JP2003523324A5

JP2003523324A5 -

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Publication number: JP2003523324A5
Application number: JP2001543093A
Authority: JP
Filing date: 2000-12-08
Publication date: 2008-01-24

Description

【特許請求の範囲】
【請求項１】ａ)５−ＨＴ_４レセプター部分アゴニスト、またはそれらの薬学的に許容される塩、ラセミ体またはエナンチオマーである第一薬剤；および
ｂ)共薬剤、またはそれらの薬学的に許容される塩、ラセミ体またはエナンチオマー：
を含む、組合せ医薬。
【請求項２】ａ)遊離形または薬学的に許容される形の式Ｉ
【化１】

[式中、
Ｒ_１は水素；Ｃ_１−６アルキル；(Ｃ_１−６アルキル)カルボニル；ベンゾイル；またはフェニルＣ_１−４アルキル−カルボニル；
Ｒ_５は水素；ハロゲン；Ｃ_１−６アルキル；ヒドロキシ；ニトロ；アミノ；Ｃ_１−６アルキルアミノ；Ｃ_１−１０アルキル−カルボニルアミノ；Ｃ_２−６アルコキシカルボニル；ＳＯ_２ＮＲ_ａＲ_ｂ(ここで、Ｒ_ａおよびＲ_ｂの各々は独立して水素またはＣ_１−６アルキル)；シアノ；またはトリメチルシリル；−ＳＯ_２−Ｃ_１−６アルキル、−ＳＯ_２ＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＣＯＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｃ_１−６アルキル、−Ｎ(Ｃ_１−６アルキル)−ＳＯ_２−(Ｃ_１−６アルキル)、−ＮＲ_ａＲ'_ｂ(ここで、Ｒ'_ｂは水素またはＣ_１−６アルキル)、Ｃ_２−６アルコキシカルボニルまたは−ＰＯ(Ｃ_１−４アルキル)_２で置換されているＣ_１−６アルキル；カルボキシ；ＣＯＮＲ_ａＲ_ｂ；−ＰＯ(Ｃ_１−６アルキル)_２；ＯＣＯＮＲ_ｃＲ_ｄ(ここで、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄの各々は、独立してＣ_１−６アルキル)；
Ｒ_６は水素、またはＲ_５がＯＨである場合、Ｒ_６は水素またはハロゲン、
Ｚは−ＣＲ_４＝(ここで、Ｒ_４は水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ_１−６アルキル)、Ｒ_５は水素またはヒドロキシである場合、Ｚはまた−Ｎ＝でもある、
Ｒ_７は水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アルコキシ、
Ｘ−Ｙは−ＣＲ_８＝Ｎ−または−ＣＨ(Ｒ_８)−ＮＨ−(ここで、Ｒ_８は水素またはＣ_１−６アルキル)、そして
Ｂは式(ａ)または(ｂ)
【化２】

〔式中、
ｎは１または２、
Ａ_１はＣ＝ＯまたはＣＨ_２、
Ｘ_１はＳ；ＮＲ_１１(ここで、Ｒ_１１は水素、(Ｃ_１−６アルキル)カルボニル、ベンゾイルまたはフェニルＣ_１−４アルキル−カルボニル)；またはＣＲ_１２Ｒ_１３(ここで、Ｒ_１２およびＲ_１３の各々は独立して水素またはＣ_１−４アルキル)、
Ｒ_１０は水素；Ｃ_１−１２アルキル；ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アダマンチル、ヘテロ環基、−ＮＲ_１５−ＣＯ−Ｒ_１６または−ＮＨ−ＳＯ_２−アリールで置換されているＣ_１−６アルキル；Ｃ_５−７シクロアルキル；アダマンチル；(Ｃ_１−１０アルキル)カルボニル；ベンゾイル；フェニル(Ｃ_１−４アルキル)カルボニル；または−ＣＯＮＨＲ_１４、ここで
Ｒ_１４はＣ_１−１０アルキルまたはＣ_５−７シクロアルキル、
Ｒ_１５は水素またはＣ_１−４アルキル、そして
Ｒ_１６はＣ_１−６アルキル、Ｃ_５−７シクロアルキル、Ｃ_５−７シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、アリールまたはアリールＣ_１−４アルキル〕
のラジカルであり、
“アリール”は、上記定義で、それ自体または“アリールオキシ”、“−ＮＨ−ＳＯ_２−アリール”または“アリール(Ｃ_１−４アルキル)”において、フェニルまたはハロゲン、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−６アルコキシで置換されているフェニルを意味する；そして
“ヘテロ環基”は、上記定義で、ピリジル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジノ、ピラジニル、ペルヒドロインドリルまたは式(ｃ)、(ｄ)または(ｅ)
【化３】

