JP2004533215A5 - - Google Patents

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  1. ａ）ｉ）その発現を変調すべき遺伝子と関連した応答エレメントを認識するＤＮＡ−結合ドメイン；および
    ｉｉ）エクジソン受容体リガンド結合ドメイン
    を含む第１のハイブリッドポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含む、宿主細胞で発現させることができる第１の遺伝子発現カセット；および
    ｂ）ｉ）トランス活性化ドメイン；および
    ｉｉ）キメラレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメイン
    を含む第２のハイブリッドポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含む、宿主細胞で発現させることができる第２の遺伝子発現カセット
    を含む遺伝子発現変調システム。
  2. さらに、
    ｉ）第１のハイブリッドポリペプチドのＤＮＡ−結合ドメインによって認識される応答エレメント；
    ｉｉ）第２のハイブリッドポリペプチドのトランス活性化ドメインによって活性化されるプロモータ；および
    ｉｉｉ）その発現を変調すべき遺伝子
    を含む第３の遺伝子発現カセットを含む請求項１記載の遺伝子発現変調システム。
  3. 第１のハイブリッドポリペプチドのエクジソン受容体リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）が、ハマキガ Ｃｈｏｒｉｓｔｏｎｅｕｒａ ｆｕｍｉｆｅｒａｎａ ＥｃＲ（「ＣｆＥｃＲ」）ＬＢＤ、甲虫 Ｔｅｎｅｂｒｉｏ ｍｏｌｉｔｏｒ ＥｃＲ（「ＴｍＥｃＲ」）ＬＢＤ、Ｍａｎｄｕｃａ ｓｅｘｔａ ＥｃＲ（「ＭｓＥｃＲ」）ＬＢＤ、Ｈｅｌｉｏｔｈｉｅｓ ｖｉｒｅｓｃｅｎｓ ＥｃＲ（「ＨｖＥｃＲ」）ＬＢＤ、ユスリカ Ｃｈｉｒｏｎｏｍｕｓ ｔｅｎｔａｎｓ ＥｃＲ（ＣｔＥｃＲ）ＬＢＤ、カイコガ Ｂｏｍｂｙｘ ｍｏｒｉ ＥｃＲ（「ＢｍＥｃＲ」）ＬＢＤ、ミバエ Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ ＥｃＲ（「ＤｍＥｃＲ」）ＬＢＤ、カ Ａｅｄｅｓ ａｅｇｙｐｔｉ ＥｃＲ（「ＡａＥｃＲ」）ＬＢＤ、クロバエ Ｌｕｃｉｌｉａ ｃａｐｉｔａｔａ ＥｃＲ（「ＬｃＥｃＲ」）ＬＢＤ、クロバエ Ｌｕｃｉｌｉａ ｃｕｐｒｉｎａ ＥｃＲ（「ＬｕｃＥｃＲ」）ＬＢＤ、地中海ミバエ Ｃｅｒａｔｉｔｉｓ ｃａｐｉｔａｔａ ＥｃＲ（「ＣｃＥｃＲ」）ＬＢＤ、バッタ Ｌｏｃｕｓｔａ ｍｉｇｒａｔｏｒｉａ ＥｃＲ（「ＬｍＥｃＲ」）ＬＢＤ、アブラムシ Ｍｙｚｕｓ ｐｅｒｓｉｃａｅ ＥｃＲ（「ＭｐＥｃＲ」）ＬＢＤ、シオマネキ Ｃｅｌｕｃａ ｐｕｇｉｌａｔｏｒ ＥｃＲ（「ＣｐＥｃＲ」）ＬＢＤ、コナジラミ Ｂａｍｅｃｉａ ａｒｇｅｎｔｉｆｏｌｉ ＥｃＲ（ＢａＥｃＲ）ＬＢＤ、ヨコバイ Ｎｅｐｈｏｔｅｔｉｘ ｃｉｎｃｔｉｃｅｐｓ ＥｃＲ（ＮｃＥｃＲ）ＬＢＤおよびマダニ Ａｍｂｌｙｏｍｍａ ａｍｅｒｉｃａｎｕｍ ＥｃＲ（「ＡｍａＥｃＲ」）ＬＢＤよりなる群から選択される請求項１記載の遺伝子発現変調システム。
  4. 第１のハイブリッドポリペプチドのエクジソン受容体リガンド結合ドメインが、配列番号：６５（ＣｆＥｃＲ−ＤＥＦ）、配列番号：５９（ＣｆＥｃＲ−ＣＤＥＦ）、配列番号：６７（ＤｍＥｃＲ−ＤＥＦ）、配列番号：７１（ＴｍＥｃＲ−ＤＥＦ）および配列番号：７３（ＡｍａＥｃＲ−ＤＥＦ）よりなる群から選択される核酸配列を含むポリヌクレオチドによってコードされる請求項１記載の遺伝子発現変調システム。
  5. 第１のハイブリッドポリペプチドのエクジソン受容体リガンド結合ドメインが、配列番号：５７（ＣｆＥｃＲ−ＤＥＦ）、配列番号：５８（ＤｍＥｃＲ−ＤＥＦ）、配列番号：７０（ＣｆＥｃＲ−ＣＤＥＦ）、配列番号：７２（ＴｍＥｃＲ−ＤＥＦ）または配列番号：７４（ＡｍａＥｃＲ−ＤＥＦ）よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含む請求項１記載の遺伝子発現変調システム。
  6. 第２のハイブリッドポリペプチドのキメラレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインが、脊椎動物種レチノイドＸ受容体リガンド結合ドメイン断片、無脊椎動物種レチノイドＸ受容体リガンド結合ドメイン断片、および非−双翅目／非−鱗翅目無脊椎動物種レチノイドＸ受容体ホモログリガンド結合ドメイン断片よりなる群から選択される少なくとも２つの異なるレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメイン断片を含む請求項１記載の遺伝子発現変調システム。
  7. 第２のハイブリッドポリペプチドのキメラレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインが、ＥＦ−ドメインヘリックス１、ＥＦ−ドメインヘリックス２、ＥＦ−ドメインヘリックス３、ＥＦ−ドメインヘリックス４、ＥＦ−ドメインヘリックス５、ＥＦ−ドメインヘリックス６、ＥＦ−ドメインヘリックス７、ＥＦ−ドメインヘリックス８、ＥＦ−ドメインヘリックス９、ＥＦ−ドメインヘリックス１０、ＥＦ−ドメインヘリックス１１、ＥＦ−ドメインヘリックス１２、Ｆ−ドメイン、およびＥＦ−ドメインβ−プリーツシートよりなる群から選択される少なくとも１つのレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメイン断片を含むレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインを含み、ここに、レチノイドＸ受容体リガンド結合ドメイン断片がレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインとは異なる種のレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインまたは異なるアイソフォームのレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインからのものである請求項１記載の遺伝子発現変調システム。
