JP2004129672A - オリゴヌクレオチドの形成方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 a)オリゴマーの塩基単位に相補的な塩基単位を含むオリゴ−又はポリヌクレオチド上の適切な位置に、少なくとも2つのオリゴヌクレオチドを可逆的に結合する工程であって、オリゴヌクレオチドのうち1つは、第1の反応基を有するヌクレオチドを含み、かつ第2の反応基を含む他のオリゴマーのヌクレオチドと近接し、第2の反応基が第1の反応基と共有結合を自発的に形成する工程と、b)ポリヌクレオチド上のオリゴヌクレオチドの結合においてお互いに近接する第1及び第2の反応基を介してオリゴヌクレオチドを不可逆的に共有結合する工程とによるオリゴヌクレオチドの形成方法。
【選択図】 なし
Description
本発明はオリゴヌクレオチドの形成方法に関し、特にウイルス性疾患、ガン、及び遺伝子障害などを処置するのに可能性がある新規な治療方法、並びにオリゴヌクレオチドの診断応用としての使用を有する方法に関する。
アンチセンス・オリゴヌクレオチドは、ウイルス性疾患、ガン、及び遺伝子障害のような疾患及び障害、並びに他の疾患及び障害を処置する新規なタイプの治療薬としての可能性が示されている1。広範囲に研究が行われており、工業及び大学の研究室でこの可能性を探求する研究が続けられている2。
項目2.前記第1の反応基がα−ハロアシルであり、前記第2の反応基がホスホチオエートであり、前記工程(b)が前記反応基を通して自発的にチオホスホリルアセチルアミノ結合を形成するものとしてさらに定義される項目1記載のオリゴヌクレオチド形成方法。
項目3.オリゴマーの各々が8〜20ヌクレオチドからなる項目1記載のオリゴヌクレオチド形成方法。
項目4.前記工程(a)及び(b)が水溶液中で生じる項目1記載のオリゴヌクレオチド形成方法。
項目5.a)オリゴヌクレオチドのうち1つがα−ハロアシル基を含み、他のヌクレオチドがホスホチオエート基を含む、少なくとも2つのオリゴヌクレオチドを水溶液に配置する工程と、b)α−ハロアシル基及びホスホチオエート基を通して、それらの間にチオホスホリルアセチルアミノ基を自発的に形成して、共にオリゴヌクレオチドを共有結合する工程とによるオリゴヌクレオチドの形成方法。
項目6.オリゴヌクレオチドを含む水溶液を凍結させることにより反応を促進し、高い完結度で反応を行う工程(c)をさらに含む項目5記載のオリゴヌクレオチド形成方法。
本発明により、オリゴマーの対の配列に相補的なヌクレオチド塩基配列を含むターゲット・ポリヌクレオチド上の適切な位置に水素結合することによりそれら自身可逆的に結合した、少なくとも2つのオリゴマーを非可逆的に共有結合することによるオリゴヌクレオチド形成方法であって、オリゴヌクレオチドのうち1つが他のオリゴマーのヌクレオチドに隣接した第1の反応基を有するヌクレオチドを含み、他のオリゴマーが自発的に第1の反応基と共有結合を形成することができる第2の反応基を含む、オリゴヌクレオチド形成方法が提供される。オリゴヌクレオチドは、第1及び第2の反応基を通じて一緒に結合し、ポリヌクレオチド上のオリゴヌクレオチドの結合によりお互いに近接することができる。
本発明は、一般に少なくとも2つのオリゴヌクレオチドを水溶液中に配置する工程であって、オリゴヌクレオチドのうち1つがα−ハロアシル基を含み、他のヌクレオチドがホスホチオエート基を含み、その後、α−ハロアシル基及びホスホチオエート基を通じてオリゴヌクレオチドが共有結合し、それらの間にチオホスホリルアセチルアミノ基を自発的に形成する工程による、オリゴヌクレオチド形成方法を提供する。
本明細書で記述するカップリング反応は、非常に希釈な水溶液では非常に遅いが、鋳型ポリヌクレオチドの存在下では速いという事実を本方法は活用する。即ち、プローブ・オリゴマーに相補的な配列部分を有するターゲット・ポリヌクレオチドの存在下で、反応は促進される。本発明は、治療薬として、ターゲット・ポリヌクレオチド上の適切な位置に結合した後、自発的にともに共有結合することができる、2つの短いオリゴマー(例えば、8〜20量体)を使用する。この系で、16〜40量体のような長いオリゴマー・プローブの結合親和力及び認識特性に近づくが、短いプローブ(8〜20量体)の依存性及び塩基対特質を保持する。換言すれば、本発明は、長いポリヌクレオチドの効果を保持しながら短いポリヌクレオチドの選択性を提供する。
