시예 204
디에틸 {[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}포스포네이트 디히드로클로라이드
1) 트리에틸 포스파이트 (772 L, 4.5 mmol) 를 [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸 메탄술포네이트 (692 mg, 1.45 mmol) 에 첨가하고, 혼합물을 150℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 디에틸 {[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}포스포네이트 (314 mg, 수율 42%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.17 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.38 (9H, s), 2.14-2.24 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.73 (2H, d, J = 5.1 Hz), 2.96 (1H, s), 3.04 (1H, s), 3.86 (4H, q, J = 7.2 Hz), 4.00 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.17 (1H, brs), 7.07 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.1 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 디에틸 {[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}포스포네이트로부터 디에틸 {[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}포스포네이트 디히드로클로라이드 (106 mg, 수율 96%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.97 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.21 (6H, t, J = 7.2 Hz), 2.11-2. 18 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.09 (2H, s), 3.17 (2H, s), 3.78 (2H, s), 3.82 (4H, q, J = 7.2 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.43 (3H, brs).
실시예 205
피리딘-2-일메틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 트리히드로클로라이드
1) 실시예 169-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (1.00 g, 2.42 mmol), 2-(브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드 (0.92 g, 3.64 mmol) 및 탄산칼륨 (1.00 g, 7.27 mmol) 로부터 피리딘-2-일메틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (1.21 g, 수율 99%) 를 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.14-2.25 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.14 (2H, brs), 4.25 (1H, brs), 5.06 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.06 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.13 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.17-7.22 (1H, m), 7.57 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.52 (1H, d, J = 4.7 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 피리딘-2-일메틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (1.21 g, 2.40 mmol) 로부터 피리딘-2-일메틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 트리히드로클로라이드 (1.23 g, 수율 99%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.97 (6H, d, J = 6.4Hz), 2.17-2.28 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.61 (3H, s), 2.94 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.81 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.20 (2H, s), 7.19 (4H, s), 7.23 (1H, brs), 7.62-7.66 (1H, m), 8.06 (1H, t, J = 7. 9Hz), 8.39 (3H, brs), 8.68 (1H, d, J = 4.9Hz).
실시예 206
벤질 [5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세테이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 169-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세트산 (300 mg, 0.703 mmol) 및 벤질 브로마이드 (180 mg, 1.05 mmol) 로부터 벤질 [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세테이트 (305 mg, 수율 84%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 0.97 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.38 (9H, s), 2.12-2.28 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.76 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.39 (2H, s), 4.03 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.20 (1H, brs), 5.05 (2H, s), 6.90 (2H, d, J = 7.9Hz), 7.14 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.19-7.25 (2H, m), 7.31-7.40 (3H, m).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 벤질 [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸l-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세테이트 (240 mg, 0.464 mmol) 로부터 벤질 [5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세테이트 디히드로클로라이드 (214.5 mg, 수율 95%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.98 (6H, d, J = 6.6Hz), 2.11-2.27 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.78 (3H, s), 3.15 (2H, s), 3.78 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.04 (2H, s), 7.10 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.20-7.45 (7H, m), 8.40 (3H, brs).
실시예 207
4-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}티오)벤즈아미드 디히드로클로라이드
1) 실시예 3-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 4-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}티오)벤조산 (0.50 g, 0.935 mmol) 으로부터 tert-부틸 {[5-({[4-(아미노카르보닐)페닐]티오}메틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (360 mg, 수율 72%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.13-2.25 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.76 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.85 (2H, s), 4.04 (2H, d, J = 5. 1Hz), 4.20 (1H, brs), 7.05 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.19 (2H, d, J = 7.9Hz), 7.64 (2H, d, J = 8. 5Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 {[5-({[4-(아미노카르보닐)페닐]티오}메틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (360 mg, 0.674 mmol) 로부터 4-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}티오)벤즈아미드 디히드로클로라이드 (253 mg, 수율 74%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.99 (6H, d, J = 6.5Hz), 2.13-2.22 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.86 (3H, brs), 3.14 (2H, brs), 3.78 (2H, d, J = 4.7Hz), 3.99 (2H, s), 7.22 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.37 (1H, brs) 7.98 (1H, brs), 8.39 (3H, brs).
실시예 208
메틸 2-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}티오)벤조에이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 183-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 {[5-(히드록시메틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (1.00 g, 2.51 mmol) 및 메틸 2-메르캅토벤조에이트 (422 mg, 2.51 mmol) 로부터 메틸 2-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}티오)벤조에이트 (1.19 g, 수율 86%) 를 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 0.98 (6H, d, J = 6.6Hz), 1.39 (9H, s), 2.12-2.26 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.75 (2H, d, J = 7.4Hz), 3.77 (2H, s), 3.89 (3H, s), 4.03 (2H, d, J = 4.9Hz), 4.19 (1H, brs), 7.05 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.09-7.13 (3H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.32-7.38 (1H, m), 7.93 (1H, dd, J = 7.7, 1.5 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 2-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}티오)벤조에이트 (190 mg, 0.346 mmol) 로부터 메틸 2-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}티오)벤조에이트 디히드로클로라이드 (165 mg, 수율 91%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.13-2.25 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.77 (3H, brs), 2.98 (2H, brs), 3.69-3.76 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.87 (2H, s), 7.22-7.27 (4H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.47-7.52 (1H, m), 7.87 (1H, dd, J = 7.7, 1.5 Hz), 8.18 (3H, brs).
실시예 209
2-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}티오)벤조산
1) 실시예 9-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 2-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}티오)벤조에이트 (1.00 g, 1.82 mmol) 로부터 2-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}티오)벤조산 (0.86 g, 수율 88%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.13-2.24 (1H, m), 2.37 (3H, brs), 2.73 (3H, brs), 2.90 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.77 (2H, s), 4.05 (2H, d, J = 4.5 Hz), 4.32 (1H, brs), 7.01-7.10 (3H, m), 7.16-7.21 (3H, m), 7.30-7.36 (1H, m), 7.94-7.97 (1H, m).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 2-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}티오)벤조산 (0.29 g, 0.542 mmol) 으로부터 2-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}티오)벤조산 (274 mg, 수율 99%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.99 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.15-2.24 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.81 (3H, brs), 3.03 (2H, brs), 3.66-3.85 (4H, m), 7.19-7.35 (6H, m), 7.44-7.50 (1H, m), 7.88 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.23 (3H, brs).
실시예 210
2-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}티오)벤즈아미드 디히드로클로라이드
1) 실시예 3-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 2-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}티오)벤조산 (0.48 g, 0.898 mmol) 으로부터 tert-부틸 {[5-({[2-(아미노카르보닐)페닐]티오}메틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (0.23 g, 수율 48%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.39 (9H, s), 2.14-2.26 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.75 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.82 (2H, s), 4.00 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.27 (1H, brs), 5.39 (1H, brs), 6.68 (1H, brs), 6.99 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.19-7.34 (5H, m), 7.75-7.78 (1H, m).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 {[5-({[2-(아미노카르보닐)페닐]티오}메틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (0.23 g, 0.431 mmol) 로부터 2-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}티오)벤즈아미드 디히드로클로라이드 (218 mg, 수율 99%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.10-2.24 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.83 (3H, s), 3.18 (2H, brs), 3.79 (2H, d, J = 5.1 Hz), 3.86 (2H, s), 7.16 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.23-7.36 (6H, m), 7.42 (1H, brs), 7.48 (1H, dd, J = 7.4, 1.4 Hz), 7.84 (1H, brs), 8.41 (3H, brs).
실시예 211
메틸 3-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}티오)벤조에이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 183-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 {[5-(히드록시메틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (1.20 g, 3.01 mmol) 및 메틸 3-메르캅토벤조에이트 (507 mg, 3.01 mmol) 로부터 메틸 3-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}티오)벤조에이트 (1.35 g, 수율 82%) 를 갈색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.15-2.24 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.75 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.83 (2H, s), 3.90 (3H, s), 4.02 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.22 (1H, brs), 7.00 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.18 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.28-7.30 (1H, m), 7.76-7.79 (1H, m), 7.80-7.84 (1H, m).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 3-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}티오)벤조에이트 (324 mg, 0.590 mmol) 로부터 메틸 3-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}티오)벤조에이트 디히드로클로라이드 (268 mg, 수율 87%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11-2.23 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.75 (3H, s), 2.97 (2H, brs), 3.74 (2H, d, J = 4.5 Hz), 3.85 (3H, s), 3.96 (2H, s), 7.19 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.29 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.43 (2H, d, J = 5.1 Hz), 7.65 (1H, s), 7.79-7.83 (1H, m), 8.18 (3H, brs).
실시예 212
3-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}티오)벤조산 디히드로클로라이드
1) 실시예 9-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 3-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}티오)벤조에이트 (0.90 g, 1.64 mmol) 로부터 3-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}티오)벤조산 (0.73 g, 수율 73%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.13-2.26 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.68 (3H, s), 2.79 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.85 (2H, s), 4.04 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.24 (1H, brs), 7.00 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.19 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.30-7.35 (2H, m), 7.84 (1H, brs), 7.89 (1H, brs).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 3-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}티오)벤조산 (0.22 g, 0.441 mmol) 으로부터 3-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}티오)벤조산 디히드로클로라이드 (167 mg, 수율 80%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11-2.22 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.84 (3H, brs), 3.10 (2H, brs), 3.76 (2H, d, J = 5.1 Hz), 3.97 (2H, s), 7.21 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.30 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.41-7.42 (2H, m), 7.65 (1H, s), 8.38 (3H, brs).
실시예 213
3-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}티오)벤즈아미드 디히드로클로라이드
1) 실시예 3-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 3-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}티오)벤조산 (0.50 g, 0.935 mmol) 으로부터 tert-부틸 {[5-({[3-(아미노카르보닐)페닐]티오}메틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (460 mg, 수율 92%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.16-2.27 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.75 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.84 (2H, s), 4.02 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.24 (1H, brs), 6.99 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.19 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.25-7.31 (2H, m), 7.49-7.53 (1H ; m), 7.56-7.59 (1H, m).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 {[5-({[3-(아미노카르보닐)페닐]티오}메틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (460 mg, 0.862 mmol) 로부터 3-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}티오)벤즈아미드 디히드로클로라이드 (439 mg, 정량) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.13-2.22 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.86 (3H, s), 3.19 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.78 (2H, d, J = 4.9 Hz), 3.98 (2H, s), 7.23 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.31-7.39 (4H, m), 7.45 (1H, brs), 7.70 (1H, brs), 7.75 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.04 (1H, brs), 8.46 (3H, brs).
실시예 214
4-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}벤조산 디히드로클로라이드
1) 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 중의 tert-부틸 {[5-(히드록시메틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (0.50 g, 1.05 mmol), 메틸 4-히드록시벤조에이트 (0.16 g, 1.05 mmol) 및 트리페닐포스파인 (0.36 g, 1.37 mmol) 용액에, 톨루엔 중의 디에틸 아조디카르복실레이트 40% 용액 (0.60 ㎖, 1.37 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 메틸 4-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}벤조에이트 (380 mg, 수율 68%) 를 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.16-2.27 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.80 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.87 (3H, s), 4.08-4.13 (2H, m), 4.30 (1H, brs), 4.68 (2H, s), 6.80 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.04 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.16 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.9 Hz).
2) 실시예 9-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 4-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}벤조에이트 (380 mg, 0.713 mmol) 로부터 4-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}벤조산 (300 mg, 수율 81%) 을 백색 고체를 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.17-2.29 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.66 (3H, brs), 2.84 (2H, brs), 4.08-4.14 (2H, m), 4.22-4.25 (1H, m), 4.70 (2H, s), 6.82 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.04 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.17 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.9 Hz).
3) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 4-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}벤조산 (0.30 g, 0.578 mmol) 으로부터 4-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}벤조산 디히드로클로라이드 (267 mg, 수율 94%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.26 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.82 (3H, brs), 3.11 (2H, brs), 3.83 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.79 (2H, s), 6.93 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.35 (3H, brs).
실시예 215
메틸 4-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}벤조에이트 디히드로클로라이드
실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 4-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}벤조에이트 (0.30 mg, 0.563 mmol) 로부터 메틸 4-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}벤조에이트 디히드로클로라이드 (281 mg, 수율 99%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.18-2.27 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.82 (3H, brs), 3.11 (2H, brs), 3.81-3.83 (5H, m), 4.80 (2H, s), 6.96 (2H, d, J = 8. 9 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.38 (3H, brs).
실시예 216
{[2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}아민 디히드로클로라이드
1) p-톨루알데히드 (8.5 g, 78.3 mmol) 및 아세톤 (10 ㎖) 의 수용액 (200 ㎖) 에 수산화나트륨 (3.13 g, 78.3 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수로 연속하여 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜서, 4-(4-메틸페닐)부트-3-엔-2-온 (9.2 g, 수율 80%) 을 오일로서 수득하였다. 수득된 오일 (1.0 g, 6.24 mmol) 을 에탄올 (20 ㎖) 에 용해하고, 3-아미노-5-메틸헥스-2-에네트릴 (0.93 g, 7.49 mmol) 및 수산화나트륨 (0.3 g, 7.49 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 2 시간 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염화암모늄 수용액 및 포화 염수로 연속하여 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜서 잔류물을 수득하였다. 실시예 23-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 상기 수득된 잔류물로부터 2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티노니트릴 (0.45 g, 수율 27%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.20-2.33 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.96 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.11 (1H, s), 7.31 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.3 Hz).
2) 실시예 108-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티노니트릴 (0.45 g, 1.70 mmol) 로부터 {[2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}아민 디히드로클로라이드 (456 mg, 수율 78%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.98 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.13-2.22 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.72-2.82 (3H, m), 3.05-3.18 (2H, m), 4.02-4.11 (2H, m), 7.41 (4H, s), 7.67 (1H, brs), 8.47-8.58 (3H, m).
실시예 217
({2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-[(4-메틸페닐)술포닐]피리딘-3-일}메틸)아민 4-메틸벤젠술포네이트
1) 에탄올 (50 ㎖) 중의 소듐 4-메틸벤젠술피네이트 (9.00 g, 50.5 mmol) 용액에 브로모아세톤 (6.9 g, 50 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 30 분간 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트과 물 사이에 분할하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 1-[(4-메틸페닐)술포닐]아세톤 (8.0 g, 수율 75%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 2.41 (3H, s), 2.46 (3H, s), 4.14 (2H, s), 7.37 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.2 Hz).
2) 1-[(4-메틸페닐)술포닐]아세톤 (2.0 g, 9.4 mmol), p-톨루알데히드 (1.1 g, 9.4 mmol), 피페리딘 (0.093 ㎖, 0.94 mmol), 아세트산 (0.11 ㎖, 1.9 mmol) 및 톨루엔 (100 ㎖) 의 혼합물을 딘스탁 트랩을 이용하여 환류 하에 3 시간 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증발시켜서 4-(4-메틸페닐)-3-[(4-메틸페닐)술포닐]부트-3-엔-2-온을 조생성물 (3.5 g) 로서 수득하였다. 상기 조생성물 (1.73 g), 3-아미노-5-메틸헥스-2-에네트릴 (0.65 g, 5.23 mmol) 및 에탄올 (50 ㎖) 의 혼합물을 환류 하에 12 시간 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 수득된 고체를 디이소프로필 에테르-에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-[(4-메틸페닐)술포닐]-1,4-디히드로피리딘-3-카르보니트릴 (1.3 g, 수율 64%) 을 백색 분말로서 수득하였다.
용융점: 135-137 ℃
3) 2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-[(4-메틸페닐)술포닐]니코티노니트릴 (0.77 g, 수율 68%) 을, 실시예 23-3) 의 방법과 유사한 방법에 의해, 2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-[(4-메틸페닐)술포닐]-1,4-디히드로피리딘-3-카르보니트릴 (1.1 g, 2.7 mmol) 로부터 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.20-2.35 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.91 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.07 (3H, s), 6.86 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.08 (4H, d, J = 8.1 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.1 Hz).
4) 실시예 1-4) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-[(4-메틸페닐)술포닐]니코티노니트릴 (0.69 g, 1.6 mmol) 로부터 ({2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-[(4-메틸페닐)술포닐]피리딘-3-일}메틸)아민 (0.64 g, 수율 93%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.41 (2H, brs), 2.20-2.35 (1H, m), 2.38 (6H, s), 2.79 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.96 (3H, s), 3.40 (2H, s), 6.76 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.3 Hz).
5) ({2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-[(4-메틸페닐)술포닐]피리딘-3-일}메틸)아민 (0.64 g, 1.5 mmol) 을 에탄올 (5 ㎖) 에 용해하고, 에탄올 (5 ㎖) 중의 p-톨루엔술폰산 하이드레이트 (0.29 g, 1.5 mmol) 용액을 실온에서 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수합하고, 냉각된 에탄올로 세정하고 건조하여, ({2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-[(4-메틸페닐)술포닐]피리딘-3-일}메틸)아민 4-메틸벤젠술포네이트 (0.57 g, 수율 63%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.30 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.37 (6H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.84 (3H, s), 3.57 (2H, s), 6.87 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.11 (4H, d, J = 8.5 Hz), 7.25-7.30 (4H, m), 7.47 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.76 (3H, brs).
실시예 218
{[2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-(메틸술포닐)피리딘-3-일]메틸}아민
1) 1-(메틸술포닐)아세톤 (3.68 g, 27 mmol), p-톨루알데히드 (3.24 g, 27 mmol), 피페리딘 (0.26 ㎖, 2.7 mmol), 아세트산 (0.31 ㎖, 5.4 mmol) 및 톨루엔 (200 ㎖) 의 혼합물을 딘스탁 트랩을 이용하여 환류 하에 12 시간 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 수득된 잔류물을 메탄올 (20 ㎖) 에 용해시켰다. 3-아미노-5-메틸헥스-2-에네트릴 (4.3 g, 35 mmol) 을 가하고, 혼합물을 환류 하에 6 시간 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-(메틸술포닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르보니트릴 (6.38 g, 수율 68%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 0.95 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.18-2.25 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.44 (1H, s), 3.04 (1H, s), 4.69 (1H, s), 5.80 (1H, s), 7.14 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.3 Hz).
2) 실시예 23-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-(메틸술포닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르보니트릴 (6.38 g, 18.6 mmol) 로부터 2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-(메틸술포닐)니코티노니트릴 (4.14 g, 수율 65%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 1.02 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.23-2.37 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.95 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.05 (3H, s), 7.24 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.33 (2H, d, J = 7.9 Hz).
3) 실시예 1-4) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-(메틸술포닐)니코티노니트릴 (1.06 g, 3.09 mmol) 로부터 {[2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-(메틸술포닐)피리딘-3-일]메틸}아민 (0.81 g, 수율 75%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 0.99 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.22-2.36 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.80 (3H, s), 2.82 (2H, d, J = 7.4 Hz), 2.96 (3H, s), 3.50 (2H, s), 7.12 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.7 Hz).
실시예 219
메틸 3-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}벤조에이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 214-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 {[5-(히드록시메틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (0.75 g, 1.89 mmol) 및 메틸 3-히드록시벤조에이트 (0.29 g, 1.90 mmol) 로부터 메틸 3-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}벤조에이트 (730 mg, 수율 72%) 를 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.19-2.28 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.79 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.89 (3H, s), 4.07-4.11 (2H, m), 4.67 (2H, s), 6.98-7.02 (1H, m), 7.05 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.16 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.29-7.32 (1H, m), 7.42-7.43 (1H, m), 7.60-7.63 (1H, m).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 3-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}벤조에이트 (144 mg, 0.270 mmol) 로부터 메틸 3-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}벤조에이트 디히드로클로라이드 (116 mg, 수율 85%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.26 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.83 (3H, brs), 3.11 (2H, brs), 3.83 (5H, s), 4.79 (2H, s), 7.15 (1H, dd, J = 7.8, 2.2 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.29-7.35 (3H, m), 7.42 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.38 (3H, brs).
실시예 220
3-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}벤조산 디히드로클로라이드
1) 실시예 9-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 3-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}벤조에이트 (0.58 g, 1.10 mmol) 로부터 3-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}벤조산 (460 mg, 수율 80%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.17-2.28 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.82 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.11 (2H, brs), 4.28 (1H, brs), 4.68 (2H, s), 7.03-7.07 (3H, m), 7.16 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.33 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.47 (1H, brs), 7.64-7.70 (1H, m).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 3-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}벤조산 (136 mg, 0.262 mmol) 으로부터 3-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}벤조산 디히드로클로라이드 (128 mg, 수율 99%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.00 (6H, d, J = 6.2 Hz), 2.18-2.27 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.73-2.79 (3H, m), 3.04 (2H, brs), 3.81 (2H, brs), 4.76 (2H, s), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.21-7.31 (5H, m), 7.38 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.27 (3H, brs).
실시예 221
메틸 2-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}벤조에이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 214-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 {[5-(히드록시메틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (0.75 g, 1.89 mmol) 및 메틸 2-히드록시벤조에이트 (0.29 g, 1.90 mmol) 로부터 메틸 2-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}벤조에이트 (700 mg, 수율 70%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.19-2.28 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.67 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.81 (3H, s), 4.09 (2H, d, J = 4.0 Hz), 4.23 (1H, brs), 4.71 (2H, s), 6.66 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.93-6.98 (1H, m), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.16 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.29-7.35 (1H, m), 7.72 (1H, dd, J = 7.6, 1.8 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 2-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}벤조에이트 (78.8 mg, 0.148 mmol) 로부터 메틸 2-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}벤조에이트 디히드로클로라이드 (42.3 mg, 수율 56%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.18-2.29 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.83 (3H, brs), 3.07 (2H, brs), 3.74 (3H, s), 3.83 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.78 (2H, s), 6.91 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.03 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.25 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.42-7.48 (1H, m), 7.64 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 8.30 (3H, brs).
실시예 222
2-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}벤조산 디히드로클로라이드
1) 실시예 9-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 2-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}벤조에이트 (0.62 g, 1.17 mmol) 로부터 2-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}벤조산 (140 mg, 수율 23%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.21-2.30 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.81 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.10 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.92 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.10-7.15 (1H, m), 7.17 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.44-7.50 (1H, m), 8.17 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 2-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}벤조산 (0.14 g, 0.270 mmol) 으로부터 2-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}벤조산 디히드로클로라이드 (103 mg, 수율 77%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.18-2.27 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.89 (3H, brs), 3.13 (2H, brs), 3.84 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.78 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.02 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.27 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.38-7.44 (1H, m), 7.61 (1H, dd, J = 7.5, 1.7 Hz), 8.39 (3H, brs).
실시예 223
N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]벤즈아미드 디히드로클로라이드
테트라히드로푸란 (3 ㎖) 중의 tert-부틸 {[5-아미노-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (192 mg, 0.5 mmol) 용액에 벤조일 클로라이드 (88 L, 0.75 mmol) 및 트리에틸아민 (140 L, 1.0 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 30 분간 교반하였다. 포화 수산화나트륨 수용액 (5 ㎖) 을 상기 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 오일을 수득하였다. 수득된 오일의 에틸 아세테이트 (1 ㎖) 용액에 4N 염화수소 에틸 아세테이트 용액 (1 ㎖) 을 가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 수득된 잔류물을 헥산으로부터 결정화하여, N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]벤즈아미드 디히드로클로라이드 (203 mg, 수율 96%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DOSO-d6): 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.20-2.32 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.11 (2H, s), 3.87 (2H, s), 7.17-7.66 (9H, m), 8.49 (3H, brs), 10.13 (1H, brs).
실시예 224
N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-2-페닐아세트아미드 디히드로클로라이드
실시예 223 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 {[5-아미노-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (192 mg, 0.5 mmol) 및 페닐아세틸 클로라이드 (100 L, 0.75 mmol) 로부터 N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-2-페닐아세트아미드 디히드로클로라이드 (208 mg, 수율 95%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.98-2.26 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.50 (3H, s), 3.04 (2H, s), 3.40 (2H, s), 3.78 (2H, s), 6.94-6.97 (2H, m), 7.12-7.53 (7H, m), 8.44 (3H, brs), 9.90 (1H, brs).
실시예 225
N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-3-페닐프로판아미드 디히드로클로라이드
실시예 223 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 {[5-아미노-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (192 mg, 0.5 mmol) 및 히드로신나모일 클로라이드 (111 L, 0.75 mmol) 로부터 N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-3-페닐프로판아미드 디히드로클로라이드 (208 mg, 수율 92%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.97 (6H, d, J ='6.6 Hz), 2.15-2.23 (1H, m), 2.33 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.37 (6H, s), 2.63 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.94 (2H, brs), 3.79 (2H, s), 7.10-7.29 (9H, m), 8.26 (3H, brs), 9.43 (1H, brs).
실시예 226
(2E)-N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-3-페닐아크릴아미드 디히드로클로라이드
실시예 223 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 {[5-아미노-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (192 mg, 0.5 mmol) 및 신나모일 클로라이드 (125 mg, 0.75 mmol) 로부터 (2E)-N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-3-페닐아크릴아미드 디히드로클로라이드 (208 mg, 수율 92%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.28 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.55 (3H, s), 3.02 (2H, brs), 3.83 (2H, brs), 6.63 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.16-7.23 (2H, m), 7.28-7.32 (2H, m), 7.39-7.46 (4H, m), 7.52-7.56 (2H, m), 8.36 (3H, brs), 9.76 (1H, brs).
실시예 227
에틸 [({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아미노}카르보닐)옥시]아세테이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 95-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (412 mg, 1.0 mmol) 및 에틸 히드록시아세테이트 (104 mg, 2.0 mmol) 로부터 에틸 [({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아미노}카르보닐)옥시]아세테이트를 오일로서 수득하였다.
EIMS (M+1): 514
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 상기 1) 에서 수득된 오일로부터 에틸 [({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아미노}카르보닐)옥시]아세테이트 디히드로클로라이드 (202 mg, 수율 45%) 를, 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.96 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.11-2.29 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.86 (3H, s), 3.77 (2H, brs), 3.91 (2H, brs), 4.12 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.52 (2H, s), 7.15 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.29 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.21 (3H, brs), 9.12 (1H, brs).
실시예 228
N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-N'-벤질유레아 디히드로클로라이드
1) 실시예 95-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (412 mg, 1.0 mmol) 및 벤질아민 (218 L, 2.0 mmol) 으로부터 tert-부틸 {[5-{[(벤질아미노)카르보닐]아미노}-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트를 오일로서 수득하였다.
EIMS (M+1): 517
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 상기 1) 에서 수득된 오일로부터 N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-N'-벤질유레아 디히드로클로라이드 (181 mg, 수율 40%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.96 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.09-2.22 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.65 (2H, brs), 3.81 (2H, brs), 4.19 (2H, brs), 7.11-7.35 (9H, m), 8.43 (3H, brs).
실시예 229
메틸 4-{[({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아미노}카르보닐)옥시]메틸}벤조에이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 95-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (412 mg, 1.0 mmol) 및 메틸 4-히드록시메틸벤조에이트 (250 mg, 1.5 mmol) 로부터 메틸 4-{[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아미노}카르보닐)옥시]메틸}벤조에이트를 오일로서 수득하였다.
EIMS (M+1): 576
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 상기 1) 에서 수득된 오일로부터 메틸 4-{[({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아미노}카르보닐)옥시]메틸}벤조에이트 디히드로클로라이드 (195 mg, 수율 38%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.97 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.14-2.23 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.97 (2H, brs), 3.78 (2H, brs), 3.87 (3H, s), 5.09 (2H, brs), 7.14-7.29 (6H, m), 7.92 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.30 (3H, brs), 9.19 (1H, brs).
실시예 230
3-[({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]벤조산 디히드로클로라이드
1) N,N-디메틸포름아미드 (15 ㎖) 중의 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (1.70 g, 4.12 mmol) 용액에 메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트 (0.79 g, 3.43 mmol) 및 탄산칼륨 (0.71 g, 5.15 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 혼합물을 포화 염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-(메톡시카르보닐)벤질 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (1.80 g, 수율 94%) 를 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.16-2.25 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.94 (3H, s), 4.13 (2H, brs), 4.20 (1H, brs), 4.95 (2H, s), 7.01 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.09 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.35 (1H, t. J = 7.7 Hz), 7.83 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 7.7 Hz).
2) 실시예 9-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 3-(메톡시카르보닐)벤질 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (1.69 g, 3.01 mmol) 로부터 3-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]벤조산 (1.43 g, 수율 87%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.13-2.25 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.80 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.11-4.16 (2H, m), 4.22 (1H, brs), 4.98 (2H, s), 7.02 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.11 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.26-7.30 (1H, m), 7.39 (1H, t. J = 7.7 Hz), 7.89 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 7.5 Hz).
3) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 3-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]벤조산 (0.50 g, 0.927 mmol) 으로부터 3-[({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]벤조산 디히드로클로라이드 (293 mg, 수율 60%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.16-2.25 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.90 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.81 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.04 (2H, s), 7.13 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.26-7.30 (1H, m), 7.44 (1H, t. J = 7.6 Hz), 7.73-7.74 (1H, m), 7.89-7.92 (1H, m), 8.30 (3H, brs).
실시예 231
2-[({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]벤조산 디히드로클로라이드
1) N,N-디메틸포름아미드 (15 ㎖) 중 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (1.10 g, 2.67 mmol) 용액에 2-브로모벤질 브로마이드 (0.61 g, 2.43 mmol) 및 탄산칼륨 (0.51 g, 3.65 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염수로 세정하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-브로모벤질 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (1.23 g, 수율 87%) 를 무색의 오일로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.38 (9H, s), 2.14-2.25 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.11-4.13 (2H, m), 4.22 (1H, brs), 5.05 (2H, s), 7.02-7.05 (3H, m), 7.11 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.16-7.21 (2H, m), 7.51-7.54 (1H, m).
2) 2-브로모벤질 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (1.23 g, 2.12 mmol), 트리에틸아민 (0.59 ㎖, 4.24 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 (174 mg, 0.212 mmol) 를 메탄올 (5 ㎖) - N,N-디메틸포름아미드 (15 ㎖) 에 용해시키고 수득된 혼합물을 일산화탄소 대기 하에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 에 희석하고, 혼합물을 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고 용매를 감압 하에서 증발하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(메톡시카르보닐)벤질 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (0.88 g, 수율 74%) 를 황색 오일로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.16-2.25 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.87 (3H, s), 4.11-4.16 (2H, m), 4.21 (1H, brs), 5.39 (2H, s), 7.01-7.06 (3H, m), 7.11 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.32-7.42 (2H, m), 7.93-7.96 (1H, m).
3) 실시예 9-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 2-(메톡시카르보닐)벤질 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (0.88 g, 1.54 mmol) 로부터 2-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]벤조산 (0.75 g, 수율 89%) 을 무색의 오일로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.37 (9H, s), 2.12-2.21 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.83 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.13-4.18 (2H, m), 4.25 (1H, brs), 5.38 (2H, s), 7.01-7.04 (3H, m), 7.11 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.38-7.46 (2H, m), 8.06-8.09 (1H, m).
4) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 2-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]벤조산 (0.45 g, 0.823 mmol) 로부터 2-[({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]벤조산 디히드로클로라이드 (278 mg, 수율 65%) 를 백색의 고체로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.18-2.27 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.84 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.82 (2H, d, J = 5.3 Hz), 5.32 (2H, s), 6.97-7.00 (1H, m), 7.18 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.24 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.41-7.51 (2H, m), 7.87-7.91 (1H, m), 8.19 (3H, brs).
실시예 232
메틸 4-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일] 아미노}카르보닐)벤조에이트 디히드로클로라이드
실시예 223 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 {[5-아미노-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (192 mg, 0.5 mmol) 및 테레프탈산 모노메틸 에스테르 클로라이드 (149 mg, 0.75 mmol) 로부터 메틸 4-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아미노}카르보닐)벤조에이트 디히드로클로라이드 (230 mg, 수율 89%) 를 백색의 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.22-2.31 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.95 (2H, brs), 3.85 (2H, brs), 3.87 (3H, s), 7.20-7.27 (4H, m), 7.72 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.26 (3H, brs), 10.13 (1H, brs).
