JP2005097267A - 粘膜免疫誘導アジュバントを含む新規ワクチン - Google Patents
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Abstract
従来のアジュバント以上にアジュバント能を有し、株を越えた防御反応を提供し得るアジュバントを提供すること。
【解決手段】
サブユニット抗原とともに用いた場合、二本鎖RNA(例えば、Poly(I:C))が予想外に上記能力を有していることを見いだしたことによって解決された。従って、本発明は、粘膜投与のためのワクチンであって、A)二本鎖RNA;およびB)病原体のサブユニット抗原または不活化抗原、を含む、ワクチンを提供する。
【選択図】 なし
Description
(1) 粘膜投与のためのワクチンであって、
A)二本鎖RNA;および
B)病原体のサブユニット抗原または不活化抗原、
を含む、ワクチン。
(2) 上記粘膜は、鼻の粘膜を含む、項目1に記載のワクチン。
(3) 上記病原体は、水痘ウイルス、麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、ポリオウイルス、ロタウイルス、インフルエンザウイルス、アデノウイルス、ヘルペスウイルス、風疹ウイルス、重症急性呼吸器症候群ウイルス(SARSウイルス)、ヒト免疫不全症ウイルス(HIV)、百日咳菌、髄膜炎菌、インフルエンザb型菌、肺炎菌およびコレラ菌からなる群より選択される、項目1に記載のワクチン。
(4) 上記病原体は、インフルエンザウイルスである、項目1に記載のワクチン。
(5) 上記サブユニットは、インフルエンザウイルスのHA、NA、M1、M2、NP、PB1、PB2、PAおよびNS2からなる群より選択される少なくとも1つのサブユニットを含む、項目1に記載のワクチン。
(6) 上記二本鎖RNAは、分泌型IgAを産生するに十分な濃度で存在する、項目1に記載のワクチン。
(7) 上記二本鎖RNAは、0.1〜10mg/mlの濃度で存在する、項目1に記載のワクチン。
(8) 上記二本鎖RNAのサイズは、102〜108bpである、項目1に記載のワクチン。
(9) 上記サブユニットは、少なくともNAまたはHAを含む、項目1に記載のワクチン。
(10) 上記二本鎖RNAは、Poly(I:C)を含む、項目1に記載のワクチン。
(11) 感染疾患を予防するための方法であって、
A)粘膜投与のためのワクチンであって、
a)二本鎖RNA;および
b)病原体のサブユニット抗原または不活化抗原、
を含む、ワクチンを、少なくとも1回粘膜投与する工程を包含する、方法。
(12) 上記ワクチンの投与は、少なくとも2回行われる、項目11に記載の方法。
(13) 上記ワクチンの投与は、間隔が少なくとも1週間以上である、より好ましくは3週間以上である、項目11に記載の方法。
(14) 上記二本鎖RNAは、Poly(I:C)を含む、項目11に記載の方法。
(15) 感染疾患を予防するためのワクチンキットであって、
A)粘膜投与のためのワクチンであって
a)二本鎖RNA;および
b)病原体のサブユニット抗原または不活化抗原、
を含む、ワクチン;ならびに
B)上記ワクチンを、少なくとも1回粘膜投与することを指示する指示書、
を備える、キット。
(16) 上記ワクチンの投与は、少なくとも2回行われる、項目15に記載のキット。
(17) 上記ワクチンの投与は、間隔が少なくとも1週間以上である、より好ましくは3週間以上である、項目15に記載のキット。
(18) 上記二本鎖RNAは、Poly(I:C)を含む、項目15に記載のキット。
(19) 二本鎖RNAの、ワクチンの粘膜投与のための使用。
(20) 上記二本鎖RNAは、Poly(I:C)を含む、項目19に記載の使用。
(21) 二本鎖RNAの、粘膜投与のためのワクチンの製造のための使用。
(22) 上記二本鎖RNAは、Poly(I:C)を含む、項目21に記載の使用。