上記で行われたIE HPLC、及び以下で行われる同様な手順は、ダイオネクス・オムニ・パックNA100(Dionex Omni Pak NA100)4×250mmカラム上、pH12(水酸化ナトリウム10mM)で、10M水酸化ナトリウムに1分間に2%の割合で1.0M塩化ナトリウムを濃度勾配をつけて行った。RP HPLCの場合、ハイパージルODS(Hypersil ODS)カラム(4.6×200mm)をpH7のトリエチルアンモニウムアセテート緩衝液0.03Mに、アセトニトリルを毎分1%の割合で濃度勾配をつけて行った。
化合物2(配列番号2)を、ミリゲン/バイオサーチ・サイクロン・DNAシンセサイザー(Milligen/Biosearch Cyclone DNA Synthesizer)で、5’−ジメトキシトリチル−N−イソブチリルデオキシグアノシンを担持したLCAA CPGを用いて、1μモルのスケールで合成した。標準シアノエチルホスホルアミダイト(cyanoethyl phosphoramidite)の化学的性質を用いた。鎖の伸びが完了したとき、末端5’−ヒドロキシル基を、アセトニトリル中「ホスフェートON(登録商標PhosphateON)」試薬(クルアケム(Cruachem)製)0.1M溶液150μL及びアセトニトリル中0.5Mテトラゾール150μLで亜リン酸化した。得られた亜リン酸塩を、ピリジン/二硫化炭素(1:1、v/v、室温で45分)のイオウ5%溶液で処理することによって、硫化した。DMT基(ジクロロメタン中DCA3%、1.5分)の開裂後、担持されたポリマーを、化合物1のケースとして取り上げた。
DMS及び水中でのハロアセチルアミノ芳香族誘導体とチオホスホリル−オリゴヌクレオチドとの反応が、染料−オリゴヌクレオチド共役体(dye−oligonucleotide conjugate)を調製するのに用いられた7。
本発明の使用及び所望の速度論に依存して、オリゴヌクレオチドのカップリングは、上述したように、水溶液中、氷中の凍結状態、又は鋳型の存在下での水溶液中のいずれかで行われ、それについて以下に示す。
2時間後及び48時間後のサンプルのIE HPLCの分析により、ゆっくり溶出する生成物、オリゴマー3(図2)が、各々約25%及び80%の収率で形成したことがわかった。0℃又は50℃にあたためてさらに3日経過後も著しい変化は観察されなかった。しかし、反応は凍結状態でさらに進行し、図3に示すように、5日以内に高い転化率で化合物3(配列番号3)を得た。氷のマトリクス中での反応の増大の程度は、氷の穴の中にオリゴヌクレオチド反応体が高い局所濃度で存在することによるものである。他の反応も、氷のマトリクス中で同様に行われた8。
本発明を例を挙げて説明したが、用いられる用語は、限定のためというよりむしろ説明のための言語として用いられるものと理解すべきである。
本発明の多くの改良及び変形が、上記の教示から可能であることが明らかである。
(参考文献)
配列表(1)一般的な情報(i)出願人:レットシンガー・ロバート・エル(Letsinger,Robert L.)
グリアズノフ・セルゲイ・エム(Gryaznov,Sergei M.)
(ii)発明の名称:オリゴヌクレオチドの形成方法(iii)配列の数:4(iv)通信住所:(A)住所:ライジング、エシントン、バーナード、ペリー・アンド・ミル トン(Reising,Ethingthon,Barnard,Perry & Milton)
(B)街:P.O.Box 4390(C)市:トロイ(Troy)
(D)州:ミシガン(Michigan)
(E)国:USA(F)郵便番号(ZIP):48099(v)コンピュータ読取りフォーマット:(A)媒体のタイプ:フロッピー(登録商標)ディスク(B)コンピュータ:IBM PC コンパチブル(C)オペレーティング・システム:PC−DOS/MS−DOS(D)ソフトウェア:パテントイン・リリース#1.0,バージョン#1.25(PatentIn Release#1.0,Version#1.25)
(vi)出願データ:(A)出願番号:US 08/046,032(B)出願日:1993年4月12日(C)クラス:(viii)代理人(ATTORNEY/AGENT)情報:(A)名前:コーン、ケネス・アイ(Kohn,Kenneth I.)
