CN1547592A - 均质聚合物制备的温度控制方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备基本均匀的水凝胶(力涂聚丙烯酰胺)的方法，其中水凝胶的均匀性，就流变特性而言，是通过将反应过程中的温度差限制在非常狭窄的范围内，例如不超过5℃。该方法允许得到在均质性方面具有新颖性的聚合物，同时也是通过连续过程的。基本均匀的水凝胶(例如聚丙烯酰胺水凝胶)的制备的连续方法通过避免未反应的单体(例如丙烯酰胺)越过管式反应器中的凝胶边缘而得到了高均质性。这是通过使用静态混合器实现的。聚合物水凝胶通过新型洗涤方法处理而具有生物相容性，在上述方法中聚合物比表面积是适当设定的。

Description

均质聚合物制备的温度控制方法
发明的领域
本发明涉及到一个水凝胶制备的联机方法，其中对交联过程的温度进行调节，从而容许批间和批内的均质生产。
概括背景
通常在产品的制造中产品的均质性是非常重要的，但是在工业规模的聚合化学领域中能达到这一点还是非常麻烦的。
US 5,306,404的方法关注在良好重复性和多种凝胶浓度下的凝胶电泳的聚丙烯酰胺凝胶板的生产。US 5,306,404的方法是通过将特定的和选定浓度的单体、过氧化物溶液、和还原性溶液合并从而使凝胶适合用于电泳来制备凝胶的。通过所述方法制备的凝胶并不对批内的温度变化进行控制。凝胶还不是生物兼容的。
WO 96/04943所公开的合成聚丙烯酰胺的方法中包含有很多步骤，并且，其固有特性决定了将得到较宽的凝胶规格范围，而所有操作阶段都对此有影响。即使对于熟练的聚合物化学家来说，仔细按WO 96/04943执行的步骤也会导致具有非均匀产品特性的水凝胶(见实施例1)。
制备水凝胶常规方法的典型代表是WO 96/04943，其中的方法包括许多人工操作步骤，即，制备各混合物，将用于所希望的一批产物的两种混合物的经计量的样品适当地混合，在一个设定温度下，用惰性气体进行除气，将反应混合物投到几个烧杯中(依据批量大小而定)；在烧杯中至少进行_到1_小时的聚合反应；将圆柱状凝胶脱模；抽出残留物并在水中平衡92小时(要求换8次水)；使用一个上下来回移动的格栅通过研磨将经提纯的凝胶均质化；将被均质化的凝胶装到贮藏/包装容器中；最后在高压釜中对贮藏/包装容器进行处理。
在实施这些常规方法(如在WO 96/04943中所描述的)时，据本研究人员估算，得到产品所需要的总时间几乎为一个星期的工作时间，包括抽提过程的8次换水。研究人员已经发现10升的凝胶生产就包括5次起动操作和100次模制和脱模操作。这不可避免地导致了所有操作阶段的变化所带来的较宽的凝胶规格范围。
对于熟悉聚合化学/生产的人员，以下提法是合理的：即使当工艺过程被正确执行时，得到非均质化产物性质的固有的可能性(特别是在抛投物料和聚合反应步骤中)很大并且这是对资源的浪费。
US 4,535,131涉及在50至95℃温度范围里通过使用碱试剂生产部分水解丙烯酰胺聚合物的方法。聚合过程的批内温度变化不受控制。
曹孟君(CN1999099116009)公开了具有不同交联密度和浓度的聚丙烯酰胺水凝胶的制备。
WO 01/42312涉及用黄酸酸酯控制自由基聚合来制备聚合物的方法。聚合过程的批内温度变化不加控制。
WO 00/31148涉及从聚丙烯酰胺活性预聚物合成聚丙烯酰胺水凝胶和水凝胶组的合成法。聚合过程的批内温度变化不加控制
US 6,277,948涉及合成聚酰胺的方法。聚合过程的批内温度变化不加控制。
发明的概述
在正在进行的聚合合成研究中，本研究人员已经发现，聚合物的非均质性大部分可归咎于聚合过程的批内温度变化。仅举几例，温度变化影响链长、交联度和流变特性。本研究人员已开发了可连续或分批运行的方法，其中对反应混合物内的温度变化进行了控制。本研究人员已经惊奇地发现，该方法的产品具有高均质性和高质量。本发明的连续方法允许制备大批量有高批间和批内均质性的聚合物以及制备具有变化的和可控的分子量及流变特性的多种类型聚合物。
本发明的第一个目标涉及通过提供适合反应条件的反应设计来提供高均质性聚合物水凝胶的方法。该第一个目标因此是针对基本均匀的聚合物水凝胶的制备的，其中包括含以下步骤聚合反应：
i)将单体组分、交联组分、引发剂和任选的助催化剂、或其惰性预混物在混合器中合并；所述合并操作得到了聚合被引发的混合物；
ii)将所述聚合被引发的混合物供给通过管式反应器从而使混合物以净纵向方向流动；所述供给操作导致聚合物的形成；其中聚合反应是缩合或自由基聚合；
所述方法包括将反应器中任意两点间的温度差限制在不超过9℃。
另外，本发明的第一个目标可定义为涉及包括含以下步骤的聚合反应的制备聚合物水凝胶的方法中的反应器中任意两点之间的温度差的控制方法：
(i)将单体组分、交联组分、引发剂和任选的助催化剂、或其惰性预混物在混合器中合并；所述合并操作得到了聚合被引发的混合物；
(ii)将所述聚合被引发的混合物供给通过管式反应器从而使混合物以净纵向方向流过；所述供给操作导致聚合物的形成；其中聚合反应是缩合或自由基聚合；其中所述管式反应器具有选自以下的结构：
a)单体浓度为2至5％(重量/重量)且聚合物形成温度为5到65℃时，管式反应器的直径不大于25mm；
b)单体浓度为6.1至10％(重量/重量)且聚合物形成温度为5到65℃时，管式反应器的直径不大于15mm；
c)单体浓度为10.1至22％(重量/重量)且聚合物形成温度为5到65℃时，管式反应器的直径10mm。
本发明的第二个目标涉及通过确保未反应液态单体不能越过凝胶边缘而在连续过程中提供高均质性聚合物水凝胶的方法。该第二个目标涉及在包括聚合反应的连续过程中制备基本均匀的聚合物水凝胶的制备工艺。
所述反应包含以下步骤
i)将单体组分、交联组分、引发剂或其惰性预混物合并；
ii)将单体组分、交联组分和任选的引发剂或助催化剂、或其惰性预混物混合，直到得到的聚合被引发的混合物是弹性模量G’为0.75到2.5Pa的先期凝胶；
iii)将所述聚合被引发的混合物供给通过管式反应器从而使混合物以净纵向方向流动；所述供给操作得到了基本均匀的聚合物水凝胶。
本发明的第三个目标是要提供一种聚合物水凝胶，该聚合物水凝胶由于经洗涤过程而从最终凝胶中除去了通常有毒的单体而是生物兼容的。为了有效地除去残留毒素，常规的洗涤过程是耗时的并由此导致了得到的凝胶非常溶胀，具有低固体重量含量，并由此而经常不能达到所希望的修复术目的要求。本发明的洗涤工艺在可控的速度下有效地除去毒素从而获得所希望的固体含量，进而得到所希望的流变特性。本发明的第三个目标是针对将单体单元从聚合物水凝胶除去的方法，其中包括提供比表面积至少达1.5cm2/g的聚合物水凝胶；用含水介质洗涤聚合物水凝胶使水凝胶中的单体单元的含量低于400ppm。换而言之，本发明的第三个目标涉及使聚合物水凝胶溶胀的方法，其中包括提供其比表面积至少达1.5cm2/g的聚合物水凝胶；将聚合物水凝胶和含水介质接触，直到获得理想固体重量。
本发明的一个重要的目标涉及可通过本发明的方法和工艺获得的新型均质聚合物水凝胶，即根据权利要求1到权利要求49或权利要求82到权利要求135中任何一项所限定的方法或根据任权利要求50到权利要求81所限定的方法中任何一项得到的基本均匀的聚酰胺水凝胶。
本发明的其他目标涉及制备聚酰胺水凝胶的方法，其中包括
i)将丙烯酰胺组分、亚甲基二丙烯酰胺组分、以及自由基引发剂组分、或其惰性预混物组分合并；
ii)将丙烯酰胺组分、亚甲基二丙烯酰胺组分、以及自由基引发剂、或其惰性预混物混合，直到形成聚丙烯酰胺水凝胶；
iii)将聚丙烯酰胺水凝胶和溶剂接触，该溶剂可和水混合，可溶解丙烯酰胺组分或亚甲基二丙烯酰胺，并且不是聚合物的溶剂，所述所提供的溶剂过量，从而不但将水从水凝胶中抽出，也将丙烯酰胺组分或亚甲基二丙烯酰胺也抽提出来，直到白色聚合物和根据权利要求权利要求141到权利要求148的任何一项所限定的方法所得到的聚丙烯酰胺水凝胶沉淀出来。
本发明的描述
本发明的方法通过开发允许对每个影响产品质量的反应条件进行多种控制来处理了缺乏产品均质性的现实问题并解决了这些问题。
本发明的方法可用于聚合反应是放热反应的聚合化水凝胶的合成。这种放热聚合反应会遇到产品均质性问题，例如与窄分子量分布、网络规整性、交联密度和流变特性等有关的问题。适合的放热聚合反应是固体或溶液物质的缩聚和自由基聚合反应。
如所述，本发明第一个目标涉及通过提供适合反应条件的反应设计提供高均质性聚合水凝胶的方法。因此，该第一目标针对基本均匀的聚合物水凝胶的制备方法，其中包括含如下步骤的聚合反应：
i)将单体组分、交联组分、引发剂和任选的助催化剂、或其惰性预混合物在混合器中合并；所述合并操作得到一个聚合被引发的混合物；
ii)将所述聚合被引发的混合物供给通过管式反应器从而使混合物以净纵向方向流动；所述供给操作形成了聚合物；其中聚合反应是缩合或自由基聚合反应；
所述方法包括将反应器内任意两点的温度差限制在不超过9℃。
典型地，常规方法(如WO 96/04943所描述的方法)还包括大量丙烯酰胺、交联剂和引发剂或联合引发剂溶液的人工操作。通过混合和将试剂引发引发聚合，然后立即浇铸入模制烧杯中。这意味着大约10升的凝胶的生产需要几个分开的引发操作和多得多的模制操作。这本身即由所有操作步骤和方法的变化影响带来了相对宽的凝胶规格范围。另外PAAG聚合产生不平均分布的交联键的较不均匀的结构也是广为人知的。
如在实施例1将看到的，由于在其中发生聚合反应的容器的中心和周边存在一个大的温度差，用常规方法得不到令人满意的产品均质性。其原因至少可部分归咎于在中心处发热量最大且热散逸最小。如在表1中将看到的，在聚合反应过程中的某一瞬间，凝胶介质中两点间的温度差可高达9.2℃。此外，使用常规方法时，在整个反应过程中，反应温度变化剧烈，例如在400秒到1900秒，在烧杯的侧面上达10.9℃。
在混合前预热溶液、在更高的温度下混合或聚合不能解决这个问题，因为在这些条件下同样观察到类似的温度变化。当常规方法在45℃水浴中实施时，反应温度很快达到高达56℃。在这样的条件下，水凝胶不形成聚合物网络而是形成模量G’很低的粘稠液体。这至少部分归咎于形成了大量显著较小的不交联的单链。
在较高的温度下，单个聚合物分子所形成的链长较短，这导致每分子链交联剂数量较低，并因此也导致了总体上较低的每容积凝胶交联剂密度。这产生了较低的模量/粘度，而且，如果温度足够高的话(＞60℃)，产生了形成更多的未交联材料(可沥滤物)的可能。
如表2所示，聚合发生的温度对聚合物凝胶的弹性模量(G’模量)和粘度影响很大。例如，从45℃到40℃的仅5℃的聚合温度差使G’模量增大66％；从50℃到45℃的仅5℃的聚合温度差使G’模量增大超过110％。
由此，本研究人员为均质聚合物和水凝胶流变特性的可控调整提供了方法。产品的均质性是通过控制反应温度以使在整个反应介质中温度变化最小化而得到的。本研究人员已经成功地将聚合反应介质中的温度变化最小化，从而使所述温度变化小于约9℃，典型地和更优选地小于5℃。
本发明主要方面涉及用于制备具有所希望的流变特性的水凝胶的方法。这些特征至少部分是可归结于用以制备水凝胶的方法。由此，本发明还涉及制造水凝胶的方法。本发明的方法不仅要获得所希望的流变特性，而且要以可控的方式获得所述特性，从而得到对水凝胶的流变特性的可控变化。本发明提供了特点是在整个水凝胶中是均质的(单元内均质)并且在生产过程之间也是均质的(单元间均质)的水凝胶。本研究人员已经显示，在现有方法生产出高度非均质的水凝胶，而这都至少部分归咎于在注模过程中凝胶内温度的不均匀性。此外，本研究人员已经显示，水凝胶的流变特性如G’模量(弹性)对聚合反应温度的变化非常敏感。
具有联机交联(inline cross-linking，ILX)技术的本发明的方法比常规的用于生产聚丙烯酰胺水凝胶的方法有较大的优点：
·在优选的实施方案中，ILX是个连续方法，因此很少或没有批量级以下的变化；
·在可以控制管式反应器中的聚合反应条件以产出更多的均质凝胶(即该方法在弹性、粘度和固体重量含量方面具有窄凝胶规格并符合检验的要求)；
·ILX是一个紧凑的过程，允许自动化和将有害于操作人员的单体暴露最小化；
·ILX可以根据批量的大小容易进行调整，并且根据变化的交联度、弹性、粘度和/或固含量的预设工艺条件来生产凝胶。
本研究人员已经引人注目地能够可重复地和始终如一地实施本发明的方法以使在反应器内任意两点间的温度差低达1.3-2.6℃。正如本研究人员所确定的，壁的温度(等于水浴温度)和管中心温度的差已被缩小到1.3-2.6℃。与包括在烧杯中注模的常规工艺相比较而言，这个令人惊讶的结果是戏剧性的改进，并且对提高产品的均质性是非常重要的。
因此，本发明提供了用于制备均质聚合物或水凝胶和用于聚合物水凝胶流变特性的可控制改变的方法。本发明的方法及方法的优点以聚丙烯酰胺水凝胶的制备方法为例子。制备聚丙烯酰胺水凝胶的方法是本方法的优选的实施方案，并且为制备聚丙烯酰胺而实施的方法的优点可以容易地推广至用来制备一系列聚合物的方法。
如所述，基本均匀的聚合物水凝胶的制备的重要特征包括将反应器内任意两点之间的温度差限制在不超过9℃。典型地，按照本发明的这一目标，在反应器内任意两点之间的温度差不超过8℃，例如不超过7℃、6℃，优选不超过5℃，甚至更优选不超过4℃，最优选不超过3℃。
本发明的过程及方法由于其能作为成批过程或连续过程而实施而是灵活的。优选以连续的方式实施本过程及方法，特别是涉及解决防止未反应单体越过凝胶边缘的问题的过程及方法。
聚合物水凝胶的基本均匀性是指聚合物水凝胶是基本均匀从而使凝胶中至少两点间的弹性模量的差异不超过200％，例如不超过180％，例如不超过170％、不超过165％、不超过160％、不超过155％、不超过150％、不超过145％、不超过140％、不超过135％、不超过130％、不超过125％、不超过120％、不超过115％、不超过110％、不超过105％、不超过100％、不超过95％、不超过90％、不超过85％、不超过80％、不超过75％、不超过70％、不超过65％、不超过60％、不超过55％、不超过50％、不超过45％、不超过40％、不超过35％、不超过30％、不超过25％、不超过20％、不超过15％，例如不超过10％。
换而言之，其中聚合物水凝胶是基本均匀的从而使凝胶中至少两点间的弹性模量的差异不超过100Pa，例如不超过95Pa，例如不超过90Pa、不超过85Pa、不超过80Pa、不超过75Pa、不超过70Pa、不超过80Pa、不超过75Pa、不超过70Pa、不超过65Pa、不超过60Pa、不超过55Pa、不超过50Pa、不超过45Pa、不超过40Pa、不超过35Pa、不超过30Pa、不超过25Pa、不超过20Pa、不超过15Pa，例如不超过10Pa。
