JP2003511557A - 表面増強分光法−活性複合体ナノ粒子 - Google Patents

表面増強分光法−活性複合体ナノ粒子

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Abstract

(57)【要約】 SES-活性分析物が付着し、且つ被包材料により封入された金属ナノ粒子は、SES分光法により検出可能な感受性の光学タグとして有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の分野 本発明は、表面増強分光法-活性複合体ナノ粒子、前記粒子の製造法、及び前
記粒子の使用(分子または細胞の光学タグとしてのその使用を含む)に関する。特
に本発明は、定量化、局在化(localization)、同定、及び／または追跡の目的に
関して注目する物体に共有結合的にまたは非共有結合的に付着させ得るサブミク
ロンサイズのタグまたはラベルの分野に関する。
【０００２】 発明の背景 光を分子に向けると、その入射光子の大部分は周波数が変化することなく弾性
的に散乱する。これをレイリー散乱(Rayleigh scattering)という。しかしなが
ら、入射光子のエネルギーの幾らか(107個の入射光子につき約１個)は結合して
、その分子結合の別の振動モードになる。そのような結合によって、入射光の幾
らかは入射光の範囲とは異なる周波数範囲の分子によって非弾性的に散乱してし
まう。これをラマン効果という。その強度に対してそのように非弾性的に散乱し
た光の周波数をプロットすることによって、観察中の分子の特徴的なラマンスペ
クトルが得られる。未知サンプルのラマンスペクトルを分析すれば、そのサンプ
ルの分子組成についての情報を得ることができる。
【０００３】 分光器が顕微鏡型で構築されていれば、通常レーザーによって与えられるラマ
ン分光法の入射照明(incident illumination)を小さな点に集中させることがで
きる。このラマンシグナルはレーザー力により線形的に増減するので、そのサン
プルの光強度が非常に高ければ装置の感度を最適化できる。さらに、分子のラマ
ン応答が本質的に瞬間的に(永続的な高エネルギー中間体状態が全くなく)起きる
といっても、この高強度の光では、ラマン-活性分子の光退色(photobleaching)
は耐え難い。このため、蛍光分光法はラマン分光法とは著しい対照をなし、光退
色は多くの用途を大きく制限している。
【０００４】 このラマン効果は、(単数または複数の)ラマン-活性分子を構造金属表面に(＜ 50Å)近づけることによって顕著に増強させることができ；この領域は表面から
離れる程、急激に減衰する。好適に粗面化した金、銀、若しくは銅または他の遊
離電子金属にラマン-活性分子を吸着させることによって、通常、金属表面に分
子を接近させる。ラマン活性の表面-増強効果は、金属コロイド粒子、誘電体上
の金属フィルム、及び金属粒子合金で観察される。この表面-増強ラマン散乱(SE
RS)が起きるメカニズムは研究されており、(i)光の局所強度を増強させる金属内
の表面プラスモン共鳴、並びに(ii)金属表面とラマン-活性分子との間の電荷-移
動錯体の形成及び続く転移、との組合せに起因すると考えられている。
【０００５】 SERSによって、１個の金または銀のナノ粒子表面に付着した分子を検出するこ
とができる。(単数または複数の)ラマン-活性分子を付着または結合させたラマ
ン増強金属を、SERS-活性ナノ粒子という。かかるSERS-活性ナノ粒子は光学タグ
として有用である。たとえば、注目するターゲット分子に対して抗体を結合させ
たときのイムノアッセイで、SERS-活性ナノ粒子を使用することができる。注目
するターゲットが固体キャリヤ上に固定されている場合、１個のターゲット分子
と１個のナノ粒子-結合抗体との間の相互作用はそのラマン-活性分子の特徴的な
ラマンスペクトルを探すことによって検出することができるだろう。さらに、１
つのラマンスペクトル(100〜3500cm-1)で多くの異なるラマン-活性分子を検出す
ることができるので、SERS-活性ナノ粒子は多重(multiplexed)アッセイフォーマ
ットで使用することができる。
【０００６】 化学的アッセイで光学タグとして使用すると、SERS-活性ナノ粒子は無比の感
度、安定性及び官能基の多重化の可能性を提供する。しかしながら、かかるアッ
セイで使用する際に金属から製造したSERS-活性ナノ粒子には、侮りがたい実際
的な問題がある。金属ナノ粒子は水溶液中での凝集に対して非常に感受性である
ので；一度凝集してしまうと、これらを再分散させるのは不可能だという点であ
る。さらに幾つかのラマン-活性分子の化学組成は、金属ナノ粒子に他の分子(た
とえばタンパク質)を付着させるのに使用する化学反応と適合しない。このため
、ラマン-活性分子、付着させる化学反応、及び金属ナノ粒子に付着させるべき
他の分子の選択が制限されてしまう。
【０００７】 ラマンタグとして金属ナノ粒子を使用する際の最も大きな問題は、ナノ粒子に
結合させるべき分子のラマンスペクトルの類似性である。たとえば、多重サンド
イッチイムノアッセイでは、ナノ粒子が結合している二次抗体のラマンスペクト
ルが酷似しているので、逆重畳させるのは不可能である。さらに、異なる二次抗
体の一部、則ち抗原-結合ドメインは通常、大きく増強させるべき金属表面から
離れすぎている。
【０００８】 従来技術では、その分子のラマン分散の横断面が十分に大きければ、ラマンタ
グとして分子自体を使用することができると教示している。従って、たとえば抗
体に染料を直接付着させると、イムノアッセイ用のタグとして使用できることに
なる。しかしながらこのアプローチは非常に制限されている：強烈なラマンスペ
クトルを生みだす分子構造/特徴(たとえば、分極化、芳香族性、共役、ヘテロ原
子、及び最も顕著には有意吸着横断面)もラマンスペクトルを複雑にするからで
ある。分子ラマンタグを使用するには共鳴ラマン散乱を利用するのにスペクトル
の可視領域で非常に高い吸光度(extinction)がなければならず、これによってラ
マンシグナルは次数が３オーダーまで増強する。可視光を十分に吸収する分子と
簡単なラマンスペクトルを示す分子との間には根本的に物理的非適合性がある。
かくして、上記染料のラマンスペクトルは非常に複雑で、これらのアッセイを多
重化できなかった。
【０００９】 ラマンベースのタグを使用する際の第二の根本的な問題は、そのラマンシグナ
ルが弱いということである；表面増強効果を使用しないでラマンによって１個の
