JP2005511659A - 癌の処置のための新規な草本化学組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、Ｃｅｄｒｕｓ ｄｅｏｄａｒａの植物体抽出物から得られた、乳癌、頸癌、神経芽細胞腫、結腸癌、肝臓癌、肺癌、口腔癌、卵巣癌および前立腺癌についての抗癌活性を示す、リグナンの新規の相乗作用組成物に関し、この組成物は、９重量％〜１３重量％の範囲の（−）−マタイレジノール、７５重量％〜７９重量％の範囲の（−）−ウィクストロモール、７重量％〜１１重量％の範囲のジベンジルブチロラクトール、および２．６重量％〜３重量％の範囲の未同定物質を含み；さらに、リグナン相乗作用組成物は、胸部組織、頸部組織、神経芽細胞腫組織、結腸組織、肝臓組織、肺組織、口腔組織、卵巣組織および前立腺組織から選択される種々のヒト癌細胞株の増殖を阻害するために、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて用いられる。

Description

（発明の分野）
本発明は、癌の処置のための新規な草本組成物に関する。本発明は、特に、植物Ｃｅｄｒｕｓ Ｄｅｏｄａｒａから単離されたリグニンの混合物を含む、草本処方物に関する。
（発明の背景）
癌または新生物は、身体系におけるどこでもおよび他の場所での悪性新増殖である。これは、細胞の制御されていない増殖と、世界中の新規な推定発生数が１年当たり約６００万件であるという増加しつつある公の健康問題とによって、特徴付けられる。ほとんどの国々において、癌は、死亡原因として心臓疾患に次ぐ。癌は、身体中のどの器官においても生じ得るが、いくつかの部位が、乳房、咽喉、腸、白血球などのような他の部位よりも発症する傾向がある。各癌は、いくつかの段階で切断する単一細胞から増殖され、それは、その領域的な制限から自由になり、制限なく増加しかつ腫瘍形態で出現する細胞ファミリーを形成する。
正常細胞から腫瘍細胞への移行の間に、腫瘍細胞がそれ自体の活性を決定することを可能にする顕著な遺伝的変化が生じ、その変化は、生物中のすべての正常細胞の増殖を極めて精密に支配する法則にほぼ関わらない。この新規に獲得された特性は、自律性とて公知であり、腫瘍細胞の最も重要な一特徴である。なぜなら、この特性なくしては、腫瘍は存在しないからである。腫瘍細胞の別の識別的特長は、完全な機能形態の欠如である。癌細胞と正常細胞との間に存在する差異は、正常細胞と比較して、癌細胞は、ａ）低ｐＨ、ｂ）より多くのフリーラジカル特徴、ｃ）腫瘍産生性ホルモンペプチド、ｄ）腫瘍関連抗原、ｅ）より低いカルシウムイオン濃度およびより高いカリウムイオン濃度、ｆ）異なるカリウム同位体比、ｇ）メチル化ヌクレオチド量の増加、ｈ）より高い血漿微小タンパク質濃度および血漿ムコ多糖濃度、ｉ）より多くの外来亜鉛の必要性、ならびにｊ）高い生体水含量を有する。
癌の全体的原因の多く（例えば、食事、環境、特定の化学物質もしくは電磁照射形態に対する職業的曝露）は、疫学的研究を通して解明されている。従って、それらの原因が近代的産業社会における問題である限り、それらは同定されそして環境から排除されることが不可避である。治療の年報において、克服する問題である癌の難局が、科学共同体の全体的に全ての学問分野により、特に天然産物化学者によって、常に魅せられている。１９世紀および２０世紀において、多数の研究が実行されて、この恐ろしい疾患の背後にある駆動力が見出されており、そして多数の薬物が、その脅威に対抗するために導入されている。
この際、少数の最も強力な化学療法剤を調査する手短に価値があり、そのことは、人類にとって最高に重要であり、そしてまた抗癌剤の合成および単離に積極的に関与している研究者にとっても最高に重要である。リグナンは、多数の植物から単離された（Ａｃｈｅｎｂａｃｈ，Ｈ．，Ｗａｉｂｅｌ，Ｒ．およびＭｅｕｓａｈ，Ｉ．，Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２２（３），７４９〜７５３（１９８３）；Ｎｉｃｈｉｂｅ，Ｓ．，Ｈｉｓａｄａ，Ｓ．およびＩｎａｇａｋｉ，Ｉ．，Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１０，２２３１〜２２３２（１９７１）；Ｂａｒｒｅｒｏ，Ａ．Ｆ．，Ｈａｉｄｏｕｒ，Ａ．およびＤｏｒａｄｏ，Ｍ．Ｍ．，Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．４２，１５９〜１６２（１９７９））。
リグナンの生物学的活性に関する最近の研究は、細胞傷害性薬剤としてのこれらの植物化学物質の効力を紛れもなく証明する（Ｍａｃｒａｅ，Ｗ．Ｄ．およびＴｏｗｅｒｓ，Ｇ．Ｈ．Ｎ．，Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２３（６），１２０７〜１２２０（１９８４））。また、最近、リグナンは、ヒトの尿および血液から単離された。この事実はまた、リグナンが、ヒトの生理において明確な役割を果していることも示唆する。
上記の背景により、本出願人らは、植物からの強力な細胞傷害性薬剤の同定および単離に対して注意を集中した。文献データは、おそらく人工産物であり得る、Ｃｅｄｒｕｓ ｄｅｏｄａｒａにおけるセコイソラリシレシノールの存在（Ａｇａｒｗａｌ，Ｐ．Ｋ．およびＲａｓｔｏｇｉ，Ｒ．Ｐ．，Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２１（６），１４５９〜１４６１（１９８２））が、証明された抗酸化剤であることを示唆する。極めて有意な収量での本質的に（−）−マタイレジノール（Ｍａｔａｉｒｅｓｉｎｏｌ）、（−）−ウィクストロモール（Ｗｉｋｓｔｒｏｍｏｌ）およびジベンジルブチロラクトール（Ｄｉｂｅｎｚｙｌ ｂｕｔｙｒｏｌａｃｔｏｌ）を含む新規なリグナン混合物の単離のために本出願人らにより行われたＣｅｄｒｕｓ ｄｅｏｄａｒａに関するさらなる調査もまた、これらのリグナンについての新規な供給源である。
ｗｉｋｓｔｒｏｅｍｉａ ｖｉｒｉｄｉｆｌｏｒａ由来の（−）−ウィクストロモールが、初めて報告された（Ｎｉｓｈｉｂｅ，Ｓ．，Ｈｉｓａｄａ，Ｓ．およびＩｎａｇａｋｉ，Ｉ．，Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１０，２２３１〜２２３２（１９７１））。マタイレジノールは、多数の供給源から以前に単離された（Ｎｉｓｈｉｂｅ，Ｓ．，Ｈｉｓａｄａ，Ｓ．およびＩｎａｇａｋｉ，Ｉ．，Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１０，２２３１〜２２３２（１９７１）；Ｔａｎｄｏｎ．Ｓ．およびＲａｓｔｏｇｉ，Ｒ．Ｐ．Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１５，１７８９〜１７９１（１９７６））。ジベンジルブチロラクトール［４，４’，９−トリヒドロキシ−３，３’−ジメトキシ−９，９’−エポキシリグナン］の単離は、以前に一度、Ａｂｉｅｓ ｐｉｎｓａｐｏの木から報告された（Ｂａｒｒｅｒｏ，Ａ．Ｆ．，Ｈａｉｄｏｕｒ，Ａ．およびＤｏｒａｄｏ，Ｍ．Ｍ．Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．４２，１５９〜１６２（１９７９））。
