KR20020063597A - 다공성막으로 처리되어 바이러스가 제거된 혈장 단백질조성물 및 그 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

바이러스 단일 입자 크기보다 공극 크기가 큰 다공성막으로 바이러스의 오염 위험이 있는 혈장 단백질 조성물을 처리함으로써, 특히 다공성막 처리 전에 혈장 단백질 조성물을 침전에 의하여 분획 처리함으로써, 단백질의 활성을 잃는 일이 거의 없이 오염 바이러스를 효율적으로 제거할 수 있다. 특히, 비-엔벨로프 바이러스, 그 중에서도 파르보바이러스를 실질적으로 함유하지 않는 피브리노겐 조성물을 제공할 수 있다. 본 발명을 적용함으로써, 바이러스가 제거된 안전한 혈장 단백질 제제를 간편하게 제공할 수 있다.

Description

다공성막으로 처리되어 바이러스가 제거된 혈장 단백질 조성물 및 그 제조 방법{VIRUS-FREE PLASMA PROTEIN COMPOSITIONS TREATED WITH POROUS MEMBRANE AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME}
단백질 제제, 특히 사람의 혈장을 출발 물질로 하는 혈장 분획 제제에는 사람에게 감염될 수 있는 병원체가 오염되어 있을 우려가 있어, 바이러스 감염에 대한 문제는 특히 중요하다. 지금까지, 수혈로 인한 인간 면역 결핍 바이러스(HIV), A형 간염 바이러스(HAV), B형 간염 바이러스(HBV), C형 간염 바이러스(HCV) 등의 바이러스 감염 사고가 발생하고 있다.
이러한 사고는 과거의 것이 아니다. 수많은 기술의 도입 후에 사고 발생률은 지수적인 수치로써 극적으로 적어지고 있지만, 현재도 그 발생을 완전히 부정할 수있다고는 할 수 없다.
이들 바이러스의 전파를 막기 위해서, 오염 가능성이 있는 바이러스를 불활성화 또는 제거하는 다양한 방법이 알려져 있다. 예컨대, 단백질 함유 조성물을 액체 상태로 가열하는 방법(일본 특허 공개 공보 소화 제55-145615호, 일본 특허 공개 공보 소화 제56-139422호, 일본 특허 공개 공보 소화 제56-106594호 등), 건조 상태로 가열하는 방법(Kohyo의 PCT 공개 하의 일본 특허 공표 공보 소화 제58-500548호, 일본 특허 공개 공보 소화 제58-213721호 등), 트리알킬포스페이트 및/또는 계면활성제 등으로 접촉시키는 단계를 포함하는 방법(일본 특허 공개 공보 소화 제60-51116호 등), 자외선 조사 단계를 포함하는 방법(일본 특허 공개 공보 평성 제7-196531호 등), 바이러스 제거막에 의한 방법(일본 특허 공개 공보 평성 제9-100239호 등)이 알려져 있다.
그러나, 가열 처리에서는 열에 매우 강한 바이러스가 잔존하고, 계면활성제 처리에서는 비-엔벨로프 바이러스가 잔존하며, 자외선 조사의 단독 처리에서는 단백질이 활성을 잃게 될 가능성이 있는 등, 바이러스의 불활성화 또는 제거 방법에 있어서의 각 단일 처리에서는, 단백질이 활성을 잃는 일없이, 오염 바이러스를 완전히 불활성화 또는 제거하는 것이 곤란하였다.
그래서, 현재, 이러한 목적을 위하여 오염 바이러스를 불활성화 또는 제거하는 상기 방법을 적당히 조합하여 사용하고 있다.
한편, 피브리노겐은 알콜 혈장 분획 제조 과정에 있어서 최초로 침전되는 분획으로부터 얻어지는 단백질이다. 따라서, 만일 혈장에 바이러스가 혼입된 경우에그 오염의 영향을 받기 쉬운 단백질이다. 파르보바이러스 B19(이하, B19라 함)는 현재 특히 주목받고 있다. 이 바이러스는 엔벨로프가 없는, 열에 강하며, 그 단일 입자 크기가 18∼25 nm 정도로 매우 작기 때문에, 특히 혈장 분획 제제의 분야에서 그 불활성화/제거 대책에 주력적인 연구가 진행되고 있다.
