JP2003507342A5 - - Google Patents
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Description
【特許請求の範囲】
【請求項１】 有効成分としてNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターを含んで成る、哺乳動物の結腸ポリープを処置または抑制するための医薬組成物。
【請求項２】 NSAIDがイブプロフェン、スリンダク、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、チアプロフェン酸、スプロフェン、エトドラク、カルプロフェン、ケトロラク、ピプロフェン（piprofen）、インドプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、モビコックス（mobicox）およびベノキサプロフェンから成る群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】 EGFRキナーゼインヒビターがEGFRキナーゼを不可逆的に阻害する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】 EGFRキナーゼインヒビターが、構造
【化１】
ここで、
Ｘは、１〜６個の炭素原子団の１以上のアルキルにより場合により置換されてもよい３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであるか；あるいはピリジニル、ピリミジニルもしくはフェニル環であり、ここでピリジニル、ピリミジニルもしくはフェニル環は、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、アミノメチル、２〜７個の炭素原子のN-アルキルアミノメチル、３〜７個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノメチル、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基により場合によりモノ-、ジ-またはトリ-置換されてもよく；
Ｚは、-ＮＨ-、-Ｏ-、-Ｓ-または-ＮＲ-であり；
Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキル、または２〜７個の炭素原子のカルボアルキルであり；
Ｒ1、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２〜６個の炭素原子のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、１〜６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルオキシ、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルキノイルオキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１〜４個の炭素原子のアルコキシアミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、N-アルキルカルバモイル、N,N-ジアルキルカルバモイル、４〜１２個の炭素原子のN-アルキル-N-アルケニルアミノ、６〜１２個の炭素原子のN,N-ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、R7-(C(R6)2)g-Y-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-またはHet-W-(C(R6)2)k-Y-であり、
Ｙは、
【化２】
から成る群から選択される二価の基であり；
Ｒ7は、-NR6R6または-OR6であり；
Ｍは、＞NR6、-O-、＞N-(C(R6)2)pNR6R6または＞N-(C(R6)2)p-OR6であり；
Ｗは、＞NR6、-O-であるか、または結合であり；
Hetは、炭素または窒素上でＲ6により場合によりモノ-またはジ-置換され、そして炭素上で-CH2OR6により場合によりモノ-置換された複素環であり；ここで複素環は、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン Ｓ-オキシド、チオモルホリン S,S-ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、イミダゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、テトラゾール、ピペラジン、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから成る群から選択され；
Ｒ6は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、カルボキシアルキル（２〜７個の炭素原子）、フェニル、または１以上のハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、１〜３個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜６個の炭素原子のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノもしくは１〜６個の炭素原子のアルキルにより場合により置換されたフェニルであり；
Ｒ2は、
【化３】
【化４】
から成る群から選択され；
Ｒ5は、独立して水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、R7-(C(R6)2)s-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-、R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-、またはHet-W-(C(R6)2)r-であり；
Ｒ8およびＲ9は互いに独立して、-(C(R6)2)rNR6R6または-(C(R6)2)rOR6であり；
Ｊは、独立して水素、塩素、フッ素または臭素であり；
Ｑは、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは水素であり；
ａ＝０または１；
ｇ＝１〜６；
ｋ＝０〜４；
ｎは０〜１であり；
ｐ＝２〜４；
ｑ＝０〜４；
ｒ＝１〜４；
ｓ＝１〜６；
ｕ＝０〜４、そしてｖ＝０〜４、ここでｕ＋ｖの和は２〜４である；
を有する式１の化合物、または医薬的に許容され得るそれらの塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】 EGFRキナーゼインヒビターがN-[4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-キナゾリニル]-2-ブチンアミドまたはそれらの医薬的に許容され得る塩で
ある、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】 NSAIDがスリンダクである請求項５に記載の組成物。
【請求項７】 EGFRキナーゼインヒビターが、構造
【化５】
ここで、
Ｘは、１〜６個の炭素原子団の１以上のアルキルにより場合により置換されてもよい３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであるか；あるいはピリジニル、ピリミジニルもしくはフェニル環であり；ここでピリジニル、ピリミジニルもしくはフェニル環は、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、およびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基によりモノ-、ジ-またはトリ-置換されてもよく；
ｎは、０〜１であり；
Ｙは、-NH-、-Ｏ-、-Ｓ-または-NR-であり；
Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２〜６個の炭素原子のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、１〜６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルオキシ、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルキノイルオキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１〜４個の炭素原子のアルコキシアミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、１〜４個の炭素原子のアミノアルキル、２〜７個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１４個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、
【化６】
であり；
Ｒ5は、１〜６個の炭素原子のアルキルであり、アルキルは１以上のハロゲン原子、フェニル、または１以上のハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、シアノもしくは１〜６個の炭素原子団のアルキルにより場合により置換されたフェニルにより場合により置換され；
Ｒ6は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは２〜６個の炭素原子のアルケニルであり；
Ｒ7は、クロロまたはブロモであり；
Ｒ8は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１２個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、４〜１２個の炭素原子のN-シクロアルキルアミノアルキル、５〜１８個の炭素原子のN-シクロアルキル-N-アルキルアミノアルキル、７〜１８個の炭素原子のN,N-ジシクロアルキルアミノアルキル、アルキル基が１〜６個の炭素原子であるモルホリノ-N-アルキル、アルキル基が１〜６個の炭素原子であるピペリジノ-N-アルキル、いずれのアルキル基も１〜６個の炭素原子であるN-アルキル-ピペリジノ-N-アルキル、３〜１１個の炭素原子のアザシクロアルキル-N-アルキル、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、２〜８個の炭素原子のアルコキシアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、クロロ、フルオロ、またはブロモであり；
Ｚは、アミノ、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、アルキル部分が１〜６個の炭素原子であるアルキルアミノ、各アルキル部分が１〜６個の炭素原子であるジアルキルアミノ、モルホリノ、ピペラジノ、アルキル部分が１〜６個の炭素原子であるN-アルキルピペラジノまたはピロリジノであり；
ｍ＝１〜４、ｑ＝１〜３、そしてｐ＝０〜３；
連続する炭素原子上に位置する任意の置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4は、一緒に二価の基 -O-C(R8)2-O-となることができるが；
ただしＹが-NH-であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が水素であり、そしてｎが０である時、Ｘは2-メチルフェニルではない、
を有する式２の化合物、または医薬的に許容され得るそれらの塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】 EGFRキナーゼインヒビターが、(4-ジメチルアミノ-ブテ-2-エン酸[4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-3-シアノ-7-エトキシ-キノリン-6-イル]アミドまたはそれらの医薬的に許容され得る塩である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】 NSAIDがスリンダクである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】 EGFRキナーゼインヒビターが、構造
【化７】
ここで、
Ｘは、８〜１２個の原子の二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環系であり、ここで二環式ヘテロアリール環はＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むが、ただし二環式ヘテロアリール環はＯ−Ｏ、Ｓ−ＳまたはＳ−Ｏ結合は含まず、そして二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環は、ハロゲン、オキソ、チオ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基により場合によりモノ-、ジ-、トリ-またはテトラ-置換されてもよいか；あるいは
Ｘは、式
【化８】
式中、Ａは、ピリジニル、ピリミジニルもしくはフェニル環であり；ここでピリジニル、ピリミジニルもしくはフェニル環は、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基により場合によりモノ-またはジ-置換されてもよく；
Ｔは、Ａの炭素へ結合され、そして：
-NH(CH2)m-、-O(CH2)m-、-S(CH2)m-、-NR(CH2)m-、-(CH2)m-、
-(CH2)mNH-、-(CH2)mO-、-(CH2)mS-、または-(CH2)mNR-であり；
Ｌは、非置換フェニル環、またはハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基によりモノ-、ジ-もしくはトリ-置換されたフェニル環であり；ただしＬはｍ＞０、そしてＴが-CH2NH-または-CH2O-でない時にのみ非置換フェニル環であることができ；あるいは
Ｌは、５-もしくは６-員のヘテロアリール環であり、ここでヘテロアリール環はＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むが、ただしヘテロアリール環はＯ−Ｏ、Ｓ−ＳまたはＳ−Ｏ結合は含まず、そしてここでヘテロアリール環は、ハロゲン、オキソ、チオ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基により場合によりモノ-もしくはジ-置換され；
を有する基であり；
Ｚは、-ＮＨ-、-Ｏ-、-Ｓ-または-ＮＲ-であり；
Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキル；または２〜７個の炭素原子のカルボアルキルであり；
Ｇ1、Ｇ2、Ｒ1およびＲ4は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２〜６個の炭素原子のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、１〜６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルオキシ、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルキノイルオキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１〜４個の炭素原子のアルコキシアミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、N-アルキルカルバモイル、N,N-ジアルキルカルバモイル、４〜１２個の炭素原子のN-アルキル-N-アルケニルアミノ、６〜１２個の炭素原子のN,N-ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、
【化９】
であるか；
あるいはＲ１およびＲ４は上記定義の通りであり、そしてＧ1もしくはＧ2または両方がＲ2-NH-であるか；
あるいは任意の置換基Ｒ1、Ｇ2、Ｇ3またはＲ4が連続する炭素原子上に位置する場合、それらは一緒に二価の基-O-C(R6)2-O-をとることができ；
Ｙは、
【化１０】
から成る群から選択される二価の基であり；
Ｒ7は、-NR6R6、-OR6、-Ｊ、-N(R6)3 +または-NR6(OR6)であり；
Ｍは、＞NR6、-O-、＞N-(C(R6)2)pNR6R6または＞N-(C(R6)2)p-OR6であり；
Ｗは、＞NR6、-O-であるか、または結合であり；
Hetは、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン Ｓ-オキシド、チオモルホリン S,S-ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、イミダゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,3-ジオキソラン、テトラヒドロピランおよび
【化１１】
から成る群から選択され；ここでHetはＲ6により炭素もしくは窒素上で場合によりモノ-もしくはジ-置換されるか、ヒドロキシ、-N(R6)2または-OR6により炭素上で場合によりモノ-もしくはジ-置換されるか、一価の基-(C(R6)2)sOR6または-(C(R6)2)sN(R6)2により炭素上で場合によりモノ-もしくはジ-置換されるか、そして二価の基-Ｏ-または-O(C(R6)2)sO-により飽和炭素上で場合によりモノ-もしくはジ-置換され；
Ｒ6は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、カルボキシアルキル（２〜７個の炭素原子）、フェニル、または１以上のハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、１〜３個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜６個の炭素原子のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノもしくは１〜６個の炭素原子のアルキルにより場合により置換されたフェニルであり；ただしアルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原子を通して窒素もしくは酸素原子に結合し；
Ｒ2は、
【化１２】
【化１３】
から成る群から選択され；
Ｒ3は、独立して水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、
【化１４】
であり；
Ｒ5は独立して、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、