术语“管式反应器”是指在其中聚合反应优势发生的、管状的、矩形的或其他有角的管道。管式反应器优选管状的。管式反应器应适合被冷却或加热。管式反应器可以被调整成同轴排列的以便于允许温度从包含反应混合物的管道的内壁和外壁转移走。
典型地，以连续方式实施本发明的方法及过程。在这样的实施方案中，至少一个混合或供给步骤是在梯度压力下完成的。熟悉本领域的技术人员将意识到本发明还涉及自动化过程和方法。
典型地，本发明的过程及方法包括属于缩聚或自由基聚合反应的聚合反应。
合并步骤包括将单体组分、交联组分、引发剂、任选的助催化剂、或其惰性预混物在混合器中合并；所述合并得到了聚合被引发的混合物。
本发明的聚合反应所制得的适当的聚合物可选自聚丙烯酰胺、聚酯、聚醚、聚烯烃、聚硅氧烷、聚酮、芳族聚酰胺、聚酰亚胺、人造丝、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯和聚氨酯(如聚氨酯甲基丙烯酸酯)。聚合物可通过缩聚反应或自由基聚合反应制备。
典型的聚合物体系可基于选自以下的物质：甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟乙氧乙酯、甲基丙烯酸羟二乙氧乙酯、甲基丙烯酸甲氧乙酯、甲基丙烯酸甲氧乙氧乙酯、甲基丙烯酸甲氧二乙氧乙酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯、甲基丙烯酸聚乙二醇酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、甲基丙烯酸、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺、乙烯醇、乙酸乙烯酯，以上物质可被任选地水解，以及其盐。单体可以是任何已知参与产生水凝胶的缩聚反应或自由基聚合反应的单体。它们可以是带有活性侧基或端基的任何一系列基团。
交联剂是熟悉制备水凝胶的技术的技术人员已经知道的(见《医学和药学中的水凝胶》(“Hydrogels in Medicine and Pharmacy”)，N.A Peppas，1986，CRC出版社)。这包括具有一系列链长的选自具有以下基团的基团：羟基、烯端基、乙烯基、乙烯醚基、羧酸、羧酸盐、羧酸酯、胺、酰胺、酰基卤。自由基聚合反应适合使用烯烃、乙烯基团、乙烯基醚和炔作为交联剂。适合的例子包括亚甲基二丙烯酰胺和二甲基丙烯酸乙二醇酯衍生物。交联剂也可以是单功能度的，其中试剂的一部分具有化学活性以与一条聚合物链形成共价键，另一部分能够与另一条聚合物链形成氢键。
在氧化还原自由基反应中，可以使用一系列氧化还原剂，例如TEMED、偏亚硫酸氢钠和亚铁盐。化学引发可以通过热能、紫外线、可见光和过氧化物(如过硫酸铵和过氧化氢)实现。
在本发明的一个适合的实施方案中，单体组分、交联组分、引发剂和任选的助催化剂、或其惰性预混物可在合并步骤前或供给步骤前预热。这样，本发明的方法可以包括预热步骤。该预热步骤将各组分未在供给步骤前经预热时聚合开始的延迟最小化。该延迟的原因是该合并的混合物在被装载到导管中时处于室温下并且该合并的混合物随后被加热到聚合温度。
预热步骤包括将单体组分、交联组分、引发剂和任选的助催化剂、或其惰性预混物加热选自40℃到65℃的温度，例如40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、以及65℃。
预热步对管式反应器中观察到的发热现象是有影响的。在包括预热步骤的实施方案中，典型地，包括预热步骤的实施方案中的温度差比再合并和/或供给步骤中组分溶液处于室温或的实验的温度差稍高。典型地，包括预热步骤的实施方案的温度差约不超过6.5℃，例如不超过6℃，优选不超过5℃。
在适合的实施方案中，混合器内任意两点的温度差不超过9℃，例如不超过8℃、7℃、6℃、5℃、4℃或3℃。
在合并、混合或供给步骤中，不希望有氧存在，这是由于一般而言氧起到自由基聚合反应的抑制剂作用并影响凝胶化反应的开始时间。
合并或混合有可能导致意味着大约10-30％聚合的凝胶化。
在本发明的方法中，可以在可以控制所有可影响到聚丙烯酰胺凝胶最终特性的重要参数(例如温度和氧含量)的封闭系统中实施每一操作(例如组分的合并和混合，提供用于管式反应器中的聚合的反应介质)。
单体组分可预先混合以形成惰性预混物。为了在各自的溶液中降低氧含量，可用惰性气体对单体组分或惰性预混物进行除气。
任选地在压力梯度下合并组分，例如通过使用泵和通过混合器。如本领域中的技术人员已知的，可用静态或机械式混合器来进行混合。在优选的实施方案中，为了便于操作，将组分从静态混合器通过。静态混合器的直径和步幅是可调整的。混合器将合并的组分混合。
静态混合器有时也被称为无运动混合器。一个适合的静态混合器如图1所示，其在外壳内包含有很多混合器元件。
                          图1
Figure A0281669100381
为保证适当地混合，可以对外壳的长度和直径及混合器元件的数量进行调整。
在混合器中，取决于反应是否要冷却、是否允许在房间温度反应、是否需要在反应器中加热，反应可以被加以控制从而使化学反应被引发或阻止，直到反应混合物进入管式反应器。
在一个适合的实施方案中，为了加热反应混合物，混合器被加热。在本发明的方法的适合的实施方案中，混合器被加热到0到65℃之间的温度，例如10到65℃，典型的是20到65℃，更典型的是25到60℃，优选30到60℃，甚至更优选35到60℃，如40到60℃，最优选40到55℃。
在离开混合器从而进入管式反应器时，典型地，混合物是聚合被引发的混合物，其中所述聚合被引发的混合物的弹性模量G’为0.2到15Pa，如0.3到10Pa、0.5到6Pa，典型的是0.5到5Pa。
制备聚合物的常规连续工艺的问题是在管式反应器中未反应单体越过凝胶的边缘。这导致了产品的非均质性且这个很不受欢迎的问题在聚合物加工工业中还没得到解决。本研究人员已经令人瞩目地发现通过允许反应混合物在混合器中形成先期凝胶，如延长在混合器中的停留时间，当反应混合物进入管式反应器后，没有观察未反应单体越过凝胶的边缘的问题。
相应地，本发明的另一个目标是独立地涉及在连续过程中来制备基本均匀的聚合物水凝胶的含聚合反应的方法
所述反应包含如下步骤：
(i)将单体组分、交联组分、引发剂或其惰性预混物合并；
(ii)将单体组分、交联组分和任选的引发剂或助催化剂、或其惰性预混物混合，直到聚合被引发的混合物为弹性模量G’为0.75到2.5Pa的先期凝胶；
(iii)将所述聚合被引发的混合物供给通过管式反应器从而使混合物以净纵向方向流动，所述供给操作形成了基本均匀的聚合物水凝胶。
最优选地，为了最好地获得产品均质性，聚和被引发的混合物是弹性模量G’为0.8到2Pa的先期凝胶。
由此，在其中过程或方法是连续的实施方案中，优选在混合器元件让聚合开始到一定程度以形成先期凝胶。
当聚合反应已经在静态混合器元件里开始了时，当反应混合物离开静态混合器元件时，反应混合物变成先期凝胶并从而避免了未聚和的反应性单体混合物越过凝胶边缘并且以仅部分聚合的状态从反应器中离开。避免未反应单体越过凝胶边缘对获得均质的凝胶产品(其中其中所有聚合凝胶物质都在反应器中具有相同的停留时间，从而得到了有均匀物理特性的均质产品)是重要的。
在管式反应器中的反应过程的余下的部分起着后聚合反应器区的作用，其中发生凝胶物质中的反应性单体的最后转化以获得高转化率和低残留单体含量。
使胶能够被分类为处于先期凝胶状态所必须的转化程度是很难用精确的物理特性来定义的，这是因为它在很大程度上取决于过程中的聚合网络的化学构成和本性。如所述，按照本发明，先期凝胶的弹性模量G’为0.75到2.5Pa，优选地，聚合被引发的混合物是弹性模量G’为0.8到2Pa的先期凝胶。
本研究人员已经开发出一个简单的测试方法以便决定和设计在管式反应器中所需的静态混合器区的长度以及当其离开混合器区时获得先期凝胶条件的停留时间。方法由一个系统组成，其中当系统运行并且获得了稳态条件时，少量着色剂被加入任意一个单体组分或其惰性预混物中。通过目测观察，实施本发明的方法的操作员可以看到在反应器中被着色的活性液体边缘是否形成平推流或被着色的液体是否越过凝胶边缘。
在发生被着色液体确实越过凝胶边缘时，操作员可加长混合器区直到跟在混合器区后面的管式反应器中没有被着色的反应性液体材料越过凝胶边缘。另外，操作员可通过其他手段(如减小梯度压力)来增加在混合器中的停留时间。如果反应条件许可，操作员提高混合器温度从而提高混合器中聚合的程度以形成先期凝胶。
在一个合适的实施方案中，混合器区可被分成几个部分，例如A1、A2和A3，其中A1和A3区包含有稳态混合器元件，而A2区不包含任何静态混合器元件或静态混合器元件密度被减小。为了通过提高流过A2的流量而确保有足够的在A1和A3区混合的供应流量，这种混合器区的设计可能是优选的。有必要确保反应性物质的混合以避免在液体膜单体和先期凝胶形成间分离，其原因在于这样情况可能导致以上提及的在后续的管式反应器中液体越过凝胶的问题。因此A2区可以含有静态混合器元件，也可以不含静态混合器元件，但优选该区不含混合器元件以便不影响将增加任何液体流动越过在体系中正在产生的凝胶的危险的管路压力。A2区影响料流离开A3区前的停留时间。如本领域的技术人员所知道的，混合器可包含任意数量的A1、A2和A3重复组合系统。
典型地，A1区的长度根据静态混合器元件的供应者来设置，并取决于混合器的直径、单个混合器元件的叶片角度和几何形状。由于每个混合器元件是一样的，A3区的长度以为A1区长度的1到5倍为合适。在这样的一个实施方案中，混合组分之一显示出粘弹性流动，并在混合步骤中需要额外的能量。因此，典型地，A3区的长度比A1区的更长。
对于这样的设置，在从混合器A3区出口连接的管式反应器中没有反应性液体绕过凝胶边缘是重要的。不同的区A1-A3是可以调整的，其需要的长度可根据根据所需的产品特性(如弹性，粘度和固含量)来设定的具体反应条件来决定。
因此，本发明的方法和过程可包含混合步骤，该步骤则包括混合阶段，其中单体组分、交联组分、引发剂或其惰性预混合物被混合；所述混合阶段之后是松弛或流动阶段；此后是第二混合阶段，其中得到的聚合被引发的混合物是弹性模量G’为0.75到2.5Pa的早期凝胶，优选的聚合被引发的混合物是弹性模量G’为0.8到2Pa的先期凝胶。
实验上已经用上述着色方法确定了混合器中的停留时间。经验性的停留时间和凝胶点是相关联的，其中凝胶点即在该点增长了的单体单元刚刚被加大到开始形成固定不动的网络并且一般承认在此时弹性模量G’＝1Pa。本研究人员已经发现，混合物的停留时间可由通过使液体混合物在0.5Pa≤G’≤5Pa(优选0.8Pa≤G’≤2Pa)时排出混合器而预先被决定。如果将停留时间延长到大于5Pa，混合器出口处正在形成的凝胶可能由于在最后的混合器元件处的高阻力而难以移动，并且危及最终凝胶性能。如果停留时间低于0.2Pa，很容易发生液体混合，如可通过着色法演示观察到的。
产品的均质性可仅通过使聚合被引发的混合物形成先期凝胶或和在反应过程中对温度进行控制组合的手段来获得。
如所陈述的，在一个非常适合的实施方案中，在混合器里任意两点的温度差不超过9℃，例如不超过8℃、7℃、6℃、5℃、4℃或3℃。
因此，结合一个实施方案，本发明的方法可包含聚合化反应，所述反应包括如下步骤：
(i)将单体组分、交联组分、引发剂或其惰性预混物合并；
(ii)将单体组分、交联组分、任选的引发剂或助催化剂、或其惰性预混物混合，直到得到的聚合被引发的混合物是弹性模量G’为0.75到2.5Pa的先期凝胶；
(iii)将所述聚合被引发的混合物供给通过管式反应器从而使混合物以净纵向方向流动；所述供给操作得到了基本均匀的聚合物水凝胶；
所述过程包括将反应器中任意两点间的温度差限制在不超过9℃或将混合器中任意两点间的温度差限制在不超过9℃。
在某些实施方案中，混合器中任意一点和管式反应器中任意一点的温度差可不超过9℃。
在一个适合的连续联机交联的实施方案中，将两个惰性单体的混合物A和B供给到静态混合器里，在其中A1是初级混合区，A2是松弛区(没有静态混合器)，该区增加了让随后的区得到合适的混合所需要的停留时间，A3是最终混合区，该区用于防止任何液体越过凝胶边缘并允许在反应混合物进入在其中发生后聚合反应的管式反应器前形成先期凝胶。进口可被预设为温度T1，混合器区及管式反应器可预设为相同或不同的温度T2和T3。
T1、T2和T3可独立地选自从0到65℃的温度，例如从10到65℃，典型的是从20到65℃，更典型的是25到65℃，优选从30到65℃，甚至更优选从35到60℃，如从40到65℃，最优选从40到55℃。
在将两个单体混合物A和B加入静态混合器、其中A1是混合区、A2是从联机流至模具A3的输送区的分批联机交联方法的适当的实施方案中，所述模具是聚合在比联机系统中停留时间长得多的时间内发生的位置。如果此后还有模具A4、A5、A6等，在将第一个模具用任何输送器间歇移动而充满后，方法可以被视为半连续的。入口可以被预设为温度T1、并且混合器区以及模具可以被预设为相同或不同的温度T2和T3。
如所陈述，本发明的第一个目标涉及通过包括将管式反应器内任意两点的温度差限制在不超过9℃的方法提供高均质性聚合物水凝胶的方法；所述方法包含将聚合被引发的混合物供给通过管式反应器从而使混合物以净纵向方向流动；所述步骤导致了聚合物的形成。
反应器中任意两个位置的温度差可以控制，以上控制至少部分通过选择一个适当直径的管式反应器实现。优选的管式反应器具有选自以下的结构：
a)单体浓度为1到6％(重量/重量)、聚合物形成温度为5到65℃时直径不超过25mm；
b)单体浓度为6.1到10％(重量/重量)、聚合物形成温度为5到65℃时直径不超过15mm
c)单体浓度为10.1到22％(重量/重量)、聚合物形成温度为5到65℃时直径不超过10mm。
单体浓度为1到6％(重量/重量)并且聚合物形成温度为5到65℃时，优选管式反应器的直径不超过20mm。单体浓度为6.1到10％(重量/重量)并且聚合物形成温度为5到65℃时，优选管式反应器的直径不超过10mm。单体浓度为10.1到22％(重量/重量)并且聚合物形成温度为5到65℃时，优选管式反应器的直径不超过9mm。