바이러스 제거막을 사용하는 방법에서는, 당연히, 그 공극 크기에 비해 큰 분자 크기의 바이러스를 여과에 의해 제거할 수 있지만, 그 공극 크기보다 작은 바이러스를 제거하는 것은 불가능하다. 또한, 공극 크기가 너무 작은 제거막을 사용하면 샘플로 막히는 등, 여과 자체가 곤란해진다. 또한, 샘플 양에 비례하여 막 처리시의 유속이 저하되어, 샘플 처리량의 제한 및 처리 시간의 증대라는 많은 문제를 나타낸다.
특히, 피브리노겐의 정제를 위하여 다공성막의 막 공극 크기가 35 nm 미만인 현 시판 다공성막을 사용한 경우에는, 피브리노겐의 분자량 등의 관계로부터 상기 막힘, 샘플 처리량의 제한 및 처리 시간의 증대라는 문제가 실제로 발생하고 있다. 따라서, 막 공극 크기가 35 nm 이상인 다공성막의 사용만이 가능하다고 하는 문제가 있었다. 그러나, 파르보바이러스(B19)의 단일 입자 크기는 전술한 바와 같이 18∼25 nm 정도이기 때문에, 현재 시판되고 있는 막 공극 크기 35 nm이나 75 nm의 플라노바 35N, 플라노바 75N(모두 상품명, 아사히카세이사에서 제조) 단독, 나아가서는 이들 바이러스 제거막을 다단으로 이용하는 방법으로도 상기 바이러스를 제거할 수 없다고 하는 문제가 있었다.
따라서, 간편한 처리 방법에 의해 조금이라도 바이러스 감염성이 적은 안전한 단백질 제제를 제공할 수 있는 방법이 요구되고 있었다.
본 발명은 혈장 단백질 조성물 중의 바이러스, 특히 감염성 바이러스가 제거된 혈장 단백질 조성물의 제조 방법, 상기 방법에 의해 얻어져 바이러스, 특히 감염성 바이러스를 실질적으로 함유하지 않은 혈장 단백질 조성물, 비-엔벨로프(non-envelope) 바이러스, 특히 파르보바이러스(Parvovirus) 및/또는 A형 간염 바이러스를 실질적으로 함유하지 않은 피브리노겐 조성물 및 혈장 단백질 조성물 중의 바이러스를 제거하는 방법에 관한 것이다.
발명의 공개
본 발명자들은 이들 문제를 해결하기 위해서 예의 연구한 결과, 다공성막 처리에 의해 단백질의 활성을 거의 잃는 일없이 효율적으로 오염 바이러스를 제거할 수 있는 것을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 또한, 본 발명자들은 다공성막 처리에 의해 비-엔벨로프 바이러스, 특히 파르보바이러스 및/또는 A형 간염 바이러스를 실질적으로 함유하지 않은 피브리노겐 조성물을 얻을 수 있는 것을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
따라서, 본 발명은 하기와 같은 것을 제공한다.
(1) 바이러스 단일 입자 크기보다 공극 크기가 큰 다공성막으로 혈장 단백질 조성물을 처리하는 단계를 포함하는, 바이러스가 제거된 혈장 단백질 조성물의 제조 방법.
(2) 상기 (1)에 있어서, 다공성막이 다공성 중공사막(中空絲膜; hollow fiber membrane)인 제조 방법.
(3) 상기 (1) 또는 (2)에 있어서, 다공성막 처리 전에, 혈장 단백질 조성물을 침전에 의하여 분획 처리하는 것인 제조 방법.
(4) 상기 (1)∼(3) 중 어느 하나에 있어서, 다공성막 처리 전에, 혈장 단백질 조성물을 침전에 의하여 분획 처리하여, 얻어진 침전물을 물로 추출하는 것인 제조 방법.
(5) 상기 (1)∼(4) 중 어느 하나에 있어서, 혈장 단백질 조성물이 피브로넥틴, 피브리노겐, 응고 V 인자, 응고 VIII 인자, 폰 빌레브란트 인자(von Willebrand Factor), 응고 XIII 인자, 레티놀 결합 단백질, α글로불린, β글로불린 및 γ글로불린으로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 단백질을 함유하는 것인 제조 방법.