Ｃｅｄｒｕｓ ｄｅｏｄａｒａから高収量のリグナンが得られること、そしてまた一般にそのリグナンの優れた生物学的活性が、公知である（Ｍａｃｒａｅ，Ｗ．Ｄ．およびＴｏｗｅｒｓ，Ｇ．Ｈ．Ｎ．，Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２３（６），１２０７〜１２２０（１９８４）。
（発明の目的）
本発明の主な目的は、ヒト癌細胞の処置のための草本組成物に関する。
本発明の別の目的は、植物体供給源から得られる、ヒト癌細胞の処置のための草本組成物に関する。
本発明の別の目的は、Ｃｅｄｒｕｓ ｄｅｏｄａｒａから単離されたリグナン混合物の、種々のヒト癌細胞株に対するインビトロでの細胞傷害に関する。
本発明のさらに別の目的は、Ｃｅｄｒｕｓ ｄｅｏｄａｒａから単離された個々のリグナンの、種々のヒト癌細胞株に対する細胞傷害に関する。
本発明のさらに別の実施形態は、植物体供給源（すなわち、Ｃｅｄｒｕｓ ｄｅｏｄａｒａ）からの、活性リグナン混合物の単離の方法に関する。
本発明のなお別の目的は、ヒト癌細胞の増殖を阻害するための、植物体ｃｅｄｒｕｓ ｄｅｏｄａｒａから得られた、相乗作用リグナン組成物に関する。
本発明のなお別の目的は、ヒト癌細胞の増殖を阻害するための、植物体ｃｅｄｒｕｓ ｄｅｏｄａｒａから単離された個々のリグナンを含有する組成物に関する。
なお別の実施形態は、哺乳動物（特に、癌に罹患しているヒト）を処置する方法に関する。
（発明の要旨）
従って、本発明は、Ｃｅｄｒｕｓ ｄｅｏｄａｒａの植物体抽出物から得られた、乳癌、頸癌、神経芽細胞腫、結腸癌、肝臓癌、肺癌、口腔癌、卵巣癌および前立腺癌についての抗癌活性を示す、リグナンの新規の相乗作用組成物を提供し、この組成物は、以下：
（ａ）９重量％〜１３重量％の範囲の（−）−マタイレジノール、
（ｂ）７５重量％〜７９重量％の範囲の（−）−ウィクストロモール、
（ｃ）７重量％〜１１重量％の範囲のジベンジルブチロラクトール、および
（ｄ）２．６重量％〜３重量％の範囲の未同定物質、
を含む。
さらに、リグナンの相乗作用組成物が、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、種々のヒト癌細胞株を阻害するために使用され得る。
（発明の詳細な説明）
Ｃｅｄｒｕｓ ｄｅｏｄａｒａから単離されたリグナン混合物について、抗癌活性を確立する試みがなされる。Ｃｅｄｒｕｓ ｄｅｏｄａｒａの木材のクロロホルム抽出物から単離された個々の構成成分は、相乗作用の原理を確立するリグナン混合物と比較して、より低レベルの活性を示す。
従って、本発明は、Ｃｅｄｒｕｓ ｄｅｏｄａｒａの植物体抽出物から得られた、乳癌、頸癌、神経芽細胞腫、結腸癌、肝臓癌、肺癌、口腔癌、卵巣癌および前立腺癌についての抗癌活性を示す、リグナンの新規の相乗作用組成物を提供し、この組成物は、以下を含む：
（ｅ）９重量％〜１３重量％の範囲の（−）−マタイレジノール、
（ｆ）７５重量％〜７９重量％の範囲の（−）−ウィクストロモール、
（ｇ）７重量％〜１１重量％の範囲のジベンジルブチロラクトール、および
（ｈ）２．６重量％〜３重量％の範囲の未同定物質。
別の実施形態では、この相乗作用リグナン組成物は、３０μｇ／ｍｌ〜１００μｇ／ｍｌの範囲の濃度で、胸部の癌細胞の増殖を８０％まで阻害する。
なお別の実施形態では、胸部細胞株は、ＭＣＦ−７およびＴ−４７−Ｄからなる群より選択される。
なお別の実施形態では、この相乗作用リグナン組成物は、３０μｇ／ｍｌ〜１００μｇ／ｍｌの範囲の濃度で、頸部の癌細胞の増殖を８９％まで阻害する。
なお別の実施形態では、頸部細胞株は、ＨｅｌａおよびＳｉＨａからなる群より選択される。
なお別の実施形態では、この相乗作用リグナン組成物は、３０μｇ／ｍｌ〜１００μｇ／ｍｌの範囲の濃度で、神経芽細胞腫の癌細胞の増殖を９６％まで阻害する。
なお別の実施形態では、神経芽細胞腫の癌細胞株は、ＳＦ−５３９、ＳＫＮＭＣ、ＩＭＲ−３２、ＳＫＮＳＨおよびＳＮＢ−７８からなる群より選択される。
なお別の実施形態では、この相乗作用リグナン組成物は、３０μｇ／ｍｌ〜１００μｇ／ｍｌの範囲の濃度で、結腸の癌細胞の増殖を９７％まで阻害する。
なお別の実施形態では、結腸の癌細胞株は、Ｃｏｌｏ−２０５、ＨＣＴ−１５、ＨＴ−２９およびＳＷ−６２０からなる群より選択される。
なお別の実施形態では、この相乗作用リグナン組成物は、３０μｇ／ｍｌ〜１００μｇ／ｍｌの範囲の濃度で、肝臓の癌細胞の増殖を７３％まで阻害する。
なお別の実施形態では、肝臓の癌細胞株は、Ｈｅｐ−２およびＨｅｐ−Ｇ−２からなる群より選択される。
なお別の実施形態では、この相乗作用リグナン組成物は、３０μｇ／ｍｌ〜１００μｇ／ｍｌの範囲の濃度で、肺の癌細胞の増殖を８３％まで阻害する。
なお別の実施形態では、肺の癌細胞株は、Ａ−５４９、ＮＣＩ−Ｈ２３およびＨＯＰ−１８からなる群より選択される。
なお別の実施形態では、この相乗作用リグナン組成物は、３０μｇ／ｍｌ〜１００μｇ／ｍｌの範囲の濃度で、口腔の癌細胞の増殖を１００％まで阻害する。
なお別の実施形態では、口腔の癌細胞株はＫＢである。
なお別の実施形態では、この相乗作用リグナン組成物は、３０μｇ／ｍｌ〜１００μｇ／ｍｌの範囲の濃度で、卵巣の癌細胞の増殖を９６％まで阻害する。
なお別の実施形態では、卵巣の癌細胞株は、ＯＶＣＡＲ−５、ＮＩＨ−ＯＶＣＡＲ−３およびＳＫ−ＯＶ−３からなる群より選択される。
なお別の実施形態では、この相乗作用リグナン組成物は、３０μｇ／ｍｌ〜１００μｇ／ｍｌの範囲の濃度で、前立腺の癌細胞の増殖を９８％までを阻害する。
なお別の実施形態では、前立腺組織の癌細胞株は、ＤＵ−１４５およびＰＣ−３からなる群より選択される。
なお別の実施形態では、このリグナン相乗作用組成物は、薬学的に受容可能な添加剤、キャリア、希釈剤、溶媒、フィラー（ｆｉｌｔｅｒ）、滑沢剤、賦形剤、結合剤、または安定剤と組み合わせて、患者へと投与される。
なお別の実施形態では、この相乗作用リグナン組成物は、全身投与および／もしくは経口投与され得るか、または任意の他の適切な方法によって投与され得る。
なお別の実施形態では、被験体は、動物または哺乳動物から選択され、好ましくはヒトである。
本発明のさらに１つの実施形態は、胸部、頸部、神経芽細胞腫、結腸、肝臓および肺からなる群より主に選択される癌細胞株に対する抗癌活性を示す組成物に関し、この組成物は、薬学的有効投薬量の（−）−ウィクストロモールまたは（−）−ウィクストロモール含有処方物を含む。
本発明の別の実施形態では、用いられる癌細胞株は、胸部細胞ＭＣＦ−７およびＺＲ−７５−１；頸部細胞ＳｉＨａ；神経芽細胞腫細胞ＳＫＮＭＣおよびＩＭＲ−３２；結腸細胞ｃｏｌｏ−２０５ＨＴ−２９およびＳＷ−６２０；肝臓細胞Ｈｅｐ−２；ならびに肺細胞Ａ−５４９からなる群より選択される。
本発明のなお別の実施形態では、上記の組成物は、約１００μｇ／ｍｌの濃度で、胸部の癌細胞の増殖を、５１％まで阻害する。