分子(または数千もの分子でさえも)検出するのは不可能である。SERSに関連する
増強因子と、自由に拡散する種(巨視的SERS-活性表面では可能ではない)にその
ようなタグを付着させる能力とを示すタグが理想的である。
【００１０】 本発明の目的は、特に化学的アッセイまたは生体高分子アッセイで、光学的に
アドレス可能なラベル(標識)またはタグとしてラマン散乱物体を使用したときに
直面する上記のような問題に対する解決策を提供することである。本発明のさら
なる目的は、ビーズベースのコンビナトリアル化学合成で「開裂しない(cleavel
ess)」光学タグとして使用するための少なくとも20種類の異なるSERS-活性ナノ
粒子の一群を提供することである。本発明のさらなる目的は、多重アッセイ用の
光学検出系について記載することである。
【００１１】 本発明は、SERS-活性金属ナノ粒子(SACN)を含む表面増強分光法-活性複合ナノ
粒子に関する。本発明の範囲には、前記粒子の製造法及び、(分子または細胞の
光学タグとしての使用を含む)前記粒子の使用も含まれる。本発明のサブミクロ
ンサイズのタグまたはラベルは、定量化、局在化、同定、及び／または追跡する
ための(分子から巨視的物体のサイズに及び得る)注目する物体に共有結合的また
は非共有結合的に付着させることができる。
【００１２】 発明の概要 本発明は、光学タグとしてラマン散乱種などの表面増強分光法-活性(SES-活性
)種を使用する際に直面する問題を克服する。本発明は、SERS-活性金属ナノ粒子
(SACN)を含む、新規SES-活性複合ナノ粒子を提供する。かかる粒子はそれぞれSE
S-活性金属ナノ粒子と、その金属表面に近いSES-活性種の下塗りの単層(submono
layer)、単層または多層と、ポリマー、ガラスまたは任意の他の誘電性材料を含
む被包シェル(encapsulating shell)とを含む。これによって前記金属ナノ粒子
と被包材料との間の界面にSES-活性分子(あるいは「分析物：analyte」として本
明細書中で参照されるもの；最後に定量される溶液中の種と混同しない)を設置
する。
【００１３】 好ましい態様では、前記被包材料はガラスである。得られたガラス・コーティ
ング化分析物充填ナノ粒子(GAN)はSES-活性金属ナノ粒子の活性を保持するが、
ナノ粒子の外部表面からはこの活性をしっかり隔離する。かくして、表面活性ラ
マン散乱(SERS)の場合には、得られたGANはSERSを示すが、そのSERS-活性分析物
は金属ナノ粒子と被包材料との界面に配置されている。
【００１４】 可視光を吸収する種である必要はないので、前記分析物分子は、非常に簡単な
ラマンスペクトルを示すように選択することができる。これによって今度は異な
る種類のGAN粒子の混合物中でそれぞれの分析物のラマンスペクトルが識別でき
るように、それぞれ異なる分析物分子を持つ複数のGAN粒子を作ることができる
。
【００１５】 GANは取り扱い及び貯蔵が容易である。これらは耐凝集性で、溶液及び空気中
における分析物の分解に対して安定化されており、化学的不活性でもあり、SERS
活性を損なうことなく遠心分離及び再分散させることができる。
【００１６】 より重要なことには、GANのガラスシェルは標準的な方法によって容易に誘導
体形成(derivatize)することができる。これによってGANは、(たとえばタンパク
質及び核酸などの生体高分子を含む)分子に、またはGANのラマン活性と干渉する
ことなく固体キャリヤに結合させることができる。金属ナノ粒子と異なり、GAN
は蒸発乾涸させ、次いで溶媒中に完全に再分散させることができる。本明細書中
に提供する方法を使用して、SERSを用いて個別に検出可能なGANを製造すること
が可能である。
【００１７】 本発明により提供されるSACNは、独自に同定可能なナノ粒子である。これらは
、光学タグと一緒に、(固体キャリヤの他のタイプとビーズとを含む)物体または
分子を標識するのが必要な実質的に全ての状況で使用することができる。生体高
分子は、標準的な方法によってSACNの外側に容易に結合できるので、この粒子は
生物学的アッセイで光学タグとして機能することができる。SACNは、蛍光ラベル
などの光学タグを使用する実質的に全てのアッセイで使用することができる。し
かしながら、光学タグとしてのSACNには、蛍光ラベルよりも明らかに有利な幾つ
かの点がある。これらの有利な点としては、非常に感受性の検出性、化学的均一
性、及び光退色または光分解に対するSERS活性の絶対的耐性が挙げられる。光学
タグとしてSACNを使用するもう１つの有利な点は、異なるSERS-活性を持つ個々
のSACNを互いに分割できるということである。単純なラマン分光法を使用して、
少なくとも20種類の異なるSACNが分割可能である。これによって、それぞれが特
徴的且つ識別可能なSERS-活性をもつ、異なるSACNの一群を使用して多重アッセ
イを実施することができる。
【００１８】 さらに、SACNは、ビーズベースのコンビナトリアル化学合成において新規な「
開裂しない」光学タグとして機能することができる。この態様において、スキー
ム中のそれぞれの合成段階は、特徴的なSACNをビーズに結合させることによって
実施することができる。ビーズの反応履歴、従って合成された化合物の識別情報
(identity)は、ビーズからSACNを最初に開裂する必要なく、ビーズのSERSスペク
トルを読みとることによって明らかにすることができる。
【００１９】 好ましい態様の詳細な説明 本発明は、SERS-活性金属ナノ粒子(SACN)を含む表面増強分光法-活性複合ナノ
粒子に関する。本発明の範囲には、前記粒子の製造法及び、(分子または細胞の
光学タグとしての使用を含む)前記粒子の使用も含まれる。本発明のサブミクロ
ン-サイズのタグまたはラベルは、定量化、局在化、同定、及び／または追跡目
的のために(分子から巨視的物体までの範囲を変動し得る)注目する物体に共有結
合的または非共有結合的に付着させることができる。
【００２０】 好ましい態様 SERS-活性複合ナノ粒子(SACN)は、金属ナノ粒子表面に一種以上のラマン-活性
分子(あるいは本明細書中「分析物：analyte」という)を付着させた金属ナノ粒
子から構成される。次いでラマン増強性金属と分析物とのこの複合体(SERS-活性
金属ナノ粒子という)を被包材料によってコーティングまたは封入する。好まし
い態様では、上記被包材料はガラス材料であり、上記SACNをガラス-コーティン
グ化分析物充填ナノ粒子(GAN)という。
【００２１】 好ましい態様において、SACNは、SERS-活性金属ナノ粒子コア上に好適な被包
