JP2005501141A - 均質なポリマーの調製のための温度制御プロセス - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
本発明は、架橋プロセスの温度を制御しバッチ間およびバッチ内で均質な製品を可能にするヒドロゲル調製のインラインプロセスに関する。
【背景技術】
【0002】
一般に製品の製造において製品の均質性はきわめて重要であるが、ポリマー化学の分野において産業規模で達成するにはきわめて問題が多い。
【0003】
米国特許第5,306,404号明細書のプロセスは、再現性のよい複数のゲル濃度におけるゲル電気泳動用のポリアクリルアミドゲルプレートの調製を目的としている。米国特許第5,306,404号明細書のプロセスは、ゲルが電気泳動に好適になるような特定の選択された濃度のモノマー、過酸化物溶液、および還元剤溶液を混合することによりゲルを調製する。前記の方法で調製されるゲルはバッチ内の温度コントロ−ルがなされていない。さらに、そのゲルは生体適合性でない。
【0004】
国際公開第96/04943号パンフレットによって開示されたポリアクリルアミド合成プロセスは多くのステップを含み、本質的に、すべての操作レベルが変動に寄与して比較的広いゲル規格幅を生じる。熟練したポリマー化学者が国際公開第96/04943号パンフレットの方法を注意深く実施しても不均質な製品特性を有するヒドロゲルが生成する(実施例1参照)。
【0005】
従来のヒドロゲル調製法は国際公開第96/04943号パンフレットに代表され、そのプロセスには、個々の混合物の調製、所望のバッチを作るための適宜秤量した2つの混合物の所定温度での混合、不活性ガスによる脱気、反応混合物の(バッチサイズに依存する)いくつかのビーカーへの流し込み、ビーカー内での少なくとも1/2〜1 1/2時間の重合、シリンダ−状のゲルの脱型、残留物の抽出と92時間の水中での平衡(水の交換8回必要)、上下動するグリッドを用いる粉砕による精製ゲルの均質化、貯蔵/梱包容器への均質化したゲル材料の充填、最後に貯蔵/梱包容器のオオオオトクレーブ処理など、多くの手動操作ステップが含まれる。
【0006】
国際公開第96/04943号パンフレットに記述されるような従来法の実施において、本研究者らは全調製時間が抽出工程の8回の水の交換を含めてほぼ1週間の仕事であると算定した。本研究者らは10リットルのゲルの調製が開始操作を5回、注型と脱型の操作を100回含むことを見出した。これではすべての操作レベルからの変動の寄与により比較的広いゲル規格の範囲が生じることが避けられない。
【0007】
ポリマー化学および製造の当業者にとって、操作が正確に行われても、特に注型および重合ステップにおいて、不均質な製品特性を生じる内在的な可能性が大きく、資源の浪費であることは説明がつくであろう。
【0008】
米国特許第4,535,131号明細書は、アルカリ剤を用い50ないし95℃の温度範囲で部分加水分解されたアクリルアミドポリマーを製造するプロセスに関する。重合プロセスのバッチ内温度変動は制御されていなかった。
【0009】
Mengun Cao(CN1999099116009)は架橋密度と濃度が異なるポリアクリルアミドヒドロゲルの製法を開示している。
【0010】
国際公開第01/42312号パンフレットはキサントゲン酸塩を用いる制御されたフリーラジカル重合によるポリマーの調製方法に関する。重合プロセスのバッチ内温度変動は制御されていなかった。
【0011】
国際公開第00/31148号パンフレットはポリアクリルアミドヒドロゲルの合成とポリアクリルアミドの反応性プレポリマーから作られるヒドロゲルアレイに関する。重合プロセスのバッチ内温度変動は制御されていなかった。
【0012】
米国特許第6,277,948号明細書はポリアミドの合成法に関する。重合プロセスのバッチ内温度変動は制御されていなかった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0013】
ポリマー合成分野で進行中の研究において、本研究者らはポリマーの不均質性が重合プロセス中のバッチ内温度変動に大きく依存することを見出した。温度変動は少なくとも鎖長、架橋度および粘弾性に影響する。本研究者らは連続的にもバッチ的にも運転でき、反応混合物内の温度変動が制御されるプロセスを開発した。本研究者らは本プロセスのポリマー製品が驚くべきことに高い均質度と高品質を有することを見出した。本発明の連続プロセスは、高いバッチ間およびバッチ内均質性を有する大量のポリマーの調製と、変動し制御できる分子量および粘弾性を有する種々の型のポリマーの調製を可能にする。
【課題を解決するための手段】
【0014】
本発明の第一の目的は、反応条件にとって好適な反応設定を提供することにより高均質度のポリマーヒドロゲルを提供する方法に関する。すなわち、この第一の目的は
(i) モノマー成分、架橋成分、開始剤、および任意に促進剤、またはその不活性なプレミックスをミキサ内で混合するステップであって、前記の混合の結果重合開始された混合物が生じるステップと、
(ii) 前記の重合開始された混合物をそれが真に長手方向に流れるようなチューブリアクタを通して提供し、前記の提供の結果ポリマーが生成し、前記の重合が縮合またはラジカル重合であるステップと
を含み、前記プロセスがリアクタ内の任意の二つの位置の温度差を9℃以下にすることを含む、重合反応を含む実質的に均質なポリマーヒドロゲルの調製のためのプロセスを目指している。
【0015】
あるいは、本発明の第一の目的は、
(i) モノマー成分、架橋成分、開始剤、任意に促進剤、またはその不活性なプレミックスをミキサ内で混合するステップであって、その混合の結果重合開始された混合物が生じるステップと、
(ii) 前記の重合開始された混合物をそれが真に長手方向に流れるようにパイプリアクタを通して提供し、前記の提供がポリマーを生成し、前記の重合が縮合またはラジカル重合であり、前記のパイプリアクタが
a)モノマー濃度2ないし5%(wt/wt)、ポリマー生成温度5ないし65℃で25mm以下の直径を有するパイプリアクタ、
b)モノマー濃度6.1ないし10%(wt/wt)、ポリマー生成温度5ないし65℃で15mm以下の直径を有するパイプリアクタ、
c)モノマー濃度10.1ないし22%(wt/wt)、ポリマー生成温度5ないし65℃で10mm以下の直径を有するパイプリアクタ
からなる群から選択される構造を有するステップと
を含む重合反応を含むポリマーヒドロゲルの調製プロセスにおいて、リアクタ内の任意の2点間の温度差を制御する方法に関するとも定義することができる。
【0016】
本発明の第二の目的は、液状モノマーがゲルフローントを追い越さないことを確実にすることにより、連続プロセスで調製される高均質度のポリマーヒドロゲルを提供する方法に関する。この第二の目的は、実質的に均質なポリマーヒドロゲルを連続プロセスで調製するプロセスであって、前記の反応が
(i) モノマー成分、架橋成分、および開始剤、またはそれらの不活性な混合物を混合するステップと、
(ii) モノマー成分、架橋成分、および任意に開始剤または促進剤、またはそれらの不活性な混合物を、生成する重合開始した混合物が弾性率G’が0.75ないし2.5PAの未熟成のゲルになるまで撹拌するステップと、
(iii) 前記の重合開始した混合物を、その混合物が真に長手方向に流れるようにパイプリアクタに供給し、前記の供給の結果実質的に均質なポリマーヒドロゲルが生じるステップと
を含むプロセスに関する。
【0017】
本発明の第三の目的は、有毒であることの多いモノマーが洗浄工程により最終のゲルから除去されることにおいて生体適合的であるポリマーヒドロゲルの提供に関する。効果的に残留毒物を除去するには、従来の洗浄プロセスは時間がかかり、したがって非常に膨潤した固形分含有率の低いヒドロゲルが生じ、意図した人工装具目的に要求される規格に合致しないことが多い。本発明の洗浄プロセスは残留毒物を制御可能な速度で効果的に除去し、所望の固形分含有率および所望の粘弾性を達成する。本発明の第三の目的はポリマーヒドロゲルからモノマー単位を除去する方法に向けられ、少なくとも1.5Cm2/gの比表面積を有するようなポリマーヒドロゲルの提供と、ヒドロゲル中のモノマー単位のレベルが400ppm未満となるような水性溶剤による洗浄とを含む。換言すれば、本発明の第三の目的は少なくとも1.5cm2/gの比表面積を有するようなポリマーヒドロゲルの提供と、そのポリマーヒドロゲルを所望の固形分含有率が得られるまで水性溶剤と接触させることとを含む、ポリマーヒドロゲルを膨潤させる方法に関する。
【0018】
本発明の重要な目的は、本発明の方法とプロセスによって得られる新奇な均質のポリマーヒドロゲル、すなわち請求項1−49または82−135のいずれかに定義されるプロセス、または請求項50−81のいずれかに定義される方法に従って得られる実質的に均質なポリアクリルアミドヒドロゲルに関する。
【0019】
本発明のさらなる目的は
(i) アクリルアミド成分、メチレンビスアクリルアミド成分、およびラジカル開始剤成分またはその不活性なプレミックスの混合と、
(ii) そのアクリルアミド成分、メチレンビスアクリルアミド成分、およびラジカル開始剤成分またはその不活性なプレミックスを撹拌してポリアクリルアミドヒドロゲルを生成させることと、
(iii) 水と混和し、アクリルアミド成分またはメチレンビスアクリルアミドに対して可溶であるがポリマーの溶剤ではない溶剤とポリアクリルアミドヒドロゲルとを、前記の溶剤が白色のポリマーが沈殿し、請求項141−148のいずれかに定義されるプロセスによって得られるポリアクリルアミドヒドロゲルになるまでヒドロゲルから水およびアクリルアミド成分またはメチレンビスアクリルアミドを抽出するように過剰に供給して接触させることと
を含むポリアクリルアミドヒドロゲルの調製プロセスに関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【0020】
本発明のプロセスはこれらの現実の問題を対象とし、製品の品質に影響する反応条件の各々を広く制御することができるプロセスを開発することによりヒドロゲル製品中の均質性の欠如の問題を解決する。
【0021】
本発明のプロセスは、重合反応が発熱反応であるポリマーヒドロゲルの合成に応用できる。このような発熱反応は、狭い分子量分布、ネットワークの規則性、架橋密度、および粘弾特性に関連するような製品の均質度の問題に直面する。好適な発熱重合反応は固体または溶液状態での縮合およびラジカル重合である。
【0022】
前述のように、本発明の第一の目的は反応条件にとって好適な反応設定を提供することにより高均質度のポリマーヒドロゲルを提供する方法に関する。すなわち、この第一の目的は、
(i) モノマー成分、架橋成分、開始剤、および任意に促進剤、またはその不活性なプレミックスをミキサ内で混合するステップであって、その混合の結果重合開始された混合物が生じるステップと、
(ii) 前記の重合開始された混合物をそれが真に長手方向に流れるようにパイプリアクタを通して供給し、前記の供給の結果ポリマーが生成し、前記の重合が縮合またはラジカル重合であるステップと
を含み、前記プロセスがリアクタ内の任意の二つの位置の温度差を9℃以下にすることを含む実質的に均質なポリマーヒドロゲルの調製のためのプロセスを目指している。
【0023】
(国際公開第96/04943号パンフレットに記述されているプロセスなどの)従来のプロセスは一般にアクリルアミド、架橋剤、および開始剤または共開始剤などの溶液のバルク単位の手動調製を含む。重合は原料の撹拌と開始で開始され、直後に成型ビーカーに注型される。このことはおよそ10リットルのゲルの調製に個別の開始が数回と、より多くの成型操作が必要であることを意味していた。本質的に、これはすべての操作ステップおよび工程がさまざまに寄与して比較的広いゲルの規格幅を生じる。さらに、PAAG重合は不均等に分布した比較的不均質な架橋結合構造を生じることがよく知られている。
【0024】
実施例1に見ることができるように、従来の方法では重合が起こる容器の中心と周辺の温度差が大きいため十分な製品均質度が得られない。このことの少なくとも一部は発熱が中心で最高であり、熱の拡散が中心で最低であることによる。表1に見ることができるように、ゲル溶剤内の2点間の温度差は、重合工程の1時点において9.2度にもなり得る。さらに、従来法では、反応工程を通じて反応温度が、例えばビーカー側面上で400秒から1900秒で10.9℃というように、劇的に変動する。
【0025】
この問題は、混合の前に溶液を予熱したり混合または重合をより高い温度で行ったりしても解決できず、このような条件下でも同様の温度変動が認められた。従来法を45℃の湯浴中で行うと、反応温度は急速に上昇して56℃に達する。このような条件下では、ヒドロゲルはポリマーネットワークを形成せず、G’弾性率が非常に低い粘稠な液体になる。このことの少なくとも一部は架橋しないかなり短い一本鎖が大量に生成するためである。
【0026】
高温では生成する個々のポリマー分子の鎖長が短く、分子鎖あたりの架橋剤の量が少なくなり、ゲルの体積あたりの総架橋密度が低くなる。その結果、弾性率および粘度が低くなり、温度が十分に高ければ(>60℃)架橋していない(浸出性の)ものがより多く生成する可能性につながる。
【0027】
表2に示すように、重合が起こる温度はポリマーヒドロゲルの弾性率(G’弾性率)および粘度に大きく影響する。例えば、45℃から40℃へのたった5℃の温度差でG’弾性率は66%増加し、50℃から45℃へのたった5℃の温度差でG’弾性率は110%以上増加する。
【0028】
したがって、本研究者らは均質なポリマーとヒドロゲルの粘弾性制御可能な適合のためのプロセスを提供する。製品の均質度の制御は反応温度を制御して反応媒体を通じて温度差を極小化することによって得られる。本研究者らは重合媒体中の温度差の極小化に成功し、前記の温度差が約9度未満、一般により好ましくは約5度未満にした。
【0029】
本発明の主要な特徴は所望の粘弾特性を有するヒドロゲルの調製のためのプロセスに関する。この特性の少なくとも一部はヒドロゲルを調製するプロセスに起因する。したがって本発明はさらにヒドロゲルの製造のためのプロセスに関する。本発明のプロセスは、所望の粘弾特性を達成するのみならず、ヒドロゲルの粘弾特性における制御可能な変動を可能にする制御可能な方法で前記の特性を達成するものである。本発明はヒドロゲルの特性がヒドロゲル全体に均質(単位内均質性)であり、製造プロセス間でも均質(単位間均質性)であるようなヒドロゲルを提供する。現行のプロセスでは、少なくとも一部は注型工程におけるゲルの温度が不均等であることに起因するきわめて不均質なヒドロゲルができることを本研究者らは示した。さらに、本研究者らはヒドロゲルのG’弾性率(弾性)などの粘弾特性が重合温度の変動に非常に敏感であることを示した。
【0030】
ポリアクリルアミドヒドロゲルの製造のためのインライン架橋技術(ILX)による本発明のプロセスの従来のプロセスに対する主要な利点を以下に示す。
・ ILXは、好ましい実施態様において、連続プロセスであってバッチ内レベルの変動はほとんどまたは全くない。
・ 重合条件はより均質はゲルが生成するようにパイプリアクタ内で制御できる(すなわち、弾性、粘度および固形分含有率についての妥当性および狭いゲル規格の要求にプロセスが対応する)。
・ ILXは自動化と有害なモノマーへの運転者の暴露の極小化を可能にするコンパクトなプロセスラインである。
・ ILXはバッチサイズの調節が容易で、異なる架橋度、弾性、粘度、および/または固形分含有率のゲルの製造にためにプロセス条件を予め設定することができる。
【0031】
本研究者らは、驚くべきことに、リアクタ内の任意の二つの位置の温度差が1.3−2.6℃という僅差で本発明のプロセスを繰り返し、定常的に実施することができた。本研究者らが測定したように、管の壁(湯浴内の温度)と中心部の温度差は約1.3−2.6℃に狭められた。この驚くべき結果はビーカーへの注型工程を含む従来法との比較において劇的な改良であり、満足な均質度の製品を供給するために非常に重要である。
【0032】
したがって本発明は均質なポリマーまたはヒドロゲルとポリマーヒドロゲルの粘弾特性の制御可能な適合のためのプロセスを提供する。本発明の方法および本方法の利点はポリアクリルアミドヒドロゲルの調製に応用したプロセスで例示される。ポリアクリルアミドヒドロゲル調製のためのプロセスは本プロセスの好ましい態様の1つであり、ポリアクリルアミドの調製で示される本プロセスの利点は容易に一連のポリマーの調製プロセスに応用できる。
【0033】
前述のように実質的に均質なポリマーヒドロゲルの重要な特徴は、リアクタ内の任意の2点間の温度差を9℃以下に制限することにある。一般に、本発明の目的に従えばリアクタ内の任意の2点間の温度差は8℃以下、例えば7℃、6℃、好ましくは5℃以下、より好ましくは4℃以下、もっとも好ましくは3℃以下である。