〔式中、
Ｒ_２２は水素またはＣ_１−４アルキル、
Ｂ_１は１個または２個のＨがＣ_１−４アルキル、または１,２−フェニレンで置換されていてもよい−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＯＣＨ_２−または−(ＣＨ_２)_３−、
Ｅは１個または２個のＨがＣ_１−６アルキル、または１,２−フェニレンで置換されていてもよい−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｎ(Ｒ_１７)−または−(ＣＨ_２)_３−、
Ｅ_１はＣＯまたはＣＨ_２、
Ｒ_１７は水素またはＣ_１−４アルキル、
ＧはＣＯ、−ＣＨＣＯＯＲ_１８、−ＣＨＣＯＲ_１９、５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−２−イリデンまたは１,３−ジオキソラン−２−イリデン(ここで、Ｒ_１８は水素またはＣ_１−６アルキルおよびＲ_１９はＣ_１−６アルキル)、そして
ｎ'は０または１、そして
Ｘ_２は−ＳＲ_２０または−ＮＲ_３Ｒ'_１０(ここで、Ｒ_２０はＣ_１−６アルキル、Ｒ_３は水素またはＣ_１−６アルキルおよびＲ'_１０はＲ_１０に関して上記の意味の一つである)、またはＲ_３とＲ'_１０が、それらが結合している窒素原子と共に上記のヘテロ環基を形成する〕
のラジカルである；
ただし、Ｂが式(ｂ)のラジカルである場合、Ｒ_１０およびＲ'_１０の一方だけが水素以外であり、Ｘ_２はＲ_１０が水素である場合のみ−ＳＲ_２０であり得る、および
Ｒ_５がヒドロキシである場合、生理学的に加水分解可能であり、許容されるエーテルまたはエステルである]
の化合物である第一薬剤、および
ｂ)共薬剤、またはそれらの薬学的に許容される塩、ラセミ体またはエナンチオマー
を含む、組合せ医薬。
【請求項３】共薬剤が５−ＨＴ_３レセプターアンタゴニスト、５−ＨＴ_４レセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、５−ＨＴ_３レセプターアンタゴニストおよび５−ＨＴ_４レセプターアゴニストまたはアンタゴニストの特徴を示す化合物、ソマトスタチンレセプターアゴニスト、ヒスタミンＨ_２レセプターアンタゴニスト、不可逆的、可逆的ＰＰＩおよびＰＰＩプロドラッグを含むプロトンポンプ阻害剤(“ＰＰＩ”)、不安緩解剤、鎮痙／抗ムスカリン剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、三環式抗鬱剤、セレグリン(selegeline)、ムスカリン様_１レセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、コレシストキニンレセプターアンタゴニスト、オピオイドレセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、モチリンレセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、一酸化窒素シンターゼ阻害剤、ＧＡＢＡ_Ｂレセプターアゴニストまたは調節剤、ニューロキニンレセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、カルシトニン遺伝子関連ペプチドレセプターまたはコルチコトロピン放出因子レセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、抗炎症性化合物、刺激性緩下剤、浸透圧性緩下剤、緩下剤、吸収剤および線維サプリメント、制酸剤、ＧＩ弛緩剤、抗ガス化合物、ビスマス含有製剤、ペントサンポリスルフェート、ヒドロキシジン、肥満細胞安定化剤および制吐ドーパミンＤ_２アンタゴニストから選択される、請求項１または２に記載の組合せ医薬。