材料のシェルを成長させるか、設置することによって提供する。この金属ナノ粒
子コアは、直径20〜200nmの金または銀の球体であるのが好ましい。同一材料の
扁平または扁長な金属長球が最も好ましい。赤い入射光線(〜633nm)を使用するS
ERSの場合には、最適SERS応答は直径63nmの金のナノ粒子コアで得られる。所望
のサイズの金属ナノ粒子は、当業界で公知の種々の方法により金属コロイドとし
て成長させることができる。たとえば任意の種類の還元剤を使用して溶液中で金
属イオンを化学的または光化学的に還元させることが記載されている。同様に、
ナノ粒子合成は、小容積、たとえば小胞内でナノ粒子合成を実施する。ナノ粒子
は溶液中で放電によって製造することができる。1800年代中頃まで遡ると、他に
数十の方法が記載されている。
【００２２】 上記被包材料は、金属ナノ粒子のSERS活性を測定できる程度まで変えてしまわ
ないのが好ましい。しかしながら、上記被包材料がSERS活性を干渉しないか、ま
たはラマンスペクトルに有意な複雑性を与えないのであれば、上記被包材料が幾
らか測定可能な効果を持っていても、まだ本発明の好都合な点は得られる。さら
に、上記被包材料は、その外部表面に生体高分子を含む分子を付着させるために
容易に変形できなければならない。好適な被包材料としては、ガラス、ポリマー
、金属、金属酸化物(たとえばTiO2及びSnO2)、及び金属硫化物が挙げられるが、
これらに限定されない。上記被包化(封入化)は、SACNのSERS活性を提供するため
のラマン-活性分析物のコア・ナノ粒子の吸着後またはその間に実施する。この
ようにして、上記ラマン-活性分析物は金属ナノ粒子コアの表面のコーティング
として周囲の溶媒から隔離(sequester)される。かかる構造体は、安定なSERS活
性を持つ金属ナノ粒子コアを提供する。ラマン-活性分析物は、上記金属ナノ粒
子コアの表面に下塗りの単層、完全単層、または多層アセンブリを形成すること
ができる。ラマン-活性分析物はラマン-活性分子の単一種を含むことができるか
、または異なる数種のラマン−活性分子の混合物であることができる。
【００２３】 特に好ましい態様では、上記被包材料はガラス(たとえばSiOx)である。ガラス
に封入するために、上記金属ナノ粒子コアを最初にガラスプライマー(すなわち
、ガラスの均一コーティングを誘導するか、または前記粒子にガラスコーティン
グの付着を促進し得るか、あるいはそのいずれもである材料)で最初に処理する
のが好ましい。次いで当業界で公知の標準的な方法により、ガラスを前記金属ナ
ノ粒子上に成長させる。得られたSACNを、ガラス分析物-充填ナノ粒子(GAN)とい
う。
【００２４】 ガラス及び他の多くの材料は、分子付着しやすい官能基を含むことを特記する
。たとえば、塩基中にガラスを浸漬すると、アルキルトリクロロシラン類または
アルキルトリアルコキシシラン類を共有結合で付着させることができ、アルキル
基の末端に追加の利用可能な官能基が得られる。このように、ガラス表面は、細
胞、並びに酸化物、金属、ポリマー類などを含む生体高分子及び生体高分子高次
構造の全ての形態で変形することができる。同様に、ガラス表面は十分に組織化
された単層で変形することができる。要するに、ガラスコーティングは本質的に
、全ての形の化学的機能的分化(functionalization)(誘導体形成：derivatizati
on)を支持する。これは等しく被包材料の多くの異なる形態についても当てはま
る。要するに、化学的に反応性の官能基を持つ任意の種にSACN粒子を固定できる
ということである。全ての化学官能基は特定の条件下で反応性である。かくして
、上記被包材料表面上に固定化し得る種には制限がない。
【００２５】 上記被包材料の厚さは、SACNに必要な物理的特性に依存して容易に変動させる
ことができる。たとえば、１ミクロン以上のオーダーの厚すぎるコーティングで
は、強いラマンスペクトルを得られないだろう。薄すぎるコーティングでは、上
記被包材料表面上の分子によって分析物のラマンスペクトルが干渉されるたろう
。同時に、沈降係数などの物理的特性は、被包材料の厚さによって明らかに影響
を受ける。通常、被包材料が厚ければ厚いほど、金属ナノ粒子コア上の(単数ま
たは複数の)ラマン-活性分析物はより効果的に周囲の溶液から隔離される。
【００２６】 GANに関しては、好ましいガラスの厚さは１〜40nmである。特に好ましい態様
では、前記GANは16nm厚さのガラス球によって封入された直径60nmの金の粒子を
含む。前記SACNの寸法の最適化は、当業者により容易に実施することができる。
従って、本発明に従って前記粒子の組成、またはそのサイズ及び形を変更して、
タグとして使用するラマン分析物分子の強度を最適化することができる。実際、
コア-シェル・ナノ粒子(則ち、Au/AuS)はSERSを支持し、純粋な金属ナノ粒子と
は非常に異なる光学的特性をもつ。同様に、長球体(prolate spheroid)由来のS
ERSは、同一主軸を持つ球体と比較して増強化されているのは公知である。さら
に、単一粒子増強化(single particle enhancement)は波長依存性が強いこと
は公知である。かくして、粒径を「調整」して所定の励起波長に対して最大シグ
ナルが得られるようにできるだろう。
【００２７】 金属ナノ粒子の周囲で核形成しなかった被包材料の粒子を含まない真のSACNを
分離することが望ましい。遊離被包材料粒子はSERS-活性ではないので、かかる
分離によってナノ粒子調製品のSERS活性を強化できる。たとえば、50%グリセロ
ール中のサイズ排除遠心分離によって、GANをガラス粒子から分離することがで
きる。
【００２８】 本発明は特に、それぞれが特徴的なSERSスペクトルを持つ、少なくとも20種類
の異なるSACNの一群を形成することを包含する。多くの分子のラマンバンドは非
常に狭い(たとえば、CN-はFWHMで１nm未満である)ので、その最も近傍からスペ
クトル中で20波長離れているラマン分析物をそれぞれ含む、SACNの一群を合成す
ることが可能である。たとえば、分析物として13CNを含むGAN粒子は、分析物と
して12CNを持つGANとは容易に区別することができ、同様にC15Nをもつものとも
容易に区別することができる。このようにして、検出器としてCCDカメラと光子
を散布するスペクトルグラフとを使用して300〜3000cm-1で633nmで単一ラマンス
ペクトルで540の別個で且つ容易に分割可能なピークを形成することができる。
しかしながら、本発明の実施は、上記の器具の使用に限定されるものではない：
