JPH05255082A - 抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 本発明は、次式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ₁及びＲ₂は、同一でも異なっていてもよく、
水素原子又は低級アルキル基を表す。）で示されるフラ
ノン誘導体を有効成分として含有する抗腫瘍剤に関す
る。 【効果】 本発明の抗腫瘍剤は、毒性がきわめて低く、
抗変異原性等の生理活性を有し、副作用を伴うことな
く、腫瘍に対して、予防的、治療的効果を示し、腫瘍を
顕著に改善することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、フラノン誘導体を有効
成分とする抗腫瘍剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】次式（Ｉ）：

【０００３】

【化２】 （式中、Ｒ₁及びＲ₂は、同一でも異なっていてもよく、
水素原子又は低級アルキル基を表す。）で示されるフラ
ノン誘導体は、パイナップル又は牛肉抽出物中の成分
（ジャーナル・オブ・フード・サイエンス、３０巻、２
８０頁、１９６５年、ジャーナル・オブ・アグリカルチ
ュラル・フード・ケミストリィ、１６巻、１０１６頁、
１９６８年）として見出された物質である。更に、コー
ヒーや醤油中の香気成分の一つとして報告されている
（ジャーナル・オブ・アグリカルチュラル・フード・ケ
ミストリィ、１９巻、５３０頁、１９７１年、アグリカ
ルチュラル・アンド・バイオロジカル・ケミストリィ、
４０巻、４９１頁、１９７６年）。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、その生
理活性などについてはほとんど研究されていないのが現
状である。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記式
（Ｉ）で示されるフラノン誘導体に関し、それらの薬理
作用について鋭意検討を加えた結果、この誘導体が抗変
異原作用を有しながら、強い抗腫瘍作用を示すことを見
出し、本発明を完成するに至った。即ち、本発明は、次
式（Ｉ）：

【０００６】

【化３】 （式中、Ｒ₁及びＲ₂は、同一でも異なっていてもよく、
水素原子又は低級アルキル基を表す。）で示されるフラ
ノン誘導体を有効成分として含有する抗腫瘍剤である。

【０００７】以下、本発明を詳細に説明する。前記式
（Ｉ）においてＲ₁又はＲ₂で示される低級アルキル基と
は、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状のアルキル基をい
い、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプ
ロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、
tert-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基が挙げら
れる。

【０００８】前記式（Ｉ）で示されるフラノン誘導体の
具体例としては、４−ヒドロキシ−３（２Ｈ）−フラノ
ン（Ｒ₁＝Ｒ₂＝水素（以下「Ｈ」と略記する））、４−
ヒドロキシ−２−メチル−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁
＝Ｈ、Ｒ₂＝メチル基（以下「Ｍｅ」と略記する））、
４−ヒドロキシ−２−エチル−３（２Ｈ）−フラノン
（Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝エチル基（以下「Ｅｔ」と略記す
る））、４−ヒドロキシ−５−メチル−３（２Ｈ）−フ
ラノン（Ｒ₁＝Ｍｅ、Ｒ₂＝Ｈ）、４−ヒドロキシ−５−
エチル−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝Ｅｔ、Ｒ₂＝
Ｈ）、４−ヒドロキシ−５−メチル−２−メチル−３
（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｍｅ）、４−ヒドロキ
シ−２−エチル−５−メチル−３（２Ｈ）−フラノン
（Ｒ₁＝Ｍｅ、Ｒ₂＝Ｅｔ）、４−ヒドロキシ−５−ブチ
ル−２−エチル−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝Ｂｕ、
Ｒ₂＝Ｅｔ）、４−ヒドロキシ−５−エチル−２−エチ
ル−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｅｔ）が挙げら
れるが、特に４−ヒドロキシ−５−メチル−２−エチル
−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝Ｍｅ、Ｒ₂＝Ｅｔ）、４
−ヒドロキシ−２−メチル−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ
₁＝Ｍｅ、Ｒ₂＝Ｈ）が好ましい。