更典型的是，单体浓度为1到6％(重量/重量)并且聚合物形成温度在5到60℃时，管式反应器的直径不超过25mm。单体浓度为6.1到10％(重量/重量)并且聚合物形成温度为5到60℃时，典型的管式反应器的直径不超过15mm。单体浓度为10.1到22％(重量/重量)并且聚合物形成温度为5到60℃时，典型的管式反应器的直径不超过9mm。
反应器中任意两点的温度差是可控制的，该控制至少部分通过选择由具有足够热传导性的材料制成的管式反应器实现。典型地，本发明的方法和过程包括选自以下材料的管式反应器：聚四氟乙烯、不锈钢、玻璃、塑料、陶瓷及其组合。
热传导性取决于管式反应器的材料以外的特征至外的特征，包括反应混合物的流量和在反应混合物中单体的浓度。因此以用热通量叙述本方法更适合。
在典型的实施方案中，管式反应器的热通量为0.0.01到60J/秒，例如0.01到50J/秒，如0.05到45J/秒、0.1到40J/秒、0.15到40J/秒、0.15到35J/秒、0.15到30J/秒、0.15到25J/秒、0.15到20J/秒。
在其中管式反应器的直径为1至12mm的实施方案中，典型的热通量是从0.01到10J/秒，如0.05到8J/秒，典型的0.1到8J/秒，如0.15到8J/秒。在其中管式反应器的直径为12.1到30mm的实施方案中，热通量也通常为0.2到60J/秒，如0.25到50J/秒，如0.3到45J/秒，如0.4到40J/秒，典型的是0.5到40J/秒。
对于1到6％(重量/重量)的单体浓度，聚合物形成温度是20到65℃，更典型的是25到60℃，优选30到60℃，甚至更优选35到60℃，如40到60℃、40到55℃、45到55℃，最优选从45到50℃。
典型地，对于6.1到10％(重量/重量)的单体浓度，聚合物形成温度是20到65℃，更典型的是25到60℃，优选温度是30到60℃，甚至更优选从35到60℃，如从40到60℃、从40到55℃、45到55℃，最适宜的温度是从45到50℃。
典型地，对于10.1到22％(重量/重量)的单体浓度，聚合物形成温度是20到65℃，更典型的是25到60℃，优选从30到60℃，甚至更优选从35到60℃，如从40到60℃、40到55℃、45到55℃，最优选从45到50℃。
本发明的重要目标可换一种方法而定义为：在包含有聚合反应的制备聚合物水凝胶的方法中的控制反应器中任意两点间温度差的方法，该方法包含如下步骤：
(i)将单体组分、交联组分、引发剂和任选的助催化剂、或其惰性预混物在混合器中合并；所述合并操作得到聚合被引发的混合物；
(ii)将所述聚合被引发的混合物供给通过管式反应器从而使混合物以净纵向方向流动；所述供给操作导致聚合物的形成；其中聚合反应是缩合或自由基聚合；其中所述管式反应器具有选自以下的结构：
a)在单体浓度为1到6％(重量/重量)、聚合物形成温度为5到65℃时，管式反应器的直径不超过25mm。
b)在单体浓度为6.1到10％(重量/重量)、聚合物形成温度为5到65℃时，管式反应器的直径不超过15mm。
c)在单体浓度为10.1到22％(重量/重量)、聚合物形成温度为5到65℃时，管式反应器的直径不超过10mm。
优选管式反应器中任意两点的温度差不超过8℃，如不超过7℃、6℃，优选不超过5℃，甚至更优选不超过4℃。
管式反应器的直径可在从约1到50mm的范围内，如在约5到25mm的范围内，优选在约7到20mm的范围内，如7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5和约20mm。
本发明的方法的一个必要特征是管式反应器的直径和/或结构使反应器外壁之间的界面处的温度和反应器中溶液混合物的任意其他位置的温度之间的温度差不超过9℃。如在实施例中所显示出来的，制备中温度的变化导致了在流变特性和外观上不均匀的水凝胶。通过使用内径为9.55mm或18mm、壁厚分别为1mm和1.5mm的聚四氟乙烯管式反应器将温度变化限定在了小于3℃。因此在优选的实施方案中，反应器外壁之间的界面处的温度和管式反应器中任意其他位置间的混合液体的温度之间的温度差不超过4℃，更优选不超过3℃。
本研究人员已经，使用直径为8mm的管式反应器，反应媒介中的温度变化约2到3℃，而在内径为18mm的管式反应器中，在同样的反应条件下，温度变化大约为5℃。尽管如此，可以改变反应条件以使内径为18mm的管式反应器中的温度变化依然小于5℃。
在使用本发明的方法制备高粘度凝胶的实施方案中，由于更低的链终止反应的可能性，温度控制更加困难。
本研究人员已经发现，在某些实施方案中，钢是比聚四氟乙烯适合的管式反应器的材料，因为使用钢而不是聚四氟乙烯时，反应混合物的温度变化甚至更低，其原因可能在于钢将热分散到周围较低温环境的能力更强。
管式反应器的长度可根据聚合反应条件(如温度、压力和组分比例)而改变。反应时间也可根据聚合条件(如温度、压力、反应器长度和组分比例)而变化。
管式反应器可取水平、垂直或倾斜的安置方式。在适合的实施方案中，管式反应器是垂直放置的，这使反应器壁上形成的凝胶物质的封闭作用更好，从而避免了下游的未聚合液态单体越过凝胶边缘。这是通过由于聚合收缩或所涉及物质的热收缩不同而沿着管式反应器产生的小孔中的移动来实现的。
在一个适合的实施方案中，管式反应器包含同轴的设备，其中聚合反应通过内管和外管而被冷却或加热。可通过流体或气体来完成冷却或加热。也可用本领域的技术人员所熟悉的加热或冷却方法。
在本发明的一个特别有意思的实施方案中，聚合物水凝胶是聚丙烯酰胺。由此，本发明的方法可包括如下步骤：
(i)将丙烯酰胺组分、亚甲基二丙烯酰胺组分和自由基引发剂组分、或其惰性预混物在混合器中合并，所述合并操作得到聚合被引发的混合物。
(ii)将所述聚合被引发的混合物提供通过管式反应器从而使混合物以净纵向方向流动。
所述管式反应器具有的结构使反应器中任意两个非纵向位置之间的温度差不超过9℃。
典型地，合并步骤使用一定量的丙烯酰胺、亚甲基二丙烯酰胺和自由基引发剂实施，从而得到含0.5到25％(重量/重量)聚丙烯酰胺的聚丙烯酰胺水凝胶。
优选的合并步骤包括将惰性预混物溶液A和惰性预混物溶液B合并，其中溶液A包含丙烯酰胺、亚甲基二丙烯酰胺，TEMED和任选的水；溶液B包含有AMPS和任选的水。
典型地，结合步骤以大约200∶1到1000∶1的摩尔比例包含有丙烯酰胺和亚甲基二丙烯酰胺，上述比例例如约200∶1到900∶1，如约200∶1到800∶1，如约250∶1到800∶1，如约250∶1，如约300∶1、400∶1、500∶1、600∶1、700∶1、800∶1。特别地，优异和均匀的凝胶在约290-310∶1、约480-490∶1的比例下制得。
在其中聚合物是聚丙烯酰胺的实施方案中，优选的实施方案是其中管式反应器具有选自以下的实施方案：
a)在单体浓度为1到6％(重量/重量)和聚合物形成温度为5到65℃时，直径不超过25mm；
b)在单体浓度为6.1到10％(重量/重量)和聚合物形成温度为5到65℃时，直径不超过15mm；
c)在单体浓度为10.1到22％(重量/重量)和聚合物形成温度为5到65℃时，直径不超过10mm。
在其中聚合物是聚丙烯酰胺的实施方案中，优选的实施方案是其中管式反应器具有选自以下的实施方案：
a)在单体浓度为1到6％(重量/重量)和聚合物形成温度为5到65℃时，直径不超过20mm；
b)在单体浓度为6.1到10％(重量/重量)和聚合物形成温度为5到65℃时，直径不超过10mm；
c)在单体浓度为10.1到22％(重量/重量)和聚合物形成温度为5到65℃时，直径不超过9mm。
在其中聚合物是聚丙烯酰胺的实施方案中，优选聚合物的形成温度是20到65℃，更典型的是25到60℃，优选30到60℃，甚至更优选35到60℃，例如40到60℃、40到55℃、45到55℃，最优选45到50℃。
因此，在其中聚合物是聚丙烯酰胺的实施方案中，混合器可被加热到20到65℃，更典型的是20到60℃，优选30到60℃，甚至更优选35到60℃，如40到60℃、40到55℃、45到55℃，最优选45到50℃。
此外，在其中聚合物是聚丙烯酰胺的实施方案中，管式反应器可被加热到20到65℃，更典型的是25到60℃，优选30到60℃，甚至更优选35到60℃更佳，如40到60℃、40到55℃、45到55℃，最优选45到50℃。
而且，惰性预混合溶液A和溶液B可被预热到20到65℃，更典型的是25到60℃，优选30到60℃，甚至更优选35到60℃，如40到60℃、40到55℃、45到55℃，最优选45到50℃。
在其中组分A和组分B在45℃合并的上述实施例中，组分A和B混合后的2000秒内，足够的转化和典型的聚合得到了在本发明范围内的模量G’，上述时间更典型的是在1800秒内，如在1500秒内。转化率，丙烯酰胺被聚合的量的度量，受聚合温度和管式反应器直径的影响。0.5％丙烯酰胺单体残留量对应的转化率为约90％。这样的转化率水平典型地在混合可反应组分1000秒内得到。
在适合的实施方案中，如果聚合反应进行数小时的更长时间，比如说超过5个小时，TEMED化合物从在进料罐的丙烯酰胺/二丙烯酰胺水溶液中被分离出来。这样做是被推荐，其原因在于在更高温度下，TEMED可能能够导致丙烯酰胺和二丙烯酰胺单体在水溶液中发生水解。
本发明是通过以单独或组合的形式控制系统内温度差或控制混合器内形成凝胶的水平获得高均质性的。本发明可用于所有缩聚反应，但尤其对含较高量的丙烯酰胺的反应混合物有利，并且因此能够比按常规配设计(例如象水溶液中的含10％到20％重量％单体的低粘度和高粘度配方)放出更多热量。在这样的浓度下，当其在标准100ml烧杯中被聚合时，被记录到的温度峰值在66到99℃之间。高得多的发热量主要是更高的单体浓度所致。
在其中聚合物是聚丙烯酰胺的实施方案中，方法可包括两个或更多个的流体，如一个是含丙烯酰胺和交联剂的预混物，另一个是包含有引发剂的流体，它们被泵送到静态混合器中进行化学引发并随后被在下流挤出到其中发生聚合的管式反应器中。依靠从相对和绝对的角度审慎地选择单体(丙烯酰胺)浓度、交联剂(亚甲基二丙烯酰胺)浓度和引发剂浓度，以及调节至少两个流速、混合温度和聚合温度，可以定制交联程度、固体重量含量、流变特性，从而根据所希望的具体用途定制凝胶产品。
通过选择丙烯酰胺、交联剂和引发剂的浓度及它们相对的摩尔比，并且通过控制两流体的流速和聚合温度，就可以生产出交联度和固含量变化的凝胶产品。
合并步骤包括组分试剂的合并，典型地包括除气(典型地以尽量减少操作员接触的方式)。组份试剂可任选地预先合并以形成惰性混合物。惰性预混物指在组分试剂间不起化学反应的混合物。合并包括将丙烯酰胺，亚甲基二丙烯酰胺和自由基引发剂组分合并。在适合的实施方案中，丙烯酰胺、亚甲基二丙烯酰胺(交联剂)和TEMED的惰性预混物和AMPS引发剂溶液合并。但是，组分可作为单一组分合并，也可以作为多种组份的预混物合并。
本研究人员已经发现，可以实施制备聚丙烯酰胺的方法而不添加如TEMED的助催化剂。聚合物水凝胶的制备典型地包含过硫酸氨作为引发剂。
在AMPS量更高的情况下，所形成的各个聚合物分子的链长变得更短，这导致了对于每个分子链更低的交联剂量，从而也导致了更低的每容积凝胶的总交联密度。这导致了更低的模量/粘度，并且，如果AMPS的量足够多，导致形成更多量的非交联物质(可沥滤物)的可能性。
在适合的实施方案中，可将链转移剂被任选地加到反应混合物中。这将提供更高分子量的产品。提高引发剂的量也可以得到更高分子量的产品。但是，引发剂相对使用量的提高往往会导致更高的峰值温度，而这将导致更高的温度变化。
丙烯酰胺和亚甲基二丙烯酰胺适合以约100∶1到1000∶1的摩尔比率合并，该比率典型地是约150∶1到900∶1，优选约175∶1到800∶1，更优选约200∶1到600∶1，最优选约250∶1到500∶1。如在实施例所显示的那样，不同固含量和流变特性的水凝胶可通过本发明的方法控制制备，表现出多功能性的好处。根据本发明的水凝胶的说明性制备方法在实施例2中描述。通过将以下比率的丙烯酰胺和亚甲基二丙烯酰胺合并已经得到了有理想流变特性的水凝胶：约250∶1、约260∶1、约270∶1、约280∶1、约290∶1、约300∶1、约310∶1、约320∶1、约330∶1、约340∶1、约350∶1、约360∶1、约370∶1、约380∶1、约390∶1、约400∶1、约410∶1、约420∶1、约430∶1、约440∶1、约450∶1、约460∶1、约470∶1、约480∶1、约490∶1和约500∶1。
从实施例中也可以看到，相对于氧化还原剂，在各配方中单体(丙烯酰胺和亚甲基二丙烯酰胺)的相对用量相当稳定。因此在本发明的方法的优选的实施方案中，批与批之间单体和氧化还原剂的比率相对恒定并不使用其调节聚合物的流变特性。在其中聚合物是聚丙烯酰胺的实施方案中，单体丙烯酰胺和亚甲基二丙烯酰胺对TEMED的比率为约100∶1到700∶1，如200∶1到600∶1，典型地是200∶1到500∶1，优选200∶1到400∶1，最优选200∶1到350∶1。
与此类似，相对于引发剂，各个配方间的单体(丙烯酰胺和亚甲基二丙烯酰胺)的相对用量也相当稳定。因此，在本发明的方法的优选的实施方案中，批与批之间单体和引发剂的比率相对恒定并不使用其调节聚合物的流变特性。在其中聚合物是聚丙烯酰胺的实施方案中，单体丙烯酰胺和亚甲基二丙烯酰胺对引发剂的比率为约100∶1到700∶1，如200∶1到600∶1，典型地是200∶1到500∶1，优选200∶1到400∶1，最优选200∶1到350∶1。
可以通过对预混物中的组分的相对浓度或调整多组分或单组分溶液的流速来适合调整组分的相对用量。因此，本发明的方法允许通过混合物的浓度和溶液组分的加压流速来控制相对比率。
各个组分或预混物可任选地在混合前或在混合过程中被加热。单体溶液或其惰性混合物可处于一个封闭体系中，并被泵送到静态混合器中。溶液的各个流速、浓度和温度可以改变并被定制成所需的凝胶。压力确保了混合速度从而使得粘性溶液/混合物可以充分地被混合。对凝胶的均质性而言这点非常重要。
反应可在水中、盐水溶液中、醇溶液中完成，其前提是产生网状结构后，反应溶剂用水或盐水交换从而形成水凝胶。
