KR20040068110A - 온도 제어되는, 균질 중합체 제조 방법 - Google Patents
온도 제어되는, 균질 중합체 제조 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 반응 공정내 온도차를 매우 좁은 범위, 예를 들면 5℃ 이하로 제한함으로써 유동학적 특성의 면에서 히드로겔의 균일성이 달성된, 실질적으로 균일한 히드로겔, 예를 들면 폴리아크릴아미드 히드로겔의 제조를 가능하게 하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 역시 적절하게는 연속식 방법을 사용하여 균일성의 면에서 신규한 중합체를 가능하게 한다. 실질적으로 균일한 히드로겔, 예를 들면 폴리아크릴아미드 히드로겔을 제조하기 위한 연속식 방법은 미반응 단량체, 예를 들면 아크릴아미드가 파이프 반응기에서 겔 프론트를 넘어가지 못하게 함으로써 높은 균일성을 가져온다. 이것은 정적 혼합기를 사용함으로써 달성하였다. 중합체 히드로겔은 중합체 비표면적이 적절하게 설정된 신규의 세척 공정에 의해 생체적합성으로 된다.
Description
생성물 균질성은 일반적으로 생성물의 제조에 있어서 매우 중요하지만, 결정적으로는 공업적 규모의 중합체 화학 분야에서는 달성하기 어렵다.
US 5,306,404의 방법은 다수개의 겔 농도에서 및 양호한 재생성을 갖는 겔 전기영동을 위한 폴리아크릴아미드 겔 플레이트의 제조에 관한 것이다. US 5,306,404의 방법은 겔이 전기영동에 적합하도록 특정 및 선택된 농도의 단량체, 과산화물 용액 및 환원액을 화합시켜 겔을 제조한다. 상기 방법에 의해 제조된 겔은 배치내 온도 변화에 대해 조절되지 못한다. 겔은 게다가 생체적합성 (biocompatible)이지 않다.
WO 96/04943에 의해 개시된 폴리아크릴아미드의 합성 방법은 많은 단계들을 포함하고, 그의 성질에 의해 모든 공정 레벨로부터의 변화에 기여하는 비교적 넓은 겔 규격 범위를 초래한다. 숙련된 중합체 화학자의 경우에서 조차, WO 96/04943의조심스럽게 실행된 방법은 불균질한 생성물 특징을 갖는 히드로겔을 생성시킨다(실시예 1 참조).
종래의 히드로겔 제조 방법은 WO 96/04943에 의해 대표되는데, 여기서의 방법은 많은 손으로 작업되는 단계들, 즉 개별 혼합물의 제조, 설정 온도에서 원하는 배치에 대해 적절하게 측정된 2개의 혼합물의 샘플의 혼합, 불활성 기체를 이용한 탈기, 반응 혼합물의 몇 개의 비이커 내로의 용액주형("배치" 크기에 따라), 비이커 중에서 ½ 내지 1½ 시간 이상 동안의 중합, 실린더 형태의 겔의 이형, 잔류물의 추출 및 물 중에서 92 시간 동안의 평형화(물의 8회의 교체를 필요로 함), 아래위로 이동하는 그리드(grid)로의 분쇄에 의한 정제된 겔의 균질화, 균질화된 겔 물질로 저장/포장 용기의 충전, 마지막으로 저장/포장 용기의 오토클레이브처리를 포함한다.
WO 96/04943에 의해 설명된 것과 같은 종래의 방법을 수행하는데 있어서, 본 발명자들은 총 생산 시간이 추출 공정을 위한 물의 8회의 교체를 포함하여 거의 1주일간의 작업에 이르는 것으로 평가하였다. 본 발명자들은 10 리터의 겔의 제조는 5번의 개시 작업 및 100번의 성형 및 이형 작업들로 이루어짐을 발견하였다. 이것은 불가피하게 모든 공정 레벨로부터의 변화에 기여하는 비교적 넓은 겔 규격 범위를 초래한다.
중합체 화학/제조 분야의 통상의 숙련인의 경우, 공정들을 바르게 수행할 때 조차도 불균질한 생성물 특징을 얻을 수 있는 고유의 가능성(특히 용액주형 및 중합 단계에서)이 커서 자원의 낭비임을 알 수 있다.
US 4,535,131은 50 내지 95℃ 범위의 온도에서 알칼리제를 사용하여 부분적으로 가수분해된 아크릴아미드 중합체의 제조 방법에 관한 것이다. 중합 방법의 배치내 온도 변화는 제어되지 못하였다.
먼근 카오(Mungun Cao)(CN1999099116009)는 상이한 가교결합 밀도 및 농도를 갖는 폴리아크릴아미드 히드로겔의 제조를 설명한다.
WO 01/42312는 크산탄염과의 제어되는 유리 라디칼 중합에 의한 중합체의 제조 방법에 관한 것이다. 이 중합 방법의 배치내 온도 변화는 제어되지 못하였다.
WO 00/31148은 폴리아크릴아미드 반응성 초기중합체로부터 제조된 폴리아크릴아미드 히드로겔 및 히드로겔 어레이의 합성에 관한 것이다. 이 중합 방법의 배치내 온도 변화는 제어되지 못하였다.
US 6,277,948은 폴리아미드의 합성 방법에 관한 것이다. 중합 방법의 배치내 온도 변화는 제어되지 못하였다.
<발명의 요약>
중합체 합성 영역에서 진행되는 연구에서, 본 발명자들은 중합체 불균질성이 많은 부분, 중합 공정 동안의 배치내 온도 변화에 기인함을 발견하였다. 온도 변화는 단지 몇 개만을 언급하자면, 사슬의 길이, 가교결합도 및 유동학적 성질에 영향을 미친다. 본 발명자들은 반응 혼합물 내의 온도 변화가 제어되는, 연속식으로 또는 배치식으로 실행될 수 있는 방법을 개발하였다. 본 발명자들은 놀랍게도 이 방법의 중합체 생성물이 높은 균질성 및 고품질을 갖는다는 것을 발견하였다. 본 발명의 연속식 방법은 높은 배치간 및 배치내 균질성을 갖는 많은 양의 중합체의제조 및 가변적이고 제어가능한 분자량 및 유동학적 성질을 갖는 각종 타입의 중합체의 제조를 가능하게 한다.
본 발명의 제1 목적은 반응 조건에 적절한 반응 셋업을 제공함으로써 높은 균질성을 갖는 중합체 히드로겔을 제공하는 방법에 관한 것이다. 따라서 이러한 제1 목적은
(i) 단량체 성분, 가교결합 성분, 개시제, 및 임의적으로 촉진제, 또는 이들의 불활성 예비혼합물을 혼합기 중에서 화합시켜 중합 개시된 혼합물을 생성시키는 단계,
(ii) 혼합물이 최종 길이 방향으로 흐르도록 상기 중합 개시된 혼합물을 파이프 반응기를 통해 제공하여 중합체를 형성시키는데, 이 때 중합 반응이 축합 또는 라디칼 중합인 단계
를 포함하고, 상기 반응기 내의 임의의 2개의 위치들 사이의 온도차를 9℃ 이하로 제한시키는 것을 포함하는, 중합 반응을 포함하는 실질적으로 균일한 중합체 히드로겔의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 제1 목적은 다르게는
(i) 단량체 성분, 가교결합 성분, 개시제 및 임의적으로 촉진제 또는 이들의 불활성 예비혼합물을 혼합기 중에서 화합시켜 중합 개시된 혼합물을 생성시키는 단계;
(ii) 혼합물이 최종 길이 방향으로 흐르도록 상기 중합 개시된 혼합물을 파이프 반응기를 통해 제공하여 중합체를 형성시키는데, 이 때 중합 반응이 축합 또는 라디칼 중합인 단계
를 포함하는 중합 반응을 포함하고, 상기 파이프 반응기가
a) 5 내지 65℃의 중합체-형성 온도 및 2 내지 5%(wt/wt)의 단량체 농도에서 25 mm 이하의 직경을 갖는 파이프 반응기;
b) 5 내지 65℃의 중합체-형성 온도 및 6.1 내지 10%(wt/wt)의 단량체 농도에서 15 mm 이하의 직경을 갖는 파이프 반응기;
c) 5 내지 65℃의 중합체-형성 온도 및 10.1 내지 22%(wt/wt)의 단량체 농도에서 10 mm의 직경을 갖는 파이프 반응기
로 이루어진 군으로부터 선택된 구성을 갖는, 중합체 히드로겔의 제조 방법에서 반응기 내의 임의의 2개의 위치 사이의 온도차를 제어하는 방법에 관한 것으로 정의될 수 있다.
본 발명의 제2 목적은 미반응 액체 단량체가 겔 프론트를 과도하게 차지하지 않도록 함으로써 연속 방법으로 제조된 중합체 히드로겔에 높은 균질성을 제공하는 방법에 관한 것이다. 이러한 제2 목적은
(i) 단량체 성분, 가교결합 성분, 및 개시제 또는 이들의 불활성 예비혼합물을 화합시키는 단계;
(ii) 얻어진 중합 개시된 혼합물이 0.75 내지 2.5 Pa의 탄성율 G'를 갖는 조기 겔이 될 때까지 단량체 성분, 가교결합 성분, 및 임의적으로 개시제 또는 촉진제, 또는 이들의 불활성 예비혼합물을 혼합하는 단계;
(iii) 혼합물이 최종 길이 방향으로 흐르도록 상기 중합 개시된 혼합물을 파이프 반응기를 통해 제공하여 실질적으로 균일한 중합체 히드로겔을 생성시키는 단계
를 포함하는 중합 반응을 포함하는 연속 방법으로 실질적으로 균일한 중합체 히드로겔을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 제3 목적은 간혹 독성 단량체가 세척 공정에 의해 최종 겔로부터 제거되는 것을 특징으로 하는 생체적합성인 중합체 히드로겔을 제공하는 것에 관한 것이다. 종래의 세척 공정은 잔류하는 독소를 효율적으로 제거하기 위해서는 시간 소모적이고, 종종 의도하는 예방적 목적에 필요한 규격이 아닌 낮은 고체 중량 함량을 갖는 매우 팽윤된 히드로겔을 생성시킨다. 본 발명의 세척 공정은 바람직한 고체 중량 함량, 따라서 바람직한 유동학적 성질을 달성하도록 제어가능한 속도로 잔류 독소를 효과적으로 제거한다. 본 발명의 제3 목적은 1.5 cm2/g 이상의 비표면적을 갖도록 중합체 히드로겔을 제공하는 단계, 히드로겔 중의 단량체 단위의 양이 수성 매질의 경우 400 ppm 미만이도록 중합체 히드로겔을 세척하는 단계를 포함하는 중합체 히드로겔로부터 단량체 단위를 제거하는 방법에 관한 것이다. 달리 말하면, 본 발명의 제3 목적은 별법으로 1.5 cm2/g 이상의 비표면적을 갖도록 중합체 히드로겔을 제공하는 단계, 바람직한 고체 중량 함량이 얻어질 때까지 중합체 히드로겔을 수성 매질과 접촉시키는 단계를 포함하는 중합체 히드로겔을 팽윤시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 중요한 목적은 본 발명의 방법 및 공정에 의해 얻을 수 있는 신규의 균일한 중합체 히드로겔, 즉 청구항 제1 내지 49, 또는 82 내지 135항 중 어느 한 항에서 정의된 공정에 따라 또는 청구항 제50 내지 81항 중 어느 한 항에서 정의된 방법에 의해 얻을 수 있는 실질적으로 균일한 폴리아크릴아미드 히드로겔에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 목적은
(i) 아크릴아미드 성분, 메틸렌 비스-아크릴아미드 성분, 및 라디칼 개시제 성분, 또는 이들의 불활성 예비혼합물 성분을 화합시키는 단계;
(ii) 폴리아크릴아미드 히드로겔이 형성될 때까지 아크릴아미드 성분, 메틸렌 비스-아크릴아미드 성분, 및 라디칼 개시제 성분, 또는 이들의 불활성 예비혼합물 성분을 혼합하는 단계;
(iii) 폴리아크릴아미드 히드로겔을 백색 고체 중합체가 침전될 때까지 물과 혼화성이고 아크릴아미드 성분 또는 메틸렌 비스-아크릴아미드에 대해서는 가용성이고 중합체에 대한 용매는 아닌, 히드로겔과 아크릴아미드 성분 또는 메틸렌 비스-아크릴아미드로부터 물을 추출하기 위하여 과량으로 제공된 용매와 접촉시키는 단계
를 포함하는 폴리아크릴아미드 히드로겔의 제조 방법, 뿐만 아니라 청구항 제141 내지 148항 중 어느 한 항에서 정의된 공정에 의해 얻어지는 폴리아크릴아미드 히드로겔에 관한 것이다.
본 발명은 가교결합 공정의 온도가 제어되어 배치간(inter-batch) 및 배치내(intra-batch)에 대해 균질 생성물이 가능하게 하는 히드로겔을 제조하기 위한 인라인 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법은 생성물 품질에 영향을 주는 반응 조건들 각각에 대한 다양한 제어를 가능하게 하는 방법을 개발함으로써 히드로겔에서 생성물 균질성이 부족한 생성물의 문제를 해결하고 이들 실제 생활에서의 문제를 처리한다.
본 발명의 방법은 중합 반응이 발열 반응인 중합체 히드로겔의 합성에 적용가능하다. 이러한 발열 중합 반응은 예를 들면 좁은 분자량 분포, 네트워크의 규칙성, 가교결합 밀도 및 유동학적 특징과 관련하여 생성물 균질성의 문제와 직면하게 된다. 적합한 발열 중합 반응은 고체 또는 용액 중에서의 축합 및 라디칼 중합 반응이다.
언급한 바와 같이, 본 발명의 제1 목적은 반응 조건에 적절한 반응 셋업을 제공함으로써 중합체 히드로겔에 높은 균질성을 제공하는 방법에 관한 것이다. 따라서 이러한 제1 목적은
(i) 단량체 성분, 가교결합 성분, 개시제 및 임의적으로 촉진제 또는 이들의 불활성 예비혼합물을 혼합기 중에서 화합시켜 중합 개시된 혼합물을 생성시키는 단계;
(ii) 혼합물이 최종 길이 방향으로 흐르도록 상기 중합 개시된 혼합물을 파이프 반응기를 통해 제공하여 중합체를 형성시키는데, 이 때 중합 반응이 축합 또는 라디칼 중합인 단계
를 포함하고, 상기 반응기 내의 임의의 2개의 위치 사이의 온도차를 9℃ 이하로 제한시키는 것을 포함하는, 중합 반응을 포함하는 실질적으로 균일한 중합체 히드로겔의 제조 방법에 관한 것이다.
종래의 방법(예를 들면 WO 96/04943에 기재된 방법)은 대표적으로는 아크릴아미드, 가교결합제 및 개시제 또는 보조개시제 용액의 벌크 유닛의 수 작업에 의한 제조를 포함한다. 중합은 시약들의 혼합 및 개시에 바로 뒤이어지는 금형 비이커 내로의 용액주형에 의해 개시된다. 이것은 겔 약 10 리터의 제조는 몇가지 별도의 개시 작업 및 보다 많은 성형 작업이 필요함을 의미한다. 자연적으로, 이것은 모든 작업 단계들 및 공정들로부터의 변화에 기여하는 비교적 넓은 겔 규격 범위를 초래한다. 또한, PAAG 중합은 가교결합성 결합이 불균일하게 분포된 비교적 균질하지 않는 구조를 생성시킨다는 것이 알려져 있다.
실시예 1에서 알 수 있는 바와 같이, 종래의 방법은 중합이 행해지는 용기의 주변과 중심의 온도 사이의 큰 온도차 때문에 만족스러운 제품 균질성이 가능하지 못하다. 이것은 적어도 부분적으로는 발열이 중심에서 가장 높고 열 분산은 중심에서 가장 덜 효과적이기 때문이다. 표 1에서 알 수 있는 바와 같이, 겔 매질 내의 2개의 위치 사이의 온도차는 중합 공정 내 단일 모멘트에서 9.2℃만큼 높을 수 있다. 게다가, 종래의 방법에 의하면, 반응 공정 전반에 걸쳐 반응 온도가 극적으로, 예를 들면 400 s로부터 1900 s까지 비이커의 측면 상에서 10.9℃ 만큼 변한다.
혼합 전에 용액을 예열하고, 보다 높은 온도에서 혼합 또는 중합을 수행함으로써 이러한 문제점이 해결되지 못하였으며, 이들 조건 하에서도 유사한 온도 변화가 관찰되었다. 종래의 방법을 45℃의 수조 중에서 수행할 때, 반응 온도는 신속하게 최대 56℃에 도달한다. 이러한 조건 하에서, 히드로겔은 중합체 네트워크를 형성하지 않고 오히려 매우 낮은 G'-탄성율을 갖는 점성 액체를 형성한다. 이것은 적어도 부분적으로는 가교결합되지 않는 상당히 더 작은 많은 수의 단일 사슬이 형성되기 때문이다.
보다 높은 온도에서는, 형성된 개별 중합체 분자의 사슬 길이는 보다 짧아서, 분자 사슬 당 보다 적은 양의 가교결합제, 따라서 겔 부피 당 전체적으로 보다 적은 밀도의 가교결합제를 생성시킨다. 이것은 보다 적은 탄성율/점도를 가져오고, 온도가 충분히 높을 경우(> 60℃) 보다 많은 양의 가교결합되지 않은 물질(침출가능함)이 형성될 가능성을 가져온다.
표 2에 나타낸 바와 같이, 중합이 일어나는 온도는 중합체 히드로겔의 탄성율(G' 탄성율) 및 점도에 영향을 미친다. 예를 들면, 45℃부터 40℃까지의 단지 5℃의 온도차가 G' 탄성율을 66% 증가시키고, 50℃부터 44℃까지의 단지 5℃의 온도차가 G' 탄성율을 110% 이상 증가시킨다.
따라서 본 발명자들은 균질한 중합체를 위한 공정 및 히드로겔의 유동학적 특성을 제어가능하게 채택하기 위한 공정을 제공한다. 생성물 균질성의 제어는 온도 변화가 반응 매질 전반에 걸쳐 최소화되도록 반응 온도를 제어함으로써 얻어진다. 본 발명자들은 상기 온도 변화가 약 9℃ 미만, 대표적으로 및 보다 바람직하게는 약 5℃ 미만이도록 중합 반응 매질 내에서의 온도 변화를 성공적으로 최소화시켰다.
본 발명의 주요 면은 바람직한 유동학적 특징을 갖는 히드로겔의 제조 방법에 관한 것이다. 이들 특성들은 적어도 부분적으로는 히드로겔을 제조하는 공정에 기인한다. 따라서 본 발명은 추가로 히드로겔의 제조 공정에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 바람직한 유동학적 특성을 달성할 뿐만 아니라 히드로겔의 유동학적특성에 있어서의 변화가 제어가능하도록 만들기 위하여 상기 특성을 제어가능한 방식으로 달성하는 것이다. 본 발명은 히드로겔의 특징이 히드로겔 전체에 걸쳐 균일하고(유닛내 균질성) 제조 공정들 사이에서 균질한(유닛간 균질성) 히드로겔을 제공한다. 현재의 공정이 적어도 부분적으로는 용액주형 공정 동안 겔 내에서의 온도 불균질성에 의해 초래되는 매우 불균질한 히드로겔을 생성시킨다는 것은 본 발명자들에 의해 입증되었다. 게다가, 본 발명자들은 히드로겔의 유동학적 특징, 예를 들면 G' 탄성율(탄성)는 중합 온도에 있어서의 변화에 매우 민감하다.
인라인 가교결합 기술(ILX) 본 발명의 방법은 종래의 폴리아크릴아미드 히드로겔의 제조 방법에 비하여 중요한 이점들을 갖는다:
· ILX는 바람직한 실시태양에서는 배치보다 작은 수준에서의 변화가 거의 또는 전혀 없는 연속 공정이다.
· 중합 조건은 파이프 반응기 중에서 제어되어 보다 균질한 겔을 생성시킬 수 있다(즉, 공정은 탄성, 점도 및 고체 중량 함량의 면에서 좁은 겔 규격 및 유효한 요구조건에 일치한다).
· ILX는 자동화를 가능하게 하고 유해한 단량체가 작업자에게 최소한으로 노출되게 하는 콤팩트 공정 라인이다.
· ILX는 배치 크기를 용이하게 조정할 수 있으며, 공정 조건은 가변적인 가교결합도, 탄성, 점도 및(또는) 고체 중량 함량을 갖는 겔을 제조하도록 미리셋팅될 수 있다.
본 발명자들은 놀럽게도 반응기 내에서의 임의의 2개의 위치 사이에서의 온도차가 1.3-2.6℃만큼 낮도록 본 발명의 공정들을 반복적으로 및 일관되게 수행할 수 있었다. 본 발명자들에 의해 측정되 바와 같이, 관의 중심 부분과 벽(=수조 중의 온도) 사이의 온도차가 약 1.3-2.6℃로 좁혀졌다. 이러한 놀라운 결과는 비이커 내에서의 용액주형 공정을 포함하는 종래의 방법과 비교한 극적인 개선으로, 만족스러운 균질성을 갖는 제품을 제공하는데 있어서 매우 중요하다.