  8. 第２のハイブリッドポリペプチドのキメラレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインが、ａ）配列番号：４５、ｂ）配列番号：１３のヌクレオチド１−３４８および配列番号：２１のヌクレオチド２６８−６３０、ｃ）配列番号：１３のヌクレオチド１−４０８および配列番号：２１のヌクレオチド３３７−６３０、ｄ）配列番号：１３のヌクレオチド１−４６５および配列番号：２１のヌクレオチド４０３−６３０、ｅ）配列番号：１３のヌクレオチド１−５５５および配列番号：２１のヌクレオチド４９０−６３０、ｆ）配列番号：１３のヌクレオチド１−６２４および配列番号：２１のヌクレオチド５４７−６３０、ｇ）配列番号：１３のヌクレオチド１−６４５および配列番号：２１のヌクレオチド６０１−６３０、ならびにｈ）配列番号：１３のヌクレオチド１−７１７および配列番号：２１のヌクレオチド６１３−６３０よりなる群から選択される核酸配列を含むポリヌクレオチドによってコードされる請求項１記載の遺伝子発現変調システム。
  9. 第２のハイブリッドポリペプチドのキメラレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインが、ａ）配列番号：４６、ｂ）配列番号：１３のアミノ酸１−１１６および配列番号：２１のアミノ酸９０−２１０、ｃ）配列番号：１３のアミノ酸１−１３６および配列番号：２１のアミノ酸１１３−２１０、ｄ）配列番号：１３のアミノ酸１−１５５および配列番号：２１のアミノ酸１３５−２１０、ｅ）配列番号：１３のアミノ酸１−１８５および配列番号：２１のアミノ酸１６４−２１０、ｆ）配列番号：１３のアミノ酸１−２０８および配列番号：２１のアミノ酸１８３−２１０、ｇ）配列番号：１３のアミノ酸１−２１５および配列番号：２１のアミノ酸２０１−２１０、ならびにｈ）配列番号：１３のアミノ酸１−２３９および配列番号：２１のアミノ酸２０５−２１０よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含む請求項１記載の遺伝子発現変調システム。
  10. 第１の遺伝子発現カセットが、ＧＡＬ４ ＤＮＡ−結合ドメインおよびＬｅｘＡ ＤＮＡ−結合ドメインよりなる群から選択されるＤＮＡ−結合ドメイン、ならびにエクジソン受容体リガンド結合ドメインを含む第１のハイブリッドポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含む請求項１記載の遺伝子発現変調システム。
  11. 第２の遺伝子発現カセットが、ＶＰ１６トランス活性化ドメインおよびＢ４２酸性アクチベータートランス活性化ドメインよりなる群から選択されるトランス活性化ドメイン、ならびにキメラレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインを含む第２のハイブリッドポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む請求項１記載の遺伝子発現変調システム。
  12. 第２の遺伝子発現カセットが、ＶＰ１６ ＡＤ（配列番号：５１）およびＢ４２ ＡＤ（配列番号：５３）よりなる群から選択される核酸配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるトランス活性化ドメイン、ならびにａ）配列番号：４５、ｂ）配列番号：１３のヌクレオチド１−３４８および配列番号：２１のヌクレオチド２６８−６３０、ｃ）配列番号：１３のヌクレオチド１−４０８および配列番号：２１のヌクレオチド３３７−６３０、ｄ）配列番号：１３のヌクレオチド１−４６５および配列番号：２１のヌクレオチド４０３−６３０、ｅ）配列番号：１３のヌクレオチド１−５５５および配列番号：２１のヌクレオチド４９０−６３０、ｆ）配列番号：１３のヌクレオチド１−６２４および配列番号：２１のヌクレオチド５４７−６３０、ｇ）配列番号：１３のヌクレオチド１−６４５および配列番号：２１のヌクレオチド６０１−６３０、ならびにｈ）配列番号：１３のヌクレオチド１−７１７および配列番号：２１のヌクレオチド６１３−６３０よりなる群から選択される核酸配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるキメラレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインを含む第２のハイブリッドポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む請求項１記載の遺伝子発現変調システム。
  13. 第２の遺伝子発現カセットが、ＶＰ１６ ＡＤ（配列番号：５２）およびＢ４２ ＡＤ（配列番号：５４）よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含むトランス活性化ドメイン、ならびにａ）配列番号：４６、ｂ）配列番号：１３のアミノ酸１−１１６および配列番号：２１のアミノ酸９０−２１０、ｃ）配列番号：１３のアミノ酸１−１３６および配列番号：２１のアミノ酸１１３−２１０、ｄ）配列番号：１３のアミノ酸１−１５５および配列番号：２１のアミノ酸１３５−２１０、ｅ）配列番号：１３のアミノ酸１−１８５および配列番号：２１のアミノ酸１６４−２１０、ｆ）配列番号：１３のアミノ酸１−２０８および配列番号：２１のアミノ酸１８３−２１０、ｇ）配列番号：１３のアミノ酸１−２１５および配列番号：２１のアミノ酸２０１−２１０、ならびにｈ）配列番号：１３のアミノ酸１−２３９および配列番号：２１のアミノ酸２０５−２１０よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含むキメラレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインを含む第２のハイブリッドポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む請求項１記載の遺伝子発現変調システム。