실시예 233
4-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아미노}카르보닐)벤조산 디히드로클로라이드
1) 실시예 36-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 4-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아미노}카르보닐)벤조에이트 (260 mg, 0.48 mmol) 로부터 4-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아미노}카르보닐)벤조산 (248 mg, 수율 98%) 를 백색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.35 (9H, s), 2.18-2.29 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.88 (2H, brs), 3.99 (2H, brs), 7.14 (1H, s), 7.20 (4H, s), 7.70 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.97 (2H, d, J = 8.4 Hz), 10.13 (1H, brs).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 4-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아미노}카르보닐)벤조산 (248 mg, 0.47 mmol) 으로부터 4-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아미노}카르보닐)벤조산 디히드로클로라이드 (230 mg, 수율 99%) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.22-2.32 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.96 (2H, brs), 3.83 (2H, brs), 7.20-7.27 (4H, m), 7.70 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.26 (3H, brs), 10.11 (1H, brs).
실시예 234
메틸 (4-{[5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]메톡시}페닐)아세테이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 214-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 {[5-(히드록시메틸)-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-2-네오펜틸피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (0.44 g, 1.1 mmol) 및 메틸 4-히드록시페닐아세테이트 (0.18 g, 1.1 mmol) 로부터 메틸 (4-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]메톡시}페닐)아세테이트 (0.36 g, 수율 61%) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 1.03 (9H, s), 1.37 (9H, s), 2.36 (3H, s), 2.61 (3H, s), 2.87 (2H, s), 3.55 (2H, s), 3.68 (3H, s), 4.05-4.25 (3H, m), 4.59 (2H, s), 6.76 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.5 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 (4-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]메톡시}페닐)아세테이트 (0.13 g, 0.22 mmol) 로부터 메틸 (4-{[5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]메톡시}페닐)아세테이트 디히드로클로라이드 (0.088 g, 수율 74%) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.04 (9H, s), 2.35 (3H, s), 2.77 (3H, brs), 3.14 (2H, brs), 3.58 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.59 (3H, s), 3.87 (2H, s), 4.66 (2H, s), 6.80 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.25 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.31 (2H, d, J = 7.7 Hz), 8.20 (3H, brs).
실시예 235
메틸 2-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 195-2) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 5-시아노-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (5.00 g, 11.2 mmol) 및 세린 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (2.09 g, 13.4 mmol) 로부터 메틸 N-{[5-시아노-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}세리네이트 (5.37 g, 수율 87%) 를 무색의 오일로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 0.97 (6H, d, J = 5.7 Hz), 2.15-2.26 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.80 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.36-3.42 (1H, m), 3.61-3.69 (1H, m), 3.73 (3H, s), 4.19-4.29 (2H, m), 4.43-4.52 (2H, m), 5.03 (2H, s), 6.21 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.12-7.17 (2H, m), 7.17-7 22 (2H, m), 7.29-7.38 (5H, m).
2) 디클로로메탄 (50 ㎖) 중 메틸 N-{[5-시아노-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}세리네이트 (5.37 g, 9.81 mmol) 용액을 -78℃ 로 냉각시키고 디에틸아미노술퍼 트리플루오라이드 (1.72 ㎖, 11.8 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 탄산칼륨 (1.36 g, 14.7 mmol) 를 첨가하고 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨으로 세정하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-[5-시아노-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-4,5-디히드로-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트 (3.59 g, 수율 69%) 를 무색의 오일로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.26 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.81 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.71 (3H, s), 4.11-4.16 (1H, m), 4.23 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.33 (1H, dd, J = 8.8, 7.4 Hz), 4.59-4.65 (1H, m), 5.03 (2H, s), 7.05 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.13-7.21 (2H, m), 7.29-7.38 (5H, m).
3) 디클로로메탄 (10 ㎖) 중 메틸 2-[5-시아노-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-4,5-디히드로-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트 (0.83 g, 2.12 mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (1.11 ㎖, 7.42 mmol) 의 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고 브로모트리클로로메탄 (0.73 ㎖, 7.42 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 염화암모늄 수용액으로 세정하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용액을 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-[5-시아노-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트 (520 mg, 수율 63%) 을 무색의 오일로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 1.03 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.24-2.34 (4H, m), 2.59 (3H, s), 3.00 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.92 (3H, s), 7.11 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.08 (1H, s).
4) 실시예 108-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 2-[5-시아노-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트 (0.52 g, 1.34 mmol) 로부터 메틸 2-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트 디히드로클로라이드 (456 mg, 수율 73%) 를 백색의 고체로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.21-2.30 (4H, m), 2.45-2. 48 (3H, m), 2.90-3. 02 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.85 (2H, d, J = 4.7 Hz), 7.11 (2H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.30-8.47 m), 8.77 (1H, d, J = 1.5 Hz).
실시예 236
2-(4-{[5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]메톡시}페닐)아세트아미드 디히드로클로라이드
1) 실시예 214-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 {[5-(히드록시메틸)-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-2-네오펜틸피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (0.22 g, 0.53 mmol) 및 4-히드록시페닐아세트아미드 (0.081 g, 0.53 mmol) 로부터 tert-부틸 {[5-{[4-(2-아미노-2-옥소에틸)페녹시]메틸}-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-2-네오펜틸피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (0.14 g, 수율 47%) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 1.04 (9H, s), 1.37 (9H, s), 2.36 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.88 (2H, s), 3.51 (2H, s), 4.10-4.25 (3H, m), 4.61 (2H, s), 5.35 (2H, brs), 6.75-6.80 (2H, m), 7.05 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.10-7.20 (4H, m).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 {[5-{[4-(2-아미노-2-옥소에틸)페녹시]메틸}-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-2-네오펜틸피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (0.11 g, 0.20 mmol) 로부터 2-(4-{[5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]메톡시}페닐)아세트아미드 디히드로클로라이드 (0.098 g, 수율 92%) 를 담황색의 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.05 (9H, s), 2.36 (3H, s), 2.79 (3H, brs), 3.05-3. 25 (2H, m), 3.28 (2H, s), 3.88 (2H, brs), 4.66 (2H, s), 6.79 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.83 (1H, brs), 7.14 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.33 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.42 (1H, brs), 8.19 (3H, brs).
실시예 237
메틸 (4-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}페닐)아세테이트
1) 실시예 214-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 {[5-(히드록시메틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (500 mg, 1.25 mmol) 및 메틸 (4-히드록시페닐)아세테이트 (250 mg, 1.51 mmol) 로부터 메틸 (4-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}페닐)아세테이트 (570 mg, 수율 83%) 를 무색의 오일로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.17-2.30 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.51 (2H, s), 3.56 (3H, s), 4.10 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.20 (1H, s), 4.61 (2H, s), 6.78 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8. 5 Hz), 7.12-7.20 (4H, m).
2) 메틸 (4-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}페닐)아세테이트 (570 mg, 1.04 mmol) 를 트리플루오로아세트산 (10 ㎖) 에 용해시키고 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 탄산수소나트륨 사이에 분할하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 (4-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}페닐)아세테이트 (300 mg, 수율 65%) 를 무색의 오일로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.18-2.25 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.60 (3H, s), 2.88 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.30 (2H, d, J = 5.3 Hz), 3.61 (3H, s), 4.20 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.60 (2H, s), 6.70 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.3 Hz).
실시예 238
3-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아미노}카르보닐)벤조산 디히드로클로라이드
실시예 223 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 {[5-아미노-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (192 mg, 0.5 mmol) 및 이소프탈산 모노메틸 에스테르 클로라이드 (149 mg, 0.75 mmol) 로부터 3-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아미노}카르보닐)벤조산 디히드로클로라이드 (230 mg, 수율 89%) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.18-2.31 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.04 (2H, brs), 3.85 (2H, brs), 7.25 (4H, s), 7.57 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.07 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.16 (1H, s), 8.36 (3H, brs), 10.19 (1H, brs).
실시예 239
메틸 3-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-1H-인돌-2-카르복실레이트
1) 실시예 214-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 {[5-(히드록시메틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (0.60 g, 1.49 mmol) 및 메틸 3-히드록시인돌-2-카르복실레이트 (0.26 g, 1.36 mmol) 로부터 메틸 3-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-1H-인돌-2-카르복실레이트 (0.41 g, 수율 52%) 를 담황색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.37 (9H, s), 2.17-2.26 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.86 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.00 (2H, d, J = 4.5 Hz), 4.09 (1H, brs), 5.03 (2H, s), 6.74-6.89 (4H, m), 7.09 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.21-7.31 (2H, m), 8.28 (1H, brs).
2) 메틸 3-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-1H-인돌-2-카르복실레이트 (0.26 g, 1.36 mmol) 를 4N 염화 수소 에틸 아세테이트 용액 (10 ㎖) 에 용해시키고 상기 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득된 황색 고체를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 메틸 3-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-1H-인돌-2-카르복실레이트 (256 mg, 수율 75%) 를 담황색 결정으로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.30 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.79 (2H, d, J = 7.4 Hz), 2.86 (3H, s), 3.51 (2H, s), 3.83 (3H, s), 5.02 (2H, s), 6.77-6.88 (4H, m), 7.10 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.22-7.28 (2H, m), 8.27 (1H, brs).
실시예 240
4-시아노벤질 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트
1) 실시예 169-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (2.10 g, 5.10 mmol) 및 4-시아노벤질 브로마이드 (1.00 g, 5.10 mmol) 로부터 4-시아노벤질 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (2.32 g, 수율 86%) 를 황색의 오일로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.38 (9H, s), 2.17-2.26 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.11-4.13 (2H, m), 4.20 (1H, brs), 4.98 (2H, s), 7.01 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.10 (4H, d, J = 8.1 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.3 Hz).
2) 4-시아노벤질 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (0.52 g, 0.985 mmol) 를 트리플루오로아세트산 (10 ㎖) 에 용해시키고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 추출물을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켜 4-시아노벤질 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (0.42 g, 수율 99%) 을 황색 오일로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.08-2.17 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.70 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.97 (2H, s), 4.99 (2H, s), 7.00 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.08-7.14 (4H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.3 Hz).
실시예 241
N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]퀴녹살린-2-카르복스아미드 디히드로클로라이드
실시예 223 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 {[5-아미노-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (192 mg, 0.5 mmol) 및 퀴녹살린-2-카르보닐 클로라이드 (144 mg, 0.75 mmol) 로부터 N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]퀴녹살린-2-카르복스아미드 디히드로클로라이드 (137 mg, 수율 50%) 를 백색의 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.02 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.22-2.29 (1H, m), 2.23 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.06 (2H, brs), 3.86 (2H, brs), 7.22 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.96-8.04 (2H, m), 8.11-8.28 (2H, m), 8.39 (3H, brs), 9.34 (1H, s), 10.50 (1H, brs).
실시예 242
N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-2,5-디메틸푸란-3-카르복스아미드 디히드로클로라이드
실시예 223 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 {[5-아미노-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (192 mg, 0.5 mmol) 및 2,5-디메틸푸란-3-카르보닐 클로라이드 (119 mg, 0.75 mmol) 로부터 N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-2,5-디메틸푸란-3-카르복스아미드 디히드로클로라이드 (215 mg, 수율 90%) 를 백색의 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17 (3H, s), 2.17-2.29 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.99 (2H, brs), 3.82 (2H, d, J = 5.1 Hz), 6.25 (1H, s), 7.20 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.28 (3H, brs), 9.32 (1H, brs).
실시예 243
N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드 디히드로클로라이드
실시예 223 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 {[5-아미노-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (192 mg, 0.5 mmol) 및 3-메틸티오펜-2-카르보닐 클로라이드 (120 mg, 0.75 mmol) 로부터 N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드 디히드로클로라이드 (215 mg, 수율 90%) 를 백색의 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.08 (3H, s), 2.09-2.33 (1H, m), 2.34 (3H,s), 2.51 (3H, s), 2.91 (2H, brs), 3.82 (2H, brs), 6.89 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.19 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.27 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.17 (3H, brs), 9.37 (1H, brs).
실시예 244
N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 디히드로클로라이드
실시예 223 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 {[5-아미노-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (192 mg, 0.5 mmol) 및 1-벤조티오펜-2-카르보닐 클로라이드 (150 mg, 0.75 mmol) 로부터 N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드 디히드로클로라이드 (215 mg, 수율 90%) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.20-2.28 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.00 (2H, brs), 3.84 (2H, d, J = 5.4 Hz), 7.25 (4H, s), 7.41-7.50 (2H, m), 7.91 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.00 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.04 (1H, s), 8.33 (3H, brs), 10.34 (1H, brs).
실시예 245
N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-3-메틸-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 디히드로클로라이드
실시예 223 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 {[5-아미노-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (192 mg, 0.5 mmol) 및 3-메틸-1-벤조푸란-2-카르보닐 클로라이드 (150 mg, 0.75 mmol) 로부터 N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-3-메틸-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 디히드로클로라이드 (213 mg, 수율 90%) 를 백색의 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.16-2.29 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.03 (2H, brs), 3.83 (2H, brs), 7.25 (4H, s), 7.35 (1H, t, J = 6. 9 Hz), 7.49 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.56 (1H, d, J = 6. 9 Hz), 7.73 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.35 (3H, brs), 10.08 (1H, brs).
실시예 246
메틸 [4-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일] 아미노}카르보닐)-2-옥소피페라진-1-일] 아세테이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 95-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (412 mg, 1.0 mmol) 및 메틸 (2-옥소피페라진-1-일)아세테이트 (344 mg, 2.0 mmol) 로부터 메틸 [4-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아미노}카르보닐)-2-옥소피페라진-1-일]아세테이트를 오일로 수득하였다.
EIMS (M+1): 582
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 상기 1) 에서 수득된 오일로부터 메틸 [4-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아미노}카르보닐)-2-옥소피페라진-1-일]아세테이트 디히드로클로라이드 (271 mg, 수율 49%) 를 백색의 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.98 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.99-2.28 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.60 (2H, brs), 3.14 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.46 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.66 (3H, s), 3.81 (4H, brs), 4.08 (2H, s), 7.17 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.29 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.43 (3H, brs).
실시예 247
[5-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일]메틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트
1) 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 중 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (1.85 g, 4.48 mmol), 메틸 6-(히드록시메틸)니코티네이트 (0.68 g, 4.07 mmol) 및 트리페닐포스파인 (1.39 g, 5.29 mmol) 의 용액에 40% 디에틸 아조디카르복실레이트 톨루엔 용액 (2.3 ㎖, 5.29 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 [5-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일]메틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (2.29 g, 수율 99%) 를 백색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.17-2.26 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.79 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.96 (3H, s), 4.13-4.15 (2H, m), 4.21 (1H, brs), 5.11 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.14 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 9.10 (1H, dd, J = 2.1, 0.75 Hz).
2) [5-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일]메틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (0.37 g, 0.659 mmol) 를 4N 염화 수소 에틸 아세테이트 용액 (10 ㎖) 에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고 용매를 감압 하에서 증발시켜 [5-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일]메틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (142 mg, 수율 46%) 를 무색의 오일로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.29 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.81 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.65 (2H, s), 3.96 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.10-7.16 (4H, m), 8.14 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 9.10 (1H, d, J = 1.3 Hz).
실시예 248
6-[({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]니코틴산 트리히드로클로라이드
1) 실시예 9-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, [5-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일]메틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (1.90 g, 3.38 mmol) 로부터 6-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]니코틴산 (1.08 g, 수율 58%) 을 무색의 오일로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 0.98 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.39 (9H, s), 2.27-2.35 (4H, m), 2.60 (3H, s), 2.81 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.14-4.15 (2H, m), 4.25 (1H, brs), 5.14 (2H, s), 6.88-6. 95 (1H, m), 7.06-7.19 (4H, m), 8.19 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 9.16 (1H, s).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 6-[({[5-{[(tet-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]니코틴산 (0.50 g, 0.913 mmol) 으로부터 6-[({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]니코틴산 트리히드로클로라이드 (413 mg, 수율 81%) 를 백색의 고체로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.18-2.28 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.63 (3H, brs), 2.90-2.97 (2H, m), 3.82 (2H, d, J = 5. 1 Hz), 5.15 (2H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.17-7.23 (4H, m), 8.17 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 8.38 (3H, brs), 8.98 (1H, d, J = 1.5 Hz).
실시예 249
[5-(아미노카르보닐)피리딘-2-일]메틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트
1) 실시예 3-1) 에 따라 [5-(아미노카르보닐)피리딘-2-일]메틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (222 mg, 수율 38%) 를 6-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]니코틴산 (0.58 g, 1.06 mmol) 으로부터 무색의 오일로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.17-2.26 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.79 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.13-4.15 (2H, m), 4.22 (1H, brs), 5.10 (2H, s), 6.92 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 8.3,2.3 Hz), 8.89 (1H, d, J = 2.3 Hz).
2) 실시예 247-2) 의 방법과 유사한 방법에 따라, [5-(아미노카르보닐)피리딘-2-일]메틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (0.22 g, 0.406 mmol) 로부터 [5-(아미노카르보닐)피리딘-2-일]메틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-메틸페닐)니코티네이트 (159 mg, 수율 87%) 를 무색의 오일로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.31 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.81 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.65 (2H, s), 5.10 (2H, s), 6.94 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.11-7.17 (4H, m), 8.03 (1H, dd, J = 8.1, 2.3 Hz), 8.89 (1H, d, J = 2.3 Hz).
실시예 250
에틸 4-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-2-에틸피리미딘-5-카르복실레이트 테트라클로라이드
1) 실시예 214-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 {[5-(히드록시메틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (0.53 g, 1.33 mmol) 및 에틸 2-에틸-4-히드록시피리미딘-5-카르복실레이트 (0.26 g, 1.33 mmol) 로부터 에틸 4-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-2-에틸피리미딘-5-카르복실레이트 (308 mg, 수율 40%) 를 백색의 고체로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.99 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.20-1.29 (6H, m), 1.39 (9H, s), 2.19-2.28 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.67 (3H, s), 2.75-2.83 (4H, m), 4.10 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.27-4.34 (3H, m), 5.22 (2H, s), 7.06 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.86 (1H, s).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 에틸 4-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-2-에틸피리미딘-5-카르복실레이트 (308 mg, 0.536 mmol) 로부터 에틸 4-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-2-에틸피리미딘-5-카르복실레이트 테트라히드로클로라이드 (269 mg, 수율 80%) 를 백색의 고체로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.14-2.23 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.58-2.67 (2H, m), 2.81-2. 97 (3H, m), 3.13 (2H, brs), 3.73-3.83 (2H, m), 4.22 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.42 (2H, s), 7.25-7.31 (2H, m), 7.38-7.43 (2H, m), 8.43 (3H, brs), 8.46 (1H, s).
실시예 251
4-(1H-테트라졸-5-일)벤질 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 디히드로클로라이드
1) 톨루엔 (7.5 ㎖) 중 4-시아노벤질 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (1.28 g, 2.43 mmol) 및 트리부틸틴 아지드 (2.3 ㎖, 8.49 mmol) 를 3 시간 동안 아르곤 대기 하에서 환류 하에 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4-(1H-테트라졸-5-일)벤질 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (1.23 g, 수율 88%) 을 무색의 오일로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.15-2.24 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.83 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.18 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.32 (1H, brs), 5.00 (2H, s), 7.01 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.07 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.1 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 4-(1H-테트라졸-5-일)벤질 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (0.75 g, 1.33 mmol) 로부터 4-(1H-테트라졸-5-일)벤질 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 디히드로클로라이드 (688 mg, 수율 95%) 를 백색의 고체로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.26 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.87 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.81 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.08 (2H, s), 7.14-7.25 (6H, m), 8.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.22 (3H, brs).
실시예 252
5-[({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]푸란-2-카르복실산 디히드로클로라이드
1) 실시예 169-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (2.00 g, 4.85 mmol) 및 메틸 5-(클로로메틸)푸란-2-카르복실레이트 (0.85 g, 4.85 mmol) 로부터 [5-(메톡시카르보닐)-2-푸릴]메틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (2.37 g, 수율 88%) 를 황색의 오일로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.13-2.24 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.91 (3H, s), 4.11 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.19 (1H, brs), 4.94 (2H, s), 6.24 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.06 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.11 (2H, d, J = 7.9 Hz).
2) 실시예 9-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, [5-(메톡시카르보닐)-2-푸릴]메틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (2.11 g, 3.83 mmol) 로부터 5-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]푸란-2-카르복실산 (1.95 g, 수율 95%) 을 백색의 고체로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.14-2.25 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.86 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.09-4.18 (2H, m), 4.26 (1H, brs), 4.99 (2H, s), 6.32 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.10-7.18 (3H, m).
3) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 5-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]푸란-2-카르복실산 (0.61 g, 1.14 mmol) 로부터 5-[({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]푸란-2-카르복실산 디히드로클로라이드 (460 mg, 수율 79%) 를 백색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.16-2.27 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.90 (2H, brs), 3.80 (2H, d, J = 5.3 Hz), 5.05 (2H, s), 6.46 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.11-7.14 (3H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.29 (3H, brs).
실시예 253
[5-(아미노카르보닐)-2-푸릴]메틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 3-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 5-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]-푸란-2-카르복실산 (0.75 g, 1.40 mmol) 로부터 [5-(아미노카르보닐)-2-푸릴]메틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (520 mg, 수율 69%) 를 무색의 오일로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.14-2.27 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.06-4.13 (2H, m), 4.19 (1H, brs), 4.94 (2H, s), 5.45 (1H, brs), 6.16 (1H, brs), 6.27 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.04 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.09 (2H, d, J = 7.9 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, [5-(아미노카르보닐)-2-푸릴]메틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (0.52 g, 0.971 mmol) 로부터 [5-(아미노카르보닐)-2-푸릴]메틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 디히드로클로라이드 (471 mg, 수율 95%) 를 백색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.14-2.27 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.88 (2H, brs), 3.80 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.02 (2H, s), 6.39 (2H, d, J = 3.4 Hz), 7.06 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.12 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.43 (1H, brs), 7.73 (1H, brs), 8.28 (3H, brs).
실시예 254
메틸 3-{[[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일](메틸)아미노]카르보닐}벤조에이트 디히드로클로라이드
3-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아미노}카르보닐)벤조산 (212 mg, 0.4 mmol), 탄산칼륨 (138 mg, 1.0 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 의 혼합물에 메틸 아이오다이드 (282 mg, 2.0 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로 수득하였다. 수득된 에틸 아세테이트 (1 ㎖) 중 오일의 용액에 4N 염화 수소 에틸 아세테이트 용액 (1 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 수득된 잔류물을 헥산으로부터 결정화시켜 메틸 3-{[[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일](메틸)아미노]카르보닐}벤조에이트 디히드로클로라이드 (203 mg, 수율 95%) 를 백색 분말로 수득하였다.
EIMS (M+1) : 460
실시예 255
N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]이소프탈 아미드 디히드로클로라이드
1) 실시예 3-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 3-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아미노}카르보닐)벤조산 (260 mg, 0.48 mmol) 으로부터 tert-부틸 {[5-{[3-(아미노카르보닐)벤조일]아미노}-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (248 mg, 수율 98%) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.20-2.31 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.78 (2H, brs), 4.13 (2H, brs), 4.40 (1H, brs), 5.79 (1H, brs), 6.38 (1H, brs), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.7.39-7.45 (1H, brs), 7.60-7.63 (1H, m), 7.88-7.92 (2H, m).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 {[5-{[3-(아미노카르보닐)벤조일]아미노}-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (248 mg, 0.47 mmol) 로부터 N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]이소프탈아미드 디히드로클로라이드 (233 mg, 수율 99%) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.00 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.22-2.30 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.89 (2H, brs), 3.84 (2H, brs), 7.23 (4H, s), 7.56 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.83 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.06 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.14 (1H, s), 8.16 (3H, brs), 10.04 (1H, brs).
실시예 256
4-[2-옥소-2-(2-옥소-2-페닐에톡시)에틸]벤질 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 169-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (2.00 g, 4.85 mmol) 및 펜아실 4-(브로모메틸)페닐아세테이트 (1.69 g, 4.85 mmol) 로부터 4-[2-옥소-2-(2-옥소-2-페닐에톡시)에틸]벤질 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (2.85 g, 수율 86%) 를 무색의 오일로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.15-2.24 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.82 (2H, s), 4.11-4.16 (2H, m), 4.21 (1H, brs), 4.91 (2H, s), 5.36 (2H, s), 7.02-7.05 (4H, m), 7.15 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.26-7.29 (2H, m), 7.46-7.51 (2H, m), 7.58-7.64 (1H, m), 7.88- 7.91 (2H, m).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 4-[2-옥소-2-(2-옥소-2-페닐에톡시)에틸]벤질 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (0.27 g, 0.398 mmol) 로부터 4-[2-옥소-2-(2-옥소-2-페닐에톡시)에틸]벤질 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 디히드로클로라이드 (117 mg, 수율 45%) 를 백색의 고체로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.16-2.27 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.83 (2H, brs), 3.81 (2H, d, J = 5.3 Hz), 3.85 (2H, s), 4.95 (2H, s), 5.53 (2H, s), 7.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.15 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.26 (4H, t, J = 7.72), 7.56 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.67-7.72 (1H, m), 7.92-7.98 (2H, m), 8.17 (3H, brs).
실시예 257
4-(2-메톡시-2-옥소에틸)벤질 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 9-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 4-[2-옥소-2-(2-옥소-2-페닐에톡시)에틸]벤질 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (2.58 g, 3.80 mmol) 로부터 {4-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]페닐}아세트산 (1.65 g, 수율 77%) 을 무색의 오일로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.14-2.23 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.65 (2H, s), 4.09-4.16 (2H, m), 4.21 (1H, brs), 4.90 (2H, s), 7.00-7.06 (4H, m), 7.13 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.1 Hz).
2) {4-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]페닐}아세트산 (0.65 g, 1.16 mmol), 탄산칼륨 (0.32 g, 2.32 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (15 ㎖) 의 혼합물에 메틸 아이오다이드 (197 mg, 1.39 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염수로 세정하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(2-메톡시-2-옥소에틸)벤질 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (0.56 g, 수율 84%) 를 무색의 오일로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.13-2.26 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.62 (2H, s), 3.70 (3H, s), 4.12-4.13 (2H, m), 4.20 (1H, brs), 4.90 (2H, s), 7.01-7.04 (4H, m), 7.14 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.1 Hz).
3) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 4-(2-메톡시-2-옥소에틸)벤질 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (0.56 g, 0.974 mmol) 로부터 4-(2-메톡시-2-옥소에틸)벤질 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 디히드로클로라이드 (483 mg, 수율 90%) 를 백색의 고체로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.14-2.26 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.79-2.88 (2H, m), 3.62 (3H, s), 3.69 (2H, s), 3.81 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.94 (2H, s), 7.00 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13-7.24 (6H, m), 8.21 (3H, brs).
실시예 258
4-[({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]페닐}아세트산 디히드로클로라이드
실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 4-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]페닐}아세트산 (0.50 g, 0.892 mmol) 로부터 {4-[({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]페닐}아세트산 히드로클로라이드 (348 mg, 수율 73%) 를 백색의 고체로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.16-2.27 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.90 (2H, d, J = 5.8 Hz), 3.57 (2H, s), 3.82 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.95 (2H, s), 6.99 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.30 (3H, brs).
실시예 259
4-(2-아미노-2-옥소에틸)벤질 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 3-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 4-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]페닐}아세트산 (0.50 g, 0.892 mmol) 으로부터 4-(2-아미노-2-옥소에틸)벤질 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (360 mg, 수율 72%) 를 무색의 오일로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.13-2.26 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.58 (2H, s), 4.12-4.13 (2H, m), 4.21 (1H, brs), 4.91 (2H, s), 5.31 (2H, brs), 7.04-7.06 (4H, m), 7.16 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.1 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 4-(2-아미노-2-옥소에틸))벤질 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (0.36 g, 0.643 mmol) 로부터 4-(2-아미노-2-옥소에틸)벤질 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 디히드로클로라이드 (231 mg, 수율 67%) 를 백색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.14-2.25 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.86 (2H, brs), 3.37 (2H, s), 3.81 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.93 (2H, s), 6.88 (1H, brs), 6.98 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13-7.25 (6H, m), 7.49 (1H, brs), 8.21 (3H, brs).
실시예 260
4-(메틸술포닐)벤질 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 169-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (495 mg, 1.20 mmol) 및 1-(브로모메틸)-4-(메틸술포닐)벤젠 (300 mg, 1.20 mmol) 으로부터 4-(메틸술포닐)벤질 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (530 mg, 수율 73%) 를 무색의 오일로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.19-2.28 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.04 (3H, s), 4.12-4.13 (2H, m), 4.21 (1H, brs), 5.01 (2H, s), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.5 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 4-(메틸술포닐)벤질 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (0.53 g, 0.913 mmol) 로부터 4-(메틸술포닐)벤질 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 디히드로클로라이드 (466 mg, 수율 92%) 를 백색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.26 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.54-2.58 (3H, m), 2.87-2.97 (2H, m), 3.22 (3H, s), 3.81 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.11 (2H, s), 7.15-7.28 (6H, m), 7.84 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.23-8.40 (3H, m).
실시예 261
에틸 3-[4-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아미노}카르보닐)-2-옥소피페라진-1-일]프로피오네이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 95-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (412 mg, 1.0 mmol) 및 에틸 (2-옥소피페라진-1-일)프로피오네이트 (250 mg, 2.0 mmol) 로부터 에틸 3-[4-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아미노}카르보닐)-2-옥소피페라진-1-일]프로피오네이트를 오일로 수득하였다.
EIMS (M+1): 610
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 상기 언급된 1) 에서 수득된 오일로부터 에틸 3-[4-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아미노}카르보닐)-2-옥소피페라진-1-일]프로피오네이트 디히드로클로라이드 (278 mg, 수율 49%) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.99 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.14-2.23 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.64 (2H, s), 3.06 (4H, brs), 3.37-3.47 (4H, m), 3.74 (2H, s), 3.83 (2H, brs), 4.06 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.18 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.29 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.40 (3H, brs).
실시예 262
N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-2-메톡시벤즈아미드 디히드로클로라이드
실시예 223 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 {[5-아미노-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (192 mg, 0.5 mmol) 및 2-메톡시벤조일 클로라이드 (128 mg, 0.75 mmol) 로부터 N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-2-메톡시벤즈아미드 디히드로클로라이드 (209 mg, 수율 95%) 를 백색의 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.18-2.29 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.03 (2H, s), 3.69 (3H, s), 3.84 (2H, brs), 6.98 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.39-7.49 (2H, m), 8.32 (3H, brs), 9.55 (1H, brs).
실시예 263
N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-2-플루오로벤즈아미드 디히드로클로라이드
실시예 223 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 {[5-아미노-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (192 mg, 0.5 mmol) 및 2-플루오로벤조일 클로라이드 (122 mg, 0.75 mmol) 로부터 N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-2-플루오로벤즈아미드 디히드로클로라이드 (204 mg, 수율 95%) 를 백색의 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.21-2.28 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.92 (2H, s), 3.84 (2H, s), 7.13-7.32 (7H, m), 7.49-7.54 (1H, m), 8.20 (3H, brs), 9.86 (1H, brs).
실시예 264
N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-3-메톡시벤즈아미드 디히드로클로라이드
실시예 223 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 {[5-아미노-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (192 mg, 0.5 mmol) 및 3-메톡시벤조일 클로라이드로부터 N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-3-메톡시벤즈아미드 디히드로클로라이드 (196 mg, 수율 80%) 를 백색의 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.19-2.31 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.02 (2H, s), 3.75 (3H, s), 3.85 (2H, brs), 7.08-7.10 (2H, m), 7.18-7.36 (6H, m), 8.33 (3H, brs), 9.96 (1H, brs).