따라서 본 발명은 균질한 중합체 또는 히드로겔을 위한 공정 및 중합체 히드로겔의 유동학적 특성을 제어가능하게 채택하기 위한 공정을 제공한다. 본 발명의 방법 및 이 방법의 이점은 폴리아크릴아미드 히드로겔의 제조에 사용된 공정에 의해 예시된다. 폴리아크릴아미드 히드로겔의 제조 공정은 본 발명의 공정의 한 바람직한 실시태양이고, 폴리아크릴아미드 제조를 위해 수행된 공정의 이점들은 중합체 어레이의 제조 공정에 대해서도 쉽게 확인될 수 있다.
언급한 바와 같이, 실질적으로 균일한 중합체 히드로겔의 제조을 위해 중요한 특징은 반응기 내의 임의의 2개의 위치 사이의 온도차를 9℃ 이하로 제한시키는 것을 포함한다. 대표적으로는, 본 발명의 목적에 따라, 온도차는 반응기 내의 임의의 2개의 위치 사이에서 8℃ 이하, 예를 들면 7℃, 6℃ 이하, 바람직하게는 5℃ 이하, 더욱 더 바람직하게는 4℃ 이하, 가장 바람직하게는 3℃ 이하이다.
본 발명의 공정 및 방법은 이들이 배치식 공정 또는 연속식 공정으로 수행될 수 있다는 점에서 탄력적이다. 바람직하게는, 본 발명의 공정 및 방법은 연속식 공정으로 수행되는데, 특히 미반응 단량체가 중합 공정 동안에 겔 프론트를 넘어가지 못하게 하는 문제점을 해결하는 것에 관한 본 발명의 공정이 연속식 공정으로수행된다.
중합체 히드로겔의 실질적인 균일성은, 겔의 2개 이상의 위치로부터의 탄성율이 200% 이하, 예를 들면, 180% 이하, 예를 들면 170% 이하, 165% 이하, 160% 이하, 155% 이하, 150% 이하, 145% 이하, 140% 이하, 135% 이하, 130% 이하, 125% 이하, 120% 이하, 115% 이하, 110% 이하, 105% 이하, 100% 이하, 95% 이하, 90% 이하, 85% 이하, 80% 이하, 75% 이하, 70% 이하, 65% 이하, 60% 이하, 55% 이하, 50% 이하, 45% 이하, 40% 이하, 35% 이하, 30% 이하, 25% 이하, 20% 이하, 15% 이하, 예를 들면 10% 이하만큼 상이할 정도로, 중합체 히드로겔이 실질적으로 균일한 것을 의미한다.
달리 말하면, 중합체 히드로겔은, 겔의 2개 이상의 위치로부터의 탄성율이 100Pa 이하, 예를 들면, 95Pa 이하, 예를 들면 90Pa 이하, 85Pa 이하, 80Pa 이하, 75Pa 이하, 70Pa 이하, 65Pa 이하, 60Pa 이하, 55Pa 이하, 50Pa 이하, 45Pa 이하, 40Pa 이하, 35Pa 이하, 30Pa 이하, 25Pa 이하, 20Pa 이하, 15Pa 이하, 예를 들면 10Pa 이하만큼 상이할 정도로 실질적으로 균일하다.
용어 "파이프 반응기"는 중합이 유세하게 일어나는 관상, 장방형, 또는 다른 모난 도관을 의미한다. 파이프 반응기는 냉각 또는 가열될 수 있도록 핏팅될 수 있다. 파이프 반응기는 반응 혼합물을 포함하는 도관의 내벽으로부터 외벽으로 온도가 전달될 수 있도록 동축 배치일 수 있다.
대표적으로는, 본 발명의 방법 및 공정은 연속식 방식으로 수행된다. 이러한 실시태양 내에서, 혼합 또는 제공 단계들 중 적어도 하나는 압력 구배 하에서수행된다. 당 업계의 통상의 숙련인은 본 발명이 추가적으로 자동화 공정 및 방법에 관한 것임을 이해할 수 있을 것이다.
대표적으로는, 본 발명의 공정 및 방법은 축합 또는 라디칼 중합인 중합 반응을 포함한다.
화합 단계는 단량체 성분, 가교결합 성분, 개시제 및 임의적으로 촉진제 또는 이들의 불활성 예비혼합물을 혼합기 중에서 화합시켜 중합 개시된 혼합물을 생성시키는 것을 포함한다.
본 발명의 중합 반응으로부터 제조된 적합한 중합체는 폴리아크릴아미드, 폴리에스테르, 실리콘, 폴리케톤, 아라미드, 폴리이미드, 레이온, 폴리비닐피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 및 폴리우레탄, 예를 들면 폴리우레탄 메타크릴레이트를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 중합체는 축합 반응 또는 라디칼 중합에 의해 제조될 수 있다.
대표적인 중합체 계는 히드록시에틸 메타크릴레이트, 히드록시에톡시에틸 메타크릴레이트, 히드록시디에톡시에틸 메타크릴레이트, 메톡시에틸 메타크릴레이트, 메톡시에톡시에틸 메타크릴레이트, 메톡시디에톡시에틸 메타크릴레이트, 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트, 폴리에틸렌 글리콜 메타크릴레이트, N-비닐-2-피롤리돈, 메타크릴산, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아크릴아미드 및 메타크릴아미드, 비닐 알콜, 비닐 아세테이트(임의적으로 가수분해될 수 있음) 및 그의 염을 포함하는 기를 기재로 할 수 있다. 단량체는 히드로겔 제조를 위한 중축합 반응 또는 라디칼 중합 반응에 참여하는 것으로 공지된 임의의 것일 수 있다. 이것은 반응성 측기 또는 말단기를 갖는 기들의 임의의 어레이일 수 있다.
가교결합제는 히드로겔을 제조하는 분야의 통상의 숙련인에게 공지되어 있다[Hydrogels in Medicine and Pharmacy, N.A Peppas, 1986, CRC Press 참조]. 이들은 히드록실기, 말단 올레핀, 비닐기, 비닐 에테르, 카르복실산, 카르복실레이트, 카르복실산 에스테르, 아민, 아미드, 산 할로겐화물을 갖는 사슬 길이들의 어레이로 된 군을 포함한다. 라디칼 중합 반응은 올레핀, 비닐기, 비닐 에테르 및 알킨을 가교결합제로서 적절하게 사용한다. 적합한 예는 메틸렌-비스-아크릴아미드 및 에틸렌글리콜 디메틸아크릴레이트 유도체를 포함한다. 가교결합제는 또한 단일관능화될 수 있으며, 이 때 가교결합제의 한 성분이 화학적으로 반응성이어서 중합체의 한 사슬과 공유 결합을 형성하고, 다른 성분은 중합체의 다른 사슬에 대해 수소 결합할 수 있다.
레독스 라디칼 반응에서, 레독스제의 어레이, 예를 들면 TEMED, 소듐 메타중비술파이트 및 철 염이 사용될 수 있다. 화학적 개시는 열 에너지, 자외선, 가시선, 및 과산화물, 예를 들면 과황산암모늄 및 과산화수소를 통해서 일어날 수 있다.
본 발명의 적합한 실시태양에서, 단량체 성분, 가교결합 성분, 개시제, 및 임의적으로 촉진제, 또는 이들의 불활성 예비혼합물을 화합 단계 전에 또는 제공하는 단계 전에 예열시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법은 예열 단계를 포함할 수 있다. 이러한 예열 단계는 성분들이 제공 단계 전에 예열되지 않은 중합 반응에 일어나는 중합의 시작의 지연을 최소화시킨다. 이러한 지연은 화합된 혼합물이튜브에 부하될 때 실온이어서 중합 온도로 가열되어야 한다는 사실에 기인한다.
예열 단계는 단량체 성분, 가교결합 성분, 개시제, 및 임의적으로 촉진제, 또는 이들의 불활성 예비혼합물을 40℃ 내지 65℃, 예를 들면 40℃, 45℃, 50℃, 55℃, 60℃, 및 65℃로 이루어진 군으로부터 선택된 온도로 가열시키는 것을 포함한다.
예열 단계는 튜브 반응기에서 관찰된 발열에 영향을 미친다. 예열 단계를 포함하는 실시태양들에 있어서의 온도차는 대표적으로는 성분 용액이 화합 단계 및(또는) 제공하는 단계에서 실온에 있는 실험에 비하여 약간 더 높다. 예열 단계를 포함하는 실시태양에서는, 온도차는 대표적으로는 대략 6.5℃ 이하, 예를 들면 6℃ 이하, 바람직하게는 5℃ 이하이다.
적합한 실시태양에서, 혼합기 내의 임의의 2개의 위치 사이의 온도차는 9℃ 이하, 예를 들면 8℃, 7℃, 6℃, 5℃, 4℃ 또는 3℃ 이하이다.
화합하고, 혼합하고 또는 제공하는 단계 동안에 산소가 존재하는 것은, 산소가 일반적으로 라디칼 중합 반응의 억제제로서 기능하여 젤라틴화 반응의 시작 시간에 영향을 미치기 때문에 바람직하지 못하다.
화합 또는 혼합은 대략 10-30% 중합을 의미하는 젤라틴화를 가져올 수 있다.
본 발명의 공정들에 있어서, 폴리아크릴아미드 겔의 최종 성질에 영향을 줄 수 있는 온도 및 산소량과 같은 모든 중요한 파라미터들을 제어할 수 있도록 각각의 작업, 예를 들면 튜브 반응기 중에서, 밀폐된 시스템 중에서 성분들을 화합하고 혼합하고, 중합용 반응 매질을 제공하는 것을 행할 수 있다.
단량체 성분들을 예비혼합하여 불활성 예비혼합물을 형성시킬 수 있다. 단량체 성분 또는 불활성 예비혼합물은 각 용액 중의 산소 함량을 낮추기 위하여 불활성 기체로 탈기시킬 수 있다.
성분들을 임의적으로는 압력 구배 하에서, 예를 들면 펌프를 사용하여 화합하고, 혼합기를 통과시킨다. 당 업계의 통상의 숙련인에게 공지된 바와 같이, 정적 또는 기계식 혼합기가 혼합에 사용될 수 있다. 바람직한 실시태양에서는, 작업의 편의를 위하여, 성분들을 정적 혼합기를 통과시킨다. 정적 혼합기의 직경 및 단계는 제어될 수 있다. 혼합기는 화합된 성분들을 혼합시킨다.
정적 혼합기는 때때로 무운동 혼합기로 언급된다. 하우징 유닛 중에 많은 혼합기 엘레멘트들을 포함하는 적합한 정적 혼합기를 하기 도 1에 나타낸다.
<도 1>
하우징 유닛의 길이 및 직경 및 혼합기 엘레멘트의 수는 적절한 혼합이 이루어지도록 제어될 수 있다.
혼합기 내에서, 화학 반응은 반응이 냉각되었는지, 실온으로 있는지, 또는 혼합기 중에서 가열되었는지의 여부에 따라, 반응 혼합물이 파이프 반응기로 들어갈 때까지 화학 반응이 개시되거나(화학적 개시) 또는 지연되도록 제어될 수 있다.
적합한 실시태양에서, 혼합기는 반응 혼합물을 가열시킬 수 있도록 가열시킨다. 본 발명의 방법의 적합한 실시태양에서는, 혼합기를 0 내지 65℃. 예를 들면 10 내지 65℃, 대표적으로는 20 내지 65℃, 보다 대표적으로는 25 내지 60℃, 바람직하게는 30 내지 60℃, 더욱 바람직하게는 35 내지 60℃, 예를 들면 40 내지 60℃, 가장 바람직하게는 40 내지 55℃의 온도로 가열시킨다.
혼합기로부터 나와서 파이프 반응기로 들어갈 때, 혼합기는 대표적으로는 중합 개시된 혼합물이고, 이 때 중합 개시된 혼합물은 0.2 내지 15 Pa, 예를 들면 0.3 내지 10 Pa, 0.5 내지 6 Pa, 대표적으로는 0.5 내지 5 Pa의 탄성율 G'를 갖는다.
중합체를 제조하는 종래의 연속적인 공정과 관련된 문제점은 미반응 단량체가 파이프 반응기 중에서 겔 프론트를 넘어간다는 것이다. 이것은 생성물 불균질성을 초래하고, 이러한 매우 바람직하지 못한 문제점은 중합체 프로세스 산업에서 해결되지 않고 있다. 본 발명자들은 놀랍게도, 혼합기 내에서 반응 혼합물이 조기 겔을 형성하도록 함으로써, 예를 들면 혼합기 중에서의 체류 시간을 연장시킴으로써 반응 혼합물이 파이프 반응기로 들어갈 때, 겔 프론트를 넘어가는 미반응 단량체의 문제는 관찰되지 않는다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 추가의 목적은 독립적으로
(i) 단량체 성분, 가교결합 성분, 및 개시제 또는 이들의 불활성 예비혼합물을 화합시키는 단계;
(ii) 얻어진 중합 개시된 혼합물이 0.75 내지 2.5 Pa의 탄성율 G'를 갖는 조기 겔이 될 때까지 단량체 성분, 가교결합 성분, 및 임의적으로 개시제 또는 촉진제, 또는 이들의 불활성 예비혼합물을 혼합하는 단계;
(iii) 혼합물이 최종 길이 방향으로 흐르도록 상기 중합 개시된 혼합물을 파이프 반응기를 통해 제공하여 실질적으로 균일한 중합체 히드로겔을 생성시키는 단계
를 포함하는 중합 반응을 포함하는 연속식 방법으로 실질적으로 균일한 중합체 히드로겔을 제조하는 방법에 관한 것이다.
가장 바람직하게는, 생성물 균질성을 가장 잘 달성하기 위하여, 중합 개시된 혼합물은 0.8 내지 2 Pa의 탄성율 G'를 갖는 조기 겔이다.
따라서, 본 발명의 공정 및 방법들이 연속식인 실시태양에서는, 혼합기 엘레멘트 중에서 중합을 어느 정도 시작하여 조기 겔을 형성하는 것이 바람직하다.
중합 반응이 정적 혼합기 엘레멘트 중에서 이미 시작되었을 때, 반응성 혼합물은 이들이 정적 혼합기를 나갈 때 조기 겔 상태로 전환되어, 중합되지 않은 반응성 단량체 혼합물이 겔 프론트를 넘어가서 단지 부분적으로 중합된 상태로 바응기로부터 나오는 것을 피할 수 있다. 미반응 단량체가 넘어가는 것을 피하는 것은 모든 중합체 겔 물질이 반응기 내에서 동일한 체류 시간을 갖는 균질한 겔 생성물을 얻어서 균일한 물리적 성질을 갖는 균질한 생성물을 얻기 위하여 중요하다.
튜브 반응기 중에서의 반응 공정의 나머지 부분은 고 전환율 및 적은 양의 잔류 단량체를 얻기 위하여 겔 물질 내의 반응성 단량체의 최종 전환이 일어나는 후중합 반응기 대역으로 작용한다.
겔이 조기 겔 상태에 있다고 분류할 수 있기 위하여 필요한 전환도는 공정내 중합체 네트워크의 성질 및 화학적 조성에 매우 많이 의존하기 때문에 정확한 물리적 성질로 정의하기 매우 어렵다. 언급한 바와 같이, 본 발명에 따르면, 조기 겔은 0.75 내지 2.5 Pa의 탄성율 G'를 갖고, 바람직하게는 중합 개시된 혼합물은 0.8 내지 2 Pa의 탄성율 G'를 갖는 조기 겔이다.
본 발명자들은 혼합기 대역을 나갈 때 조기 겔 상태를 얻기 위해 필요한 체류 시간 및 튜브 반응기 내 정적 혼합기 대역의 필요한 길이를 결정하고 디자인하기 위한 간단한 시험 방법을 개발하였다. 이 방법은 시스템이 운행중이고 정상 상태 조건이 얻어지는 동안 소량의 착색제가 단량체 성분 중 어느 하나 또는 이들의 불활성 예비혼합물에 첨가되는 시스템으로 이루어진다. 눈으로 관찰함으로써, 본 발명의 방법을 수행하는 작업자는 반응성 액체의 착색된 프론트가 플러그 흐름을 형성하는지, 또는 착색된 액체가 반응기 내 겔 프론트를 넘어가는지를 볼 수 있다.
착색된 액체가 겔 프론트를 넘어갈 때, 작업자는 착색된 반응성 액체 물질이 혼합 대역 다음의 튜브 반응시 부분에서 겔 프론트를 넘어가지 않을 때까지 혼합기 대역의 길이를 연장시킬 수 있다. 작업자는 별법으로는 다른 수단, 예를 들면 압력 구배를 감소시킴으로써 혼합기 내에서의 체류 시간을 증가시킬 수 있다. 작업자는 혼합기 내에서의 중합도를 증가시켜 조기 겔을 형성시키기 위하여, 반응 조건이 허용한다면, 혼합기의 온도를 증가시킬 수 있다.
적합한 실시태양에서, 혼합기 대역은 예를 들면, A1, A2 및 A3의 구역들로 나누어질 수 있는데, 여기서 A1 및 A3 대역은 정적 혼합기 엘레멘트를 포함하고, A2 대역은 임의의 정적 혼합기 엘레멘트를 포함하지 않거나, 또는 정적 혼합기 엘레멘트의 밀도를 감소시킨다. 혼합기 대역의 이러한 디자인은 A2를 통과하는 증가된 흐름에 의해 A1 대역 및 A3 대역에서 적절한 공급류 혼합을 가능하도록 하기 위해서 바람직할 수 있다. 다음의 튜브 반응기 중에서 액체가 겔을 넘어가는 상기한 문제를 야기시킬 수 있기 때문에, 조기 겔 형성과 액체 필름 단량체 사이의 분리를 피하기 위해서 반응성 종들의 혼합이 확실하게 이루어지도록 하는 것이 필수적이다. 따라서 A2 대역은 정적 혼합기 엘레멘트를 포함하거나 또는 포함하지 않을 수 있지만, 바람직하게는 이 대역은 라인 압력에 기여하지 않도록 하기 위하여 혼합기 엘레멘트가 없고, 이것은 임의의 액체 흐름이 시스템 내에서 형성되는 겔을 넘어갈 수 있는 위험을 증가시키게 된다. A2 대역은 흐름이 A3 대역을 나가지 전의 체류 시간에 기여한다. 당 업계의 통상의 숙련인들이 알 수 있는 바와 같이, 혼합기는 A1, A2 및 A3의 시스템의 임의의 수의 반복되는 조합물을 포함할 수 있다.
A1 대역의 길이는 대표적으로는 정적 혼합기 엘레멘트의 공급업체에 따라 설정되고, 혼합기 직경, 단일 혼합기 엘레멘트의 블레이드 각 및 형태에 의존하게 된다. 적합하게는, A3 대역의 길이는 혼합기 엘레멘트가 동일하기 때문에 A1의 길이의 1 내지 5배이다. 이러한 실시태양 내에서는, 혼합 성분들 중 하나는 점탄성 흐름을 보여줘서, 혼합 단계에 에너지를 첨가할 필요가 있다. 대표적으로는, A3 대역의 길이는 따라서 A1 대역보다 더 길다.
이러한 셋업의 경우에는 또한, 반응성 액체가 혼합기 A3 대역으로부터의 출구와 관련된 튜브 반응기 내에서 겔 프론트를 바이패스하지 않는 것이 중요하다. 상이한 대역 A1-A3은 제어가능하고, 필수적인 길이는 의도하는 생성물 특징, 예를들면 탄성, 점도 및 고체 함량에 따라 셋팅된 특정 반응 조건에 따라 결정될 수 있다.
따라서, 본 발명의 방법 및 공정은 혼합 단계를 포함할 수 있으며, 이것은 다시 단량체 성분, 가교결합 성분, 개시제, 또는 이들의 불활성 예비혼합물이 혼합되는 혼합 스테이지를 포함하고, 이러한 혼합 스테이지 다음에 이완 또는 유동 스테이지가 이어지고, 그 후에 생성되는 중합 개시된 혼합물이 0.75 내지 2.5 Pa의 탄성율 G'을 갖는 조기 겔이고, 바람직하게는 0.8 내지 2 Pa의 탄성율 G'을 갖는 조기 겔인 제2 혼합 스테이지가 이어진다. 실험적으로, 혼합기 내에서의 체재 시간(stay-time)은 상기한 착색 방법을 사용하여 결정하였다. 실험적 체재 시간은 겔 포인트, 즉 증식된 단량체 단위들이 단지 제1 고정화 네트워크를 시작하기 위해 형성되고, 이 때 일반적으로 탄성율 G'= 1 Pa인 것으로 받아들여지는 포인트와 상관될 수 있다. 본 발명자들은 0.5 Pa ≤ G' ≤ 5 Pa, 바람직하게는 0.8 Pa ≤ G' ≤ 2 Pa일 때 혼합기 중에 존재하는 액체 혼합물을 가짐으로써 미리결정될 수 있음을 발견하였다. 스테이 시간이 5 Pa를 초과하게 연장시킬 경우, 혼합기 출구에 형성되는 겔은 마지막 혼합기 엘레멘트에서의 높은 저항 때문에 움직이기 어려울 수 있고, 최종 겔 성능이 손상될 수 있다. 스테이 시간이 0.2 Pa 이하일 경우, 액체 믹스-업(mix-up)은 착색 방법에 의해 눈으로 입증될 수 있는 바와 같이 용이하게 일어난다.
생성물 균질성은 단지 중합 개시된 혼합물이 조기 겔이도록 함으로써, 또는 반응기 공정 내에서의 온도 제어과 함께 달성될 수 있다.
언급한 바와 같이, 매우 적합한 실시태양에서는, 혼합기 내에서의 임의의 2개의 위치들 사이의 온도차는 9℃ 이하, 예를 들면 8℃, 7℃, 6℃, 5℃, 4℃ 또는 3℃ 이하이다.