  14. ａ）ｉ）その発現を変調すべき遺伝子と関連した応答エレメントを認識するＤＮＡ−結合ドメイン；および
    ｉｉ）キメラレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメイン
    を含む第１のハイブリッドポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含む、宿主細胞で発現させることができる第１の遺伝子発現カセット；および
    ｂ）ｉ）トランス活性化ドメイン；および
    ｉｉ）エクジソン受容体リガンド結合ドメイン
    を含む第２のハイブリッドポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含む、宿主細胞で発現させることができる第２の遺伝子発現カセット
    を含む遺伝子発現変調システム。
  15. さらに、
    ｉ）第１のハイブリッドポリペプチドのＤＮＡ−結合ドメインを認識する応答エレメント；
    ｉｉ）第２のハイブリッドポリペプチドのトランス活性化ドメインによって活性化されるプロモーター；および
    ｉｉｉ）その発現を変調すべき遺伝子
    を含む第３の遺伝子発現カセットを含む請求項１４記載の遺伝子発現変調システム。
  16. 第１のハイブリッドポリペプチドのキメラレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインが、脊椎動物種レチノイドＸ受容体リガンド結合ドメイン断片、無脊椎動物種レチノイドＸ受容体リガンド結合ドメイン断片、および非−双翅目／非−鱗翅目無脊椎動物種レチノイドＸ受容体ホモログリガンド結合ドメイン断片よりなる群から選択される少なくとも２つの異なるレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメイン断片を含む請求項１４記載の遺伝子発現変調システム。
  17. 第１のハイブリッドポリペプチドのキメラレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインが、ＥＦ−ドメインヘリックス１、ＥＦ−ドメインヘリックス２、ＥＦ−ドメインヘリックス３、ＥＦ−ドメインヘリックス４、ＥＦ−ドメインヘリックス５、ＥＦ−ドメインヘリックス６、ＥＦ−ドメインヘリックス７、ＥＦ−ドメインヘリックス８、ＥＦ−ドメインヘリックス９、ＥＦ−ドメインヘリックス１０、ＥＦ−ドメインヘリックス１１、ＥＦ−ドメインヘリックス１２、Ｆ−ドメイン、およびＥＦ−ドメインβ−プリーツシートよりなる群から選択される少なくとも１つのレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメイン断片を含むレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインを含み、ここに、レチノイドＸ受容体リガンド結合ドメイン断片がレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインとは異なる種のレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインまたは異なるアイソフォームのレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインからのものである請求項１４記載の遺伝子発現変調システム。
  18. 第１のハイブリッドポリペプチドのキメラレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインが、ａ）配列番号：４５、ｂ）配列番号：１３のヌクレオチド１−３４８および配列番号：２１のヌクレオチド２６８−６３０、ｃ）配列番号：１３のヌクレオチド１−４０８および配列番号：２１のヌクレオチド３３７−６３０、ｄ）配列番号：１３のヌクレオチド１−４６５および配列番号：２１のヌクレオチド４０３−６３０、ｅ）配列番号：１３のヌクレオチド１−５５５および配列番号：２１のヌクレオチド４９０−６３０、ｆ）配列番号：１３のヌクレオチド１−６２４および配列番号：２１のヌクレオチド５４７−６３０、ｇ）配列番号：１３のヌクレオチド１−６４５および配列番号：２１のヌクレオチド６０１−６３０、ならびにｈ）配列番号：１３のヌクレオチド１−７１７および配列番号：２１のヌクレオチド６１３−６３０よりなる群から選択される核酸配列を含むポリヌクレオチドによってコードされる請求項１４記載の遺伝子発現変調システム。
  19. 第１のハイブリッドポリペプチドのキメラレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインが、ａ）配列番号：４６、ｂ）配列番号：１３のアミノ酸１−１１６および配列番号：２１のアミノ酸９０−２１０、ｃ）配列番号：１３のアミノ酸１−１３６および配列番号：２１のアミノ酸１１３−２１０、ｄ）配列番号：１３のアミノ酸１−１５５および配列番号：２１のアミノ酸１３５−２１０、ｅ）配列番号：１３のアミノ酸１−１８５および配列番号：２１のアミノ酸１６４−２１０、ｆ）配列番号：１３のアミノ酸１−２０８および配列番号：２１のアミノ酸１８３−２１０、ｇ）配列番号：１３のアミノ酸１−２１５および配列番号：２１のアミノ酸２０１−２１０、ならびにｈ）配列番号：１３のアミノ酸１−２３９および配列番号：２１のアミノ酸２０５−２１０よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含む請求項１４記載の遺伝子発現変調システム。
  20. 第２のハイブリッドポリペプチドのエクジソン受容体リガンド結合ドメインが配列番号：６５（ＣｆＥｃＲ−ＤＥＦ）、配列番号：５９（ＣｆＥｃＲ−ＣＤＥＦ）、配列番号：６７（ＤｍＥｃＲ−ＤＥＦ）、配列番号：７１（ＴｍＥｃＲ−ＤＥＦ）および配列番号：７３（ＡｍａＥｃＲ−ＤＥＦ）よりなる群から選択される核酸配列を含むポリヌクレオチドによってコードされる請求項１４記載の遺伝子発現変調システム。
