JP2005306792A - ベンゾフラン誘導体及びそれを含有してなる皮膚外用剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】 新規の美白素材を提供すること、およびこれを利用して、皮膚色素沈着症の予防、改善に対して優れた効果を発揮するばかりでなく、皮膚に対する安全性上の懸念がなく、安全に使用することができる皮膚外用剤を提供すること。
【解決手段】 下記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフラン誘導体及びそれを含有する皮膚外用剤。
【化１】
【選択図】 なし
【解決手段】 下記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフラン誘導体及びそれを含有する皮膚外用剤。
【化１】
【選択図】 なし
Description
本発明は、ベンゾフラン誘導体及びベンゾフラン誘導体を含有する皮膚外用剤に関する。
皮膚におけるシミ、ソバカスや日焼け後の色素沈着は、皮膚内に存在する色素細胞（メラノサイト）の活性化によりメラニン生成が著しく亢進した状態である。これらの皮膚色素トラブルを防止または改善する目的の皮膚外用剤として、アスコルビン酸類、過酸化水素、コロイド硫黄、グルタチオン、ハイドロキノン、またはカテコールなどを配合した皮膚外用剤（特に美白剤）が知られている（例えば、非特許文献１参照）。しかしながら、これらの美白剤は何れも、有効に作用する場合があると同時に、作用しない場合があることが知られている。さらにその原因については、詳細に知られていないのが現状である。
さらに、前記美白剤は、安定性や安全性などの面からも問題のある場合があった。すなわち、色素沈着症の予防または改善に関し、アスコルビン酸は、含水化粧料の如き水分を多く含む系においては酸化されやすく不安定なことがあり、皮膚外用剤（美白剤）を変色させる原因となり得る。また、過酸化水素水は保存上の安定性ならびに安全性上の問題があり、グルタチオンやコロイド硫黄は著しい異臭を放つため美白剤の成分として使用することは制約される。更に、ハイドロキノン、カテコールなどは、皮膚刺激性、アレルギー性などの安全性に問題がある場合がある。
一方、特定の構造を有するベンゾフラン類が、メラニン産生を抑制すること（特許文献１）、色素沈着を軽減化すること（特許文献２）、または皮膚の漂白作用があること（特許文献３）が知られている。しかしながら、これらのベンゾフラン類は天然物からの抽出物であるため入手が容易でなかったり、ヒトでの効果が充分でなかったりなど、いまだ充分に満足すべき前記皮膚色素トラブルを防止または改善する皮膚外用剤は得られていない。言い換えれば、現在知られている美白のための素材には、何れも少なからぬ配合上の問題があり、新たな美白素材の開発が望まれている。
また、別の特定の構造を有するベンゾフラン類は、紫外線吸収作用や免疫賦活作用などを有し、該ベンゾフラン類を含有する化粧料などの皮膚外用剤は、抗日光化粧品または皮膚免疫賦活剤などとして知られている（例えば、特許文献４〜６を参照）。
本発明は、上記した状況に鑑みてなされたものであり、１）新規の美白素材を提供すること、および２）これを利用して、皮膚色素沈着症の予防、改善に対して優れた効果を発揮するばかりでなく、皮膚に対する安全性上の懸念がなく、安全に使用することができる
皮膚外用剤を提供することを課題とする。
皮膚外用剤を提供することを課題とする。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、特定のベンゾフラン誘導体（具体的には一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩）が、色素細胞のメラニン生成に対して強力な抑制効果を有することを見出した。さらに一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、一般式（ＩＩ）で表される化合物を新たに合成し、それらについても上記抑制効果を有することを見出した。
更に、上記ベンゾフラン誘導体を皮膚外用剤基材中に配合せしめた場合に、皮膚に対する優れた色素沈着症の予防及び改善効果を発現することを見いだした。
上記知見に基づき本発明は完成された。即ち、本発明は以下の通りである。
更に、上記ベンゾフラン誘導体を皮膚外用剤基材中に配合せしめた場合に、皮膚に対する優れた色素沈着症の予防及び改善効果を発現することを見いだした。
上記知見に基づき本発明は完成された。即ち、本発明は以下の通りである。
（１） 下記一般式（Ｉ）で表される化合物及びその塩より選ばれる１種または２種以上を含む皮膚外用剤。
（２） 一般式（Ｉ）で表される化合物が、
２，３−ジヒドロ−２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−３−メチル−５−（１−プロペニル）ベンゾフラン（化合物１）
(2,3-dihydro-2-(3',4'-dimethoxyphenyl)-7-methoxy-3-methyl-5-(1-propenyl)-benzofuran)
２，３−ジヒドロ−２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−３−メチル−５−（１−プロペニル）ベンゾフラン（化合物１）
(2,3-dihydro-2-(3',4'-dimethoxyphenyl)-7-methoxy-3-methyl-5-(1-propenyl)-benzofuran)
２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−３−メチル−５−（１−プロペニル）ベンゾフラン（化合物２）
（2-(3',4'-dimethoxyphenyl)-7-methoxy-3-methyl-5-(1-propenyl)-benzofuran）
（2-(3',4'-dimethoxyphenyl)-7-methoxy-3-methyl-5-(1-propenyl)-benzofuran）
２，３−ジヒドロ−２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−３−メチル−５−プロピルベンゾフラン（化合物３）
（2,3-dihydro-2-(3',4'-dimethoxyphenyl)-7-methoxy-3-methyl-5-propyl-benzofuran）
（2,3-dihydro-2-(3',4'-dimethoxyphenyl)-7-methoxy-3-methyl-5-propyl-benzofuran）
２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−３−メチル−５−プロピルベンゾフラン（化合物４）（2-(3',4'-dimethoxyphenyl)-7-methoxy-3-methyl-5-propyl-benzofuran）
２−（３’，４’−メチレンジオキシフェニル）−７−メトキシ−３−メチル−５−プロピル）ベンゾフラン（化合物５）（2-(3',4'-methylenedioxyphenyl)-7-methoxy-3-methyl-5-propyl-benzofuran）
２，３−ジヒドロ−２−（３’，４’−メチレンジオキシフェニル）−７−メトキシ−３−メチル−５−プロピルベンゾフラン（化合物６）
（2,3-dihydro-2-(3',4'-methylenedioxyphenyl)-7-methoxy-3-methyl-5-propyl-benzofuran）
（2,3-dihydro-2-(3',4'-methylenedioxyphenyl)-7-methoxy-3-methyl-5-propyl-benzofuran）
２−（３’，４’−メチレンジオキシフェニル）−７−メトキシ−３−メチル−５−（１−プロペニル）ベンゾフラン（化合物７）
（2-(3',4'-methylenedioxyphenyl)-7-methoxy-3-methyl-5-(1-propenyl)-benzofuran）
（2-(3',4'-methylenedioxyphenyl)-7-methoxy-3-methyl-5-(1-propenyl)-benzofuran）
２，３−ジヒドロ−２−（３’，４’−メチレンジオキシフェニル）−７−メトキシ−３−メチル−５−（１−プロペニル）ベンゾフラン（化合物８）
（2,3-dihydro-2-(3',4'-methylenedioxyphenyl)-7-methoxy-3-methyl-5-(1-propenyl)-benzofuran）
（2,3-dihydro-2-(3',4'-methylenedioxyphenyl)-7-methoxy-3-methyl-5-(1-propenyl)-benzofuran）
から選ばれる少なくとも１つである、（１）に記載の皮膚外用剤。
（３） 前記一般式（Ｉ）で表される化合物の含有率が、外用剤全体に対して０．０００１〜１０質量％である、（１）又は（２）に記載の皮膚外用剤。
（４） 「医薬部外品」である旨の表示を付されていることを特徴とする（１）〜（３）のいずれかに記載の皮膚外用剤。
（５） 美白化粧料であることを特徴とする、（１）〜（４）のいずれかに記載の皮膚外用剤。