【化１５】
であり；
Ｒ8およびＲ9は互いに独立して、-(C(R6)2)rNR6R6または-(C(R6)2)rOR6であり；
Ｊは、独立して水素、塩素、フッ素または臭素であり；
Ｑは、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは水素であり；
ａ＝０または１；
ｇ＝１〜６；
ｋ＝０〜４；
ｎは０〜１であり；
ｍは０〜３であり；
ｐ＝２〜４；
ｑ＝０〜４；
ｒ＝１〜４；
ｓ＝１〜６；
ｕ＝０〜４、そしてｖ＝０〜４、ここでｕ＋ｖの和は２〜４であるが；
ただし
Ｒ6が２〜７個の炭素原子のアルケニル、または２〜７個の炭素原子のアルキニルである時、そのようなアルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原子を通して窒素または酸素原子に結合し、
そしてさらに
Ｙが-NR6-であり、そしてＲ7が-NR6R6、-N(R6)3 +または-NR6(OR6)である時、ｇ＝２〜６；
Ｍが-Ｏ-であり、そしてＲ7が-OR6である時、ｐ＝１〜４；
Ｙが-NR6-である時、ｋ＝２〜４；
Ｙが-Ｏ-であり、そしてＭまたはＷが-Ｏ-である時、ｋ＝１〜４；
Ｗが窒素原子を通して結合したHetとの結合ではない時、ｑ＝２〜４、そして
Ｗが窒素原子を通して結合したHetとの結合であり、そしてＹが-Ｏ-または-NR6-である時、ｋ＝２〜４、
を有する式３の化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】 EGFRキナーゼインヒビターが、構造
【化１６】
ここで、
Ｘは、１〜６個の炭素原子団の１以上のアルキルにより場合により置換されてもよい３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであるか；あるいはピリジニル、ピリミジニルもしくはフェニル環であり、ここでピリジニル、ピリミジニルもしくはフェニル環は、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基により場合によりモノ-、ジ-またはトリ-置換されてもよく；
Ｚは、-ＮＨ-、-Ｏ-、-Ｓ-または-ＮＲ-であり；
Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキル、または２〜７個の炭素原子のカルボアルキルであり；
Ｇ1、Ｇ2、Ｒ1およびＲ4は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２〜６個の炭素原子のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、１〜６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルオキシ、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルキノイルオキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１〜４個の炭素原子のアルコキシアミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、N-アルキルカルバモイル、N,N-ジアルキルカルバモイル、４〜１２個の炭素原子のN-アルキル-N-アルケニルアミノ、６〜１２個の炭素原子のN,N-ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、
【化１７】
であるが、ただしＧ1もしくはＧ2またはＧ1およびＧ2の両方が、群
【化１８】
から選択される基でなければならず；
Ｙは、
【化１９】
から成る群から選択される二価の基であり；
Ｒ7は、-NR6R6、-Ｊ、-OR6、-N(R6)3 +または-NR6(OR6)であり；
Ｒ'7は、-NR6(OR6)、-N(R6)3 +、１〜６個の炭素原子のアルケンオキシ、１〜６個の炭素原子のアルキンオキシ、４〜１２個の炭素原子のN-アルキル-N-アルケニルアミノ、６〜１２個の炭素原子のN,N-ジアルケニルアミノ、４〜１２個の炭素原子のN-アルキル-N-アルキニルアミノ、４〜１２個の炭素原子のN-アルケニル-N-アルキニルアミノまたは６〜１２個の炭素原子のN,N-ジアルキニルアミノであるが、ただしアルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原子を通して窒素もしくは酸素原子に結合し；
Ｍは、＞NR6、-O-、＞N-(C(R6)2)pNR6R6または＞N-(C(R6)2)p-OR6であり；
Ｗは、＞NR6、-O-であるか、または結合であり；
Hetは、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン Ｓ-オキシド、チオモルホリン S,S-ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、イミダゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,3-ジオキソラン、テトラヒドロピランおよび
【化２０】
から成る群から選択される複素環であり；ここで複素環はＲ6により炭素もしくは窒素上で場合によりモノ-もしくはジ-置換されるか、ヒドロキシ、-N(R6)2または-OR6により炭素上で場合によりモノ-もしくはジ-置換されるか、一価の基-(C(R6)2)sOR6または-(C(R6)2)sN(R6)2により炭素上で場合によりモノ-もしくはジ-置換されるか、または二価の基-Ｏ-または-O(C(R6)2)sO-により飽和炭素上で場合によりモノ-もしくはジ-置換され；
Ｒ6は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、カルボキシアルキル（２〜７個の炭素原子）、フェニル、または１以上のハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、１〜３個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜６個の炭素原子のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノもしくは１〜６個の炭素原子のアルキルにより場合により
置換されたフェニルであり；
Ｒ2は、
【化２１】
【化２２】
から成る群から選択され；
Ｒ3は、独立して水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、
【化２３】
であるが；ただし少なくとも１つのＲ3基は、群
【化２４】
から選択され；
Ｒ5は独立して、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、
【化２５】
であり；
Ｒ8およびＲ9は互いに独立して、-(C(R6)2)rNR6R6または-(C(R6)2)rOR6であり；
Ｊは、独立して水素、塩素、フッ素または臭素であり；
Ｑは、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは水素であり；
ａ＝０または１；
ｇ＝１〜６；
ｋ＝０〜４；
ｎは０〜１であり；
ｐ＝２〜４；
ｑ＝０〜４；
ｒ＝１〜４；
ｓ＝１〜６；
ｕ＝０〜４、そしてｖ＝０〜４、ここでｕ＋ｖの和は２〜４であるが；
ただし
Ｒ6が２〜７個の炭素原子のアルケニル、または２〜７個の炭素原子のアルキニルである時、そのようなアルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原子を通して窒素もしくは酸素原子に結合し、
そしてさらに
Ｙが-NR6-であり、そしてＲ7が-NR6R6、-N(R6)3 +または-NR6(OR6)である時、ｇ＝２〜６；
Ｍが-Ｏ-であり、そしてＲ7が-OR6である時、ｐ＝１〜４；
Ｙが-NR6-である時、ｋ＝２〜４；
Ｙが-Ｏ-であり、そしてＭまたはＷが-Ｏ-である時、ｋ＝１〜４；
Ｗが窒素原子を通して結合したHetとの結合ではない時、ｑ＝２〜４、そしてＷが窒素原子を通して結合したHetとの結合であり、そしてＹが-Ｏ-または-NR6-である時、ｋ＝２〜４、
を有する式４の化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】 EGFRキナーゼインヒビターが、構造
【化２６】
ここで、
Ｘは、１〜６個の炭素原子団の１以上のアルキルで場合により置換されてもよい３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであるか；あるいは
Ｘは、ピリジニル、ピリミジニルまたはPhであるか；あるいは
Ｘは、８〜１２個の原子の二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環系であり、ここで二環式ヘテロアリール環はＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み；ここで二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環は、ハロゲン、オキソ、チオ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基により場合によりモノ-、ジ-、トリ-またはテトラ-置換されてもよいか
；あるいは
Ｘは、基
【化２７】
であり；
Ｅは、ピリジニル、ピリミジニルもしくはPhであり；
Ｔは、炭素でＥ上で置換され、そして
-NH(CH2)m-、-O(CH2)m-、-S(CH2)m-、-NR(CH2)m-、-(CH2)m-、-(CH2)mNH-、-(CH2)mO-、-(CH2)mS-、または-(CH2)mNR-であり；
Ｌは、Phであるか；あるいは
Ｌは、５-もしくは６-員のヘテロアリール環であり、ここでヘテロアリール環はＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み；ここでヘテロアリール環は、ハロゲン、オキソ、チオ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基により場合によりモノ-もしくは-ジ置換されてもよく； ピリジニル、ピリミジニルもしくPｈは、それぞれピリジニル、ピリミジニルもしくはフェニル基であり、これらはハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル
、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、ベンゾイル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基により場合によりモノ-、ジ-またはトリ-置換されてもよく；
Ｚは、-ＮＨ-、-Ｏ-、-Ｓ-または-ＮＲ-であり；
Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキル、または２〜７個の炭素原子のカルボアルキルであり；
Ａ"は、群
【化２８】
から選択される二価の部分であり；
Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3およびＧ4は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２〜６個の炭素原子のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、２〜６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルオキシ、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルキノイルオキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１〜４個の炭素原子のアルコキシアミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、N-アルキルカルバモイル、N,N-ジアルキルカルバモイル、４〜１２個の炭素原子のN-アルキル-N-アルケニルアミノ、６〜１２個の炭素原子のN,N-ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、R2NH、
【化２９】
であるが、ただしＧ3およびＧ4はR2NHではなく；
Ｙは、
【化３０】
から成る群から選択される二価の基であり；
Ｒ7は、-NR6R6、-OR6、-Ｊ、-N(R6)3 +または-NR6(OR6)であり；
Ｍは、＞NR6、-O-、＞N-(C(R6)2)pNR6R6または＞N-(C(R6)2)p-OR6であり；
Ｗは、＞NR6、-O-であるか、または結合であり；
Hetは、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン Ｓ-オキシド、チオモルホリン S,S-ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、イミダゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,3-ジオキソラン、テトラヒドロピランおよび
【化３１】
から成る群から選択される複素環式基であり；これはＲ6、ヒドロキシ、
-N(R6)2、-OR6-(C(R6)2)sOR6または-(C(R6)2)sN(R6)2により炭素上で場合によりモノ-もしくはジ-置換されてもよく；
Ｒ6により窒素上で場合によりモノ-置換されてもよく；そして
二価の基-Ｏ-または-O(C(R6)2)sO-により飽和炭素上で場合によりモノ-もしくはジ-置換されてもよく；
Ｒ6は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、フェニル、または１以上のハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、１〜３個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜６個の炭素原子のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノもしくは１〜６個の炭素原子のアルキルにより場合により置換されたフェニルであり；ただしアルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原子を通して窒素もしくは酸素原子に結合し；
Ｒ2は、
【化３２】
【化３３】
から成る群から選択され；
Ｒ3は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、
【化３４】
であり；
Ｒ5は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、
【化３５】
であり；
Ｒ8およびＲ9は互いに独立して、-(C(R6)2)rNR6R6または-(C(R6)2)rOR6であり；
Ｊは、独立して水素、塩素、フッ素または臭素であり；
Ｑは、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは水素であり；
ａ＝０〜１；
ｇ＝１〜６；
ｋ＝０〜４；
ｎは０〜１であり；
ｍは０〜３であり；
ｐ＝２〜４；
ｑ＝０〜４；
ｒ＝１〜４；
ｓ＝１〜６；
ｕ＝０〜４、そしてｖ＝０〜４、ここでｕ＋ｖの和は２〜４であるが；
ただし
Ｒ6が２〜７個の炭素原子のアルケニル、または２〜７個の炭素原子のアルキニルである時、そのようなアルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原子を通して窒素もしくは酸素原子に結合し、
そしてさらに
Ｒ3が硫黄に結合している時、Ｒ3は水素、カルボキシ、カルボアルコキシまたはカルボアルキルであることはできず；
そしてさらに
Ｙが-NR6-であり、そしてＲ7が-NR6R6、-N(R6)3 +または-NR6(OR6)である時、ｇ＝２〜６；
Ｍが-Ｏ-であり、そしてＲ7が-OR6である時、ｐ＝１〜４；
Ｙが-NR6-である時、ｋ＝２〜４；
Ｙが-Ｏ-であり、そしてＭまたはＷが-Ｏ-である時、ｋ＝１〜４；
Ｗが窒素原子を通して結合したHetとの結合ではない時、ｑ＝２〜４、そしてＷが窒素原子を通して結合したHetとの結合であり、そしてＹが-Ｏ-または-NR6-である時、ｋ＝２〜４、
そして最後に、
Ａ"が部分
【化３６】
ｎ＝０、
Ｚは、NHであり、
Ｇ1は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、２〜６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、またはフェノキシであり、そして
Ｇ2は、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロメチル、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルカノイルアミノまたはアルケノイルアミノである、
である時、Ｘは、ヒドロキシまたはアルコキシ基により置換されたピリジニル、ピリミジニルまたはフェニル環であることはできない、
を有する式５の化合物またはそれらの医薬的に許容され得る塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】 有効成分としてNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターを含んで成る、哺乳動物の結腸直腸癌を処置または抑制するための医薬組成物。
【請求項１４】 NSAIDがイブプロフェン、スリンダク、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、チアプロフェン酸、スプロフェン、エトドラク、カルプロフェン、ケトロラク、ピプロフェン（piprofen）、インドプロフェンおよびベノキサプロフェンから成る群から選択される、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】 EGFRキナーゼインヒビターがEGFRキナーゼを不可逆的に阻害する、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】 EGFRキナーゼインヒビターが、構造
【化３７】
ここで、
Ｘは、１〜６個の炭素原子団の１以上のアルキルにより場合により置換されてもよい３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであるか；あるいはピリジニル、ピリミジニルもしくはフェニル環であり、ここでピリジニル、ピリミジニルもしくはフェニル環は、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、アミノメチル、２〜７個の炭素原子のN-アルキルアミノメチル、３〜７個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノメチル、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基により場合によりモノ-、ジ-またはトリ-置換されてもよく；