  21. 第２のハイブリッドポリペプチドのエクジソン受容体リガンド結合ドメインが配列番号：５７（ＣｆＥｃＲ−ＤＥＦ）、配列番号：５８（ＤｍＥｃＲ−ＤＥＦ）、配列番号：７０（ＣｆＥｃＲ−ＣＤＥＦ）、配列番号：７２（ＴｍＥｃＲ−ＤＥＦ）または配列番号：７４（ＡｍａＥｃＲ−ＤＥＦ）よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含む請求項１４記載の遺伝子発現変調システム。
  22. 第１の遺伝子発現カセットが、ＧＡＬ４ ＤＮＡ−結合ドメインおよびＬｅｘＡ ＤＮＡ−結合ドメインよりなる群から選択されるＤＮＡ−結合ドメイン、ならびにキメラレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインを含む第１のハイブリッドポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む請求項１４記載の遺伝子発現変調システム。
  23. 第１の遺伝子発現カセットが、ＧＡＬ４ ＤＢＤ（配列番号：４７）およびＬｅｘＡ ＤＢＤ（配列番号：４９）よりなる群から選択される核酸配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるＤＮＡ−結合ドメイン、ならびにａ）配列番号：４５、ｂ）配列番号：１３のヌクレオチド１−３４８および配列番号：２１のヌクレオチド２６８−６３０、ｃ）配列番号：１３のヌクレオチド１−４０８および配列番号：２１のヌクレオチド３３７−６３０、ｄ）配列番号：１３のヌクレオチド１−４６５および配列番号：２１のヌクレオチド４０３−６３０、ｅ）配列番号：１３のヌクレオチド１−５５５および配列番号：２１のヌクレオチド４９０−６３０、ｆ）配列番号：１３のヌクレオチド１−６２４および配列番号：２１のヌクレオチド５４７−６３０、ｇ）配列番号：１３のヌクレオチド１−６４５および配列番号：２１のヌクレオチド６０１−６３０、ならびにｈ）配列番号：１３のヌクレオチド１−７１７および配列番号：２１のヌクレオチド６１３−６３０よりなる群から選択される核酸配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるキメラレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインを含む第１のハイブリッドポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む請求項１４記載の遺伝子発現変調システム。
  24. 第１の遺伝子発現カセットが、ＧＡＬ４ ＤＢＤ（配列番号：４８）およびＬｅｘＡ ＤＢＤ（配列番号：５０）よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＤＮＡ−結合ドメイン、ならびにａ）配列番号：４６、ｂ）配列番号：１３のアミノ酸１−１１６および配列番号：２１のアミノ酸９０−２１０、ｃ）配列番号：１３のアミノ酸１−１３６および配列番号：２１のアミノ酸１１３−２１０、ｄ）配列番号：１３のアミノ酸１−１５５および配列番号：２１のアミノ酸１３５−２１０、ｅ）配列番号：１３のアミノ酸１−１８５および配列番号：２１のアミノ酸１６４−２１０、ｆ）配列番号：１３のアミノ酸１−２０８および配列番号：２１のアミノ酸１８３−２１０、ｇ）配列番号：１３のアミノ酸１−２１５および配列番号：２１のアミノ酸２０１−２１０、ならびにｈ）配列番号：１３のアミノ酸１−２３９および配列番号：２１のアミノ酸２０５−２１０よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含むキメラレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインを含む第１のハイブリッドポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む請求項１４記載の遺伝子発現変調システム。
  25. 第２の遺伝子発現カセットが、ＶＰ１６ トランス活性化ドメインおよびＢ４２酸性アクチベータートランス活性化ドメインよりなる群から選択されるトランス活性化ドメイン、ならびにエクジソン受容体リガンド結合ドメインを含む第２のハイブリッドポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む請求項１４記載の遺伝子発現変調システム。
  26. ＤＮＡ−結合ドメインおよびキメラレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインを含むハイブリッドポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む遺伝子発現カセット。
  27. キメラレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインが、脊椎動物種レチノイドＸ受容体リガンド結合ドメイン断片、無脊椎動物種レチノイドＸ受容体リガンド結合ドメイン断片、および非−双翅目／非−鱗翅目無脊椎動物種レチノイドＸ受容体ホモログリガンド結合ドメイン断片よりなる群から選択される少なくとも２つの異なるレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメイン断片を含む請求項２６記載の遺伝子発現カセット。
