JPH02243633A - ワクチン製剤 - Google Patents

ワクチン製剤

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JPH02243633A
JPH02243633A JP1006759A JP675989A JPH02243633A JP H02243633 A JPH02243633 A JP H02243633A JP 1006759 A JP1006759 A JP 1006759A JP 675989 A JP675989 A JP 675989A JP H02243633 A JPH02243633 A JP H02243633A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はワクチン製剤に関する。更に詳しくは本発明は
トキシンまたはそのサブユニットを有効成分とするワク
チン製剤に関する。
〔従来の技術〕
ワクチンは、種々の疾病の予防に用いられ、数々の輝か
しい成果をあげてきた。しかしながら、ワクチンの副作
用や、また効果が充分でないという例も多くあって、そ
の対策が強く望まれている。
副作用を軽減するにはワクチン自体の純度を高めること
や、その使用量を少なくすることなどがあるが、それに
より効果も小さくなるという避けられない問題がある。
〔発明が解決しようとする課題〕
現在ヒトに使用されているワクチンの多くは、病原体あ
るいは病原体の一部を取り出し、材料として用いる。従
って、病原体を構成する成分や病原体を増殖させる媒体
の成分がワクチンに混入することは避けられず、これが
ワクチン接種の際、副作用を引き起こす原因となる。ま
た、免疫賦与に働く抗原部分そのものも多量に接種され
ると副作用を誘発する場合もある。
このようなことをできるだけ避け、副作用の起こりにく
いワクチンに改善することが必要である。
上記のような課題を解決する方法として、ワクチンの接
種量を減少することや、接種ルートを変えることなどが
ある。本発明者らは、ワクチンの使用量を減らしても免
疫力は減少しないようにするため、ワクチンの免疫力を
増強させる方法について種々検討した結果、細菌トキシ
ンとくにコレラトキシン、ブドウ球菌αトキシン、ブド
ウ球菌δトキシン、腸炎ビブリオ菌耐熱性溶血トキシン
、病原大腸菌易熱性トキシン（ＬＴ）そのもの、あるい
は、それらのサブユニットをワクチンと共に使用するこ
とによって、ワクチンの免疫力を増強させることを見出
した。また、ワクチンの接種ルートについても検討を行
った。
本発明の目的は、ワクチンの使用量を減らすとともに、
ワクチンの免疫力を減少させることなく、むしろ免疫力
を増強させ得るようにしたワクチン製剤を提供するにあ
る。
〔課題を解決するための手段〕
上記の如き課題を達成するための本発明のワクチン製剤
は、トキシンまたはそのサブユニットを有効成分とする
ワクチン製剤を提供するにある。
トキシンが細菌トキシンであるワクチン製剤である。
細菌トキシンがコレラトキシン、ブドウ球菌αトキシン
、ブドウ球菌δトキシン、腸炎ビブリオ菌耐熱性溶血ト
キシンまたは病原性大腸菌易熱性トキシンであるワクチ
ン製剤である。
トキシンのサブユニットがＢサブユニットであるワクチ
ン製剤である。
ワクチンがインフルエンザワクチン、百日せきワクチン
、日本脳炎ワクチン、Ｂ型肝炎ワクチン、ロタワクチン
、麻しんワクチン、風しんワクチン、おたふくかぜワク
チン、麻しん・風しん・おたふくかぜンｎ合ワクチンま
たはマイコプラズマワクチンであるワクチン製剤である
。
ワクチンとトキシンまたはそのサブユニットとの混合比
率がｌ：０．００１〜ｌ：１０，０００（重量比）であ
るワクチン製剤である。
点鼻ワクチンであるワクチン製剤である。
注射剤、スプレー剤または経口投与用形態の剤であるワ
クチン製剤である。
今、ワクチンとしてインフルエンザワクチンを、細菌ト
キシンとしてコレラトキシン（ＣＴ）およびコレラトキ
シンＢサブユニット（ＣＴＢ）を例にとって説明する。
鼻腔内に接種されたワクチンに対する局所免疫調節剤の
一つとして、本発明者らは、ビブリオ・コレラ菌の産生
ずる蛋白質トキシン、コレラトキシンに注目した。この
トキシンは、小腸の粘膜に作用し、コレラ下痢症を引き
起こす。また、このトキシンは、ＩｇＡ抗体産生を誘導
する強い免疫原であるばかりでなく、トキシンと同時に
投与された他の蛋白質抗原に対する免疫応答を増強する
免疫調節剤としても知られている。これらＣＴの効果は
、ＣＴが腸管細胞に対して細胞内のｃＡＭＰレベルを上
げる作用ゆよるらしい。この作用は、ＣＴを構成するＡ
、８２つのサブユニットのうち、ＣＴＢが細胞膜のＧＭ
、ガングリオシドと結合し、コレラトキシンＡサブユニ
ットが細胞内に入ってアデニシルクラーゼを活性化する
ことによっている。また、作用メカニズムは明らかでな
いが、ＣＴの免疫増強作用は、それ自身に毒性がないと
考えられてい゛るＣＴＢと他の蛋白質抗原を腸内に同時
に投与した時にも起こることが示されており、有望な局
所免疫応答の増強剤であるように思われる。これらの事