本発明のなお別の実施形態では、この組成物は、約１００μｇ／ｍｌの濃度で、頸部の癌細胞の増殖を、３７％まで阻害する。
本発明のなお別の実施形態では、この組成物は、約１００μｇ／ｍｌの濃度で、神経芽細胞腫の癌細胞の増殖を、５６％まで阻害する。
本発明のなお別の実施形態では、この組成物は、約１００μｇ／ｍｌの濃度で、結腸の癌細胞の増殖を、６７％まで阻害する。
本発明のなお別の実施形態では、この組成物は、約１００μｇ／ｍｌの濃度で、肝臓の癌細胞の増殖を、４６％まで阻害する。
本発明のなお別の実施形態では、この組成物は、約１００μｇ／ｍｌの濃度で、肺の癌細胞の増殖を、５６％まで阻害する。
本発明のなお別の実施形態では、この組成物は、薬学的に受容可能なキャリア、添加剤、希釈剤、溶媒、フィラー、滑沢剤、賦形剤、結合剤および安定剤と組み合わせて投与される。
なお別の実施形態では、この組成物は、全身投与および／もしくは経口投与され得るかまたは任意の他の適切な方法によって投与され得る。
なお別の実施形態では、この被験体は、動物または哺乳動物から選択され、好ましくはヒトである。
本発明のさらに１つの実施形態は、胸部、頸部、神経芽細胞腫、結腸、肝臓および肺からなる群より主に選択される癌細胞株に対する抗癌活性を示す組成物を提供し、この組成物は、薬学的有効投薬量の（−）−マタイレジノールまたは（−）−マタイレジノール含有処方物を含む。

なお別の実施形態では、用いられる癌細胞株は、胸部細胞ＭＣＦ−７およびＺＲ−７５−１；頸部細胞ＳｉＨａ；神経芽細胞腫細胞ＳＫＮＭＣおよびＩＭＲ−３２；結腸細胞Ｃｏｌｏ−２０５、ＨＴ−２９およびＳＷ−６２０；肝臓細胞Ｈｅｐ−２；ならびに肺細胞Ａ−５４９からなる群より選択される。
なお別の実施形態では、（−）−マタイレジノール含有組成物は、約１００μｇ／ｍｌの濃度で、胸部の癌細胞の増殖を６２％まで阻害する。
なお別の実施形態では、上記の組成物は、約１００μｇ／ｍｌの濃度で、頸部の癌細胞の増殖を６３％まで阻害する。
なお別の実施形態では、上記組成物は、約１００μｇ／ｍｌの濃度で、神経芽細胞腫の癌細胞の増殖を７７％まで阻害する。
なお別の実施形態では、上記組成物は、約１００μｇ／ｍｌの濃度で、結腸の癌細胞の増殖を９３％まで阻害する。
なお別の実施形態では、上記組成物は、約１００μｇ／ｍｌの濃度で、肝臓の癌細胞の増殖を６４％まで阻害する。
なお別の実施形態では、上記組成物は、約１００μｇ／ｍｌの濃度で、肺の癌細胞の増殖を６５％まで阻害する。
なお別の実施形態では、上記組成物は、薬学的に受容可能なキャリア、添加剤、希釈剤、溶媒、フィラー、滑沢剤、賦形剤、結合剤、および安定剤と組み合わせて、患者へと投与される。
なお別の実施形態では、上記組成物は、全身投与または経口投与され得る。
なお別の実施形態では、被験体は、動物または哺乳動物から選択され、好ましくはヒトである。
本発明のさらに１つの実施形態は、Ｃｅｄｒｕｓ ｄｅｏｄａｒａの植物体抽出物から、請求項１に記載の相乗作用リグナン組成物を単離するためのプロセスに関し、この方法は、以下の工程を包含する：
（ａ）Ｃｅｄｒｕｓ ｄｅｏｄａｒａの植物体を粉末化する工程、
（ｂ）粉末化植物体をソックスレー装置中で炭化水素溶媒、続いてハロゲン化溶媒によって順次抽出する工程、
（ｃ）炭化水素溶媒の抽出物およびハロゲン化溶媒の抽出物を別々に濃縮する工程、ならびに
（ｄ）吸着剤でのクロマトグラフィーによるハロゲン化溶媒抽出物を精製し、有機溶媒混合物で溶出することによって、一緒になって相乗作用リグナン組成物を構成する、抽出物に対して１重量％〜２重量％の（−）−マタイレジノール、１０重量％〜１４重量％の（−）−ウィクストロモール、１重量％〜２重量％のジベンジルブチロラクトールおよび０．２重量％〜０．３重量％の未同定物質を得る、工程。
本発明の別の実施形態では、工程（ａ）において、植物体部分は木部であり、そして工程（ｂ）において、この炭化水素溶媒は、ヘキサンおよび石油エーテルからなる群より選択され、好ましくはヘキサンである。
本発明のなお別の実施形態では、このハロゲン化溶媒は、ハロゲン化溶媒が、四塩化炭素、塩化メチレンまたはクロロホルムからなる群より選択され、好ましくはクロロホルムである。
本発明のなお別の実施形態では、工程（ｃ）において、この抽出物は、減圧下で濃縮され、そしてこの精製は、吸着剤としてシリカゲルを用い、そして異なる比率のクロロホルム−メタノール混合物を用いて溶出させて実施されて、一緒になって相乗作用リグナン組成物を構成する、（−）−ウィクストロモール、（−）−マタイレジノール、ジベンジルブチロラクトールの純粋化合物、未同定物質が得られる。
本発明のさらに１つの実施形態は、主に胸部、頸部、神経芽細胞腫、結腸、肝臓、肺、口腔、卵巣および前立腺に癌を有する患者を処置する方法を提供し、この方法は、薬学的有効投薬量のリグナン組成物の相乗作用組成物をこの患者へと投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態では、この相乗作用リグナン組成物は、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて用いられる。
本発明のなお別の実施形態では、この相乗作用リグナン組成物は、全身投与および／もしくは経口投与され得るかまたは任意の他の適切な方法によって投与され得る。
本発明のなお別の実施形態では、この被験体は、動物または哺乳動物から選択され、好ましくはヒトである。
本発明のなお別の実施形態では、この相乗作用リグナン組成物は、３０μｇ／ｍｌ〜１００μｇ／ｍｌの範囲の濃度で、胸部の癌細胞の増殖を８０％まで阻害する。
本発明のなお別の実施形態では、阻害される胸部細胞株は、ＭＣＦ−７およびＴ−４７−Ｄである。
本発明のなお別の実施形態では、相乗作用リグナン組成物は、３０μｇ／ｍｌ〜１００μｇ／ｍｌの範囲の濃度で、頸部の癌細胞の増殖を８１％まで阻害する。
本発明のなお別の実施形態では、阻害される頸部細胞株は、ＨｅｌａおよびＳｉＨａである。
本発明のなお別の実施形態では、相乗作用リグナン組成物は、３０μｇ／ｍｌ〜１００μｇ／ｍｌの範囲の濃度で、神経芽細胞腫の癌細胞の増殖を９２％まで阻害する。
本発明のなお別の実施形態では、阻害される神経芽細胞腫細胞株は、ＳＦ−５３９、ＳＫＮＭＣ、ＩＭＲ−３２、ＳＫＮＳＨおよびＳＮＢ−７８である。
本発明のなお別の実施形態では、相乗作用リグナン組成物は、３０μｇ／ｍｌ〜１００μｇ／ｍｌの範囲の濃度で、結腸の癌細胞の増殖を９５％まで阻害する。
本発明のなお別の実施形態では、阻害される結腸細胞株は、Ｃｏｌｏ−２０５、ＨＣＴ−１５、ＨＴ−２９およびＳＷ−６２０である。
本発明のなお別の実施形態では、相乗作用リグナン組成物は、３０μｇ／ｍｌ〜１００μｇ／ｍｌの範囲の濃度で、肝臓の癌細胞の増殖を７３％まで阻害する。
本発明のなお別の実施形態では、阻害される肝臓細胞株は、Ｈｅｐ−２である。
本発明のなお別の実施形態では、相乗作用リグナン組成物は、３０μｇ／ｍｌ〜１００μｇ／ｍｌの範囲の濃度で、肺の癌細胞の増殖を９２％まで阻害する。
本発明のなお別の実施形態では、阻害される肺細胞株は、Ａ−５４９およびＮＣＩ−Ｈ２３である。