실시예 265
N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-3-플루오로벤즈아미드 디히드로클로라이드
실시예 223 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 {[5-아미노-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (192 mg, 0.5 mmol) 및 3-플루오로벤조일 클로라이드 (122 mg, 0.75 mmol) 로부터 N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-3-플루오로벤즈아미드 디히드로클로라이드 (186 mg, 수율 78%) 를 백색의 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.18-2.36 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.08 (2H, s), 3.86 (2H, s), 7.26 (4H, s), 7.38-7.42 (2H, m), 7.50 (2H, s), 8.41 (3H, brs), 10.22 (1H, brs).
실시예 266
N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-4-메톡시벤즈아미드 디히드로클로라이드
실시예 223 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 {[5-아미노-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (192 mg, 0.5 mmol) 및 4-메톡시벤조일 클로라이드 (128 mg, 0.75 mmol) 로부터 N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-4-메톡시벤즈아미드 디히드로클로라이드 (209 mg, 수율 95%) 를 백색의 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.19-2.26 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2. 63 (3H, s), 3.12 (2H, s), 3.79 (3H, s), 3.87 (2H, brs), 6.96. (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.25 (4H, s), 7.67 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.43 (3H, brs), 9.92 (1H, brs).
실시예 267
N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-4-플루오로벤즈아미드 디히드로클로라이드
실시예 223 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 {[5-아미노-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (192 mg, 0.5 mmol) 및 4-플루오로벤조일 클로라이드 (122 mg, 0.75 mmol) 로부터 N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-4-플루오벤즈아미드 디히드로클로라이드 (204 mg, 수율 95%) 를 백색의 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.14-2.31 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.08 (2H, s), 3.85 (2H, s), 7.25-7.30 (6H, m), 7.70-7.75 (2H, m), 8.41 (3H, brs), 10.14 (1H, brs).
실시예 268
(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소l-4-일)메틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세테이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 176-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세트산 (500 mg, 1.17 mmol) 및 4-(클로로메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온 (209 mg, 1.41 mmol) 으로부터 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소l-4-일) 메틸 [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세테이트 (540 mg, 수율 86%) 를 백색의 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.38 (9H, s), 2.14 (3H, s), 2.16-2.28 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.75 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.40 (2H, s), 4.04 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.21 (1H, brs), 4.76 (2H, s), 6.93 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.21 (2H, d, J = 7.9 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소l-4-일)메틸 [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세테이트 (530 mg, 0.984 mmol) 로부터 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소l-4-일)메틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세테이트 디히드로클로라이드 (500 mg, 수율 99%) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15 (3H, s), 2.18-2.25 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.88 (3H, s), 3.29 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3 54-3.64 (4H, m), 4.94 (2H, s), 7.16 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.33 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.63 (3H, brs).
실시예 269
2-[4-(메톡시카르보닐)페닐]에틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 169-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-메틸페닐)니코틴산 (1.80 g, 4.37 mmol) 및 메틸 4-(2-브로모에틸)벤조에이트 (1.06 g, 4.37 mmol) 로부터 2-[4-(메톡시카르보닐)페닐]에틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (1.77 g, 수율 70%) 를 무색의 오일로 수득되었다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.16-2.28 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.66 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.91 (3H, s), 4.11-4.15 (4H, m), 4.22 (1H, brs), 7.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.15 (4H, d, J = 8.3 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.5 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 2-[4-(메톡시카르보닐)페닐]에틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (0.37 g, 0.644 mmol) 로부터 2-[4-(메톡시카르보닐)페닐] 에틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 디히드로클로라이드 (291 mg, 수율 82%) 를 백색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.96 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.14-2.27 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.42 (3H, brs), 2.73 (2H, d, J = 6.4 Hz), 2.91 (2H, brs), 3.81 (2H, d, J = 5.3 Hz), 3.85 (3H, s), 4.17 (2H, t, J = 6.5 Hz), 7.12 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.22 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.34 (3H, brs).
실시예 270
4-[2-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)에틸]벤조산 디히드로클로라이드
1) 실시예 9-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 2-[4-(메톡시카르보닐)페닐]에틸5-{[(tert- 부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (1.40 g, 2.44 mmol) 로부터 4-[2-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)에틸]벤조산 (1.30 g, 수율 95%) 을 무색의 오일로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.39 (9H, s), 2.16-2.27 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.70 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.79 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.11-4.18 (4H, m), 4.24 (1H, brs), 7.02 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.15-7.20 (4H, m), 8.01 (2H, d, J = 8.3 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 4-[2-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)에틸]벤조산 (0.40 g, 0.713 mmol) 로부터 4-[2-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)에틸]벤조산 디히드로클로라이드 (359 mg, 수율 94%) 를 백색의 고체로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.14-2.25 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.71 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.87 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.80 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.16 (2H, t, J = 6.5 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.21-7.26 (4H, m), 7.87 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.28 (3H, brs).
실시예 271
2-[4-(아미노카르보닐)페닐]에틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 3-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 4-[2-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)에틸]벤조산 (0.60 g, 1.07 mmol) 으로부터 2-[4-(아미노카르보닐)페닐]에틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (598 mg, 수율 99%) 를 무색의 오일로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.16-2.27 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.66 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.09-4.15 (4H, m), 4.24 (1H, brs), 5.67 (1H, brs), 6.06 (1H, brs), 7.02 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.15-7.19 (4H, m), 7.73 (2H, d, J = 8.1 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 2-[4-(아미노카르보닐)페닐]에틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (598 mg, 1.06 mmol) 로부터 2-[4-(아미노카르보닐)페닐]에틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 디히드로클로라이드 (508 mg, 수율 90%) 를 백색의 고체로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.16-2.25 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.42 (3H, brs), 2.67 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.87 (2H, brs), 3.81 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.16 (2H, t, J = 6.5 Hz), 7.11 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.18-7.25 (4H, m), 7.32 (1H, brs), 7.81 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.95 (1H, brs), 8.27 (3H, brs).
실시예 272
3-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시} 벤즈아미드
1) 실시예 3-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 3-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}벤조산 (0.30 g, 0.578 mmol) 으로부터 tert-부틸 {[5-{[3-(아미노카르보닐)페녹시]메틸}-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (240 mg, 수율 80%) 를 백색의 고체로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.21-2.28 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.79 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.09-4.11 (2H, m), 4.22 (1H, brs), 4.68 (2H, s), 5.55 (1H, brs), 6.01 (1H, brs), 6.96-7.01 (lui, m), 7.04 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.17 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.29-7.32 (2H, m), 8.02 (1H, s).
2) 실시예 239-2) 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 {[5-{[3-(아미노카르보닐)페녹시]메틸}-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (240 mg, 0.463 mmol) 로부터 3-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}벤즈아미드 (166 mg, 수율 85%) 를 백색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 1.00 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.21-2.30 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.61 (3H, s), 2.81 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.60 (2H, s), 4.68 (2H, s), 5.52 (1H, brs), 6.06 (1H, brs), 6.96-7.00 (1H, m), 7.09 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.18 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.25-7.31 (3H, m).
실시예 273
메틸 2-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-5-메틸벤조에이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 214-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 {[5-(히드록시메틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (1.0 g, 2.51 mmol) 및 메틸 2-히드록시-5-메틸벤조에이트 (500 mg, 3.01 mmol) 로부터 메틸 2-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-5-메틸벤조에이트 (720 mg, 수율 52%) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.17-2.26 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.67 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.80 (3H, s), 4.09 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.20 (1H, brs), 4.68 (2H, s), 7.02-7.06 (3H, m), 7.11 (1H, dd, J = 8.5, 1.9 Hz), 7.16 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.9 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 2-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-5-메틸벤조에이트 (150 mg, 0.274 mmol) 로부터 메틸 2-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-5-메틸벤조에이트 디히드로클로라이드 (100 mg, 수율 70%) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.03 (6H, d, J = 6.2 Hz), 2.18-2.24 (1H, m), 2.24 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.99 (3H, s), 3.29 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.70-3.76 (5H, m), 4.78 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.17-7.40 (5H, m), 7.46 (1H, s), 8.63 (3H, brs).
실시예 274
메틸 2-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-5-클로로벤조에이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 106-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 {[5-(히드록시메틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (0.80 g, 2.0 mmol) 및 메틸 5-클로로살리실레이트 (0.56 g, 3.0 mmol) 로부터 메틸 2-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-5-클로로벤조에이트 (0.80 g, 수율 71%) 를 백색의 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.15-2.30 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.81 (3H, s), 4.09 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.15-4.25 (1H, m), 4.69 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8. 0 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 2.7, 8.9 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.7 Hz).
2) 메틸 2-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-5-클로로벤조에이트 (0.19 g, 0.33 mmol) 및 염화 수소 메탄올 용액 (4 ㎖) 의 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 수득된 고체를 디이소프로필 에테르로 세정하여 메틸 2-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-5-클로로벤조에이트 디히드로클로라이드 (0.17 g, 수율 96%) 를 백색의 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.30 (1H, m), 2.35 (3H, s), 3.08 (3H, brs), 3.08 (2H, brs), 3.75 (3H, s), 3.82 (2H, d, J = 4.5 Hz), 4.79 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.24 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.29 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 2.8, 9.0 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.35 (3H, brs).
실시예 275
메틸 2-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-5-메톡시벤조에이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 106-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 {[5-(히드록시메틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (0.80 g, 2.0 mmol) 및 메틸 5-메톡시살리실레이트 (0.55 g, 3.0 mmol) 로부터 메틸 2-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-5-메톡시벤조에이트 (0.70 g, 수율 62%) 를 백색의 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.15-2.30 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.69 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.77 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.09 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.15-4.30 (1H, m), 4.68 (2H, s), 6.50 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 3.2, 9.0 Hz), 7.01 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.17 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (1H, d, J = 3.2 Hz).
2) 실시예 274-2) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 2-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-5-메톡시벤조에이트 (0.23 g, 0.40 mmol) 로부터 메틸 2-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-5-메톡시벤조에이트 디히드로클로라이드 (0.20 g, 수율 96%) 를 백색의 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.30 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.73 (3H, brs), 2.93 (2H, brs), 3.72 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.79 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.69 (2H, brs), 6.77 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 3.2, 9.0 Hz), 7.14 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.20 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.29 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.11 (3H, brs).
실시예 276
2-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-4-메톡시벤조산 디히드로클로라이드
1) 실시예 106-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 {[5-(히드록시메틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (0.80 g, 2.0 mmol) 및 메틸 4-메톡시살리실레이트 (0.55 g, 3.0 mmol) 로부터 메틸 2-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-4-메톡시벤조에이트 (0.81 g, 수율 72%) 를 백색의 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.15-2.30 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.68 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.75 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.09 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.20-4.25 (1H, m), 4.68 (2H, s), 6.14 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.48 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.00-7.10 (2H, m), 7.15-7.20 (2H, m), 7.79 (1H, d, J = 8.7 Hz).
2) 실시예 36-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 2-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-4-메톡시벤조에이트 (0.51 g, 0.91 mmol) 로부터 2-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-4-메톡시벤조산 (0.19 g, 수율 37%) 을 백색의 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.99 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.39 (9H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.81 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.82 (3H, s), 4.09 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.15-4.30 (1H, m), 4.87 (2H, s), 6.30 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 2.3, 8.9 Hz), 7.00 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.18 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.42 (1H, brs).
3) 2-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐) 아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-4-메톡시벤조산 (0.15 g, 0.28 mmol) 및 6N 염산 (4 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 수득된 고체를 아세토니트릴로 세정하여 2-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-4-메톡시벤조산 디히드로클로라이드 (0.12 g, 수율 81%) 를 백색의 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.10-2.30 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.86 (3H, brs), 3.06 (2H, brs), 3.73 (3H, s), 3.82 (2H, brs), 4.76 (2H, brs), 6.31 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.32 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.28 (3H, brs).
실시예 277
메틸 6-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}메틸)니코티네이트 트리히드로클로라이드
1) tert-부틸 {[5-(히드록시메틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (1.50 g, 3.76 mmol), 트리에틸아민 (1.05 ㎖, 7.52 mmol) 및 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 의 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, 메탄술포닐 클로라이드 (647 mg, 5.65 mmol) 를 적가하였다. 실온에서 30 분간 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에서 증발시켜 [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸 메탄술포네이트를 조 생성물로 수득하였다. 조 생성물을 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 중 (5-브로모피리딘-2-일)메탄올 (848 mg, 4.51 mmol) 및 소듐 히드리드 (오일 중 60%, 226 mg, 5.65 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염수로 세정하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 {[5-{[(5-브로모피리딘-2-일)메톡시]메틸}-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (1.35 g, 수율 63%) 를 백색의 고체로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.15-2.24 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.75 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.06 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.23 (2H, s), 4.39 (2H, s), 7.01 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.16-7.20 (3H, m), 7.73 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.1 Hz).
2) 실시예 231-2) 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 {[5-{[(5-브로모피리딘-2-일)메톡시]메틸}-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (1.35 g, 2.37 mmol) 로부터 메틸 6-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}메틸)니코티네이트 (1.15 g, 수율 88%) 를 황색의 오일로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.16-2.25 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.67 (3H, s), 2.76 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.95 (3H, s), 4.06 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.20 (1H, brs), 4.27 (2H, s), 4.50 (2H, s), 7.02 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.19 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.21 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 9.08 (1H, d, J = 1.7 Hz).
3) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 6-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}메틸)니코티네이트 (0.19 g, 0.347 mmol) 로부터 메틸 6-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}메틸)니코티네이트 트리히드로클로라이드 (114 mg, 수율 58%) 를 백색의 고체로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11-2.22 (1H, m), 2.38 (3H, s), 3.14 (2H, brs), 3.81 (2H, d, J = 5.3 Hz), 3.90 (3H, s), 4.29 (2H, s), 4.51 (2H, s), 7.23 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.32 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.25 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 8.38 (3H, brs), 8.98 (1H, d, J = 1.5 Hz).
실시예 278
6-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시} 메틸)니코틴산 트리히드로클로라이드
1) 실시예 9-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 6-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}메틸)니코티네이트 (0.96 g, 1.75 mmol) 로부터 6-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}메틸)니코틴산 (760 mg, 수율 81%) 을 무색의 오일로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.14-2.26 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.71 (3H, s), 2.85 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.05-4.10 (2H, m), 4.29 (3H, brs), 4.52 (2H, s), 7.03 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 9.15 (1H, d, J = 1.5 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 6-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}메틸)니코틴산 (0.28 g, 0.525 mmol) 으로부터 6-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}메틸)니코틴산 트리히드로클로라이드 (259 mg, 수율 90%) 를 백색의 고체로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.98 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.11-2.22 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.94 (3H, brs), 3.13-3.22 (2H, m), 3.81 (2H, brs), 4.29 (2H, brs), 4.51 (2H, s), 7.19-7.25 (2H, m), 7.30-7.36 (3H, m), 8.19-8.24 (1H, m), 8.43 (3H, brs), 8.93-8.96 (1H, m).
실시예 279
메틸 2-{2-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일] 에틸}벤조에이트 디히드로클로라이드
1) N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중 tert-부틸 {[5-포르밀-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (0.36 g, 0.908 mmol) 및 디에틸 (2-브로모벤질)포스포네이트 (363 mg, 1.18 mmol) 의 용액에 소듐 메톡시드 (165 mg, 4.08 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 {[5-[(E)-2-(2-브로모페닐)비닐]-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (390 mg, 수율 78%) 를 백색의 고체로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.18-2.30 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.72 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.11 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.24 (1H, brs), 6.55 (1H, d, J = 16.6 Hz), 6.78 (1H, d, J = 16.6 Hz), 7.02 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.05-7.08 (1H, m), 7.15-7.18 (2H, m), 7.22 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.50 (1H, d, J = 7.5 Hz).
2) 실시예 231-2) 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 {[5-[(E)-2-(2-브로모페닐) 비닐]-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (390 mg, 0.907 mmol) 로부터 메틸 2-{(E)-2-[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]비닐}벤조에이트 (280 mg, 수율 74%) 를 황색의 오일로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.18-2.27 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.74 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.89 (3H, s), 4.11 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.24 (1H, brs), 6.47 (1H, d, J = 16.8 Hz), 7.02 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.20-7.29 (4H, m), 7.35-7.40 (1H, m), 7.86 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz).
3) 메틸 2-{(E)-2-[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]비닐}벤조에이트 (0.28 g, 0.53 mmol), 10% 팔라듐-탄소 (57 mg, 0.053 mmol) 및 메탄올 (10 ㎖) 의 혼합물을 밀폐된 관에서 0.5 Mpa 수소 대기 하에 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 감압 하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-{2-[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]에틸}벤조에이트 (250 mg, 수율 88%) 를 백색의 고체로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.14-2.23 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.60 (3H, s), 2.62-2.68 (2H, m), 2.73 (2H, d, J = 7.4 Hz), 2.91-2.96 (2H, m), 3.82 (3H, s), 4.01 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.21 (1H, brs), 6.54 (1H, dd, J = 7.4, 1.2 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.15-7.25 (4H, m), 7.77 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz).
4) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 2-{2-[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]에틸}벤조에이트 (0.25 g, 0.471 mmol) 로부터 메틸 2-{2-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]에틸}벤조에이트 디히드로클로라이드 (201 mg, 수율 84%) 를 백색의 고체로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11-2.20 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.63-2.72 (2H, m), 2.83-2.90 (5H, m), 2.91-2.96 (2H, m), 3.18 (2H, brs), 3.73-3.84 (5H, m), 6.65 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 7.4, 1.4 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 7.4, 1.8 Hz), 7.42 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 7.5, 1.5 Hz), 8.46 (3H, brs).
실시예 280
메틸 4-[({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}옥시)메틸]벤조에이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 169-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세트산 (300 mg, 0.703 mmol) 및 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (209 mg, 0.914 mmol) 로부터 메틸 4-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}옥시)메틸]벤조에이트 (258 mg, 수율 64%) 를 백색의 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.39 (9H, s), 2.17-2.26 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.42 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.03 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.09 (2H, s), 6.92 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.01 (2H, d, J = 8.1 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 4-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}옥시)메틸]벤조에이트 (68.6 mg, 0.119 mmol) 로부터 메틸 4-[({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}옥시)메틸]벤조에이트 디히드로클로라이드 (60 mg, 수율 92%) 를 백색의 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.23 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.85 (3H, s), 3.25 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.63 (2H, s), 3.79 (2H, d, J = 4.5 Hz), 3.87 (3H, s), 5.13 (2H, s), 7.13 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.30 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.97 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.63 (3H, brs).
실시예 281
2-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-5-메틸벤조산 디히드로클로라이드
1) 실시예 9-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 2-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-5-메틸벤조에이트 (537 mg, 0.982 mmol) 로부터 2-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-5-메틸벤조산 (450 mg, 수율 86%) 를 백색의 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.18-2.30 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.80 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.10 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.20 (1H, s), 4.88 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.23-7.25 (1H, m), 7.97 (1H, d, J = 2.26 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 2-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-5-메틸벤조산 (168 mg, 0.316 mmol) 으로부터 2-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-5-메틸벤조산 디히드로클로라이드 (150 mg, 수율 94%) 를 백색의 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.02 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.18-2.30 (1H, m), 2.24 (3H, s), 2.38 (3H, s), 3.00 (3H, s), 3.30 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.87 (2H, d, J = 2.6 Hz), 4.78 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.20-7.22 (1H, m), 7.30-7.34 (4H, m), 7.43 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.63 (3H, brs).
실시예 282
메틸 3-[({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}옥시)메틸]벤조에이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 169-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세트산 (466 mg, 1.09 mmol) 및 메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트 (325 mg, 1.42 mmol) 로부터 메틸 3-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}옥시)메틸]벤조에이트 (401 mg, 수율 64%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.17-2.26 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.74 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.41 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.03 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.20 (1H, brs), 5.08 (2H, s), 6.90-6.93 (2H, m), 7.14 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.40-7.44 (2H, m), 7.93 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.98-8.01 (1H, m).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 3-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}옥시)메틸]벤조에이트 (84.6 mg, 0.147 mmol) 로부터 메틸 3-[({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}옥시)메틸]벤조에이트 디히드로클로라이드 (80 mg, 수율 99%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.26 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.88 (3H, s), 3.30 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.60 (2H, s), 3.80 (2H, d, J = 3.8 Hz), 3.88 (3H, s), 5.13 (2H, s), 7.12 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.27 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.56-7.60 (2H, m), 7.89 (1H, s), 7.95-7.98 (1H, m), 8.63 (3H, brs).
실시예 283
2-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-4-메톡시벤즈아미드 디히드로클로라이드
1) 실시예 3-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 2-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-4-메톡시벤조산 (0.38 g, 0.68 mmol) 으로부터 tert-부틸 {[5-{[2-(아미노카르보닐)-5-메톡시페녹시]메틸}-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (0.31 g, 수율 82%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.15-2.30 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.80 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.80 (3H, s), 4.10 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.20-4.25 (1H, m), 4.75 (2H, s), 5.51 (1H, brs), 6.26 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 2.3, 8.9 Hz), 7.00 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.18 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.41 (1H, brs), 8.18 (1H, d, J = 8.9 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-{[2-(아미노카르보닐)-5-메톡시페녹시]메틸}-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (0.25 g, 0.46 mmol) 로부터 2-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-4-메톡시벤즈아미드 디히드로클로라이드 (0.22 g, 수율 91%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.10-2.30 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.78 (3H, brs), 3.01 (2H, brs), 3.74 (3H, s), 3.80 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.82 (2H, s), 6.42 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 2.2, 8.7 Hz), 7.14 (2H, brs), 7.15-7.35 (4H, m), 7.74 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.28 (3H, brs).
실시예 284
메틸 3-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-2-나프토에이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 214-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-(히드록시메틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (1.0 g, 2.51 mmol) 및 메틸 3-히드록시-2-나프토에이트 (609 mg, 3.01 mmol) 로부터 메틸 3-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-2-나프토에이트 (1.07 g, 수율 73%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.18-2.31 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.70 (3H, s), 2.79 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.87 (3H, s), 4.11 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.20 (1H, brs), 4.81 (2H, s), 6.91 (1H, s), 7.09 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.16 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.34-7.38 (1H, m), 7.46-7.50 (1H, m), 7.58-7.62 (1H, m), 7.79 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.22 (1H, s).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 3-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-2-나프토에이트 (220 mg, 0.378 mmol) 로부터 메틸 3-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-2-나프토에이트 디히드로클로라이드 (178 mg, 수율 84%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.05 (6H, d, J = 6.2 Hz), 2.18-2.33 (1H, m), 2.34 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.36 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.84 (3H, s), 3.91 (2H, s), 4.96 (2H, s), 7.35-7.45 (6H, m), 7.58 (1H, t, J = 7.35 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.32 (1H, s), 8.63 (3H, brs).
실시예 285
3-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-2-나프토산 디히드로클로라이드
1) 실시예 9-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 3-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-2-나프토에이트 (817 mg, 1.40 mmol) 로부터 3-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-2-나프토산 (860 mg, 수율 100%) 을 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 1.02 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.20-2.30 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.81 (3H, s), 2.97 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.15 (2H, d, J = 3.0 Hz), 4.20 (1H, brs), 5.01 (2H, s), 7.06 (3H, d, J = 7.7 Hz), 7.18 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.40-7.48 (1H, m), 7.52-7.58 (1H, m), 7.62-7.68 (1H, m), 7.89 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.67 (1H, s).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 3-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-2-나프토산 (320 mg, 0.563 mmol) 으로부터 3-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-2-나프토산 디히드로클로라이드 (300 mg, 수율 98%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.00 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.17-2.29 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.81 (3H, s), 2.90 (2H, s), 3.83 (2H, s), 4.86 (2H, s), 7.24 (1H, s), 7.26-7.33 (4H, m), 7.41 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.53 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.94 (1H, d, J =8.1 Hz), 8.52 (1H, s), 8.63 (3H, brs).
실시예 286
2-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-5-메틸벤즈아미드 디히드로클로라이드
1) 실시예 3-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 2-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-5-메틸벤조산 (276 mg, 0.518 mmol) 으로부터 tert-부틸 {[5-{[2-(아미노카르보닐)-4-메틸페녹시]메틸}-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (250 mg, 수율 91%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.17-2.28 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.81 (2H, s), 4.11 (2H, s), 4.20 (1H, s), 4.76 (2H, s), 6.66 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.55 (2H, s), 8.00 (2H, s).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-{[2-(아미노카르보닐)-4-메틸페녹시]메틸}-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (230 mg, 0.433 mmol) 로부터 2-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-5-메틸벤즈아미드 디히드로클로라이드 (200 mg, 수율 92%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.01 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.10-2.30 (4H, m), 2.36 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3.27 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.86 (2H, d, J = 4.5 Hz), 4.72-4.84 (2H, m), 6.76 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.5, 1.9 Hz), 7.25-7.38 (4H, m), 7.42 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.64 (3H, brs).
실시예 287
N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세트아미드 디히드로클로라이드
실시예 223 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-아미노-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (192 mg, 0.5 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (53 L, 0.75 mmol) 로부터 N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세트아미드 디히드로클로라이드 (198 mg, 수율 95%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.76 (3H, s), 2.13-2.22 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.55 (3H, s), 3.02 (2H, brs), 3.82 (2H, s), 7.17 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.33 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.31 (3H, brs), 9.50 (1H, brs).
실시예 288
N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]프로판아미드 디히드로클로라이드
실시예 223 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-아미노-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (192 mg, 0.5 mmol) 및 프로피오닐 클로라이드 (65 L, 0.75 mmol) 로부터 N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]프로판아미드 디히드로클로라이드 (195 mg, 수율 93%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.82 (3H, t, J = 6.9 Hz), 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.02 (2H, q, J = 6.9 Hz), 2.08-2.32 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.55 (3H, s), 3.06 (2H, brs), 3.83 (2H, s), 7.17 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.32 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.37 (3H, brs), 9.49 (1H, brs).
실시예 289
N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-2,2-디메틸프로판아미드 디히드로클로라이드
실시예 223 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-아미노-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (192 mg, 0.5 mmol) 및 피발로일 클로라이드 (92 L, 0.75 mmol) 로부터 N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-2,2-디메틸프로판아미드 디히드로클로라이드 (184 mg, 수율 72%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.89 (9H, s), 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.12-2.24 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.97 (2H, brs), 3.81 (2H, s), 7.14 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.28 (3H, brs), 8.95 (1H, brs).
실시예 290
N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]시클로프로판카르복스아미드 디히드로클로라이드
실시예 223 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-아미노-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (192 mg, 0.5 mmol) 및 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (68 L, 0.75 mmol) 로부터 N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]시클로프로판카르복스아미드 디히드로클로라이드 (170 mg, 수율 85%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.58-0.67 (4H, m), 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.51-1.58 (1H, m), 2.17-2.26 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.54 (3H, s), 3.02 (2H, brs), 3.81 (2H, s), 7.16 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.32 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.32 (3H, brs), 9.70 (1H, brs).
실시예 291
N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]시클로펜탄카르복스아미드 디히드로클로라이드
실시예 223 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-아미노-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (192 mg, 0.5 mmol) 및 시클로펜탄카르보닐 클로라이드 (68 L, 0.75 mmol) 로부터 N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]시클로펜탄카르복스아미드 디히드로클로라이드 (137 mg, 수율 62%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.30-1.62 (9H, m), 2.15-2.24 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.50 (3H, s), 3.02 (2H, brs), 3.81 (2H, s), 7.15 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.30 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.32 (3H, brs), 9.39 (1H, brs).
실시예 292
N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]피리딘-2-카르복스아미드 트리히드로클로라이드
실시예 223 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-아미노-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (192 mg, 0.5 mmol) 및 피리딘-2-카르보닐 클로라이드 (106 mg, 0.75 mmol) 로부터 N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]피리딘-2-카르복스아미드 트리히드로클로라이드 (218 mg, 수율 91%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.20-2.28 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.14 (2H, brs), 3.86 (2H, s), 7.20-7.27 (4H, m), 7.06-7.65 (1H, m), 7.94-8.02 (2H, m), 8.43 (3H, brs), 8.61 (1H, d, J = 4.8 Hz), 10.33 (1H, s).
실시예 293
N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]니코틴아미드 트리히드로클로라이드
실시예 223 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-아미노-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (192 mg, 0.5 mmol) 및 니코티노일 클로라이드 (106 mg, 0.75 mmol) 로부터 N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]니코틴아미드 트리히드로클로라이드 (225 mg, 수율 94%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.02 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.23-2.31 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.73 (3H, s), 3.19 (2H, brs), 3.90 (2H, s), 7.28 (4H, s), 7.73-7.78 (1H, m), 8.35 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.53 (3H, brs), 8.85 (1H, d, J = 3.6 Hz), 8.94 (1H, s), 10.90 (1H, brs).
실시예 294
N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]이소니코틴아미드 트리히드로클로라이드
실시예 223 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-아미노-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (192 mg, 0.5 mmol) 및 이소니코티노일 클로라이드 (106 mg, 0.75 mmol) 로부터 N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]이소니코틴아미드 트리히드로클로라이드 (215 mg, 수율 91%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.22-2.31 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.70 (3H, s), 3.51 (2H, brs), 3.88 (2H, s), 7.28 (4H, s), 7.87 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.51 (3H, brs), 8.88 (2H, d, J = 6.0 Hz), 11.20 (1H, brs).
실시예 295
{[2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-(페녹시메틸)피리딘-3-일]메틸}아민 디히드로클로라이드
1) 실시예 214-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-(히드록시메틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (0.40 g, 1.00 mmol) 및 페놀 (94.5 mg, 1.00 mmol) 로부터 tert-부틸 {[2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-(페녹시메틸)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (270 mg, 수율 56%) 를 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.18-2.27 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.10 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.22 (1H, brs), 4.62 (2H, s), 6.78-6.82 (2H, m), 6.93 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.17 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.21-7.24 (2H, m).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-(페녹시메틸)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (0.27 g, 0.569 mmol) 로부터 {[2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-(페녹시메틸)피리딘-3-일]메틸}아민 디히드로클로라이드 (132 mg, 수율 51%) 를 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.26 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.82 (3H, brs), 3.12 (2H, brs), 3.83 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.70 (2H, s), 6.85 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.95 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.23-7.33 (6H, m), 8.38 (3H, brs).
실시예 296
6-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}메틸)니코틴아미드 트리히드로클로라이드
1) 실시예 3-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 6-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}메틸)니코틴산 (0.48 g, 0.899 mmol) 으로부터 tert-부틸 {[5-({[5-(아미노카르보닐)피리딘-2-일]메톡시}메틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (370 mg, 수율 77%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.13-2.23 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.67 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.07 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.23 (1H, brs), 4.27 (2H, s), 4.49 (2H, s), 7.03 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 8.1, 2.3 Hz), 8.90 (1H, d, J = 2.3 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-({[5-(아미노카르보닐)피리딘-2-일]메톡시}메틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (0.37 g, 0.695 mmol) 로부터 6-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}메틸)니코틴아미드 트리히드로클로라이드 (282 mg, 수율 75%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11-2.24 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.97 (3H, brs), 3.23 (2H, d, J = 5.8 Hz), 3.82 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.30 (2H, s), 4.52 (2H, s), 7.25 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.39-7.42 (1H, m), 7.61-7.69 (1H, m), 8.27-8.30 (1H, m), 8.50 (3H, brs), 8.99 (1H, brs).