따라서 실시태양들을 조합한 본 발명의 방법은
(i) 단량체 성분, 가교결합 성분, 및 개시제 또는 이들의 불활성 예비혼합물을 화합시키는 단계;
(ii) 얻어진 중합 개시된 혼합물이 0.75 내지 2.5 Pa의 탄성율 G'를 갖는 조기 겔이 될 때까지 단량체 성분, 가교결합 성분, 및 임의적으로 개시제 또는 촉진제, 또는 이들의 불활성 예비혼합물을 혼합하는 단계;
(iii) 혼합물이 최종 길이 방향으로 흐르도록 상기 중합 개시된 혼합물을 파이프 반응기를 통해 제공하여 실질적으로 균일한 중합체 히드로겔을 생성시키는 단계
를 포함하는 중합 반응을 포함하고, 상기 방법이 반응기 내에서의 임의의 2개의 위치들 사이의 온도차를 9℃ 이하로 제한시키거나 또는 혼합기 내에서의 임의의 2개의 위치들 사이의 온도차를 9℃ 이하로 제한시키는 것을 포함할 수 있다.
온도차는 몇몇 실시태양에서는, 혼합기 중에서의 임의의 위치와 파이프 반응기 중에서의 임의의 위치 사이가 9℃ 이하일 수 있다.
연속 인라인 가교결합(ILX)의 적합한 실시태양에서, 2개의 불활성 단량체 혼합물 A 및 B를 정적 혼합기에 공급하는데 이 때, A1은 주 혼합 대역이고, A2는 후속 대역에서 적절한 혼합을 얻는데 필요한 체류 시간에 추가되는 이완 대역(정적혼합기 없음)이고, A3은 액체가 겔 프론트를 넘어가는 것을 막고 반응 혼합물이 후중합이 일어나는 튜브 반응기로 들어가기 전에 조기 겔의 형성을 가능하게 하는 최종 혼합 대역이다. 유입구는 온도 T1로 예비셋팅될 수 있고, 혼합기 대역, 뿐만 아니라 튜브 반응기는 동일하거나 또는 상이한 온도 T2 및 T3으로 예비셋팅될 수 있다.
T1, T2 및 T3은 독립적으로 0 내지 65℃. 예를 들면 10 내지 65℃, 대표적으로는 20 내지 65℃, 보다 대표적으로는 25 내지 60℃, 바람직하게는 30 내지 60℃, 더욱 바람직하게는 35 내지 60℃, 예를 들면 40 내지 60℃, 가장 바람직하게는 40 내지 55℃로부터 선택된 온도로부터 선택될 수 있다.
A1이 혼합 대역이고, A2가 인라인 흐름으로부터 금형 A3까지의 전달 대역인 정적 혼합기 내로 2개의 단량체 혼합물 A 및 B를 공급하는 배치 인라인 가교결합 공정의 적합한 실시태양에서, 상기 금형은 인라인 시스템에서의 체류 시간을 훨씬 초과하는 기간에 걸쳐 중합이 일어나는 곳이다. 추가의 금형 A4, A5, A6 등이 이어질 경우, 제1 금형을 컨베이어 스텝 이동에 의해 충전시킨 후에, 이 방법은 반연속식으로 간주될 수 있다. 유입구는 온도 T1로 예비셋팅될 수 있고, 혼합기 대역, 뿐만 아니라 금형(들)은 동일하거나 또는 상이한 온도 T2 및 T3으로 예비셋팅될 수 있다.
언급한 바와 같이, 본 발명의 제1 목적은 파이프 반응기 내에서의 임의의 2개의 위치들 사이의 온도차를 9℃ 이하로 제한시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 높은 균질성을 갖는 중합체 히드로겔을 제공하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은혼합물이 최종 길이 방향으로 흐르도록 파이프 반응기를 통해 중합 개시된 혼합물을 제공하여 중합체를 생성시킨다.
반응기 내의 임의의 2개의 위치 사이의 온도차는 적어도 부분적으로는 적절한 직경을 갖는 파이프 반응기를 선택함으로써 제어될 수 있다. 바람직하게는, 파이프 반응기는
a) 5 내지 65℃의 중합체-형성 온도 및 1 내지 6%(wt/wt)의 단량체 농도에서 25 mm 이하의 직경;
b) 5 내지 65℃의 중합체-형성 온도 및 6.1 내지 10%(wt/wt)의 단량체 농도에서 15 mm 이하의 직경;
c) 5 내지 65℃의 중합체-형성 온도 및 10.1 내지 22%(wt/wt)의 단량체 농도에서 10 mm 이하의 직경
으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성을 갖는다.
바람직하게는, 파이프 반응기는 5 내지 65℃의 중합체-형성 온도 및 1 내지 6%(wt/wt)의 단량체 농도에서 20 mm 이하의 직경을 갖는다. 바람직하게는, 파이프 반응기는 5 내지 65℃의 중합체-형성 온도 및 6.1 내지 10%(wt/wt)의 단량체 농도에서 10 mm 이하의 직경을 갖는다. 바람직하게는, 5 내지 65℃의 중합체-형성 온도 및 10.1 내지 22%(wt/wt)의 단량체 농도에서 9 mm 이하의 직경을 갖는다.
가장 대표적으로는, 파이프 반응기는 5 내지 60℃의 중합체-형성 온도 및 1 내지 6%(wt/wt)의 단량체 농도에서 25 mm 이하의 직경을 갖는다. 대표적으로는, 파이프 반응기는 5 내지 60℃의 중합체-형성 온도 및 6.1 내지 10%(wt/wt)의 단량체 농도에서 15 mm 이하의 직경을 갖는다. 대표적으로는, 파이프 반응기는 5 내지 60℃의 중합체-형성 온도 및 10.1 내지 22%(wt/wt)의 단량체 농도에서 9 mm 이하의 직경을 갖는다.
반응기 내의 임의의 2개의 위치 사이의 온도차는 적어도 부분적으로는 적절한 열 전도율을 갖는 물질로 제조된 파이프 반응기를 선택함으로써 제어될 수 있다. 본 발명의 공정 및 방법은 대표적으로는 테플론, 스텐레스 강, 유리, 플라스틱, 세라믹 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 물질로 실질적으로 이루어진 파이프 반응기를 포함한다.
열 전도율은 반응 혼합물의 흐름 및 반응 혼합물 중에서의 단량체의 농도를 포함하는, 파이프 반응기의 재료 이외의 특징에 의존한다. 그러므로, 열 플럭스의 면에서 공정과 관계있는 것이 보다 적절하다.
대표적인 실시태양에서, 파이프 반응기는 0.01 내지 60 J/초, 예를 들면 0.01 내지 50 J/초, 예를 들면 0.05 내지 45 J/초, 0.1 내지 40 J/초, 0.15 내지 40 J/초, 0.15 내지 35 J/초, 0.15 내지 30 J/초, 0.15 내지 25 J/초, 0.15 내지 20 J/초의 열 플럭스를 갖는다.
대표적으로, 파이프 반응기가 1 내지 12 mm의 직경을 갖는 실시태양에서, 열 플럭스는 0.01 내지 10 J/초, 예를 들면 0.05 내지 8, 대표적으로는 0.1 내지 8, 예를 들면 0.15 내지 8 J/초이다. 또한 대표적으로, 파이프 반응기가 12.1 내지 30 mm의 직경을 갖는 실시태양에서, 열 플럭스는 0.2 내지 60 J/초, 예를 들면 0.25 내지 50 J/초, 예를 들면 0.3 내지 45 J/초, 예를 들면 0.4 내지 40 J/초, 대표적으로는 0.5 내지 40 J/초이다.
대표적으로 1 내지 6%(wt/wt)의 단량체 농도의 경우, 중합체 형성 온도는 20 내지 65℃, 보다 대표적으로는 25 내지 60℃, 바람직하게는 30 내지 60℃, 더욱 바람직하게는 35 내지 60℃, 예를 들면 40 내지 60℃, 40 내지 55℃, 45 내지 55℃, 가장 바람직하게는 45 내지 50℃이다.
대표적으로 6.1 내지 10%(wt/wt)의 단량체 농도에서, 중합체 형성 온도는 20 내지 65℃, 보다 대표적으로는 25 내지 60℃, 바람직하게는 30 내지 60℃, 더욱 바람직하게는 35 내지 60℃, 예를 들면 40 내지 60℃, 40 내지 55℃, 45 내지 55℃, 가장 바람직하게는 45 내지 50℃이다.
대표적으로 10.1 내지 22%(wt/wt)의 단량체 농도에서, 중합체 형성 온도는 20 내지 65℃, 보다 대표적으로는 25 내지 60℃, 바람직하게는 30 내지 60℃, 더욱 바람직하게는 35 내지 60℃, 예를 들면 40 내지 60℃, 40 내지 55℃, 45 내지 55℃, 가장 바람직하게는 45 내지 50℃이다.
본 발명의 중요한 목적은 다르게는
(i) 단량체 성분, 가교결합 성분, 개시제 및 임의적으로 촉진제 또는 이들의 불활성 예비혼합물을 혼합기 중에서 화합시켜 중합 개시된 혼합물을 생성시키는 단계;
(ii) 혼합물이 최종 길이 방향으로 흐르도록 상기 중합 개시된 혼합물을 파이프 반응기를 통해 제공하여 중합체를 형성시키는데, 이 때 중합 반응이 축합 또는 라디칼 중합인 단계
를 포함하는 중합 반응을 포함하고, 상기 파이프 반응기가
a) 5 내지 65℃의 중합체-형성 온도 및 2 내지 5%(wt/wt)의 단량체 농도에서 25 mm 이하의 직경을 갖는 파이프 반응기;
b) 5 내지 65℃의 중합체-형성 온도 및 6.1 내지 10%(wt/wt)의 단량체 농도에서 15 mm 이하의 직경을 갖는 파이프 반응기;
c) 5 내지 65℃의 중합체-형성 온도 및 10.1 내지 22%(wt/wt)의 단량체 농도에서 10 mm의 직경을 갖는 파이프 반응기
로 이루어진 군으로부터 선택된 구성을 갖는, 중합체 히드로겔의 제조 방법에서 반응기 내의 임의의 2개의 위치 사이의 온도차를 제어하는 방법으로 정의될 수 있다.
바람직하게는, 파이프 반응기 내에서의 임의의 2개의 위치들 사이의 온도차가 8℃ 이하, 예를 들면 7℃, 6℃ 이하, 바람직하게는 5℃ 이하, 더욱 더 바람직하게는 4℃ 이하이다.
파이프 반응기는 약 1 내지 50 mm의 범위, 예를 들면 약 5 내지 25 mm의 범위, 바람직하게는 약 7 내지 20 mm의 범위, 예를 들면 약 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 15.5, 16, 16.5, 17, 17.5, 18, 18.5, 19, 19.5 및 약 20 mm의 직경을 가질 수 있다.
본 발명의 방법의 필수적인 특징은 파이프 반응기의 직경 및(또는) 구성이 반응기 외벽 사이의 계면에서의 온도와 파이프 반응기 내 임의의 다른 곳에서의 용액 혼합물의 온도 사이의 온도차가 9℃ 이하이도록 하는 것이다. 실시예에 나타낸바와 같이, 제조에 따른 온도 변화는 유동학적 성질 및 외관의 면에서 불균질한 히드로겔을 생성시킨다. 9.55 mm 또는 18 mm의 내경 및 각각 1 및 1.5 mm의 벽 두께를 갖는 테플론 파이프 반응기의 사용으로 온도 변화를 3℃ 미만으로 제한시키는 것을 달성하였다. 따라서, 바람직한 실시태양에서, 반응기 외벽 사이의 계면에서의 온도와 파이프 반응기 내 임의의 다른 곳에서의 용액 혼합물의 온도 사이의 온도차가 4℃ 이하, 보다 바람직하게는 3℃ 이하이다.
본 발명자들은 8 mm의 파이프 반응기 직경의 경우, 반응 매질 중에서의 온도 변화는 약 2 내지 3℃인 반면, 18 mm 직경의 파이프 반응기로 동일한 반응 조건을 수행하였을 때, 온도 변화는 약 5℃이었다. 그러므로, 반응 조건은 18 mm 직경 내에서의 온도 변화 역시 5℃ 미만이도록 변화시킬 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 고점도 겔이 제조되는 실시태양에서, 온도 제어는 사슬 종료 반응이 일어나기 쉽지 않기 때문에 더욱 어렵다.
본 발명자들은 몇몇 실시태양에서는, 아마도 열을 주변의 냉각기 환경으로 분배시킬 수 있는 강의 능력이 보다 크기 때문에 강을 사용하였을 때 반응 혼합물 내에서의 온도 변화가 테플론에 비하여 훨씬 더 낮기 때문에 강이 테플론에 비하여 보다 적절한 파이프 반응기 재료임을 발견하였다.
파이프 반응기의 길이는 중합 조건, 예를 들면 온도, 압력 및 성분비에 따라 변할 수 있다. 반응 시간은 또한 중합 조건, 예를 들면 온도, 압력, 반응기 길이 및 성분비에 따라 변할 수 있다.
파이프 반응기는 수평, 수직 또는 대각선 위치일 수 있다. 적합한 실시태양에서, 튜브 반응기는 튜브 반응기의 벽에 대향하여 형성된 겔 물질의 보다 양호한 실링 효과를 가능하게 하여, 중합되지 않은 액체 단량체 다운스트림이 겔 프론트를 과도하게 차지하는 수직 위치에 있다. 이것은 관련된 물질의 열 수축에 있어서의 차리 또는 중합 수축 때문에 튜브 반응기를 따라 생성되는 작은 공동 내에서의 운동에 의해 행해진다.
적합한 실시태양에서, 파이프 반응기는 중합 반응이 내부 파이프 및 외부 파이프로부터 냉각되거나 또는 가열되는 동축 배치를 포함한다. 냉각 또는 가열은 유체 또는 기체를 사용하여 달성될 수 있다. 당 업계의 통상의 숙련인에게 공지된 가열 또는 냉각 수단들도 기대된다.
본 발명의 특정 흥미로운 실시태양에서, 중합체 히드로겔은 폴리아크릴아미드이다. 따라서, 본 발명의 방법은
(i) 아크릴아미드 성분, 메틸렌 비스-아크릴아미드 성분, 및 라디칼 개시제 성분, 또는 이들의 불활성 예비혼합물 성분을 혼합기 중에서 화합시켜 중합 개시된 혼합물을 생성시키는 단계;
(ii) 혼합물이 최종 길이 방향으로 흐르도록 상기 중합 개시된 혼합물을 파이프 반응기를 통해 제공하는 단계
를 포함할 수 있고, 이 때 상기 파이프 반응기는 반응기 내에서의 2개의 길이방향이 아닌 임의의 위치들 사이에 9℃ 이하의 온도차가 존재하도록 만드는 구성을 갖는다.
대표적으로는 화합 단계가 0.5 내지 25% wt/wt 폴리아크릴아미드를 포함하는폴리아크릴아미드 히드로겔을 얻도록 만드는 양의 아크릴아미드 성분, 메틸렌 비스-아크릴아미드 성분, 및 라디칼 개시제 성분과 함께 수행된다.
바람직하게는, 화합 단계는 불활성 예비혼합물 용액 A를 불활성 예비혼합물 용액 B와 화합시키는 것을 포함하고, 여기서 용액 A는 아크릴아미드, 메틸렌-비스-아크릴아미드, TEMED 및 임의적으로 물을 포함하고, 용액 B는 AMPS 및 임의적으로 물을 포함한다.
대표적으로, 화합 단계는 아크릴아미드 및 메틸렌-비스-아크릴아미드를 약 200:1 내지 1000:1, 예를 들면 약 200:1 내지 900:1, 예를 들면 약 200:1 내지 800:1, 예를 들면 약 250:1 내지 800:1, 예를 들면 약 250:1, 예를 들면 약 300:1, 400:1, 500:1, 600:1, 700:1, 및 800:1의 몰 비로 포함한다. 특히, 우수한 및 균일한 겔은 약 290-310:1, 약 480-490:1의 비로 제조되었다.
중합체가 폴리아크릴아미드인 실시태양에서, 바람직한 실시태양은 파이프 반응기가
a) 5 내지 65℃의 중합체-형성 온도 및 1 내지 6%(wt/wt)의 단량체 농도에서 25 mm 이하의 직경;
b) 5 내지 65℃의 중합체-형성 온도 및 6.1 내지 10%(wt/wt)의 단량체 농도에서 15 mm 이하의 직경;
c) 5 내지 65℃의 중합체-형성 온도 및 10.1 내지 22%(wt/wt)의 단량체 농도에서 10 mm 이하의 직경
으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성을 갖는 것이다.
중합체가 폴리아크릴아미드인 실시태양에서, 바람직한 실시태양은 파이프 반응기가
a) 5 내지 65℃의 중합체-형성 온도 및 1 내지 6%(wt/wt)의 단량체 농도에서 20 mm 이하의 직경;
b) 5 내지 65℃의 중합체-형성 온도 및 6.1 내지 10%(wt/wt)의 단량체 농도에서 10 mm 이하의 직경;
c) 5 내지 65℃의 중합체-형성 온도 및 10.1 내지 22%(wt/wt)의 단량체 농도에서 9 mm 이하의 직경
으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성을 갖는 것이다.
중합체가 폴리아크릴아미드인 실시태양에서, 중합체 형성 온도가 20 내지 65℃, 보다 대표적으로는 25 내지 60℃, 바람직하게는 30 내지 60℃, 더욱 바람직하게는 35 내지 60℃, 예를 들면 40 내지 60℃, 40 내지 55℃, 45 내지 55℃, 가장 바람직하게는 45 내지 50℃인 것이 바람직하다.
따라서, 중합체가 폴리아크릴아미드인 실시태양에서, 혼합기를 20 내지 65℃, 보다 대표적으로는 25 내지 60℃, 바람직하게는 30 내지 60℃, 더욱 바람직하게는 35 내지 60℃, 예를 들면 40 내지 60℃, 40 내지 55℃, 45 내지 55℃, 가장 바람직하게는 45 내지 50℃의 온도로 가열시킬 수 있다.
추가로, 중합체가 폴리아크릴아미드인 실시태양에서, 파이프 반응기를 20 내지 65℃, 보다 대표적으로는 25 내지 60℃, 바람직하게는 30 내지 60℃, 더욱 바람직하게는 35 내지 60℃, 예를 들면 40 내지 60℃, 40 내지 55℃, 45 내지 55℃, 가장 바람직하게는 45 내지 50℃의 온도로 가열시킬 수 있다.
게다가, 불활성 예비혼합물 용액 A 및 B를 20 내지 65℃, 보다 대표적으로는 25 내지 60℃, 바람직하게는 30 내지 60℃, 더욱 바람직하게는 35 내지 60℃, 예를 들면 40 내지 60℃, 40 내지 55℃, 45 내지 55℃, 가장 바람직하게는 45 내지 50℃의 온도로 예열시킬 수 있다.
성분 A 및 B를 45℃에서 화합시키는 상기 실시태양에서, 적절한 전환 및 대표적인 중합은 A 및 B의 혼합 후 2000 초 이내에, 보다 대표적으로는 1800초 이내에, 예를 들면 1500초 이내에 본 발명의 영역 내에 속하는 G'-탄성율을 생성시킨다. 중합된 아크릴아미드 양의 척도인 전환은 중합 온도 및 파이프 반응기의 직경에 의해 영향을 받는다. 아크릴아미드 단량체 0.5% 잔류량은 약 90%의 전환에 해당한다. 이러한 전환율은 대표적으로는 반응성 성분들의 혼합 후 1000 초 이내에 달성된다.
적합한 실시태양에서, TEMED 화합물은 중합 반응이 몇 시간의 보다 긴 기간에 걸쳐, 예를 들면 5시간 이상의 시간에 걸쳐 행해지는 경우 공급 탱크 내에서 아크릴아미드/비스아크릴아미드 수용액으로부터 분리되어 나온다. TEMED는 보다 높은 온도에서 수용액 중의 아크릴아미드 및 비스-아크릴아미드의 가수분해를 유도할 수 있기 때문에 권장된다.
본 발명은 독립적으로 또는 병행하여 시스템 내에서의 온도차를 제어하거나 또는 혼합기 내에서의 겔 형성량을 제어하여 높은 균일성을 달성한다. 본 발명은 모든 축중합 반응에 적용될 수 있지만, 보다 높은 양의 아크릴아미드를 갖는, 따라서 종래의 제제, 예를 들면 수용액 중에 10 내지 20 중량% 단량체를 갖는 저점도 및 고점도 제제보다 훨씬 더 발열성일 수 있는 반응 혼합물의 경우에 특히 유리하다. 상기 농도에서는, 이들이 표준 100 ml 비이커 중에서 중합될 때 피크 온도는 66 내지 99℃ 사이로 기록된다. 훨씬 더 많은 발열은 주로 보다 높은 단량체 농도에 기인한다.
중합체가 폴리아크릴아미드인 실시태양에서, 본 발명의 방법은 2개 이상의 흐름, 예를 들면 하나는 아크릴 아미드 및 가교결합제를 포함하는 프리믹스이고, 나머지는 화학적 개시 및 후속되는 중합이 일어나는 파이프 반응기 내로의 압출 다운스트림을 위해 정적 혼합기 내로 펌핑되는 개시제를 포함하는 것인 2개 이상의 흐름을 포함할 수 있다. 상대적 및 절대적 관점에서의 단량체(아크릴아미드) 농도, 가교결합제(메틸렌 비스-아크릴아미드) 농도, 및 개시제 농도의 신중한 선택, 뿐만 아니라 2개 이상의 유량, 혼합 온도 및 중합 온도의 조절에 의해 가교결합도, 고체 중량 함량, 유동학적 성질을 맞출 수 있고, 따라서 겔의 생성을 그들의 특정의 의도하는 용도에 맞출 수 있다.