本明細書において「ワクチン」とは、身体中に投与されて、活性な免疫を生成する、通常感染性因子または感染因子のある部分を含む抗原性懸濁液または溶液をいう。ワクチンを構成する抗原性部分は、微生物(例えば、ウイルスまたは細菌など)または微生物から精製された天然の産生物、合成生成物または遺伝子操作したタンパク質、ペプチド、多糖または同様な産生物であり得る。生ワクチンとしては、例えば、BCG、種痘、ポリオ、水痘、はしか、風疹、おたふくかぜ、牛疫、NDV、マレック病などが挙げられるがそれらに限定されない。不活化ワクチンとしては、百日咳、ジフテリア(トキソイド)、破傷風(トキソイド)、インフルエンザ、日本脳炎などが挙げられるがそれらに限定されない。
(ワクチンの作製法)
本明細書においてワクチン中に含まれるサブユニット抗原または不活化抗原は、上述のように、ワクチンから不活化、精製などにより天然の材料から作製することができるし、あるいは遺伝子工学的にポリペプチドを調製することまたは合成により人工的に作製することができる。通常、本発明のワクチンは、ウイルスなどを発育鶏卵などを用いて増殖し、増殖したウイルスなどを不活化またはその中から成分を分離精製することによって製造することができる。
アジュバントは、抗原と組み合わせることで抗体産生の増大、免疫応答の増強を起こす物質の総称であり、より好ましい実施形態では、変調させるか、または効力のある無毒のアジュバントが使用される。アジュバントは通常のワクチン抗原とともに使用して、より早い、より効力のある、あるいはより延長した応答を誘発するために要求される。このようなアジュバントは、また、抗原の供給が限定されるか、あるいは産生にコストがかかる場合において有用である。
タンパク質立体構造データスクリーニングのために、本発明の因子(例えば、抗原または不活化抗原、抗体)、ポリペプチドまたは核酸分子を使用することができる。スクリーニングは、インビトロ、インビボなど実在物質を用いた系を使用してもよく、インシリコ・スクリーニング(コンピュータを用いた系)の系を用いて生成されたライブラリーを用いてもよい。本発明では、所望の活性を有するスクリーニングによって得られた化合物もまた、本発明の範囲内に包含されることが理解される。また本発明では、本発明の開示をもとに、コンピュータモデリングによる薬物が提供されることも企図される。従って、このようなスクリーニングによって得られた薬物もまた、本発明のワクチンの成分として用いることができる。
本明細書において本発明が対象とし得る疾患は、ワクチン投与によって予防し得る任意の疾患を包含する。そのような疾患としては、細菌性疾患、ウイルス性疾患、アレルギー疾患などが挙げられるがそれらに限定されず、例えば、水痘、麻疹、ムンプス、ポリオ、ロタ、インフルエンザ、風疹、重症急性呼吸器症候群(SARS)、百日咳、髄膜炎およびコレラ、RS(呼吸器性シンシチウム)ウイルス感染症、インフルエンザb型菌、肺炎球菌感染症、後天性免疫不全症候群(AIDS)などが挙げられるがそれらに限定されない。
本発明の化合物または薬学的組成物は、好ましくは、ヒトでの使用の前にインビトロで、そして次いでインビボで、および動物レベルで、所望の治療活性または予防活性について試験される。細胞株および/または組織サンプルに対する化合物または組成物の効果は、当業者に公知である技術を利用して決定され得る。本発明に従って、特定の化合物の投与が示されるか否かを決定するために用いられ得るインビトロアッセイとしては、抗原と抗体との結合を観察することなどが挙げられる。動物レベルの試験では、ヒトと同様にワクチンを投与し、抗体力価の上昇(例えば、ELISAによる)、あるいは細胞障害性T細胞の活性化などを確認することによって判定することができる。