【０００９】前記フラノン誘導体（Ｉ）は、いかなる方
法で得てもよい。合成法としては、例えば４−ヒドロキ
シ−２−エチル−５−メチル−３（２Ｈ）−フラノンの
場合は、アセト酢酸ｔ−ブチルエステルをナトリウム
（ディスパージョン）と反応させた後、ブロモエチルア
セチルブロミドと−４０℃〜−５０℃で反応させると中
間体４−ｔ−ブトキシカルボニル−２（又は５）−エチ
ル−５（又は２）−メチル−３（２Ｈ）−フラノンが生
成し、次いで脱保護等により合成することができる(Rec
uil Travaux Chimiques des Pays-Bas、９２巻、７３１
頁、１９７３年）。

【００１０】また、４−ヒドロキシ−５−メチル−３
（２Ｈ）−フラノンの場合は、Ｄ−キシリトールを原料
として８工程で合成することができる（ジャーナル・オ
ブ・オーガニック・ケミストリィ、４８巻、５１２６
頁、１９８３年）。更に、牛肉抽出物、パイナップルや
本醸造醤油中より抽出精製することにより製造すること
ができる。

【００１１】本発明の抗腫瘍剤は、経口的あるいは非経
口的にも投与することができ、更に化合物（Ｉ）を適当
な医薬担体と混合して用いることもできる。医薬担体と
しては、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビッ
ト、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乳糖、ショ糖、
白糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビッ
ト、グリシン等の賦形剤、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、ポリエチレングリコール、シリカ等の滑沢剤、
バレイショデンプン等の崩壊剤、ラウリル硫酸ナトリウ
ム等の湿潤剤等である。

【００１２】剤形としては、錠剤、丸剤、散剤、カプセ
ル剤、顆粒剤の如き固形剤であってもよく、水剤、懸濁
剤・乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、リモナーデ剤、
外用液剤の如き液剤であってもよい。非経口的に投与す
る場合は、注射剤、点滴注射剤、坐剤等として用いるこ
とができる。

【００１３】これらの投与に適する製剤は、常法により
製造される。本発明の抗腫瘍剤の投与量は、治療すべき
症状、年齢、体重等により異なるが、例えば通常、成人
１日当たり１００〜３，０００ｍｇが適当であるが、好
ましくは３００〜１，０００ｍｇ程度である。

【００１４】

【実施例】以下、実施例及び試験例により本発明を更に
具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例等
に限定されるものではない。

【００１５】

【実施例１】 注射剤 滅菌した４−ヒドロキシ−２−エチル−５−メチル−３
（２Ｈ）−フラノン９００ｇを注射用蒸留水に溶解し、
全量を３ｌとし、１アンプルに３．０ｍｌの割合で無菌
的に封入し、注射剤とした。

【００１６】

【実施例２】 経口用錠剤 1.４−ヒドロキシ−５−メチル−３（２Ｈ）−フラノン ２５０ｇ 2.マンニット ２００ｇ 3.バレイショデンプン ４７ｇ 4.ステアリン酸マグネシウム ３ｇ 1.と2.を混合し、これに3.を１０％デンプン糊として加
え粒状化し、これをＮｏ．６０メッシュ（Ｂ．Ｓ．）の
ふるいを通し、乾燥させた後、更にＮｏ．１６メッシュ
（Ｂ．Ｓ．）のふるいで選別し、この粒子を4.と混合し
た後、打錠機で直径１０ｍｍ、１錠当たりの重量が５０
０ｍｇの錠剤とした。

【００１７】

【実施例３】 坐剤 Ｏ．Ｄ．Ｏ．（中鎖脂肪酸トリグリセリド、日清製油社
製）８００ｇに、滅菌した４−ヒドロキシ−２−エチル
−５−メチル−３（２Ｈ）−フラノン ２００ｇを加
え、充分に混合した後、ゼラチンソフトカプセル皮膜に
充填し、１カプセルの有効成分が４００ｍｇ含有する坐
剤カプセルとした。

