JP2003274941A - ナノろ過によってタンパク溶液からウイルスを分離する方法 - Google Patents

ナノろ過によってタンパク溶液からウイルスを分離する方法

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ナノろ過によってタンパク溶液からウイルス
を分離する方法の提供。 【解決手段】 この方法は、アルギニン、グアニジン、
シトルリン、尿素もしくはそれらの誘導体からなる群か
らのカオトロピック物質またはポリエトキシソルビタン
エステル群からの化合物をナノろ過前にタンパク溶液に
添加し、上記タンパク分子の会合を減少または防止し、
ついで上記溶液を１５と２５nmとの間である細孔径を有
するフィルターに通すことを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、実質的に完全なウイルスの分離
を可能とするタンパク溶液のナノろ過に関する。
【０００２】小タンパク分子の場合、ナノろ過はウイル
スを取り除くのに非常に有効な方法である。この点で言
えば、フィルターの細孔径は、取り除かれるべきウイル
スの実際の直径より小さくなければならない。さらに、
ナノろ過を実施する場合、温度、材料の特性および緩衝
作用条件が極めて重要である。以前の研究により、パル
ボウイルスが１５nmの細孔直径を有するフィルターを使
用して確実に取り除き得ることはすでに示されていた。
ナノろ過はまた、フィルター、例えば、効果的であるこ
とが証明されているViresolve 70、 Planova 15Nおよび
Pall Ultipor DV20を用いてＡ型肝炎ウイルスおよびパ
ルボウイルスを第IX因子調製物から分離することにすで
に使用されていた。しかし、血液凝固第IX因子は５６kD
aの低分子量を有し、したがって、ナノろ過のために使
用される膜によっては保持されない。しかし、巨大タン
パク質（例えばフィブリノーゲン、フォンビルブラント
因子および第VIII因子は、１５〜３５nmの大きさの節を
有するナノフィルターによってそのタンパク質をろ過し
てウイルスを除去するにはあまりにも大きすぎると考え
られていた。
【０００３】フィブリノーゲンは、３４０kDaの六量体
（a2b2g2）の糖タンパク質である。天然のニワトリのフ
ィブリノーゲンの結晶構造は、４６nmの長さを示す。顕
微鏡計測では、フィブリノーゲンが４７.５nmの長さお
よび６.５nmの大きさの節をもつ３節構造を有すること
を示している。さらに水和は、フィブリノーゲン分子の
大きさの増大を導く。このために、フィブリノーゲンの
ためのろ過法は、３５nmのフィルターの細孔径について
記載されているだけであった。これらの方法は、細孔径
が３５nmである場合、比較的小さいＡ型肝炎ウイルスの
ような外膜をもたないウイルスおよびパルボウイルスを
取り除くことができないという不都合がある。したがっ
て、Ａ型肝炎ウイルスまたはパルボウイルスも同様に取
り除くために用いることができる２０nm以下の細孔径を
有するナノフィルターがたとえ利用可能であっても、現
在までこれらのフィルターをフィブリノーゲンを精製す
る場合に使用することは不可能であった。なぜなら、こ
の後者の分子はその細孔径に対してはあまりに大きすぎ
ると考えられるからである(Roberts, P., Vox Sang,199
5; 69: 82-83)。
【０００４】しかしナノろ過は、タンパク溶液からウイ
ルスを取り除くのに特に穏やかな方法であり、そしてタ
ンパク質の生物学的活性度はこの点で十分に保持される
ため、ここに示された目的は、ナノろ過によってタンパ
ク溶液からウイルスを取り除く方法を発展させることに
あり、この方法は、ナノろ過のためにより大容積のタン
パク分子でも使用し得るようにすることである。
【０００５】本目的は、アルギニン、グアニジン、シト
ルリン、尿素もしくはそれらの誘導体からなる群からの
カオトロピック物質またはポリエトキシソルビタンエス
テル群からの化合物が、タンパク分子の会合または上記
タンパク分子周囲の水和物の被覆の形成を減少または予
防するためにナノろ過前にタンパク溶液に添加され、次
いで上記溶液が１５と２５nmとの間の細孔径を有するフ
ィルターを通してろ過されることにより達成される。
【０００６】本方法は、ウイルスをフィブリノーゲン溶
液からまたは血液凝固因子、例えば第VIII因子）の溶液
から分離することに特に適している。本方法は室温で実
施することができ、熱ストレスおよびそれと関連するタ
ンパク分子の生物学的活性度の損失を招くことが避けら
れる。このようにして、２００〜３４０kDaの分子量を
有するタンパク質を１５〜２５nmの細孔径を使用してウ
イルスを含まないものとすることを可能とする。特に、
１８〜２６nmの球状の粒径を有するパルボウイルス科の
メンバーならびに６〜１７nmの直径および約４８nmの長
さの桿菌形の構造を有するＡ型肝炎ウイルスを取り除く
ことができる。
【０００７】これに加えて、本発明によるろ過法は、非
常に成功裡に従来の低温殺菌法と組み合わせることがで
き、ウイルスの除去をなおさらに増大させる結果を生じ
る。本発明による方法のために使用されるナノフィルタ
ーは市販されており、例えば、とりわけ、名称DV-15お
よびDV-20で購入することができる。
【０００８】添付の図１は、ナノろ過によって得られる
ウイルスを含まないフィブリノーゲン溶液の量が、一方
はフィルターの細孔径に、そして他方はアルギニン一塩
酸塩の添加にどれほど依存するかを示している。アルギ
ニン一塩酸塩が添加される場合、細孔径が15nmだけであ
る場合でも、満足な量のフィブリノーゲンのろ液が得ら
れることを示すことができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】ナノろ過によって得られるウイルスを含まない
フィブリノーゲン溶液の量がフィルターの細孔径と添加
されたアルギニン一塩酸塩にどれほど依存するかを示
す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハインリッヒ・シュナイダー ドイツ連邦共和国35094ラーンタール．イ ム・シュテレフェルト20 Ｆターム(参考） 4B065 AA95X BD18 BD22 BD33 BD34 BD38