本発明の組成物、ワクチンなどで用いられ得る薬学的に受容可能なキャリアとしては、抗酸化剤、保存剤、着色料、風味料、および希釈剤、乳化剤、懸濁化剤、溶媒、フィラー、増量剤、緩衝剤、送達ビヒクル、希釈剤、賦形剤および/または薬学的アジュバントが挙げられるがそれらに限定されない。代表的には、本発明の医薬は、ワクチン、またはその改変体もしくは誘導体を、1つ以上の生理的に受容可能なキャリア、賦形剤または希釈剤とともに含む組成物の形態で投与される。例えば、適切なビヒクルは、注射用水、生理的溶液、または人工脳脊髄液であり得、これらには、非経口送達のための組成物に一般的な他の物質を補充することが可能である。
以下に本発明の好ましい実施形態を説明する。以下に提供される実施形態は、本発明のよりよい理解のために提供されるものであり、本発明の範囲は以下の記載に限定されるべきでないことが理解される。従って、当業者は、本明細書中の記載を参酌して、本発明の範囲内で適宜改変を行うことができることは明らかである。
1つの局面において、本発明は、感染症の疾患、障害または状態の予防、処置または予後のための組成物であって、予防、処置または予後上有効な量のインフルエンザワクチンサブユニット抗原、またはそのフラグメントもしくは改変体と、二本鎖RNAを含む、組成物を提供する。ここで、予防、処置または予後上有効な量は、当該分野において周知の技法を用いて当業者が種々のパラメータを参酌しながら決定することができ、そのような量を決定するためには、例えば、使用目的、対象疾患(種類、重篤度など)、患者の年齢、体重、既往歴などを考慮して、当業者が容易に決定することができる(例えば、「ワクチンハンドブック」、国立予防衛生研究所学友会編(1994);「予防接種の手引き 第8版」、木村三生夫、平山宗宏、堺春美編、近代出版(2000);「生物学的製剤基準」、細菌製剤協会編(1993)など)を参照のこと)。
本実施例では、合成二本鎖RNAとしてPoly(I:C)をアジュバントとして用いて不活化ウイルスまたはサブユニット抗原の中和抗体惹起能、ひいては感染防御効果を確認した。
マウス:BALB/cマウス(6週齢、雌)
ウイルス:インフルエンザウイルスH1N1(A/PR8)株(国立感染症研究所(東京都新宿区戸山1−23−1)から入手した)
ワクチン:インフルエンザウイルスH1N1(A/PR8)株H1N1(A/Beijing)株(国立感染症研究所);H1N1(A/Yamagata)株(国立感染症研究所);H3N2(A/Guizhou)株(国立感染症研究所);エーテル処理不活化HAワクチン(財団法人 阪大微生物病研究会、香川県観音寺市八幡町2−9−41)
アジュバント:ポジティブコントロールとしてCTB*(CTB(コレラ毒素Bサブユニット)、0.1%CT(コレラ毒素)を含む)、Poly(I:C)。
6週齢のBALB/cマウス(日本SLC(株)、東京)各群5匹ずつを用いた。PR8HAワクチン(国立感染症研究所、財団法人 阪大微生物病研究会)1μgをそれぞれのアジュバントとしてPoly(I:C)、0.1μg、1μg、3μg、10μgと共にそれぞれの鼻腔内に5μ1を接種し3週後同量のワクチンをアジュバントなしもしくはアジュバント有りを経鼻接種し、さらに2週後に、100pfuのPR8インフルエンザウイルスを片鼻1.2μ1ずつ接種し感染を行った。コントロールとしてPoly(I:C)10μgおよび1μgのみ、PR8HAワクチンのみ、処置なしの群をおいた。感染3日後に鼻腔洗浄液、血清を回収し、鼻腔洗浄液中のIgA、血清中のIgGをELISA法を用い、鼻腔洗浄液中のウイルス価をMDCK細胞を用いたプラークアッセイで測定した。
Poly(I:C)をアジュバントに用いた経鼻インフルエンザワクチンによる抗体誘導と感染防御