本発明のなお別の実施形態では、相乗作用リグナン組成物は、３０μｇ／ｍｌ〜１００μｇ／ｍｌの範囲の濃度で、口腔の癌細胞（ｃａｎｃｅｌ ｃｅｌｌ）の増殖を９９％まで阻害する。
本発明のなお別の実施形態では、阻害される口腔細胞株は、ＫＢである。
本発明のなお別の実施形態では、相乗作用リグナン組成物は、３０μｇ／ｍｌ〜１００μｇ／ｍｌの範囲の濃度で、卵巣の癌細胞の増殖を９６％まで阻害する。
本発明のなお別の実施形態では、阻害される卵巣細胞株は、ＯＶＣＡＲ５およびＳＫ−ＯＶ−３である。
本発明のなお別の実施形態では、相乗作用リグナン組成物は、３０μｇ／ｍｌ〜１００μｇ／ｍｌの範囲の濃度で、前立腺の癌細胞の増殖を９８％まで阻害する。
本発明のなお別の実施形態では、阻害される前立腺細胞株は、ＤＵ−１４５およびＰＣ−３である。
本発明のなお別の実施形態では、相乗作用リグナン組成物は、薬学的に受容可能な添加剤、キャリア、希釈剤、溶媒、フィラー、滑沢剤、賦形剤、結合剤、または安定剤と組み合わせて、この患者へと投与される。
本発明のなお別の実施形態では、投与される相乗作用組成物の量は、１日あたり少なくとも１用量で、体重１ｋｇあたり１０ｍｇ〜５００ｍｇの範囲にある。
本発明のなお別の実施形態では、投与される相乗作用組成物の量は、好ましくは、体重１ｋｇあたり５０ｍｇ〜３５０ｍｇの範囲にある。
本発明のさらに別の実施形態は、主に、胸部、頸部、神経芽細胞腫、結腸、肝臓、肺、口腔、卵巣および前立腺の癌を有する患者を処置する方法に関し、この方法は、薬学的有効投薬量の（−）−ウィクストロモールまたは（−）−ウィクストロモール含有組成物をこの患者へと投与する工程を包含する、
なお別の実施形態では、この組成物は、胸部細胞、頸部細胞、神経芽細胞腫細胞、結腸細胞、肝臓細胞および肺細胞からなる癌細胞の増殖を、それぞれ、５１％まで、３７％まで、５６％まで、６７％まで、４６％まで、および５６％まで阻害する。
なお別の実施形態では、この癌細胞株は、胸部細胞ＭＣＦ−７およびＺＲ−７５−１；頸部細胞ＳｉＨａ；神経芽細胞腫細胞ＳＫＮＭＣおよびＩＭＲ−３２；結腸細胞Ｃｏｌｏ−２０５、ＨＴ−２９およびＳＷ−６２０；肝臓細胞Ｈｅｐ−２；ならびに肺細胞Ａ−５４９からなる群より選択される。
なお別の実施形態では、この組成物は、単独で、または薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて用いられる。
なお別の実施形態では、この組成物は、全身投与および／もしくは経口投与され得るか、または任意の他の適切な方法によって投与され得る。
なお別の実施形態では、被験体は、動物または哺乳動物から選択され、好ましくはヒトである。
なお別の実施形態では、投与される組成物の量は、１日に少なくとも１回、体重１ｋｇあたり１０ｍｇ〜５００ｍｇの範囲にある。
なお別の実施形態では、投与される組成物の量は、好ましくは、１日に少なくとも１回、体重１ｋｇあたり７５ｍｇ〜３００ｍｇの範囲にある。
なお別の実施形態では、（−）−ウィクストロモールは、薬学的に受容可能なキャリア、添加剤、希釈剤、溶媒、フィラー、滑沢剤、賦形剤、結合剤および安定剤と組み合わせて、この患者へと投与される。
さらに１つの実施形態は、主に、胸部、頸部、神経芽細胞腫、結腸、肝臓および肺の癌を有する患者を処置する方法に関し、この方法は、薬学的有効投薬量の（−）−マタイレジノールまたは（−）−マタイレジノール含有組成物をこの患者へと投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態では、この組成物は、胸部細胞、頸部細胞、神経芽細胞腫細胞、結腸細胞、肝臓細胞および肺細胞からなる癌細胞の増殖を、それぞれ、６２％まで、６３％まで、７７％まで、９３％まで、６４％まで、および６５％まで阻害する。
なお別の実施形態では、この癌細胞株は、胸部細胞ＭＣＦ−７およびＺＲ−７５−１；頸部細胞ＳｉＨａ；神経芽細胞腫細胞ＳＫＮＭＣおよびＩＭＲ−３２；結腸細胞Ｃｏｌｏ−２０５、ＨＴ−２９およびＳＷ−６２０；肝臓細胞Ｈｅｐ−２；ならびに肺細胞Ａ−５４９からなる群より選択される。
なお別の実施形態では、この組成物は、単独で、または薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて用いられる。
なお別の実施形態では、この組成物は、全身投与または経口投与され得る。
なお別の実施形態では、被験体は、動物または哺乳動物から選択され、好ましくはヒトである。
なお別の実施形態では、投与される組成物の量は、１日に少なくとも１回、体重１ｋｇあたり１０ｍｇ〜５００ｍｇの範囲にある。
なお別の実施形態では、投与される相乗作用組成物の量は、好ましくは、１日に少なくとも１回、体重１ｋｇあたり７５ｍｇ〜３００ｍｇの範囲にある。
なお別の実施形態では、この組成物は、薬学的に受容可能なキャリア、添加剤、希釈剤、溶媒、フィラー、滑沢剤、賦形剤、結合剤および安定剤と組み合わせて、この患者へと投与される。
本発明は、完全に新規な供給源由来の新規な細胞傷害性混合物の単離を具体化する。リグナン混合物は、インビトロで、異なる器官を代表する多数のヒト癌細胞株（乳房：ＭＣＦ−７およびＴ−４７−Ｄ，頚部：ＨｅｌａおよびＳｉＨａ，神経芽腫：ＳＦ−５３９、ＳＫＮＭＣ、ＩＭＲ−３２、ＳＫＮＳＨおよびＳＮＢ−７８；結腸：Ｃｏｌｏ−２０５、ＨＣＴ−１５、ＨＴ−２９およびＳＷ−６２０、肝臓：Ｈｅｐ−２、肺：Ａ−５４９およびＮＣＩ−Ｈ２３、口腔：ＫＢ、卵巣：ＯＶＣＡＲ５およびＳＫ−ＯＶ−３ならびに前立腺：ＤＵ−１４５およびＰＣ−３）の増殖を有意に抑制した。
本発明は、（−）−マタイレシノール、（−）−ウィクストロモール、ジベンジルブチロラクトールおよび癌細胞株に対して増強された細胞傷害性を示す予期しない結果を提供する未確認物質を含む相乗作用性組成物に関し、これは、乳房、頚部、神経芽腫、結腸、肝臓、肺、口腔、卵巣および前立腺の組織から選択される癌細胞株に対する顕著な細胞傷害性結果により実証される。事実、この組成物は、相乗作用性である。なぜなら、その活性は、顕著であり、このような驚くべき増強された組成物の活性は、個々の成分の特性の単なる統合からは予期し得ないからである。言い換えると、この組成物は、その成分の特性の単なる追加を有さず、増強された活性を有し、この活性は、単離された相乗作用性組成物の有効性をさらに実証する。さらに、成分の量はまた、組成物の増強された活性を付与し、そして／またはそれに寄与する。
以下の実施例は、説明として与えられ、それゆえに、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
（実施例１）
（個々の構成成分の単離および同定）
Ｃｅｄｒｕｓ Ｄｅｏｄａｒａの乾燥した木材片を粉末にして、ソックスレー抽出器（ｓｏｘｉｌｅｔ ａｐｐａｒａｔｕｓ）に充填（２００ｇ）した。この粉末をまず、ヘキサンで抽出し、次にクロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出物を減圧下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラム（６０〜１２０メッシュ、ｌ０ｇ、残渣、直径３．５ｃｍ、６０ｃｍ長のカラムに充填した）に充填した。最初に、このカラムをクロロホルムで溶出し、次にクロロホルム中３％のメタノールで溶出して（−）−マタイレジノールを得た。