아크릴아미드, 가교결합제 및 개시제 농도 및 그들의 상대적 몰 비를 선택함으로써, 및 2가지 유량 및 중합 온도를 조절함으로써, 가교결합도 및 고체 함량에 있어서 가변적인 겔을 제조할 수 있다.
화합 단계는 대표적으로는 탈기되고 대표적으로는 작업자 접촉을 최소화시키는 방식으로 성분 시약들을 화합시키는 것을 포함한다. 시약 성분들은 임의적으로는 이전에 화합되어 불활성 혼합물을 형성할 수 있다. 불활성 혼합물은 성분 시약들 사이에서 어떠한 화학적 반응도 진행되지 않는 것이다. 화합 단계는 아크릴아미드, 메틸렌-비스-아크릴아미드, 및 라디칼 개시제 성분을 화합시키는 것을 포함한다. 적합한 실시태양에서, 아크릴아미드, 메틸렌-비스-아크릴아미드(가교결합제) 및 TEMED의 불활성 예비혼합물을 AMPS 개시제 용액과 화합시킨다. 그러나, 성분들을 단일성분으로 또는 별법으로 다수개의 예비혼합물로서 화합시킬 수 있다.
본 발명자들은 폴리아크릴아미드의 제조 방법이 촉진제, 예를 들면 TEMED의 첨가없이 수행될 수 있음을 발견하였다. 중합체 히드로겔의 제조 방법은 대표적으로는 과황산암모늄을 개시제로서 포함한다.
보다 높은 양의 AMPS에서, 형성된 개별 중합체 분자의 사슬 길이는 더 짧아서, 분자 사슬 당 보다 적은 양의 가교결합제를 생성시키고, 따라서 겔 부피 당 전체 밀도가 보다 적은 가교결합제를 생성시킨다. 이것은 보다 낮은 탄성율/점성을 야기시키고, AMPS의 양이 충분히 높을 경우에는, 가교결합되지 않은 물질(침출가능함)이 보다 많은 양 형성될 수 있는 가능성을 야기시킨다.
적합한 실시태양에서는, 연쇄전달제가 임의적으로 반응 혼합물에 첨가된다. 이것은 보다 높은 분자량의 생성물을 제공하게 될 것이다, 개시제 양의 증가도 또한 보다 높은 분자량의 생성물을 제공하게 될 것이다. 그러나, 개시제의 상대적인 양의 증가는 대표적으로는 보다 높은 피크 온도를 생성시키고, 이것은 보다 높은 온도 변화로 해석될 수 있다.
아크릴아미드 및 메틸렌-비스-아크릴아미드는 적합하게는 약 100:1 내지 1000:1, 대표적으로는 약 150:1 내지 900:1, 바람직하게는 약 175:1 내지 800:1,보다 바람직하게는 약 200:1 내지 600:1, 가장 바람직하게는 250:1 내지 500:1의 몰 비로 화합된다. 실시예에 나타낸 바와 같이, 상이한 고형분 중량 함량 및 유동학적 성질을 갖는 히드로겔은 이 방법에 의해 제어가능하게 제조될 수 있고, 유리한 다양성을 입증한다. 본 발명에 따른 히드로겔의 예시적인 제조를 실시예 2에 기재한다. 아크릴아미드 및 메틸렌-비스-아크릴아미드를 약 250:1, 약 260:1, 약 270:1, 약 280:1, 약 290:1, 약 300:1, 약 310:1, 약 320:1, 약 330:1, 약 340:1, 약 350:1, 약 360:1, 약 370:1, 약 380:1, 약 390:1, 약 400:1, 약 410:1, 약 420:1, 약 430:1, 약 440:1, 약 450:1, 약 460:1, 약 470:1, 약 480:1, 약 490:1 및 약 500:1의 비로 화합시킴으로써 바람직한 유동학적 특성을 갖는 히드로겔이 얻어졌다.
역시 실시예로부터 알 수 있는 바와 같이, 단량체(아크릴아미드 및 메틸렌-비스-아크릴아미드)의 상대적인 양은 레독스 약제와 관련하여, 제제에 따라 꽤 일정하다. 따라서, 본 발명의 방법의 바람직한 실시태양에서, 단량체 대 레독스 약제의 비는 배치에 따라 비교적 일정하여, 중합체의 유동학적 성질을 조절하는데 사용되지 못한다. 중합체가 폴리아크릴아미드인 실시태양에서, 단량체 아크릴아미드 및 메틸렌-비스-아크릴아미드 대 TEMED의 비는 약 100:1 내지 700:1, 예를 들면 200:1 내지 600:1, 대표적으로는 200:1 내지 500:1, 바람직하게는 200:1 내지 400:1, 가장 바람직하게는 200:1 내지 350:1이다.
유사하게, 단량체(아크릴아미드 및 메틸렌-비스-아크릴아미드)의 상대적인 양은 개시제의 양과 관련하여, 제제에 따라 꽤 일정하다. 따라서, 본 발명의 방법의 바람직한 실시태양에서, 단량체 대 개시제의 비는 배치에 따라 비교적 일정하여, 중합체의 유동학적 성질을 조절하는데 사용되지 못한다. 중합체가 폴리아크릴아미드인 실시태양에서, 단량체 아크릴아미드 및 메틸렌-비스-아크릴아미드 대 개시제의 비는 약 100:1 내지 700:1, 예를 들면 200:1 내지 600:1, 대표적으로는 200:1 내지 500:1, 바람직하게는 200:1 내지 400:1, 가장 바람직하게는 200:1 내지 350:1이다.
성분들의 상대적인 양은 예비혼합물 중에서의 성분들의 상대적인 농도 또는 다수개의 또는 한 개의 용액의 유량의 조절에 의해 적합하게 조절될 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법은 혼합물의 농도 및 용액 성분들의 가압 유량에 의해 상대적인 비의 제어가 가능하다.
개별 성분 또는 예비혼합물은 임의적으로는 혼합 전에 또는 혼합 공정 동안에 가열될 수 있다. 단량체 용액 또는 그들의 불활성 혼합물은 밀폐된 시스템 중에 있을 수 있고 정적 혼합기 내로 펌핑될 수 있다. 개별 유량, 농도, 및 용액의 온도는 변화될 수 있고, 원하는 겔에 맞춰질 수 있다. 압력은 점성 용액/혼합물이 잘 혼합될 수 있도록 혼합 속력을 보장한다. 이것은 겔의 균질성의 면에서 매우 중요하다.
반응은 물, 염류 용액, 알콜 중에서 수행될 수 있으며, 단 네트워크 구조의 생성시에 반응 용매는 물 또는 염수 용액과 교환되어 히드로겔을 형성할 수 있다.
바람직한 실시태양에서, 본 발명의 방법은 히드로겔의 총 중량을 기준하여, 약 1 내지 20%의 폴리아크릴아미드, 대표적으로는 1 내지 10%의 폴리아크릴아미드의 고체 중량 함량을 갖는 히드로겔을 제공한다. 본 발명의 한 적합한 실시태양에서, 본 발명의 방법에 의해 얻을 수 있는 또는 얻어지는 히드로겔은 히드로겔의 총 중량을 기준하여 3.5% 미만의 폴리아크릴아미드의 고체 중량 함량을 갖는다. 본 발명의 다른 적합한 실시태양에서는, 본 발명의 방법에 의해 얻을 수 있는 또는 얻어지는 히드로겔은 히드로겔의 총 중량을 기준하여 1.6% 미만의 폴리아크릴아미드, 예를 들면 히드로겔의 총 중량을 기준하여 1.5% 미만의 폴리아크릴아미드의 고체 중량 함량을 갖는다. 본 발명의 별법의 실시태양에서, 본 발명의 방법에 의해 얻을 수 있는 또는 얻어지는 히드로겔은 히드로겔의 총 중량을 기준하여 3.5% 이상 및 6% 미만의 폴리아크릴아미드의 고체 중량 함량을 갖는다. 본 발명의 추가의 별법의 실시태양에서, 본 발명의 방법에 의해 얻을 수 있는 또는 얻어지는 히드로겔은 히드로겔의 총 중량을 기준하여 6% 이상 및 9.5% 미만의 폴리아크릴아미드의 고체 중량 함량을 갖는다. 본 발명의 더욱 더 적합한 실시태양에서는, 본 발명의 방법에 의해 얻을 수 있는 또는 얻어지는 히드로겔은 히드로겔의 총 중량을 기준하여 9.5% 이상 및 25% 미만의 폴리아크릴아미드의 고체 중량 함량을 갖는다.
본 발명의 특히 바람직한 실시태양에서, 방법은 3.5 중량% 미만의 폴리아크릴아미드를 갖는 히드로겔을 제공하기 위해서 아크릴아미드 및 메틸렌-비스아크릴아미드를 150:1 내지 1000:1의 비로 화합시키는 단계, 라디칼 개시 및 무-피로겐 물을 이용한 세척을 포함한다.
표 1, 2 및 3에서 얻어지고 기재되는 히드로겔로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 히드로겔은 바람직하게는 최대 3000 Pa s, 예를 들면 최대 2000 Pas, 바람직하게는 최대 1000 Pa s의 복합체 점도를 갖는다.
저 내지 고 점도 겔은 대표적으로는 약 2 내지 약 90 Pa s, 예를 들면 5 내지 80 Pa s, 대표적으로는 약 6 내지 76 Pa s, 예를 들면 약 6 내지 60 Pa s, 6 내지 40 Pa s, 6 내지 20 Pa s, 예를 들면 6 내지 15 Pa s의 복합체 점도를 갖는다.
본 발명의 히드로겔은 저 점도 제제, 중간 점도 제제, 및 고 점도 제제로 제조되었다. 따라서, 본 발명의 적합한 실시태양에서, 본 발명의 방법에 의해 얻을 수 있는 또는 얻어지는 히드로겔은 2 내지 15 Pa s 범위의 점도를 갖고, 즉 저 점도 히드로겔이다. 유사하게, 본 발명의 추가의 적합한 실시태양에서, 본 발명의 방법에 의해 얻을 수 있는 또는 얻어지는 히드로겔은 16 내지 30 Pa s 범위의 점도를 갖고, 즉 중간 점도 히드로겔이다. 마찬가지로, 본 발명의 더욱 더 추가의 적합한 실시태양에서, 본 발명의 방법에 의해 얻을 수 있는 또는 얻어지는 히드로겔은 31 내지 60 Pa s 범위의 점도를 갖고, 즉 고 점도 히드로겔이다.
본 발명의 적합한 실시태양에서, 히드로겔은 2 Pa s 이상, 예를 들면 3, 4 또는 5 Pa s 이상, 예를 들면 5.5 Pa s 이상, 예를 들면 6 Pa s 이상, 바람직하게는 6.2 Pa s 이상의 복합체 점도를 갖도록 만드는 가교결합도를 갖는다.
본 발명의 폴리아크릴아미드 히드로겔은 본 발명의 방법 및 공정에 의해 얻을 수 있다. 본 발명의 방법 및 공정은 중합체 제조를 위한 연속식 방법, 예를 들면 라디칼 중합의 축합 생성물, 예를 들면 가교결합된 폴리아크릴 아미드 겔(PAAG)일 수 있다. 본 발명의 방법은 이들로부터 다양한 중합체가 제조될 수 잇고, 각 중합체에 대해서는 다양한 원하는 유동학적 및 기계적 겔 성질이 얻어질 수 있으며, 중합체 또는 겔의 의도하는 용도 또는 용도들에 적용가능하다는 점에서 탄력적이다.
본 발면자들은 폴리아크릴아미드 히드로겔의 경우에 세척 시간을 92 시간으로부터 약 22 시간으로 감소시켰다. 세척 작업은 원하는 폴리아크릴아미드 고형분 함량을 위해 낮은 양의 잔류 아크릴아미드를 얻는데 필요한 세척 시간을 추가로 감소시키는 면에서 최적화될 수 있다. 본 발명자들은 겔 재료를 떠나는 아크릴아미드에 대한 확산 프로필(겔 재료의 기하학적 구조, 온도) 및 이와 동시에 행해지는 겔 재료에 의한 물 흡수(up-take) 사이의 관계를 확립하였다.
종래의 방법은 중합체 히드로겔을 세척시키는 단계를 포함할 수 있다. 종래의 방법을 이용한 겔의 제거 및 팽윤은 노동집약적이고 단량체를 효과적으로 제거하거나 또는 겔을 원하는 중량 함량으로 팽윤시켜 원하는 유동학적 성질을 갖는데 대략 1주가 필요하다.
본 발명자들은 대략 반나절, 예를 들면 22 시간과 같이 적은 기간에 겔을 효과적으로 팽윤시키면서 단량체를 제거하는 세척 시간을 두드러지게 저하시켰다. 본 발명의 공정 및 방법은 세척 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 추가의 목적은 1.5 cm2/g 이상의 비표면적을 갖도록 히드로겔을 제공하는 단계, 및
중합체가 단량체의 인체에 대한 독성 역치 이하의 양의 단량체를 포함할 때까지 수성 매질과 상기 히드로겔을 접촉시키는 단계
를 포함하는 생체적합성 중합체 히드로겔의 제조 방법에 관한 것이다.
반대로, 종래의 방법은 1 cm2/g 이하, 대표적으로는 약 0.73 cm2/g의 비표면적을 갖도록 히드로겔을 제공한다.
본 발명의 세척 단계는 단량체가 가용성이고 히드로겔이 불용성인 용매의 사용을 포함한다. 세척 단계는 추가로 중합체를 수용액과 접촉시키는 것을 포함한다. 수용액은 물, 염수 용액 및 알콜 수용액으로부터 선택될 수 있다. 중합체의 수용액과의 접촉은 단량체의 잔류량이 400 ppm 미만, 대표적으로는 300 ppm 미만이 될 때까지 수행된다.
세척 단계는 대표적으로는 용매를 중합체와 접촉시키는 것을 포함하는데, 이때 중합체는 1.5 cm2/g 이상, 예를 들면 2 cm2/g 이상, 3 cm2/g 이상, 4 cm2/g 이상, 대표적으로는 5 cm2/g 이상, 6 cm2/g 이상, 7 cm2/g 이상, 바람직하게는 8 cm2/g 이상의 비표면적을 갖는다. 세척 단계는 중합체 중의 단량체의 양이 인체에 대한 단량체의 독성 역치 이하가 될 때까지 수행된다.
본 발명의 목적은
1.5 cm2/g 이상의 비표면적을 갖도록 중합체 히드로겔을 제공하는 단계;
히드로겔 중의 단량체 단위의 양이 400 ppm 이하이도록 중합체 히드로겔을 수성 매질로 세척하는 단계
를 포함하는 중합체 히드로겔로부터 단량체 단위를 제거하는 방법으로 정의될 수 있다.
1.5 cm2/g 이상의 비표면적을 갖도록 중합체 히드로겔을 제공한 다음 중합체 히드로겔을 원하는 고체-중량 함량이 얻어질 때까지 수성 매질과 접촉시킨다. 대표적으로는, 원하는 고체-중량 함량이 1 내지 20% 폴리아크릴아미드이다.
세척 단계는 주로 독성 양의 아크릴아미드, 메틸렌-비스-아크릴아미드 및 개시제를 추출하여 겔에 생체적합성을 부여하려는 것이다. 이 세척 공정은 중합체가 물 중에 있는 팽윤 공정이다. 팽윤 공정은 겔이 바람직한 양의 물을 흡수하는데 걸리는 동일한 시간 이내에 적은 양의 단량체가 얻어져야 한다는 면에서 잔류 단량체 및 개시제 단편의 추출 공정과 경쟁관계에 있다.
잔류 단량체 제거에 의한 세척 공정은 히드로겔에 생체적합성을 부여한다. 대표적으로는 세척 단계는 잔류 단량체 함량을 50 ppm 이하, 바람직하게는 40 ppm 미하, 예를 들면 30 ppm 이하, 보다 바람직하게는 20 ppm 이하, 더욱 더 바람직하게는 10 ppm 이하, 가장 바람직하게는 5 ppm 이하, 예를 들면 4 또는 3 이하로 저하시키기 위하여 상기 지속기간 동안 및 상기한 방식으로 행해진다. 겔이 생체적합성인 것으로 간주되기 위해 잔류 단량체 함량의 허용가능한 양에 대한 조절 기준은 종종 10 ppm 이하, 보다 종종 5 ppm 이하로 설정된다.
물 흡수 및 팽윤이 샘플의 기하형태에 매우 의존적이어서, 큰 표면적 대 벌크 중량 비는 훨씬 더 빠른 물 흡수 속도를 야기시킨다.
따라서, 바람직한 실시태양에서, 파이프 반응기로부터 압출된 겔은 큰 표면적/벌크 중량 비를 갖는다. 팽윤 및 추출 공정은 또한 세척 공정에 사용된 수온에 의해 영향을 받는다. 본 발명자들은 놀랍게도 보다 낮은 온도가 팽윤 속도를 감소시키면서 추출 효능에는 임의의 인식가능한 정도로 영향을 미치지 않는다는 것을 발견하였다. 세척은 2 내지 80℃, 예를 들면 5 내지 60℃의 범위에서 수행될 수 있다.
본 발명자들은 잔류 단량체 양에 유해한 영향을 미치지 않으면서 높은 고체 중량 함량을 갖기 위해 짧은 세척 시간을 갖도록 의도할 때,저온에서 세척하는 것이 바람직하다. 세척 온도의 저하는 단량체들의 추출을 감소시키지 않고 팽윤 공정을 느리게 만든다.
세척은 물 또는 염류 용액을 사용하여 행해질 수 있다. 세척 공정은 초음파의 사용에 의해 용이하게 될 수 있다.
히드로겔의 세척은 겔이 물 또는 염수 용액으로 팽윤될 때, 히드로겔의 고체-중량 함량을 변화시키게 된다. 본 발명의 방법은 대표적으로는 생체적합성 히드로겔이 히드로겔의 총 중량을 기준하여 0.5 내지 25 중량%의 폴리아크릴아미드를 포함하였다. 히드로겔의 총 중량을 기준하여 약 0.5 내지 25 중량%의 폴리아크릴아미드의 고체 중량 함량을 갖는 겔을 제조하였고, 실시예에 나타낸다.
본 발명의 방법은 동일하거나 또는 상이한 히드로겔로 된 다수개의 층들을 갖는 생성물이 인라인 공정으로 제조되는 적층 생성물의 제조에 적합하다. 세척 단계는 잔류 TEMED에 의해 개시된 겔의 가능한 분해를 감소시키기 위해서 바람직하게는 폴리아크릴아미드 겔이 형성된 직후에 수행된다.
본 발명의 특히 흥미로운 실시태양에서, 방법은 1가지 이상의 중합체 타입으로 된 혼성 계를 갖는 중합체 히드로겔을 생성시킨다. 혼성 계는 2개 이상의 중합체 타입들로 된 다수개의 중합체 계일 수 있으며, 이 다수개의 중합체 계는 동축 배치 및 인접 배치를 포함하는 군으로부터 선택된 배치로 구성된다.
혼성 계 중에서, 중합체 타입은 인접 배치로 있을 수 있다. 중합체 형성 단계는 제1 및 추가의 중합체 타입을 제공하기 위해 2회 이상 수행되고, 제1 및 추가의 중합체 타입에 대한 제1 및 추가의 화합 또는 제공 단계는 동일하지 않은 방식으로 수행되고, 상기 방법은 선행하는 중합체 형성에 의해 제공된 중합체 타입에 접촉하는 표면적을 갖도록 제1 및 추가의 중합체 타입을 적층시키는 단계를 더 포함한다. 표면적 접촉은 직접적이거나 또는 코팅을 통해 매개될 수 있다. 표면적 접촉은 표면적의 단지 작은 부분일 수 있다. 층들을 매개하는 임의적인 코팅은 접착제일 수 있다.
본 발명의 한 흥미로운 실시태양에서, 1개 이상의 중합체를 마취제, 소독제, 항진균제, 항생제, 항응고제, 수렴제, 소염제, NSAID, 각질용해제, 상피 성장 호르몬, 성장 인자, 성 호르몬, 세포성색전제, 항암제, 착색제 및 방사성제로 이루어진 군으로부터 선택된 도우핑제로 도우핑한다.
본 발명에 따라, 상이한 활성 화합물 또는 조성물로 및 상이한 농도 프로필로 도우핑된 히드로겔 물질을 제조할 수 있다. 적층 또는 동축으로 배치된 생성물에서, 상이한 층들에서 상이한 조성 및 농도 프로필을 갖는 것이 가능하다.
예시되는 실시예에서, 새로운 기술적 효과를 위해 착색제가 첨가된다, 아크릴아미드가 예를 들면 우레트라와 같은 도관 중에서, 벌크를 증가시키는데 사용될 때, 벌크 정도의 가시화는 폴리아크릴아미드 히드로겔의 투명한 외관의 경우에 문제가 된다. 착색제의 사용은 작업자가 구별하여 히드로겔을 정확한 위치 및 정확한 양으로 투여할 수 있게 만든다.
