JP2004091493A - 外用基材組成物 - Google Patents

Abstract

　　【課題】　薬物の吸収性が高く、皮膚刺激性の低い外用剤を得ることができる外用基材組成物を提供する。
　　【解決手段】　（メタ）アクリル酸アルキルエステルとこれと共重合可能な単量体からなる共重合体、及びポリビニルアセタールからなる外用基材組成物。
【選択図】　　　なし

Description

　本発明は、外用基材組成物に関する。

　薬物を経皮的に投与する方法として、外用貼付剤が広く用いられている。しかしながら皮膚はバリア性が高く、薬物等を体内に吸収させることが困難であり、また、皮膚刺激がおこる等の問題があった。
　このような問題を解決するために、膏体を膨潤ゲル状態とすることによって、膏体中の薬物の拡散速度を高めて経皮吸収性を向上させ、また皮膚との密着性を高め粘着力を小さくすることで皮膚刺激を改善することがなされている。
　しかしながらこの方法では膏体を膨潤ゲル状態とするため、剥離後の皮膚に糊残りが生じるという問題がある。

　また皮膚刺激を改善するために、粘着剤組成を調整することも行われており、例えば特開平３−２２３２１２号公報では、アクリル系の架橋ゲルに液体成分を配合して膏体を可塑化することにより粘着性を調整し、皮膚刺激を改善することが開示されている。
　しかしながら、粘着剤組成を調整することによって薬物の放出性が低下したり、薬物の安定性が損なわれる等の問題がある。

特開平３−２２３２１２号公報

　本発明は、上記問題点を解決するものであり、その目的は、薬物の吸収性が高く、皮膚刺激性の低い外用剤を得ることができる外用基材組成物を提供する点である。

　本発明において共重合体成分である（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、炭素数１〜１８のアルキル基からなる（メタ）アクリル酸のエステルが用いられ、例えば、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸ヘキシル、（メタ）アクリル酸オクチル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸ドデシル、（メタ）アクリル酸ステアリル等が挙げられる。

　本発明において上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重合可能な成分としては、例えば、ラクタム基、カルボキシル基、アミノ基、アミド基、又は水酸基を有する単量体等が挙げられる。
　上記カルボキシル基を有する単量体としては、例えば、（メタ）アクリル酸、フマル酸、（無水）マレイン酸、イタコン酸等のα、β不飽和カルボン酸などが挙げられる。
　上記ラクタム基を有する単量体としては、例えば、ビニルピロリドン等が挙げられる。
　上記アミノ基を有する単量体としては、例えば、（メタ）アクリル酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、（メタ）アクリル酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル等の（メタ）アクリル酸エステル誘導体、ビニルピリジン、アリルアミンなどが挙げられる。

　上記アミド基を有する単量体としては、例えば、（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−イソプロピル（メタ）アクリルアミド、アクロイルモルホリン等の（メタ）アクリルアミド誘導体などが挙げられる。
　上記水酸基を有する単量体としては、例えば、（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピル、（メタ）アクリル酸エチレングリコール、（メタ）アクリル酸プロピレングリコール、（メタ）アクリル酸ブチレングリコール、（メタ）アクリル酸ポリエチレングリコール、（メタ）アクリル酸ポリプロピレングリコール等のアクリル酸エステル誘導体などが挙げられる。

　本発明の外用基材組成物は、上記共重合体にポリビニルアセタールが配合される。
　上記ポリビニルアセタールは、ポリビニルアルコールにアルデヒドを反応させて得られる。上記アセトアルデヒドとしては、例えば、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ブチルアルデヒド、ペンチルアルデヒド、ヘキシルアルデヒド等が挙げられる。
　上記ポリビニルアルコールの重合度は、通常１００〜５０００であり、上記ポリビニルアセタールのアセタール化度は、通常５〜１００モル％の範囲で調整される。

　上記ポリビニルアセタールはアルデヒドのアルキル基の炭素数が小さいほど、またアセタール化度が低くなるほど水溶性となり、アルデヒドのアルキル基の炭素数が大きいほど、またアセタール化度が高くなるほど疎水性となる。
　上記ポリビニルアセタールの量は、少なくなると凝集力を上げる効果が十分でなく、多くなると粘着性が低下するので、外用基材組成物中好ましくは１〜５０重量％、より好ましくは３〜３０重量％である。添加量は、外用基材の粘着性、凝集性、透湿性さらに薬物の放出性を調節するために適宜調整される。

　前記外用基材組成物には、必要に応じて治療効果を有する薬物を添加してもよい。上記薬物としては、特に限定されず、例えば、硝酸イソソルビド、インドメタシン、サリチル酸グリコール等が挙げられる。