  28. キメラレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインが、ＥＦ−ドメインヘリックス１、ＥＦ−ドメインヘリックス２、ＥＦ−ドメインヘリックス３、ＥＦ−ドメインヘリックス４、ＥＦ−ドメインヘリックス５、ＥＦ−ドメインヘリックス６、ＥＦ−ドメインヘリックス７、ＥＦ−ドメインヘリックス８、ＥＦ−ドメインヘリックス９、ＥＦ−ドメインヘリックス１０、ＥＦ−ドメインヘリックス１１、ＥＦ−ドメインヘリックス１２、Ｆ−ドメイン、およびＥＦ−ドメインβ−プリーツシートよりなる群から選択される少なくとも１つのレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメイン断片を含むレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインを含み、ここに、レチノイドＸ受容体リガンド結合ドメイン断片はレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインとは異なる種のレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインまたは異なるアイソフォームレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインからのものである請求項２６記載の遺伝子発現カセット。
  29. ＤＮＡ−結合ドメインがＧＡＬ４ ＤＮＡ−結合ドメインまたはＬｅｘＡ ＤＮＡ−結合ドメインである請求項２６記載の遺伝子発現カセット。
  30. 遺伝子発現カセットが、ＧＡＬ４ ＤＢＤ（配列番号：４７）およびＬｅｘＡ ＤＢＤ（配列番号：４９）よりなる群から選択される核酸配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるＤＮＡ−結合ドメイン、ならびにａ）配列番号：４５、ｂ）配列番号：１３のヌクレオチド１−３４８および配列番号：２１のヌクレオチド２６８−６３０、ｃ）配列番号：１３のヌクレオチド１−４０８および配列番号：２１のヌクレオチド３３７−６３０、ｄ）配列番号：１３のヌクレオチド１−４６５および配列番号：２１のヌクレオチド４０３−６３０、ｅ）配列番号：１３のヌクレオチド１−５５５および配列番号：２１のヌクレオチド４９０−６３０、ｆ）配列番号：１３のヌクレオチド１−６２４および配列番号：２１のヌクレオチド５４７−６３０、ｇ）配列番号：１３のヌクレオチド１−６４５および配列番号：２１のヌクレオチド６０１−６３０、ならびにｈ）配列番号：１３のヌクレオチド１−７１７および配列番号：２１のヌクレオチド６１３−６３０よりなる群から選択される核酸配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるキメラレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインを含むハイブリッドポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む請求項２６記載の遺伝子発現カセット。
  31. 遺伝子発現カセットが、ＧＡＬ４ ＤＢＤ（配列番号：４８）およびＬｅｘＡ ＤＢＤ（配列番号：５０）よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＤＮＡ−結合ドメイン、ならびにａ）配列番号：４６、ｂ）配列番号：１３のアミノ酸１−１１６および配列番号：２１のアミノ酸９０−２１０、ｃ）配列番号：１３のアミノ酸１−１３６および配列番号：２１のアミノ酸１１３−２１０、ｄ）配列番号：１３のアミノ酸１−１５５および配列番号：２１のアミノ酸１３５−２１０、ｅ）配列番号：１３のアミノ酸１−１８５および配列番号：２１のアミノ酸１６４−２１０、ｆ）配列番号：１３のアミノ酸１−２０８および配列番号：２１のアミノ酸１８３−２１０、ｇ）配列番号：１３のアミノ酸１−２１５および配列番号：２１のアミノ酸２０１−２１０、ならびにｈ）配列番号：１３のアミノ酸１−２３９および配列番号：２１のアミノ酸２０５−２１０よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含むキメラレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインを含むハイブリッドポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む請求項２６記載の遺伝子発現カセット。
  32. トランス活性化ドメインおよびキメラレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインを含むハイブリッドポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む遺伝子発現カセット。
  33. トランス活性化ドメインがＶＰ１６ トランス活性化ドメインまたはＢ４２ 酸性アクチベータートランス活性化ドメインである請求項３２記載の遺伝子発現カセット。
  34. 遺伝子発現カセットが、ＶＰ１６ ＡＤ（配列番号：５１）およびＢ４２ ＡＤ（配列番号：５３）よりなる群から選択される核酸配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるトランス活性化ドメイン、ならびにａ）配列番号：４５、ｂ）配列番号：１３のヌクレオチド１−３４８および配列番号：２１のヌクレオチド２６８−６３０、ｃ）配列番号：１３のヌクレオチド１−４０８および配列番号：２１のヌクレオチド３３７−６３０、ｄ）配列番号：１３のヌクレオチド１−４６５および配列番号：２１のヌクレオチド４０３−６３０、ｅ）配列番号：１３のヌクレオチド１−５５５および配列番号：２１のヌクレオチド４９０−６３０、ｆ）配列番号：１３のヌクレオチド１−６２４および配列番号：２１のヌクレオチド５４７−６３０、ｇ）配列番号：１３のヌクレオチド１−６４５および配列番号：２１のヌクレオチド６０１−６３０、ならびにｈ）配列番号：１３のヌクレオチド１−７１７および配列番号：２１のヌクレオチド６１３−６３０よりなる群から選択される核酸配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるキメラレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインを含むハイブリッドポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む請求項３２記載の遺伝子発現カセット。