【0034】
本発明のプロセスおよび方法は自由度が高く、バッチプロセスまたは連続プロセスとして実施することができる。本発明のプロセスおよび方法は連続法で実施するのがよく、特に重合工程の間に未反応モノマーがゲルフローントを超えるのを防止する問題への対処に関する本発明のプロセスにおいて好ましい。
【0035】
ポリマーヒドロゲルの実質的な均質性とは、ゲルの少なくとも2つの位置からの弾性率の差が200%以下、例えば180%以下、170%以下、165%以下、160%以下、155%以下、150%以下、145%以下、140%以下、135%以下、130%以下、125%以下、120%以下、115%以下、110%以下、105%以下、100%以下、95%以下、90%以下、85%以下、80%以下、75%以下、70%以下、65%以下、60%以下、55%以下、50%以下、45%以下、40%以下、35%以下、30%以下、25%以下、20%以下、15%以下、10%以下、であるように実質的に均質であることを意味することを意図している。
【0036】
換言すれば、ポリマーヒドロゲルはゲルの少なくとも2つの位置からの弾性率の差が100Pa以下、例えば95Pa以下、90Pa以下、85Pa以下、80Pa以下、75Pa以下、70Pa以下、80Pa以下、75Pa以下、70Pa以下、65Pa以下、60Pa以下、55Pa以下、50Pa以下、45Pa以下、40Pa以下、35Pa以下、30Pa以下、25Pa以下、20Pa以下、15PA以下、10Pa以下など、であるように実質的に均質である。
【0037】
「パイプリアクタ」という用語はその中で重合の大部分が起こる管状の矩形または別の角形の導管を意味する。パイプリアクタは好ましくは管状である。パイプリアクタは冷却または加熱ができるように設置される。パイプリアクタは反応混合物を含む導管の内側の管から外側の管への熱伝導を可能にするように同軸に配置することができる。
【0038】
一般に、本発明の方法とプロセスは連続法で実施される。このような実施態様の範囲内で混合または供給ステップの少なくとも1つは勾配圧力下で実施される。当業者は本発明がさらに自動化プロセスおよび方法にも関することを理解するであろう。
【0039】
通常、本発明のプロセスと方法は、縮合またはラジカル重合である重合反応を含む。
【0040】
混合ステップはモノマー成分、架橋成分、開始剤、および任意に促進剤、またはその不活性なプレミックスをミキサ内で混合するステップを含み、前記の混合の結果重合開始された混合物が生じる。
【0041】
本発明の重合反応で作られる好適なポリマーは、ポリアクリルアミド、ポリエステル、ポリエーテル、ポリオレフィン、シリコーン、ポリケトン、アラミド、ポリイミド、レイヨン、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、およびポリウレタンメタクリレートなどのポリウレタンを含む群から選択される。ポリマーは縮合反応またはラジカル重合で調製される。
【0042】
通常のポリマーシステムは、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシエトキシエチルメタクリレート、ヒドロキシジエトキシエチルメタクリレート、メトキシエチルメタクリレート、メトキシエトキシエチルメタクリレート、メトキシジエトキシエチルメタクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、ポリエチレングリコールメタクリレート、N−ビニル−2−ピロリドン、メタクリル酸、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミドおよびメタクリルアミド、ビニルアルコール、任意に加水分解されていてもよい酢酸ビニル、およびそれらの塩を含む群に基づくことができる。
【0043】
架橋剤はヒドロゲル調製の当業者に周知である(Hydrogels in Medicine and Pharmacy, N. A Peppas, 1986, CRC Press参照)。これらは水酸基、末端オレフィン、ビニル基、ビニルエーテル、カルボン酸、カルボキシレート、カルボン酸エステル、アミン、アミド、酸クロライドを有する一連の鎖長の群を含む。ラジカル重合反応はオレフィン、ビニル基、ビニルエーテル、およびアルキンを架橋剤として用いるのが好適である。好適な例にはメチレンビスアクリルアミドおよびエチレングリコールジメタクリレート誘導体が含まれる。架橋剤は、その一部分が化学的に活性でポリマーの一つの鎖と共有結合を作り別の部分が別のポリマー鎖と水素結合することができる場合は一官能性であってもよい。
【0044】
レドックスラジカル反応においてはTEMED、メタ重亜硫酸ナトリウム、および第一鉄塩などの一連のレドックス剤が用いられる。化学開始は熱エネルギー、紫外線、可視光線、および過硫酸アンモニウム、過酸化水素などの過酸化物による。
【0045】
本発明の好適な実施態様において、モノマー成分、架橋成分、開始剤、および任意に促進剤、またはその不活性なプレミックスは混合ステップの前または供給ステップの前に予熱してもよい。したがって、本発明のプロセスは予熱ステップを含むことができる。この予熱ステップは、成分を供給ステップの前で予熱しない重合反応で起こる重合開始の遅れを極小化する。この遅れは混合された混合物が装入されるときは室温であって、重合温度に加熱されることによる。
【0046】
予熱ステップはモノマー成分、架橋成分、開始剤、および任意に促進剤、またはその不活性なプレミックスを40℃ないし65℃を含む群、例えば40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃など、から選択される温度に加熱するステップを含む。
【0047】
予熱ステップはチューブリアクタ内で観測される発熱に影響する。予熱ステップを含む実施態様における温度差は、混合または供給ステップあるいはその両者において成分が室温である実験に比べて一般にやや高い。予熱ステップを含む実施態様において温度差は約6.5℃以下で、例えば一般に6℃以下、好ましくは5℃以下である。
【0048】
好適な実施態様において、混合物中の任意の2点間の温度差は9度以下であって、例えば8℃、7℃、6℃、5℃、4℃、または3℃以下である。
【0049】
酸素は一般にラジカル重合の禁止剤として作用し、ゲル化反応の開始時間に影響するので、または混合、撹拌、または供給ステップ中の酸素の存在は好ましくない。
【0050】
混合または撹拌は、約10−30%重合を意味するものとするゲル化につながる。
【0051】
本発明のプロセスにおいて、成分の混合および撹拌、重合のための反応媒体のチューブリアクタへの供給などの各々の操作を、ポリアクリルアミドゲルの最終品質に影響する温度や酸素レベルなどの重要なパラメ−タをすべて制御できる密閉システム内で行うことができる。
【0052】
モノマー成分は予備混合して不活性なプレミックスとしてもよい。モノマー成分または不活性プレミックスは不活性ガスで脱ガスしてそれぞれの溶液中の酸素含量を低下させることができる。
【0053】
成分は任意にポンプによるなどして圧力勾配下にミキサを通過させて混合される。当業者に周知のごとく撹拌にスタティックまたは機械的ミキサを用いることができる。好ましい実施態様において、運転目的の便宜上、成分はスタティックミキサを通過させる。スタティックミキサの直径とステップは調節可能である。ミキサは混合された成分を撹拌する。
【0054】
スタティックミキサは静止ミキサと呼ばれることもある。好適なスタティックミキサは図1に示され、ハウジングユニット内に複数のミキサエレメントを含む。
【0055】
ハウジングユニットの長さと直径およびミキサエレメントの数は適当な撹拌を確実にするために調整することができる。
【0056】
ミキサ内で化学反応は、反応が冷却されるか、室温のままかあるいはミキサ内で加熱されるかにより、反応混合物がチューブリアクタに入るまでに化学反応が開始する(化学開始)か遅延されるかなどの制御が可能である。
【0057】
好適な実施態様において反応混合物を加熱するためにミキサは加熱される。本発明の好ましい実施態様において、ミキサは0ないし65℃、例えば一般に20ないし65℃、より一般には25ないし60℃、好ましくは30ないし60℃、より好ましくは35ないし60℃、例えば40ないし60℃、もっとも好ましくは40ないし55℃の温度に加熱される。
【0058】
ミキサを出てチューブリアクタに入ると、混合物は一般に重合開始された混合物であり、前記の重合開始された混合物は0.2ないし15Pa、例えば0.3ないし10Pa、0.5ないし6Pa、一般に0.5ないし5Paの弾性率G’を有する。
【0059】
ポリマー調製のための従来の連続プロセスの問題は未反応のモノマーがパイプリアクタ内でゲルフローントを超えることにある。これは製品の不均質性をもたらし、この望ましくない問題はポリマープロセス産業において未解決である。本研究者らは驚くべきことに、ミキサ内の滞留時間を延長するなどにより反応混合物にミキサ内で未完結のゲルを生成させることにより、反応混合物がチューブリアクタに入るときに未反応のモノマーがゲルフローントを超える問題は認められなくなることを見出した。
【0060】
これに対応して、本発明のさらなる目的は独立に、重合反応を含む連続プロセスにおいて実質的に均質なポリマーヒドロゲルの調製のためのプロセスに関し、前記の反応は
(i) モノマー成分、架橋成分、および開始剤、またはその不活性なプレミックスの混合のステップと、
(ii) モノマー成分、架橋成分、および任意に開始剤または促進剤、またはその不活性なプレミックスを、生成する重合開始された混合物が弾性率G’が0.75ないし2.5Paの未完結のゲルになるまで撹拌するステップと、
(iii) 前記の重合開始された混合物を真に長手方向に流れるようにチューブリアクタを通して供給し、前記の供給が実質的に均質なポリマーヒドロゲルを生じるステップと
を含む。
【0061】
もっとも好ましくは、製品の均質性を最もよく達成するには、重合開始された混合物は弾性率0.8ないし2Paの未完結のゲルである。
【0062】
したがって、本発明のプロセスまたは方法が連続法である実施態様において、ミキサエレメント内で未完結のゲルを生じる程度に重合を開始することが好ましい。
【0063】
重合反応がスタティックミキサエレメント内ですでに開始すると、反応混合物はスタティックミキサエレメントを出るときに未完結のゲル状に変化し、そのため未重合の反応性モノマーがゲルフローントを超えて部分的にのみ重合した状態でリアクタから出てくることは避けられる。未反応のモノマーがゲルフローントを超えるのを避けることは均質なゲル製品を得るために重要であって、この場合すべてのポリマーゲル材料のリアクタ内での滞留時間が同じで均等な物性を有する均質な製品を生じる。
【0064】
管内の反応プロセスの残りの部分は、ポスト重合反応域として働き、ここで高転化率と残留モノマー量の低減のためにゲル材料中の反応性モノマーの最終転化が起こる。
【0065】
ゲルを未完結ゲル状態にあると区分しうるのに必要な転化率を明確な物性によって定義するのは、それが進行中のポリマーネットワークの性質と化学組成に非常に大きく依存しているため、非常に難しい。前述のように本発明に従えば、未完結のゲルは0.75ないし2.5Paの弾性率G’を有するが、重合開始した混合物が弾性率G’0.8ないし2Paの未完結ゲルであることが好ましい。
【0066】
本研究者らは、ミキサ域を離れるときに未完結ゲル状態を得るために必要なチューブリアクタ内のスタティックミキサゾーンの長さおよび必要な滞留時間を決定し設計するための簡単な試験方法を開発した。この方法は、システムが稼動中で定常状態に達しているときに少量の着色剤をモノマー成分またはその不活性プレミックスのどれかに添加するシステムを含む。目視検査により、反応性混合物の着色先端部分がプラグ流を形成しているか、あるいは着色した液体が反応機内のゲルフローントを超えているかを本発明のプロセスを実施している運転者が見ることができる。
【0067】
着色した液体がゲルフローントを超えているときは、運転者はミキサゾーンに続くチューブリアクタの部分で着色した反応液材料がゲルフローントを超えなくなるまでミキサゾーンを長くすることができる。あるいは、運転者は勾配圧力を下げるなどの他の方法でミキサ内の滞留時間を増してもよい。反応条件が許すなら、運転者はミキサ内の重合度を高めて未完結ゲルを形成するためにミキサの温度を高めてもよい。
【0068】
好適な実施態様においてミキサゾーンは、A1、A2、A3などのセクションに分け、A1およびA3ゾーンはスタティックミキサエレメントを有し、A2ゾーンはスタティックミキサエレメントを有しないかまたはスタティックミキサの密度を低くしてもよい。このミキサゾーンの設計はA2を通して増加する流れによりゾーンA1およびゾーンA3における供給フローの十分な混合を確実にする上で好ましいであろう。液膜モノマーと未完結ゲルとの分離は後のチューブリアクタにおいて前記の液がゲルを超える問題を起こすので、これを避けるには反応性物質の混合を確実にすることが重要である。したがって、ゾーンA2はスタティッキミキサを有しても有しなくてもよいが、液流がシステム内で生成しつつあるゲルを超える危険を増大するライン内圧に寄与しないようにこのゾーンはミキサエレメントを有しない方が好ましい。ゾーンA2はフローがゾーンA3を離れるまでの滞留時間に寄与する。当業者には周知であるが、ミキサはA1、A2、A3、のシステムの繰り返しを何回含んでもよい。
【0069】
ゾーンA1の長さは通常スタティックミキサエレメントの供給者に従って定められ、ミキサの直径、一つのミキサエレメントのブレード角および形状に依存する。ゾーンA3の長さはミキサエレメントが同一である限りA1の長さの1ないし5倍が好適である。かような実施態様において混合成分の一つは粘弾性流を示し、その混合ステップはエネルギーの付与を必要とする。したがって、一般にゾーンA3の長さはゾーンA1より長い。
【0070】
また、この設定においてはミキサゾーンA3からの出口に接続したチューブリアクタ内で反応性液体がゲルフローントをバイパスしないことが重要である。異なるゾーンA1−A3は調節可能であって、必要な長さは、弾性、粘度、および固形分含有率などの意図する製品品質に従って設定される個々の反応条件に従って決めることができる。
【0071】
したがって、本発明の方法およびプロセスは混合ステップを含むことができ、このステップはモノマー成分、架橋成分、開始剤、またはその不活性なプレミックスが混合される混合過程と、それに続く重合開始された混合物が0.75ないし2.5Paの弾性率G’を有し、好ましくは重合開始された混合物が0.8ないし2Paの弾性率G’を有する第二の混合過程を含む。
【0072】
実験的に、ミキサ内の滞留時間は前記の着色法で測定された。滞留時間の実験値はゲル点、すなわち伸びていくモノマー単位が蓄積して丁度初めの不動性ネットワークができ始め、一般に弾性率G’が1Paになる時点、と相関するであろう。本研究者らは、混合液体を0.5Pa≦G’≦5Pa、好ましくは0.8Pa≦G’≦2Paのときにミキサから出すことによって混合物の滞留時間が予め測定できることを見出した。滞留時間を5Paを超えて延長すればミキサ出口の生成ゲルは最後のミキサエレメントにおける高い抵抗のため移動が困難になり、最終ゲルの性能は低下するであろう。滞留時間が0.2Pa以下であれば、着色法で目視で示されるように液体の混乱が起こる。
【0073】
製品の均質性は重合開始された混合物を未完結ゲルにする方法によって、または反応プロセス内の温度制御との組み合わせによってのみ達成できる。
【0074】
前述のように、非常に好適な実施態様においてミキサ内の任意の二点間の温度差は9℃以下、例えば8℃、7℃、6℃、5℃、4℃、または3℃以下である。
【0075】
したがって、本発明のプロセスは実施態様の組み合わせにおいて重合反応を含み、前記の反応は
(i) モノマー成分、架橋成分、および開始剤、またはその不活性なプレミックスの混合のステップと、
(ii) モノマー成分、架橋成分、および任意に開始剤または促進剤、またはその不活性なプレミックスを、生成する重合開始された混合物が弾性率G’が0.75ないし2.5 Paの未完結のゲルになるまで撹拌するステップと、
(iii) 前記の重合開始された混合物を真に長手方向に流れるようにチューブリアクタを通して供給し、前記の供給の結果実質的に均質なポリマーヒドロゲルが生じるステップと
を含み、
前記のプロセスは、リアクタ内の任意の二点間の温度差を9℃以下、またはミキサ内の任意の二点間の温度差を9℃以下に制限することを含む。
【0076】