実は、ＣＴおよびＣＴＢが、腸粘膜においてばかりでな
く、呼吸粘膜においても、より毒性が少ない形で、共存
する抗原に対する局所免疫応答を増強する可能性を示唆
している。
本発明者らは、マウスにおいて鼻腔内接種したＨＡワク
チンに対する局所および血中抗体産生におよぼすＣＴお
よびＣＴＢの増強効果を検討した。
また、ワクチン効果の増強剤としてのＣ′ＦおよびＣＴ
Ｂの有用性について検討した。
マウスの鼻腔に接種されたＨ　Ａワクチン（Ａ／山形）
に対する抗体産生と、それに及ぼすＣＴＢの影響を検討
した。同時に、鼻腔内接種の結果を、他のルートでの結
果と比較した。抗体産生は、■］Ａワクチン（２μｇ）
を単独あるいはＣＴＢ　（５μｇ）と共にマウス鼻腔内
に滴下（あるいは腹腔、皮下に注射）後、４週目のマウ
スの血清および鼻腔洗浄液中の、それぞれＨ１抗体およ
び抗ＨＡワクチンー１ｇＡ、抗ＣＴＢ−１ｇＡを測定す
ることによって決定した。第２表の結果から明らかなよ
うに、ＨＡワクチンを単独で鼻腔内接種したときには、
低いレベルのＨ１抗体しか検出されない。
しかし、ＣＴＢを共に投与すると血中のＨＩ抗体が、単
独の場合よりも６４倍高く検出された。また、鼻汁中に
もＨＡ−１ｇＡ、抗ＣＴＢ−１ｇＡが検出された。一方
、腹腔や皮下接種した時、ワクチンのみの接種群でも血
中に高いＨＩ抗体が検出され、ＣＴＢ共存下では更に４
〜８倍高い産生が見られた。しかし、鼻汁中には抗ＨＡ
−［ｇＡも抗ＣＴＢ−１ｇＡも共に殆ど検出されながっ
た。
以上の結果は、ＣＴＢが、共存するＨ　Ａワクチンに対
する抗体産生を増強することを示している。
また、鼻腔ルートでＨＡワクチンをＣＴＢとともに接種
した時にのみ局所の抗ＨＡ−１ｇＡ産生が増強されるこ
とを示している。第２表には示されてないが、血清中に
は抗ＨＡ−ＩｇＡは検出されなかった。
ＨＡ　　クチンとＣＴＢの１　　　　′の一体遁Ｊ３列
ｌ過 鼻腔ルートでＨＡワクチン（Ａ／山形；２μｇ）とＣＴ
Ｂ　（５μｇ）を接種し、マウスにおける抗体産生の経
過を検討した。第１図に示されるように、ＣＴＢの存在
下で血中のワクチンに対するＨＩ抗体産生は、ｌａ目か
ら２週目にかけて急速に増加し、その後も４週目までゆ
っくりと増加し続けた。鼻汁中の全１ｇＡ量は、接種１
週目から２週目にかけて非接種マウスの全ｒｇＡ量の６
倍位まで急速に増加し、最大レベルに達した。また、そ
の中に含まれている抗１１　Ａ　−１ｇ　Ａは、１週目
以後４週目までゆっくり増加し続けた。したがって、Ｈ
Ａワクチンに対する局所の抗体は、ＣＴＢとワクチンを
接種後、２週目位から検出されるようになる。
ＣＴＢ　（５μｇ）とＨＡワクチン（Ａ／山形）をマウ
スの鼻腔内に接種し抗体産生とワクチンの接種量の関係
を検討した。抗体産生は、ＣＴＢとワクチン接種後４凋
目に一次抗体産生を、４週口にワクチン（２μｇ）のみ
をさらに二次接種して後２週目に二次抗体産生を検討し
た。第３表に示されているように、−次応答に関しては
、ワクチンのみを接種した場合、接種量が８μｇになっ
ても低いレベルの抗体産生しか見られなかった。
方、ＣＴＢとワクチンを接種した場合には、接種量が０
．０３μｇでも抗体産生が認められ、その増量に伴って
血中のＨ１抗体、局所のＨｌ−１ｇＡは共に増加した。
また、二次応答に関しては、ワクチンのみを一次接種し
たグループでも、−次接種量が増すにつれて、ＨＩ抗体
、抗１１Ａ−１ｇＡの増加がみられた。一方、ＣＴＢと
ワクチンを一次接種したグループでは、ワクチンの一次
接種量によらず非常に高いＨ！抗体と抗ＨＡ−ＴｇＡの
産生を示した。特に、局所の抗ＨＡ−１ｇＡｆＪは一次
応答の数十倍に達した。これらの結果は、−次接種に用
いられたＣＴＢが、共存するワクチンの量に関係なく二
次接種による抗体産生を非常につよく誘導する作用があ
ることを示している。
即ち、ＣＴＢが、共存する比較的低濃度のワクチンに対
しても、ＨＡワクチンに対するメモリー効果を強く誘導
する作用があることを示している。
ＣＴＢによりＨＡワクチンに対する免疫応答は増強され
るが、インフルエンザウィルス感染に対する抵抗が増加
されるかどうかを、マウス馴化インフルエンザウィルス
ＰＲ８株を用いて検討した。
ＰＲ８株ウィつスＨＡワクチン（１，５μｇ）とＣＴＢ
　（５μｇ）を、マウスの鼻腔内に接種し、４週目にＰ
Ｒ８株ウィルスを感染させた。感染３日後のマウス肺内
のウィルス量を感染抵抗性の指標として測定した。その
結果、第４表に示されるように、ワクチンとＣＴＢを共
に接種され、接種後４週目に高い血中のＨＩ抗体と局所
の抗Ｉｆ　Ａ　−ＩｇＡ抗体を産生じているマウスでは
、肺中にウィルスが検出されず、インフルエンザウィル
スに全（侵されていないことを示していた。
ウィルス感染後、３日目の肺内ウィルス量が感染抵抗性
の指標になり得ることを確かめるために、ＨＡワクチン
をＣＴＢとともにマウスに接種し、４週目にＰＲ８株ウ
ィルスを感染させ、感染後のマウス肺内ウィルス量の変
動を検討した。結果は、第２図に示されているように、
感染３日後に肺内ウィルスが〈１００・５のマウスでは