GANまたはSACNを使用するラマン実験は、可視または近IR線で実施することがで
き、100cm-1から5000cm-1のラマンバンドを使用でき、空間的にまたは一時的に
光子を分離するため任意の形態の単色光分光器または分光器及び任意の形態の光
子検出器を使用することができる。このような配置により少なくとも10種類の分
割可能なSACNの一群の合成が可能になり、文字通り数百ものSACN群の広いバンド
幅を提供することができる。
【００２９】 バックグラウンドのラマン活性から群の中の個々のSACN集団を識別する能力を
さらに高めるために、本発明は自然界で豊富な種とは異なる放射性同位体組成物
をもつラマン-活性分析物の使用を含む。たとえば上記の如く13CNはバックグラ
ウンド中に存在するであろう全ての天然の12CNと完全に分割できる。むろん、当
業者は放射性同位体の組合せ並びに放射性同位体の割合を有効利用して特徴的な
SACNを同定することができることを理解するだろう。
【００３０】 一群中のSACNのそれぞれの集団のSERS活性は特徴的であるので、SACNの他の特
性も一群全体で特徴的なままに保持されている。それぞれのSACNのSERS活性は被
包材料によって周囲環境から隔離されているので、それぞれの集団には異なる溶
媒または貯蔵要件がない。また、それぞれのSACNは同一外部シェルをもつので、
SACNへの分子の付着またはSACNの固体キャリヤへの付着の化学反応の選択が簡単
になる。
【００３１】 上記の例はラマン散乱、特に検出メカニズムとして表面増強散乱に注目してき
たが、種々の類似方法を等しく適用することができ、本発明の範囲内に包含され
る。たとえば、共鳴的に励起された分析物を使用して、表面増強共鳴ラマン散乱
(SERRS)方法を創出できよう。また、ナノスケールで粗面化した表面から増強赤
外吸収スペクトル(SEIRA)で公表された方法を利用できよう。同様に、Van Duyn
eらは、表面増強ハイパー・ラマン散乱(SEHRS)がナノスケールで粗面化金属表面
(並びに共鳴類似体SEHRRS)でも起きることを示した。3N-5または3N-6(ここで、N
は原子数である)の特徴的な振動を持つ所定の分子に関しては、ラマン、ハイパ
ー・ラマン、または赤外線スペクトルのいずれでも全ての振動を知見し得ること
を特記する。実際、特定のSACNの同定は、SERS、SERRS、SEIRA、SEHRA及びSEHRR
Sを含む光学疑問法(optical interrogation method)の組合せを基礎とする。
【００３２】 (レイリー)光散乱の有意量は、励起波長の少なくとも1/10の寸法を持つ粒子か
ら発生し、SACNの同定でレイリーまたはハイパー・レイリー散乱を使用し得る可
能性を生みだしていることも特記すべきである。さらに、弾性散乱(たとえばレ
イリー)、非弾性散乱(たとえばラマン)、及び吸収(たとえばIR)の組合せも粒子
の同定に使用し得る。
【００３３】 SACNの使用 本発明により提供されるSACNは、検出可能なタグまたはラベルが必要な実質的
に全てのアッセイで使用することができる。幾つかの態様では、SACNを標準的な
蛍光タグの代わりに生物学的及び化学的アッセイで使用する。実際、SACNは、蛍
光体をベースとする従来の化学タグよりもずっと優れたものとする多くの特徴を
もつ。たとえば、蛍光体検出法を利用するアッセイは、自発蛍光及び他のバック
グラウンド効果の存在によって通常、妨害されてしまう。さらに、多くのアッセ
イでは多くの異なる蛍光体が必要である；異なる蛍光体には通常異なる付着方法
が必要であり、環境要件及び感度も異なる。数種の蛍光体をタンパク質に結合さ
せるときに知見される蛍光活性の消失は特に著しい。最終的に、三重項または一
重項励起状態の創出で得られる不可逆性光分解、その後励起状態を永久に排除す
る非可逆的化学反応によって、検出感度は厳しく制限されている。対照的に、SA
CNは光退色または光劣化できないので、均一の化学的及び物理的特性をもち、バ
ックグラウンドから容易に分割することができる。おそらく最も重要なことには
、SACN検出法は蛍光体検出法よりも顕著に感受性が強い。実際、１個のSACNで１
個の分子をタグ付けし、次いでラマン分光法を使用してその分子の存在を検出す
ることが可能である。そのようにたった１個の分子の分割は、蛍光体検出技術で
は匹敵するものがない。
【００３４】 SACNを光学タグとして使用し得る生物学的アッセイの一例としては、サンドイ
ッチイムノアッセイがある。サンドイッチアッセイでは、検出すべきターゲット
は固体表面に捕捉されている。同一ターゲットに対する抗体(または他のリガン
ド)をSACNに付着させ、次いで固体キャリヤ(support)と接触させる。固体キャリ
ヤでのSACNのSERSシグナルの存在によって抗原の存在が示される。通常、SACNは
、アッセイで特異的ターゲットの存在を検出するのに用いられる任意の分子に結
合させることができる。
【００３５】 特に熟考された態様では、SACNを核酸分子に結合させる。このようにSACNは、
光学的にタグ付けされた核酸プローブを使用する特異的核酸配列を検出する当業
界で公知の実質的に任意のアッセイで使用することができる。
【００３６】 SACNは、SACNの識別情報がアッセイのターゲットの識別情報をエンコードする
多重化学アッセイに特に好適である。ターゲット識別情報をエンコードするのに
蛍光体を使用する従来の多重アッセイは、その蛍光体の物理的及び化学的特性に
よって課せられた過酷な多くの制約に支配されている。具体的には、異なる蛍光
体は異なる励起最大をもつので、多重蛍光体タグの同時励起は不可能である。さ
らに、蛍光放出は広いスペクトルバンドで起きるので、一つの蛍光体からのバン
ドが他の蛍光体からのバンドと重なってしまうことが多い。結果として、たった
３種類の異なる蛍光体の活性を分割するのには、個々の放出波長を分割し、検出
するのに精巧な光学機器が必要となる。これらの問題点により、蛍光体を用いる
多重アッセイではターゲット識別情報を明らかにするために位置情報に依存して
いる。蛍光体を使用する多重アッセイは、所定の位置にリガンドが配置されてい
る固体キャリヤを使用することが多い。蛍光体シグナルの位置がターゲットの識
別情報を明らかにし；その位置での蛍光体シグナルのサイズがターゲットの量を
示す。しかしながら、特定の位置に局在化された試薬をもつ固体キャリヤの合成
には費用がかかり、且つ多大な時間を必要とする。一つの表面上で画定し得る多
くの特徴には制限がある。
【００３７】 対照的に、本発明のSACNは顕著なスペクトル多様性及び分割性(resolvability