실시예 297
4-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}이소프탈산 디히드로클로라이드
1) 실시예 214-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-(히드록시메틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (1.00 g, 2.51 mmol) 및 디메틸 4-히드록시이소프탈레이트 (528 mg, 2.51 mmol) 로부터 디메틸 4-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}이소프탈레이트 (1.12 g, 수율 75%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.99 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.39 (9H, s), 2.19-2.31 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.83 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.06-4.11 (2H, m), 4.23 (1H, brs), 4.77 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.16 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 8.41 (1H, d, J = 2.3 Hz).
2) 실시예 9-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 디메틸 4-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}이소프탈레이트 (0.36 g, 0.609 mmol) 로부터 4-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}이소프탈산 (310 mg, 수율 90%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 1.03 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.37 (9H, s), 2.35 (3H, s), 2.96 (3H, brs), 3.13 (2H, brs), 4.16 (2H, brs), 4.94 (2H, brs), 6.76 (1H, brs), 7.07 (2H, brs), 7.22 (2H, d, J = 7.7 Hz), 8.01 (1H, brs), 8.53 (1H, brs).
3) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 4-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}이소프탈산 (0.31 g, 0.551 mmol) 으로부터 4-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}이소프탈산 디히드로클로라이드 (256 mg, 수율 86%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.16-2.28 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.85 (3H, brs), 3.08 (2H, brs), 3.83 (2H, brs), 4.86 (2H, s), 7.01 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.31 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.34 (3H, brs).
실시예 298
메틸 2-{(E)-2-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]비닐}벤조에이트 디히드로클로라이드
실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 2-{(E)-2-[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]비닐}벤조에이트 (0.10 g, 0.189 mmol) 로부터 메틸 2-{(E)-2-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]비닐}벤조에이트 디히드로클로라이드 (31.4 mg, 수율 33%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.01 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.16-2.28 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.86 (3H, brs), 3.06 (2H, brs), 3.83-3.88 (5H, m), 6.53 (1H, d, J = 16.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 16.8 Hz), 7.24 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.35 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.40 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.53 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.32 (3H, brs).
실시예 299
4-[1-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)에틸]벤조산 디히드로클로라이드
1) 실시예 247-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (1.00 g, 2.42 mmol) 및 메틸 4-(1-히드록시에틸)벤조에이트 (486 mg, 2.42 mmol) 로부터 1-[4-(메톡시카르보닐)페닐]에틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (1.02 g, 수율 73%) 를 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.39 (9H, s), 2.16-2.24 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.92 (3H, s), 4.11-4.16 (2H, m), 4.22 (1H, brs), 5.73-5.79 (1H, m), 6.96-6.99 (1H, m), 7.04-7.09 (2H, m), 7.13-7.17 (3H, m), 7.93 (2H, d, J = 8.3 Hz).
2) 실시예 9-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 1-[4-(메톡시카르보닐)페닐]에틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (1.02 g, 1.77 mmol) 로부터 4-[1-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)에틸]벤조산 (950 mg, 수율 95%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.26 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.39 (9H, s), 2.15-2.26 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.79 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.11-4.16 (2H, m), 4.24 (1H, brs), 5.79 (1H, q, J = 6.6 Hz), 7.00-7.13 (4H, m), 7.18 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.3 Hz).
3) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 4-[1-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)에틸]벤조산 (0.30 g, 0.522 mmol) 으로부터 4-[1-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)에틸]벤조산 디히드로클로라이드 (259 mg, 수율 93%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.22 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.26 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.47 (3H, brs), 2.88 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.81 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.76 (1H, q, J = 6.6 Hz), 7.11-7.25 (6H, m), 8.27 (3H, brs).
실시예 300
[(2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-{[2-(메틸티오)페녹시]메틸}피리딘-3-일)메틸]아민 디히드로클로라이드
1) 실시예 214-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-(히드록시메틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (1.50 g, 3.76 mmol) 및 2-(메틸티오)페놀 (573 mg, 3.76 mmol) 로부터 tert-부틸 [(2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-{[2-(메틸티오)페녹시]메틸}피리딘-3-일)메틸]카르바메이트 (1.37 g, 수율 70%) 를 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.19-2.31 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.69 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.09-4.11 (2H, m), 4.21 (1H, brs), 4.68 (2H, s), 6.57 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 6.91-7.04 (2H, m), 7.06-7.12 (3H, m), 7.17 (2H, d, J = 7.7 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 [(2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-{[2-(메틸티오)페녹시]메틸}피리딘-3-일)메틸]카르바메이트 (0.17 mg, 0.326 mmol) 로부터 [(2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-{[2-(메틸티오)페녹시]메틸}피리딘-3-일)메틸]아민 디히드로클로라이드 (112 mg, 수율 69%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.18-2.27 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.88 (3H, brs), 3.15 (2H, brs), 3.83 (2H, brs), 4.75 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.96-7.07 (2H, m), 7.13-7.16 (1H, m), 7.28 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.32 (2H, d, J = 7.4 Hz), 8.41 (3H, brs).
실시예 301
[(2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-{[2-(메틸술포닐)페녹시]메틸}피리딘-3-일)메틸]아민 디히드로클로라이드
1) 실시예 91-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 [(2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-{[2-(메틸티오)페녹시]메틸}피리딘-3-일)메틸]카르바메이트 (0.38 g, 0.730 mmol) 로부터 tert-부틸 [(2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-{[2-(메틸술포닐)페녹시]메틸}피리딘-3-일)메틸]카르바메이트 (330 mg, 수율 81%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.99 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.39 (9H, s), 2.21-2.30 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.67 (3H, s), 2.79 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.08 (3H, s), 4.11 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.27 (1H, brs), 4.79 (2H, s), 6.76 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.06-7.10 (3H, m), 7.18 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.45-7.50 (1H, m), 7.97 (1H, dd, J = 7.7, 1.7 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 [(2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-{[2-(메틸술포닐)페녹시]메틸}피리딘-3-일)메틸]카르바메이트 (0.33 g, 0.597 mmol) 로부터 [(2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-{[2-(메틸술포닐)페녹시]메틸}피리딘-3-일)메틸]아민 디히드로클로라이드 (227 mg, 수율 59%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.00 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.17-2.28 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.84 (3H, brs), 3.05-3.17 (5H, m), 3.84 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.87 (2H, s), 7.11 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.18 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.28-7.33 (4H, m), 7.60-7.66 (1H, m), 7.81 (1H, dd, J = 7.7, 1.7 Hz), 8.40 (3H, brs).
실시예 302
[(2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-{[2-(메틸술피닐)페녹시]메틸}피리딘-3-일)메틸]아민 디히드로클로라이드
1) 메탄올 (10 ㎖) 중 tert-부틸 [(2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-{[2-(메틸티오)페녹시]메틸}피리딘-3-일)메틸]카르바메이트 (0.47 g, 0.902 mmol) 및 물 (10 ㎖) 의 혼합 용액에 나트륨 퍼아이오데이트 (377 mg, 1.76 mmol) 를 첨가하고 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증발시키고 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 [(2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-{[2-(메틸술피닐)페녹시]메틸}피리딘-3-일)메틸]카르바메이트 (164 mg, 수율 33%) 를 황색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.21-2.29 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.61 (3H, s), 2.69 (3H, s), 2.80 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.09-4.11 (2H, m), 4.23 (1H, brs), 4.59 (1H, d, J = 10.0 Hz), 4.83 (1H, d, J = 10.0 Hz), 6.71 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.95-6.98 (1H, m), 7.02-7.05 (1H, m), 7.16-7.21 (3H, m), 7.32-7.38 (1H, m), 7.82 (1H, dd, J = 7.7, 1.7 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 [(2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-{[2-(메틸술피닐)페녹시]메틸}피리딘-3-일)메틸]카르바메이트 (164 mg, 0.306 mmol) 로부터 [(2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-{[2-(메틸술피닐)페녹시]메틸}피리딘-3-일)메틸]아민 디히드로클로라이드 (97.4 mg, 수율 62%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.27 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.77 (3H, brs), 3.06 (2H, brs), 3.82 (2H, brs), 4.70 (1H, d, J = 10.6 Hz), 4.90 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.20-7.33 (5H, m), 7.42-7.47 (1H, m), 7.64 (1H, dd, J = 7.5, 1.7 Hz), 8.31 (3H, brs).
실시예 303
3-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-2-나프트아미드 디히드로클로라이드
1) 실시예 3-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 3-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-2-나프토산 (500 mg, 0.879 mmol) 으로부터 tert-부틸 {[5-({[3-(아미노카르보닐)-2-나프틸]옥시}메틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (230 mg, 수율 46%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.89 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.35 (9H, s), 2.07-2.22 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.79 (3H, s), 2.87 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.14-4.21 (3H, m), 4.95 (2H, s), 7.04 (1H, s), 7.08-7.21 (4H, m), 7.42-7.52 (1H, m), 7.63 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.74 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.67 (1H, s), 11.73 (2H, s).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-({[3-(아미노카르보닐)-2-나프틸)옥시}메틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (230 mg, 0.405 mmol) 로부터 3-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-2-나프트아미드 디히드로클로라이드 (200 mg, 수율 91%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.00 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.17-2.30 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.81 (2H, s), 3.83 (2H, s), 4.88 (2H, s), 7.25-7.33 (4H, m), 7.40 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.50 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.92 (1H, d, J =7.9 Hz), 8.12 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.62 (3H, brs).
실시예 304
5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-N-페닐니코틴아미드
테트라히드로푸란 (5 ㎖) 중 5-({[(벤질옥시)카르보닐]아미노}메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (523 mg, 1.17 mmol) 의 용액에 옥살릴 클로라이드 (120 L, 1.4 mmol) 및 한 방울의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다. 반응 용액을 3 시간 동안 교반하고 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 에 용해시켰다. 아닐린 (91 L, 1.0 mmol) 및 트리에틸아민 (210 L, 1.5 mmol) 을 첨가하고 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일을 수득하였다. 에탄올 (5 ㎖) 중 오일 용액에 10% 팔라듐-탄소 (50 mg) 를 첨가하고 혼합물을 수소 대기 하에 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 농축시켰다. 수득한 오일을 헥산 및 디에틸 에테르로부터 결정화하여 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-N-페닐니코틴아미드 (320 mg, 수율 83%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.31 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.82 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.69 (2H, s), 6.93 (1H, brs), 7.04-7.26 (9H, m).
실시예 305
메틸 3-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 183-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-(히드록시메틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (3.00 g, 7.52 mmol) 및 에틸 3-히드록시-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.28 g, 7.52 mmol) 로부터 에틸 3-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (3.23 g, 수율 79%) 를 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.98 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.39 (9H, s), 2.17-2.26 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.67 (3H, s), 4.08 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.19-4.26 (3H, m), 4.90 (2H, s), 7.10 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.61 (1H, s).
2) 실시예 9-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 에틸 3-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (3.23 g, 5.86 mmol) 로부터 3-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 (1.58 g, 수율 51%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 0.99 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.38 (9H, s), 2.15-2.28 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.79 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.71 (3H, s), 4.04-4.09 (2H, m), 4.23 (1H, brs), 4.98 (2H, s), 7.05 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.19 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.69 (1H, s).
3) 3-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 (0.50 g, 0.957 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 에 용해시키고 메틸 아이오다이드 (176 mg, 1.24 mmol) 및 탄산칼륨 (0.20 g, 1.44 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 포화 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (470 mg, 수율 91%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.17-2.26 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.68 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.08 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.23 (1H, brs), 4.90 (2H, s), 7.10 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.16 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.62 (1H, s).
4) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 3-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (0.47 g, 0.876 mmol) 로부터 메틸 3-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 디히드로클로라이드 (382 mg, 수율 85%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.14-2.28 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.90 (3H, brs), 3.16 (2H, brs), 3.65 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.82 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.90 (2H, s), 7.27 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.09 (1H, s), 8.41 (3H, brs).
실시예 306
3-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 디히드로클로라이드
실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 3-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 (0.30 g, 0.574 mmol) 으로부터 3-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 디히드로클로라이드 (268 mg, 수율 94%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.99 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.14-2.25 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.88 (3H, brs), 3.14 (2H, brs), 3.64 (3H, s), 3.82 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.87 (2H, s), 7.28 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.00 (1H, s), 8.38 (3H, brs).
실시예 307
3-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 디히드로클로라이드
1) 실시예 3-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 3-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 (0.50 g, 0.957 mmol) 으로부터 tert-부틸 {[5-({[4-(아미노카르보닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]옥시}메틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (307 mg, 수율 61%) 를 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.19-2.28 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.79 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.69 (3H, s), 4.09 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.22 (1H, brs), 4.98 (2H, s), 5.30 (1H, brs), 6.43 (1H, brs), 7.01 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.20 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.69 (1H, s).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-({[4-(아미노카르보닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]옥시}메틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (307 mg, 0.588 mmol) 로부터 3-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 디히드로클로라이드 (253 mg, 수율 87%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.14-2.27 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.93 (3H, brs), 3.17 (2H, brs), 3.63 (3H, s), 3.82 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.93 (2H, s), 6.37 (1H, brs), 7.08 (1H, brs), 7.29 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.91 (1H, s), 8.42 (3H, brs).
실시예 308
(3-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아세트산 디히드로클로라이드
1) 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 중 tert-부틸 {[5-(히드록시메틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (1.00 g, 2.51 mmol), 메틸 (3-히드록시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아세테이트 (0.43 g, 2.51 mmol) 및 트리부틸포스핀 (0.61 g, 3.01 mmol) 의 용액에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (0.76 g, 3.01 mmol) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액 중 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 (3-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아세테이트 (1.20 g, 수율 86%) 를 무색 오일로서 수득하였다. 이어서, 실시예 9-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 (3-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아세테이트 (1.20 g, 2.18 mmol) 로부터 (3-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아세트산 (173 mg, 수율 15%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.12-2.30 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.80 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.35 (2H, s), 3.66 (3H, s), 4.05-4.09 (2H, m), 4.27 (1H, brs), 4.84 (2H, s), 7.03 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.12 (1H, s), 7.18 (2H, d, J = 7.7 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 (3-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아세트산 (173 mg, 0.323 mmol) 으로부터 (3-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아세트산 디히드로클로라이드 (84.2 mg, 수율 51%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.16-2.27 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.76 (3H, brs), 3.00 (2H, brs), 3.15 (2H, s), 3.58 (3H, s), 3.77-3.84 (2H, m), 4.76 (2H, s), 7.23 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.33 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.37 (1H, s), 8.18 (3H, brs).
실시예 309
N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-3-(1H-테트라졸-5-일)벤즈아미드 디히드로클로라이드
테트라히드로푸란 (5 ㎖) 중 tert-부틸 {[5-아미노-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (383 mg, 1.0 mmol) 의 용액에 3-시아노벤조일 클로라이드 (245 mg, 1.5 mmol) 를 첨가하고 트리에틸아민 (280 L, 2.0 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액 (5 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일을 수득하였다. 디메틸 술폭시드 (3 ㎖) 중 수득한 오일의 용액에 소듐 아지드 (97 mg, 1.5 mmol) 및 염화암모늄 (312 mg, 2.0 mmol) 를 첨가하고 혼합물을 100 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 증류수 (10 ㎖) 를 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일을 수득하였다. 에틸 아세테이트 (2 ㎖) 중 수득한 오일의 용액에 4N 염화수소 에틸 아세테이트 용액 (2 ㎖) 을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고 수득한 잔류물을 헥산으로부터 결정화하여 N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-3-(1H-테트라졸-5-일)벤즈아미드 디히드로클로라이드 (86 mg, 수율 16%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DOSO-d6): 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11-2.27 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.93 (2H, s), 3.83 (2H, s), 7.22 (4H, s), 7.64 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.16 (4H, brs), 8.34 (1H, brs), 10.10 (1H, brs).
실시예 310
메틸 2-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-3-메틸벤조에이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 214-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-(히드록시메틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (1.0 g, 2.51 mmol) 및 메틸 2-히드록시-3-메틸벤조에이트 (500 mg, 3.01 mmol) 로부터 메틸 2-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-3-메틸벤조에이트 (600 mg, 수율 44%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 1.80 (3H, s), 2.15-2.28 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.70 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.66 (3H, s), 3.97 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.20 (1H, brs), 4.76 (2H, s), 6.52 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.99 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.01-7.06 (1H, m), 7.19 (1H, dd, J = 7.4, 1.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 7.7, 1.0 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 2-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-3-메틸벤조에이트 (240 mg, 0.439 mmol) 로부터 메틸 2-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-3-메틸벤조에이트 디히드로클로라이드 (215 mg, 수율 94%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.01 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.82 (3H, s), 2.14-2.29 (1H, m), 2.36 (3H, s), 3.02 (3H, s), 3.31 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.67 (3H, s), 3.78 (2H, d, J = 2.45 Hz), 4.81 (2H, s) 6.89 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.11-7.20 (3H, m), 7.33 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.63 (3H, brs).
실시예 311
2-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-N-시클로프로필아세트아미드 디히드로클로라이드
1) [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세트산 (200 mg, 0.469 mmol), 시클로프로필아민 (80 mg, 1.41 mmol), 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 (215 mg, 1.41 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (270 mg, 0.65 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 {[5-[2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸]-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (150 mg, 수율 69%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.33-0.39 (2H, m), 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 1.80 (3H, s), 2.13-2.29 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.57-2.64 (1H, m), 2.75 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.23 (2H, s), 4.05 (2H, s), 4.20 (1H, brs), 6.94 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.23 (2H, d, J = 7.9 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-[2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸]-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (120 mg, 0.258 mmol) 로부터 2-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-N-시클로프로필아세트아미드 디히드로클로라이드 (100 mg, 수율 89%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.34 (2H, s), 0.57 (2H, d, J = 5.5 Hz), 0.99 (6H, d, J = 6.2 Hz), 2.11-2.25 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.53-2.58 (1H, m), 2.81 (2H, s), 3.24 (2H, s), 3.6-3.9 (5H, m), 7.20 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.37 (2H, d, J = 7.7 Hz), 8.08 (1H, d, J = 3.4 Hz), 8.56 (3H, brs).
실시예 312
{[2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)피리딘-3-일]메틸}아민 디히드로클로라이드
1) 실시예 311-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세트산 (200 mg, 0.469 mmol) 및 모르폴린 (123 mg, 1.41 mmol) 으로부터 tert-부틸 {[2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (50 mg, 수율 22%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.37 (9H, s), 2.09-2.27 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.73 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.17 (2H, d, J = 4.1 Hz), 3.30 (2H, s), 3.41 (2H, d, J = 4.1 Hz), 3.56 (4H, dd, J = 16.5, 4.1 Hz), 4.04 (2H, d, J = 4.52 Hz), 4.20 (1H, brs), 6.98 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (2H, d, J = 7.9 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (45 mg, 0.0908 mmol) 로부터 {[2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)피리딘-3-일]메틸}아민 디히드로클로라이드 (40 mg, 수율 94%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.99 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.09-2.30 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.79 (2H, s), 3.09-3.42 (10H, m), 3.82 (2H, d, J = 3.8 Hz), 7.16 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.39 (2H, d, J = 7.7 Hz), 8.52 (3H, brs).
실시예 313
2-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-N-벤질아세트아미드 디히드로클로라이드
1) 실시예 311-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세트산 (200 mg, 0.469 mmol) 및 벤질아민 (151 mg, 1.41 mmol) 으로부터 tert-부틸 {[5-[2-(벤질아미노)-2-옥소에틸]-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (150 mg, 수율 62%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.37 (9H, s), 2.12-2.27 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.74 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.32 (2H, s), 4.02 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.20 (1H, brs), 4.34 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.45 (1H, brs), 6.88 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.10-7.20 (4H, m), 7.25-7.35 (3H, m).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {5-[2-(벤질아미노)-2-옥소에틸]-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (130 mg, 0.252 mmol) 로부터 2-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-N-벤질아세트아미드 디히드로클로라이드 (125 mg, 수율 100%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.99 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.07-2.28 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.83 (3H, s), 3.28 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.42 (2H, s), 3.81 (2H, d, J = 3.0 Hz), 4.21 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.10-7.44 (9H, m), 8.52 (3H, brs).
실시예 314
[(2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-{[2-(1H-테트라졸-5-일)페녹시]메틸}피리딘-3-일)메틸]아민 디히드로클로라이드
1) 실시예 214-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-(히드록시메틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (0.67 g, 1.68 mmol) 및 2-히드록시벤조니트릴 (221 mg, 1.85 mmol) 로부터 tert-부틸 {[5-[(2-시아노페녹시)메틸]-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (586 mg, 수율 70%) 를 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.19-2.28 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.79 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.09-4.11 (2H, m), 4.26 (1H, brs), 4.73 (2H, s), 6.76 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.96-7.01 (2H, m), 7.09 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.18 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.40-7.46 (1H, m), 7.50-7.56 (1H, m).
2) 실시예 251-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-[(2-시아노페녹시)메틸]-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (586 mg, 1.17 mmol) 로부터 tert-부틸 [(2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-{[2-(1H-테트라졸-5-일)페녹시]메틸}피리딘-3-일)메틸]카르바메이트 (400 mg, 수율 63%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.17-2.28 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.82 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.09-4.13 (2H, m), 4.31 (1H, brs), 4.92 (2H, s), 6.91-6.95 (3H, m), 7.12 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.18 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.43-7.49 (1H, m), 8.42 (2H, dd, J = 7.9, 1.7 Hz).
3) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 [(2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-{[2-(1H-테트라졸-5-일)페녹시]메틸}피리딘-3-일)메틸]카르바메이트 (400 mg, 0.737 mmol) 로부터 [(2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-{[2-(1H-테트라졸-5-일)페녹시]메틸}피리딘-3-일)메틸]아민 디히드로클로라이드 (327 mg, 수율 86%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.29 (4H, m), 2.88 (3H, brs), 3.16 (2H, brs), 3.80 (2H, brs), 4.89 (2H, s), 7.03-7.10 (3H, m), 7.13-7.17 (3H, m), 7.46-7.52 (1H, m), 7.87 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.41 (3H, brs).
실시예 315
5-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸렌}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 디히드로클로라이드
1) tert-부틸 {[5-포르밀-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (600 mg, 1.51 mmol), 1,3-티아졸리딘-2,4-디온 (177 mg, 1.51 mmol), 피페리딘 (0.015 ㎖) 및 에탄올 (10 ㎖) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 가열하면서 3.5 일 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 {[5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (400 mg, 수율 53%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.12-2.31 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.12 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.20 (1H, brs), 6.96 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.51 (1H, s).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (157 mg, 0.316 mmol) 로부터 5-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸렌}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 디히드로클로라이드 (155 mg, 수율 100%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.99 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.14-2.29 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.08 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.83 (2H, d, J = 4.7 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.28-7.40 (3H, m), 8.49 (3H, brs).
실시예 316
2-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-3-메틸벤조산 디히드로클로라이드
1) 실시예 9-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 2-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-3-메틸벤조에이트 (300 mg, 0.563 mmol) 로부터 2-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-3-메틸벤조산 (280 mg, 수율 93%) 을 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 1.07 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.38 (9H, s), 1.96 (3H, s), 2.24-2.32 (1H, m), 2.36 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.31 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.06 (2H, d, J = 4.3 Hz), 4.20 (1H, brs), 4.83 (2H, s), 6.60 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.02-7.13 (3H, m), 7.19-7.24 (1H, m), 7.45-7.54 (1H, m).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 2-{[5-([(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-3-메틸벤조산 (58.4 mg, 0.110 mmol) 으로부터 2-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-3-메틸벤조산 디히드로클로라이드 (55 mg, 수율 100%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.00 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.79 (3H, s), 2.14-2.28 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.97 (3H, s), 3.26 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.77 (2H, d, J = 4.0 Hz), 4.81 (2H, s), 6.93 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.09 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.19 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.29 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.38-7.46 (1H, m), 8.57 (3H, brs).
실시예 317
2-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-5-클로로벤즈아미드 디히드로클로라이드
1) 실시예 43-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 2-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-5-클로로벤조에이트 (0.57 g, 1.0 mmol) 로부터 2-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-5-클로로벤조산 (0.54 g, 수율 97%) 을 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 1.04 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.37 (9H, s), 2.20-2.35 (1H, m), 2.40 (3H, s), 3.00 (3H, s), 3.21 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.17 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.50-4.65 (1H, m), 4.88 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.05 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 2.6, 8.9 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.9 Hz).
2) 실시예 3-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 2-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-5-클로로벤조산 (0.28 g, 0.51 mmol) 으로부터 tert-부틸 {[5-{[2-(아미노카르보닐)-4-클로로페녹시]메틸}-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (0.20 g, 수율 71%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.80 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.10 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.15-4.30 (1H, m), 4.77 (2H, s), 5.65 (1H, brs), 6.69 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.99 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.18 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 2.8, 8.9 Hz), 7.48 (1H, brs), 8.18 (1H, d, J = 2.8 Hz).
3) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-{[2-(아미노카르보닐)-4-클로로페녹시]메틸}-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (0.17 g, 0.31 mmol) 로부터 2-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-5-클로로벤즈아미드 디히드로클로라이드 (0.16 g, 수율 99%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.35 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.84 (3H, brs), 3.08 (2H, brs), 3.82 (2H, d, J = 2.6 Hz), 4.79 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.25 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 2.7, 9.0 Hz), 7.52 (2H, brs), 7.55 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.36 (3H, brs).
실시예 318
2-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-5-클로로벤조산 디히드로클로라이드
실시예 276-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 2-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-5-클로로벤조산 (0.20 g, 0.36 mmol) 으로부터 2-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-5-클로로벤조산 디히드로클로라이드 (0.16 g, 수율 85%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.30 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.83 (3H, brs), 3.05 (2H, brs), 3.75-3.90 (2H, m), 4.77 (2H, brs), 6.92 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.24 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.31 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 2.8, 8.9 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.30 (3H, brs).
실시예 319
4'-[({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]비페닐-4-카르복실산 디히드로클로라이드
1) 실시예 169-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (1.82 g, 4.41 mmol) 및 4-브로모벤질 브로마이드 (1.10 g, 4.41 mmol) 로부터 4-브로모벤질 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (1.92 g, 수율 75%) 를 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.15-2.26 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.11 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.19 (1H, brs), 4.89 (2H, s), 6.91 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.09 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.5 Hz).
2) 디옥산 (15 ㎖) 및 물 (2.5 ㎖) 중 4-브로모벤질 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (1.09 g, 1.87 mmol), [4-(메톡시카르보닐)페닐]붕산 (675 mg, 3.75 mmol), 탄산칼륨 (388 mg, 2.81 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (216 mg, 0.187 mmol) 의 용액을 아르곤 대기 하에 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 [4'-(메톡시카르보닐)비페닐-4-일]메틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (570 mg, 수율 48%) 를 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.17-2.26 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.91 (3H, s), 4.16 (2H, d, J = 4.5 Hz), 4.60 (1H, brs), 4.98 (2H, s), 7.07 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12-7.16 (4H, m), 7.53 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.10 (2H, d, J = 8.5 Hz).
3) 실시예 9-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 [4'-(메톡시카르보닐)비페닐-4-일]메틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (570 mg, 0.895 mmol) 로부터 4'-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]비페닐-4-카르복실산 (380 mg, 수율 68%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.15-2.26 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.79 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.11-4.16 (2H, m), 4.23 (1H, brs), 4.99 (2H, s), 7.05 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.13-7.18 (4H, m), 7.55 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.18 (2H, d, J = 8.3 Hz).
4) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 4'-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]비페닐-4-카르복실산 (380 mg, 0.610 mmol) 으로부터 4'-[(([5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]비페닐-4-카르복실산 디히드로클로라이드 (255 mg, 수율 70%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.26 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.57 (3H, brs), 2.92 (2H, brs), 3.82 (2H, d, J = 4.3 Hz), 5.04 (2H, s), 7.18 (4H, d, J = 8.3 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.04 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.34 (3H, brs).
실시예 320
피리딘-4-일메틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 트리히드로클로라이드
1) 실시예 169-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (0.50 g, 1.21 mmol), 4-(클로로메틸)피리딘 히드로클로라이드 (0.20 g, 1.21 mmol) 및 탄산칼륨 (0.42 g, 3.0 mmol) 으로부터 피리딘-4-일메틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (322 mg, 수율 53%) 를 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.17-2.27 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.14 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.42 (1H, brs), 4.94 (2H, s), 6.89 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.48 (2H, d, J = 5.3 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 피리딘-4-일메틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (322 mg, 0.639 mmol) 로부터 피리딘-4-일메틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 트리히드로클로라이드 (260 mg, 수율 79%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.19-2.27 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.57 (3H, brs), 2.89 (2H, brs), 3.81 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.29 (2H, s), 7.17-7.24 (4H, m), 7.60 (2H, brs), 8.35 (3H, brs), 8.83-8.84 (2H, brs).
실시예 321
피리딘-3-일메틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 트리히드로클로라이드
1) 실시예 169-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (0.50 g, 1.21 mmol), 3-(브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드 (0.46 g, 1.81 mmol) 및 탄산칼륨 (0.50 g, 3.6 mmol) 으로부터 피리딘-3-일메틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (454 mg, 수율 74%) 를 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.15-2.24 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.12 (2H, d, J = 4.1 Hz), 4.20 (1H, brs), 4.94 (2H, s), 6.99 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.09 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.17-7.21 (1H, m), 7.32-7.37 (1H, m), 8.34 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.55 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 피리딘-3-일메틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (454 mg, 0.903 mmol) 로부터 피리딘-3-일메틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 트리히드로클로라이드 (183 mg, 수율 39%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.96 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.17-2.26 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.93 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.78 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.22 (2H, s), 7.12 (4H, s), 7.95 (1H, t, J = 6.7 Hz), 8.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.41 (3H, brs), 8.67 (1H, s), 8.90 (1H, d, J = 5.5 Hz).
실시예 322
메틸 2-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-3-메톡시벤조에이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 106-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-(히드록시메틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (0.80 g, 2.0 mmol) 및 메틸 3-메톡시살리실레이트 (0.55 g, 3.0 mmol) 로부터 메틸 2-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-3-메톡시벤조에이트 (0.62 g, 수율 55%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.15-2.30 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.73 (3H, s), 2.75 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.54 (3H, s), 3.64 (3H, s), 3.97 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.20-4.30 (1H, m), 4.86 (2H, s), 6.60 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 1.5, 8.1 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 1.5, 8.1 Hz).
2) 실시예 274-2) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 2-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-3-메톡시벤조에이트 (0.19 g, 0.34 mmol) 로부터 메틸 2-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-3-메톡시벤조에이트 디히드로클로라이드 (0.12 g, 수율 66%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.10-2.30 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.94 (3H, brs), 3.00-3.20 (2H, m), 3.51 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.72 (2H, brs), 4.88 (2H, brs), 6.77 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.00-7.22 (3H, m), 7.17 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.27 (3H, brs).
실시예 323
메틸 2-({[5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]메틸}티오)벤조에이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 33-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]메틸 메탄술포네이트 (2.0 g, 4.7 mmol) 및 메틸 티오살리실레이트 (757 mg, 45 mmol) 로부터 메틸 2-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]메틸}티오)벤조에이트 (1.46 g, 수율 63%) 를 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 1.02 (9H, s), 1.37 (9H, s), 2.34 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.83 (2H, s), 3.89 (3H, s), 4.07 (2H, d, J=4.9 Hz), 4.17 (1H, brs), 7.04-7.18 (6H, m), 7.32-7.38 (1H, m), 7.91-7.95 (1H, m).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 2-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]메틸}티오)벤조에이트 (300 mg, 0.533 mmol) 로부터 메틸 2-({[5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]메틸}티오)벤조에이트 디히드로클로라이드 (254 mg, 수율 89%) 를 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.03 (9H, s), 2.34 (3H, s), 2.83 (3H, s), 3.18 (2H, brs), 3.80 (3H, s), 3.88 (2H, s), 4.00 (2H, s), 7.23-7.32 (6H, m), 7.47-7.52 (1H, m), 7.85-7.88 (1H, m), 8.21 (3H, brs).