（６） 下記一般式（ＩＩ）で表される化合物。
（４） 「医薬部外品」である旨の表示を付されていることを特徴とする（１）〜（３）のいずれかに記載の皮膚外用剤。
（５） 美白化粧料であることを特徴とする、（１）〜（４）のいずれかに記載の皮膚外用剤。
（６） 下記一般式（ＩＩ）で表される化合物。
（７） ２，３−ジヒドロ−２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−３−メチル−５−プロピルベンゾフラン（化合物３）、または
２，３−ジヒドロ−２−（３’，４’−メチレンジオキシフェニル）−７−メトキシ−３−メチル−５−プロピルベンゾフラン（化合物６）
であることを特徴とする、（６）に記載の化合物。
２，３−ジヒドロ−２−（３’，４’−メチレンジオキシフェニル）−７−メトキシ−３−メチル−５−プロピルベンゾフラン（化合物６）
であることを特徴とする、（６）に記載の化合物。
本発明により、新規の美白素材（新規のベンゾフラン誘導体であり得る）が提供され、さらにこれを利用して、皮膚色素沈着症の予防、改善に対して優れた効果を発揮するばかりでなく、皮膚に対する安全性上の懸念がなく、安全に使用することができる皮膚外用剤が提供される。
＜本発明のベンゾフラン誘導体、又は本発明の化粧料に含まれるベンゾフラン誘導体＞
本発明の皮膚外用剤の必須構成成分であるベンゾフラン誘導体は、一般式（Ｉ）で表される化合物である（以下、「化合物（Ｉ）」とも称する）。
一般式（Ｉ）において破線で表される結合は、存在して二重結合を形成しても良いし、存在せずに単結合を形成していても良い。すなわち、化合物（Ｉ）はベンゾフラン誘導体及びジヒドロベンゾフラン誘導体のいずれでもよい。
本発明の皮膚外用剤の必須構成成分であるベンゾフラン誘導体は、一般式（Ｉ）で表される化合物である（以下、「化合物（Ｉ）」とも称する）。
一般式（Ｉ）において破線で表される結合は、存在して二重結合を形成しても良いし、存在せずに単結合を形成していても良い。すなわち、化合物（Ｉ）はベンゾフラン誘導体及びジヒドロベンゾフラン誘導体のいずれでもよい。
化合物（Ｉ）を表す一般式（Ｉ）において、Ｒ３は任意の基でありうるが、好ましくは置換基を有していてもよいアルキル基、またはアルケニル基であり、さらに好ましくは炭素数１〜４のアルキル基、または炭素数２〜４のアルケニル基である。具体的には、前記アルキル基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、sec−ブチル基などが例示でき、これらの内ではｎ−プロピル基が特に好ましい。また、前記アルケニル基としては、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基などが例示でき、これらの内では１−プロペニル基が特に好ましい。
一般式（Ｉ）において、Ｒ４は任意の基でありうるが、好ましくは置換基を有していてもよいアルキル基またはアルケニル基であり、さらに好ましくは炭素数１〜４のアルキル基、または炭素数２〜４のアルケニル基である。より好ましくは炭素数１〜４のアルキル基である。前記アルキル基としてはメチル基が特に好ましく、前記アルケニル基としては、２−プロペニル基が特に好ましい。
一般式（Ｉ）において、Ｒ５は任意の基でありうるが、好ましくは置換基を有していてもよいアルキル基、またはアルケニル基であり、さらに好ましくは炭素数１〜４のアルキル基、または炭素数２〜４のアルケニル基である。より好ましくは炭素数１〜４のアルキル基である。前記アルキル基としてはメチル基が特に好ましく、前記アルケニル基としては、２−プロペニル基が特に好ましい。
一般式（Ｉ）においてＲ１及びＲ２はそれぞれ任意の基または原子でありうるが、好ましくはそれぞれ独立に水素原子、水酸基又は炭素数１〜４のアルキルオキシ基である。前記アルキルオキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基などを例示できる。
また、Ｒ１及びＲ２が結合して、炭素鎖数１〜２のアルキレンジオキシ基を形成していてもよい。前記アルキレン基は、置換基を有していてもよいメチレン基、エチレン基でありうるが、好ましくはメチレン基である。すなわち、好ましくはベンゾジオキソール環（メチレンジオキシフェニル環）を形成している。
また、Ｒ１及びＲ２が結合して、炭素鎖数１〜２のアルキレンジオキシ基を形成していてもよい。前記アルキレン基は、置換基を有していてもよいメチレン基、エチレン基でありうるが、好ましくはメチレン基である。すなわち、好ましくはベンゾジオキソール環（メチレンジオキシフェニル環）を形成している。
化合物（Ｉ）はフリー体で本発明の化粧料に使用することもできるが、アルカリなどを用いて塩と為し、塩として使用することも可能である。このような塩としては、たとえばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエタノールアミン塩、トリエチルアミン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩等が好ましく例示できる。
化合物（Ｉ）はジアステレオマーまたはエナンチオマーを有しうる。例えば、破線で表される結合が存在しない場合（ジヒドロベンゾフラン誘導体の場合）は、２つのキラル炭素を有するので、ジアステレオマー及びエナンチオマーが存在する。化合物（Ｉ）はそれらのいずれかの異性体でもよく、それらの混合物でもよい。
本発明は特に、一般式（Ｉ）で表される化合物（化合物（Ｉ））のうち、上記一般式（ＩＩ）で表される化合物に関する。一般式（ＩＩ）で表される化合物（以下、「化合物（ＩＩ）」とも称する）は新規の化合物である。
一般式（ＩＩ）においてＲ６で表されるアルキル基としては、置換基を有していてもよい炭素数２〜４のアルキル基が好ましく、プロピル基（さらにはｎ−プロピル基）が特に好ましい。
一般式（ＩＩ）におけるＲ７，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０は、それぞれ一般式（Ｉ）におけるＲ１，Ｒ２，Ｒ４，Ｒ５と同様に定義される。
一般式（ＩＩ）におけるＲ７，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０は、それぞれ一般式（Ｉ）におけるＲ１，Ｒ２，Ｒ４，Ｒ５と同様に定義される。
化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）は、任意の方法で製造することができるが、例えばスキーム１及び２で概略される方法に従って製造することができる。また当業者は、以下の方法を適宜変更して目的とする化合物を製造することができることを理解する。
また、スキーム１及び２では、化合物（Ｉ）の合成法として説明されているが、同様に化合物（ＩＩ）が製造できることは言うまでもない。
また、スキーム１及び２では、化合物（Ｉ）の合成法として説明されているが、同様に化合物（ＩＩ）が製造できることは言うまでもない。
スキーム１に従って、一般式（Ｉ）においてＲ１が水酸基またはＯＲｃ；Ｒ２がＯＲａ；Ｒ３がＣＨ２ＣＨ２ＲｂまたはＣＨ＝ＣＨＲｂ；Ｒ４がＲａ；Ｒ５がＲｂである化合物（Ｉ）を合成することができる。好ましくは、Ｒａ＝Ｒｂ＝Ｒｃ＝ＣＨ３とすることにより、（Ｃ）において化合物１：（Ｄ）において化合物２：（Ｅ）において化合物３：（Ｆ）において化合物４を合成することができる。
スキーム１における各反応について簡単に説明する。
反応１：イソオイゲノール誘導体（Ａ）の酸化的縮合反応にて（Ｂ）が合成される。該反応において塩化第二鉄、塩化第二銅などを用いることができる。好ましくは、イソオイゲノール（Ｒａ＝Ｒｂ＝ＣＨ３）を酸化的縮合反応することにより、２，３−ジヒドロ−２−（４’−ヒドロキシ−３’−メトキシフェニル）−７−メトキシ−３−メチル−５−（１−プロペニル）−ベンゾフランを合成することができる。また、（Ａ）のＲｂはシス、トランスのいずれでもよいが、好ましくはトランスである。
反応２：（Ｂ）の４’位の（フェニル環上の）水酸基を、種々のアルキル化剤（例えばハロゲン化アルキル、ジアルキル硫酸など）と反応させてアルコキシ基に変換することにより、（Ｃ）が合成される。好ましくは２，３−ジヒドロ−２−（４’−ヒドロキシ−３’−メトキシフェニル）−７−メトキシ−３−メチル−５−（１−プロペニル）−ベンゾフランをメチル化剤と反応させて化合物１（Ｒａ＝Ｒｂ＝Ｒｃ＝ＣＨ３）を合成する。
なお、別途、（Ｂ）または（Ｃ）の３’位の（フェニル環上の）ＯＲａを選択的に加水分解して水酸基とし、これを種々のアルキル化剤（例えばハロゲン化アルキル）と反応させてアルコキシ基に変換することも可能である。
反応３：（Ｃ）のジヒドロベンゾフラン環を酸化することによりベンゾフラン体（Ｄ）を合成する。該酸化は任意の方法により行うことができるが、５位のアルケニル基（ＣＨ＝ＣＨＲｂ）を臭素によりジブロモ化して保護し、さらにフラン環上のベンジル位をＮ―ブロモサクシイミドなどでブロモ化したのち、亜鉛などの脱ハロゲン化剤で処理することにより行うことができる。（Ｃ）が化合物１であれば、化合物２を合成することができる
。
反応４：（Ｃ）を還元することにより（Ｅ）を合成する。該還元は例えば接触還元反応により行う。（Ｃ）が化合物１であれば化合物３を合成することができる。