(B)登録番号:30.955(C)参照/事件番号(REFERENCE/DOCKET NUMBER):NU9310(ix)テレコニュニケーション情報:(A)電話:(313)689−3554(B)テレファックス:(313)689−4071(2)配列番号1の情報(i)配列の性質:(A)配列の長さ:11塩基対(B)配列の型:核酸(C)鎖の数:両形態(D)トポロジー:両形態(ii)配列の種類:DNA(genomic)
(ix)配列の特徴:(A)名前/KEY:misc_difference(B)存在位置:置換(1..11、””)
(D)他の情報:/注記=”Nはブロモアセチルアミノ基である”(xi)配列:配列番号1
(ix)配列の特徴:(A)名前/KEY:misc_difference(B)存在位置:置換(1..2、””)
(D)他の情報:/注記=”Nはチオホスホリル基である”(xi)配列:配列番号2
(ix)配列の特徴:(A)名前/KEY:misc_difference(B)存在位置:置換(11..12、””)
(D)他の情報:/注記=”NNはチオホスホリルアセチルアミノ基である”(xi)配列:配列番号3
(ix)配列の特徴:(A)名前/KEY:misc_difference(B)存在位置:1..20(D)他の情報:/注記=”NNのない配列番号3に相補的である”(xi)配列:配列番号4
Claims (4)
- a)オリゴマーの塩基単位に相補的な塩基単位を含むオリゴ−又はポリヌクレオチド上の隣接した位置に、少なくとも2つのオリゴヌクレオチドを可逆的に結合する工程であって、オリゴヌクレオチドのうち1つは、他のオリゴマーのヌクレオチドと近接した3’または5’末端ブロモアセチルアミノを有する第1の反応基を有するヌクレオチドを含み、該他のオリゴマーが、該第1の反応基と共有結合を自発的に形成し得る、3’または5’末端ホスホロチオエートを有する第2の反応基を含む、工程と、
b)追加の試薬または酵素の非存在下において、ポリヌクレオチド上のオリゴヌクレオチドの結合においてお互いに近接する第1及び第2の反応基を介して、チオホスホリルアセチルアミノ結合を自発的に形成して、オリゴヌクレオチドを不可逆的に共有結合する工程とによるオリゴヌクレオチドの形成方法。 - a)オリゴマーの塩基単位に相補的な塩基単位を含むオリゴ−又はポリヌクレオチド上の隣接した位置に、少なくとも2つのオリゴヌクレオチドを可逆的に結合する工程であって、オリゴヌクレオチドのうち1つは、他のオリゴマーのヌクレオチドと近接した3’または5’末端ブロモアセチルアミノを有する第1の反応基を有するヌクレオチドを含み、該他のオリゴマーが、該第1の反応基と共有結合を自発的に形成し得る、3’または5’末端ホスホロチオエートを有する第2の反応基を含む、工程と、
b)追加の試薬または酵素の非存在下において、ポリヌクレオチド上のオリゴヌクレオチドの結合においてお互いに近接する第1及び第2の反応基を介して、チオホスホリルアセチルアミノ結合を自発的に形成して、オリゴヌクレオチドを不可逆的に共有結合する工程と
c)オリゴヌクレオチドを含む水溶液を凍結させることにより反応を促進し、高い完結度で反応を行う工程
とによるオリゴヌクレオチドの形成方法。 - a)オリゴヌクレオチドのうち1つが3’または5’末端ブロモアセチルアミノ基を含み、他のヌクレオチドが3’または5’末端ホスホロチオエート基を含む、少なくとも2つのオリゴヌクレオチドを水溶液に配置する工程と、
b)該3’または5’末端ブロモアセチルアミノ基及び3’または5’末端ホスホロチオエート基を通して、それらの間にチオホスホリルアセチルアミノ基を自発的に形成して、共にオリゴヌクレオチドを共有結合する工程とによるオリゴヌクレオチドの形成方法。 - オリゴヌクレオチドを含む水溶液を凍結させることにより反応を促進し、高い完結度で反応を行う工程(c)をさらに含む請求項3記載のオリゴヌクレオチド形成方法。
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