실시예 324
2-({[5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]메틸}티오)벤조산 디히드로클로라이드
1) 실시예 9-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 4-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]메틸}티오벤조에이트 (1.0 g, 1.78 mmol) 로부터 4-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]메틸}티오)벤조산 (897 mg, 수율 92%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 1.12 (9H, s), 1.38 (9H, s), 2.38 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.47 (2H, s), 3.79 (2H, s), 4.14 (2H, d, J=4.3 Hz), 4.52 (1H, brs), 6.85-6.92 (2H, m), 7.08-7.13 (1H, m), 7.19-7.21 (2H, m), 7.29-7.33 (1H, m), 7.37-7.41 (1H, m), 7.94-7.97 (1H, m).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 4-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]메틸}티오)벤조산 (200 mg, 0.364 mmol) 으로부터 2-({[5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]메틸}티오)벤조산 디히드로클로라이드 (158 mg, 수율 83%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.03 (9H, s), 2.34 (3H, s), 2.81 (3H, s), 3.15 (2H, brs), 3.80 (2H, s), 3.85 (2H, s), 7.19-7.33 (6H, m), 7.44-7.49 (1H, m), 7.86-7.89 (1H, m), 8.17 (3H, brs).
실시예 325
2-({[5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]메틸}티오)벤즈아미드 디히드로클로라이드
1) 실시예 3-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 4-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]메틸}티오)벤조산 (500 mg, 0.911 mmol) 으로부터 4-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]메틸}티오)벤즈아미드 (349 mg, 수율 70%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 1.02 (9H, s), 1.37 (9H, s), 2.39 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.83 (2H, s), 3.81 (2H, s), 4.04 (2H, d, J=5.1 Hz), 4.24 (1H, brs), 5.45 (1H, brs), 6.68 (1H, brs), 6.96-6.99 (2H, m), 7.18-7.22 (3H, m), 7.28-7.32 (2H, m), 7.75-7.78 (1H, m).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 4-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]메틸}티오)벤즈아미드 (200 mg, 0.365 mmol) 로부터 2-({[5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]메틸}티오)벤즈아미드 디히드로클로라이드 (160 mg, 수율 84%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.03 (9H, s), 2.37 (3H, s), 2.76 (3H, s), 3.17 (2H, brs), 3.75-3.85 (4H, m), 7.14-7.35 (7H, m), 7.40 (1H, s), 7.50-7.48 (1H, m), 7.81 (1H, s), 8.20 (3H, brs).
실시예 326
2-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-3-메틸벤즈아미드 디히드로클로라이드
1) 실시예 3-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 2-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-3-메틸벤조산 (200 mg, 0.375 mmol) 으로부터 tert-부틸 {[5-{[2-(아미노카르보닐)-6-메틸페녹시]메틸}-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (190 mg, 수율 95%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 1.05 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.40 (9H, s), 1.93 (3H, s), 2.21-2.32 (1H, m), 2.36 (3H, s), 3.01 (3H, s), 3.16 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.04 (2H, s), 4.20 (1H, brs), 4.81 (2H, s), 5.80 (1H, brs), 6.40 (1H, brs), 6.65 (2H, s), 7.02-7.23 (4H, m), 7.56 (1H, s).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-{[2-(아미노카르보닐)-6-메틸페녹시]메틸}-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (150 mg, 0.282 mmol) 로부터 2-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-3-메틸벤즈아미드 디히드로클로라이드 (100 mg, 수율 70%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.00 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.76 (3H, s), 2.13-2.29 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3.21 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.76 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.78 (2H, s), 7.01 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.04-7.08 (1H, m), 7.15-7.26 (4H, m), 7.34 (1H, brs), 7.53 (1H, brs), 8.52 (3H, brs).
실시예 327
2-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-N-페닐아세트아미드 디히드로클로라이드
1) 실시예 311-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세트산 (200 mg, 0.469 mmol) 및 아닐린 (150 mg, 1.41 mmol) 으로부터 tert-부틸 {[5-(2-아닐리노-2-옥소에틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (220 mg, 수율 94 %) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.15-2.29 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.66 (3H, s), 4.06 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.20 (1H, brs), 7.02 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.06-7.14 (1H, m), 7.24 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.27-7.39 (4H, m).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-(2-아닐리노-2-옥소에틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (210 mg, 0.419 mmol) 로부터 2-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-N-페닐아세트아미드 디히드로클로라이드 (200 mg, 수율 100%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.00 (6H, d, J = 5.5 Hz), 2.13-2.28 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.85 (3H, s), 3.25 (2H, s), 3.62 (2H, s), 3.83 (2H, s), 7.04 (1H, t, J = 6.7 Hz), 7.15-7.42 (6H, m), 7.50 (2H, d, J = 7.4 Hz), 8.53 (3H, brs), 10.20 (1H, s).
실시예 328
N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]시클로헥산카르복스아미드 디히드로클로라이드
실시예 223 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-아미노-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (192 mg, 0.5 mmol) 및 시클로헥산카르보닐 클로라이드 (100 L, 0.75 mmol) 로부터 N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]시클로헥산카르복스아미드 디히드로클로라이드 (230 mg, 수율 98%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.00-1.25 (6H, m), 1.41 (2H, brs), 1.59 (2H, brs), 2.08-2.22 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.03 (2H, brs), 3.81 (2H, s), 7.14 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.30 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.33 (3H, brs), 9.37 (1H, brs).
실시예 329
N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]피페리딘-1-카르복스아미드 디히드로클로라이드
1) 실시예 95-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (412 mg, 1.0 mmol) 및 피페리딘 (150 L, 1.5 mmol) 으로부터 tert-부틸 ({2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-[(피페리딘-1-일카르보닐)아미노]피리딘-3-일}메틸)카르바메이트를 오일로서 수득하였다.
EIMS (M+1) : 495
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 앞서 언급한 1) 에서 수득한 오일로부터 N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]피페리딘-1-카르복스아미드 디히드로클로라이드 (218 mg, 수율 47%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.98 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.07-1.19 (4H, m), 1.44 (2H, brs), 2.12-2.27 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.05 (2H, brs), 3.15 (4H, brs), 3.83 (2H, s), 7.19 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.31 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.96 (1H, brs), 8.27 (3H, brs).
실시예 330
N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 디히드로클로라이드
실시예 223 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-아미노-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (192 mg, 0.5 mmol) 및 테트라히드로-2H-피란-4-카르보닐 클로라이드 (111 mg, 0.75 mmol) 로부터 N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 디히드로클로라이드 (232 mg, 수율 98%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.00-1.25 (6H, m), 1.41 (2H, brs), 1.59 (2H, brs), 2.08-2.22 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.03 (2H, brs), 3.81 (2H, s), 7.14 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.30 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.27 (3H, brs), 9.43 (1H, brs).
실시예 331
N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]모르폴린-4-카르복스아미드 디히드로클로라이드
1) 실시예 95-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (412 mg, 1.0 mmol) 및 모르폴린 (130 L, 1.5 mmol) 으로부터 tert-부틸 ({2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-[(모르폴린-4-일카르보닐)아미노]피리딘-3-일}메틸)카르바메이트를 오일로서 수득하였다.
EIMS (M+1) : 497
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 앞서 언급한 1) 에서 수득한 오일로부터 N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]모르폴린-4-카르복스아미드 디히드로클로라이드 (278 mg, 수율 59%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.99 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.10-2.27 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.70 (3H, s), 3.14 (6H, brs), 3.19 (4H, brs), 3.86 (2H, brs), 7.21 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.34 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.44 (4H, brs).
실시예 332
N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]피페리딘-4-카르복스아미드 트리히드로클로라이드
실시예 223 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-아미노-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (192 mg, 0.5 mmol) 및 벤질 4-(클로로카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (210 mg, 0.75 mmol) 로부터 N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]피페리딘-4-카르복스아미드 트리히드로클로라이드 (246 mg, 수율 98%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.44 (4H, brs), 2.15-2.26 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.38-2.57 (1H, m), 2.57 (3H, s), 2.76 (2H, brs), 3.07 (4H, brs), 3.81 (2H, brs), 7.17 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.41 (3H, brs), 8.80 (1H, brs), 9.09 (1H, brs), 9.84 (1H, brs).
실시예 333
N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]피페라진-1-카르복스아미드 트리히드로클로라이드
1) 실시예 95-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (412 mg, 1.0 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (140 mg, 1.5 mmol) 로부터 tert-부틸 4-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아미노}카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트를 오일로서 수득하였다.
EIMS (M+1) : 596
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 앞서 언급한 1) 에서 수득한 오일로부터 N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]피페라진-1-카르복스아미드 트리히드로클로라이드 (250 mg, 수율 97%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.98 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.15-2.26 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.62 (2H, s), 2.72 (3H, s), 3.05 (2H, brs), 3.42 (4H, brs), 3.82 (2H, brs), 7.19 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.31 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.37 (3H, brs), 8.60 (1H, brs), 9.41 (2H, brs).
실시예 334
(5-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸렌}-4-옥소-2-티옥소-1,3-티아졸리딘-3-일)아세트산 디히드로클로라이드
1) 실시예 315-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-포르밀-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (500 mg, 1.26 mmol) 및 (4-옥소-2-티옥소-1,3-티아졸리딘-3-일)아세트산 (241 mg, 1.26 mmol) 으로부터 (5-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸렌}-4-옥소-2-티옥소-1,3-티아졸리딘-3-일)아세트산 (355 mg, 수율 50%) 을 황색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.09-2.27 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.8 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.01-4.18 (4H, m), 4.20 (1H, brs), 6.96 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.38 (1H, s).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 (5-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸렌}-4-옥소-2-티옥소-1,3-티아졸리딘-3-일)아세트산 (210 mg, 0.386 mmol) 으로부터 (5-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸렌}-4-옥소-2-티옥소-1,3-티아졸리딘-3-일)아세트산 디히드로클로라이드 (198 mg, 수율 100%) 를 황색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.98 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.17-2.31 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.95 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.80 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.63 (2H, s), 7.22 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.55 (1H, s), 8.35 (3H, brs).
실시예 335
5-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸렌}-2-티옥소-1,3-티아졸리딘-4-온 디히드로클로라이드
1) 실시예 315-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-포르밀-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (500 mg, 1.26 mmol) 및 2-티옥소-1,3-티아졸리딘-4-온 (168 mg, 1.26 mmol) 으로부터 tert-부틸 ({2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-[(4-옥소-2-티옥소-1, 3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]피리딘-3-일}메틸)카르바메이트 (310 mg, 수율 48%) 를 황색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.98 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.39 (9H, s), 2.15-2.31 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.80 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.13 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.20 (1H, brs), 6.95 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.20 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.34 (1H, s).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 ({2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-[(4-옥소-2-티옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]피리딘-3-일}메틸)카르바메이트 (200 mg, 0.390 mmol) 로부터 5-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸렌}-2-티옥소-1,3-티아졸리딘-4-온 디히드로클로라이드 (173 mg, 수율 100%) 를 황색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11-2.31 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.52 (2H, s), 2.90 (3H, s), 3.79 (2H, s), 7.19 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.26-7.37 (3H, m), 8.27 (3H, brs).
실시예 336
메틸 3-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일] 아세틸}아미노)벤조에이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 311-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세트산 (500 mg, 1.17 mmol) 및 메틸 3-아미노벤조에이트 (532 mg, 3.52 mmol) 로부터 메틸 3-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}아미노)벤조에이트 (230 mg, 수율 35 %) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.16-2.31 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.47 (2H, s), 3.91 (3H, s), 4.07 (2H, d, J = 4.5 Hz), 4.20 (1H, brs), 5.50 (1H, brs), 7.02 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.72-7.86 (3H, m).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 3-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}아미노)벤조에이트 (75.2 mg, 0.134 mmol) 로부터 메틸 3-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}아미노)벤조에이트 디히드로클로라이드 (65 mg, 수율 91%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11-2.30 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.68 (2H, s), 2.98 (2H, s), 3.78 (2H, s), 3.84 (3H, s), 7.19 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.44 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.61-7.71 (2H, m), 8.10 (3H, brs), 8.20 (1H, s), 10.6 (1H, brs).
실시예 337
메틸 3-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}티오)피리딘-2-카르복실레이트 트리히드로클로라이드
1) 실시예 183-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-(히드록시메틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (2.08 g, 5.22 mmol) 및 메틸 3-메르캅토피리딘-2-카르복실레이트 (883 mg, 5.22 mmol) 로부터 메틸 3-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}티오)피리딘-2-카르복실레이트 (1.43 g, 2.60 mmol) 를 황색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.14-2.26 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.76 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.76 (2H, s), 3.99 (3H, s), 4.03 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.19 (1H, brs), 7.04-7.07 (1H, m), 7.09 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.18 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.28-7.31 (1H, m), 7.40-7.44 (1H, m), 8.43 (1H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 3-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}티오)피리딘-2-카르복실레이트 (197 mg, 0.359 mmol) 로부터 메틸 3-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}티오)피리딘-2-카르복실레이트 트리히드로클로라이드 (161 mg, 수율 80%) 를 담황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.00 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.15-2.26 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.89 (3H, brs), 3.18 (2H, brs), 3.77 (2H, d, J = 5.1 Hz), 3.83 (3H, s), 3.94 (2H, s), 7.25 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.3, 4,5 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.35-8.53 (4H, m).
실시예 338
3-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸} 티오)피리딘-2-카르복실산 트리히드로클로라이드
1) 실시예 9-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 3-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}티오)피리딘-2-카르복실레이트 (1.23 g, 2.24 mmol) 로부터 3-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}티오)피리딘-2-카르복실산 (1.19 g, 수율 99%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 1.06 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.21-2.32 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.97 (3H, brs), 3.17 (2H, brs), 3.81 (2H, s), 4.08-4.13 (2H, m), 4.31 (1H, brs), 7.14 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.42-7.46 (1H, m), 7.50-7.53 (1H, m), 8.35 (1H, dd, J = 4.4, 1.2 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 3-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}티오)피리딘-2-카르복실산 (0.38 g, 0.709 mmol) 으로부터 3-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}티오)피리딘-2-카르복실산 트리히드로클로라이드 (265 mg, 수율 69%) 를 담황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.13-2.24 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.79-2.82 (3H, m), 3.05 (2H, brs), 3.75 (2H, brs), 3.89 (2H, brs), 7.26 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.3, 4.5 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.19-8.36 (3H, m), 8.43 (1H, d, J = 4.5 Hz).
실시예 339
3-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}티오)피리딘-2-카르복스아미드 트리히드로클로라이드
1) 실시예 3-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 3-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}티오)피리딘-2-카르복실산 (0.82 g, 1.53 mmol) 으로부터 tert-부틸 {[5-({[2-(아미노카르보닐)피리딘-3-일]티오}메틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (720 mg, 수율 88%) 를 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.14-2.26 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.67 (3H, s), 2.75 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.71 (2H, s), 4.03 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.18 (1H, brs), 5.44 (1H, brs), 7.12-7.18 (4H, m), 7.25-7.29 (1H, m), 7.42 (1H, dd, J = 8.3, 1.3 Hz), 7.82 (1H, brs), 8.24 (1H, dd, J = 4.3, 1.3 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-({[2-(아미노카르보닐)피리딘-3-일]티오}메틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (720 mg, 1.35 mmol) 로부터 3-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}티오)피리딘-2-카르복스아미드 트리히드로클로라이드 (546 mg, 수율 74%) 를 담황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.13-2.26 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3.25 (2H, brs), 3.79 (2H, d, J = 5.1 Hz), 3.86 (2H, s), 7.29-7.40 (4H, m), 7.46 (1H, dd, J = 8.1, 4.5 Hz), 7.64 (1H, brs), 7.69 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.09 (1H, brs), 8.36 (1H, dd, J = 4.5, 1.2 Hz), 8.51 (3H, brs).
실시예 340
4-[({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]시클로헥산카르복실산 디히드로클로라이드
1) 메틸 4-(히드록시메틸)시클로헥산카르복실레이트 (0.40 g, 2.32 mmol), 트리에틸아민 (0.65 ㎖, 4.64 mmol) 및 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 의 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드 (0.27 ㎖, 3.48 mmol) 를 적가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜, 메틸 4-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}시클로헥산카르복실레이트를 조 생성물로서 수득하였다. 조 생성물을 N,N-디메틸포름아미드 (15 ㎖) 에 용해시키고, 탄산칼륨 (480 mg, 3.48 mmol) 및 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (0.95 g, 2.32 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 70℃ 에서 1 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, [4-(메톡시카르보닐) 시클로헥실]메틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (750 mg, 수율 57%) 를 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.07-1.18 (2H, m), 1.33-1.49 (14H, m), 1.83-1.96 (2H, m), 2.16-2.25 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.48-2.56 (4H, m), 2.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.67 (3H, s), 3.78 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.13-4.17 (2H, m), 4.23 (1H, brs), 7.07 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (2H, d, J = 7.7 Hz).
2) 실시예 9-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 [4-(메톡시카르보닐)시클로헥실]메틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (750 mg, 1.32 mmol) 로부터 4-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]시클로헥산카르복실산 (550 mg, 수율 75%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.08-1.20 (2H, m), 1.33-1.68 (14H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 2.15-2.28 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.54-2.60 (4H, m), 2.78 (2H, brs), 3.78 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.12-4.16 (2H, m), 4.24 (1H, brs), 7.07 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (2H, d, J = 7.7 Hz).
3) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 4-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]시클로헥산카르복실산 (320 mg, 0.579 mmol) 으로부터 4-[({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]시클로헥산카르복실산 디히드로클로라이드 (254 mg, 수율 83%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.17-1.42 (7H, m), 1.66-1.82 (2H, m), 2.14-2.24 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.41-2.45 (1H, m), 2.54 (3H, s), 2.86-2.97 (2H, m), 3.76 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.83 (2H, d, J = 4.7 Hz), 7.20 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.34 (3H, brs).
실시예 341
N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]티오펜-2-카르복스아미드 디히드로클로라이드
실시예 223 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-아미노-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (192 mg, 0.5 mmol) 및 티오펜-2-카르보닐 클로라이드 (110 mg, 0.75 mmol) 로부터 N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]티오펜-2-카르복스아미드 디히드로클로라이드 (171mg, 수율 75%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.20-2.31 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.07 (2H, brs), 3.86 (2H, s), 7.12 (1H, dd, J = 3.3, 4.8 Hz), 7.25 (4H, s), 7.74 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.79 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.42 (3H, brs), 10.18 (1H, brs).
실시예 342
3-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸} 아미노)벤조산 디히드로클로라이드
1) 실시예 9-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 3-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}아미노)벤조에이트 (130 mg, 0.232 mmol) 로부터 3-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}아미노)벤조산 (110 mg, 수율 87%) 을 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.10-2.27 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.89-3.10 (5H, m), 3.90 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.10 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.20 (1H, brs), 4.90 (1H, brs), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.32 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.65 (1H, d J = 7.7 Hz), 7.89 (1H, s), 8.17 (1H, s).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 3-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}아미노)벤조산 (105 mg, 0.192 mmol) 으로부터 3-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}아미노)벤조산 디히드로클로라이드 (95 mg, 수율 95%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.00 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.08-2.25 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.83 (2H, s), 3.20 (2H, s), 3.82 (2H, s), 7.09-7.51 (5H, m), 7.54-7.79. (2H, m), 8.14 (1H, s), 8.44 (3H, s), 10.34 (1H, brs).
실시예 343
메틸 4-[({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일] 아세틸}아미노)메틸]벤조에이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 311-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세트산 (390 mg, 0.914 mmol) 및 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트 (553 mg, 2.74 mmol) 로부터 메틸 4-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}아미노)메틸]벤조에이트 (350 mg, 수율 67%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.37 (9H, s), 2.11-2.29 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.74 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.35 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.02 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.20 (1H, brs), 4.39 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.49 (1H, brs), 6.90 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.16 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.1 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 4-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}아미노)메틸]벤조에이트 (60 mg, 0.105 mmol) 로부터 메틸 4-[({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}아미노)메틸]벤조에이트 디히드로클로라이드 (51 mg, 수율 89%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11-2.27 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.81 (3H, s), 3.24 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.44 (2H, s), 3.78-3.89 (5H, m), 4.28 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.20 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.27-7.38 (5H, m), 7.94 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.54 (3H, brs).
실시예 344
5-[({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]피라진-2-카르복실산 디히드로클로라이드
1) 실시예 169-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (1.00 g, 2.43 mmol) 및 메틸 5-(브로모메틸)피라진-2-카르복실레이트 (0.51 g, 2.21 mmol) 로부터 메틸 5-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]피라진-2-카르복실레이트 (1.35 g, 수율 98%) 를 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.17-2.27 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.79 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.06 (3H, s), 4.12-4.16 (2H, m), 4.22 (1H, brs), 5.13 (2H, s), 7.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.10 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.36 (1H, d, J = 1.3 Hz), 9.19 (1H, d, J = 1.3 Hz).
2) 실시예 9-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 5-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]피라진-2-카르복실레이트 (1.35 g, 2.40 mmol) 로부터 5-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]피라진-2-카르복실산 (600 mg, 수율 45%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.39 (9H, s), 2.16-2.28 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.82 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.11-4.19 (2H, m), 4.24 (1H, brs), 5.18 (2H, s), 7.04 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.12 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.20 (1H, s), 9.30 (1H, s).
3) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 5-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]피라진-2-카르복실산 (600 mg, 1.09 mmol) 으로부터 5-[({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]피라진-2-카르복실산 디히드로클로라이드 (497 mg, 수율 76%) 를 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.26 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.62 (3H, brs), 2.94 (2H, brs), 3.80 (2H, d, J = 4.7 Hz), 5.23 (2H, s), 7.08-7.18 (4H, m), 8.38 (3H, brs), 8.43 (1H, d, J = 1.3 Hz), 9.10 (1H, d, J = 1.3 Hz).
실시예 345
4-브로모벤질 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 디히드로클로라이드
실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 4-브로모벤질 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (0.73 g, 1.26 mmol) 로부터 4-브로모벤질 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 디히드로클로라이드 (628 mg, 수율 90%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.96 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.14-2.27 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.87 (2H, brs), 3.80 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.97 (2H, s), 7.00 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.26 (3H, brs).
실시예 346
{[5-[(2-브로모페녹시)메틸]-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}아민 디히드로클로라이드
1) 실시예 214-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-(히드록시메틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (1.00 g, 2.51 mmol) 및 2-브로모페놀 (478 mg, 2.76 mmol) 로부터 tert-부틸 {[5-[(2-브로모페녹시)메틸]-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (640 mg, 수율 46%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.19-2.28 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.69 (3H, s), 2.79 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.08-4.11 (2H, m), 4.24 (1H, brs), 4.67 (2H, s), 6.65 (1H, dd, J = 8.1, 1.3 Hz), 6.79-6.84 (1H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12-7.19 (3H, m), 7.51 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-[(2-브로모페녹시)메틸]-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (640 mg, 1.16 mmol) 로부터 {[5-[(2-브로모페녹시)메틸]-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}아민 디히드로클로라이드 (458 mg, 수율 75%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.16-2.30 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.91 (3H, brs), 3.20 (2H, brs), 3.79-3.90 (2H, m), 4.79 (2H, s), 6.89-6.95 (2H, m), 7.25-7.36 (5H, m), 7.58 (1H, dd, J = 7.7, 1.5 Hz), 8.48 (3H, brs).
실시예 347
4-[({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]-3-메톡시벤조산 디히드로클로라이드
1) 실시예 169-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (0.80 g, 1.94 mmol) 및 메틸 4-(브로모메틸)-3-메톡시벤조에이트 (503 mg, 1.94 mmol) 로부터 2-메톡시-4-(메톡시카르보닐)벤질 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (1.15 g, 수율 100%) 를 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.15-2.24 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.85 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.10-4.16 (2H, m), 4.20 (1H, brs), 5.06 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.10 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.48-7.53 (2H, m).
2) 실시예 9-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 2-메톡시-4-(메톡시카르보닐)벤질 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (1.15 g, 1.94 mmol) 로부터 4-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]-3-메톡시벤조산 (1.10 g, 수율 97%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.16-2.26 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.80 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.86 (3H, s), 4.11-4.16 (2H, m), 4.23 (1H, brs), 5.08 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.04 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.11 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.53 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 7.9 Hz).
3) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 4-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]-3-메톡시벤조산 (0.35 g, 0.607 mmol) 으로부터 4-[({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]-3-메톡시벤조산 디히드로클로라이드 (247 mg, 수율 74%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.96 (6H, d, J = 6.6Hz), 2.17-2.26 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.84 (2H, brs), 3.79 (2H, d, J = 5.7Hz), 3.83 (3H, s), 5.03 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 7.7Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.42-7.45 (1H, m), 7.46 (1H, s), 8.19 (3H, brs).
실시예 348
4-[({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]-2-메톡시벤조산 디히드로클로라이드
1) 실시예 169-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (0.50 g, 1.22 mmol) 및 메틸 4-(브로모메틸)-2-메톡시벤조에이트 (315 mg, 1.22 mmol) 로부터 3-메톡시-4-(메톡시카르보닐)벤질 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (680 mg, 수율 94%) 를 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.96 (6H, d, J = 6.6Hz), 1.38 (9H, s), 2.16-2.25 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.4Hz), 3.86 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.11-4.13 (2H, m), 4.21 (1H, brs), 4.94 (2H, s), 6.65 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz), 6.75 (1H, d, J = 1.1Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.08 (2H, d, J = 7.7Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.9Hz).
2) 실시예 9-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 3-메톡시-4-(메톡시카르보닐)벤질 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (680 mg, 1.15 mmol) 로부터 4-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]-2-메톡시벤조산 (550 mg, 수율 83%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.16-2.25 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.04 (3H, s), 4.11-4.13 (2H, m), 4.20 (1H, brs), 4.98 (2H, s), 6.77 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.84 (1H, s), 6.99 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.07 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.9 Hz).
3) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 4-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]-2-메톡시벤조산 (293 mg, 0.509 mmol) 으로부터 4-[({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]-2-메톡시벤조산 디히드로클로라이드 (240 mg, 수율 85%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.14-2.26 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.58 (3H, brs), 2.93 (2H, brs), 3.78 (3H, s), 3.81 (2H, d, J = 4.5 Hz), 5.01 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.92 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.12-7.22 (4H, m), 7.55 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.37 (3H, brs).
실시예 349
4-[({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}아미노)메틸]벤조산 디히드로클로라이드
1) 실시예 9-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 4-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}아미노)메틸]벤조에이트 (200 mg, 0.349 mmol) 로부터 4-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}아미노)메틸]벤조산 (182 mg, 수율 94%) 을 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.34 (9H, s), 2.10-2.24 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.58 (2H, s), 3.22 (2H, s), 3.77 (2H, d, J = 3.0 Hz), 4.20 (1H, brs), 4.27 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.74 (1H, s), 7.09 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.17 (1H, s).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 4-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}아미노)메틸]벤조산 (150 mg, 0.268 mmol) 으로부터 4-[({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}아미노)메틸]벤조산 디히드로클로라이드 (135 mg, 수율 95%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.07-2.24 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.78 (3H, s), 3.10 (2H, s), 3.41 (2H, s), 3.78 (2H, s), 4.27 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.16 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.26-7.34 (4H, m), 7.92 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.33 (3H, brs), 8.45 (1H, brs).
실시예 350
N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]이속사졸-4-카르복스아미드 디히드로클로라이드
실시예 223 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-아미노-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (192 mg, 0.5 mmol) 및 이속사졸-4-카르보닐 클로라이드 (100 mg, 0.75 mmol) 로부터 N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]이속사졸-4-카르복스아미드 디히드로클로라이드 (173 mg, 수율 76%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.20-2.31 (1H, m), 2.53 (3H, s), 2.94 (2H, s), 3.82 (2H, brs), 7.09 (1H, s), 7.20 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.28 (3H, brs), 8.73 (1H, brs), 10.59 (1H, brs).
실시예 351
N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]푸란-2-카르복스아미드 디히드로클로라이드
실시예 223 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-아미노-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (192 mg, 0.5 mmol) 및 푸란-2-카르보닐 클로라이드 (100 mg, 0. 75-mmol) 로부터 N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]푸란-2-카르복스아미드 디히드로클로라이드 (190 mg, 수율 85%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.09-2.30 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.04 (2H, brs), 3.83 (2H, s), 6.61 (1H, dd, J = 1.8, 3.3 Hz), 7.14 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.21 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.84 (1H, s), 8.37 (3H, brs), 9.98 (1H, brs).
실시예 352
N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-4-메틸벤즈아미드 디히드로클로라이드
실시예 223 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-아미노-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (192 mg, 0.5 mmol) 및 4-메틸벤조일 클로라이드 (116 mg, 0.75 mmol) 로부터 N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-4-메틸벤즈아미드 디히드로클로라이드 (211 mg, 수율 87%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.22-2.32 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.57 (3H, s), 3.01 (2H, brs), 3.84 (2H, s), 7.21-7.27 (6H, m), 7.55 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.32 (3H, brs), 9.88 (1H, brs).
실시예 353
N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-4-tert-부틸벤즈아미드 디히드로클로라이드
실시예 223 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-아미노-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (192 mg, 0.5 mmol) 및 4-tert-부틸벤조일 클로라이드 (147 mg, 0.75 mmol) 로부터 N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-4-tert-부틸벤즈아미드 디히드로클로라이드 (211 mg, 수율 83%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.27 (9H, s), 2.22-2.31 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.01 (2H, brs), 3.84 (2H, s), 7.21-7.26 (4H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.32 (3H, brs), 9.91 (1H, brs).
실시예 354
N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-4-클로로 벤즈아미드 디히드로클로라이드
실시예 223 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-아미노-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (192 mg, 0.5 mmol) 및 4-클로로벤조일 클로라이드 (131 mg, 0.75 mmol) 로부터 N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-4-클로로벤즈아미드 디히드로클로라이드 (203 mg, 수율 82%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.20-2.30 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.08 (2H, brs), 3.86 (2H, s), 7.25 (4H, s), 7.52 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.41 (3H, brs), 10.20 (1H, brs).
실시예 355
N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-4-시아노 벤즈아미드 디히드로클로라이드
실시예 223 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-아미노-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (192 mg, 0.5 mmol) 및 4-시아노벤조일 클로라이드 (126mg, 0.75 mmol) 로부터 N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-4-시아노벤즈아미드 디히드로클로라이드 (209mg, 수율 86%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.10-2.31 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.02 (2H, brs), 3.85 (2H, s), 7.24 (4H, s), 7.76 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.36 (3H, brs), 10.36 (1H, brs).
실시예 356
N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-4-트리플루오로메틸벤즈아미드 디히드로클로라이드
실시예 223 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-아미노-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (192 mg, 0.5 mmol) 및 4-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드 (156 mg, 0.75 mmol) 로부터 N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-4-트리플루오로메틸벤즈아미드 디히드로클로라이드 (209 mg, 수율 86%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.21-2.32 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.96 (2H, brs), 3.83 (2H, s), 7.22 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.78 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.82 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.27 (3H, brs), 10.21 (1H, brs).
실시예 357
N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]푸란-3-카르복스아미드 디히드로클로라이드
실시예 223 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-아미노-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (192 mg, 0.5 mmol) 및 푸란-3-카르보닐 클로라이드 (100 mg, 0.75 mmol) 로부터 N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]푸란-3-카르복스아미드 디히드로클로라이드 (190 mg, 수율 85%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.21-2.32 (1H, m), 2.55 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.82 (2H, brs), 6.74 (1H, s), 7.20 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.69 (1H, s), 8.15 (1H, s), 8.30 (3H, brs), 9.74 (1H, brs).