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 アルギニン、グアニジン、シトルリン、
    尿素もしくはそれらの誘導体からなる群からのカオトロ
    ピック物質またはポリエトキシソルビタンエステル群か
    らの化合物が、タンパク分子の会合を減少または防止す
    るためにナノろ過前にタンパク溶液に添加され、そして
    上記溶液が１５と２５nmとの間の細孔径を有するフィル
    ターに通されることを特徴とする、ナノろ過によってタ
    ンパク溶液からウイルスを分離する方法。
  2. 【請求項２】 ウイルス分離がフィブリノーゲン溶液に
    おいてまたは血液凝固因子の溶液において実施されるこ
    とを特徴とする請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 ナノろ過が室温で実施されることを特徴
    とする請求項１または２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 ナノろ過に加えて、タンパク溶液を低温
    殺菌法に付する請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009541482A (ja) * 2006-06-26 2009-11-26 オムリクス・バイオフアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド ナノ濾過によるウイルス除去
WO2010109920A1 (ja) * 2009-03-27 2010-09-30 旭化成メディカル株式会社 高濃度モノクローナル抗体溶液中のウイルス除去方法
WO2012176876A1 (ja) 2011-06-24 2012-12-27 旭化成メディカル株式会社 蛋白製剤の製造方法
JP2018172426A (ja) * 2012-10-03 2018-11-08 ツェー・エス・エル・ベーリング・アクチエンゲゼルシャフト タンパク質の精製方法
US10918696B2 (en) 2012-10-03 2021-02-16 Csl Behring Ag Methods of treatment using hemopexin compositions