いくつかの実施態様において、温度差はミキサ内の任意の点とパイプリアクタ内の任意の点との間で9℃以下であることができる。
【0077】
連続インライン架橋(ILX)の好適な実施態様において、A1が第一の混合ゾーン、A2が続くゾーンにおける適当な混合を得るために必要な滞留時間に寄与する(スタティックミキサのない)緩和ゾーン、そしてA3が液体がゲルフローントを超えるのを防止し反応混合物がポスト重合が起こるチューブリアクタに入る前に未完結ゲルの生成を可能にする最終混合ゾーンであるスタティックミキサに二つの不活性モノマー混合物AおよびBが供給される。注入口は温度T1に、ミキサゾーンとチューブリアクタは同じまたは異なる温度T2およびT3に予め設定することができる。
【0078】
T1、T2、およびT3は0ないし65℃、例えば10ないし65℃、一般に20ないし65℃、より一般には25ないし60℃、好ましくは30ないし60℃、より好ましくは35ないし60℃、例えば40ないし60℃、最も好ましくは40ないし55℃、から選択される温度から独立に選択することができる。
【0079】
二つのモノマー混合物が、A1がミキサゾーン、A2がインラインフローから金型A3への移動ゾーンであるスタティックミキサに供給されるバッチインライン架橋プロセスの好適な実施態様において、前記の金型はインラインシステム内の滞留時間をはるかに超える時間をかけて重合が起こる場所である。コンベヤーステップ動作で第一の金型が満たされた後さらなる金型A4、A5、A6などが続くときは、プロセスはセミ連続であると考えてよい。注入口は温度T1に、ミキサゾーンと金型は同じまたは異なる温度T2およびT3に予め設定することができる。
【0080】
前述のように、本発明の第一の目的は、パイプリアクタ内の任意の二点間の温度差を9℃以下に制限することを含むプロセスによって高い均質度のポリマーヒドロゲルを供給する方法に関し、前記プロセスは重合開始された混合物が真に長手方向に流れるようにパイプリアクタに供給され、その供給の結果ポリマーが生成する。
【0081】
リアクタ内の任意の二点間の温度差は適当な直径を有するパイプリアクタを選択することによって少なくともある程度制御することができる。好ましくは、パイプリアクタは
a)モノマー濃度1ないし6%(wt/wt)およびポリマー生成温度5ないし65℃で直径25mm以下、
b)モノマー濃度6.1ないし10%(wt/wt)およびポリマー生成温度5ないし65℃で直径15mm以下、
c)モノマー濃度10.1ないし22%(wt/wt)およびポリマー生成温度5ないし65℃で直径10mm以下
からなる群から選択される構造を有する。
【0082】
好ましくは、パイプリアクタはモノマー濃度1ないし6%(wt/wt)およびポリマー生成温度5ないし65℃で直径20mm以下がよい。好ましくは、モノマー濃度6.1ないし10%(wt/wt)およびポリマー生成温度5ないし65℃で直径10mm以下がよい。好ましくは、モノマー濃度10.1ないし22%(wt/wt)およびポリマー生成温度5ないし65℃で直径9mm以下がよい。
【0083】
より一般には、パイプリアクタはモノマー濃度1ないし6%(wt/wt)およびポリマー生成温度5ないし60℃で直径が25mm以下である。一般に、パイプリアクタはモノマー濃度6.1ないし10%(wt/wt)およびポリマー生成温度5ないし60℃で直径が10mm以下である。一般に、パイプリアクタはモノマー濃度10.1ないし22%(wt/wt)およびポリマー生成温度5ないし60℃で直径は9mm以下である。
【0084】
反応器内の任意の二点間の温度差は十分な伝熱性を有する材料でできたパイプリアクタの選択である程度制御できる。本発明のプロセスおよび方法は一般に、テフローン、ステンレススチ−ル、ガラス、プラスチック、セラミック、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される材料を実質的に含むパイプリアクタを含む。
【0085】
熱伝導率は、反応混合物の流れや反応混合物中のモノマー濃度など、パイプリアクタの材料以外の側面にも依存する。したがって、熱流束の観点からプロセスに対応する方がより適当である。
【0086】
通常の実施態様において、パイプリアクタは0.01ないし60J/sec、例えば0.01ないし50J/sec、例えば0.05ないし45J/sec、0.1ないし40J/sec、0.15ないし40J/sec、0.15ないし35J/sec、0.15ないし30J/sec、0.15ないし25J/sec、0.15ないし20J/sec、の熱流束を有する。
【0087】
一般に、パイプリアクタの直径が1ないし12mmである実施態様において、熱流速は0.01ないし10J/sec、例えば0.05ないし8、通常は0.15ないし8J/secである。さらに一般に、パイプリアクタの直径が12.1ないし30mmである実施態様において、熱流速は0.2ないし60J/sec、例えば0.25ないし50J/sec、例えば0.3ないし45J/sec、通常は0.5ないし40J/secである。
【0088】
一般に、モノマー濃度1ないし6%(wt/wt)に対してポリマー生成温度は20ないし65℃、より一般には25ないし65℃、好ましくは30ないし60℃、より好ましくは35ないし60℃、例えば40ないし60℃、40ないし55℃、45ないし55℃、最も好ましくは45ないし50℃である。一般に、モノマー濃度6.1ないし10%(wt/wt)に対してポリマー生成温度は20ないし65℃、より一般には25ないし65℃、好ましくは30ないし60℃、より好ましくは35ないし60℃、例えば40ないし60℃、40ないし55℃、45ないし55℃、最も好ましくは45ないし50℃である。
【0089】
一般に、モノマー濃度10.1ないし22%(wt/wt)に対してポリマー生成温度は20ないし65℃、より一般には25ないし65℃、好ましくは30ないし60℃、より好ましくは35ないし60℃、例えば40ないし60℃、40ないし55℃、45ないし55℃、最も好ましくは45ないし50℃である。
【0090】
本発明の重要な目的は、あるいは、
(i) モノマー成分、架橋成分、開始剤、任意に促進剤、またはその不活性なプレミックスをミキサ内で混合するステップであって、その混合の結果重合開始された混合物が生じるステップと、
(ii) 前記の重合開始された混合物をそれが真に長手方向に流れるようなパイプリアクタを通して提供し、前記の提供の結果ポリマーが生成し、前記の重合が縮合またはラジカル重合であり、前記のパイプリアクタが
a)モノマー濃度2ないし5%(wt/wt)、ポリマー生成温度5ないし65℃で25mm以下の直径を有するパイプチューブリアクタ、
b)モノマー濃度6.1ないし10%(wt/wt)、ポリマー生成温度5ないし65℃で15mm以下の直径を有するパイプリアクタ、
c)モノマー濃度10.1ないし22%(wt/wt)、ポリマー生成温度5ないし65℃で10mm以下の直径を有するパイプリアクタ
からなる群から選択される構造を有するステップと
を含む重合反応を含むポリマーヒドロゲルの調製プロセスにおいて、リアクタ内の任意の2点間の温度差を制御する方法であるとも定義することができる。
【0091】
好ましくは、パイプリアクタ内の任意の二点間の温度差は8℃以下、例えば7℃以下、6℃以下、好ましくは5℃以下、より好ましくは4℃以下がよい。
【0092】
パイプリアクタは、1ないし50mmの範囲、例えば5ないし25mmの範囲、好ましくは7ないし20mmの範囲、例えば約7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、および約20mmの直径を有することができる。
【0093】
本発明の方法の主要な特徴は、リアクタの外壁間の界面とパイプリアクタ内の他の場所の溶液混合物との間の温度差が9℃以下となるようなパイプリアクタの直径または構造あるいはその両者にある。実施例に示すように、調製の温度変化は粘弾性および外観に関して不均質なヒドロゲルを生じる。内径それぞれ9.55mmおよび8mm、壁厚み1および1.5mmのテフローンパイプリアクタを用いたところ、温度変化を3℃以下に制限できた。したがって、好ましい実施態様において、リアクタの外壁間の界面とパイプリアクタ内の他の場所の溶液混合物との間の温度差は4℃以下、より好ましくは3℃以下である。
【0094】
本研究者らは8mmのパイプリアクタ直径では反応媒体中の温度変動は2ないし3℃であるが、同じ反応条件を直径18mmのパイプリアクタで実施すると温度変動はおよそ5℃であることを見出した。しかし、直径18mmのリアクタ内でも温度変動が5℃以下になるように反応条件を変えることができる。
【0095】
高粘度ゲルが本発明の方法で調製される実施態様において、鎖停止反応の低い可能性のため温度制御はより困難である。
【0096】
本研究者らは、おそらく周囲のより低温の環境に熱を分配する能力はスチールのほうが大きためにテフローンよりスチールを用いたときのほうが反応混合物中の温度変動がより少ないので、スチールがテフローンより好適なパイプリアクタの材料であることを見出した。
【0097】
パイプリアクタの長さは温度、圧力、および成分比率などの重合条件に依存する。反応時間もまた温度、圧力、リアクタの長さ、および成分比率などの重合条件に依存する。
【0098】
パイプリアクタは水平、垂直または傾斜位置であってもよい。好適な実施態様において、チューブリアクタはチューブリアクタの壁に向けて生じるゲル材料のよりよい封止効果を可能にする垂直位置にあり、これにより下流の未重合液状モノマーがゲルフローントを超えるのを防止する。これは関与する材料の重合収縮または熱収縮の差異によりチューブリアクタの壁に沿って生じる小さい空洞の中における動きによってなされる。
【0099】
好適な実施態様において、パイプリアクタは同軸配置を含み、重合反応は内管と外管とから冷却または加熱される。冷却または加熱は流体またはガスを用いて行われる。当業者に周知の加熱または冷却の手段もまた期待できる。
【0100】
本発明の特に興味深い実施態様において、ポリマーヒドロゲルはポリアクリルアミドである。したがって本発明の方法は
(i)アクリルアミド成分、メチレンビスアクリルアミド成分、およびラジカル開始剤成分、または不活性なこれらのプレミックス成分をミキサ中で混合し、前記混合が重合開始した混合物を生じるステップと、
(ii)前記の重合開始した混合物をそれが真に長手方向に流れるようにパイプリアクタを通して供給するステップと、
を含み、
前記パイプリアクタはリアクタ内の任意の非長手方向の二点間の温度差が9℃以下であるような構造を有する。
【0101】
一般に、混合ステップはポリアクリルアミドヒドロゲルが0.5ないし25%wt/wtのポリアクリルアミドを含むような量のアクリルアミド成分、メチレンビスアクリルアミド成分、およびラジカル開始剤成分で行われる。
【0102】
混合ステップは不活性プレミックス溶液Aと不活性プレミックスBとの混合を含み、溶液Aはアクリルアミド、メチレンビススアクリルアミド、TEMED、および任意に水を含み、溶液BはAMPSおよび任意に水を含むのが好ましい。
【0103】
一般に、混合ステップはアクリルアミドとメチレンビスアクリルアミドを約200:1ないし1000:1、例えば200:1ないし900:1、例えば約200:1ないし800:1、例えば約250:1ないし800:1、例えば約250:1、例えば約300:1、400:1、500;1、600:1、700:1、800:1のモル比で含む。特に、優れた均質のゲルが約290−310:1、約480−490:1のモル比で調製される。
【0104】
ポリマーがポリアクリルアミドである実施態様において、好ましい実施態様はパイプリアクタが
a)モノマー濃度1ないし6%(wt/wt)およびポリマー生成温度5ないし65℃のとき25mm以下の直径、
b)モノマー濃度6.1ないし10%(wt/wt)およびポリマー生成温度5ないし65℃のとき15mm以下の直径、
c)モノマー濃度10.1ないし22%(wt/wt)およびポリマー生成温度5ないし65℃のとき10mm以下の直径
からなる群から選択される構造を有するものである。
【0105】
ポリマーがポリアクリルアミドである実施態様において、好ましい実施態様はパイプリアクタが
a)モノマー濃度1ないし6%(wt/wt)およびポリマー生成温度5ないし65℃のとき20mm以下の直径、
b)モノマー濃度6.1ないし10%(wt/wt)およびポリマー生成温度5ないし65℃のとき10mm以下の直径、
c)モノマー濃度10.1ないし22%(wt/wt)およびポリマー生成温度5ないし65℃のとき9mm以下の直径
からなる群から選択される構造を有するものである。
【0106】
ポリマーがポリアクリルアミドである実施態様において、ポリマー生成温度は20ないし65℃、より一般には25ないし60℃、好ましくは30ないし60℃、さらにより好ましくは35ないし60℃、例えば40ないし60℃、40ないし55℃、45ないし55℃、最も好ましくは45ないし50℃であることが好ましい。
【0107】
したがって、ポリマーがポリアクリルアミドである実施態様において、ミキサは20ないし65℃、より一般には25ないし60℃、好ましくは30ないし60℃、さらにより好ましくは35ないし60℃、例えば40ないし60℃、40ないし55℃、45ないし55℃、最も好ましくは45ないし50℃の温度に加熱することができる。
【0108】
さらに、ポリマーがポリアクリルアミドである実施態様において、パイプリアクタは20ないし65℃、より一般には25ないし60℃、好ましくは30ないし60℃、さらにより好ましくは35ないし60℃、例えば40ないし60℃、40ないし55℃、45ないし55℃、最も好ましくは45ないし50℃の温度に加熱することができる。
【0109】
さらに、不活性なプレミックス溶液Aおよび溶液Bは20ないし65℃、より一般には25ないし60℃、好ましくは30ないし60℃、さらにより好ましくは35ないし60℃、例えば40ないし60℃、40ないし55℃、45ないし55℃、最も好ましくは45ないし50℃の温度に予熱することができる。
【0110】
成分AおよびBが45℃で混合される前記の実施態様において、十分な転化と通常の重合の結果、AとBの混合後2000秒以内、より一般には1800秒以内、例えば1500秒以内に本発明の範囲内のG‘弾性率が得られる。重合したアクリルアミドの量の尺度である転化率は重合温度とパイプリアクタの直径の影響を受ける。アクリルアミドモノマー残留量0.5%は転化率約90%に相当する。この転化率のレベルは一般に反応成分の撹拌後100秒以内に達成される。
【0111】
好適な実施態様において、重合反応が数時間、例えば5時間以上の時間、という長い時間にわたって行われるならば、TEMED化合物供給槽内でアクリルアミド/ビスアクリルアミド水溶液から分離する。高温の水溶液中でTEMEDはアクリルアミドおよびビスアクリルアミドの加水分解を引き起こすので、これは推奨される。
【0112】
本発明は、独立または組み合わせで、システム内の温度制御またはミキサ内のゲル生成の制御を行うことにより高均質度を達成する。本発明はすべての重合反応に適応するが、アクリルアミドの量が多い混合物の反応に特に有利で、したがって水溶液中に10ないし20%の間のモノマーを有する低粘度および高粘度処方などの従来の処方より発熱性であり得る。このような濃度では、標準の100mlビーカー中の重合でピーク温度は66と99℃の間で記録されている。より高い発熱は主としてより高いモノマー濃度による。
【0113】
ポリマーがポリアクリルアミドである実施態様において、本方法は化学開始と引き続き重合反応が起こるパイプリアクタへの押し出しのためにスタティックミキサに装入されるアクリルアミド類および架橋剤を含むプレミックスと、開始剤を含むものなど、一つ以上のフローを含むことができる。相対的および絶対的観点におけるモノマー(アクリルアミド)濃度、架橋剤(メチレンビスアクリルアミド)濃度、および開始剤濃度の熟慮した選択、および少なくとも二つの流速、混合温度および重合温度の調節により、架橋度、固形分濃度、粘弾性を調整し、ゲルの調製をその具体的な目的の用途に合わせることができる。
【0114】
アクリルアミド、架橋剤、開始剤濃度、およびそれらの相対濃度を選択し、二つの流速と重合温度を選択することにより、架橋の程度と固形分含有率の異なるゲルを作ることができる。
【0115】
混合は一般に脱ガスされ、一般に運転者との接触を極小化する方法での成分試薬の混合を含む。試薬成分は予め混合して不活性な混合物にしてもよい。不活性混合物とは成分試薬間で化学反応が進行しないものを言う。混合はアクリルアミド、メチレンビスアクリルアミド、およびラジカル開始剤成分の混合を含む。好適な実施態様においてアクリルアミド、メチレンビスアクリルアミド(架橋剤)、およびTEMEDのプレミックスがAMPS開始剤溶液と混合される。しかし、成分は単一物としてまたはその代わりの複数のプレミックスとして混合することができる。