感染１日目で既に肺内にウィルスが検出されず、その後
、少な（とも８日後までその状態が持続し生存し続けた
。
一方、ワクチンに対する抗体産生が殆どみられなかった
対照群では１日目に肺内のウィルス量の増加が見られ、
３日目に最大ウィルス量に達した。
これら対照群のマウスは感染６日目から死亡、非免疫マ
ウスでは８日目には９匹中６匹の死亡が確かめられた。
また生存したマウス３匹も肺内の病変が強く、数日以内
に死亡するものと判断された。
ＣＴＢのみ、あるいはＨＡワクチンのみを接種したマウ
スのグループでも非免疫マウスの場合と同様の結果であ
った。従って、ウィルス感染３日後の肺内ウィルス量が
感染抵抗性の指標になることが明らかであった。
ＣＴＢあるいはＣＴのＨＡ　　クチンに　するＰＲ８株
ウィつスＨＡワクチン（１，５μｇ）を種々な濃度ＯＣ
ＴあるいはＣＴＢと共に鼻腔内接種し、４週後の抗体産
生と、ＰＲ８株ウィルス感染に対する抵抗性を検討した
。その結果、第５表に見られるように、ＣＴＢが０．０
５μｇでも多少の感染抵抗性を示したが、５μｇを添加
した時に完全な防御を示した。また、感染抵抗性の増大
は、ワクチンとＣＴＢ接種接種４週局所のＩｇＡの増加
や血中のＨ１抗体産生の増加と平行しているように思わ
れる。一方、ＣＴは０．０５μｇ以上のどの濃度でも完
全な感染防御をし、これらの条件下ではＣＴｆＲ度の増
加に伴って、血中のＨ■抗体や局所ＩｇＡ抗体の増加が
認められた。このことは、ＣＴはＣＴＢの方が１／１０
以下の濃度でも、完全な感染防御に必要な血中のＨ１抗
体や局所のＩ（Ａ−ＩｇＡの産生を促進することができ
ることを示唆している。副作用に関する問題がなければ
、ＣＴＢよりもＣ７０方が低濃度で有効なアジュバント
として使えると思う。またこの実験結果から、ＰＲ８株
ウィつス惑染に対する完全な防御のためには、マウス血
中にＨＩ抗体が抗体価で３２倍以上、鼻汁中に局所抗体
が抗ＨＡ−１ｇＡにして２単位以上存在することが必要
であることを示唆している。各種細菌トキシンのアジュ
バント作用は第１表に示す通りである。
以上のことより次のことが明らかになった。
（１１ＣＴおよびＣＴＢは共存するインフルエンザ・Ｉ
Ｉ　Ａワクチンに対する抗体産生を増強する。
（２）ワクチンをＣＴＢとともに鼻腔ルートで接種する
と、血中のＨ１抗体産生と共に局所（ＲＬ汁）の抗１１
Ａ−１ｇＡ産生も増強される。一方、腹腔や皮下ルート
で接種した場合には、局所のＨＡ−ＩｇＡ産生は殆ど見
られない。しかし、血中には高いＩＩ　Ｉ抗体産生が出
現する。すなわち、ＣＴＢは接種ルートに関係なく抗体
産生増強作用がある。
この事実は後に述べるＣＴ、ＣＴＢ、ブドウ球菌α毒素
、ブドウ球菌δトキシン、腸炎ビブリオ菌耐熱性溶血ト
キシンまたは病原大腸菌易熱性トキシン毒素と百日ぜき
ワクチン、Ｂ型肝炎ワクチン、日本脳炎ワクチン、麻し
んワクチン、風しんワクチン、おたふくかぜワクチン、
麻しん・風しん・おたふくかぜ混合ワクチン、ロタワク
チン、マイコプラズマワクチンと混合投与するとき、こ
れらワクチン単独投与より更に高い抗体価を得ることが
できることにつながる。換言すればトキシンおよびそれ
らのサブユニットを使用することによって、ワクチン量
を減少させるこができ、副作用を軽減することができる
。
（３）ワクチンとＣＴＢを鼻腔ルートで接種すると、局
所の抗ＨＡ−１ｇＡは２週目から４週目までその産生量
が増加し続ける。
（４）ワクチンとＣＴＢを鼻腔ルートで一次接種した時
の４週口の抗体産生は、接種に用いたワクチンの量に比
例して増加する。
（５）ワクチンとＣＴＢをマウス鼻腔ルートで一次接種
した後、４週目にワクチンのみを同一ルートで二次接種
すると、その２週後の二次抗体産生は、−次接種に用い
たワクチンの量に拘らずＪ１―常に高（なる。即ち、Ｃ
ＴＢは共存する一次接種に用いたワクチンが低濃度の場
合でも、ワクチンに二次刺激に対する非常に高い抗体産
生を誘導する作用があった。したがって、ＣＴＢは、強
いメモリ効果を誘導する作用がある。
（６）ワクチンとＣＴＢを鼻腔ルートで接種多量の血清
抗体や局所ＨＡ−ＩｇＡを産生している接種後４退局の
マウスでは、インフルエンザに対する感染が成立しない
。本発明者らが用いた条件では、血中のＨ１価が３２倍
以上、局所抗体が２単位以上を有するマウスでは、ＰＲ
８ウィルス感染に対する防１１■が成立した。
（７）ワクチンと共に鼻腔ルートで接種されたとき、完
全なウィルス感染防御に要する抗体産生誘導のために必
要なＣＴＢＯ量は、μｇのオーダーであった。一方、Ｃ
Ｔの場合、ＣＴＢの１／１０以下の濃度でも完全な感染
防御に必要な抗体産生を誘導した。
本発明において使用されるトキシンあるいはそれのサブ
ユニット、例えばＣＴまたはＣＴＢは、公知ＯＣＴおよ
びＣＴＢ調製法に従って調製することができるが、いず
れも市販されているので、それを用いることができる。
ＣＴは大量に動物に投与すると毒性を現すが、少量であ
れば鼻腔内（あるいは腹腔内）では問題がない。ＣＴＢ
はＣＴに比べて毒性が逼かに少なく鼻腔内投与では全く
問題ない。更に、ブドウ球菌αトキシン、ブドウ球菌δ