실시예 358
N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]티오펜-3-카르복스아미드 디히드로클로라이드
실시예 223 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-아미노-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (192 mg, 0.5 mmol) 및 티오펜-3-카르보닐 클로라이드 (110 mg, 0.75 mmol) 로부터 N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]티오펜-3-카르복스아미드 디히드로클로라이드 (233 mg, 수율 99%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.20-2.31 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.05 (2H, brs), 3.84 (2H, s), 7.24 (4H, s), 7.36 (1H, dd, J = 1.2, 5.1 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 5.1, 2.7 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.35 (3H, brs), 9.91 (1H, brs).
실시예 359
4-[({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]-3-플루오로벤조산 디히드로클로라이드
1) 실시예 169-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (0.50 g, 1.21 mmol) 및 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트 (299 mg, 1.21 mmol) 로부터 2-플루오로-4-(메톡시카르보닐)벤질 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (650 mg, 수율 92%) 를 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.96 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.38 (9H, s), 2.16-2.25 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.94 (3H, s), 4.09-4.13 (2H, m), 4.20 (1H, brs), 5.05 (2H, s), 6.98-7.09 (5H, m), 7.64-7.71 (2H, m).
2) 실시예 9-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 2-플루오로-4-(메톡시카르보닐)벤질 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (650 mg, 1.12 mmol) 로부터 4-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]-3-플루오로벤조산 (450 mg, 수율 71%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3)) : 0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.38 (9H, s), 2.13-2.25 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.80 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.09-4.16 (2H, m), 4.22 (1H, brs), 5.07 (2H, s), 7.00-7.12 (5H, m), 7.70-7.76 (2H, m).
3) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 4-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]-3-플루오로벤조산 (450 mg, 0.797 mmol) 으로부터 4-[({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]-3-플루오로벤조산 디히드로클로라이드 (329 mg, 수율 76%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.16-2.23 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.86 (2H, brs), 3.78 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.11 (2H, s), 7.07-7.13 (4H, m), 7.18 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.60-7.69 (2H, m), 8.23 (3H, brs).
실시예 360
4-[({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]-3-클로로벤조산 디히드로클로라이드
1) 실시예 169-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (0.36 g, 0.873 mmol) 및 메틸 4-(브로모메틸)-3-클로로벤조에이트 (230 mg, 0.873 mmol) 로부터 2-클로로-4-(메톡시카르보닐)벤질 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (518 mg, 수율 99%) 를 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.38 (9H, s), 2.17-2.26 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.94 (3H, s), 4.11-4.13 (2H, m), 4.22 (1H, brs), 5.11 (2H, s), 7.02-7.04 (3H, m), 7.09 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.99 (1H, d, J = 1.5 Hz).
2) 실시예 9-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 2-클로로-4-(메톡시카르보닐)벤질 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (518 mg, 0. 870 mmol) 로부터 4-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]-3-클로로벤조산 (420 mg, 수율 83%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.22-2.33 (4H, m), 2.59 (3H, brs), 2.82 (2H, brs), 4.09-4.17 (2H, m), 4.25 (1H, brs), 5.13 (2H, s), 7.01-7.14 (5H, m), 7.83 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 1.5 Hz).
3) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 4-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]-3-클로로벤조산 (420 mg, 0.722 mmol) 으로부터 4-[({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]-3-클로로벤조산 디히드로클로라이드 (265 mg, 수율 66%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.24 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.86 (2H, brs), 3.79 (2H, d, J = 5.3 Hz), 5.14 (2H, s), 7.13 (4H, s), 7.16 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.90 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.25 (3H, brs).
실시예 361
4-[({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸이소프탈산 디히드로클로라이드
1) 실시예 169-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (0.75 g, 1.82 mmol) 및 디메틸 4-(브로모메틸)이소프탈레이트 (522 mg, 1.82 mmol) 로부터 디메틸 4-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]이소프탈레이트 (1.12 g, 수율 99%) 를 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.15-2.26 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.79 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.91 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.11-4.16 (2H, m), 4.23 (1H, brs), 5.45 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.13 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 8.1, 1.9 Hz), 8.59 (1H, d, J = 1.9 Hz).
2) 실시예 9-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 디메틸 4-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]이소프탈레이트 (1.12 g, 1.81 mmol) 로부터 4-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]이소프탈산 (750 mg, 수율 68%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.97 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.38 (9H, s), 2.23-2.35 (4H, m), 2.58 (3H, s), 2.86 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.11-4.21 (2H, m), 4.35 (1H, brs), 5.48 (2H, s), 7.01-7.17 (5H, m), 7.96-8.08 (1H, m), 8.64-8.75 (1H, m).
3) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 4-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]이소프탈산 (420 mg, 0.711 mmol) 으로부터 4-[({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]이소프탈산 디히드로클로라이드 (362 mg, 수율 90%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.16-2.27 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.57 (3H, brs), 2.90 (2H, brs), 3.82 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.42 (2H, s), 7.01 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 8.1, 1.9 Hz), 8.31 (3H, brs), 8.42 (1H, d, J = 1.9 Hz).
실시예 362
2-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-N-[4-(디메틸아미노)페닐]아세트아미드 트리히드로클로라이드
1) 실시예 311-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세트산 (500 mg, 1.17 mmol) 및 4-(디메틸아미노)아닐린 (500 mg, 3.67 mmol) 으로부터 tert-부틸 {[5-(2-{[4-(디메틸아미노)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (450 mg, 수율 71%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.16-2.27 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.4 Hz), 2.90 (6H, s), 3.42 (2H, s), 4.06 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.20 (1H, brs), 6.58 (1H, brs), 6.66 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.02 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.24 (2H, d, J = 7.7 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-(2-{[4-(디메틸아미노)페닐] 아미노}-2-옥소에틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (100 mg, 0.268 mmol) 로부터 2-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-N-[4-(디메틸아미노)페닐]아세트아미드 트리히드로클로라이드 (62 mg, 수율 42%) 를 보라색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.99 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.13-2.28 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.76 (3H, s), 3.01 (6H, s), 3.13 (2H, s), 3.77-3.86 (5H, m), 7.20 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.30 (2H, d, J = 8.1 Hz) 8.56 (3H, brs).
실시예 363
에틸 5-(아미노메틸)-4-(4-메틸페닐)-2,6-디네오펜틸니코티네이트
1) 칼륨 3-에톡시-3-옥소프로피오네이트 (7.6 g, 45 mmol), 염화마그네슘 (2.8 g, 30 mmol) 및 테트라히드로푸란 (75 ㎖) 의 혼합물을 50℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 수득된 현탁액을 실온으로 냉각되도록 놔두고, tert-부틸아세트산 (3.5 g, 30 mmol), N,N'-카르보닐디이미다졸 (5.8 g, 36 mmol) 및 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반함으로써 수득된 반응 혼합물을 현탁액에 적가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 0.5N 염산 사이에 분획하였다. 유기층을 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켜, 에틸 5,5-디메틸-3-옥소헥사노에이트를 조 생성물 (5.9 g) 로서 수득하였다. 조 생성물 (5.9 g), 암모늄 아세테이트 (9.8 g, 127 mmol), 아세트산 (1.45 ㎖, 25 mmol) 및 톨루엔 (200 ㎖) 의 혼합물을 딘스탁 트랩을 사용하여 17 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 놔두고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 3-아미노-5,5-디메틸헥스-2-에노에이트 (2.5 g, 수율 52%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 1.00 (9H, s), 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.98 (2H, s), 4.11 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.45 (2H, brs), 8.05 (1H, s).
2) 실시예 1-2) 의 방법과 유사한 방법에 따라 5,5-디메틸-3-옥소헥산니트릴 (2.4 g, 13 mmol), p-톨루알데히드 (1.6 g, 13 mol) 및 에틸 3-아미노-5,5-디메틸헥스-2-에노에이트 (2.5 g, 13 mmol) 로부터 에틸 5-시아노-4-(4-메틸페닐)-2,6-디네오펜틸-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (3.5 g, 수율 65%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 1.01 (9H, s), 1.03 (9H, s), 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.06 (1H, d, J = 13.7 Hz), 2.27 (1H, d, J = 13.7 Hz), 2.31 (3H, s), 2.52 (1H, d, J = 13.7 Hz), 3.34 (1H, d, J = 13.7 Hz), 3.95-4.10 (2H, m), 4.63 (1H, s), 5.44 (1H, brs), 7.09 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.0 Hz).
3) 실시예 23-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 에틸 5-시아노-4-(4-메틸페닐)-2,6-디네오펜틸-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (3.4 g, 8.2 mmol) 로부터 에틸 5-시아노-4-(4-메틸페닐)-2,6-디네오펜틸니코티네이트 (3.2 g, 수율 96%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.91 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.01 (9H, s), 1.08 (9H, s), 2.40 (3H, s), 2.87 (2H, s), 3.02 (2H, s), 3.99 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.20-7.30 (4H, m).
4) 실시예 1-4) 의 방법과 유사한 방법에 따라 에틸 5-시아노-4-(4-메틸페닐)-2,6-디네오펜틸니코티네이트 (1.0 g, 2.5 mmol) 로부터 에틸 5-(아미노메틸)-4-(4-메틸페닐)-2,6-디네오펜틸니코티네이트 (0.91 g, 수율 90%) 를 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.89 (3H, t, J = 7.2 Hz), 0.99 (9H, s), 1.04 (9H, s), 1.33 (2H, brs), 2.38 (3H, s), 2.78 (2H, s), 2.88 (2H, s), 3.72 (2H, s), 3.89 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.0 Hz).
실시예 364
3-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}프로판-1-올 디히드로클로라이드
1) [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸 메탄술포네이트 (1.91 g, 4.01 mmol), 1,3-프로판디올 (3.05 g, 40.1 mmol), 수소화나트륨 (오일 내 60%, 1.60 g, 40.1 mmol) 및 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 의 혼합물을 55℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 놔두고, 1N 염산을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 {[5-[(3-히드록시프로폭시)메틸]-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (840 mg, 수율 46%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 1.70-1.80 (2H, m), 2.16-2.27 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.75 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.40 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.70 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.06 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.10 (2H, s), 4.20 (1H, brs), 7.03 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (2H, d, J = 7.9 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-[(3-히드록시프로폭시)메틸]-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (18 mg, 0.0394 mmol) 로부터 3-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}프로판-1-올 디히드로클로라이드 (15 mg, 수율 100%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.99 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.70-2.3 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.75 (2H, s), 3.35-4.20 (6H, m), 4.06 (2H, d, J = 4.5 Hz), 4.11 (2H, d, J = 4.5Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.1Hz), 8.56 (3H, brs).
실시예 365
4-[({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]프탈산 디히드로클로라이드
1) 실시예 169-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (1.18 g, 2.86 mmol) 및 디메틸 4-(브로모메틸)프탈레이트 (820 mg, 2.86 mmol) 로부터 디메틸 4-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]프탈레이트 (1.68 g, 수율 95%) 를 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.17-2.26 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.92 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.11-4.15 (2H, m), 4.21 (1H, brs), 4.95 (2H, s), 7.00 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.09 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 7.9, 1.7 Hz), 7.47 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.7 Hz).
2) 실시예 9-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 디메틸 4-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]프탈레이트 (1.68 g, 2.72 mmol) 로부터 4-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]프탈산 (1.60 g, 수율 99%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.16-2.27 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.67 (3H, brs), 3.10 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.23 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.51 (1H, brs), 5.01 (2H, s), 7.07 (2H, s), 7.21-7.24 (3H, m), 8.03 (1H, s), 8.13 (1H, d, J = 7.9 Hz).
3) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 4-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]프탈산 (0.49 g, 0.830 mmol) 으로부터 4-[({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]프탈산 디히드로클로라이드 (396 mg, 수율 84%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.26 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.56 (3H, brs), 2.91 (2H, brs), 3.81 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.05 (2H, s), 7.13 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.17-7.21 (3H, m), 7.39 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.32 (3H, brs).
실시예 366
4-[({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]-2-플루오로벤조산 디히드로클로라이드
1) 실시예 247-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (1.20 g, 2.91 mmol) 및 (4-브로모-3-플루오로페닐) 메탄올 (597 mg, 2.91 mmol) 로부터 4-브로모-3-플루오로벤질 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (1.36 g, 수율 78%) 를 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.39 (9H, s), 2.16-2.25 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.11-4.16 (2H, m), 4.21 (1H, brs), 4.86 (2H, s), 6.61-6.65 (1H, m), 7.00-7.06 (3H, m), 7.12-7.19 (3H, m).
2) 실시예 231-2) 의 방법과 유사한 방법에 따라 4-브로모-3-플루오로벤질 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (1.36 g, 2.27 mmol) 로부터 3-플루오로-4-(메톡시카르보닐)벤질 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (520 mg, 수율 39%) 를 황색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.15-2.25 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.94 (3H, s), 4.09-4.15 (2H, m), 4.21 (1H, brs), 4.94 (2H, s), 6.81-6.85 (1H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.10 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.63-7.67 (2H, m).
3) 실시예 9-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 3-플루오로-4-(메톡시카르보닐)벤질 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (520 mg, 0.899 mmol) 로부터 4-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]-2-플루오로벤조산 (480 mg, 수율 94%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.16-2.26 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.81 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.09-4.16 (2H, m), 4.24 (1H, brs), 4.96 (2H, s), 6.88-6.92 (1H, m), 7.02 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.11 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.69-7.73 (2H, m).
4) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 4-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]-2-플루오로벤조산 (480 mg, 0.850 mmol) 으로부터 4-[({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]-2-플루오로벤조산 디히드로클로라이드 (192 mg, 수율 42%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.96 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.12-2.26 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.86 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.79 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.05 (2H, s), 7.05-7.16 (5H, m), 7.59-7.64 (2H, m), 8.24 (3H, brs).
실시예 367
N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조푸란-3-카르복스아미드 디히드로클로라이드
실시예 223 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-아미노-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (192 mg, 0.5 mmol) 및 4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조푸란-3-카르보닐 클로라이드 (150 mg, 0.75 mmol) 로부터 N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조푸란-3-카르복스아미드 디히드로클로라이드 (172 mg, 수율 66%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.10 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.00-2.09 (2H, m), 2.11-2.31 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.44 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.59 (3H, s), 2.93 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.06 (2H, s), 3.85 (2H, s), 7.24 (4H, s), 8.35 (1H, s), 8.36 (3H, brs), 11.42 (1H, brs).
실시예 368
N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-2-페닐-1,3-티아졸-4-카르복스아미드 디히드로클로라이드
실시예 223 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-아미노-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (192 mg, 0.5 mmol) 및 2-페닐-1,3-티아졸-4-카르보닐 클로라이드 (167 mg, 0.75 mmol) 로부터 N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-2-페닐-1,3-티아졸-4-카르복스아미드 디히드로클로라이드 (155 mg, 수율 57%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.20-2.29 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.04 (2H, s), 3.85 (2H, s), 7.26 (4H, s), 7.53-7.55 (3H, m), 7.95-7.98 (2H, m), 8.35 (1H, s), 8.36 (3H, brs), 9.85 (1H, brs).
실시예 369
N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]피라진-2-카르복스아미드 디히드로클로라이드
실시예 223 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-아미노-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (192 mg, 0.5 mmol) 및 피라진-2-카르보닐 클로라이드 (107 mg, 0.75 mmol) 로부터 N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]피라진-2-카르복스아미드 디히드로클로라이드 (157 mg, 수율 63%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.18-2.28 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.12 (2H, s), 3.85 (2H, s), 7.21 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.46 (3H, brs), 8.70 (1H, s), 8.88 (1H, s), 9.08 (1H, s), 10.48 (1H, brs).
실시예 370
4-[({[5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]아세틸}옥시)메틸]벤조산 디히드로클로라이드
1) 6N 염산 (200 ㎖) 을 tert-부틸 {[5-(시아노메틸)-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-2-네오펜틸피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (16 g, 37 mmol) 에 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 테트라히드로푸란-톨루엔 (1:2) 의 혼합 용매로 세정하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 4N 수성 수산화나트륨 용액을 첨가하여 알칼리화시켰다. 수득된 알칼리화된 용액을 에틸 아세테이트로 세정하고, 감압 하에 농축시켰다. 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 및 물 (50 ㎖) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 격렬히 교반하였다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 (8.5 ㎖, 37 mmol) 를 적가하고, 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 1N 염산을 반응 혼합물에 첨가하여, 수성층을 산화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 수합하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트로부터 결정화하여, [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]아세트산 (13 g, 수율 80%) 을 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 1.09 (9H, s), 1.39 (9H, s), 2.43 (3H, s), 2.82 (3H, d, J = 20 Hz), 3.34 (2H, brs), 3.43 (2H, brs), 4.05-4.25 (2H, m), 4.35-4.50 (1H, m), 6.97 (2H, dd, J = 7.5, 24 Hz), 7.26 (2H, dd, J = 7.5, 29 Hz).
2) [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]아세트산 (0.50 g, 1.1 mmol), 트리에틸아민 (0.17 ㎖, 1.3 mmol) 및 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 의 혼합물을 얼음-냉각시키고, 테트라히드로푸란 (2 ㎖) 중의 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드 (0.31 g, 1.3 mmol) 용액을 적가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 내에 용해시키고, 2-옥소-2-페닐에틸 4-(히드록시메틸)벤조에이트 (0.37 g, 1.4 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.17 g, 1.4 mmol) 을 첨가하였다. 수득된 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분획하였다. 유기층을 0.1 M 시트르산 수용액, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-옥소-2-페닐에틸 4-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]아세틸}옥시)메틸]벤조에이트 (0.63 g, 수율 80%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 1.02 (9H, s), 1.37 (9H, s), 2.39 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.84 (2H, s), 3.43 (2H, s), 4.08 (2H, d, J = 4.0 Hz), 4.15-4.25 (1H, m), 5.11 (2H, s), 5.59 (2H, s), 6.94 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.17 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.45-7.55 (2H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 7.95-8.00 (2H, m), 8.11 (2H, d, J = 8.3 Hz).
3) 2-옥소-2-페닐에틸 4-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]아세틸}옥시)메틸]벤조에이트 (0.61 g, 0.88 mmol) 를 에틸 아세테이트 (2 ㎖) 및 물 (2 ㎖) 에 용해시키고, 아세트산 (5 ㎖) 및 아연 분말 (0.42 g, 6.4 mmol) 을 수득된 용액에 연속해서 첨가하였다. 생성 혼합물을 55℃ 에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고,여과물을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분획시켰다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 추가로 헥산-에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 4-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]아세틸}옥시)메틸]벤조산 (0.29 g, 수율 48%) 을 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 1.02 (9H, s), 1.36 (9H, s), 2.38 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.88 (2H, s), 3.43 (2H, s), 4.10 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.15-4.25 (1H, m), 5.11 (2H, s), 6.94 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.17 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.07 (2H, d, J = 8.1 Hz).
4) 실시예 276-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 4-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]아세틸}옥시)메틸]벤조산 (0.25 g, 0.44 mmol) 으로부터 4-[({[5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]아세틸}옥시)메틸]벤조산 디히드로클로라이드 (0.22 g, 수율 92.4%) 를 담황색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.01 (9H, s), 2.37 (3H, s), 2.73 (3H, brs), 3.00-3.30 (2H, m), 3.57 (2H, brs), 3.82 (2H, brs), 5.11 (2H, s), 7.09 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.28 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.19 (3H, brs).
실시예 371
2-[({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]푸란-3-카르복실산 디히드로클로라이드
1) 실시예 169-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (0.50 g, 1.22 mmol) 및 메틸 2-(브로모메틸)푸란-3-카르복실레이트 (266 mg, 1.22 mmol) 로부터 [3-(메톡시카르보닐)-2-푸릴]메틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (320 mg, 수율 47%) 를 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.96 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.38 (9H, s), 2.15-2.26 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.82 (3H, s), 4.09-4.13 (2H, m), 4.19 (1H, brs), 5.27 (2H, s), 6.68 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (1H, d, J = 1.9 Hz).
2) 실시예 9-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 [3-(메톡시카르보닐)-2-푸릴]메틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (320 mg, 0.581 mmol) 로부터 2-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]푸란-3-카르복실산 (310 mg, 수율 99%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.13-2.22 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.80 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.09-4.16 (2H, m), 4.23 (1H, brs), 5.27 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.02 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.13 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.34 (1H, d, J = 1.9 Hz).
3) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 2-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]푸란-3-카르복실산 (310 mg, 0.577 mmol) 으로부터 2-[({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]푸란-3-카르복실산 디히드로클로라이드 (241 mg, 수율 81%) 를 담황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.16-2.25 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.53 (3H, brs), 2.90 (2H, brs), 3.80 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.26 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.12 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.19 (2H, d J = 7.9 Hz), 7.72 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.32 (3H, brs).
실시예 372
4-[({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]-3-니트로벤조산 디히드로클로라이드
1) 실시예 247-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (1.91 g, 4.63 mmol) 및 메틸 4-(히드록시메틸)-3-니트로벤조에이트 (978 mg, 4.63 mmol) 로부터 4-(메톡시카르보닐)-2-니트로벤질 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (1.91 g, 수율 63%) 를 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.18-2.28 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.79 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.99 (3H, s), 4.10-4.17 (2H, m), 4.23 (1H, brs), 5.41 (2H, s), 7.03-7.09 (3H, m), 7.13 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 8.68 (1H, d, J = 1.5 Hz).
2) 실시예 9-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 4-(메톡시카르보닐)-2-니트로벤질 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (0.33 g, 0.545 mmol) 로부터 4-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]-3-니트로벤조산 (300 mg, 수율 93%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.18-2.34 (4H, m), 2.59 (3H, s), 2.83 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.10-4.18 (2H, m), 4.26 (1H, brs), 5.42 (2H, s), 7.02-7.20 (5H, m), 8.12-8.16 (1H, m), 8.73 (1H, s).
3) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 4-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]-3-니트로벤조산 (300 mg, 0.507 mmol) 으로부터 4-[({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]-3-니트로벤조산 디히드로클로라이드 (247 mg, 수율 86%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.16-2.25 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.60 (3H, brs), 2.94-3.00 (2H, m), 3.81 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.42 (2H, s), 7.17 (4H, s), 7.24 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 8.39 (3H, brs), 8.48 (1H, d, J = 1.7 Hz).
실시예 373
메틸 3-{[5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]메톡시}-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 183-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-(히드록시메틸)-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-2-네오펜틸피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (2.09 g, 5.07 mmol) 및 에틸 3-히드록시-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (863 mg, 5.07 mmol) 로부터 에틸 3-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]메톡시}-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (2.34 g, 수율 81%) 를 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 1.03 (9H, s), 1.26-1.28 (3H, m), 1.37 (9H, s), 2.36 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.86 (2H, s), 3.68 (3H, s), 4.13 (1H, brs), 4.23 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.90 (2H, s), 7.11 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.62 (1H, s).
2) 실시예 9-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 에틸 3-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]메톡시}-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (2.34 g, 4.14 mmol) 로부터 3-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]메톡시}-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 (2.22 g, 수율 99%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 1.04 (9H, s), 1.37 (9H, s), 2.35 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.88 (2H, s), 3.70 (3H, s), 4.09-4.18 (2H, m), 4.24 (1H, brs), 4.95 (2H, s), 7.08 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.18 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.68 (1H, s).
3) 메틸 3-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]메톡시}-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (480 mg, 수율 91%) 를 실시예 305-3 으로부터 3-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]메톡시}-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 (0.51 g, 0.950 mmol) 으로부터 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 1.03 (9H, s), 1.37 (9H, s), 2.36 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.86 (2H, s), 3.68 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.09-4.17 (2H, m), 4.19 (1H, brs), 4.90 (2H, s), 7.10 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.62 (1H, s).
4) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 3-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]메톡시}-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (480 mg, 0.872 mmol) 로부터 메틸 3-{[5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]메톡시}-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 디히드로클로라이드 (349 mg, 수율 76%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.05 (9H, s), 2.38 (3H, s), 2.91 (3H, brs), 3.28 (2H, brs), 3.65 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.89 (2H, brs), 4.90 (2H, s), 7.27 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.09 (1H, s), 8.32 (3H, brs).
실시예 374
3-{[5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]메톡시}-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 디히드로클로라이드
실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 3-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]메톡시}-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 (0.29 g, 0.540 mmol) 으로부터 3-{[5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]메톡시}-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 디히드로클로라이드 (210 mg, 수율 76%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.04 (9H, s), 2.38 (3H, s), 2.87 (3H, brs), 3.23 (2H, brs), 3.64 (3H, s), 3.89 (2H, brs), 4.86 (2H, s), 7.27 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.33 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.00 (1H, s), 8.26 (3H, brs).
실시예 375
3-{[5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]메톡시}-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 디히드로클로라이드
1) 실시예 3-1) 의 방법에 따라 3-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]메톡시}-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 (0.60 g, 1.12 mmol) 으로부터 tert-부틸 {[5-({[4-(아미노카르보닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]옥시}메틸)-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-2-네오펜틸피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (110 mg, 수율 18%) 를 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 1.04 (9H, s), 1.37 (9H, s), 2.37 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.87 (2H, s), 3.69 (3H, s), 4.11-4.16 (2H, m), 4.97 (2H, s), 5.24 (1H, brs), 6.43 (1H, brs), 7.01 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.69 (1H, s).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-({[4-(아미노카르보닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]옥시}메틸)-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-2-네오펜틸피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (110 mg, 0.205 mmol) 로부터 3-{[5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]메톡시}-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 디히드로클로라이드 (70.3 mg, 수율 67%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.04 (9H, s), 2.38 (3H, s), 2.91 (3H, brs), 3.25 (2H, brs), 3.63 (3H, s), 3.88 (2H, brs), 4.92 (2H, s), 6.35 (1H, brs), 7.09 (1H, brs), 7.27 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.34 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.91 (1H, s), 8.29 (3H, brs).
실시예 376
{2-[({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일] 카르보닐}옥시)메틸]페닐}아세트산 디히드로클로라이드
1) 실시예 169-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (1.00 g, 2.42 mmol) 및 에틸 [2-(브로모메틸)페닐]아세테이트 (624 mg, 2.42 mmol) 로부터 2-(2-에톡시-2-옥소에틸)벤질 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (980 mg, 수율 70%) 를 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.96 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.38 (9H, s), 2.15-2.26 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.51 (2H, s), 4.02-4.09 (2H, m), 4.09-4.13 (2H, m), 4.19 (1H, brs), 5.02 (2H, s), 6.99 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.06-7.08 (3H, m), 7.16-7.21 (2H, m), 7.26-7.31 (1H, m).
2) 실시예 9-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 2-(2-에톡시-2-옥소에틸)벤질 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (980 mg, 1.71 mmol) 로부터 {2-[({5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]페닐}아세트산 (600 mg, 수율 62%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.93 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.37 (9H, s), 2.10-2.21 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.76 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.53 (2H, s), 4.05-4.13 (2H, m), 4.29 (1H, brs), 5.01 (2H, s), 6.98 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.02-7. 11 (3H, m), 7.18-7.32 (3H, m).
3) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 {2-[([5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]페닐}아세트산 (210 mg, 0.374 mmol) 으로부터 {2-[({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]페닐}아세트산 디히드로클로라이드 (125 mg, 수율 62%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.16-2.28 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.88 (2H, brs), 3.47 (2H, s), 3.81 (2H, d, J = 5. 1 Hz), 4.99 (2H, s), 6.98 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.13-7.32 (7H, m), 8.27 (3H, brs).
실시예 377
2-(2-아미노-2-옥소에틸)벤질 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 3-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 {2-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]페닐}아세트산 (0.39 g, 0.695 mmol) 으로부터 2-(2-아미노-2-옥소에틸)벤질 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (323 mg, 수율 83%) 를 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.13-2.26 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.76 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.47 (2H, s), 4.06-4.13 (2H, m), 4.24 (1H, brs), 5.01 (2H, s), 6.99 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.06-7.10 (3H, m), 7.19-7.35 (3H, m).
2) 실시예 2-3 의 방법에 따라 2-(2-아미노-2-옥소에틸)벤질 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (323 mg, 0.577 mmol) 로부터 2-(2-아미노-2-옥소에틸)벤질 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 디히드로클로라이드 (209 mg, 수율 68%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.14-2.25 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.93 (2H, brs), 3.32 (2H, s), 3.82 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.08 (2H, s), 6.94 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.14-7.30 (7H, m), 7.51 (1H, brs), 8.35 (3H, brs).
실시예 378
메틸 3-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}티오펜-2-카르복실레이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 214-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-(히드록시메틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (0.50 g, 1.25 mmol) 및 메틸 3-히드록시티오펜-2-카르복실레이트 (0.20 g, 1.25 mmol) 로부터 메틸 3-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}티오펜-2-카르복실레이트 (460 mg, 수율 68%) 를 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.98 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.39 (9H, s), 2.18-2.27 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.72 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.80 (3H, s), 4.06-4.11 (2H, m), 4.20 (1H, brs), 4.79 (2H, s), 6.50 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.18 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.29 (1H, d, J = 5.5 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 3-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}티오펜-2-카르복실레이트 (158 mg, 0.293 mmol) 로부터 메틸 3-([5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}티오펜-2-카르복실레이트 디히드로클로라이드 (126 mg, 수율 84%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.99 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.15-2.28 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.88 (3H, s), 3.11 (2H, brs), 3.71 (3H, s), 3.82 (2H, s), 4.87 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.21-7.34 (4H, m), 7.77 (1H, d, J = 5. 5 Hz), 8.36 (3H, brs).
실시예 379
메틸 4-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-2-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 214-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-(히드록시메틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (0.66 g, 1.66 mmol) 및 에틸 4-히드록시-2-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 (0.31 g, 1.66 mmol) 로부터 에틸 4-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-2-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 (910 mg, 수율 96%) 를 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.39 (9H, s), 2.17-2.26 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.08 (2H, d, J = 4.5 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.13 (2H, s), 7.09 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.16 (2H, d, J = 7.9 Hz).
2) 실시예 9-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 에틸 4-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-2-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 (910 mg, 1.60 mmol) 로부터 4-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-2-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 (750 mg, 수율 87%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.18-2.30 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.81 (3H, brs), 2.95 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.09-4.15 (2H, m), 4.31 (1H, brs), 5.22 (2H, s), 7.05 (2H, d, J = 7. 9 Hz), 7.22 (2H, d, J = 7.9 Hz).
3) 실시예 305-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 4-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-2-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 (530 mg, 0.982 mmol) 으로부터 메틸 4-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-2-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 (420 mg, 수율 77%) 를 담황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.15-2.27 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.68 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.79 (3H, s), 4.08 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.21 (1H, brs), 5.14 (2H, s), 7.09 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.16 (2H, d, J = 7.9 Hz).
4) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 4-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-2-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 (420 mg, 0.759 mmol) 로부터 메틸 4-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-2-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 디히드로클로라이드 (342 mg, 수율 85%) 를 담황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.13-2.28 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.93 (3H, brs), 3.13 (2H, brs), 3.70 (3H, s), 3.80 (2H, brs), 5.17 (2H, s), 7.20-7.26 (2H, m), 7.31 (2H, d, J = 7.4 Hz), 8.38 (3H, brs).
실시예 380
4-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-2-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 디히드로클로라이드
실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 4-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-2-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 (220 mg, 0.408 mmol) 으로부터 4-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-2-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 디히드로클로라이드 (145 mg, 수율 69%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.28 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.90 (3H, brs), 3.10 (2H, brs), 3.75-3.85 (2H, m), 5.11 (2H, s), 7.25 (2H, d, J = 6. 4 Hz), 7.32 (2H, d, J = 7.7 Hz), 8.15-8.42 (3H, m).