(6) 상기 (5)에 있어서, 혈장 단백질 조성물이 적어도 피브리노겐을 함유하는 것인 제조 방법.
(7) 상기 (1)∼(6) 중 어느 하나에 있어서, 바이러스가 비-엔벨로프 바이러스인 것인 제조 방법.
(8) 상기 (7)에 있어서, 비-엔벨로프 바이러스가 파르보바이러스 및/또는 A형 간염 바이러스인 것인 제조 방법.
(9) 바이러스 단일 입자 크기보다 공극 크기가 큰 다공성막 처리 결과, 바이러스가 실질적으로 제거된 혈장 단백질 조성물.
(10) 상기 (9)에 있어서, 다공성막이 다공성 중공사막인 것인 혈장 단백질 조성물.
(11) 상기 (9) 또는 (10)에 있어서, 다공성막 처리 전에, 혈장 단백질 조성물을 침전에 의하여 분획 처리한 것인 혈장 단백질 조성물.
(12) 상기 (9)∼(11) 중 어느 하나에 있어서, 다공성막 처리 전에, 혈장 단백질 조성물을 침전에 의하여 분획 처리하여, 얻어진 침전물을 물로 추출한 것인 혈장 단백질 조성물.
(13) 상기 (9)∼(12) 중 어느 하나에 있어서, 혈장 단백질 조성물이 피브로넥틴, 피브리노겐, 응고 V 인자, 응고 VIII 인자, 폰 빌레브란트 인자, 응고 XIII 인자, 레티놀 결합 단백질, α글로불린, β글로불린 및 γ글로불린으로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 단백질을 함유하는 것인 혈장 단백질 조성물.
(14) 상기 (13)에 있어서, 혈장 단백질 조성물이 적어도 피브리노겐을 함유하는 것인 혈장 단백질 조성물.
(15) 상기 (9)∼(14) 중 어느 하나에 있어서, 바이러스가 비-엔벨로프 바이러스인 것인 혈장 단백질 조성물.
(16) 상기 (15)에 있어서, 비-엔벨로프 바이러스가 파르보바이러스 및/또는 A형 간염 바이러스인 것인 혈장 단백질 조성물.
(17) 파르보바이러스를 실질적으로 함유하지 않는 피브리노겐 조성물.
(18) 바이러스 단일 입자 크기보다 공극 크기가 큰 다공성막으로 혈장 단백질 조성물을 처리하는 단계를 포함하는, 혈장 단백질 조성물 중의 바이러스 제거 방법.
(19) 상기 (18)에 있어서, 다공성막이 다공성 중공사막인 방법.
(20) 상기 (18) 또는 (19)에 있어서, 다공성막 처리 전에, 혈장 단백질 조성물을 침전에 의하여 분획 처리하는 것인 방법.
(21) 상기 (18)∼(20) 중 어느 하나에 있어서, 다공성막 처리 전에, 혈장 단백질 조성물을 침전에 의하여 분획 처리하여, 얻어진 침전물을 물로 추출하는 것인 방법.
본 발명에 있어서, 혈장 단백질 조성물 중의 혈장 단백질은 특별히 한정되지 않고, 혈액 속에 함유되는 것이라면 어떠한 것도 포함될 수 있다. 본 발명의 방법에 의해 특히 소기의 효과를 달성할 수 있는 혈장 단백질의 예로서는, 분자량이 크고, 바이러스의 오염 우려가 높은 혈장 단백질로서, 예를 들면, 피브로넥틴, 피브리노겐, 응고 V 인자, 응고 VIII 인자, 폰 빌레브란트 인자, 응고 XIII 인자, 레티놀 결합 단백질, α글로불린, β글로불린 및 γ글로불린 등을 들 수 있다. 특히, 피브리노겐은 알콜 혈장 분획 제조 과정에 있어서 최초로 침전되는 분획으로부터 얻어지는 단백질이기 때문에, 만일 혈장에 바이러스가 혼입된 경우에 그 오염의 영향을 받기 쉽다. 따라서, 본 발명의 간편한 방법에 의해 비-엔벨로프 바이러스를 제거하는 것은 유용하다.