Poly(I:C)の粘膜アジュバント能を評価した。6週間前に1μgのPR8ワクチンを0.1μg−10μgに変量したPoly(I:C)と共に経鼻接種し更に2週間前に同量のワクチンをワクチンのみまたはアジュバントと共に経鼻接種した。鼻腔粘膜でのIgA抗体応答と血中IgG応答を図1にし示した。Poly(I:C)の用量依存性のアジュバント効果を見るためにPoly(I:C)の量は0.1μgから10μgまで段階的に増やしそのアジュバント作用をみた。その結果鼻腔粘膜にIgAの応答のためには最低で0.1μgのPoly(I:C)を初回免疫時に使うと応答が見られる。鼻腔粘膜に誘導されるIgAの量はPoly(I:C)の量依存的であり量を増やせば増やすほどそのアジュバント効果がみられた。2回の免疫ともにPoly(I:C)を用いると1μgの量で鼻腔洗浄液中に100ng/ml以上のIgA分泌がみられ、初回のみの利用の場合3μgのPoly(I:C)添加で100ng/ml以上の特異的IgA誘導がみられている。血清中のIgGも同時にしらべたがそれらはIgAの分泌に相関するものであり1μgのPR8ワクチンをPoly(I:C)と共に4週間隔で2回免疫すると1.5μg/m1の血中IgGが得られた。
Poly(I:C)併用経鼻インフルエンザワクチンにより誘導されるインフルエンザ感染防御についてその交叉防御能について検討を行った。PR8と亜型の違うインフルエンザウイルス株H1N1(A/Beijing)株H1N1(Yamagata)株H3N2(A/Guizhou)株のワクチンを3μgのPoly(I:C)と初回免疫し4週後に同じ株のワクチンのみを接種、さらに2週間後に100pfuのH1N1(A/PR8)株を100pfu感染させその3日後に鼻腔洗浄液中のPR8と交叉反応するIgA、血清中のIgGを測定、またPR8ウイルスの交叉防御による感染防御について調べた。
Poly(I:C)をヒトの経鼻ワクチンとして用いる場合、鼻腔が脳と近接している為、中枢神経への安全性が重要である。そこでPoly(I:C)の安全性を確認する目的でBALB/cマウスヘの脳内接種を試みた。0.25μg、2.5μg、25μgのPoly(I:C)を25μ1のPBSに溶解し二段針を用いて脳内接種を行った。接種後の体重変化を測定しまた生存を観察した。対照として25μg、10μg、25μgのCTB*(CTB、0.1%CTを含む)を同様に25μ1のPBSに溶解し脳内接種を行った。
インフルエンザウイルスの感染防御に粘膜での分泌型IgA抗体が現行ワクチンで誘導されるIgG抗体よりも有効である事は数多くの研究結果よりあきらかである。粘膜でのIgA誘導には経鼻ワクチンが有効であるが多くの試みにもかかわらず現在のところヒトで使用できるアジュバントが確立されていない。合成二本鎖RNAであるPoly(I:C)はヒトへ静注された実績もありIgA誘導に有効であり経鼻ワクチンのアジュバントとしてヒトヘの応用に有用であると考えられる。
現行のエーテル処理HA(Split−product vaccine)のみではなく、他の形態のワクチンを使用した場合のPoly(I:C)併用経鼻ワクチンの有用性を確認した。
ワクチン:エーテル処理HAワクチン(財団法人阪大微生物研究会製)、ホルマリン不活化全ウイルス粒子ワクチン(Inactivated whole particle vaccine)、A/New Caledonia/20/99(H1N1)ウイルス)(財団法人阪大微生物研究会製)
マウス:BALB/cマウス(6週齢、雌)。
A/New Caledonia/20/99(H1N1)ウイルスのホルマリン不活化全ウイルス粒子ワクチン(Inactivated whole particle caccine)(0.1μg)をPoly(I:C)(100−1000bp、Sigma)(0.1μg)併用経鼻インフルエンザワクチンのワクチン成分としてBALB/cマウス(6週齢、雌)に投与し、3週間後に同じワクチンを2回目投与した。
不活化全ウイルス粒子をPoly(I:C)併用経鼻インフルエンザワクチンのワクチン成分として用いたときにも、粘膜の防御免疫および全身の防御免疫が高められた。
経鼻インフルエンザワクチンのアジュバントとして有用なPoly(I:C)の分子の大きさを検討した。
