JP4495404B2 - ナノろ過によってタンパク溶液からウイルスを分離する方法 - Google Patents

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Description

【０００１】
本発明は、実質的に完全なウイルスの分離を可能とするタンパク溶液のナノろ過に関する。
【０００２】
小タンパク分子の場合、ナノろ過はウイルスを取り除くのに非常に有効な方法である。この点で言えば、フィルターの細孔径は、取り除かれるべきウイルスの実際の直径より小さくなければならない。さらに、ナノろ過を実施する場合、温度、材料の特性および緩衝作用条件が極めて重要である。以前の研究により、パルボウイルスが１５nmの細孔直径を有するフィルターを使用して確実に取り除き得ることはすでに示されていた。ナノろ過はまた、フィルター、例えば、効果的であることが証明されているViresolve 70、 Planova 15NおよびPall Ultipor DV20を用いてＡ型肝炎ウイルスおよびパルボウイルスを第IX因子調製物から分離することにすでに使用されていた。しかし、血液凝固第IX因子は５６kDaの低分子量を有し、したがって、ナノろ過のために使用される膜によっては保持されない。しかし、巨大タンパク質（例えばフィブリノーゲン、フォンビルブラント因子および第VIII因子は、１５〜３５nmの大きさの節を有するナノフィルターによってそのタンパク質をろ過してウイルスを除去するにはあまりにも大きすぎると考えられていた。
【０００３】
フィブリノーゲンは、３４０kDaの六量体（a2b2g2）の糖タンパク質である。天然のニワトリのフィブリノーゲンの結晶構造は、４６nmの長さを示す。顕微鏡計測では、フィブリノーゲンが４７.５nmの長さおよび６.５nmの大きさの節をもつ３節構造を有することを示している。さらに水和は、フィブリノーゲン分子の大きさの増大を導く。このために、フィブリノーゲンのためのろ過法は、３５nmのフィルターの細孔径について記載されているだけであった。これらの方法は、細孔径が３５nmである場合、比較的小さいＡ型肝炎ウイルスのような外膜をもたないウイルスおよびパルボウイルスを取り除くことができないという不都合がある。したがって、Ａ型肝炎ウイルスまたはパルボウイルスも同様に取り除くために用いることができる２０nm以下の細孔径を有するナノフィルターがたとえ利用可能であっても、現在までこれらのフィルターをフィブリノーゲンを精製する場合に使用することは不可能であった。なぜなら、この後者の分子はその細孔径に対してはあまりに大きすぎると考えられるからである(Roberts, P., Vox Sang, 1995; 69: 82-83)。
【０００４】
しかしナノろ過は、タンパク溶液からウイルスを取り除くのに特に穏やかな方法であり、そしてタンパク質の生物学的活性度はこの点で十分に保持されるため、ここに示された目的は、ナノろ過によってタンパク溶液からウイルスを取り除く方法を発展させることにあり、この方法は、ナノろ過のためにより大容積のタンパク分子でも使用し得るようにすることである。
【０００５】
本目的は、アルギニン、グアニジン、シトルリン、尿素もしくはそれらの誘導体からなる群からのカオトロピック物質またはポリエトキシソルビタンエステル群からの化合物が、タンパク分子の会合または上記タンパク分子周囲の水和物の被覆の形成を減少または予防するためにナノろ過前にタンパク溶液に添加され、次いで上記溶液が１５と２５nmとの間の細孔径を有するフィルターを通してろ過されることにより達成される。
【０００６】
本方法は、ウイルスをフィブリノーゲン溶液からまたは血液凝固因子、例えば第VIII因子）の溶液から分離することに特に適している。
本方法は室温で実施することができ、熱ストレスおよびそれと関連するタンパク分子の生物学的活性度の損失を招くことが避けられる。このようにして、２００〜３４０kDaの分子量を有するタンパク質を１５〜２５nmの細孔径を使用してウイルスを含まないものとすることを可能とする。特に、１８〜２６nmの球状の粒径を有するパルボウイルス科のメンバーならびに６〜１７nmの直径および約４８nmの長さの桿菌形の構造を有するＡ型肝炎ウイルスを取り除くことができる。
【０００７】
これに加えて、本発明によるろ過法は、非常に成功裡に従来の低温殺菌法と組み合わせることができ、ウイルスの除去をなおさらに増大させる結果を生じる。本発明による方法のために使用されるナノフィルターは市販されており、例えば、とりわけ、名称DV-15およびDV-20で購入することができる。
【０００８】
添付の図１は、ナノろ過によって得られるウイルスを含まないフィブリノーゲン溶液の量が、一方はフィルターの細孔径に、そして他方はアルギニン一塩酸塩の添加にどれほど依存するかを示している。アルギニン一塩酸塩が添加される場合、細孔径が15nmだけである場合でも、満足な量のフィブリノーゲンのろ液が得られることを示すことができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】ナノろ過によって得られるウイルスを含まないフィブリノーゲン溶液の量がフィルターの細孔径と添加されたアルギニン一塩酸塩にどれほど依存するかを示す。

Claims (3)

  1. アルギニン、グアニジン、シトルリン、尿素からなる群からのカオトロピック物質が、タンパク分子の会合を減少または防止するためにナノろ過前にタンパク溶液に添加され、そして上記溶液が１５と２５nmとの間の細孔径を有するフィルターに通されることを特徴とする、ナノろ過によってフィブリノーゲンの溶液からウイルスを分離する方法。
  2. ナノろ過が室温で実施されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  3. ナノろ過に加えて、タンパク溶液を低温殺菌法に付する請求項１または２に記載の方法。
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