反応５：（Ｅ）のジヒドロベンゾフラン環を酸化することによりベンゾフラン体（Ｆ）を合成する。該酸化は、例えばDDQ（2,3-Dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone）を用いて行う。（Ｅ）が化合物３であれば化合物４を合成することができる。
反応１：イソオイゲノール誘導体（Ａ）の酸化的縮合反応にて（Ｂ）が合成される。該反応において塩化第二鉄、塩化第二銅などを用いることができる。好ましくは、イソオイゲノール（Ｒａ＝Ｒｂ＝ＣＨ３）を酸化的縮合反応することにより、２，３−ジヒドロ−２−（４’−ヒドロキシ−３’−メトキシフェニル）−７−メトキシ−３−メチル−５−（１−プロペニル）−ベンゾフランを合成することができる。また、（Ａ）のＲｂはシス、トランスのいずれでもよいが、好ましくはトランスである。
反応２：（Ｂ）の４’位の（フェニル環上の）水酸基を、種々のアルキル化剤（例えばハロゲン化アルキル、ジアルキル硫酸など）と反応させてアルコキシ基に変換することにより、（Ｃ）が合成される。好ましくは２，３−ジヒドロ−２−（４’−ヒドロキシ−３’−メトキシフェニル）−７−メトキシ−３−メチル−５−（１−プロペニル）−ベンゾフランをメチル化剤と反応させて化合物１（Ｒａ＝Ｒｂ＝Ｒｃ＝ＣＨ３）を合成する。
なお、別途、（Ｂ）または（Ｃ）の３’位の（フェニル環上の）ＯＲａを選択的に加水分解して水酸基とし、これを種々のアルキル化剤（例えばハロゲン化アルキル）と反応させてアルコキシ基に変換することも可能である。
反応３：（Ｃ）のジヒドロベンゾフラン環を酸化することによりベンゾフラン体（Ｄ）を合成する。該酸化は任意の方法により行うことができるが、５位のアルケニル基（ＣＨ＝ＣＨＲｂ）を臭素によりジブロモ化して保護し、さらにフラン環上のベンジル位をＮ―ブロモサクシイミドなどでブロモ化したのち、亜鉛などの脱ハロゲン化剤で処理することにより行うことができる。（Ｃ）が化合物１であれば、化合物２を合成することができる
。
反応４：（Ｃ）を還元することにより（Ｅ）を合成する。該還元は例えば接触還元反応により行う。（Ｃ）が化合物１であれば化合物３を合成することができる。
反応５：（Ｅ）のジヒドロベンゾフラン環を酸化することによりベンゾフラン体（Ｆ）を合成する。該酸化は、例えばDDQ（2,3-Dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone）を用いて行う。（Ｅ）が化合物３であれば化合物４を合成することができる。
スキーム２に従って、化合物（Ｉ）を合成することができる。スキーム２におけるベンゾイルクロリド（Ｊ）を適宜選択することで、上述のスキーム１では合成が困難であるＲ１及びＲ２が閉環構造を形成している化合物をも合成することできる。好ましくは、スキーム２における（Ｊ）をピペロニルクロリドにすることで、Ｒ１及びＲ２がメチレンジオキシフェニル（ベンゾジオキソール）を形成している化合物（例えば化合物５〜８）を合成しうる。
スキーム２における各反応について簡単に説明する。
反応６：イソオイゲノール誘導体（Ｇ）をカルボン酸と反応させてアシル化することで（Ｈ）を合成する。該アシル化はFriedel-Crafts アシル化法、その他の変法を用いて行うことができる。Ｒ３＝ｎ−プロピルである（Ｇ）を用いることが好ましい。
反応７：（Ｈ）とベンゾイルハライド（Ｊ）（好ましくはピペロニルクロリド）とを反応させて（Ｋ）を合成する。
反応８：（Ｋ）のＣＯＲ５のカルボニルを還元して２級アルコールとし、さらにアルコールを臭素化することで（Ｌ）を合成する。カルボニルの還元は例えばＮａＢＨ４などを用いて行うことができ、臭素化は好ましくはトリフェニルホスフィンを用いてアルコキシホスホニウム塩を中間体として、さらに臭素を用いて行うことが好ましい。
反応９：（Ｌ）からリンイリドを生成させ、さらに分子内Wittig 反応させることにより（Ｍ）を合成する。中間体のリンイリドは単離してもしなくてもよい。
反応１０：（Ｍ）のベンゾフラン環の２，３位の二重結合を還元することで（Ｎ）を合成する。該還元は例えば接触還元により行うことができる。
反応１１：（Ｍ）においてＲ３＝ＣＨ２ＣＨ２Ｒである場合に、Ｒ３のベンジル位をハロゲン化（好ましくはブロモ化）し、さらに塩基を用いて脱ハロゲン化水素反応させることで（Ｏ）を合成する。該ハロゲン化はラジカル反応により行うことが好ましく、過酸化ベンゾイルなどのラジカル開始剤を用いることができる。好ましくはＲ３＝ｎ−プロピル（Ｒ＝ＣＨ３）である。
反応１２：（Ｏ）のベンゾフラン環の２，３位の二重結合を還元することで（Ｐ）を合成する。該還元は任意の方法で行うことができるが、当モルの量の臭素で選択的にＲ−ＣＨ＝ＣＨ−（例えばプロペニル基）をジブロモ化し、次いでフラン環の二重結合を還元したのち、亜鉛などの脱ハロゲン化剤で処理してＲ−ＣＨ＝ＣＨ−（例えばプロペニル基）を再生させることにより行うことができる。
反応６：イソオイゲノール誘導体（Ｇ）をカルボン酸と反応させてアシル化することで（Ｈ）を合成する。該アシル化はFriedel-Crafts アシル化法、その他の変法を用いて行うことができる。Ｒ３＝ｎ−プロピルである（Ｇ）を用いることが好ましい。
反応７：（Ｈ）とベンゾイルハライド（Ｊ）（好ましくはピペロニルクロリド）とを反応させて（Ｋ）を合成する。
反応８：（Ｋ）のＣＯＲ５のカルボニルを還元して２級アルコールとし、さらにアルコールを臭素化することで（Ｌ）を合成する。カルボニルの還元は例えばＮａＢＨ４などを用いて行うことができ、臭素化は好ましくはトリフェニルホスフィンを用いてアルコキシホスホニウム塩を中間体として、さらに臭素を用いて行うことが好ましい。
反応９：（Ｌ）からリンイリドを生成させ、さらに分子内Wittig 反応させることにより（Ｍ）を合成する。中間体のリンイリドは単離してもしなくてもよい。
反応１０：（Ｍ）のベンゾフラン環の２，３位の二重結合を還元することで（Ｎ）を合成する。該還元は例えば接触還元により行うことができる。
反応１１：（Ｍ）においてＲ３＝ＣＨ２ＣＨ２Ｒである場合に、Ｒ３のベンジル位をハロゲン化（好ましくはブロモ化）し、さらに塩基を用いて脱ハロゲン化水素反応させることで（Ｏ）を合成する。該ハロゲン化はラジカル反応により行うことが好ましく、過酸化ベンゾイルなどのラジカル開始剤を用いることができる。好ましくはＲ３＝ｎ−プロピル（Ｒ＝ＣＨ３）である。
反応１２：（Ｏ）のベンゾフラン環の２，３位の二重結合を還元することで（Ｐ）を合成する。該還元は任意の方法で行うことができるが、当モルの量の臭素で選択的にＲ−ＣＨ＝ＣＨ−（例えばプロペニル基）をジブロモ化し、次いでフラン環の二重結合を還元したのち、亜鉛などの脱ハロゲン化剤で処理してＲ−ＣＨ＝ＣＨ−（例えばプロペニル基）を再生させることにより行うことができる。
化合物（Ｉ）または（ＩＩ）は上記のようにして合成することができるが、合成された化合物の同定は、通常の有機化合物の同定法、例えばプロトンＮＭＲスペクトルを測定及び分析することにより行うことができる。
化合物（Ｉ）及び化合物（ＩＩ）は、下記する試験例にも示されているように、メラニン生成抑制作用を有する。したがって、皮膚外用剤に含有されることにより、該外用剤が皮膚に塗布された場合に、メラニン生成抑制作用に基づく優れた色素沈着症の予防及び改善、いわゆる美白効果を発揮する。したがって、化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）は、皮膚外用剤の含有成分として用いることができる。
＜本発明の皮膚外用剤＞
本発明の皮膚外用剤は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物（化合物（Ｉ））、もしくは一般式（ＩＩ）で表される化合物（化合物（ＩＩ））、またはそれらの塩を必須成分として含む。化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）またはそれらの塩は、前述の説明の通りである。含まれる化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）またはそれらの塩は、一種類だけでもよく、二種類以上の組み合わせでもよい。なお、以下において、化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）またはそれらの塩を、「化合物（Ｉ）または（ＩＩ）」と略記することがある。
本発明の皮膚外用剤は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物（化合物（Ｉ））、もしくは一般式（ＩＩ）で表される化合物（化合物（ＩＩ））、またはそれらの塩を必須成分として含む。化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）またはそれらの塩は、前述の説明の通りである。含まれる化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）またはそれらの塩は、一種類だけでもよく、二種類以上の組み合わせでもよい。なお、以下において、化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）またはそれらの塩を、「化合物（Ｉ）または（ＩＩ）」と略記することがある。