さらに、クロロホルム中５％メタノールを用いたカラムの抽出で（−）−ウィクストロモールを得た。
さらに、クロロホルム中７％メタノールを用いたカラムの抽出でジベンジルブチロラクトールを得た。
マタイレジノールの収率は約１〜２％であり；（−）−ウィクストロモールの収率は約１０〜１４％である。
ジベンジルブチロラクトールの収率は約１〜２％である。
（分子１、分子２および分子３の特性）
Figure 2005511659
 （実施例２）
（ヒト癌細胞株に対する（−）−マタレジノールのインビトロ細胞傷害性）
ヒト癌細胞株を、Ｎａｔｉｏｎａｌ ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ ｃｅｌｌ ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｐｕｎｅ、Ｉｎｄｉａ）またはＮａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ、ＭＤ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）のいずれかから入手した。細胞を、組織培養フラスコ中、完全増殖培地（２ｍＭのグルタミン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ−１６４０培地（ｐＨ７．４）、濾過により滅菌し、そして使用前に、１０％の滅菌ウシ胎児血清および１００単位／ｍｌのペニシリンを補充）中、３７℃、５％のＣＯ２および９０％の相対湿度の雰囲気中で、二酸化炭素インキュベータ（ＷＴＢ ｂｉｎｄｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）中で、増殖させた。サブコンフルーエンシー状態の細胞を、トリプシン（０．０２％のＥＤＴＡを含有するＰＢＳ中０．０５％のトリプシン）で処理することによって、このフラスコから回収し、そして完全増殖培地に懸濁した。トリパンブルー排除技術によって９７％より高い細胞生存率を有する細胞を、細胞傷害性の決定のために使用した。
（−）−マタレジノールを、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）に溶解して、２０ｍｇ／ｍｌのストック溶液を得た。このストック溶液を、５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシンを含有する完全増殖培地で連続希釈して、２００μｇ／ｍｌ、６０μｇ／ｍｌおよび２０μｇ／ｍｌの３種の作業試験溶液を得た。
完全増殖培地中の必要な細胞密度のヒト癌細胞株の懸濁液を調製し、そして９６ウェル組織培養プレートの各細胞株の細胞懸濁液（１００μｌ／ウェル）を調製した。各細胞株の３つのさらなるウェルもまた、コントロール用に調製した。
コントロール用および各実験用の２つのブランクウェル、ならびに全ての細胞株用の各実験セットもまた含まれ、これは、等量の完全増殖培地のみを含んだ。これらのプレートを、二酸化炭素インキュベータ中、５％のＣＯ２および９０％の相対湿度の雰囲気で、３７℃でインキュベートした。
異なる濃度の（−）−マタレジノールの作業試験溶液（１００μｌ）を、２４時間のインキュベーションの後に、実験セットのブランクを含む全てのウェルに添加した。等量の完全増殖培地を、コントロールセットに添加した。これらのプレートを、試験物質などを添加した後に、さらに４８時間インキュベートし（３７℃、５％のＣＯ２および９０％の相対湿度の雰囲気中、二酸化炭素インキュベータ中）、次いで、細胞増殖を、全てのウェルにおいて、５０μｌのＴＣＡ（５０％のトリクロロ酢酸）を培地の上に穏やかに層にすることによって、止めた。これらのプレートを、４℃で１時間インキュベートして、ウェルの底に付着した細胞を固定した。全てのウェルの液体を、穏やかにピペットで取り出し、そして廃棄した。これらのプレートを、蒸留水で５回洗浄して、ＴＣＡ、増殖培地、低分子量代謝物、血清タンパク質などを除去した。プレートを、風乾した。
細胞の増殖を、スルホローダミンＢ染料（ＳＲＢ）を用いて染色することによって測定した。ＳＲＢ溶液（１％酢酸中、０．４％、１００μｌ）を、各ウエルに添加し、プレートを室温で３０分間インキュベートした。非結合ＳＲＢを、１％酢酸を用いてウエルを５回洗浄することにより迅速に取り除き、そしてプレートを風乾した。トリス緩衝液（０．０１Ｍ、１００μｌ、ｐＨ１０．４）を全てのウエルに添加し、プレートを機械的攪拌機上で、５分間やさしく攪拌した。光学密度を５４０ｎｍにてＥＬＩＳＡリーダーで記録した。
試験物質の存在下での、細胞増殖を、実験セットの平均ＯＤ値から各ブランクの平均ＯＤ値を引くことによって決定した。同様に、試験物質の非存在下（コントロールセット）およびポジティブコントロールの存在下における細胞増殖も、決定した。試験物質の存在における細胞増殖％を、試験物質の非存在下における細胞増殖を１００％として考えて決定し、次いで、阻害％を計算した。
（−）−マタイレジノ−ル（ｍａｔａｉｒｅｓｉｎｏｌ）のインビトロでの細胞傷害性を、ヒト乳癌（ＭＣＦ−７およびＺＲ−７４−１）、神経芽腫（ＳＫ−Ｎ−ＭＣおよびＩＭＲ−３２）、頸部癌（ＳｉＨａ）、結腸癌（Ｃｏｌｏ−２０５、ＨＴ−２９およびＳＷ−６２０）、肝臓癌（ＨＥＰ−２）および肺癌（Ａ−５４９）の細胞株に対して決定した。その結果を表１に要約する。（−）−マタイレジノ−ルは、研究したヒト癌細胞株の細胞増殖の濃度依存性阻害を示した。阻害は、１００μｇ／ｍｌで、５４％から９３％まで変化した。それは、ヒト結腸癌細胞株Ｃｏｌｏ−２０５に対して最も効果的であり、乳癌細胞株ＭＣＦ−７に対して最も効果がなかった。
（実施例３）
（ヒト癌細胞株に対する（−）−ウィクストロモール（ｗｉｋｓｔｒｏｍａｌ）のインビトロでの細胞傷害性）
ヒト癌細胞株を、増殖し、採取した。細胞障害性を、使用した試験物質がＤＭＳＡＯ中に溶解した（−）−ウィクストロモールであることを除いて、正確に実施例１のように測定した。３つの作業試験溶液を、実施例１と同一の濃度に調製した。
（−）−ウィクストロモールのインビトロでの細胞障害性を、ヒト乳癌（ＭＣＦ−７およびＺＲ−７５−１）、神経芽腫（ＳＫ−Ｎ−ＭＣおよびＩＭＲ−３２）、頸部癌（ＳｉＨａ）、結腸癌（Ｃｏｌｏ−２０５、ＨＴ−２９およびＳＷ−６２０）、肝臓癌（ＨＥＰ−２）および肺癌（Ａ−５４９）の細胞株に対して決定した。その結果を表１に要約する。（−）−ウィクストロモールは、研究たヒト癌細胞株の細胞増殖の濃度依存性阻害を示した。阻害は、１００μｌ／ｍｌで、３２％から６７％まで変化した。それは、ヒト結腸癌細胞株Ｃｏｌｏ−２０５に対して最も効果的であり、結腸細胞株ＨＴ−２９に対して最も効果がなかった。
（実施例４ Ｃｅｄｒｕｓ Ｄｅｏｄａｒａ由来のリグナン混合物を含有する新規化学組成物の単離のためのプロセス。）