본 발명의 방법이 적용되는 혈장 단백질 조성물은 바이러스, 특히 감염성 바이러스의 오염 우려가 있고, 다공성막으로 처리할 수 있는 형태의 것이라면 특별히 한정되지 않는다. 상기 조성물은 통상 액상으로서, 예컨대, 혈장 또는 조직 추출물을 각종 분획법에 의해 처리하여 얻은 분획을 포함하는 용액, 유전자 재조합 숙주 또는 조직 배양에 의해 얻어지는 배양액, 시판되는 단백질 제제 등을 들 수 있다.
또한, 그 정제도(purification level)는 특별히 제한되지 않으며, 임의의 정제도인 것을 적용시킬 수 있다. 그 정제도는 일반적인 정제 방법, 예컨대, PEG(폴리에틸렌글리콜) 분획법, 알콜 분획법, 글리신 분획법, 겔 여과, 이온 교환 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피, 소수성 크로마토그래피 등의 방법을 적절하게 선택하여 이용함으로써 얻을 수 있다.
본 발명에서 사용되는 침전법으로서는 자체 공지의 단백질 분획법으로서 사용되는 방법이 포함된다. 예를 들면, 중성 염류(이것을 사용하는 침전법은 소위 염석법이라고 불리는 것으로, 황산염, 아황산염, 티오황산염, 인산염, 알칼리 금속염, 암모니아, 마그네슘, 할로겐 화합물 등을 들 수 있음), 수용성 유기용매(예를 들면, 에탄올, 메탄올, 에틸에테르, 아세톤 등), 수용성 비이온화 고분자 화합물(예를 들면, 폴리에틸렌글리콜(PEG), 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 노닐페놀에톡실레이트 등), 금속 이온(황산바륨, 수산화알루미늄 등), 유기 양이온(리바놀, 프로타민, 기타 양이온성 계면활성제 등), 음이온(예를 들면, 피크린산, 삼염화초산, 설포살리실산, 과염소산 등의 저분자 음이온, 폴리아크릴산, 폴리스티렌설폰산염, 폴리인산염 등의 폴리 음이온) 등을 사용하는 침전법, 탈염에 의한 침전법(투석법, 희석법 등), 글리신 침전법(글리신-염화나트륨 침전법) 등을 들 수 있다.
본 발명에서 사용되는 침전법은 통상의 단백질 분획 처리시에 이용되는 것과 유사한 방법, 조건으로써 행할 수 있다. 본 발명의 침전법에 사용되는 각 물질은 분리하고자 하는 목적 단백질의 용해성에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 예컨대, 상기 단백질 분자의 표면 전하나 친수성 등을 변화시켜 원하는 단백질을 침전물로서 얻을 수 있는 것, 또는 불필요한 단백질을 침전시켜 원하는 단백질을 상청액으로 얻을 수 있는 것을 사용할 수 있고, 그 침전 처리에 있어서의 조건은 각각의 단백질에 따라 선택할 수 있다. 따라서, 수소 이온 농도 또는 pH, 이온 강도, 유전률, 온도, 단백질 농도 및 기타 이온 등, 침전법에 영향을 미치게 하는 여러 가지 인자도 원하는 단백질에 따라 선택할 수 있다. 또한, 이들의 사용 조건도 단백질에따라 선택할 수 있다.
특히, 단백질이 피브리노겐인 경우, 글리신 침전법이 바람직하고, 글리신-염화나트륨 침전법이 더욱 바람직하다. 또한 글리신의 농도는 50 g/L 이상, 바람직하게는 75 g/L 이상이고, 염화나트륨의 농도는 10 g/L, 바람직하게는 30 g/L 이상이다. 또한, 그 상한은 글리신이 250 g/L, 바람직하게는 225 g/L이며, 염화나트륨이 175 g/L, 바람직하게는 150 g/L이다.
상기 침전법에 의해 분리된 각 단백질은 통상의 원심 분리 처리 및 각종 여과 처리를 통해 필요한 분획으로서 얻어진다.