本発明の皮膚外用剤は、化合物（Ｉ）または（ＩＩ）の他に、医薬品、化粧品等に一般的に用いられる各種成分、すなわち、油脂、ロウ類、炭化水素類、脂肪酸、高級アルコール、エステル類、油剤、水性成分、粉末成分、界面活性剤、保湿剤、増粘剤、色剤、香料、抗酸化剤、ｐH調整剤、キレート剤、防腐剤、あるいは紫外線防御剤、抗炎症剤等を含みうる。
本発明の皮膚外用剤に含まれる油脂またはロウ類としては、具体的には、例えばマカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パーム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類、流
動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類が挙げられ、
脂肪酸としては、オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類が挙げられ、
高級アルコールとしては、セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール等が挙げられ、
エステル類としては、イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等の合成エステル油類が挙げられ、
油剤としては、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン、アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコーン油等が挙げられる。
動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類が挙げられ、
脂肪酸としては、オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類が挙げられ、
高級アルコールとしては、セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール等が挙げられ、
エステル類としては、イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等の合成エステル油類が挙げられ、
油剤としては、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン、アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコーン油等が挙げられる。
本発明の皮膚外用剤に含まれる界面活性剤としては、脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル等のアニオン界面活性剤類、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類、イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類、ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレート、セスキオレイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエート、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコールモノオレート、ＰＯＥジステアレート等）、ＰＯＥアルキルエーテル類（ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル類（ＰＯＥノニルフェニルエーテル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類が挙げられる。
本発明の皮膚外用剤に含まれる保湿剤としては、ポリエチレングリコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ジグリセリン、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオール、２，４−ヘキシレングリコール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオール等の多価アルコール類、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等が挙げられ、
増粘剤としては、グアガム、クインスシード、カラギーナン、ガラクタン、アラビアガム、ペクチン、マンナン、デンプン、キサンタンガム、カードラン、メチルセルロース、
ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、グリコーゲン、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、トラガントガム、ケラタン硫酸、コンドロイチン、ムコイチン硫酸、ヒドロキシエチルグアガム、カルボキシメチルグアガム、デキストラン、ケラト硫酸、ローカストビーンガム、サクシノグルカン、カロニン酸、キチン、キトサン、カルボキシメチルキチン、寒天、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ベントナイト等が挙げられる。
増粘剤としては、グアガム、クインスシード、カラギーナン、ガラクタン、アラビアガム、ペクチン、マンナン、デンプン、キサンタンガム、カードラン、メチルセルロース、
ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、グリコーゲン、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、トラガントガム、ケラタン硫酸、コンドロイチン、ムコイチン硫酸、ヒドロキシエチルグアガム、カルボキシメチルグアガム、デキストラン、ケラト硫酸、ローカストビーンガム、サクシノグルカン、カロニン酸、キチン、キトサン、カルボキシメチルキチン、寒天、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ベントナイト等が挙げられる。
本発明の皮膚外用剤に含まれる粉体類としては、表面を処理されていても良い、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等が挙げられ、
無機顔料としては、表面を処理されていても良い、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛等が挙げられ、
パール剤類としては、表面を処理されていても良い、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等が挙げられ、
有機色素類としては、レーキ化されていても良い赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等が挙げられ、
有機粉体類としては、ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマー等が挙げられる。
無機顔料としては、表面を処理されていても良い、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛等が挙げられ、
パール剤類としては、表面を処理されていても良い、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等が挙げられ、
有機色素類としては、レーキ化されていても良い赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等が挙げられ、
有機粉体類としては、ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマー等が挙げられる。
本発明の皮膚外用剤に含まれる紫外線吸収剤類としては、パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤、アントラニル酸系紫外線吸収剤、サリチル酸系紫外線吸収剤、桂皮酸系紫外線吸収剤、ベンゾフェノン系紫外線吸収剤、糖系紫外線吸収剤、２−（２’−ヒドロキシ−５’−ｔ−オクチルフェニル）ベンゾトリアゾール、４−メトキシ−４’−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等が挙げられる。
さらに本発明の皮膚外用剤は、低級アルコール類（エタノール、イソプロパノール等）、またはビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ６塩酸塩、ビタミンＢ６トリパルミテート、ビタミンＢ６ジオクタノエート、ビタミンＢ２又はその誘導体、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ１５又はその誘導体等のビタミンＢ類、α−トコフェロール，β−トコフェロール，γ−トコフェロール，ビタミンＥアセテート等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類などを含みうる。