在优选的实施方案中，本发明的方法提供了基于水凝胶的总重量固含量在约1到20％聚丙烯酰胺之间的水凝胶，上述固含量典型地为1到10％聚丙烯酰胺。在本发明的适合的实施方案中，通过本发明的方法能得到的或得到的水凝胶的固体重量含量基于水凝胶的总重量为小于3.5％聚丙烯酰胺。在本发明的另一个适合的实施方案中，通过本发明的方法能得到的或得到的水凝胶的固体重量含量基于水凝胶的总重量为小于1.6％聚丙烯酰胺，例如基于水凝胶的总重量小于1.5％聚丙烯酰胺。在本发明的另一个实施方案中，通过本发明的方法能得到的或得到的水凝胶的固体重量含量基于水凝胶的总重量为大于3.5％并小于6％聚丙烯酰胺。在本发明的又另一个实施方案中，通过本发明的方法能得到的或得到的水凝胶的固体重量含量基于水凝胶的总重量为大于6.5％并小于9％聚丙烯酰胺。在本发明的再又另一个实施方案中，通过本发明的方法能得到的或得到的水凝胶的固体重量含量基于水凝胶的总重量为大于9.5％并小于25％聚丙烯酰胺。
在本发明的特别优选的实施方案中，方法包含以150∶1到1000∶1的摩尔比率将丙烯酰胺和亚甲基二丙烯酰胺合并、自由基引发、以及用不含热原的水洗涤以得到其中聚丙烯酰胺含量低于3.5重量％的水凝胶。
从得到的和在表1、2和3描述的水凝胶可以看到，根据本发明得到的水凝胶优选其复数粘度高至3000Pas，例如高至2000Pas，优选高至1000Pas。
低至高粘度凝胶的典型的复数粘度为约2到约90Pas，如5到80Pas，典型地为6到76Pas，如6到60Pas、6到40Pas、6到20Pas，如6到15Pas。
可用低粘度配方、中粘度配方、高粘度配方来制备本发明的水凝胶。因此，在本发明的适合的实施方案中，通过本发明的方法能得到的或得到的水凝胶的复数粘度范围为2到15Pas，即低粘度水凝胶。类似地，在本发明的另一个适合的实施方案中，通过本发明的方法能得到的或得到的水凝胶的复数粘度范围为16到30Pas，即中等粘度水凝胶。同样地，在本发明的再另一个适合的实施方案中，通过本发明的方法能得到的或得到的水凝胶的复数粘度范围为31到60Pas，即高等粘度水凝胶。
在本发明的适合的实施方案中，水凝胶的交联度使其复数粘度不小于2Pas，如不小于3、4或5Pas，如不小于5.5Pas，如不小于6Pas，优选不小于6.2Pas。
本发明的聚丙烯酰胺水凝胶可通过本发明的方法和过程得到。本发明的方法和过程可以是制备聚合物(如自由基聚合的缩合产物，如交联聚丙烯酰胺凝胶(PAAG))的连续过程。该方法因可用其制备多种聚合物并从各聚合物获得多种所希望的流变和机械凝胶特性、并且可根据聚合物或凝胶的用途而作相应修改而是灵活的。
本研究人员已经将聚丙烯酰胺水凝胶的洗涤时间从92小时减少到大约22小时。
洗涤操作可针对进一步减少所希望的聚甲基丙烯酰胺固含量下获得残留甲基丙烯酰胺低含量所需的洗涤时间的减少而优化。本研究人员已经在丙烯酰胺离开凝胶物质的扩散概况(凝胶材料的几何结构、温度)和同时发生的水被凝胶物质摄入之间建立了关联。
常规方法可包含聚合物水凝胶的洗涤。使用常规工艺的凝胶的去除和溶胀是费力的，并需要约一周的工作量来进行有效地除去单体或溶胀凝胶从而达到所希望的重量含量以获得所希望的流变特性。
本研究人员已经显著降低了洗涤时间，从而在有效地将凝胶溶胀的同时在短至半天时间内(例如22小时内)除去单体。本发明的过程和方法可另外包含一个洗涤步骤。
本发明的另外一个目标涉及生物相容聚合物水凝胶的制备方法，该方法包含提供水凝胶以使得其具有至少1.5cm2/g的比表面积、并将所述水凝胶和含水介质接触、直到聚合物中含有的单体的量小于所述单体对人体的毒性阈值的步骤。
相反，常规工艺提供水凝胶以使其比表面积低于1cm2/g，典型地为约0.73cm2/g。
本发明的洗涤步骤包含单体可溶于其中而水凝胶不溶于其中的溶剂的使用。洗涤步骤还包含将聚合物和含水溶液接触。含水溶液可选自水、盐水溶液和醇的水溶液。聚合物和含水溶液的接触一直进行到单体的残留量小于400ppm(典型的是小于300ppm)为止。
典型的洗涤步骤包含将聚合物和溶剂接触，其中聚合物的比表面积至少为1.5cm2/g，如至少2cm2/g、至少3cm2/g、至少4cm2/g，典型的是至少5cm2/g、至少6cm2/g、至少7cm2/g，优选至少8cm2/g。洗涤步骤一直进行到聚合物中的单体的含量小于单体对人体的毒性阈值为止。
本发明的目标可定义为一个将单体单元从聚合物水凝胶中除去的方法，该方法包含：提供聚合物水凝胶从而使其比表面积至少达1.5cm2/g；用含水介质将聚合物水凝胶洗涤从而使得在水凝胶中的单体单元的含量小于400ppm。
实现了提供比表面积至少达1.5cm2/g的聚合物水凝胶、然后将聚合物水凝胶和含水媒介接触直到获得所希望的固含量。典型的所希望的固含量是1到20％聚丙烯酰胺。
洗涤过程主要是试图提取出有毒的量的丙烯酰胺，亚甲基二丙烯酰胺和引发剂从而赋予凝胶生物相容性。洗涤过程是聚合物吸收水的溶胀过程。在残留单体的低含量应在凝胶吸收所希望的量的水的同时得到的意义上来讲，溶胀过程是和残留单体和引发剂碎片的提取过程相竞争的。
洗涤过程通过除去残留的单体赋予水凝胶的生物适应性。通常，洗涤
洗涤过程通过除去残留的单体赋予水凝胶的生物适应性。通常，洗涤过程完成的方式和持续的时间使单体残留含量降低至不超过50ppm，优选不超过40ppm，如不超过30ppm，更优选不超过20ppm，甚至更优选不超过10ppm，最优选不超过5ppm，如不超过4或3。对凝胶而言，为了将凝胶视为生物相容而可接受的单体残留量的规定标准可能是不同的，但常被设定为不超过10ppm，更常见的是不超过5ppm。
水的吸收和溶胀非常依赖于样品的几何形状，更大的表面积对容重的比率带来了更快的水吸收速度。因此，在优选的实施方案中，从管式反应器中挤出的凝胶具有大表面积/容重比率。溶胀和抽提方法也受洗涤过程所用的水的温度的影响。本研究人员已经惊奇的发现更低的水温会减少溶胀速率，而同时对抽提的效率没有什么可感知的影响。洗涤可在2到80℃(如5到60℃)的温度范围里实施。
本研究人员已经发现，当希望获得短洗涤时间以获得高固含量而不对单体残留量的水平产生不利的影响，优选在低温下洗涤。降低洗涤温度减慢了溶胀过程而不减少对单体的抽提。
可用水或盐水溶液来进行洗涤。可使用超声波使洗涤过程更容易。
水凝胶的洗涤将改变水凝胶的固含量，因为凝胶会和水或盐水溶液发生溶胀。典型地，本发明的方法使生物相容性水凝胶以包含0.5到25重量％(基于水凝胶的总重量)的聚丙烯酰胺的生物适应性。固含量约0.5到25重量％(基于水凝胶总重量)聚丙烯酰胺的凝胶已经在实施例中被制备和展示出来。
本发明的方法适合用来制备分层的产品，其中在联机过程中生产了具有多层相同或不同水凝胶的产品。优选在聚丙烯酰胺凝胶刚形成后立即进行洗涤步骤以减少被残留TEMED引发凝胶降解的可能性。
在本发明的特别有趣的实施方案中，加工过程得到了超过一个聚合物类型的聚合物水凝胶混合体系。混合体系可以是至少二个聚合物类型的多聚合物体系，所述多聚合物体系具有选自同轴排列和相邻排列的排列结在混合体系中，聚合物类型可以处于相邻排列。聚合物形成步骤至少被执行两次以便提供第一种和另外一种聚合物类型，且为得到第一种和其他聚合物类型的第一步骤或其他合并或供给步骤以不一样的方式完成，并且所述过程还包含使第一种和其他聚合物类型形成分层，从而获得对经上一步聚合物形成而提供的聚合物类型的表面接触。表面接触可以是直接接触或以涂层作为媒介的。表面接触可能仅仅是表面积的一小部分，层间任选的中间涂层可以是粘合剂。
在一个有趣的实施方案中，至少一种聚合物被掺入选自以下物质的掺杂剂：麻醉剂、防腐剂、抗真菌剂、抗生素、抗凝结剂、收敛剂、抗炎剂、NSAID、角质层分离剂、上皮生长激素、生长因子、性激素、细胞生长抑制剂、着色剂和放射剂。
根据本发明，制造具有不同活性化合物或组合物和不同浓度概况的水凝胶掺杂材料是可能的。在分层或同轴排队列的产品中，不同的层可以具有不同的组成和浓度概况。
在一个说明性的例子中，加入着色剂以得到一个新的技术效果。当使用丙烯酰胺增加容量时，例如在例如尿道的导管中，容量的程度的可视化由于聚丙烯酰胺水凝胶的清澈外观是麻烦的，着色剂的使用可允许操作员在正确的位置和以正确的用量识别和使用水凝胶。
任何既不有害于凝胶的完整性又不对人体组织具有毒性的着色剂都适用于此，如Blue-Hema、亚甲蓝和靛蓝胭脂红。本发明希望使用本领域的技术人员所熟悉的着色剂。
着色剂可在聚合反应实施前在合并步骤中被加入，也可被加入到洗涤操作中所使用的洗涤水中。
掺杂剂可以实现分散在形成聚合物的溶液中，并因此被埋入到适合维持活性组份从聚合物水凝胶到外表面的扩散、并因此起持续药物释放系统作用的聚合物水凝胶中。这可用于其中水凝胶被作为修补剂的实施方案中。
在另一个实施方案中，掺杂剂被预先分散于单独的具有高掺杂剂容量、药剂分散性和化学/物理稳定性的媒介物中，然后作为和相邻聚合物相容的功能性表面涂层或作为功能性中间层(通过其提供对掺杂剂从媒介物到周围聚合物、相邻聚合物或聚合物外表面的扩散的控制)被引入混合体系中并因此起到受控药物释放体系的功能。
在适合的混合体系的实施方案中，至少一种聚合物包含选自离子型聚合物、解离金属无机化合物和有机化合物的导电剂。导电剂可在合并步骤中预先分散从而被埋入聚合物水凝胶中从而使在湿的水凝胶环境中离子的传送变得容易，从而被用于车辆用蓄电池。
在另一个适合的混合体系的实施方案中，至少一种聚合物直接或通过在合并步骤中引入使上皮生长变得容易的结构添加剂起到可降解或不可降解组织生长网络支架的作用。添加剂可预先分散于形成聚合物的溶液中，从而被埋入聚合物水凝胶。
本发明的一个重要目标涉及通过本发明的方法和过程可得到或得到的基本均匀的聚合物水凝胶。特别地，本发明的这一方面涉及可根据此处限定的过程和方法得到的聚丙烯酰胺水凝胶。本研究人员已经第一次给聚合物化学领域和或修补术领域提供了基本均匀的聚丙烯酰胺水凝胶。
此外，本研究人员已经开发了制备粉末状聚丙烯酰胺水凝胶的方法。因此，本发明的另一方面涉及由以下方法得到的聚丙烯酰胺水凝胶：
(i)将丙烯酰胺组分、亚甲基二丙烯酰胺组分、自由基引发剂组分、或其惰性预混物合并；
(ii)将丙烯酰胺组分、亚甲基二丙烯酰胺组分、自由基引发剂、或其惰性预混物组合，直到形成聚丙烯酰胺水凝胶；
(iii)将聚丙烯酰胺水凝胶和可和水相溶的溶剂相接触，该溶剂可溶解丙烯酰胺或亚甲基二丙烯酰胺且不是聚合物的溶剂，过量提供所述溶剂以将水及丙烯酰胺组分或亚甲基二丙烯酰胺从水凝胶中抽提出来，直到白色固体聚合物沉淀。色固体聚合物沉淀。
溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇及其衍生物，优选乙醇、丙醇和丁醇，更优选乙醇。在其中溶剂是乙醇的实施方案中，乙醇被过量提供以使相对于水为约10倍到100倍过量。
溶剂导致了白色固态聚合物从溶剂混合物中沉淀，沉淀可通过离心或过滤操作进行分离。沉淀的聚合物可被干燥(如在真空烘箱中)以将过量的溶剂除去。干燥聚合物可以以粉末或各种大小的块的形式出售。干燥聚合物可用含水介质在重新水合至所希望的固含量水平。
该方法尤其当在聚丙烯酰胺凝胶中希望特别低的残留物含量(如在ppb范围内)时有意义，特别是由于再水合产品可经历另一个沉淀-再水合循环。
可以使用非乙醇的其它沉淀溶剂(非溶剂)，该溶剂可以通过比较Hansen溶液参数或通过实施显示非溶剂可和聚合反应溶剂相混合、同时非溶剂又能使聚合物沉淀的小型实验室试验容易地被确定。
以下通过实施例说明本发明。
实施例
实施例1
基于WO 96/04943来分析工艺
方法中的温度测量
使用连接到8通道热电偶数据记录仪和PC机的NiCr-Ni热电偶测量在聚合反应/注模过程中100ml圆柱状烧杯不同位置的温度。
表1显示了烧杯中四个不同位置的温度在液体被聚合成凝胶时是如何变化的。混合物开始凝胶化的一般为约120-180秒，该时间和顶部位置的峰值时间能很好地相对应。基于WO 96/04943的方法导致了产品的不均匀性，上述方法很难可靠地实施，不利于大规模生产，且几乎不允许对条件进行控制。
 表1：在100ml烧杯中PAAG聚合化过程中的温度分布
                温度℃
样品  顶部  底部  侧面  中间
时间(秒)
100  45.2  44.4  44.6  45.4
200  47.7  46.7  47.1  49.2
300  47.4  47.3  48.4  51.6
400  46.5  47.0  48.7  52.7
500  45.3  46.4  48.5  52.9
600  44.3  45.6  47.9  52.6
700  43.2  44.7  47.2  52.1
800  42.2  43.8  46.4  51.3
900  41.2  43.0  45.5  50.4
1000  40.3  42.1  44.6  49.5
1100  39.3  41.4  43.8  48.6
1200  38.5  40.6  42.9  47.6
1300  37.6  39.9  42.1  46.6
1500  36.1  38.5  40.5  44.7
1700  34.7  37.3  38.9  42.9
1900  33.5  36.2  37.6  41.3
2100  32.3  35.2  36.3  39.7
如从表1可以看出的，在中心部分测量得的温度和从顶部、壁和底部测得的温度相比有很大的差别。已知在不同温度下形成的聚合物网络具有不同的物理结构如不同的模量和粘度；正如以下验证的那样。
常规方法的产品的流变学测量
流变学测量的目标之一是要确定在可控条件下在一个测量单元中经聚合得到的未受干扰的凝胶中的原始物质特性(此处为G’-模量或粘度)。通过流变测量来跟踪PAA凝胶的正在发生的熟化/聚合过程以能够判定何时凝胶已经达到其最终物理特性并因此可以进行抽提过程也是目的之一。
被称作“库爱特”的同心圆柱单元被用来进行测量，借助这一单元，在恒温下进行测量并避免主要来自周围大气的氧的影响成为可能。
测量的结果可总结如下(见表2)：
·G’-模量(和粘度)对聚合温度非常敏感；
·G’-模量(和粘度)对AMPS/TEMED的量非常敏感；
·形成凝胶物质的温度上限大约为60℃；
·按照现行方法对单体-引发剂溶液进行排气对熟化过程有无任何重要影响(反应的开始，％-转化，最终的模量和粘度等)是有疑问的；
·G’模量的最终值在45℃下在经A1和A2的混合后在800-1000秒内获得。
 表2：作为聚合温度的函数的G’-模量和粘度
 聚合温度(℃)  G’-模量(Pa)  凝胶时间(秒)
 10  580  1430
 20  510  820
 30  320  460
 40  250  263
 45  150  150
 50  70  150
 60  16  120
 20  2520  710+
 45  2000  145+