목적 단백질이 침전으로서 얻어지는 경우에는 그 후의 정제를 위해 적당한 용매로 추출 및 용해시킬 필요가 있다. 용매는 특별히 한정되지 않고, 단백질의 정제 과정에서 통상 사용되는 용매, 완충액 등을 사용할 수 있다. 단백질이 피브리노겐인 경우, 추출 및 용해에는 통상 시트르산 완충액이나 물을 사용한다. 특히, 물로 추출한 후 통상의 원심 또는 청징(淸澄) 여과 공정을 거침으로써 본 발명의 효과를 높일 수 있다.
본 발명에 있어서, 다공성막 처리란, 바이러스의 오염 위험이 있는 혈장 단백질을 다공성막에 의해 여과하는 것을 의미한다.
본 발명에 사용되는 다공성막의 소재는 특별히 제한되지 않고, 재생 셀룰로오스, 초산셀룰로오스, 폴리불화비닐리덴, 폴리에테르설폰, 폴리아크릴로니트릴, 폴리설폰, 폴리메틸메타크릴레이트 등의 합성 중합체 화합물을 사용할 수 있다. 재생 셀룰로오스가 바람직하다.
다공성막의 형상은 중공사형, 시트형 등을 들 수 있고, 중공사형이 바람직하다. 예를 들면, 상기 재생 셀룰로오스의 다공성 중공사막은 셀룰로오스 구리암모니아 용액으로부터 마이크로 상분리법[Am. Chem. Soc., 9, 197-228(1985)]에 의해 제조할 수 있다.
사용하는 다공성막의 평균 공극 크기는 단백질의 종류 및 제거하고자 하는 바이러스의 종류에 따라 다르지만, 일반적으로 1∼100 nm, 바람직하게는 10∼100 nm이다. 특히, 피브리노겐 등의 분자량이 큰 단백질에 있어서 파르보바이러스, HAV 등을 여과 제거하는 경우에는, 공극 크기가 35∼100 nm, 바람직하게는 35∼75 nm이다.
다공성막이 중공사형인 경우에는, 그 막이 모듈의 형태로 사용되는 것이 바람직하다. 예를 들면, 다수의 다공성 중공사막을 평행하게 묶어 카트리지에 충전하고, 접착제를 이용하여 단일화한 것을 들 수 있다.
시판되는 것으로서는, 막이 되는 주위 벽이 100층 이상의 다중층 구조인 플라노바 시리즈(상품명, 아사히카세이사에서 제조), 바이러스 제거막으로서 알려져 있는 바이아솔브 시리즈(상품명, 밀리포아사에서 제조), 오메가 VR 시리즈(상품명, 폴사에서 제조), 울티포아 시리즈(상품명, 폴사에서 제조) 등을 사용할 수 있다. 플라노바 시리즈가 특히 바람직하다.
혈장 단백질 조성물을 다공성막으로 처리 또는 여과할 때의 온도는 4∼50℃이며, 바람직하게는 4∼37℃이다.
여과 압력은 10∼100 kpa, 바람직하게는 10∼90 kpa이다. 여과의 방법으로서는, 용액에 변형 속도를 부여하면서 여과하는 크로스플로우(crossflow) 여과법(순환식)과 용액에 변형 속도를 부여하지 않고서 여과하는 데드-엔드(dead-end) 여과법(비순환식)이 있다. 가압 공기 등에 의한 데드-엔드 여과법 등이 바람직하다.
또한, 다공성막으로써 여과할 때에, 샘플에 카오트로픽(chaotropic) 이온 또는 아미노산을 첨가할 수 있다. 이를 통해서, 다공성막 처리에 의해 단백질의 활성을 잃는 일이 거의 없이 효율적으로 오염 바이러스를 제거한다고 하는 본 발명의 효과를 한층 더 발휘시킬 수 있다.
이 경우의 카오트로픽 이온 또는 아미노산의 종류는 특별히 한정되지 않고, 통상 단백질의 정제 과정에서 사용되는 것을 사용할 수 있지만, 특히, 염소 이온, 아르기닌 등이 바람직하다.