Ｃｅｄｒｕｓ Ｄｅｏｄａｒａの乾燥木材粉末を、ソックスレー装置にロードした（２００ｇ）。この粉末を、最初にヘキサンで抽出し、次にクロロホルムを用いて抽出した。クロロホルム抽出物を、減圧下で濃縮した。濃いシロップ状の残留物を、酢酸エチルに溶解した（約５０ｇの残留物に対し、約６０ｍｌの酢酸エチル）。酢酸エチル中の残留物の溶液を、滴下法でヘキサンに添加した（約５Ｌ）。分離した固体を、濾過で除去した。リグナンの収量は、約２０ｇである。
リグナン混合物の組成物を、３つのバッチに対してＨＰＬＣで分析し、その結果を表２に要約する。ＨＰＬＣに使用したカラムは、ＯＤＳ（２２５ｎｍの波長で１．５ｍｌの流速）である。
（実施例５ ヒト癌細胞株に対する、Ｃｅｄｒｕｓ ｄｅｏｄａｒａより単離されたリグナン混合物のインビトロ細胞毒性：）
用いる試験材料がＣｅｄｒｕｓ ｄｅｏｄａｒａより単離された３種類のリグナン混合物であるという点を除いては、実施例１に厳密に従って、ヒト癌細胞株を増殖および回収し、そして細胞毒性を測定した。ここで、この３種類のリグナン混合物をＤＭＳＯ中に分けて溶解し、そして実施例１と同じ濃度の３種類の作業試験溶液を調製した。
表２に示される組成の３つのバッチより得られた３種類のリグナン混合物のインビトロ細胞毒性を、乳房（ＭＣＦ−７およびＴ−４７−Ｄ）、子宮頚部（ＨｅｌａおよびＳｉＨａ）、神経芽細胞腫（ＳＦ−５３９、ＳＫ−Ｎ−ＭＣ、ＩＭＲ−３２、ＳＫ−Ｎ−ＳＨおよびＳＮＢ−７８）、結腸（Ｃｏｌｏ−２０５、ＨＣＴ−１５、ＨＴ−２９およびＳＷ−６２０）、肝臓（ＨＥＰ−２およびＨＥＰ−Ｇ−２）、肺（Ａ−５４９、ＨＯＰ−１８およびＮＣＩ−Ｈ２３）、口（ＫＢ）、卵巣（ＮＩＨ−ＯＶＣＡＲ−３、ＯＶＣＡＲ−５およびＳＫ−ＯＶ−３）および前立腺（ＤＵ−１４５およびＰＣ−３）に対して測定した。その結果を表３に要約する。リグナン混合物は、調査されたヒト癌細胞株の細胞増殖の用量に依存した阻害を示した。３種類のリグナン混合物すべては、多かれ少なかれ同様のパターンの活性を示した。阻害は、１００μｇ／ｍｌで３７％〜１００％に変化した。３種類の混合物すべては、ヒト口内癌細胞株ＫＢに対して最も効果的であり、そして子宮頚部（ＳｉＨａ）細胞株、神経芽細胞腫（ＳＫ−Ｎ−ＭＣ）細胞株、結腸（Ｃｏｌｏ−２０５、ＨＣＴ−１５、ＨＴ−２９およびＳＷ−６２０）細胞株、卵巣（ＯＶＣＡＲ−５）細胞株および前立腺（ＰＣ−３）細胞株に対して、かなり高い阻害を示した。使用された結腸細胞株のすべてがリグナン混合物に高感受性であることが見出され、結腸に対する組織特異性が存在し得る。肝臓Ｈｅｐ−Ｇ−２細胞株、肺ＨＯＰ−１８細胞株および卵巣ＮＩＨ−ＯＶＣＡＲ−３細胞株に対する最大効果が認められた。
（本発明の利点）
１．ｃｅｄｒｕｓ ｄｅｏｄｒａから得られるリグナン混合物は、かなりの数の細胞株に対して抗癌活性を示す。
２．リグナン混合物は、単独で使用される場合の個々の成分と比較して増強された抗癌活性を示す。
（表１：（−）−マタイレジノールおよび（−）−ウィクストロモールのヒト癌細胞株に対するインビトロ細胞傷害活性）
Figure 2005511659
 （表２：３つのバッチのリグナン混合物のＨＰＬＣアッセイ）
Figure 2005511659
 （表３：Ｃｅｄｒｕｓ ｄｅｏｄｒａから単離されたリグナン混合物のヒト癌細胞株に対するインビトロ細胞傷害活性）
Figure 2005511659
図１は、（−）−マタイレジノール［１］、（−）−ウィクストロモール［２］およびジベンジルブチロラクトール［３］の構造式を示す。

Claims (93)

  1. Ｃｅｄｒｕｓ ｄｅｏｄａｒａの植物体抽出物から得られた、乳癌、頸癌、神経芽細胞腫、結腸癌、肝臓癌、肺癌、口腔癌、卵巣癌および前立腺癌についての抗癌活性を示す、リグナンの新規の相乗作用組成物であって、該組成物は、以下：
    （ａ）９重量％〜１３重量％の範囲の（−）−マタイレジノール、
    （ｂ）７５重量％〜７９重量％の範囲の（−）−ウィクストロモール、
    （ｃ）７重量％〜１１重量％の範囲のジベンジルブチロラクトール、および
    （ｄ）２．６重量％〜３重量％の範囲の未同定物質、
    を含む、組成物。
  2. 前記相乗作用リグナン組成物が、３０μｇ／ｍｌ〜１００μｇ／ｍｌの範囲の濃度で、胸部の癌細胞の増殖を８０％まで阻害する、請求項１に記載の組成物。
  3. 胸部細胞株が、ＭＣＦ−７およびＴ−４７−Ｄからなる群より選択される、請求項２に記載の組成物。
  4. 前記相乗作用リグナン組成物が、３０μｇ／ｍｌ〜１００μｇ／ｍｌの範囲の濃度で、頸部の癌細胞の増殖を８９％まで阻害する、請求項１に記載の組成物。
  5. 頸部細胞株が、ＨｅｌａおよびＳｉＨａからなる群より選択される、請求項４に記載の組成物。
  6. 前記相乗作用リグナン組成物が、３０μｇ／ｍｌ〜１００μｇ／ｍｌの範囲の濃度で、神経芽細胞腫の癌細胞の増殖を９６％まで阻害する、請求項１に記載の組成物。
  7. 神経芽細胞腫の癌細胞株が、ＳＦ−５３９、ＳＫＮＭＣ、ＩＭＲ−３２、ＳＫＮＳＨおよびＳＮＢ−７８からなる群より選択される、請求項６に記載の組成物。
  8. 前記相乗作用リグナン組成物が、３０μｇ／ｍｌ〜１００μｇ／ｍｌの範囲の濃度で、結腸の癌細胞の増殖を９７％まで阻害する、請求項１に記載の組成物。
  9. 結腸の癌細胞株が、Ｃｏｌｏ−２０５、ＨＣＴ−１５、ＨＴ−２９およびＳＷ−６２０からなる群より選択される、請求項８に記載の組成物。
  10. 前記相乗作用リグナン組成物が、３０μｇ／ｍｌ〜１００μｇ／ｍｌの範囲の濃度で、肝臓の癌細胞の増殖を７３％まで阻害する、請求項１に記載の組成物。
  11. 肝臓の癌細胞株が、Ｈｅｐ−２およびＨｅｐ−Ｇ−２からなる群より選択される、請求項１０に記載の組成物。
  12. 前記相乗作用リグナン組成物が、３０μｇ／ｍｌ〜１００μｇ／ｍｌの範囲の濃度で、肺の癌細胞の増殖を８３％まで阻害する、請求項１に記載の組成物。
  13. 肺の癌細胞株が、Ａ−５４９、ＮＣＩ−Ｈ２３およびＨＯＰ−１８からなる群より選択される、請求項１２に記載の組成物。
  14. 前記相乗作用リグナン組成物が、３０μｇ／ｍｌ〜１００μｇ／ｍｌの範囲の濃度で、口腔の癌細胞の増殖を１００％まで阻害する、請求項１に記載の組成物。
  15. 口腔の癌細胞株が、ＫＢである、請求項１４に記載の組成物。
  16. 前記相乗作用リグナン組成物が、３０μｇ／ｍｌ〜１００μｇ／ｍｌの範囲の濃度で、卵巣の癌細胞の増殖を９６％まで阻害する、請求項１に記載の組成物。
  17. 卵巣の癌細胞株が、ＯＶＣＡＲ−５、ＮＩＨ−ＯＶＣＡＲ−３およびＳＫ−ＯＶ−３からなる群より選択される、請求項１６に記載の組成物。
  18. 前記相乗作用リグナン組成物が、３０μｇ／ｍｌ〜１００μｇ／ｍｌの範囲の濃度で、前立腺の癌細胞の増殖を９８％まで阻害する、請求項１に記載の組成物。
  19. 前立腺の癌細胞株が、ＤＵ−１４５およびＰＣ−３からなる群より選択される、請求項１８に記載の組成物。
  20. 前記リグナン相乗作用組成物が、薬学的に受容可能な添加剤、キャリア、希釈剤、溶媒、フィラー、滑沢剤、賦形剤、結合剤、または安定剤と組み合わせて、患者へと投与される、請求項１に記載の組成物。