また、本発明の皮膚外用剤は化合物（Ｉ）または（ＩＩ）以外の美白成分または美白剤をさらに配合されても良い。そのような美白成分または美白剤としては例えば、パンテテイン−S−スルホン酸、イソフェルラ酸、アスコルビン酸リン酸塩、ルシノール、アルブチン、コウジ酸、リノール酸、リノール酸メチル等が挙げられる。
本発明の皮膚外用剤は前述の通り、１種類または２種類以上の、化合物（Ｉ）または（ＩＩ）を含む。該外用剤における化合物（Ｉ）または（ＩＩ）の総含有率は、皮膚外用剤全体に対して０．０００１質量％以上、好ましくは０．００１質量％以上、さらに好ましくは０．１質量％以上である。一方、上限は１０質量％以下、好ましくは５質量％以下、さらに好ましくは３質量％以下である。
本発明の皮膚外用剤に含まれる化合物（Ｉ）または（ＩＩ）は、メラニン生成抑制作用を発揮し、該外用剤に優れた色白効果を発揮させうる。皮膚外用剤中の化合物（Ｉ）また
は（ＩＩ）の含有率が、０．０００１質量％以上であれば、該外用剤に十分な色白効果を発揮させることができる。
は（ＩＩ）の含有率が、０．０００１質量％以上であれば、該外用剤に十分な色白効果を発揮させることができる。
さらに、本発明の皮膚外用剤における化合物（Ｉ）または（ＩＩ）の好ましい含有率は、該皮膚外用剤の用途、または塗布される部位によって異なりうる。具体的に述べれば、本発明の皮膚外用剤を、日焼けによるシミ、ソバカス、色黒を予防することを目的とした化粧料の如き皮膚外用剤として用いる場合には、０．０００１質量％以上であることが好ましい。また、本発明の皮膚外用剤を、色素沈着症の改善を目的とした医薬部外品や皮膚外用医薬品として用いる場合には、０．００１質量％以上が有効含有率として望ましい。つまり、含有率が０．０００１質量％より少なくなると、後記試験例においても示されているように、メラニン生成抑制作用がかなり低下する傾向がある。一方、含有率を１０質量％超としても効果が頭打ちになる。よって、本発明の皮膚化粧料は、化合物（Ｉ）または（ＩＩ）を上記範囲で含有することが望ましい。
本発明の皮膚外用剤の剤型は任意であり、通常この種の皮膚外用剤に用いられる剤型であれば何れでも良く、例えば化粧水、乳液、軟膏、クリーム、ローション、パック等の剤型が挙げられる。
本発明の皮膚外用剤は、皮膚に連続して貯留する形態で使用される形態、例えば化粧水、乳液、軟膏、クリーム、ローションであることが望ましい。また、パック料等は連続する作用時間が短いが、閉塞による効果があるので好ましい形態の一つである。一方、洗浄剤などの一過性の処置において使用されるものは好ましくない形態である可能性がある。これは本発明の皮膚外用剤に含まれる化合物（Ｉ）または（ＩＩ）が、皮膚内に浸透していってメラニン生成抑制作用を示すからである。
本発明の皮膚外用剤は、医療用、非医療用（化粧用を含む）のいずれの皮膚外用剤であってもよいが、好ましくは非医療用である。したがって、本発明の皮膚外用剤は医薬部外品に分類されることが望ましく、パッケージに「医薬部外品」である旨の表示が付されていることが好ましい。
本発明の皮膚外用剤は、化合物（Ｉ）または（ＩＩ）を含むこと以外は、通常の皮膚外用剤の製造と同様にして製造することができる。
以下に実施例及び試験例を参照して、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がこれらの実施例及び試験例によって限定を受けないことは言うまでもない。
＜実施例＞
ベンゾフラン誘導体の合成（実施例１〜８）
＜実施例１＞
化合物１の合成
トランス体のイソオイゲノール（７５ｇ）をエタノール（６４０ｍｌ）に溶解し、水（３３５ｍｌ）を加え、これに塩化鉄・６水和物（１７５ｇ）を水（２３０ｍｌ）に溶解した溶液を加え、５℃にて一晩放置し、析出物を濾取し、エタノールより再結晶化することにより、２，３−ジヒドロ−２−（４’−ヒドロキシ−３’−メトキシフェニル）−７−メトキシ−３−メチル−５−（１−プロペニル）−ベンゾフラン（2,3-dihydro-2-(4'-hydroxy-3'-methoxyphenyl)-7-methoxy-3-methyl-5-(1-propenyl)-benzofuran）（２２．５ｇ）を得た。
このベンゾフラン体（５ｇ）をアセトン（６０ｍｌ）に溶解し、ジメチル硫酸（２．２ｇ）、炭酸カリウム（３．２ｇ）を加え１６時間加熱還流した。水、酢酸エチルを加えて液−液抽出を行い、酢酸エチル層をあわせて濃縮し、酢酸エチル−ジエチルエーテル系よ
り再結晶化し、化合物１を得た。
1H-NMR（in CDCl3）δ1.37(3H,d), 1.86(3H,d), 3.43(1H,m), 3.83(3H,s), 3.85(3H,s),
3.88(3H,s), 5.15(1H,d), 6.12(1H,m), 6.35(1H,m), 6.74-7.00(5H,m)
ベンゾフラン誘導体の合成（実施例１〜８）
＜実施例１＞
化合物１の合成
トランス体のイソオイゲノール（７５ｇ）をエタノール（６４０ｍｌ）に溶解し、水（３３５ｍｌ）を加え、これに塩化鉄・６水和物（１７５ｇ）を水（２３０ｍｌ）に溶解した溶液を加え、５℃にて一晩放置し、析出物を濾取し、エタノールより再結晶化することにより、２，３−ジヒドロ−２−（４’−ヒドロキシ−３’−メトキシフェニル）−７−メトキシ−３−メチル−５−（１−プロペニル）−ベンゾフラン（2,3-dihydro-2-(4'-hydroxy-3'-methoxyphenyl)-7-methoxy-3-methyl-5-(1-propenyl)-benzofuran）（２２．５ｇ）を得た。
このベンゾフラン体（５ｇ）をアセトン（６０ｍｌ）に溶解し、ジメチル硫酸（２．２ｇ）、炭酸カリウム（３．２ｇ）を加え１６時間加熱還流した。水、酢酸エチルを加えて液−液抽出を行い、酢酸エチル層をあわせて濃縮し、酢酸エチル−ジエチルエーテル系よ
り再結晶化し、化合物１を得た。
1H-NMR（in CDCl3）δ1.37(3H,d), 1.86(3H,d), 3.43(1H,m), 3.83(3H,s), 3.85(3H,s),
3.88(3H,s), 5.15(1H,d), 6.12(1H,m), 6.35(1H,m), 6.74-7.00(5H,m)
＜実施例２＞
化合物２の合成
化合物１（２．８１ｇ）をクロロホルム（２００ｍｌ）に溶解し、臭素（１．５ｇ）を滴下し、次いでN-ブロモサクシイミド（１．８７ｇ）を添加し１時間加熱還流し、冷却後、亜鉛末（０．７ｇ）を加えて２時間、加熱還流した。反応溶液を濾過後、濾液を濃縮し、シリカゲルカラム（溶出溶媒：ｎ―ヘキサン／酢酸エチル＝８／２）にて精製し、化合物２を油状物として得た。
1H-NMR（in CDCl3）δ1.30(3H,d), 1.40(3H,s), 3.83(3H,s), 3.85(3H,s), 3.88(3H,s),
6.12(1H,m), 6.35(1H,m), 6.74-7.00(5H,m)
化合物２の合成
化合物１（２．８１ｇ）をクロロホルム（２００ｍｌ）に溶解し、臭素（１．５ｇ）を滴下し、次いでN-ブロモサクシイミド（１．８７ｇ）を添加し１時間加熱還流し、冷却後、亜鉛末（０．７ｇ）を加えて２時間、加熱還流した。反応溶液を濾過後、濾液を濃縮し、シリカゲルカラム（溶出溶媒：ｎ―ヘキサン／酢酸エチル＝８／２）にて精製し、化合物２を油状物として得た。
1H-NMR（in CDCl3）δ1.30(3H,d), 1.40(3H,s), 3.83(3H,s), 3.85(3H,s), 3.88(3H,s),
6.12(1H,m), 6.35(1H,m), 6.74-7.00(5H,m)
＜実施例３＞
化合物３の合成
化合物１（１．３ｇ）を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、パラジウム炭素（０．２ｇ）を添加し、反応容器を密封した。反応系を窒素ガスにて置換し、減圧後、水素ガスを導入し、２０時間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮し、酢酸エチルより再結晶化し、化合物３を白色針状結晶として得た。
1H-NMR（in CDCl3）δ0.97(3H,t), 1.37(3H,d), 1.65(2H,m), 2.55(2H,t), 3.46(1H,m),
3.87(9H,s), 5.10(1H,d), 6.6-7.0(5H,m)
化合物３の合成
化合物１（１．３ｇ）を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、パラジウム炭素（０．２ｇ）を添加し、反応容器を密封した。反応系を窒素ガスにて置換し、減圧後、水素ガスを導入し、２０時間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮し、酢酸エチルより再結晶化し、化合物３を白色針状結晶として得た。
1H-NMR（in CDCl3）δ0.97(3H,t), 1.37(3H,d), 1.65(2H,m), 2.55(2H,t), 3.46(1H,m),
3.87(9H,s), 5.10(1H,d), 6.6-7.0(5H,m)
＜実施例４＞
化合物４の合成