【0116】
本研究者らはポリアクリルアミドの調製プロセスがTEMEDなどの開始剤の転化なしで行えることを見出した。ポリマーヒドロゲルの調製プロセスは一般に開始剤としての過硫酸アンモニウムを含む。
【0117】
AMPEの量がより多いときは、生成する個々のポリマー分子の鎖長は短く、分子鎖あたりの架橋剤の量が少なく、したがってゲルの体積あたりの架橋剤密度が全体として低くなる。このことは弾性率/粘度の低下を来たし、AMPSの濃度が十分高ければより多量の架橋されていない材料(浸出性物)の生成の可能性を来たす。
【0118】
好適な実施態様において、反応混合物に連鎖移動剤を添加してもよい。これはより高分子量の生成物を生じる。開始剤の量を増加しても高分子量生成物を生じる。しかし、開始剤の相対量を増加すると、一般にピーク温度が高くなり、このことは温度変動が多いことを意味する。
【0119】
アクリルアミドおよびメチレンビスアクリルアミドはモル比約100:1ないし1000:1、一般には約150:1ないし900:1、好ましくは約175:1ないし800:1、より好ましくは約200:1ないし600:1、最も好ましくは250:1ないし500:1で混合するのが好適である。実施例に示すように固形分重量含有率と粘弾性が異なるヒドロゲルは本方法により制御下に調製でき、有利な汎用性が実証される。本発明に従うヒドロゲル調製の例を実施例に示す。アクリルアミドとメチレンビスアクリルアミドを約250:1、約260:1、約270:1、約280:1、約290:1、約300:1、約310:1、約320:1、約330:1、約340:1、約350:1、約360:1、約370:1、約380:1、約390:1、約400:1、約410:1、約420:1、約430:1、約440:1、約450:1、約460:1、約470:1、約480:1、約490:1、および約500:1の比で混合することにより所望の粘弾性を有するヒドロゲルが得られた。
【0120】
実施例から分かるように、レドックス剤に対するモノマー(アクリルアミドおよびメチレンビスアクリルアミド)の相対量は処方間でかなり一定である。したがって、本発明の方法の好ましい実施態様において、レドックス剤に対するモノマーの比はバッチ間で比較的一定で、ポリマーの粘弾性の調整には利用されない。ポリマーがポリアクリルアミドである実施態様において、TEMEDに対するモノマー、アクリルアミドとメチレンビスアクリルアミド、の比は約100:1ないし700:1、例えば200:1ないし600:1、一般に200:1ないし500:1、好ましくは200:1ないし400:1、最も好ましくは200:1ないし350:1である。
【0121】
同様に、開始剤の量に対するモノマー(アクリルアミドとメチレンビスアクリルアミド)の相対量は処方間でかなり一定である。したがって、本発明の好ましい実施態様において、開始剤に対するモノマーの比はバッチ間で比較的一定で、ポリマーの粘弾性の調整には利用されない。ポリマーがポリアクリルアミドである実施態様において、開始剤に対するモノマー、アクリルアミドとメチレンビスアクリルアミド、の比は約100:1ないし700:1、例えば200:1ないし600:1、一般に200:1ないし500:1、好ましくは200:1ないし400:1、最も好ましくは200:1ないし350:1である。
【0122】
成分の相対量はプレミックス中の成分の相対濃度または複数または単一の溶液の流速を調節することにより好適に調節することができる。したがって、本発明の方法は混合物の濃度および溶液成分の加圧流速の両者によって相対比率の制御を可能にする。
【0123】
個々の成分またはプレミックスは混合の前または混合工程中に加熱してもよい。モノマー溶液またはその不活性な混合物は密閉系しかもスタティックミキサに送入することができる。個々の流速、濃度および溶液温度は所望のゲルにあわせて変化させ適合させることができる。圧力は粘稠な溶液/混合物がよく混合されるように混合速度を保証する。これはゲルの均質性にとって非常に重要である。
【0124】
ネットワーク構造が生成した後に反応溶液を水または食塩水で置換してヒドロゲルを生成することができる限り、反応は水、食塩水、アルコール中で行うことができる。
【0125】
好ましい実施態様において、本発明はヒドロゲルの全重量に対するポリアクリルアミドの固形分重量含有率が1ないし20%、一般に1ないし10%、のヒドロゲルを提供する。本発明の好適な実施態様において、本発明の方法で得られる、または得られたヒドロゲルは、その全重量に対して3.5%未満のポリアクリルアミド固形分重量含有率を有する。本発明の別の好適な実施態様において本発明の方法で得られる、または得られたヒドロゲルは、その全重量に対して1.6%未満のポリアクリルアミド固形分重量含有率を有し、例えばその全重量に対して1.5%未満のポリアクリルアミド固形分重量含有率を有する。本発明の別の実施態様において、本発明の方法で得られる、または得られたヒドロゲルは、その全重量に対して3.5%以上6%未満のポリアクリルアミド固形分重量含有率を有する。本発明のさらに別の実施態様において本発明の方法で得られる、または得られたヒドロゲルは、その全重量に対して6%以上9.5%未満のポリアクリルアミド固形分重量含有率を有する。本発明のさらにまた別の実施態様において本発明の方法で得られる、または得られたヒドロゲルは、その全重量に対して9.5%以上25%未満のポリアクリルアミド固形分重量含有率を有する。
【0126】
本発明の特に好ましい実施態様において、プロセスはアクリルアミドとメチレンビスアクリルアミドのモル比150:1ないし1000:1での混合、ラジカル開始、および3.5%重量未満のポリアクリルアミドを含むヒドロゲルを得るためのピロゲンを含まない水による洗浄を含む。
【0127】
表1、2、および3に記載されたヒドロゲルから分かるように、本発明に従うヒドロゲルは3000Paまで、例えば2000Paまで、好ましくは1000Paまでの複素粘度を有する。
【0128】
通常、低粘度から高粘度までのゲルは約2ないし90Pa、例えば5ないし80Pa、一般に約6ないし76Pa、例えば6ないし60Pa、6ないし40Pa、6ないし20Pa、例えば6ないし15Paの複素粘度を有する。
【0129】
本発明のヒドロゲルは低粘度処方、中粘度処方および高粘度処方で調製される。したがって、本発明の好適な実施態様において本発明のプロセスで得られる、または得られたヒドロゲルは2ないし15Paの範囲の粘度を有し、すなわち低粘度ヒドロゲルである。同様に、本発明のさらに好適な実施態様において本発明のプロセスで得られる、または得られたヒドロゲルは16ないし30Paの範囲の粘度を有し、すなわち中粘度ヒドロゲルである。同様に、本発明のまたさらに好適な実施態様において本発明のプロセスで得られる、または得られたヒドロゲルは30ないし60Paの範囲の粘度を有し、すなわち高粘度ヒドロゲルである。
【0130】
本発明の好適な実施態様においてヒドロゲルは、複素粘度が2Pa以上、例えば3、4、または5Pa以上、例えば5.5Pa以上、例えば6Pa以上、好ましくは6.2Pa以上であるような架橋度を有する。
【0131】
本発明のポリアクリルアミドヒドロゲルは本発明の方法およびプロセスによって得られる。本発明の方法およびプロセスは、架橋ポリアクリル酸アミドゲル(PAAG)などのラジカル重合の縮合生成物など、ポリマー調製のための連続プロセスであることができる。本方法は、これによって多様なポリマーが調製でき、それぞれのポリマーが多様な所望の粘弾性および機械的ゲル特性を得ることができる自由度を有し、ポリマーまたはゲルの意図した用途に適用できる。
【0132】
本研究者らはポリアクリルアミドゲルに関して洗浄時間を92時間から22時間に短縮した。洗浄操作は、所望のポリアクリルアミド固形分含有率に関して残留アクリルアミドのレベルを低減するために必要な洗浄時間をさらに低減すべく最適化できる。本発明者らは、ゲル成分から出て行くアクリルアミドについて拡散特性(ゲル成分の幾何構造、温度)とゲル成分による流水の同時取り込みとの関係を確立した。
【0133】
従来の方法はポリマーヒドロゲルの洗浄を含んでもよい。従来プロセスを用いるゲルの除去および膨潤は困難で、効果的にモノマーを除去するかまたはゲルが所望の粘弾性を持つように膨潤させるのに約一週間かかる。
【0134】
本発明者らは驚くべきことにモノマーを除去するための洗浄時間を低減するとともに約半日、例えば22時間という短時間で効果的にゲルを膨潤させた。本発明のプロセスと方法はさらに洗浄ステップを含む。
【0135】
本発明のさらなる目的は、ヒドロゲルに少なくとも1.5cm2/gの比表面積を付与し、ポリマーが含む前記モノマーの量が人体に対する毒性閾値以下になるまで前記ヒドロゲルを水性媒体と接触させるステップを含む、生体適合性のポリマーヒドロゲルを調製する方法に関する。
【0136】
逆に、従来の方法は1cm2/g以下、通常0.73cm2/gの比表面積を持つヒドロゲルを提供する。
【0137】
本発明の洗浄ステップはモノマーが可溶でポリマーが不溶の溶剤の使用を含む。本洗浄ステップはさらに水溶液とポリマーとの接触を含む。この水溶液は水、食塩水、およびアルコール水溶液から選択することができる。ポリマーの水溶液との接触は残留モノマー量が400ppm未満、通常300ppm未満、になるまで行う。
【0138】
洗浄ステップは通常溶剤のポリマーとの接触を含み、ポリマーは少なくとも1.5cm2/g、例えば少なくとも2cm2/g、少なくとも3cm2/g、少なくとも4cm2/g、一般に少なくとも5cm2/g、少なくとも6cm2/g、少なくとも7cm2/g、好ましくは少なくとも8cm2/gの比表面積を有する。洗浄ステップはポリマー中のモノマーのレベルがモノマーの人体に対する毒性閾値以下になるまで行われる。
【0139】
本発明の目的は、ポリマーに少なくとも1.5cm2/gの比表面積を付与し、ヒドロゲル中のモノマー単位のレベルが400ppm未満になるようにポリマーヒドロゲルを水性媒体で洗浄することを含む、ポリマーヒドロゲルからのモノマー単位の除去方法と定義することができる。
【0140】
ポリマーに少なくとも1.5cm2/gの比表面積を付与し、ヒドロゲル中のモノマー単位のレベルが400ppm未満になるようにポリマーヒドロゲルを水性媒体で洗浄すること。通常、所望の固形分重量含有率は1ないし20%のポリアクリルアミドである。
【0141】
洗浄プロセスは主として有毒量のアクリルアミド、メチレンビスアクリルアミドおよび開始剤を抽出してゲルを生体適合性にすることを目的とする。膨潤プロセスは、ゲルが所望量の水を取り入れるのと同時にモノマーを低レベルにしなければならないという意味で、残留モノマーと開始剤断片の抽出プロセスと競合する。
【0142】
洗浄プロセスは残留モノマーの除去によりヒドロゲルを生体適合性にする。通常、洗浄プロセスは残留モノマーが50ppm以下、好ましくは40ppm以下、例えば30ppm以下、より好ましくは20ppm以下、さらにより好ましくは10ppm以下、最も好ましくは5ppm以下、例えば4または3以下に低減されるような方法および時間で行われるべきである。ゲルが生体適合性であると考えられるための残留モノマー含有率の許容レベルの規制基準は変動するであろうが、10ppm以下とされることが多く、5ppm以下とされることがより多い。
【0143】
水の取り込みおよび膨潤はサンプルの形状に大きく依存し、全重量に対する表面積の比が大きいと水の取り込み速度がより大きくなる。
【0144】
したがって、好ましい実施態様において、パイプリアクタから押し出されるゲルは表面積/全重量の比が大きい。膨潤および抽出プロセスは洗浄工程に用いられる水の温度にも影響される。本研究者らは驚くべきことに低い水温が膨潤速度を低下させる一方、抽出効率に感知される程度には影響しないことを見出した。洗浄は2ないし80℃、例えば5ないし60℃の範囲で行うことができる。
【0145】
本研究者らは、残留モノマーレベル悪影響を及ぼすことなく高い固形分重量含有率を得るために洗浄時間を短縮しようとするとき、低温で洗浄する方がよいことを見出した。洗浄温度の低下はモノマーの抽出を低下させることなく膨潤プロセスを遅らせる。
【0146】
洗浄は水または食塩水を用いて行うことができる。洗浄工程は超音波の使用によって促進することができる。
【0147】
ヒドロゲルの洗浄はゲルが水または食塩水で膨潤すれば固形分重量含有率を変化させる。本発明のプロセスは通常、生体適合性のゲルがヒドロゲルの全重量に対してポリアクリルアミドを0.5ないし25重量%含むようにする。ヒドロゲルの全重量に対してポリアクリルアミドを約0.5ないし25重量%含むゲルが調製され、実施例に示される。
【0148】
本発明の方法は、インラインプロセスで同一または異なるヒドロゲルの多数の層を有する生成物が作られる多層生成物の調製に好適である。洗浄ステップは、残留TEMEDによって開始される劣化の可能性を低減するために、ポリアクリルアミドゲルが生成した直後に行うのが好ましい。
【0149】
本発明の特に興味深い実施態様において、本プロセスは一つ以上のポリマータイプの複合系のポリマーゲルを生じる。この複合系は少なくとも二つのポリマータイプの複合ポリマー系であることができ、前記複合ポリマー系は同軸配置と隣接配置とから選択される配置の構造をとる。
【0150】
この複合系において、ポリマータイプは隣接配置であることができる。ポリマー生成ステップが第一とそれ以降のポリマータイプを提供するために少なくとも二回行われ、第一とそれ以降のポリマータイプのための第一とそれ以降の混合または供給ステップが同一でない方法で行われ、以前のポリマー生成で供給されるポリマータイプと表面接触を持つように前記プロセスが第一とそれ以降のポリマータイプの積層を含む。表面接触は直接または皮膜を介してもよい。表面接触は表面の小部分のみであってもよい。層を仲介する皮膜は接着剤であってよい。
【0151】
本発明の一つの興味深い実施態様において、少なくとも一つのポリマーは麻酔剤、防腐剤、抗真菌剤、抗生物質、抗凝血剤、収斂剤、抗炎症剤、非ステロイド系抗炎症薬、角質溶解剤、上皮成長ホルモン、成長因子、性ホルモン、細胞成長抑止剤、抗癌剤、着色剤、および放射性物質からなる群から選択されるドープ剤でドープされる。
【0152】
本発明に従えば、異なる活性の化合物または組成物および異なる濃度特性でドープされたヒドロゲル物質を作ることができる。積層または同軸配置の生成物において、異なる層に異なる組成または濃度特性を有することができる。
【0153】
説明例においては新技術効果のために着色剤が添加される。尿道などの導管におけるように、体積を増やすためにアクリルアミドを用いる場合、ポリアクリルアミドヒドロゲルの澄明な外観を考慮すれば、体積の度合いの視覚化は問題がある。着色剤を使用すれば、運転者がヒドロゲルを正しい位置および正しい量で識別し、管理することができる。
【0154】
Blue−Hema、メチレンブルー、インジゴカルミンなど、ゲルの品質に不利でなく、人体組織に有害でないいかなる着色剤もこの場合に好適である。当業者に周知の着色剤は本発明に想定される。
【0155】
着色剤は重合が起こる前の混合ステップ、または洗浄操作に用いる洗浄水に加えることができる。
【0156】
活性成分のポリマーヒドロゲルから外表面への拡散を抑制し、持続薬物送達システムとして作用するのに好適なようにポリマー内に埋め込むべく、ドープ剤はポリマー生成溶液に予め分散させることができる。
【0157】
別の実施態様においては、ドープ剤を高いドープ受容性、薬剤分散性、および化学的物理的安定性に好適な別の媒体に予め分散させ、隣接ポリマーとの適合性のある機能性表面皮膜または機能性層間皮膜として複合システムに導入し、それによりドープ剤の媒体から周囲のポリマー、隣接ポリマーまたは外側のポリマー表面への拡散、さらに制御された薬物送達システムとしての作用の制御を可能にする。
【0158】
複合システムの好適な実施態様において、少なくとも一つのポリマーは、イオン性ポリマー、解離性金属無機化合物および有機化合物からなる群から選択される導電性物質を含む。この導電性物質は混合ステップ中に予め分散し、ポリマーヒドロゲル中に埋め込まれ、湿潤ヒドロゲル環境においてイオン輸送を容易にし、媒体電池として作用するようにすることができる。
【0159】
複合システムのさらなる好適な実施態様において、少なくとも一つのポリマーは分解性または非分解性組織成長ネットワークとして直接に作用するか、または構造添加剤の導入により混合ステップにおいて表皮の成長を容易にする。この添加剤はポリマー生成溶液に予め分散させポリマーヒドロゲルに埋め込まれるようにすることができる。
【0160】