【請求項４】第一薬剤ａ)が遊離形または薬学的に許容される塩形のテガセロッドである、請求項１または２に記載の組合せ医薬。
【請求項５】ａ)５−ＨＴ_４レセプターアゴニストまたはアンタゴニストおよび５−ＨＴ_３レセプターアンタゴニスト、またはそれらの薬学的に許容される塩、ラセミ体またはエナンチオマーからなる群から選択される第一薬剤；および
ｂ)ソマトスタチンレセプターアゴニスト、不安緩解剤、ベンゾジアゼピン化合物、鎮痙／抗ムスカリン剤、三環式抗鬱剤、セレグリン(selegeline)、ムスカリン様レセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、コレシストキニンレセプターアンタゴニスト、オピオイドレセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、モチリンレセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、一酸化窒素シンターゼ阻害剤、ＧＡＢＡ_Ｂレセプターアゴニストまたは調節剤、ニューロキニンレセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、カルシトニン遺伝子関連ペプチドレセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、コルチコトロピン放出因子レセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、抗炎症性化合物、刺激性緩下剤、浸透圧性緩下剤、緩下剤、吸収剤および線維サプリメント、制酸剤、ＧＩ弛緩剤、抗ガス化合物、ビスマス含有製剤、ペントサンポリスルフェート、ヒドロキシジン、デキストロメトルファンおよび肥満細胞安定化剤、またはそれらの薬学的に許容される塩、ラセミ体またはエナンチオマーから選択される共薬剤
を含むが、但し、
薬剤ａ)が５−ＨＴ_３レセプターアンタゴニストである場合、共薬剤ｂ)は鎮痙／抗ムスカリン様薬剤、ムスカリン様レセプターアンタゴニスト、オピオイドレセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、ニューロキニンレセプターアンタゴニスト、刺激性緩下剤、浸透圧性緩下剤または抗炎症性コルチコステロイド以外である、組合せ医薬。
【請求項６】ａ)５−ＨＴ_４レセプターアンタゴニストまたはそれらの薬学的に許容される塩、ラセミ体またはエナンチオマーである第一薬剤；および
ｂ)ソマトスタチンレセプターアゴニスト、ヒスタミンＨ_２レセプターアンタゴニスト、ＰＰＩ、メトクロプラミドおよび制吐ドーパミンＤ_２アンタゴニストまたはそれらの薬学的に許容される塩、ラセミ体またはエナンチオマーから選択される共薬剤
を含む、組合せ医薬。
【請求項７】ａ)遊離形または薬学的に許容される形のテガセロッド、および
ｂ)プロトンポンプ阻害剤またはヒスタミンＨ_２レセプターアンタゴニストである共薬剤
を含む、請求項１に記載の組合せ医薬。
【請求項８】請求項１、２、５または６に記載の組合せ医薬および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項９】変容した胃腸運動性、感受性および／または分泌および／または腹部疾患の処置に使用するための請求項１、２、５または６に記載の組合せ医薬または請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】変容した胃腸運動性、感受性および／または分泌および／または腹部疾患の処置に使用するための医薬の製造における、請求項１または２に記載の組合せ医薬の使用。
【請求項１１】患者に治療的有効量の、請求項１または２に記載の組合せ医薬、または請求項８に記載の医薬組成物を投与することを含む、変容した胃腸運動性、感受性および／または分泌および／または腹部疾患に罹患している患者の処置法。