ウイルス:A/New Caledonia/20/99(H1N1)ウイルス
Poly(I:C)サイズ:(L)10−300bp(Fluka)、(M)100−1000bp(Sigma)、(H)>3.3×106bp(Fluka)
マウス:BALB/cマウス(6週齢、雌)。
A/New Caledonia/20/99(H1N1)ウイルスのSplit−product vaccine(0.4μg)を様々な大きさのPoly(I:C)(10−300bp(Fluka)、(M)100−1000bp(Sigma)、(H)>3.3×106bp(Fluka))の0.1μgといっしょにBALB/cマウス(6週齢、雌)に経鼻投与し、3週間後に同じワクチンを2回目投与した。 その1週間後にマウスの鼻洗浄液および血清中のHAおよびNAに対する抗体応答をそれぞれ粘膜および全身の防御免疫の指標として測定した。
Poly(I:C)の分子の大きさが10−300bpを用いた実験群において他の2群よりも低い粘膜免疫応答が認められた。従って、経鼻インフルエンザワクチンのアジュバントとして有用なPoly(I:C)の分子の大きさは約300bp以上と考えられる(図7)。
Poly(I:C)の経鼻インフルエンザワクチンのアジュバントとしての作用を、他の2本鎖RNAであるPoly(A:U)および単鎖のPoly(A,U)と比較した。
サブユニット:精製HA
アジュバント:Poly(I:C)、Poly(A:U)、Poly(A,U)。
A/New Caledonia/20/99(H1N1)ウイルスから特異的抗HAモノクローナル抗体結合カラムを用いてHA分子を精製し、その1μgをPoly(A:U)(Sigma)および単鎖のPoly(A,U)(Sigma)の1μgといっしょにBALB/cマウス(6週齢、雌)に経鼻投与し、3週後にHAのみを2回目投与した。その1週間後にマウスの鼻洗浄液および血清中のHAに対する抗体応答をそれぞれ粘膜および全身の防御免疫の指標として測定した。
Poly(A:U)および単鎖Poly(A,U)にもアジュバント活性が認められた。Poly(I:C)のアジュバント活性と比べると、Poly(A:U)、単鎖(A,U)の順に小さかった(図8)
従って、Poly(I:C)以外の二本鎖RNAにも経鼻インフルエンザワクチンと併用するとアジュバント活性が見られることが確認された。
Poly(I:C)併用経鼻投与条件でいくつかのインフルエンザウイルスのサブユニットは防御免疫を誘導することを確認した。
サブユニット:HA、NA、M1およびNP
アジュバント:Poly(I:C)(100−1000bp、Sigma)
マウス:BALB/cマウス(6週齢、雌)。
Poly(I:C)と一緒に経鼻投与されたインフルエンザウイルスのサブユニット、HA、NA、M1およびNPの防御効果誘導能を比較した。即ち、A/NewCaledonia/20/99(H1N1)ウイルスから特異的抗モノクローナル抗体結合カラムを用いてHA、NA、M1およびNP分子を精製し、その1μgをPoly(I:C)(100−1000bp、Sigma)の1μgと一緒にBALB/cマウス(6週齢、雌)に経鼻投与し、3週間後にそれぞれの分子を2回目投与した.その一週間後にマウスの鼻洗浄液および血清中のそれぞれの分子に対する抗体応答を粘膜および全身の防御免疫の指標として測定した。
Poly(I:C)はどのサブユニットに対する粘膜および全身の免疫応答をも増強することが示された。しかしながら、HAおよびNAに対する液性免疫増強によっては予防効果が高められたが、NPに対する液性免疫増強によっては予防効果を高められなかった。従って、HAおよびNAが強い防御抗原であり、サブユニットによって予防効果誘導能に違いもあることが分かった。
Poly(I:C)併用経鼻インフルエンザワクチンの有効性を高める投与回数と投与間隔を検討する。