겔의 일체성에 유해하지도 않고 인간 조직에 독성이지도 않은 임의의 착색제, 예를 들면 블루-헤마, 메틸렌 블루 및 인디고 카르민이 이러하 면에서 적합하다. 당 업계의 통상의 숙련인에게 공지된 착색제가 본 발명에 의해 사용된다.
착색제는 중합이 행해지기 전의 화합 단계 동안에 첨가될 수 있거나, 또는 세척 작업에 사용된 세척수에 첨가될 수 있다.
도우핑제는 중합체 형성 용액 중에 예비분산될 수 있고, 따라서 중합체 히드로겔 중에 매립되어 활성 성분의 중합체 히드로겔로부터 외부 표면으로의 분산을 지속시켜 서방성 약물 전달계로서 작용하는데 적합하다. 이것은 히드로겔이 예방적으로 사용되는 실시태양에 사용될 수 있다.
별법의 실시태양에서는, 도우핑제가 높은 도우핑 능력, 약제 분산성 및 화학적/물리적 안정성에 적합한 별도의 부형제 중에 예비분산되어, 인접 중합체와 혼화성인 기능적인 표면 코팅으로 또는 기능적인 층간 코팅으로 혼성 계에 도입되어 부형제로부터 주변의 중합체, 인접 중합체 내로 또는 외부 중합체로의 도우핑제 확산에 대한 제어를 제공하여 제어된 약물 전달계로 작용한다.
혼성 계의 적합한 실시태양에서, 1개 이상의 중합체는 이온 중합체, 해리성 금속 무기 화합물 및 유기 화합물을 포함하는 군으로부터 선택된 도전제를 함유한다. 도전제는 화합 단계 동안 예비분산되고, 따라서 중합체 히드로겔 내에 매립되어 습윤 히드로겔 환경 중에서 이온 수송을 용이하게 하고 부형제 배터리로서 작용한다.
혼성 계의 추가의 적합한 실시태양에서, 1개 이상의 중합체는 직접적으로 또는 화합 단계에서 상피 성장을 용이하게 하는 구조 첨가제의 도입에 의해 분해성 또는 비분해성 조직 성장 네트워크로서 작용한다.
본 발명의 중요한 목적은 본 발명의 방법 및 공정에 의해 얻을 수 있고 얻어지는 실질적으로 균일한 중합체 히드로겔에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명의 이러한 면은 본 명세서에서 정의된 본 발명의 방법 또는 공정에 따라 얻을 수 있는 폴리아크릴아미드 히드로겔에 관한 것이다. 본 발명자들은 중합체 화학 분야에 및 처음으로 예방약에 실질적으로 균일한 폴리아크릴아미드 히드로겔을 제공하였다.
게다가, 본 발명자들은 분말화 폴리아크릴아미드 히드로겔의 제조 방법을 개발하였다. 따라서 본 발명의 추가의 목적은 하기 방법: 즉,
(i) 아크릴아미드 성분, 메틸렌 비스-아크릴아미드 성분, 및 라디칼 개시제 성분, 또는 이들의 불활성 예비혼합물 성분을 화합시키는 단계;
(ii) 폴리아크릴아미드 히드로겔이 형성될 때까지 아크릴아미드 성분, 메틸렌 비스-아크릴아미드 성분, 및 라디칼 개시제 성분, 또는 이들의 불활성 예비혼합물 성분을 혼합하는 단계;
(iii) 폴리아크릴아미드 히드로겔을 백색 고체 중합체가 침전될 때까지 물과 혼화성이고 아크릴아미드 성분 또는 메틸렌 비스-아크릴아미드에 대해서는 가용성이고 중합체에 대한 용매는 아닌, 히드로겔과 아크릴아미드 성분 또는 메틸렌 비스-아크릴아미드로부터 물을 추출하기 위하여 과량으로 제공된 용매와 접촉시키는 단계에 의해 얻어지는 폴리아크릴아미드 히드로겔에 관한 것이다.
용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 및 이들의 유도체로부터 선택되고, 바람직하게는 에탄올이다. 용매가 에탄올인 실시태양에서는, 물의 양에 대해 약 10배 내지 100배의 과량으로 제공된다.
용매는 용매 혼합물로부터 백색의 고상 중합체의 침전을 야기시키고, 이 침전물은 원심분리에 의해 또는 여과 작업에 의해 단리될 수 있다. 침전된 중합체를 예를 들면 진공 오븐 중에서 건조시켜 과량의 용매를 제거할 수 있다. 건조된 중합체는 예를 들면 다양한 크기의 조각들로 된 분말로서 판매될 수 있다. 건조된 중합체는 수성 매질로 바람직한 고체 함량으로 재수화될 수 있다.
이 방법은 특히 재수화된 생성물이 다른 침전을 행할 수 있기 때문에(재수화 사이클), 폴리아크릴아미드 겔 중에서 지극히 적은 양의 잔류물, 예를 들면 ppb 범위가 바람직한 경우에 특히 유리하다.
에탄올 이외의 다른 침전 용매(비-용매)를 사용하는 것이 가능하고, 이 용매는 한센 용액 파라미터들을 비교함으로써, 또는 작은 실험실 실험을 수행하여 비용매가 중합 용매와 혼화성이고 동시에 비용매는 중합체를 침전시킬 수 있음을 보여줌으로써 쉽게 확인될 수 있다.
본 발명을 하기 실시예에 의해 추가로 예시한다.
실시예1
WO 96/04943에 기초한 공정의 분석
공정의 온도 측정
온도는 100-ml 실린더 비이커내 상이한 위치에서 중합/용액주형 공정 동안 8-채널 써모커플 데이타 로거(logger) 및 PC에 연결된 (NiCr-Ni)-써모커플로 측정하였다.
표 1은 비이커 내의 4개의 상이한 위치에서 액체가 겔로 중합될 때 온도가 어떻게 발전되는지를 보여준다. 혼합물의 겔화가 시작되는 시간은 보통 120-180초 근처이고, 상부 위치에서의 피크 타임과 잘 부합된다. 비균질성 생성물을 초래하는 WO 96/04943에 기초한 방법은 신뢰가능하게 수행되기 어렵고, 대규모 생산으로 되지 못하며 조건들의 제어가 거의 불가능하다.
| 온도 ℃ | ||||
| 예 | 상부 | 하부 | 측면 | 중앙 |
| 시간(초) | ||||
| 100 | 45.5 | 44.4 | 44.6 | 45.4 |
| 200 | 47.7 | 46.7 | 47.1 | 49.2 |
| 300 | 47.4 | 47.3 | 48.4 | 51.6 |
| 400 | 46.5 | 47.0 | 48.7 | 52.7 |
| 500 | 45.3 | 46.4 | 48.5 | 52.9 |
| 600 | 44.3 | 45.6 | 47.9 | 52.6 |
| 700 | 43.2 | 44.7 | 47.2 | 52.1 |
| 800 | 42.2 | 43.8 | 46.4 | 51.3 |
| 900 | 41.2 | 43.0 | 45.5 | 50.4 |
| 1000 | 40.3 | 42.1 | 44.6 | 49.5 |
| 1100 | 39.3 | 41.4 | 43.8 | 48.6 |
| 1200 | 38.5 | 40.6 | 42.9 | 47.6 |
| 1300 | 37.6 | 39.9 | 42.1 | 46.6 |
| 1500 | 36.1 | 38.5 | 40.5 | 44.7 |
| 1700 | 34.7 | 37.3 | 38.9 | 42.9 |
| 1900 | 33.5 | 36.2 | 37.6 | 41.3 |
| 2100 | 32.3 | 35.2 | 36.3 | 39.7 |
표 1의 값들은 살펴보면 알 수 있듯이, 중앙 부분에서 측정된 온도, 상부, 벽 및 하부에서 측정된 온도와 비교해 보면 그 사이에 큰 차이가 있다. 이는 하기 입증된 바와 같이, 상이한 온도에서 형성된 중합체 네트워크는 상이한 물리적 구조, 예를 들면 상이한 탄성율 및 점도를 가질 수 있음이 알려져 있다.
종래의 방법의 생성물에 대한 유동학적 측정
유동학적 측정 대상의 하나는 조절된 조건에서 측정 유닛내 교란되지 않은 중합된 겔에 대해 순수 재료 특성(여기서 G'-탄성율 또는 점도)을 결정하는 것이다. 겔이 최종 물리적 특성에 도달하여 그 결과 추출 공정에 대한 준비가 되었을때를 정의할 수 있도록 앞선 PAA 겔의 경화/중합 공정에 뒤이어 유동학적 측정을 사용하였다.
쿠에트(couette)라 불리는 동심 실린더 유닛을 측정에 사용하였고, 이 유닛으로 일정 온도에서 측정하는 것이 가능하고, 주변 환경내 산소로부터의 주 영향을 피할 수 있다.
측정의 결과는 하기와 같이 요약될 수 있다(표 2 참조):
ㆍ G'-탄성율(및 점도)는 중합 온도에 매우 민감하다:
ㆍ G'-탄성율(및 점도)는 AMPS/TEMED의 양에 매우 민감하다;
ㆍ 겔 재료 형성이 있어서 온도의 상한값은 약 60℃이다;
ㆍ 오늘날 이 공정에서 행해진 방식으로의 단량체-개시제 용액의 탈기가 경화 공정에 어떠한 중요한 영향(반응의 시작, 전화율%, 최종 탄성율 및 점도 등)을 미치는지에 대해서는 의문스럽다;
ㆍ G'-탄성율에 대한 최종 값은 45℃에서 A1 및 A2의 혼합 후 800 내지 1000 초 이내에 얻어진다.
| 중합 온도 ℃ | G'-탄성율 (Pa) | 겔화 시간(초) |
| 10 | 580 | 1430 |
| 20 | 510 | 820 |
| 30 | 320 | 460 |
| 40 | 250 | 263 |
| 45 | 150 | 150 |
| 50 | 70 | 150 |
| 60 | 16 | 120 |
| 20 | 2520 | 710+ |
| 45 | 2000 | 145+ |
볼린(Bolin) VOR 유동계는 혼합물이 셀 내로 로딩되기 전에 소정의 중합 온도에서 적어도 20분 동안 예비평형화시켰다.
겔화 시간은 G' 탄성율이 1 Pa에 도달하는 초 단위의 시간이다.
+: 비스-메틸렌 아크릴 아미드 양의 6배. 아쿠아미드(Aquamid)(등록상표) 겔 중의 비스-메틸렌 아크릴아미드 양은 일반적으로 겔 전기영동 PAAG에 사용된 농도에 비해 1/6이다.
용액내 산소는, 아마 라디칼의 켄칭 때문에, 중합을 어느 정도 지연시킨다.
종래의 공정의 결과 요약
겔내 주요 온도 불균질성이 용액주형 공정 동안 존재함이 온도 프로필 측정에 의해 입증되었다.
히드로겔의 G'-탄성율(탄성)는 중합 온도내 변화에 매우 민감하다는 것은 유동학적 측정에 의해 입증되었다. 저온의 위치에서, G'-탄성율는 고온쪽 위치, 예를 들면 겔 실린더의 중간부에서보다 더욱 높을 것이다.
이러한 발견은 단일 100 겔 럼프내 G'-탄성율/점도의 큰 변화를 입증하고, 이는 종래의 방법을 사용한 생성물에서의 배치내 및 겔내 변화 뿐 아니라 배치와 배치 사이(batch-to-batch)의 변화를 설명할 수 있다.
온도 불균질성은 겔내 상이한 위치에서 단량체의 % 전환율에도 또한 영향을 미칠수 있다. 중요한 물리적 성응에 대하여 가능한 한 균질한 겔을 제조할 수 있도록 하기 위해서, 제조 동안 겔내 온도 변동을 최소화할 수 있는 것이 바람직하다. 동시에 최종 생성물의 균질성에 영향을 미칠 수 있는 오늘날의 방법 내에서 모든 다른 가능한 변화를 최소화하기 위해서, 더 간단하고 더 제어가능한 방법에서겔을 제조할 수 있는 것이 물론 바람직하다. 제조 시간 측면은 큰 관심을 갖는 것이고, 더 높은 생산량을 얻고 많은 상이한 점도와 함께 작업할 수 있게 하고, 동일 생산 장치상에서 새로운 히드로겔을 얻기 위해서는 제조 시간을 상당히 줄일 수 있는 것이 바람직하다.
실시예 2
인-라인 가교결합 개념의 서술
인-라인 가교결합 공정 기술의 목적은 선행 기술 상태의 PAAG 생산과 비교하여 하기 유리한 특성을 갖도록 생산을 셋업(set-up)하는 것이다:
- 자동화로 인한 작동의 용이성 (실수에 대한 미미한 위험),
- 배치이하 레벨의 변화없는 연속식 방법,
- 제제에 있어서 변화의 용이성 (가교결합 밀도, 고체 함량),
- 배치 크기를 쉽게 제어가능,
- 가교결합 밀도에 있어서 구배를 포함하는 "적층된" 생성물의 제조에 사용하도록 쉽게 제어가능,
제조 시간(추출 공정)을 단축하기 위해, 작업자에 대한 유해한 단량체 용액의 노출을 최소화하기 위해, 튜브 반응기 내 중합 조건을 조절하여 더욱 균질한 PGGA 생성물(양호한 재생산가능성)을 생성시킬 수 있다.
적합한 셋업에서, 2개의 개별적 및 최종적으로 탈기된 흐름, 즉 아크릴 아미드, 비스-메틸렌 아크릴 아미드(가교결합제) 및 TEMED의 프리믹스와, AMPS 개시제 용액을 혼합을 위해 정지된 혼합기 내로, 화학적 개시 및 후속되는 추출 다운스트림을 위해 중합이 일어나는 테프론 재질 파이프 반응기 내로 펌핑시킨다. 단량체, 가교결합제 및 개시제 농도 및 이들의 상대적인 몰비를 선택하고, 두 유량 및 중합 온도를 제어함으로써, 가교결합도 및 고체 함량이 변하는 겔을 제조할 수 있다.
실시예 3
본 발명의 방법에 대한 온도 프로필
상이한 직경을 갖는 튜브 반응기
파이프 반응기의 적절한 직경을 연구하는데 있어서, 테프론 재질의 튜브 내에서 온도차를 모니터링하여 측정을 행하였다.
표 3에서, 온도 프로필은 각각 17 cm의 길이를 갖는 9.55 및 18 mm 직경을 가진 튜브 내에서 아크릴아미드 혼합물의 상이한 온도(45, 50, 55 및 60 ℃)에서의 중합(경화/용액주형)에 대한 것이다. 9.55 mm 직경을 가진 파이프 반응기는 1 mm 두께의 벽을 갖는 반면, 18 mm 직경을 가진 파이프 반응기는 1.5 mm 두께의 벽을 갖는다.
파이프 반응기를 A1 및 A2(비 1:1)의 반응 혼합물로 채우기 전에, 각 파이프 반응기를 소정의 중합 온도로 유지된 수욕 중에서 평형화시켰다. 써모커플은 튜브 중앙에 두었다. RT에서 A1 및 A2의 동일 양을 탈시키기고, 튜브에 충전되기 직전에 다시 한번 혼합 및 탈기시켰다.
| 튜브 직경 | 중합 온도(℃) | 중합 온도 도달시간(초) | 피크 시간(초) | 피크 온도(℃) | 중합 온도 복귀 시간(초) |
| 9.55mm | 45 | 190 | 335 | 47.2 | 1040 |
| 9.55mm | 50 | 200 | 310 | 52.1 | 1035 |
| 9.55mm | 55 | 200 | 325 | 56.9 | 1030 |
| 9.55mm | 60 | 215 | 295 | 61.7 | 855 |
| 18.0mm | 45 | 280 | 430 | 47.6 | 1130 |
| 18.0mm | 50 | 295 | 440 | 52.2 | 1095 |
| 18.0mm | 55 | 295 | 415 | 56.6 | 870 |
| 18.0mm | 60 | 305 | 425 | 61.3 | 775 |
벽(=수욕 내 온도)과 튜브 중앙부 사이의 온도차가 약 1.3 - 2.6 ℃로 좁혀졌음을 표 3의 결과로부터 알 수 있을 것이고, 이는 비이커 내 용액주형 방법으로 얻어진 결과들과 비교했을 때 명백한 향상이다.
실시예 4
본 발명의 방법에 대한 온도 프로필
45 ℃까지의 혼합물의 예열
중합 시작의 지연은 화합된 혼합물이 튜브에 로딩될 때 실온에 있다는 사실 때문이다. 이 지연은 정적 혼합기에서의 화합 단계 전에 혼합물을 반응 온도까지 예열함으로써 해결될 수 있다.
튜브 반응기 시스템 내에서 중합 동안 형성된 중합체 네트워크의 더욱 좁은 분포를 얻기 위해서는, 예를 들면 1:1 비로 혼합된 2개의 기본적인 용액으로 이루어진 반응 스트림을 혼합하기 바로전 혹은 혼합할 때 소정의 중합 온도까지 예열하는 것이 유리하다. 이는 물론 튜브 반응기에서 관찰되는 발열에 영향을 미쳐, 튜브 반응기로 부을 때 기본 용액을 실온에 둔 실험과 비교했을 때 약간 더 높다.예열된 A + B 용액을 이용한 중합에 대한 온도 프로필은 하기 표 4에 보여진다.
| 시간 | 온도 | 시간 | 온도 |
| 초 | ℃ | 초 | ℃ |
| 100 | 47.82 | 100 | 46.48 |
| 200 | 48.52 | 200 | 48.61 |
| 300 | 47.59 | 300 | 47.86 |
| 400 | 46.75 | 400 | 46.93 |
| 1500 | 45.26 | 1500 | 45.23 |
실시예 5
본 발명의 방법에 대한 온도 프로필
재질에 있어서의 변화
본 발명자들은 하기 표 5에서 보여지듯이 플라스틱 튜브를 스텐레스 강 재질의 튜브로 대체시킴으로써 발열을 5에서 3.5 ℃로 감소시킬 수 있음을 입증하였다. 발열 온도에서의 이러한 감소는 45 ℃의 주위 수욕과 튜브 측면에서의 반응 매체 사이에서의 보다 양호한 열전달 때문이다.
| 시간 | 온도 | 온도 |
| 초 | ℃ | ℃ |
| 0 | 45.06 | 45.11 |
| 100 | 46.88 | 44.82 |
| 200 | 49.72 | 46.92 |
| 300 | 49.88 | 46.44 |
| 400 | 49.07 | 46.4 |
| 500 | 48.2 | 45.83 |
| 600 | 47.38 | 46.29 |
| 700 | 46.76 | 45.51 |
| 800 | 46.33 | 45.62 |
| 900 | 46.03 | 45.53 |
| 1000 | 45.79 | 45.45 |
| 1100 | 45.64 | 45.43 |
| 1200 | 45.53 | 45.42 |
| 1300 | 45.52 | |
| 1500 | 45.41 | |
| 1700 | 45.31 | |
| 2000 | 45.24 | |
| 2500 | 45.16 |
실시예 6
본 발명의 방법에 대한 온도 프로필
55 ℃까지의 반응 혼합물의 예열
더 높은 반응 속도 때문에 보통 발명 반응을 제어하기 더 어려운 이 더 높은 온도에서조차, 18 mm 및 8 mm 테프론 튜브내에서 온도 상승을 5 ℃까지 제한할 수 있다.
18 mm 튜브에서, 파이프 반응기의 최대 온도는 185초에서 60.04 ℃여서, 5 ℃의 온도차를 가져왔다.
8 mm 튜브에서, 파이프 반응기의 최대 온도는 100초 및 135초에서 57.26 ℃여서, 약 2.3 ℃의 온도차를 가져왔다.
실시예 7
튜브 내부 겔 중합으로부터 밖의 냉각 매체로의 열 전달
표 6의 값은 8 mm (9 그램 LVPAAG 용액) 또는 16 mm (40 그램) 직경의 테프론 튜브/파이프 및 16 mm (32.15 그램) 직경의 강 튜브에서(모두 16 cm 길이를 가진, 즉 길이 >> 직경임) 용액주형된 다른 예열된 용액의 온도 프로필 곡선으로부터의 실험적인 값이다. 튜브 주위 수욕 내 온도는 세 실험에서 모두 45 ℃였다.
피크 발열(여기서 평형이 얻어진다) 근처 100초 구획에 대한 온도 곡선 아래 면적은 1800초까지 곡선 아래 전체 면적과 비교하고, 특정 구획에 대해 전개된 열의 부분적인 양을 계산하는데 사용하였다(선택된 구획내의 온도는 거의 일정하다). 더 큰 튜브 직경은 더 높은 델타-T를 초래하고, 델타-T는 튜브 재질의 성질에 의해 영향을 받는 것을 알 수 있다. 총 델타-T는 작은 튜브 직경을 사용함으로써 및 테플론 튜브 대신에 스텐레스 강 튜브를 사용함으로써 감소됨을 실험으로부터 알 수 있다. 테플론 코팅된 스텐레스 강 튜브도 또한 사용될 수 있음은 물론이다.
| T1(초) | T2(초) | 델타-T(초) | 피크-T(℃) | 델타-T(℃) | 튜브 직경(mm) | 튜브 재질 | 델타-열(J/초) |
| 150 | 250 | 100 | 46.8 | 2.0 | 8 | 테플론 | 0.8 |
| 200 | 300 | 100 | 50.0 | 5.0 | 18 | 테플론 | 3.8 |
| 150 | 250 | 100 | 48.5 | 3.5 | 16 | 철 | 3.9 |
전개된 열의 양이 주어졌을 때, 중합되는 덩어리 내 온도는 시스템에 대한 델타-T 구동력이 튜브 내부 및 밖의 물 내로 열을 멀리 전달할 수 있을 때까지 상승할 것이다. 이론적으로 튜브로부터 주위 냉각 매체 외부까지의 총 열 전달은 하나씩 차례로 평가될 수 있는 상이한 구획들로 분해될 수 있다. 열 저항은 하기 단일 요소로 구성된다:
A.) 제1 부분은 A. B.에 자세히 서술된 바와 같이 겔을 통한 단순 열 전도율이다. 그런 다음, 겔 재질의 최외곽 부분으로부터 튜브의 내부 벽 부분까지 열 대류/이동이 이어지고 이는 B에 상세히 서술되어 있다.