  35. 遺伝子発現カセットが、ＶＰ１６ ＡＤ（配列番号：５２）およびＢ４２ ＡＤ（配列番号：５４）よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含むトランス活性化ドメイン、ならびにａ）配列番号：４６、ｂ）配列番号：１３のアミノ酸１−１１６および配列番号：２１のアミノ酸９０−２１０、ｃ）配列番号：１３のアミノ酸１−１３６および配列番号：２１のアミノ酸１１３−２１０、ｄ）配列番号：１３のアミノ酸１−１５５および配列番号：２１のアミノ酸１３５−２１０、ｅ）配列番号：１３のアミノ酸１−１８５および配列番号：２１のアミノ酸１６４−２１０、ｆ）配列番号：１３のアミノ酸１−２０８および配列番号：２１のアミノ酸１８３−２１０、ｇ）配列番号：１３のアミノ酸１−２１５および配列番号：２１のアミノ酸２０１−２１０、ならびにｈ）配列番号：１３のアミノ酸１−２３９および配列番号：２１のアミノ酸２０５−２１０よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含むキメラレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインを含むハイブリッドポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む請求項３２記載の遺伝子発現カセット。
  36. 下記からなる群から選択される単離されたポリヌクレオチド：
    （ａ）トランケーション突然変異を含むトランケートされたキメラレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインをコードするポリヌクレオチドであって、ここで、該トランケーション突然変異が該トランケートされたキメラレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインのリガンド結合活性を低下させる、ポリヌクレオチド；
    （ｂ）トランケーション突然変異を含むトランケートされたキメラレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインをコードするポリヌクレオチドであって、ここで、該トランケーション突然変異が該トランケートされたキメラレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインのステロイド結合活性を低下させる、ポリヌクレオチド；
    （ｃ）トランケーション突然変異を含むトランケートされたキメラレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインをコードするポリヌクレオチドであって、ここで、該トランケーション突然変異が該トランケートされたキメラレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインの非−ステロイド結合活性を低下させる、ポリヌクレオチド；
    （ｄ）トランケーション突然変異を含むトランケートされたキメラレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインをコードするポリヌクレオチドであって、ここで、該トランケーション突然変異が該トランケートされたキメラレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインのリガンド結合活性を増強させる、ポリヌクレオチド；
    （ｅ）トランケーション突然変異を含むトランケートされたキメラレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインをコードするポリヌクレオチドであって、ここで、該トランケーション突然変異が該トランケートされたキメラレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインのステロイド結合活性を増強させる、ポリヌクレオチド；
    （ｆ）トランケーション突然変異を含むトランケートされたキメラレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインをコードするポリヌクレオチドであって、ここで、該トランケーション突然変異が該トランケートされたキメラレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインの非−ステロイド結合活性を増強させる、ポリヌクレオチド；
    （ｇ）トランケーション突然変異を含むトランケートされたキメラレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインをコードするポリヌクレオチドであって、ここで、該トランケーション突然変異が該トランケートされたキメラレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインのリガンド感受性を増加させる、ポリヌクレオチド；
    （ｈ）トランケーション突然変異を含むトランケートされたキメラレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインをコードするポリヌクレオチドであって、ここで、該トランケーション突然変異がヘテロダイマーのリガンド感受性を増加させ、該ヘテロダイマーが該トランケートされたキメラレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインおよび二量体化パートナーを含む、ポリヌクレオチド。
  37. 該二量体化パートナーがエクジソン受容体ポリペプチドである請求項３６記載の単離されたポリヌクレオチド。