)を提供する。結果として、SACNを多重アッセイで使用して、試薬の位置-特異的
局在化を必要とすることなく、定量的且つ定性的情報を得ることができる。ター
ゲット特異的試薬に結合したそれぞれのSACNは特異的ターゲットの識別情報をエ
ンコードし、特定のラマンシグナル強度はそのターゲットの量を示す。たとえば
、上記のサンドイッチイムノアッセイでは、固体キャリヤ上に捕捉されたターゲ
ットの識別情報は、それぞれのターゲットに関するSACNの異なるフレーバーを使
用することによって決定することができる。
【００３８】 SACNは多重化用途で使用するのに全くもって適しているが、これらはこの方法
で識別情報をエンコードする必要がない。固体キャリヤ上の特定の位置に試薬を
局在化させた多重アッセイにおける蛍光体の代替物として単に使用することがで
きる。このようにして使用すると、SACNは蛍光体よりも非常に感受性でターゲッ
ト検出することができる。
【００３９】 フローサイトメトリーは、SACNの多様性及び分割性が十分に利用された多重ア
ッセイフォーマットの一例である。この用途の一態様では、検出すべきターゲッ
トに対して一次抗体を結合したビーズ集団を提供する。ターゲットを含有するア
ッセイ溶液と、ターゲットに対して第二のセットの抗体とに、このビーズを接触
させる。それぞれの二次抗体を、それに結合するターゲットの識別情報をエンコ
ードするGANに結合させる。次いでこのビーズを、それぞれのビーズのラマンス
ペクトルを得るフローサイトメーターに通す。ラマン分光器はそれぞれのビーズ
の全周波数スペースをサンプリングするので、１個のビーズに多くの異なる一次
抗体を設置することさえも可能である；それぞれのビーズのラマンスペクトルを
デコードしてSACNの存在及び量を検出することができる；これによって１個のビ
ーズにそれぞれのターゲットがどれだけ結合しているかが解る。注目するターゲ
ットに結合させる抗体以外の試薬の使用を含む、この基本スキームの多くの変形
が理解できよう。従って、SACNは、試薬をタグ付けするのに有用且つ必要なこの
スキームの多くの変形で使用することができる。
【００４０】 好ましい態様では、SACNはフローサイトメトリーよりもむしろ、ミクロボリュ
ーム・レーザー・スキャニング・サイトメトリー(MLSC)用の光学タグとして使用
する。MLSCは、いずれもその全体が本明細書中、参照として含まれる、1999年８
月20日出願の米国特許出願第09/378,259号及び2000年４月26日出願の同米国特許
出願第09/558,094号に記載されている。この系の一態様では、ラマン顕微鏡は、
フローサイトメトリー用途に関し上述した試薬を含有するキャピラリーをスキャ
ンする。このラマン顕微鏡は、キャピラリー中のそれぞれのビーズのラマンスペ
クトルを測定し、それによって検出すべきそれぞれのターゲットの定量データを
得る。これがターゲット識別情報をエンコードするそれぞれのSACNのラマンシグ
ナルであり；位置特異的試薬は必要ない。
【００４１】 別の態様では、SACNを新規化合物のライブラリの固体キャリヤ-ベースのコン
ビナトリアル化学(コンビ-ケム)における光学タグとして使用する。そのような
方法の一つは「スプリット&プール」合成として公知である。この方法では、好
適に誘導体形成した樹脂ビーズの調製品を複数の集団にランダム分割し、次いで
それぞれの集団を異なる反応混合物に導入する。異なる反応混合物は異なる試薬
を含むか、または同一の試薬を含むが異なる反応条件であることができる。反応
の後、ビーズを洗浄し、再混合し、再び一連の反応混合物に分割する。ビーズは
ランダムに分散されるため、それぞれのビーズは特徴的な反応履歴を経験する。
こうして反応混合物の異なる順序を使用して合成した化合物を全て含むビーズベ
ースのライブラリーが得られる。次いでこのライブラリーをスクリーニングして
、所望の活性を持つリード化合物を同定する。順にこのリード化合物を分析して
その組成及び構造を決定することができる。コンビ-ケム方法を使用して、ペプ
チド類、ベンゾジアゼパン類などのライブラリーを合成した。
【００４２】 個々のビーズの反応履歴が既知である場合、それに結合させた化合物の化学的
組成及び構造を決定することができる。その反応履歴を持つビーズをエンコード
するには幾つかの方法が公知である。幾つかの方法では、それぞれの反応混合物
は、反応段階の間にビーズに結合した特徴的な識別子(identifier)を含有する。
合成が完了したら、その識別子分子を注目するビーズから開裂させて、ビーズの
反応履歴は、そのビーズから遊離した個々の識別子分子を検出することによって
決定することができる。たとえば、従来法では、反応履歴をエンコードするのに
短いオリゴヌクレオチドを使用していた。これらのオリゴマーをビーズから開裂
させ、増幅し、次いでシークエンシングして、反応履歴をデコードしなければな
らない；これは多大な時間のかかるプロセスである。かかる識別子分子は最初に
ビーズから開裂させなければならないので、(a)ビーズからの識別子の開裂によ
って、ビーズからリード化合物を開裂または変形させない；及び／または(b)ビ
ーズからのリード化合物の開裂によって、識別子分子を変形または開裂させない
化学的方法を選択しなければならない。さらに、識別子を結合させるのに使用し
た化学的方法及び、しばしばビーズ表面上の識別子分子それ自体の存在が、実際
のコンビ-ケム反応を妨害してしまう。このようなことが、エンコードされたコ
ンビ-ケム合成で使用した化学的方法の全ての側面を大きく制約する。
【００４３】 本発明により提供されるSACNを使用してかかるコンビナトリアル・スキームに
おいてビーズの反応履歴をエンコードすることができる。コンビナトリアル合成
を実施するビーズに多くのSACNを結合させることによってそのそれぞれの反応段
階を実施するように、それぞれの反応混合物は特徴的な種類のSACNを含むことが
できる。たとえば、反応混合物Ａは、合成スキーム中の段階１で使用するときは
SACN1により、そして合成スキームの段階２で使用するときはSACN2により、そし
て合成スキームの段階で使用するときはSACNnまでエンコードすることができる
。合成スキームの終了時には、個々のビーズを所望のリード化合物の活性に関し
てスクリーニングすることができる。所望のリード化合物活性を持つビーズをラ
マン分光法により調べる。それぞれのビーズのラマンスペクトルを自動的にデコ
ードして、それぞれのビーズに結合した個々のSACN種を検出する。この情報によ
り、ビーズの反応履歴、従ってリード化合物の構造が明らかになる。