C.) 다음은 C에 서술된 바와 같이 튜브의 외부 표면에 도달할 때까지 튜브 재질 벽 부분을 통해 열 전도가 일어난다.
D.) 마지막으로 벽 외부로부터 냉각 매체로의 열 전달이 있는데, 이는 냉각 매체의 난류가 적용될 때 열 저항에 거의 기여하지 않는 부분이기 때문에(여기서는 단지 약간의 델타-T만이 필요함) 우리의 셋업/계산에 있어서 중요하지는 않다.
이러한 열 전달 D.는 하기 논의에서 제외된다.
A. 튜브 내부 겔로부터 내부 표면 벽까지의 중합열의 전달
튜브 내부로의 중합열 전달은 문헌["Enhedsoperationer i den kemiske industri", 216-222, L.Alfred Hansen, (1996)]로부터의 방정식 8.11로부터 계산 할 수 있다.
<수학식>
Q/tau = k*2*pi*((r2-r1)/(ln r2/r1))*L*((t1-t2)/(r2-r1))
(여기서, k=0.56 j/초 미터 k (물의 경우) 및 L=0.16 미터임)
여기서 계산은 중합열 총량의 1/4은 튜브의 교차 부분 영역의 내부 1/4 부분내에서 얻어진다는 가정에 기초한다. 게다가, 열의 나머지는 주변 벨트로부터 내부 벽의 시작점까지 운송될 것이다. 이는 겔 내 필요한 열 전달에 추가적인 기여를 하지만, 여기서 거리는 하나가 r2에 점점 더 근접함에 따라 감소한다. 이런 첨가된 2개의 기여는 대략적으로 열 총량의 1/3이 r1으로부터 r2로 운송된다는 가정에 상응한다.
이는 계산을 더욱 용이하게 간소화 하기 위해 행해진다; 더 정확한 표현은 중합열은 사실상 전체 교차 부분 영역 밖을 통해 동등하게 나타난다는 것을 고려한 총 교차 부분 영역에 대한 적분 기술을 사용함으로써 얻어질 것이다. 방정식에서 r1 값은 튜브의 주어진 교차 부분 영역의 1/4로부터 계산된다. 중합열의 1/3은 r1으로부터 내부 벽의 시작점 r2까지 운송된다.
| r2(m) | r1(m) | t1(℃) | t2(℃) | 델타-열 열량(J/초 ℃) | |
| 0.0040 | 0.0020 | 1.0 | 0.8 | 0.8 | |
| 0.0090 | 0.0045 | 1.0 | 0.0 | 0.8 | |
| 0.0080 | 0.0040 | 1.0 | 0.0 | 0.8 |
B. 겔로부터 벽까지 열 전달
중합열의 총량은 겔로부터 벽까지 전달된다. 계산은 문헌[L.Alfred Hansen; "Enhedsoperationer i den kemiske industri", 1996, p.222]에 기초한다. 방정식은 보통 층류로 흐르는 액체에 대해 사용되고, 이것이 역시 매우 낮은 속도, 즉 85 j/sec m2 ℃에서 겔로부터 벽까지의 전달을 위해 존재하는 조건임을 가정하는 것이합리적이기 때문에 여기서 사용될 수 있고; 더 높은 속도는 시스템의 이 부분에서 (즉, 연속식 시스템에서) 더 높은 열 전달 값 및 그에 따른 더 낮은 저항 및 델타-T의 결과를 가져올 것이다. 튜브 내부 겔 움직임의 속도 뿐 아니라 다른 튜브 직경을 갖는 다른 계산에 대한 수치도 상기와 같은 유사한 방식으로 계산되었다.
C. 벽 부분을 통한 열의 전도
열의 총량은 벽을 통하여 전도된다. 이는 A로부터의 방정식 및 테플론에 대한 열 계수 값 k, 이는 0.25105 j/sec m k, 및 1.5 mm 벽 두께 및 1도의 델타 T를 사용함으로써 단위 ℃에 대하여 계산될 수 있다.
열 전달은 열 전도율이 물 보다 훨씬 더 크기 때문에(x 100) 강으로 만들어진 튜브에 대해서는 계산될 수 없었다.
포뮬라 시스템 A, B 및 C에 대한 제어
이제 A, B 및 C로부터의 정보와 함께 관찰된 온도차가 합리적인 지를 계산할 수 있다.
시스템에 대한 이론적인 델타-T를 8 mm 테플론 튜브에 대해 계산하였다:
A로부터, 총 에너지의 1/3이 0.8 J/sec ℃ 델타 열에 의해 운송된다는 것을 알 수 있다. 이는 필요한 온도 구배=(0.8 J/sec*1/3)/0.8 J/sec ℃ =0.3 ℃에 상응한다.
B로부터는, 겔로부터 벽으로의 총 에너지 0.8 J/sec를 전달하는 것을 알아야 한다. 이는 추가적인 온도 구배=(0.8 J/sec/1.7 J/sec ℃)=0.5℃를 "요한다(costs)".
C로부터, 이제 에너지의 총량은 벽을 통해서 운송되고 다시 온도차는 구동력 =(0.8 J/sec/1.13 J/sec ℃)=0.7℃로서 필요하다.
이론적으로 총 온도차는 구배=(0.3+0.5+0.7) ℃ = 1.5 ℃에 대한 모든 세 기여의 합이다. 세 다른 시스템에 대해 계산된 델타-T 값은 관찰된 온도차와 모두 매우 양호하게 일치하고 동시에 A-C에서의 포뮬라 셋업을 확인한다.
상이한 조건 하의 튜브 반응기 시스템의 고안에서 방정식의 실질적인 사용
상기는 셋업을 고안할 때 튜브 반응기 시스템 내에서의 열 및 온도 분포를 계산하는데 사용할 수 있는 몇몇 도구에 대한 것이다. 연속식 시스템을 고안할 때 튜브에 대한 재질의 선택 뿐 아니라 기하형태도 둘 다 중요한 매개 변수라는 것을 알 수 있다. 여기 주어진 식은 새로운 시스템을 고안하고 존재하는 시스템을 치수확대하는데 사용할 수 있다. 만약, 예를 들어, 첫 예에서 주어진 낮은 점도 형성과 비교할 때 단량체의 두 배 양이 시용되고(2 x 0.8 J/sec가 나타날 것이다) 동일의 피크 온도를 얻기 위해 필요한 냉각수의 온도를 계산할 수 있다.
실시예 8
실험적으로, 혼합기 내 체재시간(stay-time)은 상기 서술된 착색 방법의 사용에 의해 결정된다. 실험적 체재시간은 겔 점, 즉 증식된 단량체 단위들이 단지 제1 고정화 네트워크를 시작시키기 위해 빌드업되는 지점, 및 탄성율 G' = 1 Pa인 것으로 일반적으로 받아들여지는 시간과 상관된다. 본 발명자들의 발견은 0.5 Pa ≤ G' ≤ 5 Pa, 바람직하게는 0.8 Pa ≤ G' ≤ 2 Pa일 때 혼합기 중에 액체 혼합물이 존재하게 함으로써 혼합물 체제시간이 미리결정될 수 있음을 제시한다. 체재시간을 5 Pa를 지나 연장시키는 경우, 혼합기 출구에 형성되는 겔은 고 저항 때문에 마지막 혼합기 엘레멘트에서 움직이기 어렵고, 최종 겔 성능이 손상될 수 있다. 체재시간이 0.2 Pa 이하인 경우, 착색 방법에 의해 시각적으로 입증될 수 있는 바와 같이 액체 믹스업(mix-up)이 용이하게 일어난다.
실시예 9
1개 이상의 중합체 타입으로 된 중합체 히드로겔 혼성 계
혼성 A: 조성물 1의 표면 중합체 히드로겔 및 조성물 2의 베이스 히드로겔 중합체로 이루어진 동축 혼성;
혼성 B: 조성물 1의 외부 중합체 히드로겔 및 조성물 2의 코어 중합체 히드로겔로 이루어진 동축 혼성;
혼성 C: 조성물 1의 상부 히드로겔, 상부층에 직접적으로 부착된 조성물 2의 제2 히드로겔층, 조성물의 2개의 인접하는 상부 층들을 연결시키는 코팅 및 조성물 3의 하부 히드로겔 층으로 이루어진 다층 평면 히드로겔 계.
실시예 10
인라인 가교결합 공정용 폴리아크릴아미드 제제
저점도 PAAG 제조를 위한 폴리아크릴아미드 제제
A 및 B로 명명된 2개의 기본 용액들을 정적 혼합기 중에서 혼합하였다.
실시예 10a
| 용액 A-1:1 | 용액 B-1:1 | ||||
| ml | 몰 | 그램 | 몰 | ||
| 아크릴아미드 40g/100ml | 124 | 0.6978 | AMPS | 0.53 | 0.0023 |
| 비스-AM 2g/1000ml | 11.05 | 0.0014 | |||
| TEMED | 0.42 | 0.0028 | |||
| 밴드(vand) | 364.53 | 물 | 499.5 | ||
| 총 ml | 500 | 총 ml | 500 | ||
| 세척 전 건조 물질-%= | 10.10 | 0.11 | |||
| 몰비 AM/BISAM= | 486.8 | ||||
| 몰비 AM+비스-AM/TEMED= | 251.3 | ||||
| 몰비 AM+비스-AM/AMPS= | 301.1 | ||||
| 세척 전 및 1:1 혼합 후의 건조 물질 | 5,10 |
실시예 10b
| 용액 A-5:1 | 용액 B-5:1 | ||||
| ml | 몰 | 그램 | 몰 | ||
| 아크릴아미드 | 124 | 0.6978 | AMPS | 0.53 | 0.0023 |
| 비스-AM | 11.05 | 0.0014 | |||
| TEMED | 0.42 | 0.0028 | |||
| 물 | 697.88 | 물 | 166.1 | ||
| 총 ml | 833.35 | 총 ml | 166.7 | ||
| 세척 전 건조 물질-%= | 6.06 | 0.32 | |||
| 몰비 AM/BISAM= | 486.8 | ||||
| 몰비 AM+비스-AM/TEMED= | 251.3 | ||||
| 몰비 AM+비스-AM/AMPS= | 301.1 | ||||
| 세척 전 및 1:1 혼합 후의 건조 물질 | 5,10 |
시약들을 표 2, 3 및 4에 기재한 비로 화합하고, 표(달리 나타내지 않는 한피로겐이 없는 물을 이용)에 기재된 대로 세척하여 저, 중간, 및 고 점도의 제제를 얻었다. 0.5 내지 25% 폴리아크릴아미드의 고체 중량 함량을 갖는 히드로겔을 제조하였다.
| lv1 | lv2 | lv3 | lv4 | lv5 | lv6 | lv7d | lv8e | lv9 | lv10 | lv11 | lv11 | lv12 | |
| 세척시간(시간) | a) | 19.5 | 73.75 | 92 | 94.3 | 72.8 | 93.6 | 93.9 | 121 | 96.4 | |||
| 건조 물질i(%) | 2.55 | 2.082.36 | 2.632.582.09 | 2.872.67 | 2.892.82 | 3.152.90 | 3.683.57 | 3.173.52 | 2.18 | (5.10)f | (10.2)f | (10.1)f | (20.2)f |
| 몰비AM:비스AM | b) | 976 | 700 | 488 | 366 | 3239 | 488 | 488 | 701 | 701 | 488 | 488 | 488 |
| 몰비AM+BISAM:TEMED | 252 | 252 | 253 | 251 | 252 | 249 | 252 | 252 | 252 | 252 | 252 | 504 | 2016 |
| 몰비AM+BISAM:APS | 298 | 299 | 298 | 298 | 298 | 299 | 298 | 298 | 298 | 298 | 298 | 596 | 2385 |
| 단량체 잔류량(ppm) | c) | 89 | 5 | 2.97 | 2 | 5 | 1.4 | 0.97 | 0.97 | ||||
| 탄성율 G'(Pa) | 0.16 | 5.23 | 14.320.1 | 26.6 | 57.05 | 71.7 | 39.2 | 28.5 | 28.5 | 11.1 | (911)g | (1240)g | (9460)g |
| 점도(Pa s) | .045 | .88 | 2.353.30 | 4.37 | 9.1 | 11.5 | 6.29 | 4.55 | 4.55 | 1.8 | (145)g | (197)g | (1505)g |
| 겔화 시간(분) | 액체 | 고점도액체 | 12 | 2 | 2 | 2 | 2.5 | 2.5 | 3.17 | 0.00 | 1.21 | 3.5h | |
| a) 물질은 액체이고, 따라서 세척은 희석이었다.b) 무한c) 세척이 추출이 아니고 희석이기 때문에, 잔류 단량체는 단지 희석 배수(508 ppm 내지 254 ppm)에 의해 감소되었다.d) 용액주형 및 세척을 0.9% NaCl 수용액을 사용하여 행하였다.e) 용액주형은 물로; 세척은 0.9% NaCl 수용액을 사용하여 행하였다.f) 세척전 값 - 세척은 대표적으로는 값을 30-55% 만큼 감소시켰다.g) 세척전 값 - 세척은 대표적으로는 값을 20-40% 만큼 감소시켰다.h) 매우 노치 민감성i) 값의 변화는 측정 성능 기술 또는 샘플을 취하는 배치내 위치 때문일 수 있다. |
<표 11>
| 생성되는 겔: 중간 점도 제제의 공정 파라미터 및 특징 | |||||
| mv1 | mv2 | mv3 | mv4 | mv5 | |
| 세척 시간(시간) | 97 | 211.5 | 96 | 94.8 | 90.3 |
| 건조 물질(%) | 3.14 | 2.49 | 3.25 | 3.29 | 3.22 |
| 몰비AM:비스AM | 310 | 310 | 290 | 289 | 289 |
| 몰비AM+BISAM:TEMED | 252 | 252 | 252 | 251 | 252 |
| 몰비AM+BISAM:APS | 299 | 299 | 299 | 299 | 299 |
| 단량체 잔류량(ppm) | 1.6 | 1.5 | |||
| 탄성율 G'(Pa) | 108.5 | 129 | 133.5 | ||
| 점도(Pa s) | 17.4 | 20.6 | 21.30 | ||
| 겔화 시간(분) | 2.5 | 2.5 | 2.18 |
실시예 10
단량체 및 개시제 용액 사이의 상이한 비로 혼합
지금까지는 실험들을 실시예 2에 나타낸 바와 같이, 사용 전에 1:1 비로 혼합된 단량체(A1) 및 개시제(A2)의 용액으로 행하였다.
본 발명의 방법의 경우에는, 1:1 내지 10:1 범위에 있는 A1 및 A2 용액들의 혼합 비로 작업하는 것이 바람직하다. 이것은 단량체 용액이 튜브 반응기 부분에 도달하기 전에 자발적인 자기-중합을 피하기 위해서는 가능한 한 희석되는 것이 바람직하기 때문이다. 게다가, 본 실시예는 정적 혼합기 엘레멘트의 퇴적 기능을 갖고 제어하기 위해 필적할 만한 부피 크기를 갖는 흐름들의 믹스를 관찰한다.
1:1의 혼합비를 5:1과 비교한 실험을 행하였다. 45℃에서의 중합을 18 mm의 직경 및 17 cm의 총 길이, 1.5 mm의 두께를 갖는 테플론(Teflon) 튜브에서 행하였다.
| 혼합비 단량체:AMPS | 피크 온도(℃) |
| 1:1 (표준) | 47.2 |
| 5:1 (신규) | 48.8 |
결과는 피크 온도가 5:1 비에서 약간 더 높음을 보여준다.
Claims (147)
- (i) 단량체 성분, 가교결합 성분, 개시제 및 임의적으로 촉진제 또는 이들의 불활성 예비혼합물을 혼합기 중에서 화합시켜 중합 개시된 혼합물을 생성시키는 단계;(ii) 혼합물이 최종 길이 방향으로 흐르도록 상기 중합 개시된 혼합물을 파이프 반응기를 통해 제공하여 중합체를 형성시키는데, 이 때 중합 반응이 축합 또는 라디칼 중합인 단계를 포함하고, 상기 반응기 내의 임의의 2개의 위치 사이의 온도차를 9℃ 이하로 제한시키는 것을 포함하는, 중합 반응을 포함하는 실질적으로 균일한 중합체 히드로겔의 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 파이프 반응기가a) 5 내지 65℃의 중합체-형성 온도 및 1 내지 6%(wt/wt)의 단량체 농도에서 25 mm 이하의 직경;b) 5 내지 65℃의 중합체-형성 온도 및 6.1 내지 10%(wt/wt)의 단량체 농도에서 15 mm 이하의 직경;c) 5 내지 65℃의 중합체-형성 온도 및 10.1 내지 22%(wt/wt)의 단량체 농도에서 10 mm 이하의 직경으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성을 갖는 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 파이프 반응기가a) 5 내지 65℃의 중합체-형성 온도 및 1 내지 6%(wt/wt)의 단량체 농도에서 20 mm 이하의 직경;b) 5 내지 65℃의 중합체-형성 온도 및 6.1 내지 10%(wt/wt)의 단량체 농도에서 10 mm 이하의 직경;c) 5 내지 65℃의 중합체-형성 온도 및 10.1 내지 22%(wt/wt)의 단량체 농도에서 9 mm 이하의 직경으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성을 갖는 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 파이프 반응기가a) 5 내지 60℃의 중합체-형성 온도 및 1 내지 6%(wt/wt)의 단량체 농도에서 25 mm 이하의 직경;b) 5 내지 60℃의 중합체-형성 온도 및 6.1 내지 10%(wt/wt)의 단량체 농도에서 15 mm 이하의 직경;c) 5 내지 60℃의 중합체-형성 온도 및 10.1 내지 22%(wt/wt)의 단량체 농도에서 9 mm 이하의 직경으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성을 갖는 방법.
- 제1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합 개시된 혼합물이 0.2 내지15 Pa, 예를 들면 0.3 내지 10 Pa, 0.5 내지 6 Pa의 탄성율 G'를 갖는 방법.
- 제1 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합 개시된 혼합물이 0.75 내지 2.5 Pa, 예를 들면 0.8 내지 2 Pa의 탄성을 갖는 조기 겔인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 반응기 내의 임의의 2개의 위치 사이의 온도차가 8℃ 이하, 예를 들면 7℃, 6℃ 이하, 바람직하게는 5℃ 이하, 더욱 더 바람직하게는 4℃ 이하인 방법.
- 제1 내지 7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 형성 온도가 20 내지 65℃, 보다 대표적으로는 25 내지 60℃, 바람직하게는 30 내지 60℃, 더욱 바람직하게는 35 내지 60℃, 예를 들면 40 내지 60℃, 40 내지 55℃, 45 내지 55℃, 가장 바람직하게는 45 내지 50℃인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 파이프 반응기가 0.01 내지 60 J/초, 예를 들면 0.01 내지 50 J/초, 예를 들면 0.05 내지 45 J/초, 0.1 내지 40 J/초, 0.15 내지 40 J/초, 0.15 내지 35 J/초, 0.15 내지 30 J/초, 0.15 내지 25 J/초, 0.15 내지 20 J/초의 열 플럭스를 갖는 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 파이프 반응기가 1 내지 12 mm의 직경 및 0.01 내지10 J/초, 예를 들면 0.05 내지 8, 대표적으로는 0.1 내지 8, 예를 들면 0.15 내지 8 J/초의 열 플럭스를 갖는 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 파이프 반응기가 12.1 내지 30 mm의 직경 및 0.2 내지 60 J/초, 예를 들면 0.25 내지 50 J/초, 예를 들면 0.3 내지 45 J/초, 예를 들면 0.4 내지 40 J/초, 대표적으로는 0.5 내지 40 J/초의 열 플럭스를 갖는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 중합체가 폴리아크릴아미드, 폴리에스테르, 실리콘, 폴리케톤, 아라미드, 폴리이미드, 레이온, 폴리비닐피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 및 폴리우레탄, 예를 들면 폴리우레탄 메타크릴레이트, 및 이들의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 중합체인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단량체 성분이 히드록시에틸 메타크릴레이트, 히드록시에톡시에틸 메타크릴레이트, 히드록시디에톡시에틸 메타크릴레이트, 메톡시에틸 메타크릴레이트, 메톡시에톡시에틸 메타크릴레이트, 메톡시디에톡시에틸 메타크릴레이트, 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트, 폴리에틸렌 글리콜 메타크릴레이트, N-비닐-2-피롤리돈, 메타크릴산, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아크릴아미드 및 메타크릴아미드, 비닐 알콜, 비닐 아세테이트(임의적으로 가수분해될 수 있음) 및 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 방법이 배치식 방법 및 연속식 방법으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 연속식 방법인 방법.