トキシン、腸炎ビブリオ菌耐熱性溶血トキシン、病原大
腸菌易熱性トキシンが挙げられる。
ワクチンとしては、インフルエンザワクチン、百日ぜき
ワクチン、Ｂ型肝炎ワクヂン、日本脳炎ワクチン、麻し
んワクチン、風しんワクチン、おたふくかぜワクチン、
麻しん・風しん・おたふくかぜ混合ワクチン、ロタワク
チン、マイコプラズマワクチン等の各種ワクチンが挙げ
られる。これらのワクチンは、通常のこれらワクチン製
造法に従って製造可能である。各種ワクチンの製造法、
性質を概略すると以下の通りである。
インフルエンザワクチン：発育鶏卵で増殖させたウィル
スをエーテル、界面活性剤などで分解精製して得たある
いは遺伝子操作や化学合成によって得た血球凝集素（Ｈ
Ａ）、ノイラミニデース（ＮＡ）　、核蛋白質（ＮＰ）
、マトリックス蛋白質（Ｍ）あるいはその一部などを含
むワクチン。
百日ぜきワクチン；百日せき菌を培養した培養、液ある
いは菌体より塩析、超遠心などを用いて抽出し、ホルマ
リンで無毒化したもの、または、遺伝子操作や化学合成
によって得た百日せき菌毒素（ＰＴ）　、血球凝集素（
ＦＨＡ）　、Ｋ−凝集素、あるいは、その一部などを含
むワクチン。
日本脳炎ワクチン；マウス　内で増殖したウィルスを超
遠心あるいはエチルアルコールなどを用いてウィルス粒
子を精製した後、ホルマリンで不活化したもの、あるい
は遺伝子操作や化学合成などによって得た抗原蛋白質。
Ｂ型肝炎ワクチン；Ｂ型肝炎キャリアの血液を原材料と
し、塩析、超遠心を用いてＨＢ　ｓ抗原を分離精製した
もの、あるいは遺伝子操作や化学合成などによって得た
抗原部位。
麻しんワクチン；ニワトリ胎児細胞などの培養細胞、あ
るいは、発育鶏卵で増殖させたウィルス、あるいは、そ
の一部、または、遺伝子操作や化学合成によって得た感
染防御抗原を含むワクチン。
風しんワクチン；ニワトリ胎児細胞などの培養細胞、あ
るいは、発育鶏卵で増殖させたウィルス、あるいは、そ
の一部、または、遺伝子操作や化学合成によって得た感
染防御抗原を含むワクチン。
おたふくかぜワクチン；家兎細胞などの培養細胞あるい
は発育鶏卵で増殖させたウィルス、または、その一部、
あるいは、遺伝子操作や化学合成によって得た感染防御
抗原を含むワクチン。
麻しん・風しん・おたふくかぜ混合ワクチン；麻しん・
風しん・おたふくかぜワクチンを混合したワクチン。
ロタワクチン；ＭＡ１０４細胞など培養細胞で増殖させ
たウィルスまたは患者の糞便中より得たウィルスあるい
は遺伝子操作または化学合成など、または、その一部に
より得た感染防御抗原を含むワクチン。
マイコプラズマワクチン；マイコプラズ液体培地で増殖
したマイコプラズマ、または、その一部、あるいは、遺
伝子操作や化学合成などにより得られた感染防御抗原を
含むワクチン。
上記ワクチンは液状また粉末状で供される。
勿論、これらワクチンはトキシンまたはそのサブユニッ
トと共に投与されるときは液状の方が鼻腔内投与（鼻腔
内スプレー、滴下、塗布など）や注射の場合に適してい
ることはいうまでもない。
さらに、鼻腔内投与の場合は、粉末スプレ一方式も可能
である。投与量は、マウスの場合、鼻腔内で５μｌ〜５
０μ！、ヒトの場合は鼻腔内投与、注射いずれも０．１
〜０．５ｍｌが適当である。
これらの量は勿論適宜変更し得ることはいうまでもない
。
ワクチンとトキシンまたはそのサブユニットの混合比率
は、ｌ：０．００１〜１：１０，０００（重量比）であ
り、ワクチンの種類に応じたヒトの投与量に従えばよい
。
本発明のワクチン製剤は、上記ワクチンにトキシンまた
そのサブユニットを所定の量比で混合することにより調
製される。調製は厳密に無菌的に行わなければならぬこ
とはいうまでもなく、それぞれの原材料も完全に無菌的
でなければならない。
勿論、ワクチン作用以外に必要のないパイロジエンやア
レルギー源となるような夾雑タンパクは可能な限り除去
されねばならない。
本発明のワクチン製剤は、ワクチン自体とトキシンまた
はそのサブユニットをそれぞれ別々に調製、製剤化して
おき、用時に混合するか、または別々に同時に投与する
という方法によっても、効果を発揮させることができる
。
以下参考例としてインフルエンザワクチンとＣＴまたは
ＣＴＢを混合した本発明のワクチン製剤の効果を示した
実験例を挙げる。
参考例 動物： Ｂａ１ｂ／ｃ、６〜８週令の雌マウスを用いた。
ＨＡワクチン： 精製ウィルスよりエーテル処理によって脂質成分を除去
したものをＨＡワクチンとして用いた。
このＨＡワクチン中にはＨＡ酸成分約３０％含まれてお
り、第２表〜第５表に示す結果中のワクチンの接種量は
、その中のＨＡ量に換算して表記した。
ＣＴおよびＣＴＢ コレラトキシン（ＣＴ）とそのコレラトキシンＢサブユ
ニッ）　（ＣＴＢ）は共に市販品（米国、シグマ社製）
を購入して用いた。この実験で用いられたＣＴＢには、
ＳＤＳポリアクリルアミドゲルの電気泳動上でコレラト
キシンＡサブユニットのン昆入は認められなかった。
重ルートおよび　を汰： 接種材料はＨＡワクチンあるいはアジュバントをリン酸
緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で適当濃度に希釈し調製した
。鼻腔ルートでの接種は、マウスをアモバルビタールナ
トリウムで麻酔後、左側鼻腔にマイクロピペットで２０
μｌの接種材料を滴下することによって行った。皮下ル
ートからの接種は麻酔条件下でマウス背部皮下に１００
μｌの接種材料を注射することにより行った。また、腹
腔からの接種は、１００μｌの接種材料を注射すること
によって行った。
ン　　び１ン　のｎ　　： 血液はエーテル麻酔条件下で、マウスの心臓より全採血
によって、回収した。鼻汁ば、放血後のマウスの左右の
鼻孔より１ｍｌのＰＢＳを２回づつ還流することによっ
て回収した。
（Ｉ；１　夏　）　　　　　　の　　　　：Ｈ１価測定
のための血清は先ずＲＤＥ（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ）Ｄｅｓ
ｔｒｏｙｉｎｇ　　Ｅｎｚｙｍｅ）によって血清中の非
特異的赤球凝集抑制物質を除去した。次に、血清はＵ型
マイクロタイタープレート上で２倍シリーズの希釈をし
、１６ＨＡユニツトのウィルスとともに混合し、３０分
間室温放置後、鶏赤血球を加えることによって、分析し
た。結果は、室温で１時間放置後、決定した。
血清および鼻汁中の抗１１Ａ−１ｇＡ抗ＣＴＢ　ｒｇＡ
、全１ｇＡ量は酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）によって
測定した。抗ＨＡ−１ｇＡや抗ＣＴＢ−１ｇＡの定量の
際には、コーティング緩衝液に懸濁したＨＡワクチン（
５μｇ／ｍＧやＣＴＢ　（５，ｕＪ／ｍｊり５０１’ｌ
で、先ず９６穴のＥＩＡプレート　（ｈａｌｆ−ａｒｅ
ａ、Ｃｏｓ・ｔａｒ、Ｃａｍｂｒ　ｉｄｇｅ、ＭＡ）答
礼（’ｗｅｌｌ）をコートした。室温に２時間放置後、
ＰＢＳ−ｔｗｅｅｎでプレートを洗浄した、次に、１％
牛血清アルブミン（ＢＳＡ）（及び０．１％ＮａＮ、）
を含むＰＢＳ、１００μｌで名札をコートした。４℃に
一昼夜放置後、ＰＢＳ−ｔｗｅｅｎで洗浄し、名札に血
清あるいは鼻汁試料を５０μｌづつ入れた。室温に２時
間放置後、ＰＢＳ−ｔｗｅｏｎで洗浄し、次に名札に５
０μｌづつ、ＰＢ３−ｔｗｅｅｎで希釈したアルカリホ
スファターゼ結合の山羊抗マウスＩｇＡ（αの鎖特異性
、１；１０００．米国、ザメイット　ラボ社製）を加え
た。室温に１時間放置後、ＰＢＳ−Ｌｗｅｅｎで洗浄後
、名札に１００μｉ！、ｐＨ９，８で１０％ジェタノー
ルアミンを含む緩衝液に懸濁したｐ−ニトロフェニルフ
ェート（１ｍｇ／ｍ１；シグマ社製）を加えた。室温で
２０〜３０分間放置後、発色を５Ｊｅｉａオートリーグ
（モデル、ＥＲ−８０００，三光純薬社製）を使って０
Ｄ４１゜で測定した。検量線は、プレート毎に作り、各
試料の値は、５Ｊｅｉａオートリーグに内蔵されている
二次のｌｏｇｉｔ−１ｏｇ方式によって回帰した検量線
に基づいて決めた。抗ＨＡ−１ｇ人定量の標準液として
は、ＨＡワクチンを鼻腔内より２週間毎に５回接種した
マウスの鼻汁を８単位と決めて用いた。また、抗ＣＴＢ
−１ｇＡ定■の標準液としては、ＣＴＢ（５μｇ）を鼻
腔内より接種し４週目のマウスの鼻汁（ｒｇＡＩの多か
ったもの）を８単位と決めて使用した。全１ｇ人里の定
量には、先ず１μｇ　／　ｍ　ｌの山羊抗マウス１ｇＡ
を名札に５０μｌづつ加える操作を除いて同様の操作を
行った。全ＩｇＡ定量の標準液としては、マウスの精製
１ｇＡミエローマ（米国、マイルスラボラトリーズ社製
）を用いた。
ＰＨ１ウィルスによるマウスの　　； マウスをアモバルビクールナトリウムで麻酔し、ウィル
スの０．０１％ＢＳＡを含む懸濁液をマウス左側鼻腔内
に２０μｌ滴下することにより、感染させた。ＰＲ８株
ウィルスは、フエレソトで１４８代、マウスで５９６代
、ＪｌｌＦ化鶏卵で７２ｍ代した感染価１０＠・５の漿
尿液原液を、５，０００〜１０，０００倍希釈して用い
た。この感染条件では非免疫マウスの９０％以上が１４
４日目内に死亡するか、あるいは肺内にコンソリデージ
ョンを形成した。
ぎのウィルス　の、Ｓ： 感染後３日目のウィルスから肺を摘出し、乳鉢磨砕し、
ＰＢＳで１０％乳剤とした。それを２５００回転で遠心
した上清を、１０倍段階希釈後、それぞれの希釈液を卿
化鶏卵（５個）に接種した。
卵内でのウィルスの増殖は、漿尿液の赤血球凝集によっ
て決定し、感染を示した卵に、接種した肺乳剤の最低希
釈の価をＥＩＤＳ。により決定し、マウスの肺ウィルス
価とした。肺ウィルス価は平均値（±ＳＤ）表現した。
実験によっては、１群５匹のマウス肺をプールして肺乳
剤を作り、その肺ウィルス価を決定した。
ｌＬ率： １群５匹のマウスの１０％肺乳剤中に、＞１０’のウィ
ルスが検出されたマウスの数によって罹患率を示した゛
。
銃計文１１ 生体内感染実験における感染防御能の有意差は、５ｔｕ
ｄｅｎｔ’　　ｓ　　ｔｅｓｔによって検定された。
以下、本発明の実施例について詳細に説明するが、本発
明は何らこれのみに限定されるものではない。
（実施例〕 インフルエンザＨＡワクチン（１ｍ　ｇＨＡ　／　ｍｌ