【００４４】 コンビ-ケム合成スキームをエンコードするためのSACNの利用は、従来法より
も大きく前進している。１個のビーズの全反応履歴は、そのビーズが全く物理的
または化学的操作を受ける必要なく、１回のスペクトル測定を実施することによ
って測定することができる。実際、ラマンスペクトルは、ミクロ滴定ウェル中で
も得ることができる。SACNのラマン活性はビーズからこれらSACNを開裂しなくて
も測定することができるので、上記に概説した化学的反応の選択での制約はずっ
と少なくなる。同様に、SACNがビーズ表面上で暴露する化学基だけが、ビーズ及
び安定な被包材料にSACNを付着させる誘導体形成基(derivatizing group)であ
る。繰り返しになるが、これによって、コンビ-ケム合成の識別子分子の妨害問
題はずっと軽減される。最後に、SACNにより提供される新規なスペクトル多様性
によって、従来法のエンコード法によって得られるよりももっとずっと複雑なコ
ンビ-ケムスキームを多様にエンコードすることができる。
【００４５】
【実施例】
実施例１ ガラス分析物-充填ナノ粒子(GAN)の合成 材料：全ての調整品に関して使用した水は、バーンステッド(Barnstead)ナノ
ポアシステムを通して蒸留した18.2MΩであった。スネークスキン透析管、3,500
MWCOはピアス(Pierce)製であった。3-アミノプロピルトリメトキシシラン(APTMS
)、2-メルカプトトリメトキシシラン(MPTMS)、及び3-メルカプトプロピルメチル
ジメトキシシラン(MPMDMS)は、ユナイテッド・ケミカル(United Chemical)製で
あった。HAuCl4・３H2O、クエン酸三ナトリウム二水和物、水酸化ナトリウム、t
rans-1,2-ビス(4-ピリジル)エチレン(BPE)、ピリジン、2-メルカプトピリジン、
珪酸ナトリウム、オルト珪酸テトラエチル(TEOS)、及びアンモニアは、シグマ-
アルドリッチ(Sigma-Aldrich)製であった。BPEは使用前に数回、再結晶した。ド
ュエックス(Dowex)カチオン交換樹脂(16〜40メッシュ)はJ.T.ベーカー(J.T.Bake
r)製であった。純粋なエチルアルコール(EtOH)は、ファーマコ(Pharmco)製であ
った。
【００４６】 コロイド調製：12-nmコロイドAu(２nm未満の標準偏差の殆ど球体)を、本明細
書中、その全体が参照として含まれる、GrabarらのAnalytical Chemistry、67
巻：735〜743頁(1995年)に記載の如くクエン酸塩から還元したHAuCl4・３H2Oか
ら製造した。コロイド＞12nmは以下の如く製造した：12mM HAuCl4 ３mlをH2O 97ml毎に添加した。次いでこの溶液を激しく撹拌しながら沸騰させ、次いで12-
nmのAuコロイド１mlを種として、そしてHAuCl4溶液100ml当たり１%クエン酸ナト
リウム0.5mlを添加して、10分間沸騰させた。得られた粒子のサイズは、Gatanま
たはNIH画像ソフトウエアを使用する透過電子顕微鏡検査で測定した。最終的に
、Auコロイドを取り囲んでいるクエン酸イオンを透析により除去し、少なくとも
４時間毎に７回交換した。
【００４７】 GAN製造：全ての反応はプラスチック製エルレンマイヤーフラスコ中で実施し
た。任意量のコロイドを製造で使用することができ、次の反応体をAuコロイドの
濃度及び表面積をベースとする好適量で添加した。
【００４８】 典型的な実験では、透析した、50-nm、0.17nMのAuコロイド25mlを使用した。
このコロイドのpHを、0.1M NaOH50μLを添加して５〜７に調節した。0.5mM MP
TMS(あるいはAPTMS、あるいはMPMDMS)125μLを添加して、このコロイドをガラス
親和性(vitreophilic)とした。マグネティックスターラーで15分間撹拌した後、
ラマンタグ(BPE、ピリジン、または2-メルカプトピリジン)の0.5mM溶液167μLを
添加した。さらに15分間撹拌する間に、活性シリカ0.54%溶液を、３M NaOH 50
mlと珪酸ナトリウム１gとを撹拌し、次いでカチオン交換樹脂でpHを10に下げる
ことによって製造した。活性シリカ１mlを添加し、得られた溶液はほぼpH９であ
った。この溶液を15分間撹拌したままにし、次いで放置した。
【００４９】 24時間後、EtOH100mlをこの溶液に添加して、本明細書中、その全体が参照と
して含まれるStoberらのJ.Colloid Interface Sci.26巻：62頁(1968年)に記載
の方法によってシリカ成長を進めた。TEOS 15μLとアンモニア125μLとを添加
して、さらにガラスシェル〜４nmを成長させた。この反応物を15分間撹拌し、次
いで少なくとも12時間静置した。所望のシェル厚さが得られるまで、TEOSとアン
モニアを添加し続けた。
【００５０】 実施例２ GANの透過電子顕微鏡検査 GAN調製品の透過電子顕微鏡(TEM)画像を撮った。これらのTEM画像から、GAN調
製品が均一であることが判明した。図１Aは40nmガラスと共に35nmのAuコアを含
むGANを示す。図1Bは16nmガラスと共に60nmのAuコアを示す。図２は、50%グリセ
ロール溶液で遠心分離した後の35nmAu、８nmガラスのGANを示す。
【００５１】 実施例３ 溶媒から金属コアの隔離の実施 多様な化学的環境でGANを機能させるためには、周囲溶媒からラマン-活性分析
物を隔離することが重要である。この隔離を実施するのに、ガラス網状構造体を
通る拡散速度を調べることができる。これは王水(３HCl：１HNO3)がGANのAuコア
をエッチングできるような速度をモニターすることによって実施する。図３は、
35nmAuコアとガラスの８nmシェルとをもつGAN粒子のバッチのそのような実験一
つを示す。〜0.17nM GAN500μLに、エッチング溶液(50μl HNO3と150μL HCl
)200μlを添加した。この溶液の吸光度を、エッチング溶液の添加後の種々の時
間で測定した(λmax546nm)。金のコアのエッチングによって吸光度が減少した；
これを図３Ａにプロットした(エッチング溶液の添加後の時間を示す)。Auエッチ
ング速度を、エッチング溶液中の時間に対する吸光度のプロットとして図３Bに
示す(右側)。本発明者らによって実施した追加の研究から、王水によるAuコアの
エッチングは、20nmのガラスシェルをもつものについては４時間たっても起きな
かったことが判明した。
【００５２】 実施例４ GAN粒子のSERSスペクトル ガラス４nm中に封入したtrans-4,4'-ビス(ピリジル)エチレン(BPE)でコーティ