- 제1 내지 14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 히드로겔이 겔의 2개 이상의 위치로부터의 탄성율이 200% 이하, 예를 들면 180% 이하, 예를 들면 170% 이하, 165% 이하, 160% 이하, 155% 이하, 150% 이하, 145% 이하, 140% 이하, 135% 이하, 130% 이하, 125% 이하, 120% 이하, 115% 이하, 110% 이하, 105% 이하, 100% 이하, 95% 이하, 90% 이하, 85% 이하, 80% 이하, 75% 이하, 70% 이하, 65% 이하, 60% 이하, 55% 이하, 50% 이하, 45% 이하, 40% 이하, 35% 이하, 30% 이하, 25% 이하, 20% 이하, 15% 이하, 예를 들면 10% 이하만큼 상이할 정도로, 실질적으로 균일한 방법.
- 제1 내지 15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 히드로겔이 겔의 2개 이상의 위치로부터의 탄성율이 100Pa 이하, 예를 들면, 95Pa 이하, 예를 들면 90Pa 이하, 85Pa 이하, 80Pa 이하, 75Pa 이하, 70Pa 이하, 65Pa 이하, 60Pa 이하, 55Pa 이하, 50Pa 이하, 45Pa 이하, 40Pa 이하, 35Pa 이하, 30Pa 이하, 25Pa 이하, 20Pa 이하, 15Pa 이하, 예를 들면 10Pa 이하만큼 상이할 정도로, 실질적으로 균일한 방법.
- 제1 내지 16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 히드로겔이 1개 초과의중합체 타입으로 된 혼성 계인 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 혼성 계가 2개 이상의 중합체 타입의, 동축 배치 구조의 다수 중합체 계인 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 혼성 계가 2개 이상의 중합체 타입의, 인접 배치 구조의 다수 중합체 계인 방법.
- 제19항에 있어서, 상기 혼성 계가 인접 배치이고, 상기 중합체 형성을 2회 이상 수행하여 제1 및 추가의 중합체 타입을 제공하고, 이 때 제1 및 추가의 중합체 타입에 대한 제1 및 추가의 화합 단계 또는 제공 단계가 동일하지 않은 방식으로 수행되고, 상기 방법이 이전의 중합체 형성에 의해 제공된 중합체 타입에 대한 표면적 접촉을 갖도록 제1 및 추가의 중합체 타입을 적층시키는 단계를 더 포함하는 방법.
- 제20항에 있어서, 상기 표면적 접촉이 직접적이거나 또는 코팅을 통해 매개되는 방법.
- 제21항에 있어서, 상기 코팅이 접착제인 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 1개 이상의 중합체를 마취제, 소독제, 항진균제, 항생제, 항응고제, 수렴제, 소염제, NSAID, 각질용해제, 상피 성장 호르몬, 성장 인자, 성 호르몬, 세포성색전제 및 항암제로 이루어진 군으로부터 선택된 도우핑제로 도우핑한 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 1개 이상의 중합체를 착색제 및 방사성제로 이루어진 군으로부터 선택된 도우핑제로 도우핑한 방법.
- 제23 또는 24항에 있어서, 상기 도우핑제가 중합체 형성 용액 중에 예비분산되고, 따라서 중합체 히드로겔로부터 외부 표면으로의 활성 성분들의 확산을 지속시키는데 적합하게 중합체 히드로겔 중에 매립되고, 따라서 서방성 약물 전달 계로서 작용하는 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 1개 이상의 중합체가 이온 중합체, 해리성 금속 무기 화합물 및 유기 화합물을 포함하는 군으로부터 선택된 도전제를 함유하는 방법.
- 제26항에 있어서, 상기 도전제가 화합 단계 동안 예비분산되는 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 1개 이상의 중합체가 직접적으로 또는 화합 단계에서 상피 성장을 용이하게 하는 구조 첨가제의 도입에 의해 분해성 또는 비분해성 조직성장 네트워크로서 작용하는 방법.
- 제1 내지 28항 중 어느 한 항에 있어서,(i) 단량체 성분, 가교결합 성분, 및 개시제 또는 이들의 불활성 예비혼합물을 화합시키는 단계;(ii) 얻어진 중합 개시된 혼합물이 0.75 내지 2.5 Pa의 탄성율 G'를 갖는 조기 겔이 될 때까지 단량체 성분, 가교결합 성분, 및 임의적으로 개시제 또는 촉진제, 또는 이들의 불활성 예비혼합물을 혼합하는 단계;(iii) 혼합물이 최종 길이 방향으로 흐르도록 상기 중합 개시된 혼합물을 파이프 반응기를 통해 제공하여 실질적으로 균일한 중합체 히드로겔을 생성시키는 단계를 포함하는 중합 반응을 포함하는 연속식 방법인 방법.
- 제1 내지 29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계들 중 적어도 한 단계가 압력 구배 하에 있는 방법.
- 제1 내지 30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 히드로겔이 폴리아크릴아미드인 방법.
- 제31항에 있어서,(i) 아크릴아미드 성분, 메틸렌 비스-아크릴아미드 성분, 및 라디칼 개시제 성분, 또는 이들의 불활성 예비혼합물 성분을 혼합기 중에서 화합시켜 중합 개시된 혼합물을 생성시키는 단계;(ii) 혼합물이 최종 길이 방향으로 흐르도록 상기 중합 개시된 혼합물을 파이프 반응기를 통해 제공하는 단계를 포함하고, 상기 파이프 반응기가 반응기 내에서의 2개의 길이방향이 아닌 임의의 위치 사이에 9℃ 이하의 온도차가 존재하도록 만드는 구성을 갖는 방법.
- 제32항에 있어서, 상기 화합 단계가 0.5 내지 25% wt/wt 폴리아크릴아미드를 포함하는 폴리아크릴아미드 히드로겔을 얻도록 수행되는 방법.
- 제31 내지 33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합 단계가 불활성 예비혼합물 용액 A를 불활성 예비혼합물 용액 B와 화합시키는 것을 포함하고, 여기서 용액 A는 아크릴아미드, 메틸렌-비스-아크릴아미드, TEMED 및 임의적으로 물을 포함하고, 용액 B는 AMPS 및 임의적으로 물을 포함하는 방법.
- 제31 내지 34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합 단계가 아크릴아미드 및 메틸렌-비스-아크릴아미드를 약 200:1 내지 1000:1, 예를 들면 약 200:1 내지 900:1, 예를 들면 약 200:1 내지 800:1, 예를 들면 약 250:1 내지 800:1, 예를 들면 약 250:1, 예를 들면 약 300:1, 400:1, 500:1, 600:1, 700:1, 및 800:1의 몰 비로 포함하는 방법.
- 제31 내지 35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 파이프 반응기가a) 5 내지 65℃의 중합체-형성 온도 및 1 내지 6%(wt/wt)의 단량체 농도에서 25 mm 이하의 직경을 갖는 파이프 반응기;b) 5 내지 65℃의 중합체-형성 온도 및 6.1 내지 10%(wt/wt)의 단량체 농도에서 15 mm 이하의 직경을 갖는 파이프 반응기;c) 5 내지 65℃의 중합체-형성 온도 및 10.1 내지 22%(wt/wt)의 단량체 농도에서 10 mm 이하의 직경을 갖는 파이프 반응기로 이루어진 군으로부터 선택된 구성을 갖는 방법.
- 제31 내지 36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 파이프 반응기가a) 5 내지 65℃의 중합체-형성 온도 및 1 내지 6%(wt/wt)의 단량체 농도에서 20 mm 이하의 직경;b) 5 내지 65℃의 중합체-형성 온도 및 6.1 내지 10%(wt/wt)의 단량체 농도에서 10 mm 이하의 직경;c) 5 내지 65℃의 중합체-형성 온도 및 10.1 내지 22%(wt/wt)의 단량체 농도에서 9 mm 이하의 직경으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성을 갖는 방법.
- 제31 내지 37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 형성 온도가 20 내지 65℃, 보다 대표적으로는 25 내지 60℃, 바람직하게는 30 내지 60℃, 더욱 바람직하게는 35 내지 60℃, 예를 들면 40 내지 60℃, 40 내지 55℃, 45 내지 55℃, 가장 바람직하게는 45 내지 50℃인 방법.
- 제1 내지 38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합 단계를 25 내지 60℃, 바람직하게는 30 내지 60℃, 더욱 바람직하게는 35 내지 60℃, 예를 들면 40 내지 60℃, 40 내지 55℃, 45 내지 55℃, 가장 바람직하게는 45 내지 50℃의 온도에서 수행하는 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 혼합 단계를 25 내지 60℃, 바람직하게는 30 내지 60℃, 더욱 바람직하게는 35 내지 60℃, 예를 들면 40 내지 60℃, 40 내지 55℃, 45 내지 55℃, 가장 바람직하게는 45 내지 50℃의 온도에서 수행하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 파이프 반응기가 테플론, 스텐레스 강, 유리, 플라스틱, 세라믹 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 물질로 제조된 방법.
- 제1 내지 41항 중 어느 한 항에 있어서, 세척 단계를 더 포함하는 방법.
- 제42항에 있어서, 상기 세척 단계가 단량체는 가용성이고 히드로겔은 불용성인 용매의 사용을 포함하는 방법.
- 제43항에 있어서, 상기 세척 단계가 중합체를 수용액과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
- 제44항에 있어서, 상기 수용액이 물, 염류 용액 및 수성 알콜 용액으로부터 선택된 방법.
- 제44항에 있어서, 상기 중합체를 수용액과 접촉시키는 것을 단량체 잔류량이 400 ppm 미만, 대표적으로는 300 ppm 미만이 될 때까지 수행하는 방법.
- 제42항에 있어서, 상기 세척 단계가 용매를 중합체와 접촉시키는 것을 포함하며, 이때 중합체가 1.5 cm2/g 이상, 예를 들면 2 cm2/g 이상, 3 cm2/g 이상, 4 cm2/g 이상, 대표적으로는 5 cm2/g 이상, 6 cm2/g 이상, 7 cm2/g 이상, 바람직하게는 8 cm2/g 이상의 비표면적을 갖는 것인 방법.
- 제43항에 있어서, 상기 세척 단계를 중합체 중의 단량체의 양이 인체에 대한 단량체의 독성 역치 이하가 될 때까지 수행하는 방법.
- 제1 내지 48항 중 어느 한 항에 있어서, 자동화된 방법.
- (i) 단량체 성분, 가교결합 성분, 개시제 및 임의적으로 촉진제 또는 이들의 불활성 예비혼합물을 혼합기 중에서 화합시켜 중합 개시된 혼합물을 생성시키는 단계;(ii) 혼합물이 최종 길이 방향으로 흐르도록 상기 중합 개시된 혼합물을 파이프 반응기를 통해 제공하여 중합체를 형성시키는데, 이 때 중합 반응이 축합 또는 라디칼 중합인 단계를 포함하는 중합 반응을 포함하고, 상기 파이프 반응기가a) 5 내지 65℃의 중합체-형성 온도 및 2 내지 5%(wt/wt)의 단량체 농도에서 25 mm 이하의 직경을 갖는 파이프 반응기;b) 5 내지 65℃의 중합체-형성 온도 및 6.1 내지 10%(wt/wt)의 단량체 농도에서 15 mm 이하의 직경을 갖는 파이프 반응기;c) 5 내지 65℃의 중합체-형성 온도 및 10.1 내지 22%(wt/wt)의 단량체 농도에서 10 mm의 직경을 갖는 파이프 반응기로 이루어진 군으로부터 선택된 구성을 갖는, 중합체 히드로겔의 제조 방법에서 반응기 내의 임의의 2개의 위치 사이의 온도차 제어 방법.
- 제50항에 있어서, 반응기 내의 임의의 2개의 위치 사이의 온도차를 9℃ 이하로 제한시키는 것을 포함하는 방법.
- 제50항에 있어서, 상기 파이프 반응기가a) 5 내지 65℃의 중합체-형성 온도 및 1 내지 6%(wt/wt)의 단량체 농도에서 25 mm 이하의 직경;b) 5 내지 65℃의 중합체-형성 온도 및 6.1 내지 10%(wt/wt)의 단량체 농도에서 15 mm 이하의 직경;c) 5 내지 65℃의 중합체-형성 온도 및 10.1 내지 22%(wt/wt)의 단량체 농도에서 10 mm 이하의 직경으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성을 갖는 방법.
- 제52항에 있어서, 상기 파이프 반응기가a) 5 내지 65℃의 중합체-형성 온도 및 1 내지 6%(wt/wt)의 단량체 농도에서 20 mm 이하의 직경;b) 5 내지 65℃의 중합체-형성 온도 및 6.1 내지 10%(wt/wt)의 단량체 농도에서 10 mm 이하의 직경;c) 5 내지 65℃의 중합체-형성 온도 및 10.1 내지 22%(wt/wt)의 단량체 농도에서 9 mm 이하의 직경으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성을 갖는 방법.
- 제53항에 있어서, 상기 파이프 반응기가a) 5 내지 60℃의 중합체-형성 온도 및 2 내지 5%(wt/wt)의 단량체 농도에서 25 mm 이하의 직경;b) 5 내지 60℃의 중합체-형성 온도 및 6.1 내지 10%(wt/wt)의 단량체 농도에서 15 mm 이하의 직경;c) 5 내지 60℃의 중합체-형성 온도 및 10.1 내지 22%(wt/wt)의 단량체 농도에서 9 mm 이하의 직경으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성을 갖는 방법.
- 제50 내지 54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합 개시된 혼합물이 0.2 내지 15 Pa, 예를 들면 0.5 내지 5 Pa의 탄성율 G'를 갖는 방법.
- 제50 내지 55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합 개시된 혼합물이 0.75 내지 2.5 Pa, 예를 들면 0.8 내지 2 Pa의 탄성을 갖는 조기 겔인 방법.
- 제51 내지 56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응기 내의 임의의 2개의 위치 사이의 온도차가 8℃ 이하, 예를 들면 7℃, 6℃ 이하, 바람직하게는 5℃ 이하, 더욱 더 바람직하게는 4℃ 이하인 방법.
- 제51 내지 57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 형성 온도가 20 내지 65℃, 보다 대표적으로는 25 내지 60℃, 바람직하게는 30 내지 60℃, 더욱 바람직하게는 35 내지 60℃, 예를 들면 40 내지 60℃, 40 내지 55℃, 45 내지 55℃, 가장 바람직하게는 45 내지 50℃인 방법.
- 제50항에 있어서, 상기 혼합기가 정적 혼합기인 방법.
- 제50항에 있어서, 상기 파이프 반응기가 0.01 내지 60 J/초, 예를 들면 0.01 내지 50 J/초, 예를 들면 0.05 내지 45 J/초, 0.1 내지 40 J/초, 0.15 내지 40 J/초, 0.15 내지 35 J/초, 0.15 내지 30 J/초, 0.15 내지 25 J/초, 0.15 내지 20 J/초의 열 플럭스를 갖는 방법.
- 제50항에 있어서, 상기 파이프 반응기가 1 내지 12 mm의 직경 및 0.01 내지 10 J/초, 예를 들면 0.05 내지 8, 대표적으로는 0.1 내지 8, 예를 들면 0.15 내지 8 J/초의 열 플럭스를 갖는 방법.
- 제50항에 있어서, 상기 파이프 반응기가 12.1 내지 30 mm의 직경 및 0.2 내지 60 J/초, 예를 들면 0.25 내지 50 J/초, 예를 들면 0.3 내지 45 J/초, 예를 들면 0.4 내지 40 J/초, 대표적으로는 0.5 내지 40 J/초의 열 플럭스를 갖는 방법.
- 제50항에 있어서, 상기 파이프 반응기가 테플론, 스텐레스 강, 유리, 플라스틱, 세라믹 및 이들의 조합물로부터 선택된 물질로 제조된 방법.
- 제50항에 있어서, 상기 중합체가 폴리아크릴아미드, 폴리에스테르, 실리콘, 폴리케톤, 아라미드, 폴리이미드, 레이온, 폴리비닐피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 및 폴리우레탄, 예를 들면 폴리우레탄 메타크릴레이트, 및 이들의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 중합체인 방법.
- 제50항에 있어서, 상기 단량체 성분이 히드록시에틸 메타크릴레이트, 히드록시에톡시에틸 메타크릴레이트, 히드록시디에톡시에틸 메타크릴레이트, 메톡시에틸 메타크릴레이트, 메톡시에톡시에틸 메타크릴레이트, 메톡시디에톡시에틸 메타크릴레이트, 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트, N-비닐-2-피롤리돈, 메타크릴산, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아크릴아미드 및 메타크릴아미드, 비닐 알콜, 비닐 아세테이트(임의적으로 가수분해될 수 있음) 및 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 방법.
- 제50항에 있어서, 상기 방법이 배치식 방법 및 연속식 방법으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 연속식 방법인 방법.
- 제50 내지 66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 히드로겔이 겔의 2개 이상의 위치로부터의 탄성율이 200% 이하, 예를 들면 180% 이하, 예를 들면 170% 이하, 165% 이하, 160% 이하, 155% 이하, 150% 이하, 145% 이하, 140% 이하, 135%이하, 130% 이하, 125% 이하, 120% 이하, 115% 이하, 110% 이하, 105% 이하, 100% 이하, 95% 이하, 90% 이하, 85% 이하, 80% 이하, 75% 이하, 70% 이하, 65% 이하, 60% 이하, 55% 이하, 50% 이하, 45% 이하, 40% 이하, 35% 이하, 30% 이하, 25% 이하, 20% 이하, 15% 이하, 예를 들면 10% 이하만큼 상이할 정도로, 실질적으로 균일한 방법.
- 제50 내지 66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 히드로겔이 겔의 2개 이상의 위치로부터의 탄성율이 100Pa 이하, 예를 들면, 95Pa 이하, 예를 들면 90Pa 이하, 85Pa 이하, 80Pa 이하, 75Pa 이하, 70Pa 이하, 65Pa 이하, 60Pa 이하, 55Pa 이하, 50Pa 이하, 45Pa 이하, 40Pa 이하, 35Pa 이하, 30Pa 이하, 25Pa 이하, 20Pa 이하, 15Pa 이하, 예를 들면 10Pa 이하만큼 상이할 정도로, 실질적으로 균일한 방법.
- 제50 내지 68항 중 어느 한 항에 있어서,(i) 단량체 성분, 가교결합 성분, 및 개시제 또는 이들의 불활성 예비혼합물을 화합시키는 단계;(ii) 얻어진 중합 개시된 혼합물이 0.75 내지 2.5 Pa의 탄성율 G'를 갖는 조기 겔이 될 때까지 단량체 성분, 가교결합 성분, 및 임의적으로 개시제 또는 촉진제, 또는 이들의 불활성 예비혼합물을 혼합하는 단계;(iii) 혼합물이 최종 길이 방향으로 흐르도록 상기 중합 개시된 혼합물을 파이프 반응기를 통해 제공하여 실질적으로 균일한 중합체 히드로겔을 생성시키는 단계를 포함하는 중합 반응을 포함하는 연속식 방법인 방법.
- 제50 내지 69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계들 중 적어도 한 단계가 압력 구배 하에 있는 방법.
- 제50 내지 69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 히드로겔이 폴리아크릴아미드인 방법.
- 제71항에 있어서,(i) 아크릴아미드 성분, 메틸렌 비스-아크릴아미드 성분, 및 라디칼 개시제 성분, 또는 이들의 불활성 예비혼합물 성분을 혼합기 중에서 화합시켜 중합 개시된 혼합물을 생성시키는 단계;(ii) 혼합물이 최종 길이 방향으로 흐르도록 상기 중합 개시된 혼합물을 파이프 반응기를 통해 제공하는 단계를 포함하고, 상기 파이프 반응기가 반응기 내의 2개의 길이방향이 아닌 임의의 위치 사이에 9℃ 이하의 온도차가 존재하도록 만드는 구성을 갖는 방법.
- 제72항에 있어서, 상기 화합 단계가 0.5 내지 25% wt/wt 폴리아크릴아미드를포함하는 폴리아크릴아미드 히드로겔을 얻도록 수행되는 방법.
- 제71 내지 73항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합 단계가 불활성 예비혼합물 용액 A를 불활성 예비혼합물 용액 B와 화합시키는 것을 포함하고, 여기서 용액 A는 아크릴아미드, 메틸렌-비스-아크릴아미드, TEMED 및 임의적으로 물을 포함하고, 용액 B는 AMPS 및 임의적으로 물을 포함하는 방법.
- 제71 내지 74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합 단계가 아크릴아미드 및 메틸렌-비스-아크릴아미드를 약 200:1 내지 1000:1, 예를 들면 약 200:1 내지 900:1, 예를 들면 약 200:1 내지 800:1, 예를 들면 약 250:1 내지 800:1, 예를 들면 약 250:1, 예를 들면 약 300:1, 400:1, 500:1, 600:1, 700:1, 및 800:1의 몰 비로 포함하는 방법.
- 제71 내지 75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 파이프 반응기가a) 5 내지 65℃의 중합체-형성 온도 및 1 내지 6%(wt/wt)의 단량체 농도에서 25 mm 이하의 직경을 갖는 파이프 반응기;b) 5 내지 65℃의 중합체-형성 온도 및 6.1 내지 10%(wt/wt)의 단량체 농도에서 15 mm 이하의 직경을 갖는 파이프 반응기;c) 5 내지 65℃의 중합체-형성 온도 및 10.1 내지 22%(wt/wt)의 단량체 농도에서 10 mm 이하의 직경을 갖는 파이프 반응기로 이루어진 군으로부터 선택된 구성을 갖는 방법.