本発明の重要な目的は、本発明の方法およびプロセスによって得られる、および得られた実質的に均質なポリマーヒドロゲルに関する。特に、本発明のこの側面はここに定義されるプロセスまたは方法に従って得られるポリマーヒドロゲルに関する。本研究者らは、実質的に均質なポリアクリルアミドヒドロゲルをポリマー化学および/または補綴学の分野に初めて提供した。
【0161】
さらに、本研究者らは粉末ポリアクリルアミドヒドロゲルを調製する方法を開発した。したがって、本発明のさらなる側面は以下のプロセスで得られるポリアクリルアミドヒドロゲルに関する。
i)アクリルアミド成分、メチレンビスアクリルアミド成分、およびラジカル開始剤成分、またはその不活性なプレミックスの混合
ii)アクリルアミド成分、メチレンビスアクリルアミド成分、およびラジカル開始剤成分、またはその不活性なプレミックスのポリアクリルアミドヒドロゲルの生成にいたる撹拌
iii)ポリアクリルアミドヒドロゲルの、水と混和し、アクリルアミド成分またはメチレンビスアクリルアミド成分が可溶でポリマーの溶剤でない溶剤であって、白い固体ポリマーが沈殿するまでヒドロゲルから水およびアクリルアミド成分またはメチレンアクリルアミドを抽出するように過剰に提供される溶剤との接触
【0162】
この溶剤はメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、およびその誘導体、から選択され、好ましくはエタノール、プロパノール、およびブタノール、より好ましくはエタノールである。溶剤がエタノールである実施態様において、エタノールは水の量に対して10倍ないし100倍過剰となるように過剰に提供される。
【0163】
溶剤は溶剤混合物から白い固体ポリマーの沈殿を生じ、沈殿は遠心分離または濾過操作で単離することができる。沈殿したポリマーは過剰の溶剤を除去するために真空オーブンなどの中で乾燥することができる。乾燥ポリマーはそのまま粉末として、または種々の大きさの塊状で販売することができる。乾燥ポリマーは所望の固体含有率レベルになるように水性媒体で再湿潤化してもよい。
【0164】
本プロセスは、ポリアクリルアミドヒドロゲル中の残留物がppbレベルの非常に低い量であることが望ましい場合に、特に再湿潤化した製品はもう一回沈殿を経る(再湿潤化サイクル)ので、興味深い。
【0165】
エタノール以外の沈殿溶剤(非溶剤)を用いることも可能で、その溶剤はハンセン溶剤パラメータの比較、またはその非溶剤が重合溶剤と混和すると同時にその溶剤がポリマーを沈殿させうることを示す小試験を行うことにより確認できる。
【0166】
本発明は以下の実施例によりさらに説明される。
【実施例1】
【0167】
国際公開第96/04943号パンフレットに基づくプロセスの分析
プロセスの温度測定
温度は100ml円筒型ビーカーの異なる位置で重合/注入プロセスの間、8チャネル熱電対データ自動記録装置とPCに接続した(NiCr−Ni)熱電対によって測定した。
【0168】
表1に液体が重合してゲルになるときにビーカー内の4つの異なる位置で以下に温度が変化するかを示す。混合物のゲル化が起こる時間は通常120−180秒で、上端位置でのピーク時間に対応している。国際公開第96/04943号パンフレットに基づく方法は不均質な生成物を生じ、確実に実施することが困難で、大量生産に適せず、条件の制御可能性が非常に少ない。
【0169】
【表1】
【0170】
表1の値を概観すれば分かるように、中心で測定した温度、上端、壁面、下端で測定した温度との間に大きな差がある。異なる温度で生成するポリマーネットワークが、以下に検証するように、異なる弾性率や粘度などの異なる物理構造を有することは知られている。
【0171】
従来のプロセスの生成物の粘弾性測定
粘弾性測定の目的の一つは、測定ユニット内で制御された条件下で重合された撹拌されていないゲルについてはじめての物質特性(ここではG‘−弾性率または粘度)を測定することであった。ゲルがその最終物性に何時到達し、したがって抽出工程に入れるかが決められるように、粘弾性測定をPAAゲルの架橋/重合プロセスの進行の追跡に用いることも意図された。
【0172】
couetteと呼ばれる同心円筒ユニットを測定に用いたが、このユニットにより一定温度で周囲の雰囲気中の酸素の影響を除外して測定することができる。
【0173】
測定結果は以下のように要約できる(表2)。
・G‘−弾性率(および粘度)は重合温度に非常に敏感である。
・G‘−弾性率(および粘度)はAMPS/TEMEDの量に非常に敏感である。
・ゲル物質生成の上限温度は約60℃である。
・現在のプロセスで行われている方法によるモノマー開始剤溶液の脱ガスが硬化プロセスに重要な影響があるか否かには疑問がある(反応開始、転化率%、最終弾性率、粘度など)。
・G‘−弾性率の最終値はA1とA2の混合後800−1000秒以内に得られる。
【0174】
【表2】
【0175】
混合物をセルに充填する前に少なくとも20分間、Bolin VORレオメータを所望の重合温度に予熱した。ゲル化時間はG‘が1Paに達する時間(秒)である。
+:メチレンビスアクリルアミド量の6倍。Aquamidゲル(本発明の実施態様)中のメチレンビスアクリルアミドの量はげる電気泳動PAAGに通常用いられる濃度の1/6である。
【0176】
溶液中の酸素はおそらくラジカル停止により重合をある程度遅延する。
【0177】
従来のプロセスの結果の要約
ゲル中の主要な温度不均等は注入工程にあることが温度変化測定で示された。
【0178】
ヒドロゲルのG‘−弾性率(弾性)が重合温度に非常に敏感であることが粘弾性測定で示された。G‘−弾性率はゲルシリンダの中央などの高温部の位置より低温の位置で高い。
【0179】
これらの知見は100個のゲル塊間のG‘−弾性率の大きい変動を示し、これで従来プロセスを用いる製品のバッチ間変動やバッチ内およびゲル内変動が説明できる。
【0180】
温度の不均等はゲル内の異なる場所でモノマー転化率%にも影響する。ゲルを重要な物性に関してなるべく均質に製造することができるためには、製造中ゲル内の温度変動を極小化できることが望ましい。同時に、最終製品の均質度に影響する可能性のある現在のプロセス内の他の可能な変動のすべてを極小化するために、ゲルはより簡単でより制御可能な方法で製造できることが望ましい。製造時間の側面大きい関心事であり、より高い生産性を達成し、同じ製造装置で多くの異なる粘度および新しいヒドロゲルで運転できるようにするために、製造時間を著しく削減できることが望ましい。
【実施例2】
【0181】
インライン架橋概念の記述
インライン架橋プロセス技術の目的は最新のPAAG製造と比較して以下の有利な特徴を有する製造設定を作ることにあった。
‐ 自動化により運転しやすい(間違いのリスクが少ない)。
‐ バッチ以下レベルの変動がない連続プロセス。
‐ 処方の変更が容易(架橋密度、固形分含有率)。
‐ バッチサイズが容易に調節できる。
‐ 架橋に勾配を含む「積層」製品の製造用に容易に調節できる。
‐ 製造時間を削減し(抽出時間)、運転者の有害なモノマー溶液への暴露を極小化するようにチューブリアクタ内の重合条件が制御でき、より均質なPAAG製品ができる(再現性良好)。
【0182】
好適な設定において、一つはアクリルアミド、メチレンビスアクリルアミド(架橋剤)、およびTEMEDのプレミックス、もう一つはAMPS開始剤溶液である二つの最終的に脱ガスしたフローをスタティックミキサに装入して混合、および化学開始させ、次いで重合が起こるテフローン製のパイプリアクタに流出させる。モノマー、架橋剤、および開始剤の濃度とそれらの相対モル比を選択し、二つの流速と重合温度を調節することにより、架橋度と固形分含有率の異なるゲルを製造することができる。
【実施例3】
【0183】
発明プロセスの温度側面
異なる直径を有するチューブリアクタ
パイプリアクタの適用可能な直径の検討において、テフローン製のチューブ内の温度差を観察する測定を行った。
【0184】
表3に直径9.55および18mm、長さ17cmのチューブ内のアクリルアミドの異なる温度(45、50、55、60℃)での重合(架橋/注入)の温度側面を示す。直径9.55mmのパイプリアクタの壁は厚さ1mm、一方直径18mmのパイプリアクタの壁は厚さ1.5mmである。
【0185】
パイプリアクタにA1およびA2の反応混合物(比率1:1)を満たす前に各パイプリアクタを所望の重合温度に保たれた湯浴中で予熱した。チューブの中心部分に熱電対を入れた。同量の室温のA1およびA2を脱ガスし、チューブを満たす直前に混合して再び脱ガスした。
【0186】
【表3】
【0187】
表3の結果からチューブの壁(湯浴中の温度)と中心部分の温度差が約1.3−2.6℃に狭められていることが分かり、これはビーカーでの注入プロセスで得られる結果と比較して明らかな改良である。
【実施例4】
【0188】
発明プロセスの温度側面
混合物の45℃への予熱
重合開始の遅れは混合された混合物がチューブに装入されるとき室温であることによる。この遅れはスタティックミキサ中の混合ステップの前に混合物を反応温度に予熱することにより除くことができる。
【0189】
チューブリアクタシステム中での重合中に生成するポリマーネットワークの分布をより狭くできるためには、例えば1:1の比率で混合された二つの基本溶液からなる反応性の液流を混合時または直前に所望の重合温度に予熱するのが有利である。これは勿論チューブリアクタ内で観察される発熱に影響し、基本溶液がチューブリアクタに装入されたとき室温であった実験に比べてやや高温になる。予熱されたA+B溶液での重合についての温度側面を下の表4に示す。
【0190】
【表4】
【実施例5】
【0191】
発明方法の温度側面
材料の変化
本研究者らは表5に示すようにプラスチックチューブをステンレススチール製のチューブに換えることにより発熱を5℃から3.5℃に低減できることを示した。この発熱温度の低減はチューブ内の反応媒体と周囲の45℃の湯浴の間のよりよい熱移動による。
【0192】
【表5】
【実施例6】
【0193】
発明方法の温度側面
反応混合物の55℃への予熱
このより高い温度でも、通常は反応速度が大きいため発熱反応を制御するのがより困難であるが、18mmと8mmのテフローンチューブ内で温度上昇を5℃に制限することができた。
【0194】
18mmチューブにおいて、パイプリアクタ内の最高温度は185秒で60.04℃で、温度差は5℃になった。8mmチューブにおいて、パイプリアクタ内の最高温度は100秒および135秒で57.26℃で、温度差は約2.3℃になった。
【実施例7】
【0195】
チューブ内のゲル重合から周囲の冷媒への熱移動
表6の値は共に長さ16cm、直径8mm(9gLVPAAG溶液)または16mm(40g)のテフローンチューブ/パイプおよび直径16mmのスチールチューブ(32.15g)、すなわち長さ>>直径、に注入された異なる予熱された溶液の温度側面カーブからの実験値である。3つの実験全てにおいて中部の周囲の湯浴温度は45℃であった。
【0196】
(平衡が得られている)ピーク発熱の前後の100秒セグメントの温度カーブの下の領域を1800秒までのカーブの下の全領域と比較し、その特定のセグメントで発生した熱の部分量の計算に用いた結果、選択したセグメント内の温度はほぼ一定であった。チューブ直径が大きいとデルタTが大きく、デルタTはチューブ材料の性質に影響されることがわかる。実験から、全デルタTは、より小さいチューブ直径を用いることおよびテフローンチューブの代わりにステンレススチールチューブを用いることにより低減することが分かる。テフローンコートしたステンレススチールチューブを用いることも勿論可能である。
【0197】
【表6】
【0198】
システムは熱をチューブ内から外の水中に移動させることができるので、ある量の発熱に対して、重合マス内の温度は推進力であるデルタTまで上がる。理論的にはチューブから周囲の冷媒への総伝熱は一つ一つ推測できる異なるセグメントに分割することができる。この場合、熱抵抗は下記のおのおののセグメントからなる。
A.)初めの部分はA.B.に詳しく述べるようにゲルを通しての単純な熱伝導である。次にゲル物質の最外部分からチューブの内壁部への対流/伝導が従い、これはB.に詳しく述べる。
C.)次に、C.に述べるようにチューブ材料の壁部分からチューブの外表面への熱伝導が起こる。
D.)最後に、壁の外部から冷媒への熱移動であるが、冷媒の乱流を適用するとこれは熱抵抗にほとんど寄与しない(ここでは小さいデルタTしか必要としない)部分なので、われわれの設定/計算において重要でない。
【0199】
この熱移動D.は以下の議論に含めない。
【0200】
A.チューブ内のゲルから内壁面への重合熱の伝導
重合熱の中部内面への重合熱の伝導は成書「Enhedsoperationer i den kemiske industri」,216−222,L.Alfred Hansen,(1996)からの式8.11で計算できる。
Q/tau= k*2*pi*((r2−r1)/(ln r2/r1))*L*((t1−t2)/(r2−r1))
式中 k=0.56J/sec metre K(水)、L=0.16 metre
【0201】
ここでの計算は重合熱の全量の1/4がチューブの断面積の内部の1/4で得られるとの仮定に基づく。さらに、残りの熱は周囲のベルトから内壁の始めまで伝導される。これはゲル内の必要な熱伝達にさらなる寄与を与えるが、距離はr2に近づくにつれて減少する。これらの二つの寄与を足し合わせると全熱量の1/3がr1からr2に伝導されるという仮説にほぼ対応する。
【0202】
これは計算をより容易にするために行われ、重合熱が実際に全断面を通じて均等に発生することを考慮に入れて、全断面についての積分法を用いてより的確な表現を得ることができる。式中のr1値はチューブの任意の断面の1/4から計算される。次いで重合熱の1/3がr1から内壁r2の始めまで伝導される。
【0203】
【表7】
【0204】
B.ゲルから壁への熱伝導
重合熱の全量がゲルから壁へ移される。計算はL.Alfred Hansen;“Enhedsoperationer i den kemiske industri”,1996、p.222に基づく。式は通常層流液に用いられ、ここではこれもまた85J/secm2℃といった非常に低速でゲルから壁へと伝導に関して存在する条件であると仮定するのが尤もであるのでここで用いることができ、より速い速度は高い熱伝導値を生じ、(連続システムなどの)システムのこの部分における抵抗およびデルタTを低下させる。異なるチューブ直径やチューブ内のゲルの運動速度での異なる計算の値は上記と同様の方法で計算される。
【0205】
C.壁部を通る熱伝導
全熱量が壁部を通して伝導される。これはAからの等式を用い、テフローンについての熱伝導率値K(0.25105J/secmK)、壁厚さ1.5mm、および1度のデルタTで1℃当たりで計算できる。熱伝導はスチール製のチューブについては、熱伝導率が水よりはるかに大きい(x100)ので計算しなかった。
【0206】
フォーミュラシステムA、B、およびCの制御
いまや、観測された温度差が妥当かどうかの計算がA、B、およびCからの情報で可能である。
【0207】
ここのシステムの理論デルタT値を8mmテフローンチューブについて計算する。Aから、全エネルギーの1/3が0.8J/sec℃のデルタ熱により伝導されることが知られている。これは必要な温度勾配=(0.8J/sec*1/3)/0.8J/sec℃=0.3℃に対応する。
【0208】
Bから。われわれはいまやゲルから壁へ0.8J/secの全エネルギーを伝導しなければならない。これには更なる温度勾配=(0.8J/sec/1.7J/sec℃)=0.5℃を要する。
【0209】
Cから。いまやエネルギーの全量が壁を通して伝導され、再び推進力として温度差=(0.8J/sec1.13J/sec℃)=0.7℃を必要とする。
【0210】
結果として、全理論温度差は勾配への3つの寄与の総和=(0.3+0.5+0.7)℃=1.5℃になる。3つの異なるシステムのデルタTの計算値は全て測定された温度差と非常によく一致し、同時にA−Cの式の設定を正当化する。
【0211】
異なる条件下のチューブリアクタシステムの設計における等式の実際的利用
上に設定を設計するときのチューブリアクタ内の熱および温度の分布の計算に用いることができるいくつかのツールを示した。チューブの形状や材料の選択は共に連続システムを設計するときに重要なパラメータである。ここに示した式は新しいシステムの設計および既存システムのスケールアップに用いることができる。例えば最初の例に示した低粘度処方に対比して二倍量のモノマーを用いる(2x0.8J/secが発生する)ならば、同じピーク温度を得るに必要な冷却水の温度を計算することができる。
【実施例8】
【0212】