化合物３（１．０ｇ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ベンゾキノン（DDQ ; 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone)（７００ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌し、反応液を濃縮後、シリカゲルカラム（溶出液：ｎ―ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５）にて精製し、化合物４を得た。
1H-NMR（in CDCl3）δ0.97(3H,t), 1.72(2H,m), 2.42(3H,s), 2.70(2H,t), 3.93(3H,s),
3.98(3H,s), 4.04(3H,s), 6.6-7.35(5H,m)
化合物４の合成
化合物３（１．０ｇ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ベンゾキノン（DDQ ; 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone)（７００ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌し、反応液を濃縮後、シリカゲルカラム（溶出液：ｎ―ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５）にて精製し、化合物４を得た。
1H-NMR（in CDCl3）δ0.97(3H,t), 1.72(2H,m), 2.42(3H,s), 2.70(2H,t), 3.93(3H,s),
3.98(3H,s), 4.04(3H,s), 6.6-7.35(5H,m)
＜実施例５＞
化合物５の合成
イソオイゲノール（２５ｇ）を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解し、反応系を密封し、パラジウム炭素（０．７ｇ）を添加し、窒素ガスを導入後、さらに脱気した。これに水素ガスを導入し、２４時間撹拌後、パラジウム炭素を濾別、濾液を濃縮し、フェノール体を淡黄色液状物として得た。このフェノール体（２３．０４ｇ）に酢酸（２０ｍｌ）、三フッ化ホウ素エチルエーテルコンプレックス（１６ｍｌ）を添加し、１５０℃で２時間加熱した。飽和重曹水を加え、ジエチルエーテルで抽出、濃縮後、シリカゲルカラム（溶出液：ｎ―ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）にて精製し、アセトフェノン体（１４．７２ｇ）を淡黄色液状物として得た。このアセトフェノン体（１４．７２ｇ）、ピペロニルクロリド（１６．２ｇ）をピリジン（２００ｍｌ）に溶解し、室温下、一晩撹拌した。濃縮後、シリカゲルカラム（溶出液：ｎ―ヘキサン／酢酸エチル＝８／２）にて精製し、エステル体（９．７２ｇ）を無色の液状物として得た。
化合物５の合成
イソオイゲノール（２５ｇ）を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解し、反応系を密封し、パラジウム炭素（０．７ｇ）を添加し、窒素ガスを導入後、さらに脱気した。これに水素ガスを導入し、２４時間撹拌後、パラジウム炭素を濾別、濾液を濃縮し、フェノール体を淡黄色液状物として得た。このフェノール体（２３．０４ｇ）に酢酸（２０ｍｌ）、三フッ化ホウ素エチルエーテルコンプレックス（１６ｍｌ）を添加し、１５０℃で２時間加熱した。飽和重曹水を加え、ジエチルエーテルで抽出、濃縮後、シリカゲルカラム（溶出液：ｎ―ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）にて精製し、アセトフェノン体（１４．７２ｇ）を淡黄色液状物として得た。このアセトフェノン体（１４．７２ｇ）、ピペロニルクロリド（１６．２ｇ）をピリジン（２００ｍｌ）に溶解し、室温下、一晩撹拌した。濃縮後、シリカゲルカラム（溶出液：ｎ―ヘキサン／酢酸エチル＝８／２）にて精製し、エステル体（９．７２ｇ）を無色の液状物として得た。
上記エステル体（９．７２ｇ）をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶解し、イソプロピルアルコール（４０ｍｌ）を添加した。これに水素化ホウ素ナトリウム（４８０ｍｇ）を添加して、室温下、２時間撹拌した。反応液に少量の希塩酸を加えて水素化ホウ素ナトリウムをクエンチし、次いで飽和重曹水をいれ、酢酸エチルにて抽出した。濃縮後、エ
タノールより再結晶し、アルコール体（４．８ｇ）を得た。
タノールより再結晶し、アルコール体（４．８ｇ）を得た。
トリフェニルフォスフィン（４．２ｇ）をアセトニトリル１２０ｍｌに溶解し、臭素（２．８ｇ）、上記アルコール体（４．８ｇ）をアセトニトリル（２４０ｍｌ）に溶解したものを加え、１時間加熱還流した。濃縮後シリカゲルカラム（溶出液：ｎ―ヘキサン／クロロホルム＝１／１）にて精製し、臭化物（４．２ｇ）を無色液状物として得た。
上記臭化物（４．２ｇ）をアセトニトリル（１６０ｍｌ）に溶解し、トリフェニルフォスフィン（３．１２ｇ）を加えて加熱還流した。減圧下で濃縮し、これにトルエン（４００ｍｌ）、トリエチルアミン（３２ｍｌ）を加えて、１５０時間加熱還流した。濃縮後、シリカゲルカラム精製し、化合物５（１．４１ｇ）を得た。
１H-NMR（in CDCl3）δ0.95(3H,t), 1.75(2H,m), 2.4(3H,s), 2.65(2H,t), 4.05(3H,s),
6.0(2H,s), 6.6-7.3(5H,m)
１H-NMR（in CDCl3）δ0.95(3H,t), 1.75(2H,m), 2.4(3H,s), 2.65(2H,t), 4.05(3H,s),
6.0(2H,s), 6.6-7.3(5H,m)
＜実施例６＞
化合物６の合成
化合物５（０．４ｇ）を酢酸エチル（２５ｍｌ）に溶解し、パラジウム炭素（０．２５ｇ）を加え、反応容器を密封した。反応系を窒素ガスにて置換し、次いで水素ガスを導入し、２０時間撹拌した。反応終了後、濾過し、さらに濾液を濃縮し、エタノールより再結晶化し、化合物６（０．３８ｇ）を白色結晶として得た。
１H-NMR（in CDCl3）δ0.95(3H,t), 1.40(3H,d), 1.65(2H,m), 2.55(2H,d), 3.4(1H,m),
4.0(3H,S) 5.10(1H,d), 5.95(2H,s), 6.6-7.3(5H,m)
化合物６の合成
化合物５（０．４ｇ）を酢酸エチル（２５ｍｌ）に溶解し、パラジウム炭素（０．２５ｇ）を加え、反応容器を密封した。反応系を窒素ガスにて置換し、次いで水素ガスを導入し、２０時間撹拌した。反応終了後、濾過し、さらに濾液を濃縮し、エタノールより再結晶化し、化合物６（０．３８ｇ）を白色結晶として得た。
１H-NMR（in CDCl3）δ0.95(3H,t), 1.40(3H,d), 1.65(2H,m), 2.55(2H,d), 3.4(1H,m),
4.0(3H,S) 5.10(1H,d), 5.95(2H,s), 6.6-7.3(5H,m)
＜実施例７＞
化合物７の合成
化合物５（１．０ｇ）をクロロホルム（６０ｍｌ）に溶解し、クロロホルム（４０ｍｌ）に溶解した臭素（０．５３ｇ）を滴下し、さらにＮ−ブロモサクシイミド（０．７９ｇ）と過酸化ベンゾイル（５５ｍｇ）を加え、３時間加熱還流した。冷却後、濾過、濃縮し、再度クロロホルム（１００ｍｌ）に溶解し、亜鉛末（０．８ｇ）を添加して２時間加熱還流した。これを濾過、濃縮後、ｔ−ブタノール（８０ｍｌ）に溶解し、ポタシウムｔ−ブトキシド（０．４ｇ）を加えて２時間加熱還流した。反応溶液を濾過、濃縮後、シリカゲルカラムにて精製し、化合物７（０．６４ｇ）を得た。
1H-NMR（in CDCl3）δ1.30(3H,d), 1.40(3H,s), 3.85(3H,s), 5.95(2H,s), 6.12(1H,m),
6.35(1H,m), 6.74-7.00(5H,m)
化合物７の合成
化合物５（１．０ｇ）をクロロホルム（６０ｍｌ）に溶解し、クロロホルム（４０ｍｌ）に溶解した臭素（０．５３ｇ）を滴下し、さらにＮ−ブロモサクシイミド（０．７９ｇ）と過酸化ベンゾイル（５５ｍｇ）を加え、３時間加熱還流した。冷却後、濾過、濃縮し、再度クロロホルム（１００ｍｌ）に溶解し、亜鉛末（０．８ｇ）を添加して２時間加熱還流した。これを濾過、濃縮後、ｔ−ブタノール（８０ｍｌ）に溶解し、ポタシウムｔ−ブトキシド（０．４ｇ）を加えて２時間加熱還流した。反応溶液を濾過、濃縮後、シリカゲルカラムにて精製し、化合物７（０．６４ｇ）を得た。
1H-NMR（in CDCl3）δ1.30(3H,d), 1.40(3H,s), 3.85(3H,s), 5.95(2H,s), 6.12(1H,m),
6.35(1H,m), 6.74-7.00(5H,m)
＜実施例８＞
化合物８の合成
化合物７（０．３２ｇ）を四塩化炭素（４０ｍｌ）に溶解し、四塩化炭素（１００ｍｌ）に溶解した臭素（１７０ｍｇ）を滴下し、室温で３０分間撹拌した。次いでパラジウム炭素（０．２２ｇ）を加え、窒素ガスにて反応系を置換し、さらに水素ガスを導入して、１５時間撹拌した。濾過、濃縮後、クロロホルム（１００ｍｌ）に溶解し、亜鉛末（０．４ｇ）を加えて２時間、加熱還流した。反応溶液を濾過、濃縮後、シリカゲルカラム（溶出溶媒：ｎ―ヘキサン／酢酸エチル＝８／２）にて精製した後、酢酸エチルより再結晶化し、化合物８を白色結晶として得た。