Ｚは、-ＮＨ-、-Ｏ-、-Ｓ-または-ＮＲ-であり；
Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキル、または２〜７個の炭素原子のカルボアルキルであり；
Ｒ1、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２〜６個の炭素原子のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、１〜６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルオキシ、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルキノイルオキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１〜４個の炭素原子のアルコキシアミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、N-アルキルカルバモイル、N,N-ジアルキルカルバモイル、４〜１２個の炭素原子のN-アルキル-N-アルケニルアミノ、６〜１２個の炭素原子のN,N-ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、R7-(C(R6)2)g-Y-、
R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-またはHet-W-(C(R6)2)k-Y-であり、
Ｙは、
【化３８】
から成る群から選択される二価の基であり；
Ｒ7は、-NR6R6または-OR6であり；
Ｍは、＞NR6、-O-、＞N-(C(R6)2)pNR6R6または＞N-(C(R6)2)p-OR6であり；
Ｗは、＞NR6、-O-であるか、または結合であり；
Hetは、炭素または窒素上でＲ6により場合によりモノ-またはジ-置換され、そして炭素上で-CH2OR6により場合によりモノ-置換された複素環であり；ここで複素環は、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン Ｓ-オキシド、チオモルホリン S,S-ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、イミダゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、テトラゾール、ピペラジン、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから成る群から選択され；
Ｒ6は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、カルボキシアルキル（２〜７個の炭素原子）、フェニル、または１以上のハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、１〜３個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜６個の炭素原子のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノもしくは１〜６個の炭素原子のアルキルにより場合により置換されたフェニルであり；
Ｒ2は、
【化３９】
【化４０】
から成る群から選択され；
Ｒ5は、独立して水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、R7-(C(R6)2)s-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-、R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-、またはHet-W-(C(R6)2)r-であり；
Ｒ8およびＲ9は互いに独立して、-(C(R6)2)rNR6R6または-(C(R6)2)rOR6であり；
Ｊは、独立して水素、塩素、フッ素または臭素であり；
Ｑは、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは水素であり；
ａ＝０または１；
ｇ＝１〜６；
ｋ＝０〜４；
ｎは０〜１であり；
ｐ＝２〜４；
ｑ＝０〜４；
ｒ＝１〜４；
ｓ＝１〜６；
ｕ＝０〜４、そしてｖ＝０〜４、ここでｕ＋ｖの和は２〜４である；
を有する式１の化合物、または医薬的に許容され得るそれらの塩である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１７】 EGFRキナーゼインヒビターがN-[4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-キナゾリニル]-2-ブチンアミドまたはそれらの医薬的に許容され得る塩
である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１８】 NSAIDがスリンダクである請求項１５に記載の組成物。
【請求項１９】 EGFRキナーゼインヒビターが、構造
【化４１】
ここで、
Ｘは、１〜６個の炭素原子団の１以上のアルキルにより場合により置換されてもよい３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであるか；あるいはピリジニル、ピリミジニルもしくはフェニル環であり；ここでピリジニル、ピリミジニルもしくはフェニル環は、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、およびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基によりモノ-、ジ-またはトリ-置換されてもよく；
ｎは、０〜１であり；
Ｙは、-NH-、-Ｏ-、-Ｓ-または-NR-であり；
Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２〜６個の炭素原子のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、１〜６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルオキシ、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルキノイルオキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１〜４個の炭素原子のアルコキシアミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、１〜４個の炭素原子のアミノアルキル、２〜７個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１４個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、
【化４２】
であり；
Ｒ5は、１〜６個の炭素原子のアルキルであり、アルキルは１以上のハロゲン原子、フェニル、または１以上のハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、シアノもしくは１〜６個の炭素原子団のアルキルにより場合により置換されたフェニルにより場合により置換され；
Ｒ6は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは２〜６個の炭素原子のアルケニルであり；
Ｒ7は、クロロまたはブロモであり；
Ｒ8は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１２個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、４〜１２個の炭素原子のN-シクロアルキルアミノアルキル、５〜１８個の炭素原子のN-シクロアルキル-N-アルキルアミノアルキル、７〜１８個の炭素原子のN,N-ジシクロアルキルアミノアルキル、アルキル基が１〜６個の炭素原子であるモルホリノ-N-アルキル、アルキル基が１〜６個の炭素原子であるピペリジノ-N-アルキル、いずれのアルキル基も１〜６個の炭素原子であるN-アルキル-ピペリジノ-N-アルキル、３〜１１個の炭素原子のアザシクロアルキル-N-アルキル、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、２〜８個の炭素原子のアルコキシアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、クロロ、フルオロ、またはブロモであり；
Ｚは、アミノ、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、アルキル部分が１〜６個の炭素原子であるアルキルアミノ、各アルキル部分が１〜６個の炭素原子であるジアルキルアミノ、モルホリノ、ピペラジノ、アルキル部分が１〜６個の炭素原子であるN-アルキルピペラジノまたはピロリジノであり；
ｍ＝１〜４、ｑ＝１〜３、そしてｐ＝０〜３；
連続する炭素原子上に位置する任意の置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4は、一緒に二価の基 -O-C(R8)2-O-となることができるが；
ただしＹが-NH-であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が水素であり、そしてｎが０である時、Ｘは2-メチルフェニルではない、
を有する式２の化合物、または医薬的に許容され得るそれらの塩である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項２０】 EGFRキナーゼインヒビターが、(4-ジメチルアミノ-ブテ-2-エン酸[4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-3-シアノ-7-エトキシ-キノリン-6-イル]アミドまたはそれらの医薬的に許容され得る塩である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】 NSAIDがスリンダクである、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】 EGFRキナーゼインヒビターが、構造
【化４３】
ここで、
Ｘは、８〜１２個の原子の二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環系であり、ここで二環式ヘテロアリール環はＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むが、ただし二環式ヘテロアリール環はＯ−Ｏ、Ｓ−ＳまたはＳ−Ｏ結合は含まず、そして二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環は、ハロゲン、オキソ、チオ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルコキシ、
メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基により場合によりモノ-、ジ-、トリ-またはテトラ置換されてもよいか；あるいは
Ｘは、式
【化４４】
式中、Ａは、ピリジニル、ピリミジニルもしくはフェニル環であり；ここでピリジニル、ピリミジニルもしくはフェニル環は、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基により場合によりモノ-またはジ-置換されてもよく；
Ｔは、Ａの炭素へ結合され、そして：
-NH(CH2)m-、-O(CH2)m-、-S(CH2)m-、-NR(CH2)m-、-(CH2)m-、-(CH2)mNH-、-(CH2)mO-、-(CH2)mS-、または-(CH2)mNR-であり；
Ｌは、非置換フェニル環、またはハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基によりモノ-、ジ-もしくはトリ-置換されたフェニル環であり；ただしＬはｍ＞０、そしてＴが-CH2NH-または-CH2O-でない時にのみ非置換フェニル環であることができ；あるいは
Ｌは、５-もしくは６-員のヘテロアリール環であり、ここでヘテロアリール環はＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むが、ただしヘテロアリール環はＯ−Ｏ、Ｓ−ＳまたはＳ−Ｏ結合は含まず、そしてここでヘテロアリール環は、ハロゲン、オキソ、チオ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基により場合によりモノ-もしくはジ-置換され；
を有する基であり；
Ｚは、-ＮＨ-、-Ｏ-、-Ｓ-または-ＮＲ-であり；
Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキル；または２〜７個の炭素原子のカルボアルキルであり；
Ｇ1、Ｇ2、Ｒ1およびＲ4は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２〜６個の炭素原子のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、１〜６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルオキシ、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルキノイルオキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１〜４個の炭素原子のアルコキシアミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、N-アルキルカルバモイル、N,N-ジアルキルカルバモイル、４〜１２個の炭素原子のN-アルキル-N-アルケニルアミノ、６〜１２個の炭素原子のN,N-ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、
【化４５】
であるか；
あるいはＲ１およびＲ４は上記定義の通りであり、そしてＧ1もしくはＧ2または両方がＲ2-NH-であるか；
あるいは任意の置換基Ｒ1、Ｇ2、Ｇ3またはＲ4が連続する炭素原子上に位置する場合、それらは一緒に二価の基-O-C(R6)2-O-をとることができ；
Ｙは、
【化４６】
から成る群から選択される二価の基であり；
Ｒ7は、-NR6R6、-OR6、-Ｊ、-N(R6)3 +または-NR6(OR6)であり；
Ｍは、＞NR6、-O-、＞N-(C(R6)2)pNR6R6または＞N-(C(R6)2)p-OR6であり；
Ｗは、＞NR6、-O-であるか、または結合であり；
Hetは、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン Ｓ-オキシド、チオモルホリン S,S-ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、イミダゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,3-ジオキソラン、テトラヒドロピランおよび
【化４７】
から成る群から選択され；ここでHetはＲ6により炭素もしくは窒素上で場合によりモノ-もしくはジ-置換されるか、ヒドロキシ、-N(R6)2または-OR6により炭素上で場合によりモノ-もしくはジ-置換されるか、一価の基-(C(R6)2)sOR6または-(C(R6)2)sN(R6)2により炭素上で場合によりモノ-もしくはジ-置換されるか、そして二価の基-Ｏ-または-O(C(R6)2)sO-により飽和炭素上で場合によりモノ-もしくはジ-置換され；
Ｒ6は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、カルボキシアルキル（２〜７個の炭素原子）、フェニル、または１以上のハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、１〜３個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜６個の炭素原子のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノもしくは１〜６個の炭素原子のアルキルにより場合により置換されたフェニルであり；ただしアルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原子を通して窒素もしくは酸素原子に結合し；
Ｒ2は、
【化４８】
【化４９】
から成る群から選択され；
Ｒ3は、独立して水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、
【化５０】
であり；
Ｒ5は独立して、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、
【化５１】
であり；
Ｒ8およびＲ9は互いに独立して、-(C(R6)2)rNR6R6または-(C(R6)2)rOR6であり；
Ｊは、独立して水素、塩素、フッ素または臭素であり；
Ｑは、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは水素であり；
ａ＝０または１；
ｇ＝１〜６；
ｋ＝０〜４；
ｎは０〜１であり；
ｍは０〜３であり；
ｐ＝２〜４；
ｑ＝０〜４；
ｒ＝１〜４；
ｓ＝１〜６；
ｕ＝０〜４、そしてｖ＝０〜４、ここでｕ＋ｖの和は２〜４であるが；
ただし
Ｒ6が２〜７個の炭素原子のアルケニル、または２〜７個の炭素原子のアルキニルである時、そのようなアルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原子を通して窒素または酸素原子に結合し、
そしてさらに
Ｙが-NR6-であり、そしてＲ7が-NR6R6、-N(R6)3 +または-NR6(OR6)である時、ｇ＝２〜６；
Ｍが-Ｏ-であり、そしてＲ7が-OR6である時、ｐ＝１〜４；
Ｙが-NR6-である時、ｋ＝２〜４；
Ｙが-Ｏ-であり、そしてＭまたはＷが-Ｏ-である時、ｋ＝１〜４；
Ｗが窒素原子を通して結合したHetとの結合ではない時、ｑ＝２〜４、そしてＷが窒素原子を通して結合したHetとの結合であり、そしてＹが-Ｏ-または-NR6-である時、ｋ＝２〜４、を有する式３の化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項２３】 EGFRキナーゼインヒビターが、構造
【化５２】
ここで、
Ｘは、１〜６個の炭素原子団の１以上のアルキルにより場合により置換されてもよい３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであるか；あるいはピリジニル、ピリミジニルもしくはフェニル環であり、ここでピリジニル、ピリミジニルもしくはフェニル環は、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基により場合によりモノ-、ジ-またはトリ-置換されてもよく；