他の実施態様において、本発明は：
１.２ａ)遊離形または塩形、好ましくは、薬学的に許容される塩形の式Ｉ

[式中、
Ｒ_１は水素；Ｃ_１−６アルキル；(Ｃ_１−６アルキル)カルボニル；ベンゾイル；またはフェニルＣ_１−４アルキル−カルボニル；
Ｒ_５は水素；ハロゲン；Ｃ_１−６アルキル；ヒドロキシ；ニトロ；アミノ；Ｃ_１−６アルキルアミノ；Ｃ_１−１０アルキル−カルボニルアミノ；Ｃ_２−６アルコキシカルボニル；ＳＯ_２ＮＲ_ａＲ_ｂ(ここで、Ｒ_ａおよびＲ_ｂの各々は独立して水素またはＣ_１−６アルキル)；シアノ；またはトリメチルシリル；−ＳＯ_２−Ｃ_１−６アルキル、−ＳＯ_２ＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＣＯＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｃ_１−６アルキル、−Ｎ(Ｃ_１−６アルキル)−ＳＯ_２−(Ｃ_１−６アルキル)、−ＮＲ_ａＲ'_ｂ(ここで、Ｒ'_ｂは水素またはＣ_１−６アルキル)、Ｃ_２−６アルコキシカルボニルまたは−ＰＯ(Ｃ_１−４アルキル)_２で置換されているＣ_１−６アルキル；カルボキシ；ＣＯＮＲ_ａＲ_ｂ；−ＰＯ(Ｃ_１−６アルキル)_２；ＯＣＯＮＲ_ｃＲ_ｄ(ここで、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄの各々は、独立してＣ_１−６アルキル)；
Ｒ_６は水素、またはＲ_５がＯＨである場合、Ｒ_６は水素またはハロゲン、
Ｚは−ＣＲ_４＝(ここで、Ｒ_４は水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ_１−６アルキル)、Ｒ_５は水素またはヒドロキシである場合、Ｚはまた−Ｎ＝でもある、
Ｒ_７は水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アルコキシ、
Ｘ−Ｙは−ＣＲ_８＝Ｎ−または−ＣＨ(Ｒ_８)−ＮＨ−(ここで、Ｒ_８は水素またはＣ_１−６アルキル)、そして
Ｂは式(ａ)または(ｂ)

〔式中、
ｎは１または２、
Ａ_１はＣ＝ＯまたはＣＨ_２、
Ｘ_１はＳ；ＮＲ_１１(ここで、Ｒ_１１は水素、(Ｃ_１−６アルキル)カルボニル、ベンゾイルまたはフェニルＣ_１−４アルキル−カルボニル)；またはＣＲ_１２Ｒ_１３(ここで、Ｒ_１２およびＲ_１３の各々は独立して水素またはＣ_１−４アルキル)、
Ｒ_１０は水素；Ｃ_１−１２アルキル；ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アダマンチル、ヘテロ環基、−ＮＲ_１５−ＣＯ−Ｒ_１６または−ＮＨ−ＳＯ_２−アリールで置換されているＣ_１−６アルキル；Ｃ_５−７シクロアルキル；アダマンチル；(Ｃ_１−１０アルキル)カルボニル；ベンゾイル；フェニル(Ｃ_１−４アルキル)カルボニル；または−ＣＯＮＨＲ_１４、ここで
Ｒ_１４はＣ_１−１０アルキルまたはＣ_５−７シクロアルキル、
Ｒ_１５は水素またはＣ_１−４アルキル、そして
Ｒ_１６はＣ_１−６アルキル、Ｃ_５−７シクロアルキル、Ｃ_５−７シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、アリールまたはアリールＣ_１−４アルキル〕
のラジカルであり、
“アリール”は、上記定義で、それ自体または“アリールオキシ”、“−ＮＨ−ＳＯ_２−アリール”または“アリール(Ｃ_１−４アルキル)”において、フェニルまたはハロゲン、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−６アルコキシで置換されているフェニルを意味する；そして
“ヘテロ環基”は、上記定義で、ピリジル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジノ、ピラジニル、ペルヒドロインドリルまたは式(ｃ)、(ｄ)または(ｅ)