1H-NMR （in CDCl3）δ1.37(3H,d), 1.86(3H,d), 3.43(1H,m), 3.85(3H,s), 5.15(1H,d), 5.95(2H,s), 6.12(1H,m), 6.35(1H,m), 6.74-7.00(5H,m)
化合物８の合成
化合物７（０．３２ｇ）を四塩化炭素（４０ｍｌ）に溶解し、四塩化炭素（１００ｍｌ）に溶解した臭素（１７０ｍｇ）を滴下し、室温で３０分間撹拌した。次いでパラジウム炭素（０．２２ｇ）を加え、窒素ガスにて反応系を置換し、さらに水素ガスを導入して、１５時間撹拌した。濾過、濃縮後、クロロホルム（１００ｍｌ）に溶解し、亜鉛末（０．４ｇ）を加えて２時間、加熱還流した。反応溶液を濾過、濃縮後、シリカゲルカラム（溶出溶媒：ｎ―ヘキサン／酢酸エチル＝８／２）にて精製した後、酢酸エチルより再結晶化し、化合物８を白色結晶として得た。
1H-NMR （in CDCl3）δ1.37(3H,d), 1.86(3H,d), 3.43(1H,m), 3.85(3H,s), 5.15(1H,d), 5.95(2H,s), 6.12(1H,m), 6.35(1H,m), 6.74-7.00(5H,m)
本発明の化粧料の製造（実施例９〜１６）
以下、処方における各成分の数値の単位は質量部である。
＜実施例９＞
下記に示す処方に従って水中油クリームを作製した。すなわち、（Ａ）の各成分を混合し、８０℃に加熱した。一方、（Ｂ）の各成分を混合し８０℃に加熱した。（Ａ）の混合物に、（Ｂ）の混合物を加えて撹拌して乳化させ、その後３５℃にまで冷却した。
（Ａ）ＰＯＥ（３０）セチルエーテル ２．０
グリセリンモノステアレート １０．０
流動パラフィン １０．０
ワセリン ４．０
セタノール ５．０
γ−トコフェロール ０．０５
BTH ０．０１
ブチルパラベン ０．１
化合物１ １．０
（Ｂ）１，３−ブタンジオール １０．０
精製水 ５７．８４
以下、処方における各成分の数値の単位は質量部である。
＜実施例９＞
下記に示す処方に従って水中油クリームを作製した。すなわち、（Ａ）の各成分を混合し、８０℃に加熱した。一方、（Ｂ）の各成分を混合し８０℃に加熱した。（Ａ）の混合物に、（Ｂ）の混合物を加えて撹拌して乳化させ、その後３５℃にまで冷却した。
（Ａ）ＰＯＥ（３０）セチルエーテル ２．０
グリセリンモノステアレート １０．０
流動パラフィン １０．０
ワセリン ４．０
セタノール ５．０
γ−トコフェロール ０．０５
BTH ０．０１
ブチルパラベン ０．１
化合物１ １．０
（Ｂ）１，３−ブタンジオール １０．０
精製水 ５７．８４
＜実施例１０＞
下記に示す処方に従って乳液を作製した。すなわち、（Ａ）の各成分を混合し、７０℃に加熱した。一方、（Ｂ）の各成分を混合し７０℃に加熱した。（Ｂ）の混合物に、（Ａ）の混合物を加えて予備乳化を行い、さらにホモミキサーで均一に乳化し、乳化後かき混ぜながら３０℃にまで冷却して、乳液を得た。
（Ａ）合成ゲイロウ ２．５
セタノール １．０
スクワラン ４．０
ステアリン酸 １．０
モノステアリン酸ポリエチレングリコール
（２５ＥＯ） ２．２
モノステアリン酸グリセリン ０．５
γ−トコフェロール ０．０５
ＢＨＴ ０．０１
ブチルパラベン ０．１
化合物２ ０．５
（Ｂ）１，３−ブタンジオール ３．０
プロピレングリコール ７．０
キサンタンガム ０．１
カルボキシビニルポリマー ０．２
水酸化カリウム ０．２
精製水 ７７．６４
下記に示す処方に従って乳液を作製した。すなわち、（Ａ）の各成分を混合し、７０℃に加熱した。一方、（Ｂ）の各成分を混合し７０℃に加熱した。（Ｂ）の混合物に、（Ａ）の混合物を加えて予備乳化を行い、さらにホモミキサーで均一に乳化し、乳化後かき混ぜながら３０℃にまで冷却して、乳液を得た。
（Ａ）合成ゲイロウ ２．５
セタノール １．０
スクワラン ４．０
ステアリン酸 １．０
モノステアリン酸ポリエチレングリコール
（２５ＥＯ） ２．２
モノステアリン酸グリセリン ０．５
γ−トコフェロール ０．０５
ＢＨＴ ０．０１
ブチルパラベン ０．１
化合物２ ０．５
（Ｂ）１，３−ブタンジオール ３．０
プロピレングリコール ７．０
キサンタンガム ０．１
カルボキシビニルポリマー ０．２
水酸化カリウム ０．２
精製水 ７７．６４
＜実施例１１＞
下記に示す処方に従って化粧水を作製した。（Ａ）の各成分を混合し、室温下で溶解させた。一方（Ｂ）の各成分を室温下で混合し、溶解させた。（Ｂ）の混合物に、（Ａ）の混合物を加えて可溶化させた。
（Ａ）ＰＯＥ（２０）ソルビタン
モノラウリン酸エステル １．５
ＰＯＥ（２０）ラウリルエステル ０．５
エタノール １０．０
γ−トコフェロール ０．０２
化合物３ ０．２５
（Ｂ）グリセリン ５．０
プロピレングリコール ４．０
イソフェルラ酸ナトリウム ０．０５
クエン酸 ０．１５
クエン酸ナトリウム ０．１
精製水 ７８．４３
下記に示す処方に従って化粧水を作製した。（Ａ）の各成分を混合し、室温下で溶解させた。一方（Ｂ）の各成分を室温下で混合し、溶解させた。（Ｂ）の混合物に、（Ａ）の混合物を加えて可溶化させた。
（Ａ）ＰＯＥ（２０）ソルビタン
モノラウリン酸エステル １．５
ＰＯＥ（２０）ラウリルエステル ０．５
エタノール １０．０
γ−トコフェロール ０．０２
化合物３ ０．２５
（Ｂ）グリセリン ５．０
プロピレングリコール ４．０
イソフェルラ酸ナトリウム ０．０５
クエン酸 ０．１５
クエン酸ナトリウム ０．１
精製水 ７８．４３
＜実施例１２＞
下記に示す処方に従ってパック料を作製した。（Ａ）の各成分を室温にて分散溶解させ、これに（Ｂ）の混合物を加えて均一に溶解させた。
（Ａ）ポリビニルアルコール １５
精製水 ４０
（Ｂ）ビザボロール ０．５
γ−ココフェロール ０．０２
エタノール ４
化合物４ ３
ＰＯＥ（８）ポリオキシプロピレングリコール ３
精製水 ３４．４８
下記に示す処方に従ってパック料を作製した。（Ａ）の各成分を室温にて分散溶解させ、これに（Ｂ）の混合物を加えて均一に溶解させた。
（Ａ）ポリビニルアルコール １５
精製水 ４０
（Ｂ）ビザボロール ０．５
γ−ココフェロール ０．０２
エタノール ４
化合物４ ３
ＰＯＥ（８）ポリオキシプロピレングリコール ３
精製水 ３４．４８
＜実施例１３＞
下記に示す処方に従ってパック料を作製した。（Ａ）の各成分を室温にて分散溶解させ、これに（Ｂ）の混合物を加えて均一に溶解させた。
（Ａ）ポリビニルアルコール １５
精製水 ４０
（Ｂ）ビザボロール ０．５
γ−ココフェロール ０．０２
エタノール ４
化合物５ ３
ＰＯＥ（８）ポリオキシプロピレングリコール ３
精製水 ３４．４８
下記に示す処方に従ってパック料を作製した。（Ａ）の各成分を室温にて分散溶解させ、これに（Ｂ）の混合物を加えて均一に溶解させた。
（Ａ）ポリビニルアルコール １５
精製水 ４０
（Ｂ）ビザボロール ０．５
γ−ココフェロール ０．０２
エタノール ４
化合物５ ３
ＰＯＥ（８）ポリオキシプロピレングリコール ３
精製水 ３４．４８
＜実施例１４＞
下記に示す処方に従ってパック料を作製した。（Ａ）の各成分を室温にて分散溶解させ、これに（Ｂ）の混合物を加えて均一に溶解させた。
（Ａ）ポリビニルアルコール １５
精製水 ４０
（Ｂ）ビザボロール ０．５
γ−ココフェロール ０．０２
エタノール ４
化合物６ ３
ＰＯＥ（８）ポリオキシプロピレングリコール ３
精製水 ３４．４８
下記に示す処方に従ってパック料を作製した。（Ａ）の各成分を室温にて分散溶解させ、これに（Ｂ）の混合物を加えて均一に溶解させた。
（Ａ）ポリビニルアルコール １５
精製水 ４０
（Ｂ）ビザボロール ０．５
γ−ココフェロール ０．０２
エタノール ４
化合物６ ３
ＰＯＥ（８）ポリオキシプロピレングリコール ３
精製水 ３４．４８
＜実施例１５＞
下記に示す処方に従ってパック料を作製した。すなわち、（Ａ）の各成分を室温にて分散溶解させ、これに（Ｂ）の混合物を加えて均一に溶解させた。
（Ａ）ポリビニルアルコール １５
精製水 ４０
（Ｂ）ビザボロール ０．５
γ−ココフェロール ０．０２
エタノール ４
化合物７ ３
ＰＯＥ（８）ポリオキシプロピレングリコール ３
精製水 ３４．４８
下記に示す処方に従ってパック料を作製した。すなわち、（Ａ）の各成分を室温にて分散溶解させ、これに（Ｂ）の混合物を加えて均一に溶解させた。
（Ａ）ポリビニルアルコール １５
精製水 ４０
（Ｂ）ビザボロール ０．５
γ−ココフェロール ０．０２
エタノール ４
化合物７ ３
ＰＯＥ（８）ポリオキシプロピレングリコール ３
精製水 ３４．４８
＜実施例１６＞
下記に示す処方に従ってパック料を作製した。（Ａ）の各成分を室温にて分散溶解させ、これに（Ｂ）の混合物を加えて均一に溶解させた。
（Ａ）ポリビニルアルコール １５
精製水 ４０
（Ｂ）ビザボロール ０．５
γ−ココフェロール ０．０２
エタノール ４
化合物８ ３
ＰＯＥ（８）ポリオキシプロピレングリコール ３
精製水 ３４．４８