  38. キメラレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインをコードする単離されたポリヌクレオチドであって、ここに、該ポリヌクレオチドがａ）配列番号：４５、ｂ）配列番号：１３のヌクレオチド１−３４８および配列番号：２１のヌクレオチド２６８−６３０、ｃ）配列番号：１３のヌクレオチド１−４０８および配列番号：２１のヌクレオチド３３７−６３０、ｄ）配列番号：１３のヌクレオチド１−４６５および配列番号：２１のヌクレオチド４０３−６３０、ｅ）配列番号：１３のヌクレオチド１−５５５および配列番号：２１のヌクレオチド４９０−６３０、ｆ）配列番号：１３のヌクレオチド１−６２４および配列番号：２１のヌクレオチド５４７−６３０、ｇ）配列番号：１３のヌクレオチド１−６４５および配列番号：２１のヌクレオチド６０１−６３０、ならびにｈ）配列番号：１３のヌクレオチド１−７１７および配列番号：２１のヌクレオチド６１３−６３０よりなる群から選択される核酸配列を含む該ポリヌクレオチド。
  39. 請求項３８記載の単離されたポリヌクレオチドによってコードされる単離されたポリペプチド。
  40. ａ）配列番号：４６、ｂ）配列番号：１３のアミノ酸１−１１６および配列番号：２１のアミノ酸９０−２１０、ｃ）配列番号：１３のアミノ酸１−１３６および配列番号：２１のアミノ酸１１３−２１０、ｄ）配列番号：１３のアミノ酸１−１５５および配列番号：２１のアミノ酸１３５−２１０、ｅ）配列番号：１３のアミノ酸１−１８５および配列番号：２１のアミノ酸１６４−２１０、ｆ）配列番号：１３のアミノ酸１−２０８および配列番号：２１のアミノ酸１８３−２１０、ｇ）配列番号：１３のアミノ酸１−２１５および配列番号：２１のアミノ酸２０１−２１０、ならびにｈ）配列番号：１３のアミノ酸１−２３９および配列番号：２１のアミノ酸２０５−２１０よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含む単離されたキメラレチノイドＸ受容体ポリペプチド。
  41. ａ）請求項１記載の遺伝子発現変調システムを宿主細胞に導入し；さらに、
    ｂ）リガンドを宿主細胞に導入する
    工程を含み、
    ここに、変調すべき遺伝子が、
    ｉ）第１のハイブリッドポリペプチドからのＤＮＡ結合ドメインによって認識される応答エレメント；
    ｉｉ）第２のハイブリッドポリペプチドのトランス活性化ドメインによって活性化されるプロモーター；および
    ｉｉｉ）その発現を変調すべき遺伝子
    を含む遺伝子発現カセットの構成要素であり、
    それにより、リガンドの宿主細胞への導入に際し、ｂ）ｉｉｉ）の遺伝子の発現が変調されることを特徴とする変調すべき遺伝子を含む、宿主細胞において遺伝子の発現を変調する方法。
  42. リガンドが式：
    Figure 2004533215
     ［式中、Ｅは第三級炭素を含有する（Ｃ４−Ｃ６）アルキルまたは第三級炭素を含有するシアノ（Ｃ３−Ｃ５）アルキルであり；
    Ｒ１は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、Ｆ、ホルミル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨＣｌ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＮ、Ｃ０ＣＨ、１−プロピニル、２−プロピニル、ビニル、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、シクロプロピル、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ＝ＣＨＣＮ、アリル、アジド、ＳＣＮまたはＳＣＨＦ２であり；
    Ｒ２はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ホルミル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨＣｌ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＮ、Ｃ０ＣＨ、１−プロピニル、２−プロピニル、ビニル、Ａｃ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｏ−ｎ−Ｐｒ、ＯＡｃ、ＮＭｅ２、ＮＥｔ２、ＳＭｅ、ＳＥｔ、ＳＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ２Ｈ、ＣＯＥｔ、シクロプロピル、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ＝ＣＨＣＮ、アリル、アジド、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、Ｏ−ｉ−Ｐｒ、ＳＣＮ、ＳＣＨＦ２、ＳＯＭｅ、ＮＨ−ＣＮであるか、またはＲ３、ならびにＲ２およびＲ３が結合したフェニル炭素と一緒になって、エチレンジオキシ、フェニル炭素に隣接する酸素を持つジヒドロフリル環、もしくはフェニル炭素に隣接する酸素を持つジヒドロピリル環を形成し；
    Ｒ３はＨ、Ｅｔであるか、ならびにＲ２、およびＲ２およびＲ３が結合したフェニル炭素と一緒になってエチレンジオキシ、フェニル炭素に隣接する酸素を持つジヒドロフリル環、もしくはフェニル炭素に隣接する酸素を持つジヒドロピリル環を形成し；
    Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立してＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ホルミル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨＣｌ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、Ｃ０ＣＨ、１−プロピニル、２−プロピニル、ビニル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＳＭｅまたはＳＥｔである］
    の化合物である請求項４１記載の方法。
  43. さらに、第２のリガンドを宿主細胞に導入することを含み、ここに、該第２のリガンドが９−シス−レチノイン酸またはレチノイン酸の合成アナログである請求項４１記載の方法。