実験的に、ミキサ内の滞留時間は上記の着色法を用いて決定できる。滞留時間の実験値はゲル点、すなわち成長したモノマー単位が蓄積して最初の固定化ネットワークが丁度始まり、そのとき弾性率G‘=1Paであることが一般に受け入れられている点に関係付けられる。われわれの発見は、0.5Pa≦G’≦5Pa、好ましくは0.8Pa≦G’≦2Pa、のときに液状混合物をミキサから出るようにすることによって予測できることを示唆する。滞留時間を5Paを超えて延長すればミキサ出口で生成するゲルは最後のミキサエレメントで高い抵抗のために動くのが困難になり、最終ゲル性能は低下するであろう。滞留時間が0.2Pa以下であると着色法で視覚的に示すことができるように液体の混乱が容易に起こる。
【実施例9】
【0213】
一つ以上のポリマータイプのポリマーヒドロゲル複合システム
複合A:組成1の表面ポリマーヒドロゲルと組成2のベースヒドロゲルポリマーを含む同軸複合;
複合B:組成1の外側ポリマーヒドロゲルと組成2のコアポリマーヒドロゲルを含む同軸複合;
複合C:組成1の最上ヒドロゲル、最上層に直接接する組成2の第二のヒドロゲル層、上の二つの層を結合する組成2の皮膜、および組成3の底部ヒドロゲル層。
【実施例10】
【0214】
インライン架橋プロセス用ポリアクリルアミド処方
低粘度PAAG調製用ポリアクリルアミド処方
AおよびBと呼ぶ二つの基本溶液をスタティックミキサ中で混合する。
【0215】
実施例10a
【表8】
【0216】
実施例10b
【表9】
試薬を表2、3、および4に示した比で混合し、表に示したように(得に断りのない限りピロゲンフリーの水で)洗浄して低、中、および高粘度生成物を得た。固形分重量含有率が0.5と25%の間のヒドロゲルを調製した。
【0217】
【表10−1】
【0218】
【表10−2】
【0219】
a)材料が液体であるので洗浄は希釈
b)無限大
c)洗浄が抽出でなく希釈なので、残留モノマーは希釈率によって低下するのみ(508ppmから254ppm)
d)注入および洗浄に0.9%食塩水使用
e)水で注入し洗浄には0.9%食塩水使用
f)洗浄前の値‐洗浄で通常30−55%低下する
g)洗浄前の値‐洗浄で通常20−40%下がる
h)ノッチに極めて敏感
i)数値の変動は測定実施技術またはサンプルを採取したバッチ内の位置による。
【0220】
【表11】
【実施例11】
【0221】
モノマーと開始剤溶液の異なる比率での混合
実験はこれmで実施例2に示したように、使用前に1:1で混合したモノマー(A1)と開始剤(A2)の溶液で実施してきた。
【0222】
本発明の方法では、A1とA2の溶液の1:1ないし10:1の範囲の比率で行うことが望ましい。これはチューブリアクタ部に到達する前の自発的な自己重合を避けるために、モノマー溶液は薄いほど好ましいためである。さらに、本実施例は、制御できるように、またスタティックミキサエレメントの最適な機能を得るために、同程度の量の二つのフローの混合を検討する。
【0223】
混合比1:1と5:1とを比較した実験を行った。45℃での重合は直系8mm、全長17cm、壁厚さ1.5mmのテフローンチューブを用いて行った。
【0224】
【表12】
Claims (147)
- 重合反応を含む実質的に均質なポリマーヒドロゲル調製のための方法であって、
i)モノマー成分、架橋成分、開始剤、および任意に促進剤、またはそのプレミックスをミキサ内で混合し、前記混合が重合開始した混合物を生じるステップと、
ii)前記の重合開始した混合物をその混合物が真に長手方向に流れるようにパイプリアクタを通して供給し、前記提供がポリマー生成を来たし、ここにおいて重合反応が縮合またはラジカル重合であるステップを含み、
前記プロセスが反応器内の任意の二点間の温度差を9℃以下に制限することを含むプロセス。 - 請求項1に記載の方法であって、前記パイプリアクタが
a)モノマー濃度1ないし6%(wt/wt)およびポリマー生成温度5ないし65℃で直径25mm以下と、
b)モノマー濃度6.1ないし10%(wt/wt)およびポリマー生成温度5ないし65℃で直径15mm以下と、
c)モノマー濃度10.1ないし22%(wt/wt)およびポリマー生成温度5ないし65℃で直径10mm以下と
からなる群から選択される構造を有することを特徴とするプロセス。 - 請求項2に記載の方法であって、前記パイプリアクタが
a)モノマー濃度1ないし6%(wt/wt)およびポリマー生成温度5ないし65℃で直径20mm以下と、
b)モノマー濃度6.1ないし10%(wt/wt)およびポリマー生成温度5ないし65℃で直径10mm以下と、
c)モノマー濃度10.1ないし22%(wt/wt)およびポリマー生成温度5ないし65℃で直径9mm以下と
からなる群から選択される構造を有することを特徴とするプロセス。 - 請求項3に記載の方法であって、前記パイプリアクタが
a)モノマー濃度1ないし6%(wt/wt)およびポリマー生成温度5ないし65℃で直径25mm以下と、
b)モノマー濃度6.1ないし10%(wt/wt)およびポリマー生成温度5ないし65℃で直径15mm以下と、
c)モノマー濃度10.1ないし22%(wt/wt)およびポリマー生成温度5ないし65℃で直径9mm以下と
からなる群から選択される構造を有することを特徴とするプロセス。 - 前記いずれか一つに記載の請求項のプロセスであって、重合開始された混合物が0.2ないし2.5Pa、例えば0.3ないし10Pa、0.5ないし6Pa、の弾性率を有することを特徴とするプロセス。
- 前記いずれか一つに記載の請求項のプロセスであって、重合開始された混合物が0.75ないし15Pa、例えば0.8ないし2Pa、の弾性率を有する未完結ゲルであることを特徴とするプロセス。
- 実施例1に記載のプロセスであって、リアクタ内の任意の2点間の温度差が8℃以下、例えば7℃、6℃以下、好ましくは5℃以下、さらにより好ましくは4℃以下であることを特徴とするプロセス。
- 前記いずれかの請求項に記載のプロセスであって、ポリマー生成温度が20ないし65℃、より一般には25ないし60℃、好ましくは30ないし60℃、さらにより好ましくは35ないし60℃、例えば40ないし60℃、40ないし55℃、45ないし55℃、最も好ましくは45ないし50℃、であることを特徴とするプロセス。
- 請求項1に記載のプロセスであって、パイプリアクタが0.01ないし60J/sec、例えば0.01ないし50J/sec、例えば0.05ないし45J/sec、0.1ないし40J/sec、0.15ないし40J/sec、0.15ないし35J/sec、0.15ないし30J/sec、0.15ないし25J/sec、0.15ないし20J/sec、の熱流束を有することを特徴とするプロセス。
- 請求項9に記載のプロセスであって、パイプリアクタが1ないし12mmの直径と0.01ないし10J/sec、例えば0.05ないし8、一般に0.1ないし8、例えば0.15ないし8J/sec、の熱流束を有することを特徴とするプロセス。
- 請求項8に記載のプロセスであって、パイプリアクタが12.1ないし30mmの直径と0.2ないし60J/sec、例えば0.25ないし50、例えば0.3ないし45、例えば0.4ないし40J/sec、一般に0.5ないし40J/sec、の熱流束を有することを特徴とするプロセス。
- 請求項1に記載のプロセスであって、ポリマーがポリアクリルアミド、ポリエステル、シリコーン、ポリケトン、アラミド、ポリイミド、レイヨン、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ポリウレタンメタクリレートなどのポリウレタン、およびこれらのコポリマーからなる群から選択されることを特徴とするプロセス。
- 請求項1に記載のプロセスであって、モノマー成分がヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシエトキシエチル、ヒドロキシジエトキシエチルメタクリレート、メトキシエチルメタクリレート、メトキシエトキシエチルメタクリレート、メトキシエトキシエチルメタクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、ポリエチレングリコールメタクリレート、N−ビニル−2−ピロリドン、メタクリル酸、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、ビニルアルコール、任意に加水分解されていてもよい酢酸ビニル、およびそれらの塩からなる群から選択されることを特徴とするプロセス。
- 請求項1に記載のプロセスであって、プロセスがバッチプロセスおよび連続プロセス、好ましくは連続プロセス、からなる群から選択されるプロセス。
- 前記いずれかの請求項に記載のプロセスであって、ポリマーヒドロゲルが実質的に均質でゲルの少なくとも二つの位置の弾性率の差が200%以下、例えば180%以下、例えば170%以下、165%以下、160%以下、155%以下、150%以下、145%以下、140%以下、135%以下、130%以下、125%以下、120%以下、115%以下、110%以下、105%以下、100%以下、95%以下、90%以下、85%以下、80%以下、75%以下、70%以下、65%以下、60%以下、55%以下、50%以下、45%以下、40%以下、35%以下、30%以下、25%以下、20%以下、15%以下、例えば10%以下であることを特徴とするプロセス。
- 前記いずれかの請求項に記載のプロセスであって、ポリマーヒドロゲルが実質的に均質でゲルの少なくとも二つの位置の弾性率の差が以下、例えば95Pa以下、例えば90Pa以下、85Pa以下、80Pa以下、75Pa以下、70Pa以下、65Pa以下、60Pa以下、55Pa以下、50Pa以下、45Pa以下、40Pa以下、35Pa以下、30Pa以下、25Pa以下、20Pa以下、15Pa以下、例えば10Pa以下であることを特徴とするプロセス。
- 前記いずれかの請求項に記載のプロセスであって、ポリマーヒドロゲルが一つ以上のポリマータイプの複合システムであることを特徴とするプロセス。
- 請求項17に記載のプロセスであって、複合システムが少なくとも二つのポリマータイプの多ポリマーシステムで、前記多ポリマーシステムが同軸配置構造であることを特徴とするプロセス。
- 請求項17に記載のプロセスであって、複合システムが少なくとも二つのポリマータイプの多ポリマーシステムで前記多ポリマーシステムが隣接配置構造であることを特徴とするプロセス。
- 請求項19に記載のプロセスであって、複合システムが隣接配置で、ポリマー生成が第一とさらなるポリマータイプを生成するように少なくとも二回行われ、第一とさらなるポリマータイプのための第一とさらなる混合または供給ステップが同一でない方法で行われ、前記プロセスがさらに第一とさらなるポリマータイプを積層してさらなるポリマータイプが以降のポリマー生成によって提供されるポリマータイプと表面接触を得ることを特徴とするプロセス。
- 請求項20に記載のプロセスであって、表面接触が直接または塗膜を介することを特徴とするプロセス。
- 請求項21に記載のプロセスであって、塗膜が接着剤であることを特徴とするプロセス。
- 請求項17に記載のプロセスであって、少なくとも一つのポリマーが麻酔薬、防腐剤、抗真菌剤、抗生物質、抗凝血剤、収斂剤、抗炎症剤、非ステロイド系抗炎症薬、角質溶解剤、上皮成長ホルモン、成長因子、性ホルモン、細胞成長抑止剤、抗癌剤からなる群から選択されるドープ剤でドープされることを特徴とするプロセス。
- 請求項17に記載のプロセスであって、少なくとも一つのポリマーが着色剤および放射性物質からなる群から選択されるドープ剤でドープされることを特徴とするプロセス。
- 請求項23と24のいずれかに記載のプロセスであって、ドープ剤がポリマー生成溶液中に予め分散され、したがって活性成分のポリマーヒドロゲルから外面への拡散を維持し、したがって持続薬物送達システムとして作用するのに好適なポリマーヒドロゲル中に埋め込まれることを特徴とするプロセス。
- 請求項17に記載のプロセスであって、少なくとも一つのポリマーがイオン性ポリマー、解離性金属無機化合物および有機化合物からなる群から選択される導電剤を含むことを特徴とするプロセス。
- 請求項26に記載のプロセスであって、導電剤が混合ステップ中に予め分散されることを特徴とするプロセス。
- 請求項17に記載のプロセスであって、少なくとも一つのポリマーが混合ステップで直接または上皮成長を容易にする構造添加剤により分解性または非分解性組織成長ネットワークとして作用することを特徴とするプロセス。
- 前記いずれかの請求項に記載のプロセスであって、それが重合反応を含む連続プロセスであり、前記重合が
i)モノマー成分、架橋成分、および開始剤またはその不活性な混合物を混合するステップと、
ii)生成する重合開始された混合物が弾性率G‘0.75ないし2.5Paの未完結のゲルになるまでモノマー成分、架橋成分、および任意に開始剤または促進剤、またはその不活性なプレミックスを混合するステップと
iii)前記の重合開始された混合物を混合物が真に長手方向に流れるようにパイプリアクタを通して供給し、前記供給の結果実質的に均質なポリマーヒドロゲルが生じるステップとを含むことを特徴とするプロセス。 - 前記いずれかの請求項に記載のプロセスであって、少なくとも一つのステップが勾配圧力下にあることを特徴とするプロセス。
- 前記いずれかの請求項に記載のプロセスであって、ポリマーヒドロゲルがポリアクリルアミドであることを特徴とするプロセス。
- 請求項31に記載のプロセスであって、
i)アクリルアミド成分、メチレンビスアクリルアミド成分、およびラジカル開始剤成分、またはその不活性なプレミックス成分をミキサ中で混合し、前記混合の結果重合開始した混合物を生じるステップと、
ii)前記の重合開始した混合物を混合物が真に長手方向に流れるようにパイプリアクタを通して供給するステップと
を含み、前記パイプリアクタがリアクタ内の任意の二つの長手方向でない位置の間に9℃以上の温度差がないような構造を有することを特徴とするプロセス。 - 請求項32に記載のプロセスであって、0.5ないし25%(wt/wt)のポリアクリルアミドを含むポリアクリルアミドヒドロゲルを得るように混合ステップが行われる事を特徴とするプロセス。
- 請求項31ないし33のいずれかに記載されたプロセスであって、混合ステップが不活性なプレミックス溶液Aを不活性なプレミックス溶液Bの混合を含み、溶液Aがアクリルアミド、メチレンビスアクリルアミド、TEMED、および任意に水を含み、溶液BがAMPSおよび任意に水を含むことを特徴とするプロセス。
- 請求項31ないし34のいずれかに記載のプロセスであって、混合ステップがアクリルアミドとメチレンビスアクリルアミドを約200:1ないし1000:1、例えば約200:1ないし900:1、例えば約200:1ないし800:1、例えば約250:1ないし800:1、例えば約250:1、例えば約300:1、400:1、500:1、600:1、700:1、および800:1のモル比で混合することを特徴とするプロセス。
- 請求項31ないし35のいずれかに記載のプロセスであって、前記パイプリアクタが
a)モノマー濃度1ないし6%(wt/wt)、ポリマー生成温度5ないし65℃で25mm以下の直径を有するパイプリアクタ、
b)モノマー濃度6.1ないし10%(wt/wt)、ポリマー生成温度5ないし65℃で15mm以下の直径を有するパイプリアクタ、
c)モノマー濃度10.1ないし22%(wt/wt)、ポリマー生成温度5ないし65℃で10mmを超えない直径を有するパイプリアクタ
からなる群から選択される構造を有することを特徴とするプロセス。 - 請求項31ないし36のいずれかに記載のプロセスであって、前記パイプリアクタが
a)モノマー濃度1ないし6%(wt/wt)、ポリマー生成温度5ないし65℃で20mm以下の直径、
b)モノマー濃度6.1ないし10%(wt/wt)、ポリマー生成温度5ないし65℃で10mm以下の直径、
c)モノマー濃度10.1ないし22%(wt/wt)、ポリマー生成温度5ないし65℃で9mmを超えない直径
からなる群から選択される構造を有することを特徴とするプロセス。 - 請求項31ないし37のいずれかに記載のプロセスであって、前記ポリマー生成温度が20ないし65℃、より一般には25ないし60℃、好ましくは30ないし60℃、さらにより好ましくは35ないし60℃、例えば40ないし60℃、40ないし55℃、45ないし55℃、最も好ましくは45ないし50℃であることを特徴とするプロセス。
- 前記いずれかの請求項に記載のプロセスであって、混合ステップが25ないし65℃、より一般には25ないし60℃、好ましくは30ないし60℃、さらにより好ましくは35ないし60℃、例えば40ないし60℃、40ないし55℃、45ないし55℃、最も好ましくは45ないし50℃の温度で行われることを特徴とするプロセス。
- 請求項29に記載のプロセスであって、撹拌ステップが25ないし60℃、好ましくは30ないし60℃、さらにより好ましくは35ないし60℃、例えば40ないし60℃、40ないし55℃、45ないし55℃、最も好ましくは45ないし50℃の温度で行われることを特徴とするプロセス。