Ｚは、-ＮＨ-、-Ｏ-、-Ｓ-または-ＮＲ-であり；
Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキル、または２〜７個の炭素原子のカルボアルキルであり；
Ｇ1、Ｇ2、Ｒ1およびＲ4は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２〜６個の炭素原子のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、１〜６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルオキシ、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルキノイルオキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１〜４個の炭素原子のアルコキシアミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、N-アルキルカルバモイル、N,N-ジアルキルカルバモイル、４〜１２個の炭素原子のN-アルキル-N-アルケニルアミノ、６〜１２個の炭素原子のN,N-ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、
【化５３】
であるが、ただしＧ1もしくはＧ2またはＧ1およびＧ2の両方が、群
【化５４】
から選択される基でなければならず；
Ｙは、
【化５５】
から成る群から選択される二価の基であり；
Ｒ7は、-NR6R6、-Ｊ、-OR6、-N(R6)3 +または-NR6(OR6)であり；
Ｒ7'は、-NR6(OR6)、-N(R6)3 +、１〜６個の炭素原子のアルケンオキシ、１〜６個の炭素原子のアルキンオキシ、４〜１２個の炭素原子のN-アルキル-N-アルケニルアミノ、６〜１２個の炭素原子のN,N-ジアルケニルアミノ、４〜１２個の炭素原子のN-アルキル-N-アルキニルアミノ、４〜１２個の炭素原子のN-アルケニル-N-アルキニルアミノまたは６〜１２個の炭素原子のN,N-ジアルキニルアミノであるが、ただしアルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原子を通して窒素もしくは酸素原子に結合し；
Ｍは、＞NR6、-O-、＞N-(C(R6)2)pNR6R6または＞N-(C(R6)2)p-OR6であり；
Ｗは、＞NR6、-O-であるか、または結合であり；
Hetは、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン Ｓ-オキシド、チオモルホリン S,S-ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、イミダゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,3-ジオキソラン、テトラヒドロピランおよび
【化５６】
から成る群から選択される複素環であり；ここで複素環はＲ6により炭素もしくは窒素上で場合によりモノ-もしくはジ-置換されるか、ヒドロキシ、-N(R6)2または-OR6により炭素上で場合によりモノ-もしくはジ-置換されるか、一価の基-(C(R6)2)sOR6または-(C(R6)2)sN(R6)2により炭素上で場合によりモノ-もしくはジ-置換されるか、または二価の基-Ｏ-または-O(C(R6)2)sO-により飽和炭素上で場合によりモノ-もしくはジ-置換され；
Ｒ6は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、カルボキシアルキル（２〜７個の炭素原子）、フェニル、または１以上のハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、１〜３個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜６個の炭素原子のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノもしくは１〜６個の炭素原子のアルキルにより場合により置換されたフェニルであり；
Ｒ2は、
【化５７】
【化５８】
から成る群から選択され；
Ｒ3は、独立して水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアル
キル、
【化５９】
であるが；ただし少なくとも１つのＲ3基は、群
【化６０】
から選択され；
Ｒ5は独立して、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアル
キル、
【化６１】
であり；
Ｒ8およびＲ9は互いに独立して、-(C(R6)2)rNR6R6または-(C(R6)2)rOR6であり；
Ｊは、独立して水素、塩素、フッ素または臭素であり；
Ｑは、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは水素であり；
ａ＝０または１；
ｇ＝１〜６；
ｋ＝０〜４；
ｎは０〜１であり；
ｐ＝２〜４；
ｑ＝０〜４；
ｒ＝１〜４；
ｓ＝１〜６；
ｕ＝０〜４、そしてｖ＝０〜４、ここでｕ＋ｖの和は２〜４であるが；
ただし
Ｒ6が２〜７個の炭素原子のアルケニル、または２〜７個の炭素原子のアルキニルである時、そのようなアルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原子を通して窒素もしくは酸素原子に結合し、
そしてさらに
Ｙが-NR6-であり、そしてＲ7が-NR6R6、-N(R6)3 +または-NR6(OR6)である時、ｇ＝２〜６；
Ｍが-Ｏ-であり、そしてＲ7が-OR6である時、ｐ＝１〜４；
Ｙが-NR6-である時、ｋ＝２〜４；
Ｙが-Ｏ-であり、そしてＭまたはＷが-Ｏ-である時、ｋ＝１〜４；
Ｗが窒素原子を通して結合したHetとの結合ではない時、ｑ＝２〜４、そしてＷが窒素原子を通して結合したHetとの結合であり、そしてＹが-Ｏ-または-NR6-である時、ｋ＝２〜４、を有する式４の化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項２４】 EGFRキナーゼインヒビターが、構造
【化６２】
ここで、
Ｘは、１〜６個の炭素原子団の１以上のアルキルで場合により置換されてもよい３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであるか；あるいは
Ｘは、ピリジニル、ピリミジニルまたはPhであるか；あるいは
Ｘは、８〜１２個の原子の二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環系であり、ここで二環式ヘテロアリール環はＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み；ここで二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環は、ハロゲン、オキソ、チオ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基により場合によりモノ-、ジ-、トリ-またはテトラ-置換されてもよいか；あるいは
Ｘは、基
【化６３】
であり；
Ｅは、ピリジニル、ピリミジニルもしくはPhであり；
Ｔは、炭素でＥ上で置換され、そして
-NH(CH2)m-、-O(CH2)m-、-S(CH2)m-、-NR(CH2)m-、-(CH2)m-、-(CH2)mNH-、-(CH2)mO-、-(CH2)mS-、または-(CH2)mNR-であり；
Ｌは、Phであるか；あるいは
Ｌは、５-もしくは６-員のヘテロアリール環であり、ここでヘテロアリール環はＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み；ここでヘテロアリール環は、ハロゲン、オキソ、チオ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基により場合によりモノ-もしくは-ジ置換されてもよく； ピリジニル、ピリミジニルもしくPｈは、それぞれピリジニル、ピリミジニルもしくはフェニル基であり、これらはハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、ベンゾイル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基により場合によりモノ-、ジ-またはトリ-置換されてもよく；
Ｚは、-ＮＨ-、-Ｏ-、-Ｓ-または-ＮＲ-であり；
Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキル、または２〜７個の炭素原子のカルボアルキルであり；
Ａ"は、群
【化６４】
から選択される二価の部分であり；
Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3およびＧ4は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２〜６個の炭素原子のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、２〜６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルオキシ、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルキノイルオキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１〜４個の炭素原子のアルコキシアミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、N-アルキルカルバモイル、N,N-ジアルキルカルバモイル、４〜１２個の炭素原子のN-アルキル-N-アルケニルアミノ、６〜１２個の炭素原子のN,N-ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、R2NH、
【化６５】
であるが、ただしＧ3およびＧ4はR2NHではなく；
Ｙは、
【化６６】
から成る群から選択される二価の基であり；
Ｒ7は、-NR6R6、-OR6、-Ｊ、-N(R6)3 +または-NR6(OR6)であり；
Ｍは、＞NR6、-O-、＞N-(C(R6)2)pNR6R6または＞N-(C(R6)2)p-OR6であり；
Ｗは、＞NR6、-O-であるか、または結合であり；
Hetは、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン Ｓ-オキシド、チオモルホリン S,S-ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、イミダゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,3-ジオキソラン、テトラヒドロピランおよび
【化６７】
から成る群から選択される複素環式基であり；これはＲ6、ヒドロキシ、
-N(R6)2、-OR6-(C(R6)2)sOR6または-(C(R6)2)sN(R6)2により炭素上で場合によりモノ-もしくはジ-置換されてもよく；
Ｒ6により窒素上で場合によりモノ-置換されてもよく；そして
二価の基-Ｏ-または-O(C(R6)2)sO-により飽和炭素上で場合によりモノ-もしくはジ-置換されてもよく；
Ｒ6は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、フェニル、または１以上のハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、１〜３個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜６個の炭素原子のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノもしくは１〜６個の炭素原子のアルキルにより場合により置換されたフェニルであり；ただしアルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原子を通して窒素もしくは酸素原子に結合し；
Ｒ2は、
【化６８】
【化６９】
から成る群から選択され；
Ｒ3は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、
【化７０】
であり；
Ｒ5は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、
【化７１】
であり；
Ｒ8およびＲ9は互いに独立して、-(C(R6)2)rNR6R6または-(C(R6)2)rOR6であり；
Ｊは、独立して水素、塩素、フッ素または臭素であり；
Ｑは、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは水素であり；
ａ＝０〜１；
ｇ＝１〜６；
ｋ＝０〜４；
ｎは０〜１であり；
ｍは０〜３であり；
ｐ＝２〜４；
ｑ＝０〜４；
ｒ＝１〜４；
ｓ＝１〜６；
ｕ＝０〜４、そしてｖ＝０〜４、ここでｕ＋ｖの和は２〜４であるが；
ただし
Ｒ6が２〜７個の炭素原子のアルケニル、または２〜７個の炭素原子のアルキニルである時、そのようなアルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原子を通して窒素もしくは酸素原子に結合し、
そしてさらに
Ｒ3が硫黄に結合している時、Ｒ3は水素、カルボキシ、カルボアルコキシまたはカルボアルキルであることはできず；
そしてさらに
Ｙが-NR6-であり、そしてＲ7が-NR6R6、-N(R6)3 +または-NR6(OR6)である時、ｇ＝２〜６；
Ｍが-Ｏ-であり、そしてＲ7が-OR6である時、ｐ＝１〜４；
Ｙが-NR6-である時、ｋ＝２〜４；
Ｙが-Ｏ-であり、そしてＭまたはＷが-Ｏ-である時、ｋ＝１〜４；
Ｗが窒素原子を通して結合したHetとの結合ではない時、ｑ＝２〜４、そしてＷが窒素原子を通して結合したHetとの結合であり、そしてＹが-Ｏ-または-NR6-である時、ｋ＝２〜４、
そして最後に、
Ａ"が部分
【化７２】
ｎ＝０、
Ｚは、NHであり、
Ｇ1は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、２〜６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、またはフェノキシであり、そして
Ｇ2は、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロメチル、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルカノイルアミノまたはアルケノイルアミノである、
である時、Ｘは、ヒドロキシまたはアルコキシ基により置換されたピリジニル、ピリミジニルまたはフェニル環であることはできない、
を有する式５の化合物またはそれらの医薬的に許容され得る塩である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項２５】 結腸ポリープまたは結腸直腸癌の処置または抑制が必要な哺乳動物の処置または抑制の薬剤を調製するためのNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの組み合わせの使用。
【請求項２６】 NSAIDが請求項２に掲げたものから選択される、請求項２５に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの組み合わせの使用。
【請求項２７】 EGFRキナーゼインヒビターがEGFRキナーゼを不可逆的に阻害する、請求項２５に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの組み合わ
せの使用。
【請求項２８】 EGFRキナーゼインヒビターが請求項４に定められる、請求項２５に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの組み合わせの使用。
【請求項２９】 EGFRキナーゼインヒビターが請求項５に定められる、請求項２８に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの組み合わせの使用。
【請求項３０】 NSAIDがスリンダクである、請求項２９に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの組み合わせの使用。
【請求項３１】 EGFRキナーゼインヒビターが請求項７に定められる、請求項２５に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの組み合わせの使用。
【請求項３２】 EGFRキナーゼインヒビターが請求項８に定められる、請求項３１に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの組み合わせの使用。
【請求項３３】 NSAIDがスリンダクである、請求項３２に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの組み合わせの使用。
【請求項３４】 EGFRキナーゼインヒビターが請求項１０に定められる、請求項２５に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの組み合わせの使用。
【請求項３５】 EGFRキナーゼインヒビターが請求項１１に定められる、請求項２５に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの組み合わせの使用。
【請求項３６】 EGFRキナーゼインヒビターが請求項１２に定められる、請求項２５に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの組み合わせの使用。
【請求項３７】 結腸ポリープまたは結腸直腸癌の処置または抑制が必要な哺乳動物の、それらの処置または抑制の薬剤を調製するためのNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの使用。
【請求項３８】 NSAIDが請求項２に掲げたものから選択される、請求項３７に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの使用。
【請求項３９】 EGFRキナーゼインヒビターがEGFRキナーゼを不可逆的に阻害する、請求項３７に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの使用。
【請求項４０】 EGFRキナーゼインヒビターが請求項４に定められる、請求項３７に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの使用。