混合物被装载到样品池前Bolin VOR流变仪在所希望的聚合温度下预平衡至少20分钟。
凝胶时间指G’达到1Pa的时间(以秒为单位)。
+：6倍的二亚甲基丙酰胺。Aquamid_胶(本发明的实施方案)中二亚甲基丙酰胺的量与通常用于凝胶电泳PAAG中的浓度相比较为1/6。
溶液中的氧在某种程度上延迟了聚合反应，可能自由基的猝灭。
常规方法结果的总结
温度分布测量已经揭示了在注模过程中凝胶中存在大的温度不均匀性。
流变测量已经揭示了 水凝胶的G’-模量(弹性)对聚合反应温度的变 化非常敏感。温度低的位置的G’-模量将比在温度高的位置(例如在圆柱状凝胶的中部)的G’-模量高。
这些发现揭示了在仅100块凝胶中，G’-模量/粘度有很大的变化，这可以解释常规方法得到的产品的批到批之间的差异，也可以解释一批内和一块胶内的差异。
温度的不均匀性也将影响到凝胶中不同位置单体的转化率％。为了能生产出就重要物理性能而言尽可能均匀的凝胶，希望在凝胶的生产过程中能够使凝胶内的温度波动最小化。同时当然也希望能以更简单和更可控的方法来生产凝胶，以便使现行方法中能影响最终产品均匀性的其他所有可能的变化最小化。生产时间是个非常有趣的问题，希望尽可能显著地减少生产时间，以获得更高的产量并使在很多不同粘度下操作和用同一生产设备能生产新的水凝胶成为可能。
实施例2
联机交联概念的描述
内嵌交联加工技术的目的是要使生产工艺和现行PAAG生产相比拥有以下有益的特征：
-因自动化而易于操作(很少有错误的危险)，
-连续过程，没有批以下级的差异，
-易于改变配方(交联密度、固含量)，
-易于调整批量，
-易于调整用来生产具有交联密度梯度的“分层”产品
管式反应器中的聚合条件可被控制以得到更均匀的PAAG产品(良好的可重复性)，减少生产时间(抽提过程)，将单体溶液对操作员的暴露的危险最小化。
在适合的装置中，两个单独的和最后被除气的料流(其中一个是丙烯酰胺、二亚甲基丙烯酰胺(交联剂)和TEMED的预混物，另一个是AMPS引发剂溶液)被泵送到静态混合器中进行混合，化学引发，随后被向下游挤出到由聚四氟乙烯制成的、其中发生聚合反应的管式反应器中。通过选择单体、交联剂和引发剂的浓度及其相对摩尔比率，以及调整两个流速和聚合温度，可能生产出交联度和固含量不同的凝胶。
实施例3
本发明的方法的温度分布
不同直径的管式反应器
在研究管式反应器可应用的直径中，已经进行了测量以监测由聚四氟乙烯制成的管内的温度差。
在表3中给出了直径分别为9.55mm和18mm、每一者的长度是17cm的管式反应器中不同的丙烯酰胺混合物温度(45，50，55和60℃)下进行的聚合(熟化/注模)的温度分布。直径为9.55mm的管式反应器的壁厚为1mm，而直径为18mm的管式反应器的壁厚为1.5mm。
在用反应混合物A1和A2(比率为1∶1)充满管式反应器前，将每个管式反应器在所需聚合温度的水浴中平衡。将一热电偶置于管的中心部位。RT下的等量的A1和A2被排气、混合、再被装入管中前再排气。
       表3：不同直径的管中进行的聚合反应的峰值时间-温度
 管的直径  聚合温度(℃)  达到聚合温度时间(秒)  峰值时间(秒)  峰值温度(℃)  回到聚合温度的时间(秒)
 9.55mm  45  190  335  47.2  1040
 9.55mm  50  200  310  52.1  1035
 9.55mm  55  200  325  56.9  1030
 9.55mm  60  215  295  61.7  855
 18.0mm  45  280  430  47.6  1130
 18.0mm  50  295  440  52.2  1095
 18.0mm  55  295  415  56.6  870
 18.0mm  60  305  425  61.3  775
从表3的结果可以看出，壁温(＝水浴温度)和管中心温度的差已经被收窄到约1.3～2.6℃，和在烧杯中进行的注模过程所得到的结果相比，有了明显的改善。
实施例4
本发明的方法中的温度分布
将混合物预热到45℃
聚合反应开始的延迟是由于将合并的混合物在被装入管中时是处于室温所造成的。该延迟可通过在进行静态混合器中的合并步骤前将混合物预热到反应温度而消除。
为了得到甚至更窄分布的、在管式反应器系统中的聚合所形成的聚合物网络，以使由两个基本溶液以如1∶1比率混合组成的反应料流在被混合时或正好在被混合前预热到所需的聚合温度为有利。这当然将影响管式反应器中所观察到的放热，该放热将比基本溶液被注入管式反应器时处于室温的试验的结果稍高。经预热的A+B溶液的聚合的温度分布见表4。
 时间  温度  时间  温度
 秒  ℃  秒  ℃
 100  47.82  100  46.48
 200  48.52  200  48.61
 300  47.59  300  47.86
 400  46.75  400  46.93
 1500  45.26  1500  45.23
实施例5
本发明的方法中的温度分布
材料的改变
本研究人员已经揭示了通过用不锈钢制成的管来代替塑料制成的管，可能将放热从5℃减少到3.5℃，如以下表5所示。放热温度的减小是由于管内反应介质和周围45℃下的水之间的更好的热交换的。
 时间  温度  温度
 秒  ℃  ℃
 0  45.06  45.11
 100  46.88  44.82
 200  49.72  46.92
 300  49.88  46.44
 400  49.07  46.4
 500  48.2  45.83
 600  47.38  46.29
 700  46.76  45.51
 800  46.33  45.62
 900  46.03  45.53
 1000  45.79  45.45
 1100  45.64  45.43
 1200  45.53  45.42
 1300  45.52
 1500  45.41
 1700  45.31
 2000  45.24
 2500  45.16
实施例6
本发明工序的温度分布
将反应混合物预热到55℃
甚至在这一更高的温度(在这一温度下通常放热反应的控制由于更高的反应速率而更加困难)，也可能在18mm和8mm的聚四氟乙烯管中将温度上升限定到5℃。
在18mm管中，管式反应器中最高的温度是60.04℃，时间为185秒；这导致了5℃的温度差。
在8mm管中，管式反应器中最高的温度是57.26℃，时间为100秒和135秒；这导致了2.3℃的温度差。
实施例7
从管内正在聚合的凝胶传送到周围的冷却介质的热传递
表6中的值由不同的预热溶液被注模到直径为8mm的聚四氟乙烯管(9克LV PAAG溶液)或直径为16mm的聚四氟乙烯管(40g)和直径为16mm的钢管(32.15克)的温度分布曲线得到的实验值；所有管的长度均为16cm，即长度远远大于直径。所有三个试验中，管周围的水浴的温度均为45℃。
将在峰值放热(此处达到平衡)附近100秒时间段中温度曲线下方的面积和一直到1800秒的曲线下方的总面积相比较，并用其计算该特定时间段的显示出来的热的部分量；在该选定时间段里温度几乎恒定不变。可以看到更大的管直径导致更高的ΔT，ΔT受管材料的性质影响。从实验中可以看出，总ΔT通过使用较小的管径和使用不锈钢管代替聚四氟乙烯管而得到减小。当然也可以使用聚四氟乙烯涂层不锈钢管。
 T1(秒)  T2(秒  ΔT(秒)  峰值T(℃)  ΔT(℃)  管直径(mm) 管材料 Δ热(焦耳/秒)
150 250 100 46.8 2.0 8 聚四氟乙烯 0.8
200 300 100 50.0 5.0 18 聚四氟乙烯 3.8
 150  250  100  48.5  3.5  16 钢 3.9
表6
对给定量的显示出来的热，正在聚合的物质中的温度将升高直到系统的驱动力ΔT可以将热量从管内传到外面的水中。理论上从管内传到管外冷却介质的总热传递可以分解为不同的、可以一一估算的部分。这样，热阻由以下单独要素组成：
A.)第一部分通过凝胶的简单热传导，如A.B.中的详细论述。随后是从凝胶物质的最外面部分到管内壁部分的热对流/传递，这部分在B中详细论述。
C.)此后是通过管材料的管壁部分直到管外表面的热传导，如C中的详细论述。
D.)最后是从壁的外部到冷却介质的热传递，这部分在我们的装置/计算中不是关键性的，因为当使用的冷媒的流动处于湍流时，这部分对热阻几乎没有什么影响(此处仅需要很少的ΔT)。
这部分热传递D.留到下面再进行讨论。
A、从管内的凝胶内部到内表面壁的聚合热传递
可用“Enhedsoperationeri den kemiske industri”第216-222页，L.Alfred Hansen(1996)中的式8.11来计算到管内的聚合热的传递。
Q/tau＝k*2*pi*((r2-r1)/(ln r2/r1))*L*((t1-t2)/(r2-r1))
其中k＝0.56J/秒米k(针对水)并且L＝0.16米
此处计算是基于“总聚合热的1/4在管横截面的内1/4部分得到”的假设的。另外，其余的热量应是被从周围环绕的带转移过来并被转移到内壁的起点的。这对胶内所需要的热传递作出了额外的贡献，但此处距离随着越来越靠近r2而减小。这两个贡献加起来大至对应于“总热量的1/3由r1传到r2传递”的假设。
这样做是为了使计算更加容易；更精确的表达式可通过使用积分方法针对整个横截面积、考虑到聚合热实际上在整个横截面上均匀散发而得到。式中r1的值是从管的给定横截面的1/4处计算的。随后1/3的聚合热从r1处被转移到内壁的起点r2。
 r2(米)  r1(米)  t1(℃)  t2(℃)  计算Δ热(J/秒℃)
 0.0040  0.0020  1.0  0.8  0.8
 0.0090  0.0045  1.0  0.0  0.8
 0.0080  0.0040  1.0  0.0  0.8
B、从凝胶到管壁的热传递
总聚合热从凝胶被传递到管壁。计算是基于L.Alfred Hansen的“Enhedsoperationeri den kemiske industri”(1996年)第222页的。公式通常是针对层流液体的，并可被用于此处，其原因在于可以合理地假设这也是在很低的速度(例如对于85J/s.m2℃)下从凝胶到壁的传递中存在的条件；更高的速度将导致更大的热传递值，并因此在体系的这一部分(例如在连续体系中)降低热阻和ΔT(如在一个连续体系)。在不同管直径和管内凝胶移动速度下的数值可按与以上相似的方式计算。
C、通过壁部分的热传导
总热量通过壁部分被传导出去。这可以用A中的公式并使用聚四氟乙烯的热系数(K＝0.25105J/秒mk)以及壁厚1.5mm和ΔT＝1k针对每摄氏度计算。对于用钢做的反应管，因导热率远大于水(×100)而不计算其热传导。
公式体系A、B和C的控制
使用从A、B和C得到的信息可以对观测到的温度差值是否看似合理进行计算。
此处针对8毫米聚四氟乙烯管计算体系的理论ΔT：
由A得知，总能量的1/3被0.8J/秒℃的Δ热输送走。对应的所需温度梯度＝(0.8J/秒*1/3)/0.8J/秒℃＝0.3℃。
我们由B知道，需将0.8J/秒的总能量从凝胶传递到壁。这“耗费”了额外的温度梯度＝(0.8J/秒/1.7J/秒℃)＝0.5℃。
由C将总量的能量通过壁传递并且，再一次地，作为驱动力的温度差＝(0.8J/秒/1.13J/秒℃)＝0.7℃。
由此，总理论温差是所有三项对梯度的贡献之和＝(0.3+0.5+0.7)＝1.5℃。对三个体系计算的ΔT的值都和观测到的温差很好地吻合，并同时验证了A-C中的公式。
不同条件下的管式反应器体系设计中公式的实际使用
以上给出了在设计装置时可用来计算管式反应器中的热量和温度的分布情况的一些工具。可以看到，在设计连续体系时，管的几何形状和材料的选择都是重要参数。此处给出的公式可用来设计新体系和对现存体系进行放量。例如，如果与第一个例子中的低粘度配方相比，使用双倍的单体(将产生2×0.8J/秒)，则可以计算出所需冷却水的温度，以便获得同样的峰值温度。
实施例8
实验中使用以上描述的颜色方法确定在混合器中的停留时间。经验性的停留时间是和凝胶点(即在该点增长了的单体单元刚刚被加大到第一次形成固定不动的网络的那个点，并且一般承认在此时弹性模量G’＝1Pa)相关联的，在此时间通常认定其弹性模量G’＝1Pa。我们的发现指出混合物的停留时间可由通过使液体混合物在0.5Pa≤G’≤5Pa(优选0.8Pa≤G’≤2Pa)时排出混合器而被预先决定。如果将停留时间延长到大于5Pa，混合器出口处正在形成的凝胶可能由于在最后的混合器元件处的高阻力而难以移动，并且危及最终凝胶性能。如果停留时间低于0.2Pa，很容易发生液体混合，如可通过着色法演示观察到的。
实施例9
超过一种聚合物类型的聚合物水凝胶混合体系
混合物A：由成分1的表面聚合物水凝胶和成分2的基础水凝胶聚合物构成的同轴混合物；
混杂物B：由成分1的外层聚合物水凝胶和成分2的核心聚合物水凝胶构成的同轴混杂物；
混杂物C：由成分1的顶层水凝胶、直接与顶层凝胶连接的成分2的第二水凝胶层、连接两个相邻的成分2的上层和成分3的水凝胶底层的涂层。
实施例10
联机交联方法的聚丙烯酰胺配方
制备低粘度PAAG的聚丙烯酰胺配方
两个名为A和B的基础溶液，在静态混合器中混合
实施例10a
                              溶液A-1∶1                         溶液B-1∶1
                                  ml      摩尔                     克       摩尔
                  丙烯酰胺        124      0.6978      AMPS          0.53      0.0023
                  40g/100ml
                  Bis-AM          11.05    0.0014
                  TEMED           0.42     0.0028
                  水              364.53               水            499.5
                  总ml            500                  总ml          500