下記に示す処方に従ってパック料を作製した。（Ａ）の各成分を室温にて分散溶解させ、これに（Ｂ）の混合物を加えて均一に溶解させた。
（Ａ）ポリビニルアルコール １５
精製水 ４０
（Ｂ）ビザボロール ０．５
γ−ココフェロール ０．０２
エタノール ４
化合物８ ３
ＰＯＥ（８）ポリオキシプロピレングリコール ３
精製水 ３４．４８
＜試験例＞
本発明のベンゾフラン誘導体の色素細胞の淡色化試験（試験例１〜２）
＜試験例１＞
プラスチック培養フラスコ（２５ｃｍ２）２４本それぞれに、１０％牛胎児血清を含むイーグルＭＥＭ培地を５ｍｌ入れ、このフラスコ内の培地にそれぞれ培地１ｍｌ当たり１．８×１０４個のマウスメラノーマ細胞（Ｂ−１６細胞）を播種し、５％二酸化炭素雰囲気下、３７℃で一昼夜培養を行った。その後、前記、フラスコを３本ずつ８組に分け、そのうち４組には化合物１のＤＭＳＯ（ジメチルスルフォキシド）溶液を、培地中における化合物１の濃度が２，５，１０，２０μMとなるように添加し、また別の３組にはチロシナーゼ阻害剤として知られるフェニルチオウレアのＤＭＳＯ溶液を、培地中におけるフェニルチオウレアの濃度がそれぞれ２０，５０，１００μMとなるように添加し、さらに残りの１組にはDMSO溶液のみを添加し、上記培養と同様の条件（３７℃、５％CO２）でさらに２日間培養した。なお、化合物１の濃度２μＭは０．００００６８質量％に該当する。
本発明のベンゾフラン誘導体の色素細胞の淡色化試験（試験例１〜２）
＜試験例１＞
プラスチック培養フラスコ（２５ｃｍ２）２４本それぞれに、１０％牛胎児血清を含むイーグルＭＥＭ培地を５ｍｌ入れ、このフラスコ内の培地にそれぞれ培地１ｍｌ当たり１．８×１０４個のマウスメラノーマ細胞（Ｂ−１６細胞）を播種し、５％二酸化炭素雰囲気下、３７℃で一昼夜培養を行った。その後、前記、フラスコを３本ずつ８組に分け、そのうち４組には化合物１のＤＭＳＯ（ジメチルスルフォキシド）溶液を、培地中における化合物１の濃度が２，５，１０，２０μMとなるように添加し、また別の３組にはチロシナーゼ阻害剤として知られるフェニルチオウレアのＤＭＳＯ溶液を、培地中におけるフェニルチオウレアの濃度がそれぞれ２０，５０，１００μMとなるように添加し、さらに残りの１組にはDMSO溶液のみを添加し、上記培養と同様の条件（３７℃、５％CO２）でさらに２日間培養した。なお、化合物１の濃度２μＭは０．００００６８質量％に該当する。
培養終了後、上記各培養フラスコから培養液を除去し、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水溶液）で洗浄後、トリプシン及びＥＤＴＡ含有溶液を使用してフラスコ壁面より細胞を剥離し細胞懸濁液とし、遠心分離にて細胞を回収した。この際、各フラスコ毎に、回収した細胞の量を肉眼観察で測定した。
ＤＭＳＯ溶液のみを添加した場合の細胞量に対する、化合物１を添加したフラスコにおける細胞量の百分率をそれぞれ求め、さらに各濃度においてフラスコ３本の平均値を求めた。得られた値を以下の評価基準によって評価した。結果を表１に示す。
（評価基準）
→ ：１００％（コントロールと同等）
↓ ：８０％以上１００％未満
↓↓：５０％以上８０％未満
↓↓↓：５０％未満
死滅 ：細胞が確認できない
→ ：１００％（コントロールと同等）
↓ ：８０％以上１００％未満
↓↓：５０％以上８０％未満
↓↓↓：５０％未満
死滅 ：細胞が確認できない
また、上記回収された化合物１添加の各フラスコにおける細胞について、その色調を、コントロール及びフェニルチオウレア添加のフラスコにおける回収細胞の各添加濃度毎の平均的な色調と比較して、以下の評価基準により評価した。この結果も表１に示す。
（評価基準）
− ：コントロールの細胞と同等の色調
± ：フェニルチオウレア２０．０μＭ添加の細胞と同等の色調
＋ ：フェニルチオウレア５０．０μＭ添加の細胞と同等の色調
＋＋：フェニルチオウレア１００．０μＭ添加の細胞と同等の色調
（評価基準）
− ：コントロールの細胞と同等の色調
± ：フェニルチオウレア２０．０μＭ添加の細胞と同等の色調
＋ ：フェニルチオウレア５０．０μＭ添加の細胞と同等の色調
＋＋：フェニルチオウレア１００．０μＭ添加の細胞と同等の色調
ここで、マウスメラノーマ培養細胞の色調は、培養の際に添加されたフェニルチオウレアの量が多いほど、淡色化の度合いが大きい。
＜試験例２＞
試験例１と同様の試験を、試験例１における化合物１を、化合物２〜化合物８にそれぞれ置換して行った。その結果を表２から８に示す。
試験例１と同様の試験を、試験例１における化合物１を、化合物２〜化合物８にそれぞれ置換して行った。その結果を表２から８に示す。
本発明の化粧料の実使用テスト（試験例３）
＜試験例３＞
次に、上記の結果を踏まえ、本発明の皮膚外用剤の、皮膚色素沈着症の予防及び改善に対する効果を調べた。実施例９で製造した水中油型クリームを用いて、長期連続使用による実使用テストを行い、その効力を確認した。比較品としては、実施例９における化合物１を精製水に置き換えて調製した水中油型クリームを用いた。
＜試験例３＞
次に、上記の結果を踏まえ、本発明の皮膚外用剤の、皮膚色素沈着症の予防及び改善に対する効果を調べた。実施例９で製造した水中油型クリームを用いて、長期連続使用による実使用テストを行い、その効力を確認した。比較品としては、実施例９における化合物１を精製水に置き換えて調製した水中油型クリームを用いた。
即ち、色黒、シミ、ソバカスに悩む女性ボランティア４０名を、統計的に同等な２群に分け、Ａ群の顔面には、本発明品である後記実施例３の水中油型クリームを、Ｂ群の顔面
には比較品の水中油型クリームをそれぞれ３ヶ月間使用してもらった。３ヶ月後の色素沈着に対する改善効果を肉眼観察により評価し、群間比較を行った。その結果を表９に示す。尚、有効率はやや有効以上の効果が認められた場合を有効とした。
には比較品の水中油型クリームをそれぞれ３ヶ月間使用してもらった。３ヶ月後の色素沈着に対する改善効果を肉眼観察により評価し、群間比較を行った。その結果を表９に示す。尚、有効率はやや有効以上の効果が認められた場合を有効とした。
表９の結果に示されるように、本発明の皮膚外用剤の有効率は８０％であり、比較品の皮膚外用剤の有効率１５％に比べて、格段に有効な色素沈着症の予防及び改善効果を有することが証明された。なお、本発明品の塗布部位において好ましくない反応は観察されず、本発明品の外用剤は、安全性の高いことも併せて確認された。
本発明は、美白用の化粧料などの皮膚外用剤に応用できる。
Claims (7)
- 下記一般式（Ｉ）で表される化合物及びその塩より選ばれる１種または２種以上を含む皮膚外用剤。
- 前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、
２，３−ジヒドロ−２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−３−メチル−５−（１−プロペニル）ベンゾフラン（化合物１）、
２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−３−メチル−５−（１−プロペニル）ベンゾフラン（化合物２）、
２，３−ジヒドロ−２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−３−メチル−５−プロピルベンゾフラン（化合物３）、
２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−３−メチル−５−プロピルベンゾフラン（化合物４）、
２−（３’，４’−メチレンジオキシフェニル）−７−メトキシ−３−メチル−５−プロピルベンゾフラン（化合物５）、
２，３−ジヒドロ−２−（３’，４’−メチレンジオキシフェニル）−７−メトキシ−３−メチル−５−プロピルベンゾフラン（化合物６）、
２−（３’，４’−メチレンジオキシフェニル）−７−メトキシ−３−メチル−５−（１−プロペニル）ベンゾフラン（化合物７）、および
２，３−ジヒドロ−２−（３’，４’−メチレンジオキシフェニル）−７−メトキシ−３−メチル−５−（１−プロペニル）ベンゾフラン（化合物８）
から選ばれる少なくとも１つである、請求項１に記載の皮膚外用剤。
- 前記一般式（Ｉ）で表される化合物の含有率が、外用剤全体に対して０．０００１〜１０質量％である、請求項１又は２に記載の皮膚外用剤。
- 「医薬部外品」である旨の表示を付されていることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の皮膚外用剤。
- 美白化粧料であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の皮膚外用剤。
- 下記一般式（ＩＩ）で表される化合物。
- ２，３−ジヒドロ−２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−３−メチル−５−プロピルベンゾフラン（化合物３）、または
２，３−ジヒドロ−２−（３’，４’−メチレンジオキシフェニル）−７−メトキシ−３−メチル−５−プロピルベンゾフラン（化合物６）
であることを特徴とする、請求項６に記載の化合物。
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