실시예 381
3-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-1-(카르복시메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 디히드로클로라이드
1) 실시예 214-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {[5-(히드록시메틸)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (1.00 g, 2.51 mmol) 및 에틸 1-아세틸-3-히드록시-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (597 mg, 3.01 mmol) 로부터 에틸 1-아세틸-3-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.12 g, 수율 77%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.98 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.39 (9H, s), 2.14-2.27 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.67 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.09 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.20 (1H, brs), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.01 (2H, s), 7.09 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.17 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.49 (1H, s).
2) 테트라히드로푸란 (10 ㎖) - 메탄올 (5 ㎖) 중의 에틸 1-아세틸-3-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (0.86 g, 1.49 mmol) 의 용액에 포화 수성 탄산수소나트륨 (10 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 3-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (798 mg, 수율 99%) 를 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.91 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24-1.29 (3H, m), 1.40-1.46 (9H, m), 2.19-2.28 (1H, m), 2.36 (3H, brs), 2.65-2.78 (5H, m), 3.87-4.04 (2H, m), 4.08-4.35 (5H, m), 4.87 (1H, brs), 6.91-7.01 (2H, m), 7.07-7.15 (2H, m), 7.84 (1H, s).
3) N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 중의 에틸 3-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.09 g, 2.03 mmol) 의 용액에 수소화 나트륨 (오일 중의 60 %, 98 mg, 2.44 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. tert-부틸 브로모아세테이트 (0.36 ㎖, 2.44 mmol) 를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 가열하면서 60 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 3-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-1-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (960 mg, 수율 72 %) 를 무색 오일로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.39 (9H, s), 1.44 (9H, s), 2.14-2.25 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.76 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.08 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.17-4.27 (3H, m), 4.52 (2H, s), 4.91 (2H, s), 7.09 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.73 (1H, s).
4) 테트라히드로푸란 (15 ㎖)-메탄올 (10 ㎖) 중의 에틸 3-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-1-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (960 mg, 1.48 mmol) 의 혼합 용액에 1 N 수산화나트륨 수용액 (10 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 환류하에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 놔두고, 0.5 N 염산으로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켜, 3-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-1-(카르복시메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (838 mg, 수율 99 %) 을 오일로 수득하였다. 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 수득된 오일 (107 mg, 0.189 mmol) 로부터 3-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-1-(카르복시메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 디히드로클로라이드 (58.2 mg, 수율 59 %) 를 백색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.14-2.28 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.82 (3H, brs), 3.04 (2H, brs), 3.76-3.86 (2H, m), 4.77 (2H, s), 4.86 (2H, s), 7.26 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.32 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.04 (1H, s), 8.27 (3H, brs).
실시예 382
메틸 3-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-1-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 305-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 3-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-1-(카르복시메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (870 mg, 1.48 mmol) 로부터 메틸 3-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-1-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (560 mg, 0.636 mmol) 를 무색 오일로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.15-2.25 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.76 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.76 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.08 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.22 (1H, brs), 4.65 (2H, s), 4.91 (2H, s), 7.08 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.16 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.74 (1H, s).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 3-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-1-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (98.7 mg, 0.166 mmol) 로부터 메틸 3-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-1-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 디히드로클로라이드 (59.8 mg, 수율 63 %) 를 백색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.28 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.74 (3H, brs), 2.94 (2H, brs), 3.67 (3H, s), 3.68 (3H, s), 4.86 (2H, s), 4.91 (2H, s), 7.23 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.09-8.19 (4H, m).
실시예 383
[3-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-4-(메톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-일]아세트산 디히드로클로라이드
1) 테트라히드로푸란 중의 메틸 3-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-1-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (0.46 g, 0.775 mmol) 의 용액에 1 N 수산화나트륨 수용액 (1 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5 N 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켜, [3-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-4-(메톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-일]아세트산 (450 mg, 수율 99 %) 을 무색 오일로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 1.03 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.21-2.34 (1H, m), 2.43 (3H, s), 3.02-3.26 (5H, m), 3.76 (3H, s), 4.13-4.19 (2H, m), 4.62 (2H, s), 4.99-5.11 (2H, m), 7.12 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.30 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.68-7.75 (1H, m).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, [3-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-4-(메톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-일]아세트산 (100 mg, 0.172 mmol) 으로부터 [3-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-4-(메톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-일]아세트산 디히드로클로라이드 (42.4 mg, 수율 44 %) 를 백색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.14-2.28 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.85 (3H, brs), 3.07 (2H, brs), 3.68 (3H, s), 3.75-3.85 (2H, m), 4.78 (2H, s), 4.90 (2H, s), 7.25 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.12 (1H, s), 8.31 (3H, brs).
실시예 384
메틸 3-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-1-(2-아미노-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 3-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, [3-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-4-(메톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-일]아세트산 (400 mg, 0.689 mmol) 로부터 메틸 1-(2-아미노-2-옥소에틸)-3-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (150 mg, 수율 37 %) 를 백색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.18-2.29 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.68 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.78 (3H, s), 4.08 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.22 (1H, brs), 4.54 (2H, s), 4.94 (2H, s), 7.09 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.16 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.74 (1H, s).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 1-(2-아미노-2-옥소에틸)-3-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (150 mg, 0.259 mmol) 로부터 메틸 3-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-1-(2-아미노-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 디히드로클로라이드 (141 mg, 수율 98 %) 를 백색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.14-2.27 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.86 (3H, brs), 3.09 (2H, brs), 3.67 (3H, s), 3.81 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.58 (2H, s), 4.89 (2H, s), 7.26 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.58 (1H, s), 8.33 (3H, brs).
실시예 385
N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]테레프탈아미드 디히드로클로라이드
1) 실시예 3-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 4-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아미노}카르보닐)벤조산 (260 mg, 0.48 mmol) 으로부터 tert-부틸 {[5-{[4-(아미노카르보닐)벤조일]아미노}-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (248 mg, 수율 98 %) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.15-2.29 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.79 (2H, brs), 4.13 (2H, brs), 4.37 (1H, brs), 5.84 (1H, brs), 6.33 (1H, brs), 7.05 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.37 (1H, brs), 7.47 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.1 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 {[5-{[4-(아미노카르보닐)벤조일]아미노}-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (248 mg, 0.47 mmol) 로부터 N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]테레프탈아미드 디히드로클로라이드 (233 mg, 수율 99 %) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.01 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.19-2.31 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.05 (2H, brs), 3.85 (2H, brs), 7.25 (4H, s), 7.51 (1H, brs), 7.68 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.09 (1H, brs), 8.37 (3H, brs), 10.16 (1H, brs).
실시예 386
에틸 1-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아미노}카르보닐)피페리딘-4-카르복실레이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 95-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (412 mg, 1.0 mmol) 및 에틸 이소니페코테이트 (314 mg, 2.0 mmol) 로부터 에틸 1-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아미노}카르보닐)피페리딘-4-카르복실레이트를 오일로 수득하였다.
EIMS (M+1) : 567
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 상기 언급한 1) 에서 수득된 오일로부터 에틸 1-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아미노}카르보닐)피페리딘-4-카르복실레이트 디히드로클로라이드 (324 mg, 수율 69 %) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.98 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.20 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.54-1.59 (2H, m), 2.10-2.28 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.36-2.46 (1H, m), 2.62-2.76 (4H, m), 3.09 (2H, brs), 3.74-3.82 (4H, m), 4.07 (2H, q, J = 6.9 Hz), 7.19 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.17 (1H, brs), 8.45 (3H, brs).
실시예 387
에틸 2-[({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아미노}카르보닐)아미노]-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 95-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (412 mg, 1.0 mmol) 및 에틸 2-아미노-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트 (312 mg, 2.0 mmol) 로부터 에틸 2-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아미노}카르보닐)아미노]-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트를 오일로 수득하였다.
EIMS (M+1) : 566
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 상기 언급한 1) 에서 수득된 오일로부터 에틸 2-[({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아미노}카르보닐)아미노]-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트 디히드로클로라이드 (224 mg, 수율 48 %) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.13-2.26 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.06 (2H, brs), 3.82 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.15-7.29 (4H, m), 8.44 (3H, brs), 8.45 (1H, s), 9.32 (1H, brs), 11.14 (1H, brs).
실시예 388
에틸 2-[({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아미노}카르보닐)아미노]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 95-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (412 mg, 1.0 mmol) 및 에틸 2-아미노-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 (344 mg, 2.0 mmol) 로부터 에틸 2-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아미노}카르보닐)아미노-1,3-티아졸-4-카르복실레이트를 오일로 수득하였다.
EIMS (M+1) : 582
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 상기 언급한 1) 에서 수득된 오일로부터 에틸 2-[({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아미노}카르보닐)아미노]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 디히드로클로라이드 (282 mg, 수율 51 %) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.11-2.30 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.06 (2H, brs), 3.81 (2H, s), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.21 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.30 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.91 (1H, s), 8.42 (3H, s), 8.76 (1H, brs), 11.21 (1H, brs).
실시예 389
N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-4-페닐피페리딘-1-카르복스아미드 디히드로클로라이드
1) 실시예 95-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (412 mg, 1.0 mmol) 및 4-페닐피페리딘 (322 mg, 2.0 mmol) 로부터 tert-부틸 [(2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-{[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]아미노}피리딘-3-일)메틸]카르바메이트를 오일로 수득하였다.
EIMS (M+1) : 571
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 상기 언급한 1) 에서 수득된 오일로부터 N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-4-페닐피페리딘-1-카르복스아미드 디히드로클로라이드 (240 mg, 수율 44 %) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.54-1.58 (2H, m), 2.14-2.26 (1H, m), 2.26 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.58-2.75 (5H, m), 3.12 (2H, brs), 3.82 (2H, brs), 3.95-3.99 (2H, m), 7.11-7.37 (9H, m), 8.19 (1H, brs), 8.44 (1H, brs).
실시예 390
메틸 1-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아미노}카르보닐)피롤리딘-2-카르복실레이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 95-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (412 mg, 1.0 mmol) 및 DL-프롤린 메틸 에스테르 (286 mg, 2.0 mmol) 로부터 메틸 1-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아미노}카르보닐)피롤리딘-2-카르복실레이트를 오일로 수득하였다.
EIMS (M+1): 539
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 상기 언급한 1) 에서 수득된 오일로부터 메틸 1-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아미노}카르보닐)피롤리딘-2-카르복실레이트 디히드로클로라이드 (400 mg, 수율 78 %) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.80 (3H, brs), 2.04-2.09 (1H, m), 2.11-2.23 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.63 (2H, s), 3.07 (4H, brs), 3.59 (3H, s), 3.86 (2H, brs), 4.11-4.17 (1H, m), 4.11-4.17 (1H, m), 7.21 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.32 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.93 (1H, brs), 8.39 (3H, brs).
실시예 391
에틸 1-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아미노}카르보닐)피페리딘-3-카르복실레이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 95-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (412 mg, 1.0 mmol) 및 에틸 3-피페리딘카르복실레이트 (314 mg, 2.0 mmol) 로부터 에틸 1-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아미노}카르보닐)피페리딘-3-카르복실레이트를 오일로 수득하였다.
EIMS (M+1) : 567
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 상기 언급한 1) 에서 수득된 오일로부터 에틸 1-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아미노}카르보닐)피페리딘-3-카르복실레이트 디히드로클로라이드 (256 mg, 수율 48 %) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.19 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.39-1.46 (2H, m), 1.78 (2H, brs), 2.16-2.23 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.57 (2H, s), 3.03 (2H, s), 3.66-3.72 (1H, m), 3.82 (2H, brs), 4.05 (2H, q, J = 6.9 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.11 (1H, brs), 8.29 (3H, brs).
실시예 392
2-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,3(2H,5H)-디온 디히드로클로라이드
1) 실시예 95-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (412 mg, 1.0 mmol) 및 에틸 2-피페리딘카르복실레이트 (314 mg, 2.0 mmol) 로부터 tert-부틸 {[5-(1,3-디옥소헥사히드로이미다조[1,5-a]피리딘-2(3H)-일)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트를 오일로 수득하였다.
EIMS (M+1): 553
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 상기 언급한 1) 에서 수득된 오일로부터 2-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,3(2H,5H)-디온 디히드로클로라이드 (282 mg, 수율 57 %) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.20-1.35 (1H, m), 1.36-1.50 (1H, m), 1.59-1.65 (1H, m), 1.79 (1H, brs), 1.99 (1H, brs), 2.22-2.31 (1H, m), 2.32 (6H, s), 2.35 (3H, s), 2.70-2.74 (1H, m), 2.82 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.72-3.78 (4H, m), 7.05-7.09 (2H, m), 7.10-7.27 (2H, m), 8.13 (3H, brs).
실시예 393
2-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-10,10a-디히드로이미다조[1,5-b]이소퀴놀린-1,3(2H,5H)-디온 디히드로클로라이드
1) 실시예 95-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (412 mg, 1.0 mmol) 및 에틸 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실레이트 (410 mg, 2.0 mmol) 로부터 tert-부틸 {[5-(1,3-디옥소-1,5,10,10a-테트라히드로이미다조[1,5-b]이소퀴놀린-2(3H)-일)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트를 오일로 수득하였다.
EIMS (M+1): 569
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 상기 언급한 1) 에서 수득된 오일로부터 2-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-10, 10a-디히드로이미다조[1,5-b]이소퀴놀린-1,3(2H,5H)-디온 디히드로클로라이드 (368 mg, 수율 68 %) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.18-2.34 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.34 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 9.9, 17.1 Hz), 3.16 (1H, dd, J = 4.8, 15.6 Hz), 3.78 (2H, m), 4.06 (1H, dd, J = 9.9, 4.8 Hz), 4.08 (1H, d, J = 17.1 Hz), 4.79 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.07-7.31 (8H, m), 8.18 (3H, brs).
실시예 394
메틸 2-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아미노}카르보닐)벤조에이트 디히드로클로라이드
실시예 223 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 {[5-아미노-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (192 mg, 0.5 mmol) 및 메틸 2-(클로로카르보닐)벤조에이트 (149 mg, 0.75 mmol) 로부터 메틸 2-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아미노}카르보닐)벤조에이트 디히드로클로라이드 (230 mg, 수율 89 %) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.18-2.27 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.95 (2H, brs), 3.77 (3H, s), 3.79 (2H, brs), 6.58 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.23 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.34 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.49 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.53 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.25 (3H, brs), 10.03 (1H, brs).
실시예 395
2-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아미노}카르보닐)벤조산 디히드로클로라이드
1) 실시예 36-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 2-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아미노}카르보닐)벤조에이트 (260 mg, 0.48 mmol) 로부터 2-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아미노}카르보닐)벤조산 (247 mg, 수율 98 %) 을 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.04-2.18 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.82 (2H, brs), 4.09 (3H, brs), 6.17 (1H, brs), 6.91 (1H, brs), 7.09 (2H, brs), 7.25-7.27 (3H, m), 7.37 (1H, brs), 7.88 (1H, brs).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 2-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아미노}카르보닐)벤조산 (247 mg, 0.47 mmol) 으로부터 2-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아미노}카르보닐)벤조산 디히드로클로라이드 (220 mg, 수율 94 %) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.18-2.26 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.74 (3H, s), 3.05 (2H, brs), 3.86 (2H, brs), 6.38 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.41 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.49 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.76 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.35 (3H, brs), 10.02 (1H, brs).
실시예 396
2-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 디히드로클로라이드
1) 실시예 3-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 2-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아미노}카르보닐)벤조산 (260 mg, 0.48 mmol) 으로부터 tert-부틸 {[5-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (221 mg, 수율 94 %) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 1.03 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.02 (3H, s), 2.21-2.31 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.83 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.20 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.30 (1H, brs), 6.98 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.67-7.72 (2H, m), 7.75-7.79 (2H, m).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 {[5-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (221 mg, 0.45 mmol) 로부터 2-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 디히드로클로라이드 (213 mg, 수율 99 %) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.01 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.19 (3H, s), 2.19-2.32 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.83 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.69 (2H, brs), 7.05 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.13 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.85 (4H, brs), 8.03 (3H, brs).
실시예 397
메틸 3-[({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아미노}카르보닐)옥시]벤조에이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 95-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (412 mg, 1.0 mmol) 및 메틸 3-히드록시벤조에이트 (304 mg, 2.0 mmol) 로부터 메틸 3-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아미노}카르보닐)옥시]벤조에이트를 오일로 수득하였다.
EIMS (M+1): 562
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 상기 언급한 1) 에서 수득된 오일로부터 메틸 3-[({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아미노}카르보닐)옥시]벤조에이트 디히드로클로라이드 (172 mg, 수율 32 %) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.14-2.28 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.67 (3H, s), 3.02 (2H, s), 3.85 (2H, s), 3.89 (3H, s), 7.26 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.36 (1H, s), 7.39 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.53 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.37 (3H, brs), 9.75 (1H, brs).
실시예 398
메틸 4-[({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아미노}카르보닐)옥시]벤조에이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 95-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (412 mg, 1.0 mmol) 및 메틸 4-히드록시벤조에이트 (304 mg, 2.0 mmol) 로부터 메틸 4-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아미노}카르보닐)옥시]벤조에이트를 오일로 수득하였다.
EIMS (M+1): 562
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 상기 언급한 1) 에서 수득된 오일로부터 메틸 4-[({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아미노}카르보닐)옥시]벤조에이트 디히드로클로라이드 (182 mg, 수율 34 %) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.14-2.29 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.93 (2H, brs), 3.84 (2H, s), 3.85 (3H, s), 7.00 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.96 (2H, t, J = 8.7 Hz), 8.29 (3H, brs), 9.71 (1H, brs).
실시예 399
메틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르바메이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 95-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (412 mg, 1.0 mmol) 및 메탄올 (62 mg, 2.0 mmol) 로부터 메틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르바메이트를 오일로 수득하였다.
EIMS (M+1): 443
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 상기 언급한 1) 에서 수득된 오일로부터 메틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]카르바메이트 디히드로클로라이드 (330 mg, 수율 80 %) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11-2.18 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.11 (2H, s), 3.48 (3H, s), 3.82 (2H, s), 7.18 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.33 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.44 (3H, brs), 9.03 (1H, brs).
실시예 400
에틸 {3-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일}아세테이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 95-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산 (412 mg, 1.0 mmol) 및 디에틸 2,2'-이미노디아세테이트 (380 mg, 2.0 mmol) 로부터 디에틸 2,2'-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아미노}카르보닐)이미노]디아세테이트를 백색 결정체 (260 mg, 수율 43 %) 로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (6H, t, J = 6.9 Hz), 1.38 (9H, s), 2.09-2.24 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.75 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.87 (4H, s), 4.12 (4H, q, J = 6.9 Hz), 4.23 (1H, brs), 6.33 (1H, brs), 7.04 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 7.8 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 디에틸 2,2'-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아미노}카르보닐)이미노]디아세테이트 (260 mg, 0.43 mmol) 로부터 에틸 {3-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일}아세테이트 디히드로클로라이드 (240 mg, 수율 98 %) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.19 (6H, t, J = 7.2 Hz), 2.22-2.35 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.86 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.74-3.80 (3H, m), 4.02-4.17 (5H, m), 7.04-7.11 (2H, m), 7.21-7.27 (2H, m), 8.25 (3H, brs).
실시예 401
에틸 6-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일] 아미노}카르보닐)피리딘-2-카르복실레이트 디히드로클로라이드
실시예 223 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 {[5-아미노-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (192 mg, 0.5 mmol) 및 에틸 6-(클로로카르보닐)피리딘-2-카르복실레이트 (149 mg, 0.75 mmol) 로부터 에틸 6-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아미노}카르보닐)피리딘-2-카르복실레이트 디히드로클로라이드 (230 mg, 수율 89 %) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.11-2.28 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.05 (2H, brs), 3.84 (2H, brs), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.21-8.31 (3H, m), 8.38 (3H, brs), 9.90 (1H, brs).
실시예 402
6-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아미노}카르보닐)피리딘-2-카르복실산 디히드로클로라이드
1) 실시예 36-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 에틸 6-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아미노}카르보닐)피리딘-2-카르복실레이트 (260 mg, 0.48 mmol) 로부터 6-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아미노}카르보닐)피리딘-2-카르복실산 (247 mg, 수율 98 %) 을 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.14-2.26 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.84 (2H, brs), 4.15 (2H, s), 4.42 (1H, brs), 7.01 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.10 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.99 (1H, brs), 8.21-8.31 (2H, m), 9.36 (1H, brs).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 6-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아미노}카르보닐)피리딘-2-카르복실산 (247 mg, 0.47 mmol) 으로부터 6-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아미노}카르보닐)피리딘-2-카르복실산 디히드로클로라이드 (221 mg, 수율 94 %) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11-2.29 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.04 (2H, brs), 3.85 (2H, brs), 7.19 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.17-8.26 (3H, m), 8.37 (3H, brs), 10.67 (1H, brs).
실시예 403
N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]피리딘-2,6-디카르복스아미드 디히드로클로라이드
1) 실시예 3-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 6-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아미노}카르보닐)피리딘-2-카르복실산 (260 mg, 0.48 mmol) 으로부터 tert-부틸 {[5-({[6-(아미노카르보닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (221 mg, 수율 94 %) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.18-2.29 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.79 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.15 (2H, brs), 4.29 (1H, brs), 5.53 (1H, brs), 6.75 (1H, brs), 7.07 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.19 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.02 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 1.2, 7.8 Hz), 8.31 (1H, dd, J = 1.2, 7.8 Hz), 8.74 (1H, s).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 {[5-({[6-(아미노카르보닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (221 mg, 0.45 mmol) 로부터 N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]피리딘-2,6-디카르복스아미드 디히드로클로라이드 (206 mg, 수율 94 %) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.00 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.12-2.28 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.07 (2H, brs), 3.86 (2H, brs), 7.19 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.28 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.76 (1H, s), 8.08-8.20 (3H, m), 8.43 (3H, brs), 8.80 (1H, s), 10.77 (1H, brs).
실시예 404
N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-1-벤질-4-메톡시-1H-피라졸-3-카르복스아미드 디히드로클로라이드
실시예 223 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 {[5-아미노-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (192 mg, 0.5 mmol) 및 1-벤질-4-메톡시-1H-피라졸-3-카르보닐 클로라이드 (188 mg, 0.75 mmol) 로부터 N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-1-벤질-4 메톡시-1H-피라졸-3-카르복스아미드 디히드로클로라이드 (230 mg, 수율 81 %) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.18-2.26 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.91 (2H, brs), 3.67 (3H, s), 3.81 (2H, brs), 5.15 (2H, s), 7.16-7.39 (9H, m), 8.11 (1H, s), 8.21 (3H, brs).
실시예 405
N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드 디히드로클로라이드
실시예 223 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 {[5-아미노-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (192 mg, 0.5 mmol) 및 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르보닐 클로라이드 (118 mg, 0.75 mmol) 로부터 N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드 디히드로클로라이드 (235 mg, 수율 97 %) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.18-2.25 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.53 (2H, brs), 3.73 (3H, s), 3.82 (2H, brs), 6.38 (1H, s), 7.20 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.24 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.31 (3H, s), 9.58 (1H, brs).
실시예 406
[5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]아세트산 디히드로클로라이드
실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]아세트산 (0.63 g, 1.43 mmol) 으로부터 [5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]아세트산 디히드로클로라이드 (0.56 g, 수율 94 %) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.03 (9H, s), 2.41 (3H, s), 2.73 (3H, brs), 3.19 (2H, brs), 3.35-3.45 (2H, m), 3.75-3.90 (2H, m), 7.16 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.38 (2H, d, J = 7.4 Hz), 8.16 (3H, brs).
실시예 407
(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 [5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]아세테이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 176-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]아세트산 (0.63 g, 1.43 mmol) 으로부터 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]아세테이트 (0.091 g, 수율 28 %) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 1.02 (9H, s), 1.37 (9H, s), 2.14 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.83 (2H, s), 3.39 (2H, s), 4.09 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.10-4.25 (1H, m), 4.76 (2H, s), 6.94 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.21 (2H, d, J = 7.9 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]아세테이트 (0.090 g, 0.16 mmol) 로부터 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 [5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]아세테이트 디히드로클로라이드 (0.085 g, 수율 99 %) 를 담황색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.01 (9H, s), 2.14 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.71 (3H, brs), 3.13 (2H, brs), 3.52 (2H, brs), 3.73 (2H, brs), 4.92 (2H, s), 7.10 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.31 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.15 (3H, brs).
실시예 408
메틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-(메톡시메틸)-4-(4-메틸페닐)니코티네이트
1) 메틸 4-메톡시아세테이트 (5.85 g, 40 mmol), 암모늄 아세테이트 (15.4 g, 200 mmol), 아세트산 (2.3 ㎖, 40 mmol) 및 톨루엔 (100 ㎖) 의 혼합물을 딘스탁 트랩을 사용하여 환류하에서 10 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 놔두고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켜, 메틸 3-아미노-4-메톡시부트-2-에노에이트를 조 생성물 (5.8 g) 로 수득하였다. 메틸 5-시아노-6-이소부틸-2-(메톡시메틸)-4-(4-메틸페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (7.8 g, 수율 55 %) 를 실시예 1-2) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 조 생성물 (5.8 g), 5-메틸-3-옥소헥산니트릴 (5.7 g, 순도 87.5 %, 40 mmol) 및 p-톨루알데히드 (4.8 g, 40 mmol) 로부터 담황색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.97 (6H, dd, J = 6.6, 12.8 Hz), 1.80-2.00 (1H, m), 2.20-2.40 (2H, m), 2.31 (3H, s), 3.48 (3H, s), 3.57 (3H, s), 4.56 (1H, s), 4.64 (1H, d, J = 16.4 Hz), 4.73 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7.05-7.15 (5H, m).
2) 실시예 23-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 5-시아노-6-이소부틸-2-(메톡시메틸)-4-(4-메틸페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (7.7 g, 22 mmol) 로부터 메틸 5-시아노-6-이소부틸-2-(메톡시메틸)-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (7.5 g, 수율 99 %) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.20-2.35 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.97 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.37 (3H, s), 3.59 (3H, s), 4.71 (2H, s), 7.15-7.35 (4H, m).
3) 실시예 1-4) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 5-시아노-6-이소부틸-2-(메톡시메틸)-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (7.4 g, 21 mmol) 로부터 메틸 5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-(메톡시메틸)-4-(4-메틸페닐)니코티네이트 (7.1 g, 수율 93 %) 를 담황색 오일로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.22 (2H, brs), 2.15-2.30 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.82 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.36 (3H, s), 3.49 (3H, s), 3.67 (2H, s), 4.65 (2H, s), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.1 Hz).
실시예 409
{6-메틸-4-(4-메틸페닐)-2-네오펜틸-5-[(피리딘-2-일티오)메틸]피리딘-3-일}메틸아민 트리히드로클로라이드
1) 실시예 33-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]메틸 메탄술포네이트 (600 mg, 1.2 mmol) 및 2-메르캅토피리딘 (145 mg, 1.3 mmol) 으로부터 tert-부틸 ({6-메틸-4-(4-메틸페닐)-2-네오펜틸-5-[(피리딘-2-일티오)메틸]피리딘-3-일}메틸)카르바메이트 (480 mg, 수율 78 %) 를 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 1.02 (9H, s), 1.37 (9H, s), 2.35 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.83 (2H, s), 4.08 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.14 (2H, s), 4.19 (1H, s), 6.91-6.95 (1H, m), 7.03-7.06 (3H, m), 7.17 (2H, d, J = 7.91 Hz), 7.39-7.45 (1H, m), 8.31 (1H, d, J = 4.1 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 ({6-메틸-4-(4-메틸페닐)-2-네오펜틸-5-[(피리딘-2-일티오)메틸]피리딘-3-일}메틸)카르바메이트 (200 mg, 0.395 mmol) 로부터 {6-메틸-4-(4-메틸페닐)-2-네오펜틸-5-[(피리딘-2-일티오)메틸]피리딘-3-일}메틸아민 트리히드로클로라이드 (167 mg, 수율 82 %) 를 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.03 (9H, s), 2.36 (3H, s), 2.90 (3H, s), 3.28 (2H, s), 3.83 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.19 (2H, s), 7.11-7.16 (1H, m), 7.23-7.33 (5H, m), 7.62-7.67 (1H, m), 8.31 (3H, brs), 8.33-8.34 (1H, m).
실시예 410
{6-메틸-4-(4-메틸페닐)-2-네오펜틸-5-[(1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)메틸]피리딘-3-일}메틸아민 디히드로클로라이드
1) 실시예 33-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]메틸 메탄술포네이트 (600 mg, 1.2 mmol) 및 3-메르캅토-1,2,4-트리아졸 (131 mg, 1.3 mmol) 로부터 tert-부틸 ({6-메틸-4-(4-메틸페닐)-2-네오펜틸-5-[(4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)메틸]피리딘-3-일}메틸)카르바메이트 (455 mg, 수율 2 %) 를 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 1.01 (9H, s), 1.37 (9H, s), 2.37 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.83 (2H, s), 4.08 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.12 (2H, s), 4.22 (1H, s), 7.04 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.20 (2H, d, J = 7.7 Hz), 8.02 (1H, s).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 ({6-메틸-4-(4-메틸페닐)-2-네오펜틸-5-[(4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)메틸]피리딘-3-일}메틸)카르바메이트 (200 mg, 0.403 mmol) 로부터 {6-메틸-4-(4-메틸페닐)-2-네오펜틸-5-[(1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)메틸]피리딘-3-일}메틸아민 디히드로클로라이드 (160 mg, 수율 85 %) 를 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.02 (9H, s), 2.39 (3H, s), 2.86 (3H, s), 3.21 (2H, s), 3.81 (2H, d, J = 4.1 Hz), 4.08 (2H, s), 7.24 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.35 (2H, m, J = 8.0 Hz), 8.23 (3H, brs), 8.45 (1H, s).
실시예 411
[5-[(1H-이미다졸-2-일티오)메틸]-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-2-네오펜틸피리딘-3-일]메틸아민 트리히드로클로라이드
1) 실시예 33-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]메틸 메탄술포네이트 (500 mg, 1.0 mmol) 및 2-메르캅토이미다졸 (110 mg, 1.1 mmol) 로부터 tert-부틸 {[5-[(1H-이미다졸-2-일티오)메틸]-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-2-네오펜틸피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (373 mg, 수율 75 %) 를 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 1.01 (9H, s), 1.37 (9H, s), 2.41 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.82 (2H, s), 3.94 (2H, s), 4.06 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.20 (1H, s), 6.94 (1H, brs), 7.01 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.06 (1H, brs), 7.23 (2H, d, J = 7.9 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 {[5-[(1H-이미다졸-2-일티오)메틸]-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-2-네오펜틸피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (200 mg, 0.404 mmol) 로부터 [5-[(1H-이미다졸-2-일티오)메틸]-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-2-네오펜틸피리딘-3-일]메틸아민 트리히드로클로라이드 (160 mg, 수율 79 %) 를 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.01 (9H, s), 2.40 (3H, s), 2.67 (3H, s), 3.07 (2H, brs), 3.74 (2H, brs), 4.17 (2H, s), 7.18 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.33 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.70 (2H, s), 8.26 (3H, brs).