干物质-％                         10.10                              0.11
洗涤前＝
摩尔比例AM/BIS-                   486.8
AM＝
摩尔比例AM+BIS-                   251.3
AM/TEMED＝
摩尔比例AM+BIS-                   301.1
AM/AMPS＝
洗涤前但在以1∶1比例混合后        ......      ......5.10
的干物质
实施例10b
                        溶液A-5∶1                       溶液B-5∶1
                              ml      摩尔                 克     摩尔
                丙烯酰胺      124      0.6978      AMPS      0.53    0.0023
                Bis-AM        11.05    0.0014
                TEMED         0.42     0.0028
                水            697.88               水        166.1
                总ml          833.35               总ml      166.7
干物质-％                     6.06                           0.32
洗涤前＝
摩尔比例AM/BIS-               486.8
AM＝
摩尔比例AM+BIS-               251.3
AM/TEMED＝
摩尔比例AM+BIS-               301.1
AM/AMPS＝
洗涤前但在以5∶1比例混合后    ......    ......5.10
的干物质
试剂以描述于表2、3和4的比例合并，并按表所描述的(用没有发热原的水，另有提示除外)进行洗涤以得到低、中、高粘度配方。制备了固含量为0.5到25％之间的聚丙烯酰胺的水凝胶。
                   表10：工艺参数和所得的凝胶的特性：低粘度配方
lv1 lv2  lv3  lv4  lv5  lv6  lv7d  lv8e
洗涤时间(小时) a) 19.5  73.75  92  94.3  72.8  93.6  93.9
干燥物质(％)i 2.55 2.082.36  2.632.582.09  2.872.67  2.892.82  3.152.90  3.683.57  3.173.52
摩尔比例AM∶bisAM b) 976  700  488  366  3239  488  488
摩尔比例AM+BISAM∶TEMED 252 252  253  251  252  249  252  252
摩尔比例AM+BISAM∶APS 298 299  298  298  298  299  298  298
单体残留量(ppm) c) 89  5  2.97  2  5  1.4  0.97
弹性模量G’(pa) 0.16 5.23  14.320.1  26.6  57.05  71.7  39.2  28.5
粘度(Pas) .045 .88  2.353.30  4.37  9.1  11.5  6.29  4.55
凝胶时间(分) 液体 高粘度液体  12  2  2  2  2.5  2.5
                               表10(续)
lv9  lv10  lv11  lv11  lv12
洗涤时间(小时) 121  96.4
干物质(％) 2.18  (5.10)f  (10.2)f  (10.1)f  (20.2)f
摩尔比例AM∶bisAM 701  701  488  488  488
摩尔比例AM+BISAM∶TEMED 252  252  252  504  2016
摩尔比例AM+BISAM∶APS 298  298  298  596  2385
单体残留量(ppm) 0.97
弹性模量G’(Pa) 28.5  11.1  (911)g  (1240)g  (9460)g
粘度(Pas) 4.55  1.8  (145)g  (197)g  (1505)g
凝胶时间(分)  3.17  0.00  1.21  3.5h
a)原料是液体，因此洗涤是稀释过程
b)无穷
c)因为洗涤不是抽提而是稀释，因此残留单体仅以稀释因子被降低(508ppm到254ppm)
d)使用0.9％NaCl水溶液进行注模和洗涤
e)使用水注模，使用0.9％NaCl水溶液洗涤
f)预洗值-典型地，洗涤使值减小30-50％
g)预洗值-典型地，洗涤使值减小20-40％
h)对缺口高度敏感
i)数值的变化可能归咎于测量方法或批中取样位置影响
       表11：工艺参数和所得的凝胶的特性：中粘度配方
 mv1  mv2  mv3  mv4  mv5
洗涤时间(小时)  97  211.5  96  94.8  90.3
干物质(％)  3.14  2.49  3.25  3.29  3.22
摩尔比例AM∶bisAM  310  310  290  289  289
摩尔比例AM+BISAM∶TEMED  252  252  252  251  252
摩尔比例AM+BISAM∶APS  299  299  299  299  299
单体残留量(ppm)  1.6  1.5
弹性模量G’(Pa)  108.5  129  133.5
粘度(Pas)  17.4  20.6  21.30
凝胶时间(分)  2.5  2.5  2.18
实施例11
不同单体和引发剂溶液比例下的混合
直到现在，实验已经用使用前以1∶1比例混合的单体溶液A1和引发剂溶液A2进行，如在实施例2中所示。
借助于本发明的方法，希望能以在1∶1到10∶1范围内的溶液A1和A2混合比例进行操作。这是因为优选单体溶液尽可能被稀释以避免在其到达管式反应器部分前发生自发的自聚合。此外，实施例还研究了两个体积可比较的流的混合以便能控制和得到静态混合器单元的最优功能。
已经进行了将1∶1的混合比例与5∶1相比较的实验。45℃下的聚合反应在管径18毫米、总长17厘米、壁厚1.5毫米的聚四氟乙烯管中进行。
表11、以不同比例标准溶液混合的影响
  混合比例单体∶AMPS   峰值温度(℃)
  1∶1(标准)   47.2
  5∶1(新)   48.8
结果显示在比例为5∶1时，其峰值温度稍高。

Claims (147)

1、基本均匀的聚合物水凝胶的制备方法，该方法包括含以下步骤的聚合反应：
i)将单体组分、交联组分、引发剂、和可选择加入的助催化剂、或其惰性预混物在混合器中合并；所述合并操作得到了聚合被引发的混合物；
ii)将所述聚合被引发的混合物供给通过管式反应器从而使混合物以净纵向方向流动；所述供给操作导致了聚合物的形成；其中聚合反应是缩聚或自由基聚合；
所述方法包括将反应器中任意两点间的温度差限制在不超过9℃。
2、根据权利要求1的方法，其中所述管式反应器具有选自以下的结构：
a)单体浓度为1到6％(重量/重量)且聚合物形成温度为5到65℃时，直径不超过25mm；
b)单体浓度为6.1到10％(重量/重量)且聚合物形成温度为5到65℃时，直径不超过15mm
c)单体浓度为10.1到22％(重量/重量)且聚合物形成温度为5到65℃时，直径不超过10mm。
3、根据权利要求2的方法，其中管式反应器具有选自以下的结构：
a)单体浓度为1到6％(重量/重量)且聚合物形成温度为5到65℃时，直径不超过20mm；
b)单体浓度为6.1到10％(重量/重量)且聚合物形成温度为5到65℃时，直径不超过10mm；
c)单体浓度为10.1到22％(重量/重量)且聚合物形成温度为5到65℃时，直径不超过9mm。
4、根据权利要求3的方法，其中所述管式反应器具有选自以下的结构：
a)单体浓度为1到6％(重量/重量)且聚合物形成温度为5到60℃时直径不超过25mm；
b)单体浓度为6.1到10％(重量/重量)且聚合物形成温度为5到60℃时直径不超过15mm；
c)单体浓度为10.1到22％(重量/重量)、聚合物形成温度从5到60℃时直径不超过9mm。
5、根据以上权利要求中任意一项的方法，其中聚合被引发的混合物的弹性模量G’为0.2到15Pa，例如0.3到10Pa、0.5到6Pa。
6、根据以上权利要求中任意一项的方法，其中聚合被引发的混合物是弹性为0.75到2.5Pa、例如0.8到2Pa的先期凝胶。
7、根据权利要求1的方法，其中反应器中任意两点间的温度差不超过8℃，例如不超过7℃、6℃，优选不超过5℃，甚至更优选不超过4℃。
8、根据以上权利要求中任意一项的方法，其中聚合物形成温度为20到65℃，更典型是25到60℃，优选30到60℃，甚至更优选35到60℃，例如40到60℃、40到55℃、45到55℃，最优选45到50℃。
9、根据权利要求1的方法，其中管式反应器的热通量为0.01到60J/秒，例如0.01到50J/秒，例如0.05到45J/秒、0.1到40J/秒、0.15到40J/秒、0.15到35J/秒、0.15到30J/秒、0.15到25J/秒、0.15到20J/秒。
10、根据权利要求9的方法，其中管式反应器的直径为1到12毫米，并且热通量为0.01到10J/秒，例如0.05到8，典型的是0.1到8，例如0.15到8J/秒。
11、根据权利要求8的方法，其中管式反应器的直径为12.1到30毫米，并且热通量为0.2到60J/秒，例如0.25到50J/秒，例如0.3到45J/秒，例如0.4到40J/秒，典型的是从0.5到40J/秒。
12、根据权利要求1的方法，其中所述聚合物选自以下聚合物：聚丙烯酰胺、聚酯、聚硅氧烷、聚酮、芳族聚酰胺、聚酰亚胺、人造丝、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯和聚氨酯，如聚氨酯甲基丙烯酸酯及其共聚物。
13、根据权利要求1的方法，其中单体组分可选自以下物质：甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟乙氧乙酯、甲基丙烯酸羟二乙氧乙酯、甲基丙烯酸甲氧乙酯、甲基丙烯酸甲氧乙氧乙酯、甲基丙烯酸甲氧二乙氧乙酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯、甲基丙烯酸聚乙二醇酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、甲基丙烯酸、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺、乙烯醇、乙酸乙烯酯，以上物质可被任选地水解，以及其盐。
14、根据权利要求1的方法，其中方法选自不连续方法和连续方法，优选连续方法。
15、根据以上权利要求中任意一项的方法，其中聚合物水凝胶是基本均匀的从而使凝胶中至少两点间的弹性模量的差不超过200％，例如不超过180％，例如不超过170％、不超过165％、不超过160％、不超过155％、不超过150％、不超过145％、不超过140％、不超过135％、不超过130％、不超过125％、不超过120％、不超过115％、不超过110％、不超过105％、不超过100％、不超过95％、不超过90％、不超过85％、不超过80％、不超过75％、不超过70％、不超过65％、不超过60％、不超过55％、不超过50％、不超过45％、不超过40％、不超过35％、不超过30％、不超过25％、不超过20％、不超过15％，例如不超过10％。
16、根据以上权利要求中任意一项的方法，其中聚合物水凝胶是基本均匀的从而使凝胶中至少两点间的弹性模量的差异不超过100Pa，例如不超过95Pa，例如不超过90Pa、不超过85Pa、不超过80Pa、不超过75Pa、不超过70Pa、不超过80Pa、不超过75Pa、不超过70Pa、不超过65Pa、不超过60Pa、不超过55Pa、不超过50Pa、不超过45Pa、不超过40Pa、不超过35Pa、不超过30Pa、不超过25Pa、不超过20Pa、不超过15Pa，例如不超过10Pa。
17、根据以上权利要求中任意一项的方法，其中聚合物水凝胶是超过一种聚合物类型的混合体系。
18、根据权利要求17的方法，其中混合体系是至少两种聚合物类型的多聚合物体系，所述多聚合物体系具有同轴排列结构。
19、根据权利要求17的方法，其中混合体系是至少两种聚合物类型的多聚合物体系，所述多聚合物体系具有相邻排列结构。
20、根据权利要求19的方法，其中混合体系是相邻排列的；其中聚合物形成至少被实施两次以提供第一种和另外一种聚合物类型；
从而使第一种和其他聚合物类型的第一和其他合并或供给步骤以不同的方式完成；
所述方法还包含使第一种和其他聚合物类型形成分层，从而获得对经上一步聚合物形成而提供的聚合物类型的表面接触。
21、根据权利要求20的方法，其中表面接触可以是直接接触或以涂层作为媒介的。
22、根据权利要求21的方法，其中涂层是粘合剂。
23、根据权利要求17的方法，其中至少一种聚合物被掺入选自以下物质的掺杂剂：麻醉剂、防腐剂、抗真菌剂、抗生素、抗凝结剂、收敛剂、抗炎剂、NSAID、角质层分离剂、上皮生长激素、生长因子、性激素、细胞生长抑制剂、抗肿瘤剂。
24、根据权利要求17的方法，其中至少一种聚合物被掺入选自着色剂和放射剂的掺杂剂。
25.按照权利要求23到24中任意一项的方法，其中掺杂剂被预分散在形成聚合物的溶液中，并因此被埋入到适合维持活性组份从聚合物水凝胶到外表面的扩散、并因此起持续药物释放系统作用的聚合物水凝胶中。
26、根据权利要求17的方法，其中至少一种聚合物包含选自离子型聚合物、解离金属无机化合物和有机化合物的导电剂。
27、根据权利要求26的方法，其中导电剂在合并步骤中被预分散。
28、根据权利要求17的方法，其中至少一种聚合物直接或通过在合并步骤中通过引入使上皮生长变得容易的结构添加剂起到可降解或不可降解组织生长网络的作用。
29、根据以上权利要求中任意一项的方法，该方法是包含聚合反应的连续方法
所述反应包含以下步骤：
(i)将单体组分、交联组分、引发剂、或其惰性预混物合并；