【請求項４１】 EGFRキナーゼインヒビターが請求項５に定められる、請求項４０に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの使用。
【請求項４２】 NSAIDがスリンダクである、請求項４１に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの使用。
【請求項４３】 EGFRキナーゼインヒビターが請求項７に定められる、請求項３７に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの使用。
【請求項４４】 EGFRキナーゼインヒビターが請求項８に定められる、請求項４３に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの使用。
【請求項４５】 NSAIDがスリンダクである、請求項４４に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの使用。
【請求項４６】 EGFRキナーゼインヒビターが請求項１０に定められる、請求項３７に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの使用。
【請求項４７】 EGFRキナーゼインヒビターが請求項１１に定められる、請求項３７に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの使用。
【請求項４８】 EGFRキナーゼインヒビターが請求項１２に定められる、請求項３７に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの使用。
【請求項４９】 （ａ）NSAIDおよび（ｂ）EGFRキナーゼインヒビターの組み合わせを含んで成る薬剤として使用するための医薬組成物。
【請求項５０】 医薬的に許容され得るキャリアーも含んで成る、請求項２５または３７または４９に記載の医薬組成物。
【請求項５１】 結腸ポリープまたは結腸直腸癌の処置または抑制に同時に、分けて、または連続的に使用するための組み合わせ調製物としてNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターを含んで成る生成物。
【請求項１】 有効成分としてNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターを含んで成る、哺乳動物の結腸ポリープを処置または抑制するための医薬組成物。
【請求項２】 NSAIDがイブプロフェン、スリンダク、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、チアプロフェン酸、スプロフェン、エトドラク、カルプロフェン、ケトロラク、ピプロフェン（piprofen）、インドプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、モビコックス（mobicox）およびベノキサプロフェンから成る群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】 EGFRキナーゼインヒビターがEGFRキナーゼを不可逆的に阻害する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】 EGFRキナーゼインヒビターが、構造
【化１】
Ｘは、１〜６個の炭素原子団の１以上のアルキルにより場合により置換されてもよい３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであるか；あるいはピリジニル、ピリミジニルもしくはフェニル環であり、ここでピリジニル、ピリミジニルもしくはフェニル環は、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、アミノメチル、２〜７個の炭素原子のN-アルキルアミノメチル、３〜７個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノメチル、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基により場合によりモノ-、ジ-またはトリ-置換されてもよく；
Ｚは、-ＮＨ-、-Ｏ-、-Ｓ-または-ＮＲ-であり；
Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキル、または２〜７個の炭素原子のカルボアルキルであり；
Ｒ1、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２〜６個の炭素原子のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、１〜６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルオキシ、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルキノイルオキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１〜４個の炭素原子のアルコキシアミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、N-アルキルカルバモイル、N,N-ジアルキルカルバモイル、４〜１２個の炭素原子のN-アルキル-N-アルケニルアミノ、６〜１２個の炭素原子のN,N-ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、R7-(C(R6)2)g-Y-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-またはHet-W-(C(R6)2)k-Y-であり、
Ｙは、
【化２】
Ｒ7は、-NR6R6または-OR6であり；
Ｍは、＞NR6、-O-、＞N-(C(R6)2)pNR6R6または＞N-(C(R6)2)p-OR6であり；
Ｗは、＞NR6、-O-であるか、または結合であり；
Hetは、炭素または窒素上でＲ6により場合によりモノ-またはジ-置換され、そして炭素上で-CH2OR6により場合によりモノ-置換された複素環であり；ここで複素環は、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン Ｓ-オキシド、チオモルホリン S,S-ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、イミダゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、テトラゾール、ピペラジン、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから成る群から選択され；
Ｒ6は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、カルボキシアルキル（２〜７個の炭素原子）、フェニル、または１以上のハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、１〜３個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜６個の炭素原子のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノもしくは１〜６個の炭素原子のアルキルにより場合により置換されたフェニルであり；
Ｒ2は、
【化３】
Ｒ5は、独立して水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、R7-(C(R6)2)s-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-、R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-、またはHet-W-(C(R6)2)r-であり；
Ｒ8およびＲ9は互いに独立して、-(C(R6)2)rNR6R6または-(C(R6)2)rOR6であり；
Ｊは、独立して水素、塩素、フッ素または臭素であり；
Ｑは、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは水素であり；
ａ＝０または１；
ｇ＝１〜６；
ｋ＝０〜４；
ｎは０〜１であり；
ｐ＝２〜４；
ｑ＝０〜４；
ｒ＝１〜４；
ｓ＝１〜６；
ｕ＝０〜４、そしてｖ＝０〜４、ここでｕ＋ｖの和は２〜４である；
を有する式１の化合物、または医薬的に許容され得るそれらの塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】 EGFRキナーゼインヒビターがN-[4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-キナゾリニル]-2-ブチンアミドまたはそれらの医薬的に許容され得る塩で
ある、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】 NSAIDがスリンダクである請求項５に記載の組成物。
【請求項７】 EGFRキナーゼインヒビターが、構造
【化５】
Ｘは、１〜６個の炭素原子団の１以上のアルキルにより場合により置換されてもよい３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであるか；あるいはピリジニル、ピリミジニルもしくはフェニル環であり；ここでピリジニル、ピリミジニルもしくはフェニル環は、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、およびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基によりモノ-、ジ-またはトリ-置換されてもよく；
ｎは、０〜１であり；
Ｙは、-NH-、-Ｏ-、-Ｓ-または-NR-であり；
Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２〜６個の炭素原子のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、１〜６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルオキシ、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルキノイルオキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１〜４個の炭素原子のアルコキシアミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、１〜４個の炭素原子のアミノアルキル、２〜７個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１４個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、
【化６】
Ｒ5は、１〜６個の炭素原子のアルキルであり、アルキルは１以上のハロゲン原子、フェニル、または１以上のハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、シアノもしくは１〜６個の炭素原子団のアルキルにより場合により置換されたフェニルにより場合により置換され；
Ｒ6は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは２〜６個の炭素原子のアルケニルであり；
Ｒ7は、クロロまたはブロモであり；
Ｒ8は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１２個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、４〜１２個の炭素原子のN-シクロアルキルアミノアルキル、５〜１８個の炭素原子のN-シクロアルキル-N-アルキルアミノアルキル、７〜１８個の炭素原子のN,N-ジシクロアルキルアミノアルキル、アルキル基が１〜６個の炭素原子であるモルホリノ-N-アルキル、アルキル基が１〜６個の炭素原子であるピペリジノ-N-アルキル、いずれのアルキル基も１〜６個の炭素原子であるN-アルキル-ピペリジノ-N-アルキル、３〜１１個の炭素原子のアザシクロアルキル-N-アルキル、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、２〜８個の炭素原子のアルコキシアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、クロロ、フルオロ、またはブロモであり；
Ｚは、アミノ、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、アルキル部分が１〜６個の炭素原子であるアルキルアミノ、各アルキル部分が１〜６個の炭素原子であるジアルキルアミノ、モルホリノ、ピペラジノ、アルキル部分が１〜６個の炭素原子であるN-アルキルピペラジノまたはピロリジノであり；
ｍ＝１〜４、ｑ＝１〜３、そしてｐ＝０〜３；
連続する炭素原子上に位置する任意の置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4は、一緒に二価の基 -O-C(R8)2-O-となることができるが；
ただしＹが-NH-であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が水素であり、そしてｎが０である時、Ｘは2-メチルフェニルではない、
を有する式２の化合物、または医薬的に許容され得るそれらの塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】 EGFRキナーゼインヒビターが、(4-ジメチルアミノ-ブテ-2-エン酸[4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-3-シアノ-7-エトキシ-キノリン-6-イル]アミドまたはそれらの医薬的に許容され得る塩である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】 NSAIDがスリンダクである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】 EGFRキナーゼインヒビターが、構造
【化７】
Ｘは、８〜１２個の原子の二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環系であり、ここで二環式ヘテロアリール環はＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むが、ただし二環式ヘテロアリール環はＯ−Ｏ、Ｓ−ＳまたはＳ−Ｏ結合は含まず、そして二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環は、ハロゲン、オキソ、チオ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基により場合によりモノ-、ジ-、トリ-またはテトラ-置換されてもよいか；あるいは
Ｘは、式
【化８】
Ｔは、Ａの炭素へ結合され、そして：
-NH(CH2)m-、-O(CH2)m-、-S(CH2)m-、-NR(CH2)m-、-(CH2)m-、
-(CH2)mNH-、-(CH2)mO-、-(CH2)mS-、または-(CH2)mNR-であり；
Ｌは、非置換フェニル環、またはハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基によりモノ-、ジ-もしくはトリ-置換されたフェニル環であり；ただしＬはｍ＞０、そしてＴが-CH2NH-または-CH2O-でない時にのみ非置換フェニル環であることができ；あるいは
Ｌは、５-もしくは６-員のヘテロアリール環であり、ここでヘテロアリール環はＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むが、ただしヘテロアリール環はＯ−Ｏ、Ｓ−ＳまたはＳ−Ｏ結合は含まず、そしてここでヘテロアリール環は、ハロゲン、オキソ、チオ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基により場合によりモノ-もしくはジ-置換され；
を有する基であり；
Ｚは、-ＮＨ-、-Ｏ-、-Ｓ-または-ＮＲ-であり；
Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキル；または２〜７個の炭素原子のカルボアルキルであり；
Ｇ1、Ｇ2、Ｒ1およびＲ4は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２〜６個の炭素原子のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、１〜６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルオキシ、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルキノイルオキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１〜４個の炭素原子のアルコキシアミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、N-アルキルカルバモイル、N,N-ジアルキルカルバモイル、４〜１２個の炭素原子のN-アルキル-N-アルケニルアミノ、６〜１２個の炭素原子のN,N-ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、
【化９】
あるいはＲ１およびＲ４は上記定義の通りであり、そしてＧ1もしくはＧ2または両方がＲ2-NH-であるか；
あるいは任意の置換基Ｒ1、Ｇ2、Ｇ3またはＲ4が連続する炭素原子上に位置する場合、それらは一緒に二価の基-O-C(R6)2-O-をとることができ；
Ｙは、
【化１０】
Ｒ7は、-NR6R6、-OR6、-Ｊ、-N(R6)3 +または-NR6(OR6)であり；
Ｍは、＞NR6、-O-、＞N-(C(R6)2)pNR6R6または＞N-(C(R6)2)p-OR6であり；
Ｗは、＞NR6、-O-であるか、または結合であり；
Hetは、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン Ｓ-オキシド、チオモルホリン S,S-ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、イミダゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,3-ジオキソラン、テトラヒドロピランおよび
【化１１】