【００１８】〔試験例１〕 抗変異原性試験 実験方法：変異原性試験はエームス(Ames)らの方法（ミ
ューテイション・リサーチ(Mutation Research)、３１
巻、３４７頁，１９７５年）により検討した。即ち、サ
ルモネラ・チフィムリウム(Salmonella Typhimurium)Ｔ
Ａ９８株を用い、代謝活性化の必要がない直接変異原物
質、即ちそれ自身が直接的に変異原性を示す物質として
広く知られている２−（２−フリル）−３−（５−ニト
ロ−２−フリル）アクリルアミド（以下「ＡＦ２」と略
記する）及び代謝活性化の必要な変異原物質、即ち生体
内の主として肝臓内の代謝酵素により活性化され変異原
性を示す物質として広く知られているベンゾ（ａ）ピレ
ン（以下「Ｂ（ａ）Ｐ」と略記する）を用いた。

【００１９】各濃度の４−ヒドロキシ−２−エチル−５
−メチル−３（２Ｈ）−フラノン（以下「ＨＥＭＦ」と
略記する）溶液１００μｌに変異原物質溶液１００μ
ｌ、サルモネラ菌液１００μｌにＳ−９Ｍｉｘ［ラット
肝ホモジネートの９，０００ｇ遠心上清（キッコーマン
社製）に、ニコチンアデニンジヌクレオチドを加えたも
の］５００μｌ又はリン酸緩衝液５００μｌを加えて３
７℃で２０分培養した。次いで、軟寒天を添加後、硬寒
天をまいた１０ｃｍφのシャーレ上に重層し、３７℃で
４８時間培養し、生じた菌のコロニー数をカウントし
た。上記Ｓ−９Ｍｉｘは、「新・微生物を用いる変異原
性試験ガイドブック（労働省化学物質調査課編集、中央
労働災害防止協会発行、昭和６２年６月１５日、第５６
〜６０頁参照）」により調製した。

【００２０】結果を表１及び表２に示す。 表 １ 抗変異原性（ＴＡ９８株、Ｓ−９Ｍｉｘ無添加） 検体 変異原物質 復帰コロニー数（個） 対照（水） 無添加 １７±９ ＡＦ２ １μｇ／ml ２７０±５ ＨＥＭＦ 無添加 １９±１ （50mg／ml） ＡＦ２ １μｇ／ml ９８±６ ＨＥＭＦ 無添加 ２８±６ （25mg／ml） ＡＦ２ １μｇ／ml １７０±０ ＨＥＭＦ 無添加 ２３±１ （５mg／ml） ＡＦ２ １μｇ／ml ２４８±２６ ＨＥＭＦ 無添加 ２１±３ （ 2.5mg／ml） ＡＦ２ １μｇ／ml ２９４±１５ 表 ２ 抗変異原性（ＴＡ９８株、Ｓ−９Ｍｉｘ添加） 検体 変異原物質 復帰コロニー数（個） 対照 無添加 ２３±４ Ｂ（ａ）Ｐ 50μｇ／ml ３５９±７２ ＨＥＭＦ 無添加 ４４±８ （50mg／ml） Ｂ（ａ）Ｐ 50μｇ／ml ２５１±０ ＨＥＭＦ 無添加 ３９±４ （25mg／ml） Ｂ（ａ）Ｐ 50μｇ／ml ２５１±２ ＨＥＭＦ 無添加 ５０±１５ （５mg／ml） Ｂ（ａ）Ｐ 50μｇ／ml ２９３±１６ ＨＥＭＦ ｎｏｎｅ ３２±１５ （ 2.5mg／ml） Ｂ（ａ）Ｐ 50μｇ／ml ３６０±２４ 表１及び表２の結果から、ＨＥＭＦは、それ自身が直接
的に変異原性を示す物質として広く知られているＡＦ２
及び代謝活性化の必要な変異原物質、即ち生体内の主と
して肝臓内の代謝酵素により活性化され変異原性を示す
物質として広く知られているＢ（ａ）Ｐに対し、抗変異
原性活性を示した。