ii)将单体组分、交联组分、和可选择加入的引发剂或助催化剂、或其惰性预混物混合，直到得到的聚合被引发的混合物是弹性模量G’为0.75到2.5Pa的先期凝胶；
iii)将所述聚合被引发的混合物供给通过管式反应器从而使混合物以净纵向方向流动；所述供给操作得到了基本均匀的聚合物水凝胶。
30、根据以上权利要求中任意一项的方法，其中至少一个步骤是在梯度压力下完成的。
31、根据以上权利要求中任意一项的方法，其中聚合物水凝胶是聚丙烯酰胺。
32、根据权利要求31的方法，其中包括以下步骤：
(i)将丙烯酰胺组分、亚甲基二丙烯酰胺组分和自由基引发剂组分、或其惰性预混物在混合器中合并，所述合并操作得到了聚合被引发的混合物
(ii)将所述聚合被引发的混合物提供通过管式反应器从而使混合物以净纵向方向流动
所述管式反应器具有的结构使反应器中任意两个非纵向位置之间的温度差不超过9℃。
33、根据权利要求32的方法，其中实施合并步骤以得到含0.5到25％(重量/重量)聚丙烯酰胺的聚丙烯酰胺水凝胶。
34、根据权利要求31到33中任意一项的方法，其中合并步骤包括将惰性预混物溶液A和惰性预混物溶液B合并，其中溶液A包含丙烯酰胺、亚甲基二丙烯酰胺、TEMED和可选择加入的水；并且溶液B包含有AMPS和可选择加入的水。
35、根据权利要求31到34中任意一项的方法，其中结合步骤以约200∶1到1000∶1的摩尔比例包含丙烯酰胺和亚甲基二丙烯酰胺，上述比例例如约200∶1到900∶1，如约200∶1到800∶1，如约250∶1到800∶1，如约250∶1，如约300∶1、400∶1、500∶1、600∶1、700∶1和800∶1。
36、根据权利要求31到35中任意一项的方法，其中所述管式反应器具有选自以下的结构：
a)单体浓度为1至6％(重量/重量)且聚合物形成温度为5到65℃时，直径不大于25mm的管式反应器；
b)单体浓度为6.1至10％(重量/重量)且聚合物形成温度为5到65℃时，直径不大于15mm的管式反应器；
c)单体浓度为10.1至22％(重量/重量)且聚合物形成温度为5到65℃时，直径不大于10mm的管式反应器。
37、根据权利要求31到36中任意一项的方法，其中所述管式反应器具有选自以下的结构：
a)单体浓度为1至6％(重量/重量)且聚合物形成温度为5到65℃时，直径不大于20mm的管式反应器；
b)单体浓度为6.1至10％(重量/重量)且聚合物形成温度为5到65℃时，直径不大于10mm的管式反应器；
c)单体浓度为10.1至22％(重量/重量)且聚合物形成温度为5到65℃时，直径不大于9mm的管式反应器。
38、根据权利要求31到37中任意一项的方法，其中聚合物形成温度为20到65℃，更典型的是25到60℃，优选30到60℃，甚至更优选35到60℃，如40到60℃、40到55℃、45到55℃，最优选45到50℃。
39、根据以上权利要求中任意一项的方法，其中合并步骤在25到60℃的温度下进行，上述温度优选30到60℃，甚至更优选35到60℃，如40到60℃、40到55℃、45到55℃，最优选45到50℃。
40、根据权利要求29的方法，其中混合步骤是在25到60℃的温度下进行的，上述温度优选30到60℃，甚至更优选35到60℃，如40到60℃、40到55℃、45到55℃，最优选45到50℃。
41、根据权利要求1的方法，其中管式反应器是由选自以下的材料制成：聚四氟乙烯、不锈钢、玻璃、塑料、陶瓷及其组合。
42、根据以上权利要求中任意一项的方法，其中还包括洗涤步骤。
43、根据权利要求42的方法，其中洗涤步骤包括单体可溶于其中而水凝胶则不溶于其中的溶剂的使用。
44、根据权利要求43的方法，其中洗涤步骤包括使聚合物和含水溶液接触。
45、根据权利要求44的方法，其中含水溶液选自水、盐水溶液和醇的水溶液。
46、根据权利要求44的方法，其中聚合物和含水溶液的接触一直进行直到单体残留量小于400ppm，典型的是小于300ppm。
47、根据权利要求42的方法，其中洗涤步骤包含使聚合物和溶剂接触，其中聚合物的比表面积至少为1.5cm2/g，如至少2cm2/g、至少3cm2/g、至少4cm2/g，典型的是至少5cm2/g、至少6cm2/g、至少7cm2/g，优选至少8cm2/g。
48、根据权利要求43的方法，其中洗涤步骤一直进行直到聚合物中含有的单体的量小于单体对人体的毒性阈值。
49、根据以上权利要求中任意一项的方法，该方法是被自动化了的方法。
50、控制制备聚合物水凝胶的方法中反应器中任意两点间温度差的方法，该方法包括含以下步骤的聚合反应：
i)将单体组分、交联组分、引发剂、和可选择加入的助催化剂、或其惰性预混物在混合器中合并；所述合并操作得到了聚合被引发的混合物；
ii)将所述聚合被引发的混合物供给通过管式反应器从而使混合物以净纵向方向流动；所述供给操作导致了聚合物的形成；
其中聚合反应是缩聚或自由基聚合；
其中所述管式反应器具有选自以下的结构：
a)单体浓度为2到5％(重量/重量)且聚合物形成温度为5到65℃时，直径不超过25mm的管式反应器；
b)单体浓度为6.1到10％(重量/重量)且聚合物形成温度为5到65℃时，直径不超过15mm的管式反应器；
c)单体浓度为10.1到22％(重量/重量)且聚合物形成温度为5到65℃时，直径10mm的管式反应器。
51、根据权利要求50的方法，其中包括将反应器中任意两点间的温度差限制在不超过9℃。
52、根据权利要求50的方法，其中管式反应器具有选自以下的结构：
a)单体浓度为1到6％(重量/重量)且聚合物形成温度为5到65℃时，直径不超过25mm；
b)单体浓度为6.1到10％(重量/重量)且聚合物形成温度为5到65℃时，直径不超过15mm
c)单体浓度为10.1到22％(重量/重量)且聚合物形成温度为5到65℃时，直径不超过10mm。
53、根据权利要求52的方法，其中管式反应器具有选自以下的结构：
a)单体浓度为1到6％(重量/重量)且聚合物形成温度为5到65℃时，直径不超过20mm；
b)单体浓度为6.1到10％(重量/重量)且聚合物形成温度为5到65℃时，直径不超过10mm；
c)单体浓度为10.1到22％(重量/重量)且聚合物形成温度为5到65℃时，直径不超过9mm。
54、根据权利要求53的方法，其中管式反应器具有选自以下的结构：
a)单体浓度为2到5％(重量/重量)且聚合物形成温度为5到60℃时，直径不超过25mm；
b)单体浓度为6.1到10％(重量/重量)且聚合物形成温度为5到60℃时，直径不超过15mm；
c)单体浓度为10.1到22％(重量/重量)且聚合物形成温度从5到60℃时，直径不超过9mm。
55、根据权利要求50到54中任意一项的方法，其中聚合被引发的混合物的弹性模量G’为0.2到15Pa，例如0.5到5Pa。
56、根据权利要求50到55中任意一项的方法，其中聚合被引发的混合物是弹性为0.75到2.5Pa，例如0.8到2Pa的先期凝胶。
57、根据权利要求51到56中任意一项的方法，其中在反应器内任意两点间的温度差不超过8℃，例如不超过7℃、6℃，优选不超过5℃，甚至更优选不超过4℃。
58、根据权利要求51到57中任意一项的方法，其中聚合物形成温度是20到65℃，更典型的是25到60℃，优选30到60℃，甚至更优选35到60℃，如40到60℃、40到55℃、45到55℃，最优选45到50℃。
59、根据权利要求50的方法，其中混合器是静态混合器。
60、根据权利要求50的方法，其中管式反应器的热通量为0.0.01到60J/秒，例如从0.01到50J/秒，如0.05到45J/秒、0.1到40J/秒、0.15到40J/秒、0.15到35J/秒、0.15到30J/秒，0.15到25J/秒、0.15到20J/秒。
61、根据权利要求50的方法，其中管式反应器的直径为1到12毫米且热通量为0.01到10J/秒，例如0.05到8，典型的是0.1到8，例如0.15到8J/秒。
62、根据权利要求50的方法，其中管式反应器的直径为12.1到30毫米且热通量为0.2到60J/秒，例如0.25到50J/秒，例如0.3到45J/秒，例如0.4到40J/秒，典型的是从0.5到40J/秒。
63、根据权利要求50的方法，其中管式反应器是由选自以下的材料制成的：聚四氟乙烯、不锈钢、玻璃、塑料、陶瓷及其组合。
64、根据权利要求50的方法，其中聚合物是选自以下物质的聚合物：聚丙烯酰胺、聚酯、聚硅氧烷、聚酮、芳族聚酰胺、聚酰亚胺、人造丝、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯和聚氨酯，如聚氨酯甲基丙烯酸酯及其共聚物。
65、根据权利要求50的方法，其中单体组分选自以下物质：甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟乙氧乙酯、甲基丙烯酸羟二乙氧乙酯、甲基丙烯酸甲氧乙酯、甲基丙烯酸甲氧乙氧乙酯、甲基丙烯酸甲氧二乙氧乙酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、甲基丙烯酸、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺、乙烯醇、乙酸乙烯酯，以上物质可被任选地水解，以及其盐。
66、根据权利要求50的方法，其中方法选自不连续方法和连续方法，优选连续方法。
67.根据权利要求50到66中任意一项的方法，其中聚合物水凝胶是基本均匀的从而使凝胶中至少两点间的弹性模量的差异不超过200％，例如不超过180％，例如不超过170％、不超过165％、不超过160％、不超过155％、不超过150％、不超过145％、不超过140％、不超过135％、不超过130％、不超过125％、不超过120％、不超过115％、不超过110％、不超过105％、不超过100％、不超过95％、不超过90％、不超过85％、不超过80％、不超过75％、不超过70％、不超过65％、不超过60％、不超过55％、不超过50％、不超过45％、不超过40％、不超过35％、不超过30％、不超过25％、不超过20％、不超过15％，例如不超过10％。
68.根据权利要求50到66中任意一项的方法，其中聚合物水凝胶是基本均匀的从而使凝胶中至少两点间的弹性模量的差异不超过100Pa，例如不超过95Pa，例如不超过90Pa、不超过85Pa、不超过80Pa、不超过75Pa、不超过70Pa、不超过80Pa、不超过75Pa、不超过70Pa、不超过65Pa、不超过60Pa、不超过55Pa、不超过50Pa、不超过45Pa、不超过40Pa、不超过35Pa、不超过30Pa、不超过25Pa、不超过20Pa、不超过15Pa，例如不超过10Pa。
69.根据权利要求50到68中任意一项的方法，该方法是包括含以下步骤的聚合反应的连续过程：
(i)将单体组分、交联组分、和引发剂、或其惰性预混物合并；
(ii)将单体组分、交联组分和可选择加入的引发剂或助催化剂、或其惰性预混物混合，直到得到的聚合被引发的混合物是弹性模量G’为0.75到2.5Pa的先期凝胶；
(iii)将所述聚合被引发的混合物供给通过管式反应器以使混合物以净纵向方向流动；所述供给操作得到了基本均匀的聚合物水凝胶。
70、根据权利要求50到59中任意一项的方法，其中至少一个步骤是在梯度压力下完成的。
71、根据权利要求50到69中任意一项的方法，其中聚合物水凝胶是聚丙烯酰胺。
72、根据权利要求71的方法，包括如下步骤：
(i)将丙烯酰胺组分、亚甲基二丙烯酰胺组分和自由基引发剂组分、或其惰性预混物在混合器中合并，所述合并操作得到聚合被引发的混合物。
(ii)将所述聚合被引发的混合物提供通过管式反应器以使混合物以净纵向方向流动。
所述管式反应器具有的结构使反应器中任意两个非纵向位置之间的温度差不超过9℃。
73、根据权利要求72的方法，其中合并步骤被执行以便得到含0.5到25％(重量/重量)聚丙烯酰胺的聚丙烯酰胺水凝胶。
74、根据权利要求71到73中任意一项的方法，其中合并步骤包括将惰性预混物溶液A和惰性预混物溶液B合并，其中溶液A包含丙烯酰胺、亚甲基二丙烯酰胺、TEMED和可选择加入的水；并且溶液B包含有AMPS和可选择加入的水。
75、根据权利要求71到74中任意一项的方法，其中合并步骤以约200∶1到1000∶1的摩尔比例包含丙烯酰胺和亚甲基二丙烯酰胺，上述比例例如约200∶1到900∶1，如约200∶1到800∶1，如约250∶1到800∶1，如约250∶1如约300∶1、400∶1、500∶1、600∶1、700∶1、800∶1。
76、根据权利要求71到75中任意一项的方法，其中所述管式反应器具有选自以下的结构：
a)单体浓度为1到6％(重量/重量)且聚合物形成温度为5到65℃时，直径不超过25mm的管式反应器；
b)单体浓度为6.1到10％(重量/重量)且聚合物形成温度为5到65℃时，直径不超过15mm的管式反应器
c)单体浓度为10.1到22％(重量/重量)且聚合物形成温度为5到65℃时，直径不超过10mm的管式反应器。
77、根据权利要求71到76中任意一项的方法，其中所述管式反应器具有选自以下的结构：
a)单体浓度为1到6％(重量/重量)且聚合物形成温度为5到65℃时直径不超过20mm；
b)单体浓度为6.1到10％(重量/重量)且聚合物形成温度为5到65℃时直径不超过10mm；
c)单体浓度为10.1到22％(重量/重量)且聚合物形成温度为5到65℃时直径不超过9mm。
78、根据权利要求71到77中任意一项的方法，其中聚合物形成温度为20到65℃，更典型的是25到60℃，优选30到60℃，甚至更优选35到60℃，如40到60℃、40到55℃、45到55℃，最优选45到50℃。
79、根据权利要求71到77中任意一项的方法，其中合并步骤是在25到60℃的温度下进行的，以上温度优选30到60℃，甚至更优选35到60℃，如40到60℃、40到55℃、45到55℃，最优选45到50℃。
80、根据权利要求69的方法，其中混合步骤是在25到60℃的温度下进行的，以上温度优选30到60℃，甚至更优选35到60℃，如40到60℃、40到55℃、45到55℃，最优选45到50℃。
81、根据权利要求71到77中任意一项的方法，该方法是被自动化了的方法。
82、在包括聚合反应的连续过程中制备基本均匀的聚合物水凝胶的方法，所述反应包含以下步骤
i)将单体组分、交联组分、引发剂或其惰性预混物合并；
ii)将单体组分、交联组分、以及可选择加入的引发剂或助催化剂、或其惰性预混物混合，直到得到的聚合被引发的混合物是弹性模量G’为0.75到2.5Pa的先期凝胶；