Ｒ6は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、カルボキシアルキル（２〜７個の炭素原子）、フェニル、または１以上のハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、１〜３個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜６個の炭素原子のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノもしくは１〜６個の炭素原子のアルキルにより場合により置換されたフェニルであり；ただしアルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原子を通して窒素もしくは酸素原子に結合し；
Ｒ2は、
【化１２】
Ｒ3は、独立して水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、
【化１４】
Ｒ5は独立して、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、
【化１５】
Ｒ8およびＲ9は互いに独立して、-(C(R6)2)rNR6R6または-(C(R6)2)rOR6であり；
Ｊは、独立して水素、塩素、フッ素または臭素であり；
Ｑは、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは水素であり；
ａ＝０または１；
ｇ＝１〜６；
ｋ＝０〜４；
ｎは０〜１であり；
ｍは０〜３であり；
ｐ＝２〜４；
ｑ＝０〜４；
ｒ＝１〜４；
ｓ＝１〜６；
ｕ＝０〜４、そしてｖ＝０〜４、ここでｕ＋ｖの和は２〜４であるが；
ただし
Ｒ6が２〜７個の炭素原子のアルケニル、または２〜７個の炭素原子のアルキニルである時、そのようなアルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原子を通して窒素または酸素原子に結合し、
そしてさらに
Ｙが-NR6-であり、そしてＲ7が-NR6R6、-N(R6)3 +または-NR6(OR6)である時、ｇ＝２〜６；
Ｍが-Ｏ-であり、そしてＲ7が-OR6である時、ｐ＝１〜４；
Ｙが-NR6-である時、ｋ＝２〜４；
Ｙが-Ｏ-であり、そしてＭまたはＷが-Ｏ-である時、ｋ＝１〜４；
Ｗが窒素原子を通して結合したHetとの結合ではない時、ｑ＝２〜４、そして
Ｗが窒素原子を通して結合したHetとの結合であり、そしてＹが-Ｏ-または-NR6-である時、ｋ＝２〜４、
を有する式３の化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】 EGFRキナーゼインヒビターが、構造
【化１６】
Ｘは、１〜６個の炭素原子団の１以上のアルキルにより場合により置換されてもよい３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであるか；あるいはピリジニル、ピリミジニルもしくはフェニル環であり、ここでピリジニル、ピリミジニルもしくはフェニル環は、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基により場合によりモノ-、ジ-またはトリ-置換されてもよく；
Ｚは、-ＮＨ-、-Ｏ-、-Ｓ-または-ＮＲ-であり；
Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキル、または２〜７個の炭素原子のカルボアルキルであり；
Ｇ1、Ｇ2、Ｒ1およびＲ4は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２〜６個の炭素原子のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、１〜６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルオキシ、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルキノイルオキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１〜４個の炭素原子のアルコキシアミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、N-アルキルカルバモイル、N,N-ジアルキルカルバモイル、４〜１２個の炭素原子のN-アルキル-N-アルケニルアミノ、６〜１２個の炭素原子のN,N-ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、
【化１７】
【化１８】
Ｙは、
【化１９】
Ｒ7は、-NR6R6、-Ｊ、-OR6、-N(R6)3 +または-NR6(OR6)であり；
Ｒ'7は、-NR6(OR6)、-N(R6)3 +、１〜６個の炭素原子のアルケンオキシ、１〜６個の炭素原子のアルキンオキシ、４〜１２個の炭素原子のN-アルキル-N-アルケニルアミノ、６〜１２個の炭素原子のN,N-ジアルケニルアミノ、４〜１２個の炭素原子のN-アルキル-N-アルキニルアミノ、４〜１２個の炭素原子のN-アルケニル-N-アルキニルアミノまたは６〜１２個の炭素原子のN,N-ジアルキニルアミノであるが、ただしアルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原子を通して窒素もしくは酸素原子に結合し；
Ｍは、＞NR6、-O-、＞N-(C(R6)2)pNR6R6または＞N-(C(R6)2)p-OR6であり；
Ｗは、＞NR6、-O-であるか、または結合であり；
Hetは、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン Ｓ-オキシド、チオモルホリン S,S-ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、イミダゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,3-ジオキソラン、テトラヒドロピランおよび
【化２０】
Ｒ6は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、カルボキシアルキル（２〜７個の炭素原子）、フェニル、または１以上のハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、１〜３個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜６個の炭素原子のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノもしくは１〜６個の炭素原子のアルキルにより場合により
置換されたフェニルであり；
Ｒ2は、
【化２１】
Ｒ3は、独立して水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、
【化２３】
【化２４】
Ｒ5は独立して、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、
【化２５】
Ｒ8およびＲ9は互いに独立して、-(C(R6)2)rNR6R6または-(C(R6)2)rOR6であり；
Ｊは、独立して水素、塩素、フッ素または臭素であり；
Ｑは、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは水素であり；
ａ＝０または１；
ｇ＝１〜６；
ｋ＝０〜４；
ｎは０〜１であり；
ｐ＝２〜４；
ｑ＝０〜４；
ｒ＝１〜４；
ｓ＝１〜６；
ｕ＝０〜４、そしてｖ＝０〜４、ここでｕ＋ｖの和は２〜４であるが；
ただし
Ｒ6が２〜７個の炭素原子のアルケニル、または２〜７個の炭素原子のアルキニルである時、そのようなアルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原子を通して窒素もしくは酸素原子に結合し、
そしてさらに
Ｙが-NR6-であり、そしてＲ7が-NR6R6、-N(R6)3 +または-NR6(OR6)である時、ｇ＝２〜６；
Ｍが-Ｏ-であり、そしてＲ7が-OR6である時、ｐ＝１〜４；
Ｙが-NR6-である時、ｋ＝２〜４；
Ｙが-Ｏ-であり、そしてＭまたはＷが-Ｏ-である時、ｋ＝１〜４；
Ｗが窒素原子を通して結合したHetとの結合ではない時、ｑ＝２〜４、そしてＷが窒素原子を通して結合したHetとの結合であり、そしてＹが-Ｏ-または-NR6-である時、ｋ＝２〜４、
を有する式４の化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】 EGFRキナーゼインヒビターが、構造
【化２６】
Ｘは、１〜６個の炭素原子団の１以上のアルキルで場合により置換されてもよい３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであるか；あるいは
Ｘは、ピリジニル、ピリミジニルまたはPhであるか；あるいは
Ｘは、８〜１２個の原子の二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環系であり、ここで二環式ヘテロアリール環はＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み；ここで二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環は、ハロゲン、オキソ、チオ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基により場合によりモノ-、ジ-、トリ-またはテトラ-置換されてもよいか
；あるいは
Ｘは、基
【化２７】
Ｅは、ピリジニル、ピリミジニルもしくはPhであり；
Ｔは、炭素でＥ上で置換され、そして
-NH(CH2)m-、-O(CH2)m-、-S(CH2)m-、-NR(CH2)m-、-(CH2)m-、-(CH2)mNH-、-(CH2)mO-、-(CH2)mS-、または-(CH2)mNR-であり；
Ｌは、Phであるか；あるいは
Ｌは、５-もしくは６-員のヘテロアリール環であり、ここでヘテロアリール環はＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み；ここでヘテロアリール環は、ハロゲン、オキソ、チオ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基により場合によりモノ-もしくは-ジ置換されてもよく； ピリジニル、ピリミジニルもしくPｈは、それぞれピリジニル、ピリミジニルもしくはフェニル基であり、これらはハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル
、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、ベンゾイル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基により場合によりモノ-、ジ-またはトリ-置換されてもよく；
Ｚは、-ＮＨ-、-Ｏ-、-Ｓ-または-ＮＲ-であり；
Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキル、または２〜７個の炭素原子のカルボアルキルであり；
Ａ"は、群
【化２８】
Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3およびＧ4は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２〜６個の炭素原子のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、２〜６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルオキシ、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルキノイルオキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１〜４個の炭素原子のアルコキシアミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、N-アルキルカルバモイル、N,N-ジアルキルカルバモイル、４〜１２個の炭素原子のN-アルキル-N-アルケニルアミノ、６〜１２個の炭素原子のN,N-ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、R2NH、
【化２９】
Ｙは、
【化３０】
Ｒ7は、-NR6R6、-OR6、-Ｊ、-N(R6)3 +または-NR6(OR6)であり；
Ｍは、＞NR6、-O-、＞N-(C(R6)2)pNR6R6または＞N-(C(R6)2)p-OR6であり；
Ｗは、＞NR6、-O-であるか、または結合であり；
Hetは、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン Ｓ-オキシド、チオモルホリン S,S-ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、イミダゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,3-ジオキソラン、テトラヒドロピランおよび
【化３１】
-N(R6)2、-OR6-(C(R6)2)sOR6または-(C(R6)2)sN(R6)2により炭素上で場合によりモノ-もしくはジ-置換されてもよく；
Ｒ6により窒素上で場合によりモノ-置換されてもよく；そして
二価の基-Ｏ-または-O(C(R6)2)sO-により飽和炭素上で場合によりモノ-もしくはジ-置換されてもよく；
Ｒ6は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、フェニル、または１以上のハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、１〜３個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜６個の炭素原子のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノもしくは１〜６個の炭素原子のアルキルにより場合により置換されたフェニルであり；ただしアルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原子を通して窒素もしくは酸素原子に結合し；
Ｒ2は、
【化３２】
Ｒ3は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、
【化３４】
Ｒ5は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、
【化３５】
Ｒ8およびＲ9は互いに独立して、-(C(R6)2)rNR6R6または-(C(R6)2)rOR6であり；
Ｊは、独立して水素、塩素、フッ素または臭素であり；
Ｑは、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは水素であり；
ａ＝０〜１；
ｇ＝１〜６；
ｋ＝０〜４；
ｎは０〜１であり；
ｍは０〜３であり；
ｐ＝２〜４；
ｑ＝０〜４；
ｒ＝１〜４；
ｓ＝１〜６；
ｕ＝０〜４、そしてｖ＝０〜４、ここでｕ＋ｖの和は２〜４であるが；
ただし
Ｒ6が２〜７個の炭素原子のアルケニル、または２〜７個の炭素原子のアルキニルである時、そのようなアルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原子を通して窒素もしくは酸素原子に結合し、
そしてさらに
Ｒ3が硫黄に結合している時、Ｒ3は水素、カルボキシ、カルボアルコキシまたはカルボアルキルであることはできず；
そしてさらに
Ｙが-NR6-であり、そしてＲ7が-NR6R6、-N(R6)3 +または-NR6(OR6)である時、ｇ＝２〜６；
Ｍが-Ｏ-であり、そしてＲ7が-OR6である時、ｐ＝１〜４；
Ｙが-NR6-である時、ｋ＝２〜４；
Ｙが-Ｏ-であり、そしてＭまたはＷが-Ｏ-である時、ｋ＝１〜４；
Ｗが窒素原子を通して結合したHetとの結合ではない時、ｑ＝２〜４、そしてＷが窒素原子を通して結合したHetとの結合であり、そしてＹが-Ｏ-または-NR6-である時、ｋ＝２〜４、
そして最後に、
Ａ"が部分
【化３６】
Ｚは、NHであり、
Ｇ1は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、２〜６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、またはフェノキシであり、そして
Ｇ2は、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロメチル、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルカノイルアミノまたはアルケノイルアミノである、
である時、Ｘは、ヒドロキシまたはアルコキシ基により置換されたピリジニル、ピリミジニルまたはフェニル環であることはできない、
を有する式５の化合物またはそれらの医薬的に許容され得る塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】 有効成分としてNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターを含んで成る、哺乳動物の結腸直腸癌を処置または抑制するための医薬組成物。
【請求項１４】 NSAIDがイブプロフェン、スリンダク、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、チアプロフェン酸、スプロフェン、エトドラク、カルプロフェン、ケトロラク、ピプロフェン（piprofen）、インドプロフェンおよびベノキサプロフェンから成る群から選択される、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】 EGFRキナーゼインヒビターがEGFRキナーゼを不可逆的に阻害する、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】 EGFRキナーゼインヒビターが、構造
【化３７】
Ｘは、１〜６個の炭素原子団の１以上のアルキルにより場合により置換されてもよい３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであるか；あるいはピリジニル、ピリミジニルもしくはフェニル環であり、ここでピリジニル、ピリミジニルもしくはフェニル環は、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、アミノメチル、２〜７個の炭素原子のN-アルキルアミノメチル、３〜７個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノメチル、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基により場合によりモノ-、ジ-またはトリ-置換されてもよく；
Ｚは、-ＮＨ-、-Ｏ-、-Ｓ-または-ＮＲ-であり；
Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキル、または２〜７個の炭素原子のカルボアルキルであり；
Ｒ1、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２〜６個の炭素原子のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、１〜６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルオキシ、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルキノイルオキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１〜４個の炭素原子のアルコキシアミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、N-アルキルカルバモイル、N,N-ジアルキルカルバモイル、４〜１２個の炭素原子のN-アルキル-N-アルケニルアミノ、６〜１２個の炭素原子のN,N-ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、R7-(C(R6)2)g-Y-、
R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-またはHet-W-(C(R6)2)k-Y-であり、
Ｙは、
【化３８】
Ｒ7は、-NR6R6または-OR6であり；
Ｍは、＞NR6、-O-、＞N-(C(R6)2)pNR6R6または＞N-(C(R6)2)p-OR6であり；
Ｗは、＞NR6、-O-であるか、または結合であり；
Hetは、炭素または窒素上でＲ6により場合によりモノ-またはジ-置換され、そして炭素上で-CH2OR6により場合によりモノ-置換された複素環であり；ここで複素環は、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン Ｓ-オキシド、チオモルホリン S,S-ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、イミダゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、テトラゾール、ピペラジン、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから成る群から選択され；
Ｒ6は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、カルボキシアルキル（２〜７個の炭素原子）、フェニル、または１以上のハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、１〜３個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜６個の炭素原子のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノもしくは１〜６個の炭素原子のアルキルにより場合により置換されたフェニルであり；
Ｒ2は、
【化３９】
Ｒ5は、独立して水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、R7-(C(R6)2)s-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-、R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-、またはHet-W-(C(R6)2)r-であり；
Ｒ8およびＲ9は互いに独立して、-(C(R6)2)rNR6R6または-(C(R6)2)rOR6であり；
Ｊは、独立して水素、塩素、フッ素または臭素であり；
Ｑは、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは水素であり；
ａ＝０または１；
ｇ＝１〜６；
ｋ＝０〜４；
ｎは０〜１であり；
ｐ＝２〜４；
ｑ＝０〜４；
ｒ＝１〜４；
ｓ＝１〜６；
ｕ＝０〜４、そしてｖ＝０〜４、ここでｕ＋ｖの和は２〜４である；
を有する式１の化合物、または医薬的に許容され得るそれらの塩である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１７】 EGFRキナーゼインヒビターがN-[4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-キナゾリニル]-2-ブチンアミドまたはそれらの医薬的に許容され得る塩
である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１８】 NSAIDがスリンダクである請求項１５に記載の組成物。
【請求項１９】 EGFRキナーゼインヒビターが、構造
【化４１】
Ｘは、１〜６個の炭素原子団の１以上のアルキルにより場合により置換されてもよい３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであるか；あるいはピリジニル、ピリミジニルもしくはフェニル環であり；ここでピリジニル、ピリミジニルもしくはフェニル環は、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、およびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基によりモノ-、ジ-またはトリ-置換されてもよく；
ｎは、０〜１であり；
Ｙは、-NH-、-Ｏ-、-Ｓ-または-NR-であり；
Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２〜６個の炭素原子のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、１〜６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルオキシ、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルキノイルオキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１〜４個の炭素原子のアルコキシアミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、１〜４個の炭素原子のアミノアルキル、２〜７個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１４個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、
【化４２】
Ｒ5は、１〜６個の炭素原子のアルキルであり、アルキルは１以上のハロゲン原子、フェニル、または１以上のハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、シアノもしくは１〜６個の炭素原子団のアルキルにより場合により置換されたフェニルにより場合により置換され；
Ｒ6は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは２〜６個の炭素原子のアルケニルであり；
Ｒ7は、クロロまたはブロモであり；
Ｒ8は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１２個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、４〜１２個の炭素原子のN-シクロアルキルアミノアルキル、５〜１８個の炭素原子のN-シクロアルキル-N-アルキルアミノアルキル、７〜１８個の炭素原子のN,N-ジシクロアルキルアミノアルキル、アルキル基が１〜６個の炭素原子であるモルホリノ-N-アルキル、アルキル基が１〜６個の炭素原子であるピペリジノ-N-アルキル、いずれのアルキル基も１〜６個の炭素原子であるN-アルキル-ピペリジノ-N-アルキル、３〜１１個の炭素原子のアザシクロアルキル-N-アルキル、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、２〜８個の炭素原子のアルコキシアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、クロロ、フルオロ、またはブロモであり；
Ｚは、アミノ、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、アルキル部分が１〜６個の炭素原子であるアルキルアミノ、各アルキル部分が１〜６個の炭素原子であるジアルキルアミノ、モルホリノ、ピペラジノ、アルキル部分が１〜６個の炭素原子であるN-アルキルピペラジノまたはピロリジノであり；
ｍ＝１〜４、ｑ＝１〜３、そしてｐ＝０〜３；
連続する炭素原子上に位置する任意の置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4は、一緒に二価の基 -O-C(R8)2-O-となることができるが；
ただしＹが-NH-であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が水素であり、そしてｎが０である時、Ｘは2-メチルフェニルではない、
を有する式２の化合物、または医薬的に許容され得るそれらの塩である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項２０】 EGFRキナーゼインヒビターが、(4-ジメチルアミノ-ブテ-2-エン酸[4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-3-シアノ-7-エトキシ-キノリン-6-イル]アミドまたはそれらの医薬的に許容され得る塩である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】 NSAIDがスリンダクである、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】 EGFRキナーゼインヒビターが、構造
【化４３】
Ｘは、８〜１２個の原子の二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環系であり、ここで二環式ヘテロアリール環はＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むが、ただし二環式ヘテロアリール環はＯ−Ｏ、Ｓ−ＳまたはＳ−Ｏ結合は含まず、そして二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環は、ハロゲン、オキソ、チオ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルコキシ、
メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基により場合によりモノ-、ジ-、トリ-またはテトラ置換されてもよいか；あるいは
Ｘは、式
【化４４】
Ｔは、Ａの炭素へ結合され、そして：
-NH(CH2)m-、-O(CH2)m-、-S(CH2)m-、-NR(CH2)m-、-(CH2)m-、-(CH2)mNH-、-(CH2)mO-、-(CH2)mS-、または-(CH2)mNR-であり；
Ｌは、非置換フェニル環、またはハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基によりモノ-、ジ-もしくはトリ-置換されたフェニル環であり；ただしＬはｍ＞０、そしてＴが-CH2NH-または-CH2O-でない時にのみ非置換フェニル環であることができ；あるいは
Ｌは、５-もしくは６-員のヘテロアリール環であり、ここでヘテロアリール環はＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むが、ただしヘテロアリール環はＯ−Ｏ、Ｓ−ＳまたはＳ−Ｏ結合は含まず、そしてここでヘテロアリール環は、ハロゲン、オキソ、チオ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基により場合によりモノ-もしくはジ-置換され；
を有する基であり；
Ｚは、-ＮＨ-、-Ｏ-、-Ｓ-または-ＮＲ-であり；
Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキル；または２〜７個の炭素原子のカルボアルキルであり；
Ｇ1、Ｇ2、Ｒ1およびＲ4は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２〜６個の炭素原子のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、１〜６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルオキシ、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルキノイルオキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１〜４個の炭素原子のアルコキシアミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、N-アルキルカルバモイル、N,N-ジアルキルカルバモイル、４〜１２個の炭素原子のN-アルキル-N-アルケニルアミノ、６〜１２個の炭素原子のN,N-ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、
【化４５】
あるいはＲ１およびＲ４は上記定義の通りであり、そしてＧ1もしくはＧ2または両方がＲ2-NH-であるか；
あるいは任意の置換基Ｒ1、Ｇ2、Ｇ3またはＲ4が連続する炭素原子上に位置する場合、それらは一緒に二価の基-O-C(R6)2-O-をとることができ；
Ｙは、
【化４６】
Ｒ7は、-NR6R6、-OR6、-Ｊ、-N(R6)3 +または-NR6(OR6)であり；
Ｍは、＞NR6、-O-、＞N-(C(R6)2)pNR6R6または＞N-(C(R6)2)p-OR6であり；
Ｗは、＞NR6、-O-であるか、または結合であり；
Hetは、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン Ｓ-オキシド、チオモルホリン S,S-ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、イミダゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,3-ジオキソラン、テトラヒドロピランおよび
【化４７】
Ｒ6は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、カルボキシアルキル（２〜７個の炭素原子）、フェニル、または１以上のハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、１〜３個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜６個の炭素原子のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノもしくは１〜６個の炭素原子のアルキルにより場合により置換されたフェニルであり；ただしアルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原子を通して窒素もしくは酸素原子に結合し；
Ｒ2は、
【化４８】
Ｒ3は、独立して水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、
【化５０】
Ｒ5は独立して、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、
【化５１】
Ｒ8およびＲ9は互いに独立して、-(C(R6)2)rNR6R6または-(C(R6)2)rOR6であり；
Ｊは、独立して水素、塩素、フッ素または臭素であり；
Ｑは、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは水素であり；
ａ＝０または１；
ｇ＝１〜６；
ｋ＝０〜４；
ｎは０〜１であり；
ｍは０〜３であり；
ｐ＝２〜４；
ｑ＝０〜４；
ｒ＝１〜４；
ｓ＝１〜６；
ｕ＝０〜４、そしてｖ＝０〜４、ここでｕ＋ｖの和は２〜４であるが；
ただし
Ｒ6が２〜７個の炭素原子のアルケニル、または２〜７個の炭素原子のアルキニルである時、そのようなアルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原子を通して窒素または酸素原子に結合し、
そしてさらに
Ｙが-NR6-であり、そしてＲ7が-NR6R6、-N(R6)3 +または-NR6(OR6)である時、ｇ＝２〜６；
Ｍが-Ｏ-であり、そしてＲ7が-OR6である時、ｐ＝１〜４；
Ｙが-NR6-である時、ｋ＝２〜４；
Ｙが-Ｏ-であり、そしてＭまたはＷが-Ｏ-である時、ｋ＝１〜４；
Ｗが窒素原子を通して結合したHetとの結合ではない時、ｑ＝２〜４、そしてＷが窒素原子を通して結合したHetとの結合であり、そしてＹが-Ｏ-または-NR6-である時、ｋ＝２〜４、を有する式３の化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項２３】 EGFRキナーゼインヒビターが、構造
【化５２】
Ｘは、１〜６個の炭素原子団の１以上のアルキルにより場合により置換されてもよい３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであるか；あるいはピリジニル、ピリミジニルもしくはフェニル環であり、ここでピリジニル、ピリミジニルもしくはフェニル環は、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基により場合によりモノ-、ジ-またはトリ-置換されてもよく；
Ｚは、-ＮＨ-、-Ｏ-、-Ｓ-または-ＮＲ-であり；
Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキル、または２〜７個の炭素原子のカルボアルキルであり；
Ｇ1、Ｇ2、Ｒ1およびＲ4は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２〜６個の炭素原子のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、１〜６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルオキシ、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルキノイルオキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１〜４個の炭素原子のアルコキシアミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、N-アルキルカルバモイル、N,N-ジアルキルカルバモイル、４〜１２個の炭素原子のN-アルキル-N-アルケニルアミノ、６〜１２個の炭素原子のN,N-ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、