  21. 相乗作用リグナン組成物が、全身投与および／もしくは経口投与され得るか、または任意の他の適切な方法によって投与され得る、請求項１に記載の組成物。
  22. 被験体が、動物または哺乳動物から選択され、好ましくはヒトである、請求項１に記載の組成物。
  23. 胸部、頸部、神経芽細胞腫、結腸、肝臓および肺からなる群より主に選択される癌細胞株に対する抗癌活性を示す組成物であって、該組成物は、薬学的有効投薬量の（−）−ウィクストロモールまたは（−）−ウィクストロモール含有処方物を含む、組成物。
  24. 用いられる癌細胞株が、胸部細胞ＭＣＦ−７およびＺＲ−７５−１；頸部細胞ＳｉＨａ；神経芽細胞腫細胞ＳＫＮＭＣおよびＩＭＲ−３２；結腸細胞ｃｏｌｏ−２０５ＨＴ−２９およびＳＷ−６２０；肝臓細胞Ｈｅｐ−２；ならびに肺細胞Ａ−５４９からなる群より選択される、請求項２３に記載の組成物。
  25. （−）−ウィクストロモールが、約１００μｇ／ｍｌの濃度で、胸部の癌細胞の増殖を５１％まで阻害する、請求項２３に記載の組成物。
  26. （−）−ウィクストロモールが、約１００μｇ／ｍｌの濃度で、頸部の癌細胞の増殖を、３７％まで阻害する、請求項２３に記載の組成物。
  27. （−）−ウィクストロモールが、約１００μｇ／ｍｌの濃度で、神経芽細胞腫の癌細胞の増殖を５６％まで阻害する、請求項２３に記載の組成物。
  28. （−）−ウィクストロモールが、約１００μｇ／ｍｌの濃度で、結腸の癌細胞の増殖を６７％まで阻害する、請求項２３に記載の組成物。
  29. （−）−ウィクストロモールが、約１００μｇ／ｍｌの濃度で、肝臓の癌細胞の増殖を４６％まで阻害する、請求項２３に記載の組成物。
  30. （−）−ウィクストロモールが、約１００μｇ／ｍｌの濃度で、肺の癌細胞の増殖を５６％まで阻害する、請求項２３に記載の組成物。
  31. 前記（−）−ウィクストロモールが、薬学的に受容可能なキャリア、添加剤、希釈剤、溶媒、フィラー、滑沢剤、賦形剤、結合剤および安定剤と組み合わせて投与される、請求項２３に記載の組成物。
  32. 全身投与および／もしくは経口投与され得るかまたは任意の他の適切な方法によって投与され得る、請求項２３に記載の組成物。
  33. 被験体が、動物または哺乳動物から選択され、好ましくはヒトである、請求項２３に記載の組成物。
  34. 胸部、頸部、神経芽細胞腫、結腸、肝臓および肺からなる群より主に選択される癌細胞株に対する抗癌活性を示す組成物であって、該組成物は、薬学的有効投薬量の（−）−マタイレジノールまたは（−）−マタイレジノール含有処方物を含む、組成物。
  35. 用いられる癌細胞株が、胸部細胞ＭＣＦ−７およびＺＲ−７５−１；頸部細胞ＳｉＨａ；神経芽細胞腫細胞ＳＫＮＭＣおよびＩＭＲ−３２；結腸細胞Ｃｏｌｏ−２０５、ＨＴ−２９およびＳＷ−６２０；肝臓細胞Ｈｅｐ−２；ならびに肺細胞Ａ−５４９からなる群より選択される、請求項３４に記載の組成物。
  36. （−）−マタイレジノールが、約１００μｇ／ｍｌの濃度で、胸部の癌細胞の増殖を６２％まで阻害する、請求項３４に記載の組成物。
  37. （−）−マタイレジノールが、約１００μｇ／ｍｌの濃度で、頸部の癌細胞の増殖を６３％まで阻害する、請求項３４に記載の組成物。
  38. （−）−マタイレジノールが、約１００μｇ／ｍｌの濃度で、神経芽細胞腫の癌細胞の増殖を７７％まで阻害する、請求項３４に記載の組成物。
  39. （−）−マタイレジノールが、約１００μｇ／ｍｌの濃度で、結腸の癌細胞の増殖を９３％まで阻害する、請求項３４に記載の組成物。
  40. （−）−マタイレジノールが、約１００μｇ／ｍｌの濃度で、肝臓の癌細胞の増殖を６４％まで阻害する、請求項３４に記載の組成物。
  41. （−）−マタイレジノールが、約１００μｇ／ｍｌの濃度で、肺の癌細胞の増殖を６５％まで阻害する、請求項３４に記載の組成物。
  42. 前記（−）−マタイレジノールが、薬学的に受容可能なキャリア、添加剤、希釈剤、溶媒、フィラー、滑沢剤、賦形剤、結合剤、および安定剤と組み合わせて、患者へと投与される、請求項３４に記載の組成物。
  43. （−）−マタイレジノールが、全身投与または経口投与され得る、請求項３４に記載の組成物。
  44. 被験体が、動物または哺乳動物から選択され、好ましくはヒトである、請求項３４に記載の組成物。
  45. Ｃｅｄｒｕｓ ｄｅｏｄａｒａの植物体抽出物から、請求項１に記載の相乗作用リグナン組成物を単離するためのプロセスであって、以下の工程：
    （ａ）Ｃｅｄｒｕｓ ｄｅｏｄａｒａの植物体を粉末化する工程、
    （ｂ）粉末化植物体をソックスレー装置中で炭化水素溶媒、続いてハロゲン化溶媒によって順次抽出する工程、
    （ｃ）炭化水素溶媒の抽出物およびハロゲン化溶媒の抽出物を別々に濃縮する工程、ならびに
    （ｄ）吸着剤でのクロマトグラフィーによるハロゲン化溶媒抽出物を精製し、有機溶媒混合物で溶出することによって、一緒になって相乗作用リグナン組成物を構成する、抽出物に対して１重量％〜２重量％の（−）−マタイレジノール、１０重量％〜１４重量％の（−）−ウィクストロモール、１重量％〜２重量％のジベンジルブチロラクトールおよび０．２重量％〜０．３重量％の未同定物質を得る、工程
    を包含する、プロセス。
  46. 工程（ａ）において、植物体部分が木部である、請求項４５に記載のプロセス。
  47. 工程（ｂ）において、前記炭化水素溶媒が、ヘキサンおよび石油エーテルからなる群より選択され、好ましくはヘキサンである、請求項４５に記載のプロセス。
  48. 前記ハロゲン化溶媒が、四塩化炭素、塩化メチレンまたはクロロホルムからなる群より選択され、好ましくはクロロホルムである、請求項４５に記載のプロセス。
  49. 工程（ｃ）において、前記抽出物が、減圧下で濃縮される、請求項４５に記載のプロセス。
  50. 工程（ｄ）において、前記精製が、吸着剤としてシリカゲルを用い、そして異なる比率のクロロホルム−メタノール混合物を用いて溶出させて実施されて、一緒になって相乗作用リグナン組成物を構成する、（−）−ウィクストロモール、（−）−マタイレジノール、ジベンジルブチロラクトールの純粋化合物、未同定物質が得られる、請求項４５に記載のプロセス。
  51. 主に胸部、頸部、神経芽細胞腫、結腸、肝臓、肺、口腔、卵巣および前立腺に癌を有する患者を処置する方法であって、該方法は、薬学的有効投薬量のリグナン組成物の相乗作用組成物を該患者へと投与する工程を包含する、方法。
  52. 前記相乗作用リグナン組成物が、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて用いられる、請求項５１に記載の方法。
  53. 相乗作用リグナン組成物が、全身投与および／もしくは経口投与され得るかまたは任意の他の適切な方法によって投与され得る、請求項５１に記載の方法。
  54. 被験体が、動物または哺乳動物から選択され、好ましくはヒトである、請求項５１に記載の方法。