iii)将所述聚合被引发的混合物供给通过管式反应器以使混合物以净纵向方向流动；所述供给操作得到了基本均匀的聚合物水凝胶。
83、根据权利要求82的方法，其中先期凝胶的弹性模量G’为0.8到2Pa。
84、根据权利要求82到83中任意一项的方法，其中包括将反应器中任意两点间的温度差限制在不超过9℃。
85、根据权利要求82到84中任意一项的方法，其中管式反应器具有选自以下的结构：
a)单体浓度为1到6％(重量/重量)且聚合物形成温度为5到65℃时直径不超过25mm；
b)单体浓度为6.1到10％(重量/重量)且聚合物形成温度为5到65℃时直径不超过15mm；
c)单体浓度为10.1到22％(重量/重量)且聚合物形成温度为5到65℃时直径不超过10mm。
86、根据权利要求82到85中任意一项的方法，其中管式反应器具有选自以下的结构：
a)单体浓度为1到6％(重量/重量)且聚合物形成温度为5到65℃时直径不超过20mm；
b)单体浓度为6.1到10％(重量/重量)且聚合物形成温度为5到65℃时直径不超过10mm；
c)单体浓度为10.1到22％(重量/重量)且聚合物形成温度为5到65℃时直径不超过9mm。
87、根据权利要求82到86中任意一项的方法，其中管式反应器具有选自以下的结构：
a)单体浓度为1到6％(重量/重量)且聚合物形成温度为5到60℃时，直径不超过25mm；
b)单体浓度为6.1到10％(重量/重量)且聚合物形成温度为5到60℃时，直径不超过15mm；
c)单体浓度为10.1到22％(重量/重量)且聚合物形成温度从5到60℃时，直径不超过9mm。
88、根据权利要求82到87中任意一项的方法，其中在反应器内任意两点间的温度差不超过8℃，例如不超过7℃、6℃，优选不超过5℃，甚至更优选不超过4℃。
89、根据权利要求82到88中任意一项的方法，其中聚合物形成温度为20到65℃，更典型的是25到60℃，优选30到60℃，甚至更优选35到60℃，如40到60℃、40到55℃、45到55℃，最优选45到50℃。
90、根据权利要求82到93中任意一项的方法，其中混合器是静态混合器。
91、根据权利要求82到90中任意一项的方法，其中管式反应器的热通量为0.0.01到60J/秒，例如从0.01到50J/秒，如0.05到45J/秒、0.1到40J/秒、0.15到40J/秒、0.15到35J/秒、0.15到30J/秒，0.15到25J/秒、0.15到20J/秒。
92、根据权利要求91的方法，其中管式反应器的直径为1到12毫米且热通量为0.01到10J/秒，例如0.05到8，典型的是0.1到8，例如0.15到8J/秒。
93、根据权利要求91的方法，其中管式反应器的直径为12.1到30毫米且热通量为0.2到60J/秒，例如0.25到50J/秒，例如0.3到45J/秒，例如0.4到40J/秒，典型的是从0.5到40J/秒。
94、根据权利要求82的方法，其中聚合物是选自以下物质的聚合物：聚丙烯酰胺、聚酯、聚硅氧烷、聚酮、芳族聚酰胺、聚酰亚胺、人造丝、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯和聚氨酯，如聚氨酯甲基丙烯酸酯及其共聚物。
95、根据权利要求82的方法，其中单体组分选自以下物质：甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟乙氧乙酯、甲基丙烯酸羟二乙氧乙酯、甲基丙烯酸甲氧乙酯、甲基丙烯酸甲氧乙氧乙酯、甲基丙烯酸甲氧二乙氧乙酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、甲基丙烯酸、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺、乙烯醇、乙酸乙烯酯，以上物质可被任选地水解，以及其盐。
96、根据权利要求82到95中任意一项的方法，其中聚合物水凝胶是基本均匀的从而使凝胶中至少两点间的弹性模量的差异不超过200％，例如不超过180％，例如不超过170％、不超过165％、不超过160％、不超过155％、不超过150％、不超过145％、不超过140％、不超过135％、不超过130％、不超过125％、不超过120％、不超过115％、不超过110％、不超过105％、不超过100％、不超过95％、不超过90％、不超过85％、不超过80％、不超过75％、不超过70％、不超过65％、不超过60％、不超过55％、不超过50％、不超过45％、不超过40％、不超过35％、不超过30％、不超过25％、不超过20％、不超过15％，例如不超过10％。
97、根据权利要求82到95中任意一项的方法，其中聚合物水凝胶是基本均匀的从而使凝胶中至少两点间的弹性模量的差异不超过100Pa，例如不超过95Pa，例如不超过90Pa、不超过85Pa、不超过80Pa、不超过75Pa、不超过70Pa、不超过80Pa、不超过75Pa、不超过70Pa、不超过65Pa、不超过60Pa、不超过55Pa、不超过50Pa、不超过45Pa、不超过40Pa、不超过35Pa、不超过30Pa、不超过25Pa、不超过20Pa、不超过15Pa，例如不超过10Pa。
98、根据权利要求82到97中任意一项的方法，其中聚合物水凝胶是超过一种聚合物类型的混合体系。
99、根据权利要求98的方法，其中混合体系是至少两种聚合物类型的多聚合物体系，所述多聚合物体系具有选自如下排列的结构：同轴排列、相邻排列。
100、根据权利要求98的方法，其中混合体系是相邻排列的；其中聚合物形成至少被实施两次以提供第一种和另外一种聚合物类型；
从而使第一种和其他聚合物类型的第一步骤或其他合并或供给步骤以不一样的方式完成；
所述方法还包含使第一种和其他聚合物类型形成分层，从而获得对经上一步聚合物形成而提供的聚合物类型的表面接触。
101、根据权利要求100的方法，其中表面接触可以是直接接触或以涂层作为媒介的。
102、根据权利要求101的方法，其中涂层是粘合剂。
103、根据权利要求98的方法，其中至少一种聚合物被掺入选自以下物质的掺杂剂：麻醉剂、防腐剂、抗真菌剂、抗生素、抗凝结剂、收敛剂、抗炎剂、NSAID、角质层分离剂、上皮生长激素、生长因子、性激素、细胞生长抑制剂、抗肿瘤剂、着色剂和放射剂。
104、根据权利要求103的方法，其中掺杂剂被预分散在形成聚合物的溶液中，并因此被埋入到适合维持活性组份从聚合物水凝胶到外表面的扩散、并因此起持续药物释放系统作用的聚合物水凝胶中。
105、根据权利要求98的方法，其中至少一种聚合物包含选自离子型聚合物、解离金属无机化合物和有机化合物的导电剂。
106、根据权利要求105的方法，其中导电剂在合并步骤中被预分散。
107、根据权利要求98的方法，其中至少一种聚合物直接或通过在合并步骤中通过引入使上皮生长变得容易的结构添加剂起到可降解或不可降解组织生长网络的作用。
108、根据权利要求82到107中任意一项的方法，其中至少一个步骤是在梯度压力下完成的。
109、根据权利要求82到108中任意一项的方法，其中聚合物水凝胶是聚丙烯酰胺。
110.根据权利要求109的方法，其中包括以下步骤：
i)将丙烯酰胺组分、亚甲基二丙烯酰胺组分、以及自由基引发剂组分、或其惰性预混物组分在混合器中合并；
ii)将丙烯酰胺组分、亚甲基二丙烯酰胺组分、以及自由基引发剂组分、或其惰性预混物组分混合，直到得到的聚合被引发的混合物是弹性模量G’为0.75到2.5Pa的先期凝胶；
iii)将所述聚合被引发的混合物供给通过管式反应器以使混合物以净纵向方向流动；所述供给操作得到了基本均匀的聚合物水凝胶。
111、根据权利要求110的方法，其中实施合并步骤以得到含0.5到25％(重量/重量)聚丙烯酰胺的聚丙烯酰胺水凝胶。
112、根据权利要求110到111中任意一项的方法，其中合并步骤包括将惰性预混物溶液A和惰性预混物溶液B合并，其中溶液A包含丙烯酰胺、亚甲基二丙烯酰胺、TEMED和可选择加入的水；并且溶液B包含有AMPS和可选择加入的水。
113、根据权利要求110到112中任意一项的方法，其中合并步骤以约200∶1到1000∶1的摩尔比例包含丙烯酰胺和亚甲基二丙烯酰胺，上述比例例如约200∶1到900∶1，如约200∶1到800∶1，如约250∶1到800∶1，如约250∶1，如约300∶1、400∶1、500∶1、600∶1、700∶1、800∶1。
114、根据权利要求110到113中任意一项的方法，其中所述管式反应器具有选自以下的结构：
a)单体浓度为1到6％(重量/重量)且聚合物形成温度为5到65℃时直径不超过25mm；
b)单体浓度为6.1到10％(重量/重量)且聚合物形成温度为5到65℃时直径不超过15mm；和
c)单体浓度为10.1到22％(重量/重量)且聚合物形成温度为5到65℃时直径不超过10mm。
115、根据权利要求110到114中任意一项的方法，其中管式反应器具有选自以下的结构：
a)单体浓度为1到6％(重量/重量)且聚合物形成温度为5到65℃时直径不超过20mm；
b)单体浓度为6.1到10％(重量/重量)且聚合物形成温度为5到65℃时直径不超过10mm；
c)单体浓度为10.1到22％(重量/重量)且聚合物形成温度为5到65℃时直径不超过9mm。
116、根据权利要求110到115中任意一项的方法，其中聚合物形成温度为20到65℃，更典型的是25到60℃，优选30到60℃，甚至更优选35到60℃，如40到60℃、40到55℃、45到55℃，最优选45到50℃。
117、根据权利要求110到116中任意一项的方法，其中合并步骤在25到60℃的温度下进行，上述温度优选30到60℃，甚至更优选35到60℃，如40到60℃、40到55℃、45到55℃，最优选45到50℃。
118、根据权利要求110的方法，其中混合步骤是在25到60℃的温度下进行的，上述温度优选30到60℃，甚至更优选35到60℃，如40到60℃、40到55℃、45到55℃，最优选45到50℃。
119、根据权利要求82的方法，其中管式反应器是由选自以下的材料制成的：聚四氟乙烯、不锈钢、玻璃、塑料、陶瓷及其组合。
120、根据权利要求82到119中任意一项的方法，其中还包括洗涤步骤。
121、根据权利要求120的方法，其中洗涤步骤包括单体可溶于其中而水凝胶则不溶于其中的溶剂的使用。
122、根据权利要求120的方法，其中洗涤步骤包括使聚合物和含水溶液接触。
123、根据权利要求122的方法，其中含水溶液选自水、盐水溶液和醇的水溶液。
124、根据权利要求122的方法，其中聚合物和含水溶液的接触一直进行直到单体残留量小于400ppm，典型的是小于300ppm。
125、根据权利要求120的方法，其中洗涤步骤包含使聚合物和溶剂接触，其中聚合物的比表面积至少为1.5cm2/g，如至少2cm2/g、至少3cm2/g、至少4cm2/g，典型的是至少5cm2/g、至少6cm2/g、至少7cm2/g，优选至少8cm2/g。
126、根据权利要求120的方法，其中洗涤步骤一直进行直到聚合物中含有的单体的量小于单体对人体的毒性阈值。
127、根据权利要求82到126中任意一项的方法，该方法是被自动化了的方法。
128、制备生物相容聚合物水凝胶的方法，其中包括提供比表面积至少为1.5cm2/g的水凝胶并将所述水凝胶与含水介质接触直到聚合物中含有的单体的量小于所述单体对人体的毒性阈值。
129、根据权利要求128的方法，其中洗涤步骤包括单体可溶于其中而水凝胶则不溶于其中的溶剂的使用。
130、根据权利要求128的方法，其中洗涤步骤包括使聚合物和含水溶液接触。
131、根据权利要求130的方法，其中含水溶液选自水、盐水溶液和醇的水溶液。
132、根据权利要求130的方法，其中聚合物和含水溶液的接触一直进行直到单体残留量小于400ppm，典型的是小于300ppm。
133、根据权利要求128的方法，其中洗涤步骤包含使聚合物和溶剂接触，其中聚合物的比表面积至少为2cm2/g、至少3cm2/g、至少4cm2/g，典型的是至少5cm2/g、至少6cm2/g、至少7cm2/g，优选至少8cm2/g。
134、根据权利要求128的方法，其中含水介质选自水、等渗压溶液和醇水溶液。
135、从聚合物水凝胶中除去单体单元的方法，其中包括提供比表面积至少为1.5cm2/g的水凝胶；用含水介质洗涤聚合物水凝胶从而使水凝胶中的单体含量小于400ppm。
136、溶胀聚合物水凝胶的方法，其中包括提供比表面积至少为1.5cm2/g的水凝胶；使聚合物水凝胶与含水介质接触直到达到所希望的固体重量含量。
137、根据权利要求136的方法，其中所希望的固体重量含量为1到20％。
138、基本均匀的聚丙烯酰胺水凝胶，该聚丙烯酰胺水凝胶可以根据权利要求1-49或82-134中任意一项的方法得到。
139、基本均匀的聚丙烯酰胺水凝胶，该聚丙烯酰胺水凝胶可以根据权利要求50-81中任意一项的方法得到。
140、基本均匀的聚丙烯酰胺水凝胶的制备方法，该方法包括以下步骤：
i)将丙烯酰胺组分、亚甲基二丙烯酰胺组分、以及自由基引发剂、或其惰性预混物合并；
ii)将丙烯酰胺组分、亚甲基二丙烯酰胺组分、自由基引发剂组分、或其惰性预混物组分混合，直到形成聚丙烯酰胺水凝胶；
iii)将聚丙烯酰胺水凝胶和可与水相混合的溶剂相接触，该溶剂可溶解丙烯酰胺组分或亚甲基二丙烯酰胺且不是聚合物的溶剂，过量提供所述溶剂以将水及丙烯酰胺组分或亚甲基二丙烯酰胺从水凝胶中抽提出来，直到白色固体聚合物沉淀。
141、根据权利要求140的方法，其中溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇及其衍生物。
142、根据权利要求141的方法，其中溶剂选自乙醇、丙醇、丁醇，优选乙醇。
143、根据权利要求142的方法，其中溶剂是乙醇并且乙醇被过量提供以使相对于水为约10倍到100倍过量。
144、根据权利要求140的方法，其中还包括将沉淀的白色固态聚合物从溶剂混合物中通过离心或过滤操作分离。
145、根据权利要求144的方法，其中聚合物在真空烘箱中干燥以将过量的溶剂除去。
146、根据权利要求145的方法，其中将干燥聚合物用含水介质重新水合至所希望的固含量水平。
147、聚丙烯酰胺水凝胶，该聚丙烯酰胺水凝胶是通过权利要求140到146中任意一项中定义的方法得到的。
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