〔式中、
Ｒ_２２は水素またはＣ_１−４アルキル、
Ｂ_１は１個または２個のＨがＣ_１−４アルキル、または１,２−フェニレンで置換されていてもよい−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＯＣＨ_２−または−(ＣＨ_２)_３−、
Ｅは１個または２個のＨがＣ_１−６アルキル、または１,２−フェニレンで置換されていてもよい−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｎ(Ｒ_１７)−または−(ＣＨ_２)_３−、
Ｅ_１はＣＯまたはＣＨ_２、
Ｒ_１７は水素またはＣ_１−４アルキル、
ＧはＣＯ、−ＣＨＣＯＯＲ_１８、−ＣＨＣＯＲ_１９、５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−２−イリデンまたは１,３−ジオキソラン−２−イリデン(ここで、Ｒ_１８は水素またはＣ_１−６アルキルおよびＲ_１９はＣ_１−６アルキル)、そして
ｎ'は０または１、そして
Ｘ_２は−ＳＲ_２０または−ＮＲ_３Ｒ'_１０(ここで、Ｒ_２０はＣ_１−６アルキル、Ｒ_３は水素またはＣ_１−６アルキルおよびＲ'_１０はＲ_１０に関して上記の意味の一つである)、またはＲ_３とＲ'_１０が、それらが結合している窒素原子と共に上記のヘテロ環基を形成する〕
のラジカルである；
ただし、Ｂが式(ｂ)のラジカルである場合、Ｒ_１０およびＲ'_１０の一方だけが水素以外であり、Ｘ_２はＲ_１０が水素である場合のみ−ＳＲ_２０であり得る、および
Ｒ_５がヒドロキシである場合、生理学的に加水分解可能であり、許容されるエーテルまたはエステルである]
の化合物である第一薬剤、および
ｂ)共薬剤：
を含む、組合せ医薬。

上記の式Ｉの化合物が好ましい；特に好ましい式Ｉの化合物は、遊離形または薬学的に許容される塩形の式

の化合物である。この化合物は、３−(５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル−メチレン)−Ｎ−ペンチルカルバズイミドアミドの化学名を有し、またテガセロッドとしても既知である。これは５−ＨＴ_４レセプター部分アゴニストであると記載されている。また

の互換異性体の形も存在し得、それは本明細書に含まれる。好ましい塩形はマレイン酸水素である。

試験設計：イヌをグループに分ける。各グループに、以下のレジメの一つを投与する：１)プラセボ、２)テガセロッド、３)プルカロプリド、４)ＡＤＬ８−２６９８(ＬＹ２４６７３６)、５)フルオキセチン、６)テガセロッド＋プルカロプリド、７)テガセロッド＋ＡＤＬ８−２６９８、８)テガセロッド＋フルオキセチン。異なる投与量の化合物またはプラセボを、餌(水は自由)の３０分前の絶食イヌにｐ.ｏ.で投与する。異なる投与量の化合物またはプラセボ(媒体)の絶食イヌへの静脈内輸液は、餌(水は自由)の３０分前に開始する。胃腸および結腸運動性記録を餌摂取と共に開始し、合計６時間行なう。

テガセロッドと共薬剤の組合せは、胃腸および結腸運動性を、プラセボおよび単独で投与した任意の化合物と比較して有意に増加させた。

試験は、１週間のスクリーニング期間および２週間の無投薬基底期間、続く８週間の二重盲検、プラセボ制御処置期間を含む。スクリーニング期間の間(−２１日目から−１４日目)、内視鏡を行ない、糜爛性食道炎の存在を除外する。基底相の間(−１４日目から１日目)、患者のＧＥＲＤの症状を毎日の日記に記載させる。この期間の開始時に、Ｈ_２ＲＡ、ＰＰＩ、運動促進剤および他の認可されていない医薬のようなＧＥＲＤのための投薬を止め、患者に試験中の食事またはライフスタイルを変えないように指示する。患者は、症状の抑制のためのレスキュー医薬としてMaalox錠を摂取することを認められる。二重盲検期間に入った患者は、基底期間の最後に、三(３)ヶ月以上の胸焼けの症状の発現がある。