- 제71 내지 76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 파이프 반응기가a) 5 내지 65℃의 중합체-형성 온도 및 1 내지 6%(wt/wt)의 단량체 농도에서 20 mm 이하의 직경;b) 5 내지 65℃의 중합체-형성 온도 및 6.1 내지 10%(wt/wt)의 단량체 농도에서 10 mm 이하의 직경;c) 5 내지 65℃의 중합체-형성 온도 및 10.1 내지 22%(wt/wt)의 단량체 농도에서 9 mm 이하의 직경으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성을 갖는 방법.
- 제71 내지 77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 형성 온도가 20 내지 65℃, 보다 대표적으로는 25 내지 60℃, 바람직하게는 30 내지 60℃, 더욱 바람직하게는 35 내지 60℃, 예를 들면 40 내지 60℃, 40 내지 55℃, 45 내지 55℃, 가장 바람직하게는 45 내지 50℃인 방법.
- 제71 내지 77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합 단계를 25 내지 60℃, 바람직하게는 30 내지 60℃, 더욱 바람직하게는 35 내지 60℃, 예를 들면 40 내지 60℃, 40 내지 55℃, 45 내지 55℃, 가장 바람직하게는 45 내지 50℃의 온도에서 수행하는 방법.
- 제69항에 있어서, 상기 혼합 단계를 25 내지 60℃, 바람직하게는 30 내지 60℃, 더욱 바람직하게는 35 내지 60℃, 예를 들면 40 내지 60℃, 40 내지 55℃, 45 내지 55℃, 가장 바람직하게는 45 내지 50℃의 온도에서 수행하는 방법.
- 제71 내지 77항 중 어느 한 항에 있어서, 자동화된 방법.
- (i) 단량체 성분, 가교결합 성분, 및 개시제 또는 이들의 불활성 예비혼합물을 화합시키는 단계;(ii) 얻어진 중합 개시된 혼합물이 0.75 내지 2.5 Pa의 탄성율 G'를 갖는 조기 겔이 될 때까지 단량체 성분, 가교결합 성분, 및 임의적으로 개시제 또는 촉진제, 또는 이들의 불활성 예비혼합물을 혼합하는 단계;(iii) 혼합물이 최종 길이 방향으로 흐르도록 상기 중합 개시된 혼합물을 파이프 반응기를 통해 제공하여 실질적으로 균일한 중합체 히드로겔을 생성시키는 단계를 포함하는 중합 반응을 포함하는 연속식 방법으로 실질적으로 균일한 중합체 히드로겔을 제조하는 방법.
- 제82항에 있어서, 상기 조기 겔이 0.8 내지 2 Pa의 탄성율 G'을 갖는 방법.
- 제82 내지 83항 중 어느 한 항에 있어서, 반응기 내의 임의의 2개의 위치 사이의 온도차를 9℃ 이하로 제한시키는 것을 포함하는 방법.
- 제82 내지 84항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 파이프 반응기가a) 5 내지 65℃의 중합체-형성 온도 및 1 내지 6%(wt/wt)의 단량체 농도에서 25 mm 이하의 직경;b) 5 내지 65℃의 중합체-형성 온도 및 6.1 내지 10%(wt/wt)의 단량체 농도에서 15 mm 이하의 직경;c) 5 내지 65℃의 중합체-형성 온도 및 10.1 내지 22%(wt/wt)의 단량체 농도에서 10 mm 이하의 직경으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성을 갖는 방법.
- 제82 내지 85항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 파이프 반응기가a) 5 내지 65℃의 중합체-형성 온도 및 1 내지 6%(wt/wt)의 단량체 농도에서 20 mm 이하의 직경;b) 5 내지 65℃의 중합체-형성 온도 및 6.1 내지 10%(wt/wt)의 단량체 농도에서 10 mm 이하의 직경;c) 5 내지 65℃의 중합체-형성 온도 및 10.1 내지 22%(wt/wt)의 단량체 농도에서 9 mm 이하의 직경으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성을 갖는 방법.
- 제82 내지 86항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 파이프 반응기가a) 5 내지 60℃의 중합체-형성 온도 및 1 내지 6%(wt/wt)의 단량체 농도에서 25 mm 이하의 직경;b) 5 내지 60℃의 중합체-형성 온도 및 6.1 내지 10%(wt/wt)의 단량체 농도에서 15 mm 이하의 직경;c) 5 내지 60℃의 중합체-형성 온도 및 10.1 내지 22%(wt/wt)의 단량체 농도에서 9 mm 이하의 직경으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성을 갖는 방법.
- 제82 내지 87항에 있어서, 상기 반응기 내의 임의의 2개의 위치 사이의 온도차가 8℃ 이하, 예를 들면 7℃, 6℃ 이하, 바람직하게는 5℃ 이하, 더욱 더 바람직하게는 4℃ 이하인 방법.
- 제82 내지 88항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 형성 온도가 20 내지 65℃, 보다 대표적으로는 25 내지 60℃, 바람직하게는 30 내지 60℃, 더욱 바람직하게는 35 내지 60℃, 예를 들면 40 내지 60℃, 40 내지 55℃, 45 내지 55℃, 가장 바람직하게는 45 내지 50℃인 방법.
- 제82 내지 93항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합기가 정적 혼합기인 방법.
- 제82 내지 90항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 파이프 반응기가 0.01 내지 60 J/초, 예를 들면 0.01 내지 50 J/초, 예를 들면 0.05 내지 45 J/초, 0.1 내지 40 J/초, 0.15 내지 40 J/초, 0.15 내지 35 J/초, 0.15 내지 30 J/초, 0.15 내지 25 J/초, 0.15 내지 20 J/초의 열 플럭스를 갖는 방법.
- 제91항에 있어서, 상기 파이프 반응기가 1 내지 12 mm의 직경 및 0.01 내지 10 J/초, 예를 들면 0.05 내지 8, 대표적으로는 0.1 내지 8, 예를 들면 0.15 내지 8 J/초의 열 플럭스를 갖는 방법.
- 제91항에 있어서, 상기 파이프 반응기가 12.1 내지 30 mm의 직경 및 0.2 내지 60 J/초, 예를 들면 0.25 내지 50 J/초, 예를 들면 0.3 내지 45 J/초, 예를 들면 0.4 내지 40 J/초, 대표적으로는 0.5 내지 40 J/초의 열 플럭스를 갖는 방법.
- 제82항에 있어서, 상기 중합체가 폴리아크릴아미드, 폴리에스테르, 실리콘, 폴리케톤, 아라미드, 폴리이미드, 레이온, 폴리비닐피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 및 폴리우레탄, 예를 들면 폴리우레탄 메타크릴레이트, 및 이들의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 중합체인 방법.
- 제82항에 있어서, 상기 단량체 성분이 히드록시에틸 메타크릴레이트, 히드록시에톡시에틸 메타크릴레이트, 히드록시디에톡시에틸 메타크릴레이트, 메톡시에틸 메타크릴레이트, 메톡시에톡시에틸 메타크릴레이트, 메톡시디에톡시에틸 메타크릴레이트, 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트, N-비닐-2-피롤리돈, 메타크릴산, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아크릴아미드 및 메타크릴아미드, 비닐 알콜, 비닐 아세테이트(임의적으로 가수분해될 수 있음) 및 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 방법.
- 제82 내지 95항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 히드로겔이 겔의 2개 이상의 위치로부터의 탄성율이 200% 이하, 예를 들면 180% 이하, 예를 들면 170% 이하, 165% 이하, 160% 이하, 155% 이하, 150% 이하, 145% 이하, 140% 이하, 135% 이하, 130% 이하, 125% 이하, 120% 이하, 115% 이하, 110% 이하, 105% 이하, 100% 이하, 95% 이하, 90% 이하, 85% 이하, 80% 이하, 75% 이하, 70% 이하, 65% 이하, 60% 이하, 55% 이하, 50% 이하, 45% 이하, 40% 이하, 35% 이하, 30% 이하, 25% 이하, 20% 이하, 15% 이하, 예를 들면 10% 이하만큼 상이할 정도로, 실질적으로 균일한 방법.
- 제82 내지 95항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 히드로겔이 겔의 2개 이상의 위치로부터의 탄성율이 100Pa 이하, 예를 들면, 95Pa 이하, 예를 들면 90Pa 이하, 85Pa 이하, 80Pa 이하, 75Pa 이하, 70Pa 이하, 65Pa 이하, 60Pa 이하, 55Pa이하, 50Pa 이하, 45Pa 이하, 40Pa 이하, 35Pa 이하, 30Pa 이하, 25Pa 이하, 20Pa 이하, 15Pa 이하, 예를 들면 10Pa 이하만큼 상이할 정도로, 실질적으로 균일한 방법.
- 제82 내지 97항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 히드로겔이 1개 초과의 중합체 타입으로 된 혼성 계인 방법.
- 제98항에 있어서, 상기 혼성 계가 2개 이상의 중합체 타입의, 동축 배치 및 인접 배치를 포함하는 군으로부터 선택된 배치 구조의 다수 중합체 계인 방법.
- 제98항에 있어서, 상기 혼성 계가 인접 배치이고, 상기 중합체 형성을 2회 이상 수행하여 제1 및 추가의 중합체 타입을 제공하고, 이 때 제1 및 추가의 중합체 타입에 대한 제1 및 추가의 화합 단계 또는 제공 단계가 동일하지 않은 방식으로 수행되고, 상기 방법이 이전의 중합체 형성에 의해 제공된 중합체 타입에 대한 표면적 접촉을 갖도록 제1 및 추가의 중합체 타입을 적층시키는 단계를 더 포함하는 방법.
- 제100항에 있어서, 상기 표면적 접촉이 직접적이거나 또는 코팅을 통해 매개되는 방법.
- 제101항에 있어서, 상기 코팅이 접착제인 방법.
- 제98항에 있어서, 상기 1개 이상의 중합체를 마취제, 소독제, 항진균제, 항생제, 항응고제, 수렴제, 소염제, NSAID, 각질용해제, 상피 성장 호르몬, 성장 인자, 성 호르몬, 세포성색전제, 항암제, 착색제 및 방사성제로 이루어진 군으로부터 선택된 도우핑제로 도우핑한 방법.
- 제103항에 있어서, 상기 도우핑제가 중합체 형성 용액 중에 예비분산되고, 따라서 중합체 히드로겔로부터 외부 표면으로의 활성 성분들의 확산을 지속시키는데 적합하게 중합체 히드로겔 중에 매립되고, 따라서 서방성 약물 전달 계로서 작용하는 방법.
- 제98항에 있어서, 상기 1개 이상의 중합체가 이온 중합체, 해리성 금속 무기 화합물 및 유기 화합물을 포함하는 군으로부터 선택된 도전제를 함유하는 방법.
- 제105항에 있어서, 상기 도전제가 화합 단계 동안 예비분산되는 방법.
- 제98항에 있어서, 상기 1개 이상의 중합체가 직접적으로 또는 화합 단계에서 상피 성장을 용이하게 하는 구조 첨가제의 도입에 의해 분해성 또는 비분해성 조직 성장 네트워크로서 작용하는 방법.
- 제82 내지 107항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계들 중 적어도 한 단계가 압력 구배 하에 있는 방법.
- 제82 내지 108항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 히드로겔이 폴리아크릴아미드인 방법.
- 제109항에 있어서,(i) 아크릴아미드 성분, 메틸렌 비스-아크릴아미드 성분, 및 라디칼 개시제 성분 또는 이들의 불활성 예비혼합물 성분을 혼합기 중에서 화합시키는 단계;(ii) 얻어진 중합 개시된 혼합물이 0.75 내지 2.5 Pa의 탄성율 G'를 갖는 조기 겔이 될 때까지 아크릴아미드 성분, 메틸렌 비스-아크릴아미드 성분, 및 라디칼 개시제 성분 또는 이들의 불활성 예비혼합물 성분을 혼합하는 단계;(iii) 혼합물이 최종 길이 방향으로 흐르도록 상기 중합 개시된 혼합물을 파이프 반응기를 통해 제공하여 실질적으로 균일한 중합체 히드로겔을 생성시키는 단계를 포함하는 방법.
- 제110항에 있어서, 상기 화합 단계가 0.5 내지 25% wt/wt 폴리아크릴아미드를 포함하는 폴리아크릴아미드 히드로겔을 얻도록 수행되는 방법.
- 제110 또는 111항에 있어서, 상기 화합 단계가 불활성 예비혼합물 용액 A를 불활성 예비혼합물 용액 B와 화합시키는 것을 포함하고, 여기서 용액 A는 아크릴아미드, 메틸렌-비스-아크릴아미드, TEMED 및 임의적으로 물을 포함하고, 용액 B는 AMPS 및 임의적으로 물을 포함하는 방법.
- 제110 내지 112항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합 단계가 아크릴아미드 및 메틸렌-비스-아크릴아미드를 약 200:1 내지 1000:1, 예를 들면 약 200:1 내지 900:1, 예를 들면 약 200:1 내지 800:1, 예를 들면 약 250:1 내지 800:1, 예를 들면 약 250:1, 예를 들면 약 300:1, 400:1, 500:1, 600:1, 700:1, 및 800:1의 몰 비로 포함하는 방법.
- 제110 내지 113항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 파이프 반응기가a) 5 내지 65℃의 중합체-형성 온도 및 1 내지 6%(wt/wt)의 단량체 농도에서 25 mm 이하의 직경;b) 5 내지 65℃의 중합체-형성 온도 및 6.1 내지 10%(wt/wt)의 단량체 농도에서 15 mm 이하의 직경;c) 5 내지 65℃의 중합체-형성 온도 및 10.1 내지 22%(wt/wt)의 단량체 농도에서 10 mm 이하의 직경으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성을 갖는 방법.
- 제110 내지 114항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 파이프 반응기가a) 5 내지 65℃의 중합체-형성 온도 및 1 내지 6%(wt/wt)의 단량체 농도에서 20 mm 이하의 직경;b) 5 내지 65℃의 중합체-형성 온도 및 6.1 내지 10%(wt/wt)의 단량체 농도에서 10 mm 이하의 직경;c) 5 내지 65℃의 중합체-형성 온도 및 10.1 내지 22%(wt/wt)의 단량체 농도에서 9 mm 이하의 직경으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성을 갖는 방법.
- 제110 내지 115항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 형성 온도가 20 내지 65℃, 보다 대표적으로는 25 내지 60℃, 바람직하게는 30 내지 60℃, 더욱 바람직하게는 35 내지 60℃, 예를 들면 40 내지 60℃, 40 내지 55℃, 45 내지 55℃, 가장 바람직하게는 45 내지 50℃인 방법.
- 제110 내지 116항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합 단계를 25 내지 60℃, 바람직하게는 30 내지 60℃, 더욱 바람직하게는 35 내지 60℃, 예를 들면 40 내지 60℃, 40 내지 55℃, 45 내지 55℃, 가장 바람직하게는 45 내지 50℃의 온도에서 수행하는 방법.
- 제110항에 있어서, 상기 혼합 단계를 25 내지 60℃, 바람직하게는 30 내지 60℃, 더욱 바람직하게는 35 내지 60℃, 예를 들면 40 내지 60℃, 40 내지 55℃, 45 내지 55℃, 가장 바람직하게는 45 내지 50℃의 온도에서 수행하는 방법.
- 제82항에 있어서, 상기 파이프 반응기가 테플론, 스텐레스 강, 유리, 플라스틱, 세라믹 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 물질로 제조된 것인 방법.
- 제82 내지 119항 중 어느 한 항에 있어서, 세척 단계를 더 포함하는 방법.
- 제120항에 있어서, 상기 세척 단계가 단량체는 가용성이고 히드로겔은 불용성인 용매의 사용을 포함하는 방법.
- 제120항에 있어서, 상기 세척 단계가 중합체를 수용액과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
- 제122항에 있어서, 상기 수용액이 물, 염류 용액 및 수성 알콜 용액으로부터 선택된 방법.
- 제122항에 있어서, 상기 중합체를 수용액과 접촉시키는 것을 단량체 잔류량이 400 ppm 미만, 대표적으로는 300 ppm 미만이 될 때까지 수행하는 방법.
- 제120항에 있어서, 상기 세척 단계가 용매를 중합체와 접촉시키는 것을 포함하며, 이 때 중합체가 1.5 cm2/g 이상, 예를 들면 2 cm2/g 이상, 3 cm2/g 이상, 4 cm2/g 이상, 대표적으로는 5 cm2/g 이상, 6 cm2/g 이상, 7 cm2/g 이상, 바람직하게는 8 cm2/g 이상의 비표면적을 갖는 것인 방법.
- 제120항에 있어서, 상기 세척 단계가 중합체 중의 단량체의 양이 인체에 대한 단량체의 독성 역치 이하가 될 때까지 수행되는 방법.
- 제82 내지 126항 중 어느 한 항에 있어서, 자동화된 방법.
- 1.5 cm2/g 이상의 비표면적을 갖도록 히드로겔을 제공하는 단계, 및 중합체가 인체에 대한 단량체의 독성 역치 이하의 단량체의 양을 포함할 때까지 상기 히드로겔을 수성 매질과 접촉시키는 단계를 포함하는 생체적합성 중합체 히드로겔의 제조 방법.
- 제128항에 있어서, 상기 세척 단계가 단량체는 가용성이고 히드로겔은 불용성인 용매의 사용을 포함하는 방법.
- 제128항에 있어서, 상기 세척 단계가 중합체를 수용액과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
- 제130항에 있어서, 상기 수용액이 물, 염류 용액 및 수성 알콜 용액으로부터 선택된 방법.
- 제130항에 있어서, 상기 중합체를 수용액과 접촉시키는 것을 단량체 잔류량이 400 ppm 미만, 대표적으로는 300 ppm 미만이 될 때까지 수행하는 방법.
- 제128항에 있어서, 상기 세척 단계가 용매를 중합체와 접촉시키는 것을 포함하며, 이 때 중합체가 2 cm2/g 이상, 3 cm2/g 이상, 4 cm2/g 이상, 대표적으로는 5 cm2/g 이상, 6 cm2/g 이상, 7 cm2/g 이상, 바람직하게는 8 cm2/g 이상의 비표면적을 갖는 방법.
- 제128항에 있어서, 상기 수성 매질이 물, 등장성 용액 및 알콜 용액으로 이루어진 군으로부터 선택된 방법.
- 1.5 cm2/g 이상의 비표면적을 갖도록 중합체 히드로겔을 제공하는 단계;히드로겔 중의 단량체 단위의 양이 400 ppm 이하이도록 중합체 히드로겔을 수성 매질로 세척하는 단계를 포함하는 중합체 히드로겔로부터 단량체 단위를 제거하는 방법.
- 1.5 cm2/g 이상의 비표면적을 갖도록 중합체 히드로겔을 제공하는 단계;중합체 히드로겔을 원하는 고체-중량 함량이 얻어질 때까지 수성 매질과 접촉시키는 단계를 포함하는 중합체 히드로겔의 팽윤 방법.
- 제136항에 있어서, 상기 원하는 고체-중량 함량이 1 내지 20%인 방법.
- 제1 내지 49, 또는 82 내지 134항 중 어느 한 항에서 정의된 방법에 따라 얻을 수 있는 실질적으로 균일한 폴리아크릴아미드 히드로겔.
- 제50 내지 81항 중 어느 한 항에서 정의된 방법에 따라 얻을 수 있는 실질적으로 균일한 폴리아크릴아미드 히드로겔.
- (i) 아크릴아미드 성분, 메틸렌 비스-아크릴아미드 성분, 및 라디칼 개시제성분, 또는 이들의 불활성 예비혼합물 성분을 화합시키는 단계;(ii) 폴리아크릴아미드 히드로겔이 형성될 때까지 아크릴아미드 성분, 메틸렌 비스-아크릴아미드 성분, 및 라디칼 개시제 성분, 또는 이들의 불활성 예비혼합물 성분을 혼합하는 단계;(iii) 폴리아크릴아미드 히드로겔을 백색 고체 중합체가 침전될 때까지 물과 혼화성이고 아크릴아미드 성분 또는 메틸렌 비스-아크릴아미드에 대해서는 가용성이고 중합체에 대한 용매는 아닌, 히드로겔과 아크릴아미드 성분 또는 메틸렌 비스-아크릴아미드로부터 물을 추출하기 위하여 과량으로 제공된 용매와 접촉시키는 단계를 포함하는 폴리아크릴아미드 히드로겔의 제조 방법.
- 제140항에 있어서, 상기 용매가 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 및 이들의 유도체로부터 선택된 방법.
- 제141항에 있어서, 상기 용매가 에탄올, 프로판올 및 부탄올로부터 선택되고, 바람직하게는 에탄올인 방법.
- 제142항에 있어서, 상기 용매가 에탄올이고 물의 양에 대하여 약 10배 내지 100배 과량이 되도록 과량으로 제공된 방법.
- 제140항에 있어서, 침전된 백색 고체 중합체를 용매 혼합물로부터 원심분리에 의해 또는 여과 작업에 의해 분리시키는 단계를 더 포함하는 방법.
- 제144항에 있어서, 상기 중합체를 진공 오븐 중에서 건조시켜 과량의 용매를 제거하는 방법.
- 제145항에 있어서, 상기 건조된 중합체를 수성 매질로 원하는 고체 함량으로까지 재수화시키는 방법.
- 제140 내지 146항 중 어느 한 항에서 정의된 방법으로 얻은 폴리아크릴아미드 히드로겔.
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