【化５３】
【化５４】
Ｙは、
【化５５】
Ｒ7は、-NR6R6、-Ｊ、-OR6、-N(R6)3 +または-NR6(OR6)であり；
Ｒ7'は、-NR6(OR6)、-N(R6)3 +、１〜６個の炭素原子のアルケンオキシ、１〜６個の炭素原子のアルキンオキシ、４〜１２個の炭素原子のN-アルキル-N-アルケニルアミノ、６〜１２個の炭素原子のN,N-ジアルケニルアミノ、４〜１２個の炭素原子のN-アルキル-N-アルキニルアミノ、４〜１２個の炭素原子のN-アルケニル-N-アルキニルアミノまたは６〜１２個の炭素原子のN,N-ジアルキニルアミノであるが、ただしアルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原子を通して窒素もしくは酸素原子に結合し；
Ｍは、＞NR6、-O-、＞N-(C(R6)2)pNR6R6または＞N-(C(R6)2)p-OR6であり；
Ｗは、＞NR6、-O-であるか、または結合であり；
Hetは、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン Ｓ-オキシド、チオモルホリン S,S-ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、イミダゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,3-ジオキソラン、テトラヒドロピランおよび
【化５６】
Ｒ6は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、カルボキシアルキル（２〜７個の炭素原子）、フェニル、または１以上のハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、１〜３個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜６個の炭素原子のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノもしくは１〜６個の炭素原子のアルキルにより場合により置換されたフェニルであり；
Ｒ2は、
【化５７】
Ｒ3は、独立して水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアル
キル、
【化５９】
【化６０】
Ｒ5は独立して、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアル
キル、
【化６１】
Ｒ8およびＲ9は互いに独立して、-(C(R6)2)rNR6R6または-(C(R6)2)rOR6であり；
Ｊは、独立して水素、塩素、フッ素または臭素であり；
Ｑは、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは水素であり；
ａ＝０または１；
ｇ＝１〜６；
ｋ＝０〜４；
ｎは０〜１であり；
ｐ＝２〜４；
ｑ＝０〜４；
ｒ＝１〜４；
ｓ＝１〜６；
ｕ＝０〜４、そしてｖ＝０〜４、ここでｕ＋ｖの和は２〜４であるが；
ただし
Ｒ6が２〜７個の炭素原子のアルケニル、または２〜７個の炭素原子のアルキニルである時、そのようなアルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原子を通して窒素もしくは酸素原子に結合し、
そしてさらに
Ｙが-NR6-であり、そしてＲ7が-NR6R6、-N(R6)3 +または-NR6(OR6)である時、ｇ＝２〜６；
Ｍが-Ｏ-であり、そしてＲ7が-OR6である時、ｐ＝１〜４；
Ｙが-NR6-である時、ｋ＝２〜４；
Ｙが-Ｏ-であり、そしてＭまたはＷが-Ｏ-である時、ｋ＝１〜４；
Ｗが窒素原子を通して結合したHetとの結合ではない時、ｑ＝２〜４、そしてＷが窒素原子を通して結合したHetとの結合であり、そしてＹが-Ｏ-または-NR6-である時、ｋ＝２〜４、を有する式４の化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項２４】 EGFRキナーゼインヒビターが、構造
【化６２】
Ｘは、１〜６個の炭素原子団の１以上のアルキルで場合により置換されてもよい３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであるか；あるいは
Ｘは、ピリジニル、ピリミジニルまたはPhであるか；あるいは
Ｘは、８〜１２個の原子の二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環系であり、ここで二環式ヘテロアリール環はＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み；ここで二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環は、ハロゲン、オキソ、チオ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基により場合によりモノ-、ジ-、トリ-またはテトラ-置換されてもよいか；あるいは
Ｘは、基
【化６３】
Ｅは、ピリジニル、ピリミジニルもしくはPhであり；
Ｔは、炭素でＥ上で置換され、そして
-NH(CH2)m-、-O(CH2)m-、-S(CH2)m-、-NR(CH2)m-、-(CH2)m-、-(CH2)mNH-、-(CH2)mO-、-(CH2)mS-、または-(CH2)mNR-であり；
Ｌは、Phであるか；あるいは
Ｌは、５-もしくは６-員のヘテロアリール環であり、ここでヘテロアリール環はＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み；ここでヘテロアリール環は、ハロゲン、オキソ、チオ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基により場合によりモノ-もしくは-ジ置換されてもよく； ピリジニル、ピリミジニルもしくPｈは、それぞれピリジニル、ピリミジニルもしくはフェニル基であり、これらはハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、ベンゾイル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基により場合によりモノ-、ジ-またはトリ-置換されてもよく；
Ｚは、-ＮＨ-、-Ｏ-、-Ｓ-または-ＮＲ-であり；
Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキル、または２〜７個の炭素原子のカルボアルキルであり；
Ａ"は、群
【化６４】
Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3およびＧ4は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２〜６個の炭素原子のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、２〜６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルオキシ、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルキノイルオキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１〜４個の炭素原子のアルコキシアミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、N-アルキルカルバモイル、N,N-ジアルキルカルバモイル、４〜１２個の炭素原子のN-アルキル-N-アルケニルアミノ、６〜１２個の炭素原子のN,N-ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、R2NH、
【化６５】
Ｙは、
【化６６】
Ｒ7は、-NR6R6、-OR6、-Ｊ、-N(R6)3 +または-NR6(OR6)であり；
Ｍは、＞NR6、-O-、＞N-(C(R6)2)pNR6R6または＞N-(C(R6)2)p-OR6であり；
Ｗは、＞NR6、-O-であるか、または結合であり；
Hetは、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン Ｓ-オキシド、チオモルホリン S,S-ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、イミダゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,3-ジオキソラン、テトラヒドロピランおよび
【化６７】
-N(R6)2、-OR6-(C(R6)2)sOR6または-(C(R6)2)sN(R6)2により炭素上で場合によりモノ-もしくはジ-置換されてもよく；
Ｒ6により窒素上で場合によりモノ-置換されてもよく；そして
二価の基-Ｏ-または-O(C(R6)2)sO-により飽和炭素上で場合によりモノ-もしくはジ-置換されてもよく；
Ｒ6は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、フェニル、または１以上のハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、１〜３個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜６個の炭素原子のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノもしくは１〜６個の炭素原子のアルキルにより場合により置換されたフェニルであり；ただしアルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原子を通して窒素もしくは酸素原子に結合し；
Ｒ2は、
【化６８】
Ｒ3は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、
【化７０】
Ｒ5は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、
【化７１】
Ｒ8およびＲ9は互いに独立して、-(C(R6)2)rNR6R6または-(C(R6)2)rOR6であり；
Ｊは、独立して水素、塩素、フッ素または臭素であり；
Ｑは、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは水素であり；
ａ＝０〜１；
ｇ＝１〜６；
ｋ＝０〜４；
ｎは０〜１であり；
ｍは０〜３であり；
ｐ＝２〜４；
ｑ＝０〜４；
ｒ＝１〜４；
ｓ＝１〜６；
ｕ＝０〜４、そしてｖ＝０〜４、ここでｕ＋ｖの和は２〜４であるが；
ただし
Ｒ6が２〜７個の炭素原子のアルケニル、または２〜７個の炭素原子のアルキニルである時、そのようなアルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原子を通して窒素もしくは酸素原子に結合し、
そしてさらに
Ｒ3が硫黄に結合している時、Ｒ3は水素、カルボキシ、カルボアルコキシまたはカルボアルキルであることはできず；
そしてさらに
Ｙが-NR6-であり、そしてＲ7が-NR6R6、-N(R6)3 +または-NR6(OR6)である時、ｇ＝２〜６；
Ｍが-Ｏ-であり、そしてＲ7が-OR6である時、ｐ＝１〜４；
Ｙが-NR6-である時、ｋ＝２〜４；
Ｙが-Ｏ-であり、そしてＭまたはＷが-Ｏ-である時、ｋ＝１〜４；
Ｗが窒素原子を通して結合したHetとの結合ではない時、ｑ＝２〜４、そしてＷが窒素原子を通して結合したHetとの結合であり、そしてＹが-Ｏ-または-NR6-である時、ｋ＝２〜４、
そして最後に、
Ａ"が部分
【化７２】
Ｚは、NHであり、
Ｇ1は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、２〜６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、またはフェノキシであり、そして
Ｇ2は、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロメチル、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルカノイルアミノまたはアルケノイルアミノである、
である時、Ｘは、ヒドロキシまたはアルコキシ基により置換されたピリジニル、ピリミジニルまたはフェニル環であることはできない、
を有する式５の化合物またはそれらの医薬的に許容され得る塩である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項２５】 結腸ポリープまたは結腸直腸癌の処置または抑制が必要な哺乳動物の処置または抑制の薬剤を調製するためのNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの組み合わせの使用。
【請求項２６】 NSAIDが請求項２に掲げたものから選択される、請求項２５に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの組み合わせの使用。
【請求項２７】 EGFRキナーゼインヒビターがEGFRキナーゼを不可逆的に阻害する、請求項２５に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの組み合わ
せの使用。
【請求項２８】 EGFRキナーゼインヒビターが請求項４に定められる、請求項２５に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの組み合わせの使用。
【請求項２９】 EGFRキナーゼインヒビターが請求項５に定められる、請求項２８に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの組み合わせの使用。
【請求項３０】 NSAIDがスリンダクである、請求項２９に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの組み合わせの使用。
【請求項３１】 EGFRキナーゼインヒビターが請求項７に定められる、請求項２５に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの組み合わせの使用。
【請求項３２】 EGFRキナーゼインヒビターが請求項８に定められる、請求項３１に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの組み合わせの使用。
【請求項３３】 NSAIDがスリンダクである、請求項３２に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの組み合わせの使用。
【請求項３４】 EGFRキナーゼインヒビターが請求項１０に定められる、請求項２５に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの組み合わせの使用。
【請求項３５】 EGFRキナーゼインヒビターが請求項１１に定められる、請求項２５に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの組み合わせの使用。
【請求項３６】 EGFRキナーゼインヒビターが請求項１２に定められる、請求項２５に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの組み合わせの使用。
【請求項３７】 結腸ポリープまたは結腸直腸癌の処置または抑制が必要な哺乳動物の、それらの処置または抑制の薬剤を調製するためのNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの使用。
【請求項３８】 NSAIDが請求項２に掲げたものから選択される、請求項３７に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの使用。
【請求項３９】 EGFRキナーゼインヒビターがEGFRキナーゼを不可逆的に阻害する、請求項３７に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの使用。
【請求項４０】 EGFRキナーゼインヒビターが請求項４に定められる、請求項３７に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの使用。
【請求項４１】 EGFRキナーゼインヒビターが請求項５に定められる、請求項４０に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの使用。
【請求項４２】 NSAIDがスリンダクである、請求項４１に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの使用。
【請求項４３】 EGFRキナーゼインヒビターが請求項７に定められる、請求項３７に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの使用。
【請求項４４】 EGFRキナーゼインヒビターが請求項８に定められる、請求項４３に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの使用。
【請求項４５】 NSAIDがスリンダクである、請求項４４に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの使用。
【請求項４６】 EGFRキナーゼインヒビターが請求項１０に定められる、請求項３７に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの使用。
【請求項４７】 EGFRキナーゼインヒビターが請求項１１に定められる、請求項３７に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの使用。
【請求項４８】 EGFRキナーゼインヒビターが請求項１２に定められる、請求項３７に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの使用。
【請求項４９】 （ａ）NSAIDおよび（ｂ）EGFRキナーゼインヒビターの組み合わせを含んで成る薬剤として使用するための医薬組成物。
【請求項５０】 医薬的に許容され得るキャリアーも含んで成る、請求項２５または３７または４９に記載の医薬組成物。
【請求項５１】 結腸ポリープまたは結腸直腸癌の処置または抑制に同時に、分けて、または連続的に使用するための組み合わせ調製物としてNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターを含んで成る生成物。
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