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT501088A2 (de) * 2002-12-18 2006-06-15 Bio Prod & Bio Eng Ag Stabile therapeutische proteine
ES2214967B1 (es) * 2003-03-06 2005-06-16 Probitas Pharma, S.A Procedimiento para la eliminacion de virus en soluciones de fibrinogeno y fibrinogeno obtenido por dicho procedimiento.
FR2861395B1 (fr) 2003-10-23 2006-02-17 Lab Francais Du Fractionnement Facteur viii viralement securise a faible teneur en multimeres superieurs
PL1711513T3 (pl) 2003-12-01 2014-12-31 Novo Nordisk Healthcare Ag Nanofiltracja roztworów czynnika vii w celu usunięcia wirusów
FR2866890B1 (fr) * 2004-02-27 2008-04-04 Lab Francais Du Fractionnement Procede de purification d'albumine comprenant une etape de nanofiltration, solution et composition a usage therapeutique la contenant
GB0413630D0 (en) * 2004-06-18 2004-07-21 Avecia Ltd Process
US7776821B2 (en) * 2004-10-21 2010-08-17 Statens Serum Institut Method comprising nanofiltration to obtain an MBL product safe from infectious agents and the product obtainable by this method
FR2887883B1 (fr) 2005-06-29 2007-08-31 Lab Francais Du Fractionnement Procede de separation des proteines fibrinogene, facteur xiii et colle biologique d'une fraction plasmatique solubilisee et de preparation de concentres lyophilises desdites proteines
ES2257225B1 (es) * 2006-02-17 2007-03-16 Grifols, S.A Preparacion terapeutica de fviia de muy alta pureza y metodo para su obtencion.
CN101489655A (zh) 2006-07-14 2009-07-22 威斯康星旧生研究基金会 捕获病毒用吸附膜
CN102119168A (zh) * 2008-06-03 2011-07-06 帕特里有限公司 抗体纯化工艺
JP2013537215A (ja) 2010-09-20 2013-09-30 オクタファルマ・アーゲー フィブリノーゲンの生産方法
ES2642383T3 (es) 2012-03-13 2017-11-16 Octapharma Ag Procedimiento mejorado de producción de fibrinógeno y fibrinógeno producido por el mismo
US10188965B2 (en) 2012-12-05 2019-01-29 Csl Behring Gmbh Hydrophobic charge induction chromatographic depletion of a protein from a solution
US20140154233A1 (en) 2012-12-05 2014-06-05 Csl Limited Method of purifying therapeutic proteins
WO2015017888A1 (en) 2013-08-08 2015-02-12 Csl Limited Contaminant removal method
KR20200038309A (ko) 2017-08-23 2020-04-10 체에스엘 베링 게엠베하 폰 빌레브란트 인자의 바이러스 여과 방법
FR3090321B1 (fr) * 2018-12-21 2023-07-14 Lab Francais Du Fractionnement Procédé de filtration du fibrinogène

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999064441A1 (en) * 1998-06-10 1999-12-16 Suomen Punainen Risti Veripalvelu Method for preparing virus-safe pharmaceutical compositions
JP2001261574A (ja) * 2000-03-18 2001-09-26 Aventis Behring Gmbh トロンビン製剤およびその製造方法
JP2002500164A (ja) * 1997-10-14 2002-01-08 オーソ・クリニカル・ダイアグノスティックス・インコーポレーテッド ウイルスクリアランス法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5981254A (en) * 1997-10-30 1999-11-09 Haemacure Corporation Process for producing thrombin from plasma
FR2772381B1 (fr) * 1997-12-15 2001-06-08 Lab Francais Du Fractionnement Procede de preparation par filtration d'une solution de facteur viii securisee viralement
JP4889861B2 (ja) * 1998-11-18 2012-03-07 ツェー・エス・エル・ベーリング・ゲー・エム・ベー・ハー 組織接着剤のための安定化されたタンパク質調製物
US7276235B2 (en) 1998-11-18 2007-10-02 Zlb Behring Gmbh Tissue glue with improved antiadhesive properties
CA2394797A1 (en) * 1999-12-20 2001-06-28 Tsuyoshi Takahashi Process for producing virus-free plasma protein composition by porous membrane treatment, virus-free plasma protein composition and method of removing viruses
DE10022092A1 (de) 2000-05-08 2001-11-15 Aventis Behring Gmbh Stabilisiertes Protein-Präparat und Verfahren zu seiner Herstellung

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002500164A (ja) * 1997-10-14 2002-01-08 オーソ・クリニカル・ダイアグノスティックス・インコーポレーテッド ウイルスクリアランス法
WO1999064441A1 (en) * 1998-06-10 1999-12-16 Suomen Punainen Risti Veripalvelu Method for preparing virus-safe pharmaceutical compositions
JP2001261574A (ja) * 2000-03-18 2001-09-26 Aventis Behring Gmbh トロンビン製剤およびその製造方法

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009541482A (ja) * 2006-06-26 2009-11-26 オムリクス・バイオフアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド ナノ濾過によるウイルス除去
WO2010109920A1 (ja) * 2009-03-27 2010-09-30 旭化成メディカル株式会社 高濃度モノクローナル抗体溶液中のウイルス除去方法
US9056896B2 (en) 2009-03-27 2015-06-16 Asahi Kasei Medical Co., Ltd. Method for removing viruses from high concentration monoclonal antibody solution
WO2012176876A1 (ja) 2011-06-24 2012-12-27 旭化成メディカル株式会社 蛋白製剤の製造方法
US9359397B2 (en) 2011-06-24 2016-06-07 Asahi Kasei Medical Co., Ltd. Method for manufacturing protein drug
JP2018172426A (ja) * 2012-10-03 2018-11-08 ツェー・エス・エル・ベーリング・アクチエンゲゼルシャフト タンパク質の精製方法
US10918696B2 (en) 2012-10-03 2021-02-16 Csl Behring Ag Methods of treatment using hemopexin compositions

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