ワクチン:A/New Caledonia/20/99(H1N1)ウイルスのSplit−product vaccine(1μg)
アジュバント:Poly(I:C)[100−1000bp、Sigma]
マウス:BALB/cマウス(6週齢、雌)。
Poly(I:C)併用経鼻インフルエンザワクチンの有効性を高める投与回数と投与間隔を検討するために、A/New Caledonia/20/99(H1N1)ウイルスのSplit−product vaccine(1μg)をPoly(I:C)(100−1000bp、Sigma)の1μgと一緒にBALB/cマウス(6週齢、雌)に経鼻投与し、1、3、4、6週間後に同じワクチンを2回目投与した。その1あるいは2週間後にマウスの鼻洗浄液および血清中のHAおよびNAに対する抗体応答をそれぞれ粘膜および全身の防御免疫の指標にして測定した。また、この時一回投与のみで1および8週後の実験群もおかれた。
一週間以上の間隔で2回以上の投与がPoly(I:C)併用経鼻インフルエンザワクチンの有効性を高めるのに有効であった(図9)。
Poly(I:C)併用経鼻インフルエンザワクチンのヒトでの有効性について抗インフルエンザ抗体応答から確認する。
ワクチン:現行のインフルエンザの三価ワクチン[A/NewCaledonia(H1N1)、A/Panama(H3N2)、B/Shangdongの3ウイルス株由来のsplit−product vaccine](財団法人阪大微生物病研究会)
アジュバント:Poly(I:C)(100−1000bp、Sigma)。
健常人 2〜数名。
健康成人に、400μg/mlの三価ワクチンと700μg/mlのPolyI:Cを含む液を、300μL(150μLずつ左右鼻腔に)噴霧投与し、さらに4週間後再投与する。再投与後二週間目に唾液及び血清材料を採取し、HAおよびNAに対する抗体応答を測定する。投与前、2回投与後の抗体価の比によって、この経鼻ワクチンの抗体応答誘導能を評価する。
(結果)
被験者にワクチン中の3株に対する唾液中のIgA抗体の増加が認められる。
インフルエンザ以外感染症である百日咳のワクチンをPoly(I:C)と共に経鼻投与した場合の免疫能の増強を確認した。
ワクチン:百日咳ワクチン(財団法人阪大微生物研究会製)
アジュバント:Poly(I:C)(100−1000bp、Sigma)
マウス:BALB/cマウス(6週齢、雌)。
百日咳ワクチン(財団法人阪大微生物病研究会製)(1〜3μg)をPoly(I:C)(100〜1000bp、Sigma)、の0.1μg〜10μgと一緒にBALB/cマウス(6週齢、雌)に経鼻投与し、3週間後に同じワクチンを2回目投与した。2回目投与後1週間目のマウスの鼻洗浄液と血清中の百日咳ワクチンに対する抗体応答をELISA法により測定し、粘膜および全身の防御免疫の指標とした。
Poly(I:C)は百日咳ワクチンに対する防御免疫をも高め、インフルエンザ以外の感染症に対するワクチンに対する防御免疫増強にも有効であることが示唆された(図10)。
百日咳ワクチン(財団法人阪大微生物研究会製)(1〜3μg)をPoly(I:C)(100−1000bp、Sigma)、の0.1−10μgと一緒にBALB/cマウス(6週齢、雌)に経鼻投与し、3週後に同じワクチンを2回目投与した。2回目投与後一週間目にマウスの鼻洗浄液と血清中の百日咳ワクチンに対する抗体応答をELISA法により測定し、粘膜と全身の防御免疫の指標とした。また、2回目投与後2〜3週間後に、百日咳菌強毒株を免疫マウスの脳内あるいは鼻腔内(噴霧)に接種14日間観察し、免疫マウスの生存率から効果を推定した。
マウス生存率から、Poly(I:C)は百日咳ワクチンに対する防御免疫をも高め、インフルエンザ以外の感染症に対するワクチンに対する防御免疫増強に有効であることが確認された。
追加接種としてPoly(I:C)併用経鼻水痘生ワクチンの成人での安全性および有効性について、経鼻粘膜接種法により行い、液性免疫および細胞性免疫を水痘ワクチン単独経鼻接種を行った群と比較する。