）とリン酸緩衝食塩水に溶解し無菌濾過したＣ’Ｉ’　
Ｂ　色混合し、１ｍｌ中のインフルエンザＨＡワクチン
１．５〜２μｌと、ＣＴＢ３．５〜２５０μｇを含むよ
うに調製し、適当な防腐剤および安定剤を加え、適当な
容器に適量分注して、インフルエンザＨＡワクチンーＣ
ＴＢ点鼻剤とした。本品は１０℃以下の冷暗所に保存す
る。実験成績は、前述の通り。
次Ｊ［ インフルエンザＩ−Ｉ　Ａワクチン（１ｍｇＨＡ／ｍり
とリン酸緩衝食塩水に熔解し無菌濾過したＣＴＢと混合
し、１ｍ！中にインフルエンザＨＡワクチン１．５〜２
μｇと、ＣＴＢ２．５〜２５０μｇを含むように調製し
、適当な防腐剤および安定剤を加え、適当な容器に適量
分注して、インフルエンザＨＡワクチンーＣＴＢ注射剤
を調製した。
本島は１０℃以下の冷暗所の保存する。実験成績は、前
述の通り。
肝炎ワクチン−ＣＴＢ注射剤を調製した。本島は１０°
Ｃ以下の冷暗所の保存する。
上記のように調製したＢ型肝炎ワクチンおよびＣＴをマ
ウスに接種し、３週間後の血中抗体産生を調べた。
この成績から、Ｂ型肝炎ワクチンのみを接種されたマウ
スでは、２５・６単位（受身赤血球凝集反応で）であっ
たのに対し、ＣＴを添加したものでは１０ｂ・６単位で
あり、抗体産生が増強された。
裂 Ｂ型肝炎ワクチンとリン酸緩衝液食塩水に溶解し無菌濾
過たＣＴＢとを混合し、１ｍｉ中ＨＢｓ抗原４０μｇ　
蛋白質と、ＣＴＢを２．５〜２５０μｇを含むように調
製し、適当な防腐剤および安２０を加え、適当な容器に
適量分注して、Ｂ型抗体価は受身赤血球凝集反応により
測定した。
抗体価はマウス５頭の平均値。
百日せきワクチンとリン酸緩衝液食塩水に溶解し無菌濾
過したＣＴＢとを混合し、１ｍＡ中に百日せきワクチン
１４μｇ蛋白質窒素と、ＣＴＢを２．５〜２５０μｇを
含むように調製し、適当な防腐剤および安定剤を加え、
適当な容器に適量分注して、百日せきワクチン−ＣＴＢ
経鼻投与剤を調製した。本島は１０℃以下の冷暗所に保
存する。
上記のように調製した百日せきワクチン１３μｇ蛋白質
窒素１ｍｊ２に、ＣＴＢおよびＣＴを添加し、マウスの
鼻腔内に接種し、さらに４週後に同量のワクチンを追加
接種し、抗体産生を調べた。
この成績から、百日せきワクチンのみを接種されたマウ
スでは、抗ＰＴ抗体は、４．１国際車位以下であったの
に対し、ＣＴＢを添加したものでは、１４０．３単位、
ＣＴを添加したものでは２゛３２．５単位と上昇した。
抗ＦＨＡ抗体では、ワクチンのみＣＴＢ添加、ＣＴ添加
でそれぞれ２．６単位以下、３２．０単位以下、４３．
９単位であり、ＣＴＢあるいはＣＴを添加したものは、
ワクチンのみを接種した場合に比べ、著しく抗体産生が
増強された。
抗体価はマウス５頭の平均値 抗体価はＥＬＩＳＡ国際単位 スｔ５ 日本脳炎ワクチンとリン酸緩衝食塩水に熔解し無菌濾過
したＣＴＢとを混合し、ｌ　ｍ　ｌ中に日本脳炎１０″
′′。ＰＦＵ相当量の不活化ウィルス粒子と、ＣＴＢを
０．１〜０μｇを含むように調製し、適当な防腐剤およ
び安定剤を加え、適当な容器に適量分注して、日本脳炎
ワクチン−ＣＴＢ注射製剤を調製した０本品は１０℃以
下の冷暗所に保存する。
上記のように調製した日本脳炎ワクチンおよびＣＴＢあ
るいはＣＴを、１週間隔で２回マウスに接種し、血中の
抗体量をみた。
その成績から、日本脳炎ワクチンのみを接種した場合に
産生される中和抗体価は１０１．１１１１であったのに
対し、ＣＴＢ添加、ＣＴ添加は、それぞれＩＯ！・ｓａ
以上、１０３・２０以上であり、ＣＴＢ、ＣＴを添加し
た場合は、ワクチンのみを接種した場合より著しく抗体
産生を増強した。
クチンにＣＴおよびＣＴＢ　　　したとの−の 抗体価はマウス１０頭のプール血清の抗体価スＩＩＬ 麻しんワクチンとリン酸緩衝食塩水に溶解し無菌濾過し
たＣＴＢとを混合し、ｌ　ｍ　ｌ中に麻しんワクチン２
０μｇ相当量のウィルス粒子と、ＣＴＢを５μｇを含む
ように調製し、適当な安定剤を加え、適当な容器に適量
分注して、麻しんワクチン−ＣＴＢ点鼻製剤を調製した
。本島は１０℃以下の冷暗所に保存する。
上記のように調製した麻しんワ外チンおよびＣＴＢを３
週間隔で２回マウスに投与し、血中の抗体産生をみた。
その成績から麻しんワクチンのみを投与した場合に産生
されるＥＬＩＳＡ抗体価は０．１４４であったのに対し
、ＣＴＢ添加ワクチンは、０．２０９以上であり、ＣＴ
Ｂを添加した場合は、ワクチンのみを接種した場合より
著しく抗体産生を増強した。
しん　クチンにＣＴＢを゛、したときの１１８１次 風しんワクチンとリン酸緩衝食塩水に溶解し無菌濾過し
たＣＴＢとを混合し、１ｍｆ中にワクチン３μｇ相当量
のウィルス粒子と、ＣＴＢを５μｇを含むように調製し
、適当な安定剤を加え、適当な容器に適量分注して、ワ
クチン−ＣＴＢ点鼻製剤を調製した０本品は１０℃以下
の冷暗所に保存する。
上記のように調製した風しんワクチンおよびＣＴＢを３
週間で２回マウスに投与し、血中の抗体産生をみた。
その成績からワクチンのみ投与した場合に産生されるＥ
ＬＩＳＡ抗体価は０．０９５であったのに対し、ＣＴＢ
添加ワクチンは、０．９２０以上であり、ＣＴＢを添加