　また上記外用基材組成物には、必要に応じて可塑化剤を添加してもよい。
　上記可塑化剤としては、例えば、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸ステアリル、オレイン酸エチル、オレイン酸オレイル、オレイン酸デシル、アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジオクチル、セバチン酸ジエチル、ミリスチン酸グリセリン、オレイン酸グリセリン、中鎖脂肪酸トリグリセリド、オレイン酸ソルビタン等の脂肪酸エステル；オリーブ油、ヤシ油等の油脂；安息香酸ベンジル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル等の環状エステル；スクワレン、スクワラン、ゲラニオール、パラフィン、ワセリン等の炭化水素；オレイン酸、ミリスチン酸等の酸；ヘキシルデカノール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、ベンジルアルコール、（ポリ）エチレングリコール、ジエチレングリコール、エチレングリコールモノブチルエーテル、（ポリ）プロピレングリコール、ブチレングリコール、オレイルアルコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、グリセリン等のアルコール類などが挙げられる。

　上記可塑化剤の量は、多くなると基材との相溶性が悪くなり、凝集力の低下により成形性が悪くなるので、外用基材組成物中０〜５０重量％が好ましい。
　上記可塑化剤を添加することにより、基材を柔らかくし、薬物の放出性を高めたり、貼付剤としたときに密着性を向上させて低粘着力での貼付性を確保し、刺激性を低減化させることができる。
　さらに上記基材には、必要に応じて、架橋剤、充填剤、酸化防止剤、吸収助剤等を添加してもよい。

　本発明の外用基剤組成物の製造方法としては、例えば、前記共重合体とポリビニルアセタールを溶剤に溶解または分散し混合する方法、前記共重合体とポリビニルアセタールを溶融加熱し混合する方法等が挙げられる。
　上記のようにして得られる組成物は軟膏基材として用いたり、必要に応じて薬物等を添加混合し、フィルム状に成形して支持体を貼り合わせて貼付剤とすることができる。

　本発明の外用基材組成物は上述のとおりであり、微粘着性のフィルム形成能を有するため、軟膏基材だけでなく容易に貼付剤用基材に利用でき、貼付剤とした場合は薬物の皮膚透過性に優れ、適度な凝集性及び粘着性が得られるので、剥離時の糊残りや痛み、発赤がなく、低刺激性の製剤が得られる。

　以下、本発明の非限定的な実施例を説明することにより、本発明を明らかにする。
　なお、実施例及び比較例において粘度の測定は、ブルックフィールド型粘度計で、温度２０℃、回転数３０ｒｐｍで行った。

（実施例１）
　アクリル酸エチル５０重量部、アクリル酸２−エチルヘキシル４０重量部、及びビニルピロリドン１０重量部をセパラブルフラスコに仕込み、濃度４５重量％となるように酢酸エチルを添加し、さらに過酸化ラウロイル０．３重量部を添加して９０℃で２４時間重合した。この液にさらに酢酸エチルを添加し、固形分２０重量％、粘度７３００ｃｐｓの共重合体液Ａを得た。

　上記共重合体液Ａ３００重量部、ポリビニルブチラール（エスレックＢＬ−Ｓ、アセタール化度７０モル％、粘度２０ｃｐｓ〔エタノール：トルエン＝１：１の１０重量％溶液で測定〕、積水化学社製）１０重量部、ミリスチン酸イソプロピル２０重量部、及び硝酸イソソルビド１０重量部を均一に混合し、ポリエチレンテレフタレートフィルムに塗布し、６０℃で３０分間乾燥して厚み７０μｍの貼付剤を作製した。

　（実施例２）
　実施例１において、共重合体液Ａを２５０重量部、ポリビニルブチラールを２０重量部としたこと以外は同様にして貼付剤を作製した。

　（比較例１）
　実施例１において、共重合体液Ａを３５０重量部とし、ポリビニルブチラールを添加しなかったこと以外は同様にして貼付剤を作製した。

　（比較例２）
　実施例１において、共重合体液Ａを４５０重量部、ポリビニルブチラール及びミリスチン酸イソプロピルを添加しなかったこと以外は同様にして貼付剤を作製した。

　上記実施例１〜２及び比較例１〜２で作製した貼付剤につき、保持力試験、皮膚透過性試験及び貼付試験を行った。
〔保持力試験〕
　ＪＩＳ　Ｚ　０２３７（１９８０）に準拠し、測定温度４０℃、荷重１ｋｇ、接着面積２５ｍｍ×２５ｍｍの条件で、重りが落下するまでの時間を測定した。落下時間が長いものほど凝集力が高いことを示す。結果を表１に示す。