- 請求項1に記載のプロセスであって、パイプリアクタがテフローン、ステンレススチール、ガラス、プラスチック、セラミック、およびその組み合わせからなる群から選択されることを特徴とするプロセス。
- さらに洗浄ステップを含む、前記いずれかの請求項に記載のプロセス。
- 請求項42に記載のプロセスであって、洗浄ステップがモノマーが可溶でポリマーが不溶である溶剤の使用を含むことを特徴とするプロセス。
- 請求項43に記載のプロセスであって、洗浄ステップがポリマーの水溶液との接触を含むことを特徴とするプロセス。
- 請求項44に記載のプロセスであって、水溶液が水、食塩水、およびアルコール水溶液から選択されることを特徴とするプロセス。
- 請求項44に記載のプロセスであって、ポリマーの水溶液との接触をモノマーの残留量が400ppm以下、一般には300ppm以下になるまで行うことを特徴とするプロセス。
- 請求項42に記載のプロセスであって、洗浄ステップが溶剤のポリマーとの接触を含み、ポリマーが少なくとも1.5cm2/g、例えば少なくとも2cm2/g、少なくとも3cm2/g、少なくとも4cm2/g、一般に少なくとも5cm2/g、少なくとも6cm2/g、少なくとも7cm2/g、好ましくは8cm2/gの比表面積を有することを特徴とするプロセス。
- 請求項43に記載のプロセスであって、洗浄ステップがポリマー中のモノマーレベルがモノマーの人体に対する毒性閾値より低くなるまで行われることを特徴とするプロセス。
- 前記いずれかの請求項に記載されたプロセスであって、自動化されていることを特徴とするプロセス。
- 重合反応を含むポリマーヒドロゲルの調製のためのプロセスにおけるリアクタ内の任意の二位置間の温度差を制御する方法であって、
i)モノマー成分、架橋成分、開始剤、および任意に促進剤、またはその不活性な混合物をミキサ中で混合し、前記混合が重合開始された混合物を生じるステップと、
ii)前記の重合開始された混合物を、その混合物が真に長手方向に流れるようにパイプリアクタを通して供給し、前記の供給がポリマー生成を生じ、重合反応が縮合またはラジカル重合であり、前記パイプリアクタが
a)モノマー濃度2ないし5%(wt/wt)、ポリマー生成温度5ないし65℃で25mm以下の直径を有するパイプリアクタ、
b)モノマー濃度6.1ないし10%(wt/wt)、ポリマー生成温度5ないし65℃で15mm以下の直径を有するパイプリアクタ、
c)モノマー濃度10.1ないし22%(wt/wt)、ポリマー生成温度5ないし65℃で10mmの直径を有するパイプリアクタ
からなる群から選択される構造を有するステップとを含むことを特徴とする方法。 - 請求項50に記載の方法であって、リアクタ内の任意の二位置間の温度差を9℃以下に制限することを特徴とする方法。
- 請求項50に記載の方法であって、前記パイプリアクタが
a)モノマー濃度1ないし6%(wt/wt)、ポリマー生成温度5ないし65℃で25mm以下の直径、
b)モノマー濃度6.1ないし10%(wt/wt)、ポリマー生成温度5ないし65℃で15mm以下の直径、
c)モノマー濃度10.1ないし22%(wt/wt)、ポリマー生成温度5ないし65℃で10mm以下の直径
を含む群から選択される構造を有することを特徴とする方法。 - 請求項52に記載の方法であって、パイプリアクタが
a)モノマー濃度1ないし6%(wt/wt)、ポリマー生成温度5ないし65℃で20mm以下の直径、
b)モノマー濃度6.1ないし10%(wt/wt)、ポリマー生成温度5ないし65℃で10mm以下の直径、
c)モノマー濃度10.1ないし22%(wt/wt)、ポリマー生成温度5ないし65℃で9mm以下の直径
からなる群から選択される構造を有することを特徴とする方法。 - 請求項53に記載の方法であって、パイプリアクタが
a)モノマー濃度1ないし6%(wt/wt)、ポリマー生成温度5ないし65℃で20mm以下の直径、
b)モノマー濃度6.1ないし10%(wt/wt)、ポリマー生成温度5ないし65℃で10mm以下の直径、
c)モノマー濃度10.1ないし22%(wt/wt)、ポリマー生成温度5ないし65℃で9mmの直径
からなる群から選択される構造を有することを特徴とする方法。 - 請求項50ないし54のいずれかに記載の方法であって、重合開始された混合物が0.2ないし15Pa、例えば0.5ないし5Paの弾性率G‘を有することを特徴とする方法。
- 請求項50ないし55に記載の方法であって、重合開始された混合物が0.75ないし2.5Pa、例えば0.8ないし2Paの弾性率を有する未完結のゲルであることを特徴とする方法。
- 請求項51ないし56のいずれかに記載の方法であって、リアクタ内の任意の二位置間の温度差が8℃以下、例えば7℃、6℃以下、好ましくは5℃以下、さらにより好ましくは4℃以下であることを特徴とする方法。
- 請求項51ないし57のいずれかに記載の方法であって、ポリマー生成温度が20ないし65℃、より一般には25ないし60℃、好ましくは30ないし60℃、さらにより好ましくは35ないし60℃、例えば40ないし60℃、45ないし55℃、最も好ましくは45ないし50℃であることを特徴とする方法。
- 請求項50に記載の方法であって、ミキサがスタティックミキサであることを特徴とする方法。
- 請求項50に記載の方法であって、パイプリアクタが0.01ないし60J/sec、例えば0.01ないし50J/sec、例えば0.05ないし45J/sec、0.1ないし40J/sec、0.15ないし40J/sec、0.15ないし35J/sec、0.15ないし30J/sec、0.15ないし25J/sec、0.15ないし20J/secの熱流束を有することを特徴とする方法。
- 請求項50に記載の方法であって、パイプリアクタが1ないし12mmの直径と0.01ないし10J/sec、例えば0.05ないし8、一般には0.1ないし8、例えば0.15ないし8J/secの熱流束を有することを特徴とする方法。
- 請求項50に記載の方法であって、パイプリアクタが12.1ないし30mmの直径と0.2ないし60J/sec、例えば0.25ないし50J/sec、例えば0.3ないし45J/sec、例えば0.4ないし40J/sec、一般には0.5ないし40J/secの熱流束を有することを特徴とする方法。
- 請求項50に記載の方法であって、パイプリアクタがテフローン、ステンレススチ−ル、ガラス、プラスチック、セラミック、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される材料で作られることを特徴とする方法。
- 請求項50に記載の方法であって、ポリマーがポリアクリルアミド、ポリエステル、シリコーン、ポリケトン、アラミド、ポリイミド、レイヨン、ポリビニルピロリフォン、ポリアクリレート、およびポリルレタンメタクリレートなどのポリウレタン、およびそれらのコポリマーからなる群から選択されるポリマーであることを特徴とする方法。
- 請求項50に記載の方法であって、モノマー成分がヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシエトキシエチルメタクリレート、ヒドロキシジエトキシエチルメタクリレート、メトキシエチルメタクリレート、メトキシエトキシエチルメタクリレート、メトキシジエトキシエチルメタクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、N−ビニル−2−ピロリドン、メタクリル酸、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミドおよびメタクリルアミド、ビニルアルコール、任意に加水分解されていてもよい酢酸ビニル、およびそれらの塩からなる群から選択されることを特徴とする方法。
- 請求項50に記載の方法であって、プロセスがバッチプロセス、連続プロセス、好ましくは連続プロセス、からなる群から選択される方法。
- 請求項50ないし66のいずれかに記載の方法であって、ゲルの少なくとも二つの位置からの弾性率の差が200%以下、例えば180%以下、例えば170%以下、165%以下、160%以下、155%以下、150%以下、145%以下、140%以下、135%以下、130%以下、125%以下、120%以下、115%以下、110%以下、105%以下、100%以下、95%以下、90%以下、85%以下、80%以下、75%以下、70%以下、65%以下、60%以下、55%以下、50%以下、45%以下、40%以下、35%以下、30%以下、25%以下、20%以下、15%以下、例えば10%以下であるように、ポリマーヒドロゲルが実質的に均質であることを特徴とする方法。
- 請求項50ないし66のいずれかに記載の方法であって、ゲルの少なくとも二つの位置からの弾性率の差が100Pa以下、例えば95Pa以下、例えば90Pa以下、85Pa以下、80Pa以下、75Pa以下、70Pa以下、80Pa以下、75Pa以下、70Pa以下、65Pa以下、60Pa以下、55Pa以下、50Pa以下、45Pa以下、40Pa以下、35Pa以下、30Pa以下、25Pa以下、20Pa以下、15Pa以下、例えば10Pa以下であるように、ポリマーヒドロゲルが実質的に均質であることを特徴とする方法。
- 請求項50ないし68のいずれかに記載の方法であって、重合反応を含む連続プロセスであり、前記重合反応が
(i)モノマー成分、架橋成分、および開始剤、またはそれらの不活性なプレミックスを混合するステップと、
(ii)モノマー成分、架橋成分、および任意に開始剤または促進剤、またはそれらの不活性なプレミックスを、生成する重合開始した混合物が弾性率G‘0.75ないし2.5Paの未完結のゲルになるまで撹拌するステップと、
(iii)前記の重合開始した混合物を混その合物が真に長手方向に流れるようにパイプを通して供給し、その供給の結果実質的に均質なポリマーヒドロゲルが生成するステップと
を含むことを特徴とする方法。 - 請求項50ないし69のいずれかに記載の方法であって、少なくとも一つのステップが勾配圧力下であることを特徴とする方法。
- 請求項50ないし69のいずれかに記載の方法であって、ポリマーヒドロゲルがポリアクリルアミドであることを特徴とする方法。
- 請求項71に記載の方法であって、
(i)アクリルアミド成分、メチレンビスアクリルアミド成分、およびラジカル開始剤成分、またはその不活性プレミックス成分をミキサ内で混合し、前記の混合の結果重合開始した混合物が生成するステップと、
(ii)前記の重合開始した混合物をその混合物が真に長手方向に流れるようにパイプリアクタを通して供給するステップと
を含み、前記パイプリアクタがそのリアクタ内の任意の二つの長手方向でない位置の間の温度差が9℃以下であるような構造を有することを特徴とする方法。 - 請求項72に記載の方法であって、混合ステップが0.5ないし25%(wt/wt)のポリアクリルアミドを含むポリアクリルアミドヒドロゲルを得るように行われることを特徴とする方法。
- 請求項71ないし73のいずれかに記載の方法であって、混合ステップが不活性プレミックス溶液Aと不活性プレミックス溶液Bとを混合するステップを含み、溶液Aがアクリルアミド、メチレンビスアクリルアミド、TEMED、おおび任意に水を含み、溶液BがAMPSおよび任意に水を含むことを特徴とする方法。
- 請求項71ないし74のいずれかに記載の方法であって、混合ステップがアクリルアミドおよびメチレンビスアクリルアミドを約200:1ないし1000:1、例えば約200:1ないし900:1、例えば約200:1ないし800:1、例えば約250:1ないし800:1、例えば約250:1、例えば約300:1、400:1、500:1、600:1、700:1、800:1、のモル比で含むことを特徴とする方法。
- 請求項71ないし75のいずれかに記載の方法であって、前記パイプリアクタが
a)モノマー濃度1ないし6%(wt/wt)およびポリマー生成温度5ないし65℃で25mm以下の直径を有するパイプリアクタと、
b)モノマー濃度6.1ないし10%(wt/wt)およびポリマー生成温度5ないし65℃で15mm以下の直径を有するパイプリアクタと、
c)モノマー濃度10.1ないし22%(wt/wt)およびポリマー生成温度5ないし65℃で10mm以下の直径を有するパイプリアクタと
からなる群から選択される構造を有することを特徴とする方法。 - 請求項71ないし76のいずれかに記載の方法であって、前記パイプリアクタが
a)モノマー濃度1ないし6%(w/w)およびポリマー生成温度5ないし65℃で20mm以下の直径と、
b)モノマー濃度6.1ないし10%(w/w)およびポリマー生成温度5ないし65℃で10mm以下の直径と、
c)モノマー濃度10.1ないし22%(w/w)およびポリマー生成温度5ないし65℃で9mm以下の直径と
からなる群から選択される構造を有することを特徴とする方法。 - 請求項71ないし77のいずれかに記載の方法であって、ポリマー生成温度が20ないし65℃、より一般には25ないし60℃、好ましくは30ないし60℃、さらにより好ましくは35ないし60℃、例えば40ないし60℃、40ないし55℃、45ないし55℃、最も好ましくは45ないし50℃であることを特徴とする方法。
- 請求項71ないし77のいずれかに記載の方法であって、混合ステップが25ないし60℃、好ましくは30ないし60℃、さらにより好ましくは35ないし60℃、例えば40ないし60℃、40ないし55℃、45ないし55℃、最も好ましくは45ないし50℃の温度で行われることを特徴とする方法。
- 請求項69に記載の方法であって、撹拌ステップが25ないし60℃、好ましくは30ないし60℃、さらにより好ましくは35ないし60℃、例えば40ないし60℃、40ないし55℃、45ないし55℃、最も好ましくは45ないし50℃の温度で行われることを特徴とする方法。
- 請求項71ないし77のいずれかに記載の方法であって、自動化されていることを特徴とする方法。
- 重合反応を含む連続プロセスにおいて実質的に均質なポリマーヒドロゲルを調製するプロセスであって、前記反応が
(i)モノマー成分、架橋成分、開始剤、またはその不活性なプレミックスを混合するステップと、
(ii)モノマー成分、架橋成分、および任意に開始剤または促進剤、またはその不活性なプレミックスを、生成する重合開始された混合物が弾性率G‘が0.75ないし2.5Paである未完結のゲルになるまで混合するステップと、
(iii)前記の重合開始された混合物をそれが真に長手方向に流れるようなパイプリアクタを通して供給し、前記の供給の結果実質的に均質なポリマーヒドロゲルが生成するステップと
を含むことを特徴とするプロセス。 - 請求項82に記載されたプロセスであって、未完結のゲルが0.8ないし2Paの弾性率G‘を有することを特徴とするプロセス。
- 請求項82ないし83のいずれかに記載されたプロセスであって、リアクタ内の任意の二つの位置の間の温度差を9℃いかに制限することを特徴とするプロセス。
- 請求項82ないし84のいずれかに記載されたプロセスであって、パイプリアクタが
a)モノマー濃度1ないし6%(wt/wt)およびポリマー生成温度5ないし65℃で25mm以下の直径、
b)モノマー濃度6.1ないし10%(wt/wt)およびポリマー生成温度5ないし65℃で15mm以下の直径、
c)モノマー濃度10.1ないし22%(wt/wt)およびポリマー生成温度5ないし65℃で10mm以下の直径
からなる群から選択される構造を有することを特徴とするプロセス。 - 請求項82ないし85のいずれかに記載のプロセスであって、パイプリアクタが
a)モノマー濃度1ないし6%(wt/wt)およびポリマー生成温度5ないし65℃で20mm以下の直径、
b)モノマー濃度6.1ないし10%(wt/wt)およびポリマー生成温度5ないし65℃で10mm以下の直径、
c)モノマー濃度10.1ないし22%(wt/wt)およびポリマー生成温度5ないし65℃で9mm以下の直径
からなる群から選択される構造を有することを特徴とするプロセス。 - 請求項82ないし86のいずれかに記載のプロセスであって、パイプリアクタが
a)モノマー濃度1ないし6%(wt/wt)およびポリマー生成温度5ないし65℃で25mm以下の直径、
b)モノマー濃度6.1ないし10%(wt/wt)およびポリマー生成温度5ないし65℃で15mm以下の直径、
c)モノマー濃度10.1ないし22%(wt/wt)およびポリマー生成温度5ないし65℃で9mm以下の直径
からなる群から選択される構造を有することを特徴とするプロセス。 - 請求項82ないし87のいずれかに記載のプロセスであって、リアクタ内の任意の二位置間の温度差が8℃以下、例えば7℃、6℃以下、好ましくは5℃以下、さらにより好ましくは4℃以下であることを特徴とする方法。