ングした40nmAuコアを含むGANを合成し、ラマン分光法で試験した。632.8nm励起
20mW、３mmレンズと30秒の積分によって得たラマンスペクトルを図４に示す。グ
ラフのトレースＡは特徴的なBPEラマンシグナルを示し；トレースBはBPE分析物
のない同一粒子のラマンシグナルを示す。BPE分析物を含まないGANは本質的にラ
マンシグナルを与えないことが解る。
【００５３】 実施例５ ガラス封入化によるGANの金属コアへのラマン-活性分析物の封じ込め 図５は、trans-4,4'-ビス(ピリジル)エチレン(BPE)/４nmガラスでコーティン
グした40nmAuを含むGANの懸濁液(トレースA)；GANの一回目の遠心分離からの上
清(トレースB)；及びGANの二回目の遠心分離からの上清(トレースC)のラマンス
ペクトルを示す。それぞれの遠心分離段階の間にBPEシグナルはGANと離れないこ
とが解る。このことは、BPEがAuに接着し、ガラス封入化によってきちんと中に
隔離されていることを示している。
【００５４】 実施例６ GANと他のSERS基体上のラマン-活性分析物のSERSスペクトルの比較 ラマン-活性分析物として2-メルカプトピリジンを含有するGAN(80nmAuコア/20
nmガラス)を、３mmレンズと積分60秒で632.8nm励起の25mWを使用してラマン分光
法により分析した。次いでGAN調製品のラマンスペクトルを、慣用の三層SERS基
体(25mW 632.8nm励起、３mmレンズ、30秒間積分)に2-メルカプトピリジン50mM
溶液を吸着させたときに得られたラマンスペクトルと比較した。図６はこの二種
類のラマンスペクトルを示す。この二つのスペクトルは、全く同じ特徴及び強度
を持っていることが解るが、このことはGANが効果的なSERS基体であることを示
している。
【００５５】 実施例７ ラマン-活性分析物の混合物を使用するGANのSERSスペクトル GAN粒子の以下の４つのフレーバー：(A)フロニトリルでタグ付けしたGAN；(B)
フロニトリル(66%)とシアノ酢酸(33%)とでタグ付けしたGAN；(B)フロニトリル(3
3%)とシアノ酢酸(66%)とでタグ付けしたGAN；及び(D)シアノ酢酸でタグ付けした
GANのSERSスペクトルを、632.8nm励起の26mW、３mmレンズ、及び30秒の積分を使
用して得た。示されたパーセンテージは、添加したタグ付け溶液中のそれぞれの
化合物の相対濃度である。図７は、フロニトリルとシアノ酢酸が比較的同一のシ
グナル強度をもち、似たようなスペクトルプロフィールを持つことを示す。Ｂ及
びＣのスペクトルがＤのスペクトルと非常に似ているということは、シアノ酢酸
が、フロニトリルよりもAuナノ粒子に対して強い親和性を持つことを示す。
【００５６】 実施例８ イミダゾール(IM)とtrans-4,4'-ビス(ピリジル)エチレン(BPE)でタグ付けした GANのSERSスペクトル (a)trans-4,4'-ビス(ピリジル)エチレンで(BPE-GAN)または(b)イミダゾール(I
M-GAN)で、GAN(40nmAuコア/４nmガラス)をタグ付けした。これらのラマン-活性
分析物のSERSスペクトルを、同一寸法のタグ付けしていないGAN(c)のSERSスペク
トルと一緒に図８に示す。BPE-GANとIM-GANのいずれもが、そのそれぞれのラマ
ン-活性分析物の特徴的なラマンバンドを示し；タグ付けしていないGANはこれら
のバンドを示さなかった。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１Aは40nmガラスと共に35nmAuコアを含むGANの透過電子顕微鏡を
示す。図１Ｂは、16nmガラスと共に60nmAuコアを示す。
【図２】 図２は、50%グリセロール溶液を通して遠心分離した後の、35nmAu
、8nmガラスのGANの透過電子顕微鏡写真を示す。
【図３】 図３は、35nmAuコア、及び８nmガラスシェルをもつGAN粒子の金の
コアの酸エッチングに対する耐性を示す。金のコアのエッチングによって吸光度
が低下する。これを図３Ａ（エッチング溶液の添加後の時間が示されている）に
プロットする。Auエッチング速度を、エッチング溶液中の時間に対する吸光度の
プロットとして図３Ｂに示す。
【図４】 図４は、４nmガラス中に封入されたトランス-4,4'-ビス(ピリジル)
エチレン(BPE)でコーティングされた40nmAuコアを含むGANのラマンスペクトルを
示す。トレースＡは特徴的なBPEラマンシグナルを示し、トレースＢはBPE分析物
のない同一粒子由来のラマンシグナルを示す。
【図５】 図５は、trans-4,4'-ビス(ピリジル)エチレン(BPE)/４nmガラスで
コーティングした40nmAuを含むGANの懸濁液(トレースA)；GANの最初の遠心分離
の上清(トレースB)；及びGANの二回目の遠心分離の上清(トレースC)のラマンス
ペクトルを示す。
【図６】 図６は、GAN(80nmAuコア/20nmガラス/分析物として2-メルカプトピ
リジン)と、慣用の三層SERS基体に吸着させた2-メルカプトピリジンの50mM溶液
とのラマンスペクトルを示す。
【図７】 図７は、以下の４種類の(フレーバー)GAN粒子：(A)フロニトリル(f
uronitrile)でタグ付けしたGAN；(B)フロニトリル(66%)とシアノ酢酸(33%)とで
タグ付けしたGAN；(B)フロニトリル(33%)とシアノ酢酸(66%)とでタグ付けしたGA
N；及び(D)シアノ酢酸でタグ付けしたGANのラマンスペクトルを示す。
【図８】 図８は、(a)trans-4,4'-ビス(ピリジル)エチレンでタグ付けした(B
PE-GAN)または(b)イミダゾールでタグ付けした(IM-GAN)または(c)タグ付けして
いないGAN(40nmAuコア/４nmガラス)のラマンスペクトルを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims (31)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 表面増強分光法(SES)-活性分析物が付着し、且つ被包材料によ
    り取り囲まれた金属ナノ粒子を含む粒子。
  2. 【請求項２】 前記金属ナノ粒子が、Au、Ag、Cu、Na、Al、及びCrからなる群
    から選択される金属から構成される、請求項１に記載の粒子。
  3. 【請求項３】 前記金属ナノ粒子がAuまたはAgから構成される、請求項１に記
    載の粒子。