  44. ａ）請求項１４記載の遺伝子発現変調システムを宿主細胞に導入し；さらに、
    ｂ）リガンドを宿主細胞に導入する
    工程を含み、
    ここに、変調すべき遺伝子は、
    ｉ）第１のハイブリッドポリペプチドからのＤＮＡ結合ドメインによって認識される応答エレメント；
    ｉｉ）第２のハイブリッドポリペプチドのトランス活性化ドメインによって活性化されるプロモーター；および
    ｉｉｉ）その発現を変調すべき遺伝子
    を含む遺伝子発現カセットの構成要素であり、
    それにより、リガンドの宿主細胞への導入に際して、ｂ）ｉｉｉ）の遺伝子の発現が変調されることを特徴とする、変調すべき遺伝子を含む、宿主細胞において遺伝子の発現を変調する方法。
  45. リガンドが式：
    Figure 2004533215
     ［式中、Ｅは第三級炭素を含有する（Ｃ４−Ｃ６）アルキルまたは第三級炭素を含有するシアノ（Ｃ３−Ｃ５）アルキルであり；
    Ｒ１は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、Ｆ、ホルミル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨＣｌ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＮ、Ｃ０ＣＨ、１−プロピニル、２−プロピニル、ビニル、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、シクロプロピル、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ＝ＣＨＣＮ、アリル、アジド、ＳＣＮまたはＳＣＨＦ２であり；
    Ｒ２はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ホルミル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨＣｌ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＮ、Ｃ０ＣＨ、１−プロピニル、２−プロピニル、ビニル、Ａｃ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｏ−ｎ−Ｐｒ、ＯＡｃ、ＮＭｅ２、ＮＥｔ２、ＳＭｅ、ＳＥｔ、ＳＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ２Ｈ、ＣＯＥｔ、シクロプロピル、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ＝ＣＨＣＮ、アリル、アジド、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、Ｏ−ｉ−Ｐｒ、ＳＣＮ、ＳＣＨＦ２、ＳＯＭｅ、ＮＨ−ＣＮであるか、またはＲ３、ならびにＲ２およびＲ３が結合したフェニル炭素と一緒になって、エチレンジオキシ、フェニル炭素に隣接する酸素を持つジヒドロフリル環、もしくはフェニル炭素に隣接する酸素を持つジヒドロピリル環を形成し；
    Ｒ３はＨ、Ｅｔであるか、またはＲ２、ならびにＲ２およびＲ３が結合したフェニル炭素と一緒になってエチレンジオキシ、フェニル炭素に隣接する酸素を持つジヒドロフリル環、もしくはフェニル炭素に隣接する酸素を持つジヒドロピリル環を形成し；
    Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立してＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ホルミル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨＣｌ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、Ｃ０ＣＨ、１−プロピニル、２−プロピニル、ビニル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＳＭｅまたはＳＥｔである］
    の化合物である請求項４４記載の方法。
  46. さらに、第２のリガンドを宿主細胞に導入することを含み、ここに、該第２のリガンドが９−シス−レチノイン酸またはレチノイン酸の合成アナログである請求項４４記載の方法。
  47. 請求項１記載の遺伝子発現変調システムを含む単離された宿主細胞。
  48. 宿主細胞が細菌細胞、真菌細胞、酵母細胞、動物細胞および哺乳動物細胞よりなる群から選択される請求項４７記載の単離された宿主細胞。
  49. 哺乳動物細胞がマウス細胞またはヒト細胞である請求項４８記載の単離された宿主細胞。
  50. 請求項１４記載の遺伝子発現変調システムを含む単離された宿主細胞。
  51. 宿主細胞が細菌細胞、真菌細胞、酵母細胞、動物細胞および哺乳動物細胞よりなる群から選択される請求項５０記載の単離された宿主細胞。
  52. 哺乳動物細胞がマウス細胞またはヒト細胞である請求項５１記載の単離された宿主細胞。
  53. 請求項４７記載の宿主細胞を含む非−ヒト生物。
  54. 非−ヒト生物が細菌、真菌、酵母、動物および哺乳動物よりなる群から選択される請求項５３記載の非−ヒト生物。
  55. 哺乳動物がマウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヤギ、ブタ、ウマ、ヒツジ、サルおよびチンパンジーよりなる群から選択される請求項５４記載の非−ヒト生物。
  56. 請求項５０記載の宿主細胞を含む非−ヒト生物。
  57. 非−ヒト生物が細菌、真菌、酵母、動物および哺乳動物よりなる群から選択される請求項５６記載の非−ヒト生物。
  58. 哺乳動物がマウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヤギ、ブタ、ウマ、ヒツジ、サルおよびチンパンジーよりなる群から選択される請求項５７記載の非−ヒト生物。
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