- 請求項82ないし88のいずれかに記載のプロセスであって、ポリマー生成温度が20ないし65℃、より一般には25ないし60℃、好ましくは30ないし60℃、さらにより好ましくは35ないし60℃、例えば40ないし60℃、40ないし55℃、45ないし55℃、最も好ましくは45ないし50℃であることを特徴とするプロセス。
- 請求項82ないし93のいずれかに記載のプロセスであって、ミキサがスタティッキミキサであることを特徴とするプロセス。
- 請求項82ないし90のいずれかに記載のプロセスであって、パイプリアクタが0.01ないし60J/sec、例えば0.01ないし50J/sec、例えば0.05ないし45J/sec、0.1ないし40J/sec、0.15ないし40J/sec、0.15ないし35J/sec、0.15ないし25J/sec、0.15ないし20J/sec、の熱流束を有することを特徴とするプロセス。
- 請求項91に記載のプロセスであって、パイプリアクタが1ないし12mmの直径と0.01ないし10J/sec、例えば0.05ないし8J/sec、一般には0.1ないし8、例えば0.15ないし8J/secの熱流束を有することを特徴とするプロセス。
- 請求項91に記載のプロセスであって、パイプリアクタが12.1ないし30mmの直径と0.2ないし60J/sec、例えば0.25ないし50J/sec、例えば0.3ないし45、例えば0.4ないし40J/sec、一般には0.5ないし40J/secの熱流束を有することを特徴とするプロセス。
- 請求項82に記載のプロセスであって、ポリマーがポリアクリルアミド、ポリエステル、シリコーン、ポリケトン、アラミド、ポリイミド、レイヨン、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ポリウレタンメタクリレートなどのポリウレタン、およびこれらのコポリマーからなる群から選択されることを特徴とするプロセス。
- 請求項82に記載のプロセスであって、モノマー成分がヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシエトキシエチル、ヒドロキシジエトキシエチルメタクリレート、メトキシエチルメタクリレート、メトキシエトキシエチルメタクリレート、メトキシエトキシエチルメタクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、ポリエチレングリコールメタクリレート、N−ビニル−2−ピロリドン、メタクリル酸、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、ビニルアルコール、任意に加水分解されていてもよい酢酸ビニル、およびそれらの塩からなる群から選択されることを特徴とするプロセス。
- 請求項82ないし95のいずれかに記載のプロセスであって、ポリマーヒドロゲルが実質的に均質でゲルの少なくとも二つの位置の弾性率の差が200%以下、例えば180%以下、例えば170%以下、165%以下、160%以下、155%以下、150%以下、145%以下、140%以下、135%以下、130%以下、125%以下、120%以下、115%以下、110%以下、105%以下、100%以下、95%以下、90%以下、85%以下、80%以下、75%以下、70%以下、65%以下、60%以下、55%以下、50%以下、45%以下、40%以下、35%以下、30%以下、25%以下、20%以下、15%以下、例えば10%以下であることを特徴とするプロセス。
- 請求項82ないし95のいずれかに記載のプロセスであって、ポリマーヒドロゲルが実質的に均質で、ゲルの少なくとも二つの位置の弾性率の差が100Pa以下、例えば95Pa以下、例えば90Pa以下、85Pa以下、80Pa以下、75Pa以下、70Pa以下、80Pa以下、75Pa以下、70Pa以下、65Pa以下、60Pa以下、55Pa以下、50Pa以下、45Pa以下、40Pa以下、35Pa以下、30Pa以下、25Pa以下、20Pa以下、15Pa以下、例えば10Pa以下であることを特徴とするプロセス。
- 請求項82ないし97のいずれかに記載のプロセスであって、ポリマーヒドロゲルが一つ以上のポリマーゲルの複合システムであることを特徴とするプロセス。
- 請求項98に記載のプロセスであって、複合システムが少なくとも二ポリマータイプの多ポリマータイプシステムで、前記多ポリマーシステムが同軸配置および隣接配置からなる群から選択される配置の構造であることを特徴とするプロセス。
- 請求項82ないし95のいずれかに記載のプロセスであって、複合システムが隣接配置で、ポリマー生成が第一およびそれ以降のポリマータイプを供給するように少なくとも二回行われ、第一およびそれ以降のポリマータイプのための第一およびそれ以降の混合および供給ステップが同一でない方法で行われ、前記プロセスが第一およびそれ以降のポリマータイプを積層し、前のポリマー生成で供給されるポリマータイプと表面接触を持たせることを特徴とするプロセス。
- 請求項100に記載のプロセスであって、表面接触が直接または皮膜を介することを特徴とするプロセス。
- 請求項101に記載のプロセスであって、皮膜が接着剤であることを特徴とするプロセス。
- 請求項98に記載のプロセスであって、少なくとも一つのポリマーが麻酔薬、防腐剤、抗真菌剤、抗生物質、抗凝血剤、収斂剤、抗炎症剤、非ステロイド系抗炎症薬、角質溶解剤、上皮成長ホルモン、成長因子、性ホルモン、細胞成長抑止剤、抗癌剤からなる群から選択されるドープ剤でドープされることを特徴とするプロセス。
- 請求項103に記載のプロセスであって、ドープ剤が
請求項23と24のいずれかに記載のプロセスであって、ドープ剤がポリマー生成溶液中に予め分散され、したがって活性成分のポリマーヒドロゲルから外面への拡散を維持し、したがって持続薬物送達システムとして作用するのに好適なポリマーヒドロゲル中に埋め込まれることを特徴とするプロセス。 - 請求項98に記載のプロセスであって、少なくとも一つのポリマーがイオン性ポリマー、解離性金属無機化合物および有機化合物からなる群から選択される導電剤を含むことを特徴とするプロセス。
- 請求項105に記載のプロセスであって、導電剤が混合ステップ中に予め分散されることを特徴とするプロセス。
- 請求項98に記載のプロセスであって、少なくとも一つのポリマーが混合ステップで直接または上皮成長を容易にする構造添加剤により分解性または非分解性組織成長ネットワークとして作用することを特徴とするプロセス。
- 請求項82ないし107のいずれかに記載のプロセスであって、少なくとも一つのステップが勾配圧力下にあることを特徴とするプロセス。
- 請求項82ないし108のいずれかに記載のプロセスであって、ポリマーヒドロゲルがポリアクリルアミドであることを特徴とするプロセス。
- 請求項109に記載のプロセスであって、
i)アクリルアミド成分、メチレンビスアクリルアミド成分、およびラジカル開始剤成分またはその不活性なプレミックスをミキサ内で混合するステップと、
ii)そのアクリルアミド成分、メチレンビスアクリルアミド成分、およびラジカル開始剤成分またはその不活性なプレミックスを、生成する重合開始された混合物が弾性率G‘が0.75ないし2.5Paの未完結のゲルになるまで撹拌するステップと、
iii)前記の重合開始された混合物をその混合物が真に長手方向に流れるようにパイプリアクタを通して供給し、前記供給が実質的に均質なポリマーヒドロゲルを生じるステップと
を含むことを特徴とするプロセス。 - 請求項110に記載のプロセスであって、0.5ないし25%(wt/wt)のポリアクリルアミドを含むポリアクリルアミドヒドロゲルを得るように混合ステップを行うことを特徴とするプロセス。
- 請求項110ないし111のいずれかに記載のプロセスであって、混合ステップが不活性プレミックス溶液Aと不活性プレミックス溶液Bとの混合を含み、溶液Aがアクリルアミドメチレンビスアクリスアミド、TEMEDおよび任意に水を含み、溶液BがAMPSおよび任意に水を含むことを特徴とするプロセス。
- 請求項110ないし112のいずれかに記載のプロセスであって、混合ステップがアクリルアミドとメチレンビスアクリルアミドを約200:1ないし1000:1、例えば約200:1ないし900:1、例えば約200:1ないし800:1、例えば約250:1ないし800:1、例えば約250:1、例えば約300:1、400:1、500:1、600:1、700:1、および800:1のモル比で混合することを特徴とするプロセス。
- 請求項110ないし113に記載の方法であって、前記パイプリアクタが
a)モノマー濃度1ないし6%(wt/wt)およびポリマー生成温度5ないし65℃で25mm以下の直径と、
b)モノマー濃度6.1ないし10%(wt/wt)およびポリマー生成温度5ないし65℃で15mm以下の直径と、
c)モノマー濃度10.1ないし22%(wt/wt)およびポリマー生成温度5ないし65℃で10mm以下の直径と
からなる群から選択される構造を有することを特徴とするプロセス。 - 請求項110ないし114に記載の方法であって、前記パイプリアクタが
a)モノマー濃度1ないし6%(wt/wt)およびポリマー生成温度5ないし65℃で20mm以下の直径と、
b)モノマー濃度6.1ないし10%(wt/wt)およびポリマー生成温度5ないし65℃で10mm以下の直径と、
c)モノマー濃度10.1ないし22%(wt/wt)およびポリマー生成温度5ないし65℃で9mm以下の直径と
からなる群から選択される構造を有することを特徴とするプロセス。 - 請求項110ないし115のいずれかに記載のプロセスであって、前記ポリマー生成温度が20ないし65℃、より一般には25ないし60℃、好ましくは30ないし60℃、さらにより好ましくは35ないし60℃、例えば40ないし60℃、40ないし55℃、45ないし55℃、最も好ましくは45ないし50℃であることを特徴とするプロセス。
- 請求項110ないし115のいずれかに記載のプロセスであって、混合ステップが25ないし60℃、好ましくは30ないし60℃、さらにより好ましくは35ないし60℃、例えば40ないし60℃、40ないし55℃、45ないし55℃、最も好ましくは45ないし50℃で行われることを特徴とするプロセス。
- 請求項110に記載のプロセスであって、撹拌ステップが25ないし60℃、好ましくは30ないし60℃、さらにより好ましくは35ないし60℃、例えば40ないし60℃、40ないし55℃、45ないし55℃、最も好ましくは45ないし50℃で行われることを特徴とするプロセス。
- 請求項82に記載のプロセスであって、パイプリアクタがテフローン、ステンレススチ−ル、ガラス、プラスチック、セラミック、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されることを特徴とするプロセス。
- 請求項82ないし119のいずれかに記載のプロセスであって、さらに洗浄ステップを含むことを特徴とするプロセス。
- 請求項120に記載のプロセスであって、洗浄ステップがモノマーが可溶でヒドロゲルが不溶である溶剤の使用を含むプロセス。
- 請求項120に記載のプロセスであって、洗浄ステップがポリマーと水性溶液との接触を含むプロセスモノマーが可溶でヒドロゲルが不溶である溶剤の使用を含むことを特徴とするプロセス。
- 請求項122に記載のプロセスであって、水性溶液が水、食塩水、および水性アルコール溶液を含むことを特徴とするプロセス。
- 請求項122に記載のプロセスであって、ポリマーと水性溶液との接触が、モノマーの残留量400ppm、一般には300ppm以下で行われることを特徴とするプロセス。
- 請求項120に記載のプロセスであって、洗浄ステップが溶剤のポリマーとの接触を含み、ポリマーが少なくとも1.5cm2/g、例えば少なくとも2cm2/g、少なくとも3cm2/g、少なくとも4cm2/g、一般に少なくとも5cm2/g、少なくとも6cm2/g、少なくとも7cm2/g、好ましくは少なくとも8cm2/gの比表面積を有することを特徴とするプロセス。
- 請求項120に記載のプロセスであって、洗浄ステップがポリマー中のモノマーレベルがモノマーの人体に対する毒性閾値より低くなるまで行われることを特徴とするプロセス。
- 請求項82ないし126のいずれかに記載の方法であって、自動化されていることを特徴とする方法。
- 生体適合性を有するポリマーヒドロゲルを調製するプロセスであって、比表面積が少なくとも1.5cm2/gになるようにヒドロゲルを供給するステップと、ポリマー中のモノマー量がモノマーの人体に対する毒性閾値より低くなるまで前記ヒドロゲルを水性媒体と接触させるステップを含むことを特徴とするプロセス。
- 請求項128に記載のプロセスであって、洗浄ステップがモノマーが可溶でポリマーが不溶である溶剤の使用を含むことを特徴とするプロセス。
- 請求項128に記載のプロセスであって、洗浄ステップがポリマーの水性溶液との接触を含むことを特徴とするプロセス。
- 請求項130に記載のプロセスであって、水性溶液が水、食塩水、および水性アルコール溶液から選択されることを特徴とするプロセス。
- 請求項130に記載のプロセスであって、ポリマーの水性溶液との接触がモノマーの残留量が400ppm以下、一般には300ppm以下になるまで行われることを特徴とするプロセス。
- 請求項128に記載のプロセスであって、洗浄ステップが溶剤のポリマーとの接触を含み、ポリマーが少なくとも2cm2/g、少なくとも3cm2/g、少なくとも4cm2/g、一般には少なくとも5cm2/g、少なくとも6cm2/g、少なくとも7cm2/g、好ましくは少なくとも8cm2/gの比表面積を有することを特徴とするプロセス。
- 請求項128に記載のプロセスであって、水性溶液が水、等張液、およびアルコール溶液からなる群から選択されることを特徴とするプロセス。
- ポリマーヒドロゲルからモノマー単位を除去する方法であって、少なくとも1.5cm2/gの比表面積を有するようにポリマーヒドロゲルを供給し、ヒドロゲル中のモノマー単位のレベルが400ppm以下になるようにそのポリマーヒドロゲルを水性媒体と接触させることを特徴とする方法。
- ポリマーヒドロゲルを膨潤させる方法であって、少なくとも1.5cm2/gの比表面積を有するようにポリマーヒドロゲルを供給し、所望の固形分重量含有率が得られるまでそのポリマーヒドロゲルを水性媒体と接触させることを特徴とする方法。
- 請求項136に記載のプロセスであって、所望の固形分重量含有率が1ないし20%であることを特徴とするプロセス。
- 請求項1ないし49または82ないし134のいずれかに記載のプロセスに従って得られる実質的に均質なポリアクリルアミドヒドロゲル。
- 請求項50ないし81のいずれかに定義される方法に従って得られる実質的に均質なポリアクリルアミドヒドロゲル。
- ポリアクリルアミドヒドロゲルを調製する方法であって、
i)アクリルアミド成分、メチレンビスアクリルアミド成分、およびラジカル開始剤成分またはその不活性なプレミックスの混合と、
ii)そのアクリルアミド成分、メチレンビスアクリルアミド成分、およびラジカル開始剤成分またはその不活性なプレミックスの、ポリアクリルアミドヒドロゲルが生成するまでの撹拌と、
(iii)水と混和し、アクリルアミド成分またはメチレンビスアクリルアミドに対して可溶であるがポリマーの溶剤ではない溶剤とポリアクリルアミドヒドロゲルとを接触させ、前記の溶剤が白色のポリマーが沈殿するまでヒドロゲルから水およびアクリルアミド成分またはメチレンビスアクリルアミドを抽出するように過剰に供給されることと
を含むことを特徴とする方法。 - 請求項140に記載のプロセスであって、溶剤がメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、およびそれらの誘導体であることを特徴とするプロセス。
- 請求項141に記載のプロセスであって、溶剤がメタノール、エタノール、プロパノール、好ましくはエタノール、から選択されることを特徴とするプロセス。
- 請求項142に記載のプロセスであって、溶剤がエタノールで、水の量に対して約10倍ないし100倍になるように過剰に供給されることを特徴とするプロセス。
- 請求項140に記載のプロセスであって、さらに沈殿した白い固形ポリマーを遠心分離または濾過操作によって分離することを特徴とするプロセス。
- 請求項144に記載のプロセスであって、過剰の溶剤を除去するためにポリマーを真空オーブンを乾燥することを特徴とするプロセス。
- 請求項145に記載のプロセスであって、乾燥したポリマーを所望の固形分含有率レベルまで水性媒体で再水和することを特徴とするプロセス。
- 請求項140ないし146のいずれかに定義されるプロセスで得られるポリアクリルアミドヒドロゲル。
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