ワクチン:水痘生ワクチン(財団法人阪大微生物研究会製)
アジュバント:Poly(I:C)(100−1000bp、Sigma)
健常人:各群2〜数名。
水痘生ワクチン2バイアル/人に注射用生理食塩水中を加え、これを健康成人にネブライザーで経鼻接種する。また、現行のワクチンとPoly(I:C)(100−1000bp、Sigma)を含むワクチン液を、300μl(150μlずつ左右鼻腔に)噴霧投与する。液性免疫および細胞性免疫を測定することにより、予防効果を確認する。
Poly(I:C)は水痘生ワクチンに対する防御免疫をも高め、インフルエンザ以外の感染症に対するワクチンに対する防御免疫増強に有効であることが示唆される。
Claims (22)
- 粘膜投与のためのワクチンであって、
A)二本鎖RNA;および
B)病原体のサブユニット抗原または不活化抗原、
を含む、ワクチン。 - 前記粘膜は、鼻の粘膜を含む、請求項1に記載のワクチン。
- 前記病原体は、水痘ウイルス、麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、ポリオウイルス、ロタウイルス、インフルエンザウイルス、アデノウイルス、ヘルペスウイルス、風疹ウイルス、重症急性呼吸器症候群ウイルス(SARSウイルス)、ヒト免疫不全症ウイルス(HIV)、百日咳菌、髄膜炎菌、インフルエンザb型菌、肺炎菌およびコレラ菌からなる群より選択される、請求項1に記載のワクチン。
- 前記病原体は、インフルエンザウイルスである、請求項1に記載のワクチン。
- 前記サブユニットは、インフルエンザウイルスのHA、NA、M1、M2、NP、PB1、PB2、PAおよびNS2からなる群より選択される少なくとも1つのサブユニットを含む、請求項1に記載のワクチン。
- 前記二本鎖RNAは、分泌型IgAを産生するに十分な濃度で存在する、請求項1に記載のワクチン。
- 前記二本鎖RNAは、0.1〜10mg/mlの濃度で存在する、請求項1に記載のワクチン。
- 前記二本鎖RNAのサイズは、102〜108bpである、請求項1に記載のワクチン。
- 前記サブユニットは、少なくともNAまたはHAを含む、請求項1に記載のワクチン。
- 前記二本鎖RNAは、Poly(I:C)を含む、請求項1に記載のワクチン。
- 感染疾患を予防するための方法であって、
A)粘膜投与のためのワクチンであって、
a)二本鎖RNA;および
b)病原体のサブユニット抗原または不活化抗原、
を含む、ワクチンを、少なくとも1回粘膜投与する工程を包含する、方法。 - 前記ワクチンの投与は、少なくとも2回行われる、請求項11に記載の方法。
- 前記ワクチンの投与は、間隔が少なくとも1週間以上である、請求項11に記載の方法。
- 前記二本鎖RNAは、Poly(I:C)を含む、請求項11に記載の方法。
- 感染疾患を予防するためのワクチンキットであって、
A)粘膜投与のためのワクチンであって
a)二本鎖RNA;および
b)病原体のサブユニット抗原または不活化抗原、
を含む、ワクチン;ならびに
B)該ワクチンを、少なくとも1回粘膜投与することを指示する指示書、
を備える、キット。 - 前記ワクチンの投与は、少なくとも2回行われる、請求項15に記載のキット。
- 前記ワクチンの投与は、間隔が少なくとも1週間以上である、請求項15に記載のキット。
- 前記二本鎖RNAは、Poly(I:C)を含む、請求項15に記載のキット。
- 二本鎖RNAの、ワクチンの粘膜投与のための使用。
- 前記二本鎖RNAは、Poly(I:C)を含む、請求項19に記載の使用。
- 二本鎖RNAの、粘膜投与のためのワクチンの製造のための使用。
- 前記二本鎖RNAは、Poly(I:C)を含む、請求項21に記載の使用。
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