실시예 412
{6-메틸-4-(4-메틸페닐)-2-네오펜틸-5-[(피리미딘-2-일티오)메틸]피리딘-3-일}메틸아민 트리히드로클로라이드
1) 실시예 33-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]메틸 메탄술포네이트 (500 mg, 1.0 mmol) 및 2-메르캅토피리미딘 (123 mg, 1.1 mmol) 으로부터 tert-부틸 ({6-메틸-4-(4-메틸페닐)-2-네오펜틸-5-[(피리미딘-2-일티오) 메틸]피리딘-3-일}메틸)카르바메이트 (380 mg, 수율 77 %) 를 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 1.02 (9H, s), 1.37 (9H, s), 2.35 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.83 (2H, s), 4.08 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.14 (2H, s), 4.19 (1H, brs), 6.92 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.06 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.18 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.43 (2H, d, J = 4.9 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 ({6-메틸-4-(4-메틸페닐)-2-네오펜틸-5-[(피리미딘-2-일티오)메틸]피리딘-3-일}메틸)카르바메이트 (200 mg, 0.395 mmol) 로부터 {6-메틸-4-(4-메틸페닐)-2-네오펜틸-5-[(피리미딘-2-일티오)메틸]피리딘-3-일}메틸아민 트리히드로클로라이드 (180 mg, 수율 88 %) 를 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.02 (9H, s), 2.35 (3H, s), 2.85 (3H, s), 3.17 (2H, brs), 3.80 (2H, s), 4.18 (2H, s), 7.21-7.13 (5H, m), 8.22 (3H, brs), 8.57 (2H, d, J = 4.9 Hz).
실시예 413
[5-{[(5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)티오]메틸}-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-2-네오펜틸피리딘-3-일]메틸아민 트리히드로클로라이드
1) 실시예 33-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]메틸 메탄술포네이트 (500 mg, 1.0 mmol) 및 5-메톡시-2-벤즈이미다졸티올 (198 mg, 1.1 mmol) 로부터 tert-부틸 {[5-{[(5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)티오]메틸}-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-2-네오펜틸피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (530 mg, 수율 92 %) 를 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 1.02 (9H, s), 1.37 (9H, s), 2.33 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.83 (2H, s), 3.82 (3H, s), 4.07 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.22 (2H, s), 4.25 (1H, s), 6.77-6.84 (2H, m), 7.01 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.14-7.16 (3H, m), 7.49 (1H, d, J = 8.9 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 {[5-{[(5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)티오]메틸}-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-2-네오펜틸피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (200 mg, 0.365 mmol) 로부터 [5-{[(5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)티오]메틸}-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-2-네오펜틸피리딘-3-일]메틸아민 트리히드로클로라이드 (194 mg, 수율 91 %) 를 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.02 (9H, s), 2.30 (3H, s), 2.83 (3H, s), 3.12 (2H, brs), 3.77 (2H, s), 3.81 (3H, s), 4.37 (2H, s), 6.94-7.02 (2H, m), 7.20-7.27 (4H, m), 7.46 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.23 (3H, brs).
실시예 414
메틸 3-{[5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]메톡시}-1H-피라졸-5-카르복실레이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 33-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]메틸 메탄술포네이트 (1.4 g, 2.85 mmol) 및 메틸 3-히드록시-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (426 mg, 3.0 mmol) 로부터 메틸 3-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]메톡시}-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (800 mg, 수율 52 %) 를 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 1.02 (9H, s), 1.37 (9H, s), 2.36 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.86 (2H, s), 3.89 (3H, s), 4.13 (2H, d, J = 4.5 Hz), 4.20 (1H, brs), 4.84 (2H, s), 6.13 (1H, s), 7.04 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.16 (2H, d, J = 7.8 Hz), 9.89 (1H, brs).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 3-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]메톡시}-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (200 mg, 0.373 mmol) 로부터 메틸 3-{[5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]메톡시}-1H-피라졸-5-카르복실레이트 디히드로클로라이드 (142 mg, 수율 75 %) 를 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.03 (9H, s), 2.37 (3H, s), 2.84 (3H, s), 3.23 (2H, brs), 3.81 (3H, s), 3.87 (2H, brs), 4.83 (2H, s), 6.17 (1H, s), 7.25 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.29 (3H, brs).
실시예 415
3-{[5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]메톡시}-1H-피라졸-5-카르복실산 디히드로클로라이드
1) 실시예 9-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 3-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]메톡시}-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (1 : 16 g, 2.16 mmol) 로부터 3-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]메톡시}-1H-피라졸-5-카르복실산 (914 mg, 수율 81 %) 을 백색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.00 (9H, s), 1.34 (9H, s), 2.32 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.69 (2H, s), 3.87 (2H, d, J = 3.2 Hz), 4.73 (2H, s), 6.06 (1H, s), 6.83 (1H, t, J = 4.1 Hz), 7.13-7.21 (4H, m), 12.91 (1H, s).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 3-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]메톡시}-1H-피라졸-5-카르복실산 (200 mg, 0.383 mmol) 로부터 3-{[5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]메톡시}-1H-피라졸-5-카르복실산 디히드로클로라이드 (180 mg, 수율 95 %) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.03 (9H, s), 2.37 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.78 (2H, s), 3.85 (2H, s), 4.80 (2H, s), 6.09 (1H, s), 7.23 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.32 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.16 (3H, brs).
실시예 416
4-(메톡시카르보닐)벤질 5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코티네이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 169-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코틴산 (7.8 g, 18.3 mmol) 으로부터 4-(메톡시카르보닐)벤질 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코티네이트 (7.36 g, 수율 70 %) 를 백색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 1.01 (9H, s), 1.36 (9H, s), 2.35 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.87 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.17 (2H, s), 4.98 (2H, s), 7.02 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.11 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.2 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 4-(메톡시카르보닐)벤질 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코티네이트 (200 mg, 0.348 mmol) 로부터 4-(메톡시카르보닐)벤질 5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코티네이트 디히드로클로라이드 (181 mg, 수율 95 %) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.00 (9H, s), 2.33 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.90 (2H, s), 3.83 (2H, s), 3.86 (3H, s), 5.07 (2H, s), 7.12-7.21 (6H, m), 7.87 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.13 (3H, brs).
실시예 417
4-[({[5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]벤조산 디히드로클로라이드
1) 실시예 9-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 4-(메톡시카르보닐)벤질 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코티네이트 (2.0 g, 3.48 mmol) 로부터 4-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]벤조산 (1.68 g, 수율 86 %) 을 백색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 1.01 (9H, s), 1.37 (9H, s), 2.35 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.89 (2H, s), 4.16-4.20 (3H, m), 5.01 (2H, s), 7.02-7.13 (6H, m), 7.99 (2H, d, J = 8.3 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 4-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]벤조산 (200 mg, 0.357 mmol) 으로부터 4-[({[5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸피리딘-3-일]카르보닐}옥시)메틸]벤조산 디히드로클로라이드 (150 mg, 수율 79 %) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.00 (9H, s), 2.34 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.90 (2H, s), 3.84 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.06 (2H, s), 7.10-7.18 (6H, m), 7.85 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.11 (3H, brs).
실시예 418
4-(트리플루오로메틸)벤질 [5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세테이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 169-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세트산 (300 mg, 0.703 mmol) 및 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (250 mg, 1.05 mmol) 으로부터 4-(트리플루오로메틸)벤질 [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세테이트 (350 mg, 수율 85 %) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.37 (9H, s), 2.11-2.29 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.75 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.42 (2H, s), 4.03 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.20 (1H, brs), 5.09 (2H, s), 6.91 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.14 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.1 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 4-(트리플루오로메틸)벤질 [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세테이트 (330 mg, 0.564 mmol) 로부터 4-(트리플루오로메틸)벤질 [5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세테이트 디히드로클로라이드 (283 mg, 수율 66 %) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.09-2.25 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.77 (3H, s), 3.12 (2H, s), 3.77 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.14 (2H, s), 7.09 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.35 (3H, brs).
실시예 419
4-플루오로벤질 [5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세테이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 169-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세트산 (300 mg, 0.703 mmol) 및 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠 (198 mg, 1.05 mmol) 으로부터 4-플루오로벤질 [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세테이트 (325 mg, 수율 86 %) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.11-2.26 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.74 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.38 (2H, s), 4.02 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.20 (1H, brs), 5.00 (2H, s), 6.90 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.88-7.07 (2H, m), 7.14 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.15-7.25 (2H, m).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 4-플루오로벤질 [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세테이트 (300 mg, 0.561 mmol) 로부터 4-플루오로벤질 [5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세테이트 디히드로클로라이드 (234 mg, 수율 82 %) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.12-2.26 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.84 (3H, s), 3.26 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.79 (2H, d, J = 4.5 Hz), 5.03 (2H, s), 7.12 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.17-7.39 (6H, m), 8.57 (3H, brs).
실시예 420
{[2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)피리딘-3-일]메틸}아민 디히드로클로라이드
1) 실시예 311-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세트산 (300 mg, 0.703 mmol) 및 피롤리딘 (440 mg, 2.11 mmol) 으로부터 tert-부틸 {[2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (120 mg, 수율 36 %) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.37 (9H, s), 2.12-2.25 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.74 (2H, d, J = 7.4 Hz), 2.86-2.97 (4H, m), 3.28 (2H, s), 3.36 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.03 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.20 (1H, brs), 7.01 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.21 (2H, d, J = 7.9 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 {[2-(이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (100 mg, 0.208 mmol) 로부터 {[2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)피리딘-3-일]메틸}아민 디히드로클로라이드 (62.4 mg, 수율 66 %) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11-2.26 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.80 (3H, s), 2.88 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.12-3.29 (4H, m), 3.42 (2H, s), 3.81 (2H, s), 7.17 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.38 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.43 (3H, brs).
실시예 421
에틸 1-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}피페리딘-4-카르복실레이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 311-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세트산 (500 mg, 1.17 mmol) 및 에틸 피페리딘-4-카르복실레이트 (553 mg, 3.52 mmol) 로부터 에틸 1-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}피페리딘-4-카르복실레이트 (330 mg, 수율 50 %) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.37 (9H, s), 1.54 (1H, dd, J = 13.2, 9.8 Hz), 1.64-1.75 (1H, m), 1.87 (1H, dd, J = 13.2, 2,6 Hz), 2.12-2.27 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.74 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.81-3.01 (3H, m), 3.30 (2H, s), 3.49-3.60 (1H, m), 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.20 (1H, brs), 6.98 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.1 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 에틸 1-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}피페리딘-4-카르복실레이트 (20 mg, 0.0354 mmol) 로부터 에틸 1-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일] 아세틸}피페리딘-4-카르복실레이트 디히드로클로라이드 (8.2 mg, 수율 43 %) 를 백색 분말로 수득하였다.
EIMS (M+1) : 466.
실시예 422
1-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}피페리딘-4-카르복실산 디히드로클로라이드
1) 실시예 9-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 에틸 1-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}피페리딘-4-카르복실레이트 (290 mg, 0.513 mmol) 로부터 1-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}피페리딘-4-카르복실산 (240 mg, 수율 87 %) 을 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 1.01 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.37 (9H, s), 1.48-1.62 (1H, m), 1.73 (1H, d, J = 11.1 Hz), 1.89 (1H, d, J = 10.6 Hz), 2.14-2.29 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.74 (3H, s), 2.77-3.00 (2H, m), 3.06 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.42 (2H, s), 3.53 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.10 (2H, d, J = 5.09 Hz), 4.20 (1H, brs), 4.26 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.65 (1H, s), 7.01 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.27 (2H, d, J = 7.5 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 1-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}피페리딘-4-카르복실산 (230 mg, 0.428 mmol) 로부터 1-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}피페리딘-4-카르복실산 디히드로클로라이드 (220 mg, 수율 100 %) 를 백색 분말로 수득하였다.
EIMS (M+1): 438
실시예 423
N-2-아다만틸-2-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세트아미드 디히드로클로라이드
1) 실시예 311-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세트산 (300 mg, 0.703 mmol) 및 2-아다만탄아민 (396 mg, 2.11 mmol) 으로부터 tert-부틸 {[5-[2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸]-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (50 mg, 수율 13 %) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 1.53-1.63 (2H, m), 1.67-1.84 (9H, m), 2.12-2.26 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.30 (2H, s), 3.97 (2H, d, J = 8.1 Hz), 4.06 (2H, d, J = 5.09 Hz), 4.20 (1H, brs), 4.22 (1H, s), 5.45 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.96 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (2H, d, J = 7.9 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 {[5-[2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸]-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (48 mg, 0.0857 mmol) 로부터 N-2-아다만틸-2-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세트아미드 디히드로클로라이드 (45.1 mg, 수율 100 %) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.98 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.47 (2H, d, J = 12.1 Hz), 1.63-1.94 (12H, m), 2.08-2.26 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.80 (3H, s), 3.22 (2H, d, J = 5.84 Hz), 3.44 (2H, s), 3.81 (2H, s), 7.19 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.34 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.87 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.49 (3H, brs).
실시예 424
2-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-N-(2-티에닐메틸)아세트아미드 디히드로클로라이드
1) [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세트산 (500 mg, 1.17 mmol) 및 티오펜-2-메틸아민 (133 mg, 1.17 mmol) 을 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 중에 용해시키고, 디에틸 시아노포스포네이트 (286 mg, 1.75 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염수에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 [(2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-{2-옥소-2-[(2-티에닐메틸)아미노]에틸}피리딘-3-일)메틸]카르바메이트 (493 mg, 수율 81 %) 를 백색 분말로 수득하였다
1H-NMR (CDCl3) : 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.11-2.27 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.76 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.30 (2H, s), 4.03 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.20 (1H, brs), 4.51 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.85-7.00 (4H, m), 7.16 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 5.1, 1,1 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 [(2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-{2-옥소-2-[(2-티에닐메틸)아미노]에틸}피리딘-3-일)메틸]카르바메이트 (480 mg, 0.92 mmol) 로부터 2-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-N-(2-티에닐메틸)아세트아미드 디히드로클로라이드 (300 mg, 수율 66 %) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.12-2.33 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.59 (2H, s), 3.28 (2H, s), 3.76 (2H, s), 4.37 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.89-6.94 (1H, m), 6.97 (1H, dd, J = 5.0, 3.5 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 5.0, 1.2 Hz), 8.04 (3H, brs).
실시예 425
2-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-N-(피리딘-3-일메틸)아세트아미드 트리히드로클로라이드
1) 실시예 424-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세트산 (500 mg, 1.17 mmol) 및 3-(아미노메틸)피리딘 (133 mg, 1.17 mmol) 으로부터 tert-부틸 [(2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-{2-옥소-2-[(피리딘-3-일메틸)아미노]에틸}피리딘-3-일)메틸]카르바메이트 (394 mg, 수율 65 %) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.37 (9H, s), 2.14-2.29 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.75 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.02 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.20 (1H, brs), 4.35 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.47 (1H, s), 6.88 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.15 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.45 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.55 (1H, dd, J = 4.7, 1.3 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 [(2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-{2-옥소-2-[(피리딘-3-일메틸)아미노]에틸}피리딘-3-일)메틸]카르바메이트 (380 mg, 0.74 mmol) 로부터 2-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-N-(피리딘-3-일메틸)아세트아미드 트리히드로클로라이드 (380 mg, 수율 98 %) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11-2.24 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.78 (3H, s), 3.20 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.43 (2H, s), 4.37 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 8.0, 5.6 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.48 (3H, brs), 8.70-8.77 (1H, m), 8.80-8.85 (1H, m).
실시예 426
메틸 4-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}아미노)티오펜-3-카르복실레이트 디히드로클로라이드
1) [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세트산 (500 mg, 1.17 mmol), 메틸 4-아미노티오펜-3-카르복실레이트 (184 mg, 1.17 mmol) 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로뮴 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 1.0 g, 1.75 mmol) 를 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염수에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 메틸 4-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}아미노)티오펜-3-카르복실레이트 (440 mg, 수율 66 %) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.98 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.40 (9H, s), 2.24-2.33 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.52 (2H, s), 3.79 (3H, s), 4.06 (2H, d, J = 4.1 Hz), 4.20 (1H, brs), 7.02 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.17 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.95-7.98 (1H, m), 7.98-8.02 (1H, m).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 4-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}아미노)티오펜-3-카르복실레이트 (262 mg, 0.46 mmol) 로부터 메틸 4-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}아미노)티오펜-3-카르복실레이트 디히드로클로라이드 (161 mg, 수율 65 %) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11-2.27 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.80 (2H, s), 3.14 (2H, s), 3.76-3.86 (5H, m), 7.17 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.32 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.26-8.45 (3H brs), 9.69 (s, 1H).
실시예 427
4-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}아미노)티오펜-3-카르복실산 디히드로클로라이드
1) 실시예 9-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 4-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}아미노)티오펜-3-카르복실레이트 (280 mg, 0.495 mmol) 로부터 4-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}아미노)티오펜-3-카르복실산 (183 mg, 수율 67 %) 을 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.40 (9H, s), 2.11-2.24 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.78 (2H, s), 3.49 (2H, s), 4.03 (2H, s), 4.20 (1H, brs), 6.98-7.25 (4H, m), 7.85-8.05 (2H, m).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 4-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}아미노)티오펜-3-카르복실산 (170 mg, 0.428 mmol) 으로부터 4-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}아미노)티오펜-3-카르복실산 디히드로클로라이드 (143 mg, 수율 64 %) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11-2.27 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.79 (2H, s), 3.14 (2H, s), 3.81 (2H, s), 7.17 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.79 (1H, d, J = 3.6 Hz), 8.29 (1H, d, J = 3.6 Hz), 8.33-8.44 (3H, s), 9.89 (1H, s).
실시예 428
메틸 4-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}아미노)벤조에이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 426-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세트산 (500 mg, 1.17 mmol) 및 메틸 4-아미노벤조에이트 (177 mg, 1.17 mmol) 로부터 메틸 4-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}아미노)벤조에이트 (442 mg, 수율 67 %) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.15-2.28 (1H, m), 2.63 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.47 (2H, s), 3.89 (3H, s), 4.06 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.20 (1H, brs), 7.01 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.23 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.97 (2H, d, J = 8.7 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 4-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}아미노)벤조에이트 (154 mg, 0.275 mmol) 로부터 메틸 4-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}아미노)벤조에이트 디히드로클로라이드 (142 mg, 수율 97 %) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.10-2.30 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.71 (2H, s), 3.01 (2H, s), 3.77 (2H, s), 3.82 (3H, s), 7.17 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.15 (3H, brs).
실시예 429
4-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}아미노)벤조산 디히드로클로라이드
1) 실시예 9-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 4-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}아미노)벤조에이트 (280 mg, 0.500 mmol) 로부터 4-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}아미노)벤조산 (275 mg, 수율 100 %) 을 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.99 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.37 (9H, s), 2.12-2.27 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.87 (3H, s), 3.19 (2H, s), 3.87 (2H, s), 4.15 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.20 (1H, brs), 7.10 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.68 (2H, d, J = 8.5 Hz).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 4-({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}아미노)벤조산 (270 mg, 0.495 mmol) 으로부터 4-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}아미노)벤조산 디히드로클로라이드 (235 mg, 수율 92 %) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.12-2.28 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.80 (2H, s), 3.15 (2H, s), 3.82 (2H, s), 7.20 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.35 (3H, brs).
실시예 430
에틸 2-[({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 디히드로클로라이드
1) 에틸 2-({[(벤질옥시)카르보닐]아미노}메틸)-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 (3.5 g, 10.9 mmol) 를 30 % 브롬화수소 아세트산 용액 (50 ㎖) 중에 용해시키고, 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액에 용해시켰다. 수득된 용액을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여과물을 감압하에서 농축시켜, 에틸 2-(아미노메틸)-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 (793 mg, 수율 40 %) 를 오일로 수득하였다. 실시예 424-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 상기 오일 (793 mg) 및 [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세트산 (454 mg, 1.07 mmol) 으로부터 에틸 2-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 (649 mg, 수율 100 %) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.35-1.47 (12H, m), 2.13-2.28 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.75 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.34 (2H, s), 4.03 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.20 (1H, brs), 4.43 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.66 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.93 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.14 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.14 (1H, s).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 에틸 2-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 (178 mg, 0.299 mmol) 로부터 에틸 2-[({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 디히드로클로라이드 (138 mg, 수율 81 %) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.98 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.10-2.23 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.77 (2H, s), 3.14 (2H, s), 3.41 (2H, s), 3.80 (2H, s), 4.31 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.51 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.36 (3H, brs), 8.91 (1H, s).
실시예 431
2-[({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-카르복실산 디히드로클로라이드
1) 실시예 9-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 에틸 2-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 (460 mg, 0.773 mmol) 로부터 2-[([5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-카르복실산 (438 mg, 수율 100 %) 을 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.34 (9H, s), 2.09-2.26 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.40 (2H, s), 2.48 (3H, s), 3.24 (2H, s), 3.80 (2H, s), 4.20 (1H, brs), 4.48 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.09 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.19 (2H, d, J = 7.0 Hz), 8.39 (1H, s).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 2-[({[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-카르복실산 (270 mg, 0.495 mmol) 으로부터 2-[({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-카르복실산 디히드로클로라이드 (235 mg, 수율 91 %) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.12-2.28 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.80 (2H, s), 3.15 (2H, s), 3.82 (2H, s), 7.20 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.35 (3H, brs).
실시예 432
메틸 1-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}프롤리네이트 디히드로클로라이드
1) 실시예 426-1) 의 방법과 유사한 방법에 따라, [5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세트산 (500 mg, 1.17 mmol) 및 메틸 프롤린 모노히드로클로라이드 (194 mg, 1.17 mmol) 로부터 메틸 1-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}프롤리네이트 (456 mg, 수율 72 %) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.37 (9H, s), 1.84-2.00 (3H, m), 2.05 (3H, s), 2.08-2.24 (2H, m), 2.75 (3H, s), 3.15-3.26 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.71 (3H, s), 4.11-4.21 (3H, m), 4.31-4.55 (2H, m), 7.02-7.15 (2H, m), 7.28-7.41 (2H, m).
2) 실시예 2-3) 의 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 1-{[5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}프롤리네이트 (456 mg, 0.848 mmol) 로부터 메틸 1-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}프롤리네이트 디히드로클로라이드 (277.5 mg, 수율 64 %) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.97 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.76-1.91 (3H, m), 2.04-2.24 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.96 (2H, s), 3.17 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.42 (2H, s), 3.61 (3H, s), 3.77 (2H, s), 4.19-4.32 (2H, m), 7.15 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.37 (2H, d, J = 7.4 Hz), 8.10 (3H, s).
실시예 433
N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤즈아미드 디히드로클로라이드
테트라히드로푸란 (5 ㎖) 중의 tert-부틸 {[5-아미노-2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트 (383 mg, 1.0 mmol) 의 용액에 3-시아노벤조일 클로라이드 (245 mg, 1.5 mmol) 를 첨가하고, 트리에틸아민 (280 L, 2.0 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액 (5 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 오일을 수득하였다. 에탄올 (5 ㎖) 중의 수득된 오일의 용액에 히드옥실아민 히드로클로라이드 (192 mg, 3.0 mmol) 및 탄산나트륨 (420 mg, 4.0 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 증류수 (10 ㎖) 를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 오일을 수득하였다. 테트라히드로푸란 (3 ㎖) 중의 수득된 오일의 용액에 N,N'-카르보닐디이미다졸 (324 mg, 2.0 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 65 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산나트륨 수용액 (5 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 오일을 수득하였다. 에틸 아세테이트 (2 ㎖) 중의 수득된 오일의 용액에 4 N 염화수소 에틸 아세테이트 용액 (2 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔류물을 헥산으로부터 결정화시켜, N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]-3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤즈아미드 디히드로클로라이드 (115 mg, 수율 21 %) 를 백색 분말로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.21-2.29 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.96 (2H, s), 3.82 (2H, s), 7.21 (4H, s), 7.62 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.79 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.93 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.25 (3H, brs), 10.13 (1H, brs), 13.12 (1H, brs).
실험예 1
래트 혈장에서 디펩티딜 펩티다아제 IV 억제 활성의 측정
Raymond 등 (Diabetes, vol. 47, pp. 1253-1258, 1998) 의 방법에 따라서 96 웰 평평한 바닥의 플레이트를 사용하여, 반응을 30 ℃ 에서 수행하였다. 시험 화합물을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드 용액 (1 L) 을 물 (69 L), 1 M 트리스-히드로클로라이드 완충액 (10 L, pH 7.5) 및 1 mM Gly-Pro-p-NA 수용액 (100 L) 의 혼합물에 첨가하여, 혼합 용액을 제조하였다. 통상적인 방법에 의해 SD 래트의 혈액으로부터 준비된 혈장 (20 L) 을 상기 언급한 혼합 용액에 첨가하고, 효소 반응을 30 ℃ 에서 시작하였다. 0 시간 및 1 시간 후의 흡광도를 마이크로플레이트 리더를 사용하여 405 nm 의 파장에서 측정하고, 증가 (ODs) 를 측정하였다. 동시에, 시험 화합물이 없는 반응 혼합물의 흡광도에 있어서 증가 (ODc), 및 시험 화합물 및 효소가 없는 반응 혼합물의 흡광도에 있어서 증가 (ODb) 를 측정하고, 디펩티딜 펩티다아제 IV 효소 활성의 억제 백분율을 다음 식으로부터 계산하였다:
{1-[(ODs-ODb)/(ODc-ODb)]} x 100
시험 화합물 군의 디펩티딜 펩티다아제 IV 억제 활성을 IC50 값 (nM) 으로 표현하고, 표 5 에 제시하였다.
시험 화합물 (실시예 번호) IC50 값 (nM)
1 520
상기 제시된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 뛰어난 디펩티딜 펩티다아제 IV 억제 활성을 가지며, 당뇨병 등의 예방 또는 치료를 위한 제제로서 유용하다.
실험예 2
래트 혈장에서 디펩티딜 펩티다아제 IV 억제 활성의 측정
실험예 1 에서와 동일한 방법으로, 시험 화합물의 디펩티딜 펩티다아제 IV 억제 활성을 측정하였다. 결과를 표 6 에 제시하였다.
시험 화합물 (실시예 번호) IC50 값 (nM)
13 25
22 12
26 5.1
40 56
170 100
210 12
267 7.4
305 3.5
312 20
336 19
350 15
421 16
422 7.3
상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 뛰어난 디펩티딜 펩티다아제 IV 억제 활성을 가지며, 따라서, 당뇨병 등의 예방 또는 치료를 위한 제제로서 유용하다.
제형예 1 (캡슐의 제조)
1) 실시예 1 의 화합물 30 mg
2) 미세 셀룰로오스 분말 10 mg
3) 락토오스 19 mg
4) 마그네슘 스테아레이트 1 mg
총량 60 mg
1), 2), 3) 및 4) 를 혼합하고, 젤라틴 캡슐 내에 채워 넣었다.
제형예 2 (정제의 제조)
1) 실시예 1 의 화합물 30 g
2) 락토오스 50 g
3) 옥수수 녹말 15 g
4) 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 44 g
5) 마그네슘 스테아레이트 1 g
1000 개의 정제의 총량 140 g
1), 2) 및 3) 의 전체 양, 및 30 g 의 4) 를 물로 반죽하고, 진공에서 건조시켜, 과립화시켰다. 과립을 14 g 의 4) 및 1 g 의 5) 와 함께 혼합하고, 혼합물을 정제 기계로 압착하여, 정제 1 개 당 30 mg 의 실시예 1 의 화합물을 함유하는 1000 개의 정제를 수득하였다.
본 발명의 화합물은 뛰어난 펩티다아제-억제 활성을 나타내고, 당뇨병 등의 예방 또는 치료를 위한 제제로서 유용하다.
본 출원은 그 내용이 본원에 참조로써 인용되는, 일본에서 출원된 특허 출원 제 373776/2003 호, 제 30491/2004 호 및 제 165977/2004 호를 기초로 한다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염:
    Figure 112006030451890-PCT00101
    {식 중,
    R1 및 R2 는 동일 또는 상이하고, 각각 치환될 수 있는 탄화수소기 또는 치환될 수 있는 히드록시기이고;
    R3 은 치환될 수 있는 방향족기이고;
    R4 는 치환될 수 있는 아미노기이고;
    L 은 2가 사슬 탄화수소기이고;
    Q 는 결합이거나 또는 2가 사슬 탄화수소기이고;
    X 는 수소 원자, 시아노기, 니트로기, 아실기, 치환된 히드록시기, 치환될 수 있는 티올기, 치환될 수 있는 아미노기 또는 치환될 수 있는 고리기이고;
    단, X 가 에톡시카르보닐기일 때, Q 는 2가 사슬 탄화수소기이고, 상기 화합물은 2,6-디이소프로필-3-메틸아미노메틸-4-(4-플루오로페닐)-5-펜틸피리딘;
    2,6-디이소프로필-3-아미노메틸-4-(4-플루오로페닐)-5-펜틸피리딘;
    2,6-디이소프로필-3-(디메틸아미노)메틸-4-(4-플루오로페닐)-5-펜틸피리딘;
    2,6-디이소프로필-3-(에틸아미노)메틸-4-(4-플루오로페닐)-5-펜틸피리딘; 및
    3-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)-2,6-디이소프로필-4-(4-플루오로페닐)-5-(인돌릴-5-아미노메틸)피리딘이 아니다}.
  2. 제 1 항에 있어서, R1 및 R2 가 동일 또는 상이하고, 각각 치환될 수 있는 탄화수소기이고, X 가 시아노기, 니트로기, 아실기, 치환된 히드록시기, 치환될 수 있는 티올기 또는 치환될 수 있는 고리기인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, X 에 대한 아실기가 카르복실기인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, R1 및 R2 가 동일 또는 상이하고, 각각 C3-10 시클로알킬기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 C1-6 알콕시기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 치환될 수 있는 C1-10 알킬기인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, R3 이 1 내지 3 개 할로겐 원자(들) 로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기 및 할로겐 원자에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기(들) 로 치환될 수 있는 C6-14 아릴기인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, R4 가 아미노기인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, L 이 C1-10 알킬렌기인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, Q 가 결합인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, X 가 아실기, 치환된 히드록시기, 치환될 수 있는 티올기 또는 치환될 수 있는 아미노기인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, X 가 카르복실기인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, 하기의 화합물 또는 이들의 염:
    5-(아미노메틸)-2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-네오펜틸니코틴산;
    5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)니코틴산;
    메틸 3-{[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]메톡시}-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트;
    {[2-이소부틸-6-메틸-4-(4-메틸페닐)-5-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)피리딘-3-일]메틸}아민;
    메틸 3-({[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세틸}아미노)벤조에이트;
    N-[5-(아미노메틸)-6-이소부틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]이속사졸-4-카르복스아미드.
  12. 제 1 항의 화합물 또는 이의 염으로 이루어진 전구약물 (prodrug).
  13. 제 1 항의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 전구약물을 포함한 약제.
  14. 제 13 항에 있어서, 당뇨병, 당뇨 합병증, 약화된 글루코오스 내성 또는 비만의 예방 또는 치료를 위한 제제인 약제.
  15. 제 1 항의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 전구약물을 포함한 펩티다제 억제제.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 펩티다제가 디펩티딜 디펩티다제-IV 인 억제제.
  17. 제 1 항의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 전구약물의, 당뇨병, 당뇨 합병증, 약화된 글루코오스 내성 또는 비만의 예방 또는 치료를 위한 제제의 생산을 위한 용도.
  18. 제 1 항의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 전구약물의, 펩티다제 억제제의 생산을 위한 용도.
  19. 포유동물의 당뇨병, 당뇨 합병증, 약화된 글루코오스 내성 또는 비만을 예방 또는 치료하는 방법으로서, 제 1 항의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 전구약물을 상기 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  20. 포유동물의 펩티다제를 억제하는 방법으로서, 제 1 항의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 전구약물을 상기 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  21. 하기 화학식 (I-a) 으로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서, 하기 화학식 (II) 으로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 환원 반응시키는 것을 포함하는 방법:
    [화학식 (I-a)]
    Figure 112006030451890-PCT00102
    {식 중,
    R1, R2, R3 및 Q 는 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    La 는 결합이거나 또는 2가 사슬 탄화수소기이고;
    Xa 는 수소 원자, 니트로기, 아실기, 치환된 히드록시기, 치환될 수 있는 티올기, 치환될 수 있는 아미노기 또는 치환될 수 있는 고리기이다};
    [화학식 (II)]
    Figure 112006030451890-PCT00103
    {식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다}.
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