した場合は、ワクチンのみを接種した場合より著しく抗
体産生を増強した。
し無菌濾過したＣＴＢとを混合し、ｌ　ｍ　ｌ中にワク
チン２０μｇ相当量のウィルス粒子と、ＣＴＢを５μｇ
を含むように調製し、適当な安定剤を加え、適当な容器
に適量分注して、ワクチン−ＣＴＢ点鼻製剤を調製した
。氷晶は１０℃以下の冷暗所に保存する。
上記のように調製したワクチンおよびＣＴＢを３適間隔
で２回マウスに投与し、血中の抗体産生をみた。
その成績からワクチンのみを投与した場合に産生される
ＥＬＩＳＡ抗体価は０．０２８であったのに対し、ＣＴ
Ｂ添加ワクチンは、０．０４５以上であり、ＣＴＢを添
加した場合は、ワクチンのみを接種した場合より著しく
抗体産生を増強した。
おたふ　　ぜ　クチンにＣＴＢを　　したときの抗体主
生公本俟 則 おたふくかぜワクチンとリン酸緩衝食塩水に溶解麻しん
・風しん・おたふくかぜ混合ワクチンとリン酸緩衝食塩
水に溶解し無菌濾過したＣＴＢとを混合し、１ｍｌ中に
各々のワクチン７μｇ１１μｇ１７μｇ相当量のウィル
ス粒子と、ＣＴＢを５μｇを含むように調製し、適当な
安定剤を加え、適当な容器に適量分注して、麻しん・風
しん・おたふくかぜ混合ワクチン−ＣＴＢ点鼻剤を調製
した。氷晶は１０℃以下の冷暗所に保存する。
上記のように調製したワクチンおよびＣＴＢを３適間隔
で２回マウスに投与し、血中の抗体産生をみた。
その成績からワクチンのみを投与した場合に産生される
ＥＬＩＳＡ抗体価は麻しん、風しん、おたふくかぜの各
々は、０．１４．０．０９．０．１５であったのに対し
、ＣＴＢ添加ワクチンは、各々０゜２９．０．３０，０
．２４以上であり、ＣＴｌ３を添加した場合は、ワクチ
ンのみを接種した場合より著しく抗体産生を増強した。
しん・　しん・おたふく　ぜ　入　クチンにＣＴＢ　　
　　したと　の　　　　の 過したＣＴＢとを混合し、１ｍｌ中にワクチン３゜３μ
ｇ相当量のウィルス粒子とＣＴＢを５μｇを含むように
調製し、適当な安定剤を加え、適当な容器に適量分注し
て、ロタワクチン−ＣＴＢ経口、点鼻製剤を調製した。
本島は１０℃以下の冷暗所に保存する。
上記のように調製したロタワクチンおよびＣＴｌ３を３
週間隔で２回マウスに投与し、血中の抗体産生をみた。
その成績から、ワクチンのみを投与した場合に産生され
るＥＬ　Ｉ　ＳＡ抗体価は、点鼻接種の場合、００８９
であったのに対し、ＣＴＢ添加ワクチンは０．２８１で
あり、また、経口接種の場合、０．０１８であったのに
対し、ＣＴＢ添加ワクチンは０゜２２７であり、いずれ
もＣＴＢを添加した場合は、ワクチンのみを接種した場
合より著しく抗体産生を増強した。
■ ロタワクチンとリン酸緩衝食塩水に溶解し無菌濾ロタ クチンにＣＴＢを 入したときの 実Ｕ マイコプラズマワクチンとリン酸緩衝食塩水に）容解し
無菌濾過したＣＴＢとを混合し、１ｍｌ中にワクチン２
．０ＸＩ　Ｏ”ＣＦＵ　（コロニー形成単位）相当量の
マイコプラズマと、ＣＴＢをｌＯμｇを含むように調製
し、適当な安定剤を加え、適当な容器に適量分注して、
ワクチン−ＣＴＢ注射剤を調製した。本島は１０℃以下
の冷暗所に保存する。
上記のように調製したワクチンおよびＣＴＢを２週間隔
で３回ニワトリに投与し、マイコプラズマ感染攻撃後病
変をみた。
その成績からマイコプラズマワクチンのみを投与した場
合に比べ、ＣＴＢ添加ワクチンは、ワクチンのみを接種
した場合より著名に防御効果を示した。
風しんワクチンとリン酸緩衝食塩水に溶解し無菌濾過し
たＬＴＢとを混合し、１ｍｌ中にワクチン３μｇ相当量
のウィルス粒子と、ＬＴＢを５μｇを含むように調製し
、適当な安定剤を加え、適当な容器に適量分注して、ワ
クチン−ＬＴＢ点鼻製剤を調製した。本島は１０℃以下
の冷暗所に保存する。
上記のように調製した風しんワクチンおよびＬＴＢを３
週間隔で２回マウスに投与し、血中の抗体産生をみた。
その成績からワクチンのみを投与した場合に産生される
ＥＬＩＳＡ抗体価は０．１３３であったのに対し、ＬＴ
Ｂ添加ワクチンは、０．８５４以上であり、ＬＴＢを添
加した場合は、ワクチンのみを接種した場合より著しく
抗体産生を増強した。
しんワクチンにＬＴＢを　　したときのす上 麻しんワクチンとリン酸緩衝食塩水に溶解し無菌濾過し
たＬＴＢとを混合し、１ｍ７！中に麻しんワクチン２０
μｇ相当量のウィルス粒子と、ＬＴＢを５μｇを含むよ
うに調製し、適当な安定剤を加え、適当な容器に適量分
注して、麻しんワクチン−ＬＴＢ点鼻剤を調製した。本
島は１０℃以下の冷暗所に保存する。
上記のように調製た麻しんワクチンおよびＬＴＢを３週
間隔で２回マウスに投与し、血中の抗体産生をみた。
その成績から麻しんワクチンのみを投与した場合に産生
されるＥＬＩＳＡ抗体価は、０．１８２であったのに対
し、ＬＴＢ添加ワクチンは、０．３３２以上であり、Ｌ
ＴＢを添加した場合は、ワクチンのみを接種した場合よ
り著しく抗体産生を増強した。
犬太しＬ−Ｖ土 割裂 おたふくかぜワクチンとリン酸緩衝食塩水に溶解し無菌
濾過したＬＴＢとを混合し、１ｍｌ中にワクチン２０μ
ｇ相当量のウィルス粒子と、ＬＴＢを５μｇを含むよう