  4. 【請求項４】 前記金属ナノ粒子がAgから構成される、請求項３に記載の粒子
    。
  5. 【請求項５】 前記金属ナノ粒子の直径が200nm未満である、請求項１に記載
    の粒子。
  6. 【請求項６】 前記金属ナノ粒子の直径が40〜100nmである、請求項５に記載
    の粒子。
  7. 【請求項７】 前記被包材料の厚さが１〜40nmである、請求項１に記載の粒子
    。
  8. 【請求項８】 前記被包材料の厚さが３〜10nmである、請求項７に記載の粒子
    。
  9. 【請求項９】 前記金属ナノ粒子が少なくとも一つの金属シェルで覆われ、前
    記コアと少なくとも一つの前記金属シェルが、Au、Ag、Cu、Na、Al及びCrからな
    る群から選択される金属から構成される、請求項１に記載の粒子。
  10. 【請求項１０】 前記金属ナノ粒子が、Au、Ag、Cu、Na、Al、及びCrからなる
    群から選択される少なくとも二種の金属の合金を含む、請求項１に記載の粒子。
  11. 【請求項１１】 前記SES-活性化分析物が前記金属ナノ粒子上に下塗りの単層
    コーティングを形成する、請求項１に記載の粒子。
  12. 【請求項１２】 前記SES-活性分析物が前記金属ナノ粒子上に単層コーティン
    グを形成する、請求項１に記載の粒子。
  13. 【請求項１３】 前記SES-活性分析物が前記金属ナノ粒子上に多層コーティン
    グを形成する、請求項１に記載の粒子。
  14. 【請求項１４】 前記SES-活性分析物が、無機種、有機種、有機種の混合物、
    無機種の混合物または、有機種と有機種との混合物、有機種の非共有結合複合体
    、無機種の非共有結合複合体、及び有機と無機種との間の非共有結合複合体から
    なる群から選択される、請求項１に記載の粒子。
  15. 【請求項１５】 前記SES-活性分析物が、正に帯電した種、中性に帯電した種
    、及び負に帯電した種からなる群から選択される、請求項１に記載の粒子。
  16. 【請求項１６】 前記被包材料が、ガラス、ポリマー、金属、金属酸化物、及
    び金属硫化物からなる群から選択される、請求項１に記載の粒子。
  17. 【請求項１７】 前記被包材料が、ガラス、ポリマー、金属、金属酸化物、及
    び金属硫化物からなる群から選択される少なくとも二種の材料を含む、請求項１
    に記載の粒子。
  18. 【請求項１８】 前記被包材料がガラス酸化物(SiOx)である、請求項１に記載
    の粒子。
  19. 【請求項１９】 前記SES-活性分析物の検出、同定、または定量化の単数また
    は複数種類の方法が、群：SERS、SERRS、SEHRS、SEHRRS、またはSEIRAの中から
    選択される、請求項１に記載の粒子。
  20. 【請求項２０】 SES-活性分析物が付着し、且つガラス酸化物(SiOx)の網状構
    造によって囲まれた金属ナノ粒子を含む粒子。
  21. 【請求項２１】 前記SES-活性分析物の検出、同定、または定量化の単数また
    は複数種類の方法が、群：SERS、SERRS、SEHRS、SEHRRS、またはSEIRAの中から
    選択される、請求項２０に記載の粒子。
  22. 【請求項２２】 SES-活性分析物が付着し、且つ厚さ10〜20nmのガラスで囲ま
    れた直径40〜100nmの金粒子を含む粒子。
  23. 【請求項２３】 前記SES-活性分析物の検出、同定、または定量化の単数また
    は複数種類の方法が、群：SERS、SERRS、SEHRS、SEHRRS、またはSEIRAの中から
    選択される、請求項２２に記載の粒子。
  24. 【請求項２４】 分子、細胞、ビーズまたは固体キャリヤを光学的にタグ付け
    する方法であって、SES-活性分析物が付着し、且つ被包材料により囲まれた金属
    ナノ粒子を含む粒子を、前記分子、細胞、ビーズまたは固体キャリヤに付けるこ
    とを含む、前記方法。
  25. 【請求項２５】 前記分子が生体高分子である、請求項２４に記載の方法。
  26. 【請求項２６】 前記生体高分子が核酸である、請求項２４に記載の方法。
  27. 【請求項２７】 前記生体高分子がタンパク質である、請求項２４に記載の方
    法。
  28. 【請求項２８】 固体キャリヤの反応履歴をエンコードする方法であって、(a
    )第一の反応条件下で前記固体キャリヤと第一の試薬とを反応させ；(b)第一のSE
    S-活性分析物が付着し且つ被包材料により囲まれた金属ナノ粒子を含む第一の粒
    子種を前記キャリヤに付け；ここで前記第一の粒子種は前記第一の試薬または第
    一の反応条件をエンコードし；(c)第二の反応条件下で第二の試薬と前記キャリ
    ヤとを反応させ；次いで(d)第二のSES-活性分析物が付着し且つ被包材料により
    囲まれた金属ナノ粒子を含む第二の粒子種を前記キャリヤに付ける、各段階を含
    み；前記第二の粒子種は第二の試薬または第二の反応条件をエンコードし、前記
    第二の粒子種は前記第一の粒子とは異なるスペクトルを持ち；ここで段階(a)と(
    c)を含むプロセスにより前記固体キャリヤ上に化合物を合成し、前記固体キャリ
    ヤのエンコードされた反応履歴はSESにより前記固体キャリヤを分析することに
    より解読される、前記方法。 【請求項２８】 前記SES-活性分析物の検出、同定、または定量化の単数また
    は複数種類の方法が、群：SERS、SERRS、SEHRS、SEHRRS、またはSEIRAの中から
    選択される、請求項２８に記載の方法。
  29. 【請求項２９】 SACNを製造する方法であって、 a)SES-活性分析物に金属ナノ粒子を付着させ；次いで b)前記分析物の付いた金属ナノ粒子を被包材料でコーティングする、 各段階を含む、前記方法。
  30. 【請求項３０】 SES-活性分析物が付着し、且つ被包材料により囲まれた金属
    ナノ粒子を含む粒子を使用してアッセイ結果を信号により伝え；次いで 前記アッセイのSESスペクトルを測定して前記粒子の存在を決定する、各段階を
    含む、前記方法。
  31. 【請求項３１】 前記SES-活性分析物の検出、同定、または定量化の単数また
    は複数種類の方法が、群：SERS、SERRS、SEHRS、SEHRRS、またはSEIRAの中から
    選択される、請求項３０に記載の方法。
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