　〔皮膚透過性試験〕
　フランツ拡散セルにヘアレスマウス背部摘出皮膚を装着し、これに半径１０ｍｍの円形に打ち抜いた貼付剤を貼り付け、２４時間後にリセプター液に透過した薬物の量を高速液体クロマトグラフィーで測定し、薬物透過率〔（薬物透過量／薬物投与量）×１００〕を算出した。なおリセプター液は２０％ポリエチレングリコール水溶液を用いた。結果を表１に示す。

　〔貼付試験〕
　男子５名の上腕内側に、２０ｍｍ×２０ｍｍの試料を２４時間貼付した。貼付後、試料を剥離し、皮膚への糊残り、剥離時の痛み、及び発赤の有無を観察し、以下の基準にしたがって評価した。結果を表１に示す。

・糊残り　○：５名とも糊残りなし、又は部分的な糊残りが２名以下
　　　　　△：３名以上に貼付部の周囲に部分的に糊残り有り
　　　　　×：３名以上に貼付部位全面に糊残り有り
・痛み　　○：５名とも剥離時痛みなし、又はやや痛み有りが２名以下
　　　　　△：３名以上にやや痛み有り
　　　　　×：３名以上に強い痛み有り
・発赤　　○：５名とも発赤なし、又はやや発赤ありが２名以下
　　　　　△：３名以上にやや発赤あり
　　　　　×：３名以上に貼付部の周囲に明瞭な発赤有り

　表１から明らかなように、ラクタム基含有のアクリル系粘着剤に可塑化剤を配合することにより、皮膚透過性は向上するが、凝集力の低下により貼付性が低下した。これにポリビニルアセタールを添加することにより、皮膚透過性が向上し、かつ貼付性が改善された。

　（実施例３）
　アクリル酸ブチル９６重量部、及びアクリル酸４重量部をセパラブルフラスコに仕込み、濃度５０重量％となるように酢酸エチルを添加し、さらに過酸化ラウロイル０．３重量部を添加して９０℃で２４時間重合した。この液にさらに酢酸エチルを添加し、固形分２０重量％、粘度１６００ｃｐｓの共重合体液Ｂを得た。

　上記共重合体液Ｂ３２５重量部、ポリビニルブチラール（エスレックＢＬ−Ｓ、アセタール化度７０モル％、粘度２０ｃｐｓ〔エタノール：トルエン＝１：１の１０重量％溶液で測定〕、積水化学社製）１０重量部、ミリスチン酸イソプロピル２０重量部、及びインドメタシン５重量部を均一に混合し、ポリエチレンテレフタレートフィルムに塗布し、６０℃で３０分間乾燥して厚み５０μｍの貼付剤を作製した。

　（比較例３）
　実施例３において、共重合体液Ｂを４７５重量部とし、ポリビニルブチラール及びミリスチン酸イソプロピルを添加しなかったこと以外は同様にして貼付剤を作製した。

　上記実施例３及び比較例３で作製した貼付剤につき、前記と同様にして保持力試験、皮膚透過性試験及び貼付試験を行った。結果を表２に示す。

　表２より、可塑剤を配合しても貼付性を低下させることなく、皮膚透過性を向上させ、刺激を低減化できた。

　（実施例４）
　アクリル酸ブチル９６重量部、及びアクリル酸４重量部をセパラブルフラスコに仕込み、濃度５０重量％となるように脱イオン水を添加し、ポリオキシエチレンドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムで乳化し、さらに過硫酸カリを添加して６０℃で４時間重合した。この液にさらに脱イオン水を添加し、固形分５０重量％、粘度６５０ｃｐｓの共重合体液Ｃを得た。

　上記共重合体液Ｃ１４８重量部、ポリビニルアセトアセタール（エスレックＢＬ−Ｓ、２０重量％水溶液、アセタール化度９モル％、粘度３０００ｃｐｓ〔エタノール：トルエン＝１：１の１０重量％溶液で測定〕、積水化学社製）１００重量部、及びサリチル酸グリコール６重量部を均一に混合し、ポリエチレンテレフタレートフィルムに塗布し、６０℃で３０分間乾燥して厚み７０μｍの貼付剤を作製した。

　（比較例４）
　実施例４において、共重合体溶液Ｃを１８８重量部とし、ポリビニルブチラールを添加しなかったこと以外は同様にして貼付剤を作製した。

　上記実施例４及び比較例４で作製した貼付剤につき、前記と同様にして貼付試験を行った。結果を表３に示す。

　表３より、アセタール樹脂を配合することで、粘着性及び皮膚刺激性が改善された。

Claims (1)

1. 　（メタ）アクリル酸アルキルエステルとこれと共重合可能な単量体からなる共重合体、及びポリビニルアセタールからなる外用基材組成物。