に調製し、適当な安定剤を加え、適当な容器に適量分注
し、ワクチン−ＬＴＢ点鼻製剤を調製した。本島は１０
℃以下の冷暗所に保存する。
上記のように調製したワクチンおよびＬＴＢを３週間隔
で２回マウスに投与し、血中の抗体産生をみた。
その成績からワクチンのみを投与した場合に産生される
ＥＬ　Ｉ　ＳＡ抗体価は０．０２３であったのに対し、
ＬＴＢ添加ワクチンは、０．０７４以上であり、ＬＴＢ
を添加した場合は、ワクチンのみを接種した場合より著
しく抗体産生を増強した。
おたふ　　ぜワクチンにＬＴＢを　　したときのバ止愈
生■１孜 麻しん・風しん・おたふくかぜ混合ワクチンとリン酸緩
衝食塩水に溶解し無菌濾過したＬＴＢとを混合し、１ｍ
ｌ中に各々のワクチン７μｇ１１μｇ１７μｇ相当量の
ウィルス粒子と、ＬＴＢを５μｇ含むように調製し、適
当な安定剤を加え、適当な容器に適量分注して、ワクチ
ン−ＬＴＢ点鼻製剤を調製した。氷晶は１０℃以下の冷
暗所に保存する。
上記のように調製したワクチンおよびＬＴＢを３適間隔
で２回マウスに投与し、血中の抗体産生をみた。
その成績からワクチンのみを投与した場合に産生される
ＥＬＩＳＡ抗体価は、麻しん、風しん、おたふくかぜの
各々は、０．１８．０．０７．０．１３であったのに対
し、ＬＴＢ添加ワクチンは、各々０３４．０．２７．０
．２８以上であり、ＬＴＢを添加した場合は、ワクチン
のみを接種した場合より著しく抗体産生を増強した。
しん・　しん・おたふくかぜ°人ワクチンにｌ、ＴＢ　
　　　したと　の　　　　の 次１副し−１６ 裂 ロタワクチンとリン酸緩衝食塩水に溶解し無菌濾過した
ＬＴＢと混合し、１ｍｌ中にワクチン３．３μｇ相当量
のウィルス粒子とＬＴＢ３を含むように調製し、適当な
安定剤を加え、適当な容器に適量分注して、ワクチン−
ＬＴＢ経口、点鼻製剤を調製した。氷晶は、１０℃以下
の冷暗所に保存する。
上記のように調製したワクチンおよびＬＴＢを３適間隔
で２回マウスに投与し、血中の抗体産生をみた。
その成績から、ワクチンのみを投与した場合に産生され
るＥＬＩＳＡ抗体価は、点鼻接種の場合０゜０６３であ
ったのに対し、ＬＴＢ添加ワクチンは、０．３４８以上
であり、経口接種の場合は０．０２４であったのに対し
、ＬＴＢ添加ワクチンは０．１７７であり、ＬＴＢを添
加した場合は、ワクチンのみを、接種した場合より著し
く抗体産生を増強した。
ロ ワクチンにＬＴＢを 入したときの 犬遊」［−ＬＬ マイコプラズマワクチンとリン酸緩衝食塩水に溶解し無
菌濾過したＬＴＢとを混合し、１ｍｊ２中にワクチン２
．０ｘｌＯ”ＣＦＵ　（コロニー形成単位）相当量のマ
イコプラズマと、ＬＴＢを５μｇを含むように調製し、
適当な安定剤を加え、適当な容器に適量分注して、ワク
チン−ＬＴＢ注射製剤を調製した。本島は１０℃以下の
冷暗所に保存する。
上記のように調製したワクチンおよびＬＴＢを２週間隔
で３回ニワトリに投与し、マイコプラズマ感染攻撃後病
変をみた。
その成績からマイコプラズマワクチンのみを投与した場
合に比べ、ＬＴＢ添加ワクチンは、ワクチンのみを接種
した場合より著しく防御効果を示した。
マイコプラズマ クチンにＬＴＢを したとき 産生応答の経過を示し、 第２図は本発明のワクチン製剤投与による肺内ウィルス
感染数の変動を示す。
４゜ ＊分母は被検動物数、分子は病変を認めたもの＊＊被検
各群の病変の平均値 ＊＊＊コロニー形成単位
【図面の簡単な説明】

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）トキシンまたはそのサブユニットを有効成分とす
    るワクチン製剤。
  2. （２）トキシンが細菌トキシンである特許請求の範囲第
    １項記載のワクチン製剤。
  3. （３）細菌トキシンがコレラトキシン、ブドウ球菌αト
    キシン、ブドウ球菌δトキシン、腸炎ビブリオ菌耐熱性
    溶血トキシンまたは病原性大腸菌易熱性トキシンである
    特許請求の範囲第１項記載のワクチン製剤。
  4. （４）トキシンのサブユニットがＢサブユニットである
    特許請求の範囲第１項記載のワクチン製剤。
  5. （５）ワクチンがインフルエンザワクチン、百日せきワ
    クチン、日本脳炎ワクチン、Ｂ型肝炎ワクチン、ロタワ
    クチン、麻しんワクチン、風しんワクチン、おたふくか
    ぜワクチン、麻しん・風しん・おたふくかぜ混合ワクチ
    ンまたはマイコプラズマワクチンである特許請求の範囲
    第１項記載のワクチン製剤。
  6. （６）ワクチンとトキシンまたはそのサブユニットとの
    混合比率が１：０．００１〜１：１０，０００（重量比
    ）である特許請求の範囲第１項記載のワクチン製剤。
  7. （７）点鼻ワクチンである特許請求の範囲第１項記載の
    ワクチン製剤。
  8. （８）注射剤、スプレー剤または経口投与用形態の剤で
    ある特許請求の範囲第１項記載のワクチン製剤。
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