  55. 前記相乗作用リグナン組成物が、３０μｇ／ｍｌ〜１００μｇ／ｍｌの範囲の濃度で、胸部の癌細胞の増殖を８０％まで阻害する、請求項５１に記載の方法。
  56. 阻害される胸部細胞株が、ＭＣＦ−７およびＴ−４７−Ｄである、請求項５５に記載の方法。
  57. 前記相乗作用リグナン組成物が、３０μｇ／ｍｌ〜１００μｇ／ｍｌの範囲の濃度で、頸部の癌細胞の増殖を８１％まで阻害する、請求項５１に記載の方法。
  58. 阻害される頸部細胞株が、ＨｅｌａおよびＳｉＨａである、請求項５７に記載の方法。
  59. 前記相乗作用リグナン組成物が、３０μｇ／ｍｌ〜１００μｇ／ｍｌの範囲の濃度で、神経芽細胞腫の癌細胞の増殖を９２％まで阻害する、請求項５１に記載の方法。
  60. 阻害される神経芽細胞腫細胞株が、ＳＦ−５３９、ＳＫＮＭＣ、ＩＭＲ−３２、ＳＫＮＳＨおよびＳＮＢ−７８である、請求項５９に記載の方法。
  61. 前記相乗作用リグナン組成物が、３０μｇ／ｍｌ〜１００μｇ／ｍｌの範囲の濃度で、結腸の癌細胞の増殖を９５％まで阻害する、請求項５１に記載の方法。
  62. 阻害される結腸細胞株が、Ｃｏｌｏ−２０５、ＨＣＴ−１５、ＨＴ−２９およびＳＷ−６２０である、請求項６１に記載の方法。
  63. 前記相乗作用リグナン組成物が、３０μｇ／ｍｌ〜１００μｇ／ｍｌの範囲の濃度で、肝臓の癌細胞の増殖を７３％まで阻害する、請求項５１に記載の方法。
  64. 阻害される肝臓細胞株が、Ｈｅｐ−２である、請求項６３に記載の方法。
  65. 前記相乗作用リグナン組成物が、３０μｇ／ｍｌ〜１００μｇ／ｍｌの範囲の濃度で、肺の癌細胞の増殖を９２％まで阻害する、請求項５１に記載の方法。
  66. 阻害される肺細胞株が、Ａ−５４９およびＮＣＩ−Ｈ２３である、請求項６５に記載の方法。
  67. 前記相乗作用リグナン組成物が、３０μｇ／ｍｌ〜１００μｇ／ｍｌの範囲の濃度で、口腔の癌細胞の増殖を９９％まで阻害する、請求項５１に記載の方法。
  68. 阻害される口腔細胞株が、ＫＢである、請求項６７に記載の方法。
  69. 前記相乗作用リグナン組成物が、３０μｇ／ｍｌ〜１００μｇ／ｍｌの範囲の濃度で、卵巣の癌細胞の増殖を９６％まで阻害する、請求項５１に記載の方法。
  70. 阻害される卵巣細胞株が、ＯＶＣＡＲ５およびＳＫ−ＯＶ−３である、請求項６９に記載の方法。
  71. 前記相乗作用リグナン組成物が、３０μｇ／ｍｌ〜１００μｇ／ｍｌの範囲の濃度で、前立腺の癌細胞の増殖を９８％まで阻害する、請求項５１に記載の方法。
  72. 阻害される前立腺細胞株が、ＤＵ−１４５およびＰＣ−３である、請求項７１に記載の方法。
  73. 前記相乗作用リグナン組成物が、薬学的に受容可能な添加剤、キャリア、希釈剤、溶媒、フィラー、滑沢剤、賦形剤、結合剤、または安定剤と組み合わせて、前記患者へと投与される、請求項５１に記載の方法。
  74. 投与される相乗作用組成物の量が、１日あたり少なくとも１用量で、体重１ｋｇあたり１０ｍｇ〜５００ｍｇの範囲にある、請求項５１に記載の方法。
  75. 投与される相乗作用組成物の量が、好ましくは、体重１ｋｇあたり５０ｍｇ〜３５０ｍｇの範囲にある、請求項５１に記載の方法。
  76. 主に、胸部、頸部、神経芽細胞腫、結腸、肝臓、肺、口腔、卵巣および前立腺の癌を有する患者を処置する方法であって、該方法は、薬学的有効投薬量の（−）−ウィクストロモールまたは（−）−ウィクストロモール含有組成物を該患者へと投与する工程を包含する、方法。
  77. 前記組成物が、胸部細胞、頸部細胞、神経芽細胞腫細胞、結腸細胞、肝臓細胞および肺細胞からなる癌細胞の増殖を、それぞれ、５１％まで、３７％まで、５６％まで、６７％まで、４６％まで、および５６％まで阻害する、請求項７６に記載の方法。
  78. 癌細胞株が、胸部細胞ＭＣＦ−７およびＺＲ−７５−１；頸部細胞ＳｉＨａ；神経芽細胞腫細胞ＳＫＮＭＣおよびＩＭＲ−３２；結腸細胞Ｃｏｌｏ−２０５、ＨＴ−２９およびＳＷ−６２０；肝臓細胞Ｈｅｐ−２；ならびに肺細胞Ａ−５４９からなる群より選択される、請求項７６に記載の方法。
  79. 前記組成物が、単独で、または薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて用いられる、請求項７６に記載の方法。
  80. 前記組成物が、全身投与および／もしくは経口投与され得るか、または任意の他の適切な方法によって投与され得る、請求項７６に記載の方法。
  81. 前記被験体が、動物または哺乳動物から選択され、好ましくはヒトである、請求項７６に記載の方法。
  82. 投与される組成物の量が、１日に少なくとも１回、体重１ｋｇあたり１０ｍｇ〜５００ｍｇの範囲にある、請求項７６に記載の方法。
  83. 投与される組成物の量が、好ましくは、１日に少なくとも１回、体重１ｋｇあたり７５ｍｇ〜３００ｍｇの範囲にある、請求項７６に記載の方法。
  84. 前記（−）−ウィクストロモールが、薬学的に受容可能なキャリア、添加剤、希釈剤、溶媒、フィラー、滑沢剤、賦形剤、結合剤および安定剤と組み合わせて、前記患者へと投与される、請求項７６に記載の方法。
  85. 主に、胸部、頸部、神経芽細胞腫、結腸、肝臓および肺の癌を有する患者を処置する方法であって、該方法は、薬学的有効投薬量の（−）−マタイレジノールまたは（−）−マタイレジノール含有組成物を該患者へと投与する工程を包含する、方法。
  86. 前記組成物が、胸部細胞、頸部細胞、神経芽細胞腫細胞、結腸細胞、肝臓細胞および肺細胞からなる癌細胞の増殖を、それぞれ、６２％まで、６３％まで、７７％まで、９３％まで、６４％まで、および６５％まで阻害する、請求項８５に記載の方法。
  87. 前記癌細胞株が、胸部細胞ＭＣＦ−７およびＺＲ−７５−１；頸部細胞ＳｉＨａ；神経芽細胞腫細胞ＳＫＮＭＣおよびＩＭＲ−３２；結腸細胞Ｃｏｌｏ−２０５、ＨＴ−２９およびＳＷ−６２０；肝臓細胞Ｈｅｐ−２；ならびに肺細胞Ａ−５４９からなる群より選択される、請求項８５に記載の方法。
  88. （−）−マタイレジノールが、単独で、または薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて用いられる、請求項８５に記載の方法。
  89. （−）−マタイレジノールが、全身投与または経口投与され得る、請求項８５に記載の方法。
  90. 被験体が、動物または哺乳動物から選択され、好ましくはヒトである、請求項８５に記載の方法。
  91. 投与される組成物の量が、１日に少なくとも１回、体重１ｋｇあたり１０ｍｇ〜５００ｍｇの範囲にある、請求項７６に記載の方法。
  92. 投与される組成物の量が、好ましくは、１日に少なくとも１回、体重１ｋｇあたり７５ｍｇ〜３００ｍｇの範囲にある、請求項７６に記載の方法。
  93. 前記（−）−マタイレジノール組成物が、薬学的に受容可能なキャリア、添加剤、希釈剤、溶媒、フィラー、滑沢剤、賦形剤、結合剤および安定剤と組み合わせて、前記患者へと投与される、請求項８５に記載の方法。
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