【００２１】また、その作用には濃度依存性が認められ
た。更にまた、ＨＥＭＦ自身は、代謝活性化の有無に拘
らず変異原性を示さなかった。即ち、ＨＥＭＦはそれ自
身変異原性を示さない抗変異原物質であることが判明し
た。 〔試験例２〕 抗腫瘍性 実験方法：９週令の雌性のＩＣＲマウス（１群３０匹）
に、Ｂ（ａ）Ｐ１．５ｍｇをコーンオイル０．２ｍｌに
懸濁し４週間（１回／週）連続して経口投与した。次い
で、被検薬物を含む飼料を１６週間与えた後、各実験動
物を炭酸ガス吸入法により斃死させ、開腹後、胃を摘
出、同時に４％ホルマリン液を注入し固定した。

【００２２】各摘出胃は固定後、切り開き、拡大鏡下に
て１ｍｍ以上の腫瘍についてカウントした。検体飼料
は、被検薬物を２５０ｍｇ／ｌとなるように水に溶解し
た後、飼料に被検薬物溶液を１０％及び２０％の割合で
混入して、作成した。結果を表３に示す。 表 ３ 検 体 前胃における腫瘍数 マウス30匹中の 個／マウス 腫瘍発生数（％） 対照（食塩水添加飼料） ５．８９±２．８ ３０（１００） 10％添加飼料＊ １．８５±１．９＊＊ ２２（７４） 20％添加飼料 ０．９２±１．２＊＊ １７（５５） ＊各飼料に添加したＨＥＭＦ溶液の濃度は２５０ｍｇ／ｌ。

【００２３】＊＊危険率５％で有意差ありを示す。 表３の結果から、ＨＥＭＦは発癌物質Ｂ（ａ）Ｐにより
誘発されたマウスの前胃腫瘍に対し腫瘍数を著しく減少
させ、また少なくとも１個以上の腫瘍の発生するマウス
の数も有意に減少させた。それらの効果に対しＨＥＭＦ
は濃度依存性を示すことが認められた。

【００２４】〔試験例３〕 単回投与毒性試験 使用動物：体重２９〜３２ｇのＩＣＲマウス雌（５週
令） 実験方法：医薬品毒性試験研究報告ガイドラインに準
じ、単回投与毒性試験を行った。 ＨＥＭＦ又は、４−ヒドロキシ−５−メチル−２−メチ
ル−３（２Ｈ）フラノンを生理食塩水（６２．５ｍｇ／
ｍｌ）にそれぞれ溶解し、５匹の５週令のＩＣＲマウス
（雌性２９〜３２ｇ）に、体重２５ｇ当たり０．２ｍｌ
（５００ｍｇ／ｋｇ）、０．１ｍｌ（２５０ｍｇ／ｋ
ｇ）及び０．０４ｍｌ（１００ｍｇ／ｋｇ）の割合で腹
腔内投与し、７日間観察した。

【００２５】その結果、両物質とも５００ｍｇ／ｋｇの
腹腔内投与においてさえ、死亡動物はなく、７日目の剖
検においてもなんら組織、臓器において顕微鏡的異常は
観察されず、きわめて毒性は低いことが判明した。

【００２６】

【発明の効果】本発明の抗腫瘍剤は、毒性がきわめて低
く、抗変異原性等の生理活性を有し、副作用を伴うこと
なく、腫瘍に対して、予防的、治療的効果を示し、腫瘍
を顕著に改善することができ、本発明は産業上きわめて
有意義である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ₁及びＲ₂は、同一でも異なっていてもよく、
   水素原子又は低級アルキル基を表す。）で示されるフラ
   ノン誘導体を有効成分として含有する抗腫瘍剤。