또한, 이러한 여과 처리는 한 번 또는 여러 번 행할 수도 있다. 여러 번 행함으로써, 여과에 의한 더욱 우수한 바이러스 제거 효과를 얻을 수 있다.
특히, 본 발명은 바이러스 단일 입자 크기보다 공극 크기가 큰 다공성막을 사용하여 혈장 단백질 조성물을 처리함으로써, 다공성막의 공극 크기보다 작은 단일 입자 크기의 바이러스를 제거할 수 있다. 그 결과, 혈장 단백질 조성물은 실질적으로 상기 바이러스를 함유하지 않는 것으로 얻을 수 있다.
"바이러스 단일 입자 크기보다 공극 크기가 큰 다공성막"이란, 상기 바이러스가 단일 입자인 경우에는, 그 다공성막을 통과할 수 있는 다공성막을 의미한다.
따라서, 본 발명에 따르면, 단백질의 활성을 잃는 일이 거의 없이 효율적으로 오염 바이러스를 제거할 수 있고, 보다 안전한 혈장 단백질 제제의 출발 물질로서의 혈장 단백질 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 제거되는 바이러스의 구체예로서, 백시니아 바이러스(vaccinia virus), 뭄푸스 바이러스(Mumps virus), 단순 포진 바이러스, 에코 바이러스, 파르보바이러스, HIV, HAV, HBV, HCV, TTV 등을 들 수 있다. 특히, 오염 위험이 있는 비-엔벨로프 바이러스로서 파르보바이러스, HAV 등을 들 수 있다.
이와 같이 하여 얻어진 혈장 단백질 조성물은 그대로, 또는 통상의 단백질 정제 방법, 예를 들면 PEG(폴리에틸렌글리콜) 분획법, 알콜 분획법, 글리신 분획법, 겔 여과, 이온 교환 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피, 소수성 크로마토그래피 등의 방법에 의해 정제함으로써 혈장 단백질 제제로 사용할 수 있다.
혈장 단백질 제제는 통상의 방법에 의해 액상 제제 또는 건조 제제로 형성되고, 경우에 따라, 통상 약리적으로 허용되는 약제용 첨가제, 예를 들면, 방부제, 살균제, 킬레이트제, 점제조, 등장화제 등, 또는 약학적으로 필요한 성분을 함유할 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 의해 실질적으로 바이러스가 제거된 혈장 단백질 조성물이 제조된다. 본 발명의 방법의 전후에 있어서, 일반적으로 사용되는 바이러스 불활성화 또는 제거 방법, 예를 들면, 건조 가열, 액상 가열, 계면활성제 처리, 자외선 조사 처리, 바이러스 제거 막 처리 등을 적절하게 조합함으로써, 바이러스의 불활성화 또는 제거를 보다 완전하게 할 수 있다.
본 발명에 있어서 "실질적으로 바이러스가 제거되었다"라고 하는 것은 기지의 바이러스량의 측정 방법에 있어서 검출 한계 이하인 것을 의미한다.
이하, 실험 실시예, 참고 실시예 등에 의해 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 한정되지 않는다.
실시예 1
정상인의 혈장에서 유래한 콘의 Fr. I 분획 100 g을 1.5 L의 시트르산 완충액에 용해하고, 트리-(n-부틸)포스페이트(TNBP)를 0.3 w/v% 및 Tween 80을 1 w/v%가 되도록 첨가하여 30℃에서 6시간의 계면활성제 처리를 행하였다.
계면활성제 처리 후, 샘플에 모니터 바이러스로서 파르보바이러스를 102.7카피/ml 첨가하였다.
15% 글리신-1M 염화나트륨을 사용하여 상기 샘플을 침전 분획 처리하고, 피브리노겐을 원심 분리(4,000 rpm, 20분간)에 의해 침전시켜 회수하였다. 회수된 피브리노겐을 1.0 L의 시트르산 완충액에 용해하여 1.0% 용액을 제조하였다. 이 용액을 여과 전의 샘플로 하여 그 바이러스량을 측정하였다.
온도 23℃, 여과압 10 kpa에서, 플라노바 75N(평균 공극 크기 72±4 nm)을 이용하여 상기 용액을 데드-엔드 여과함으로써 바이러스를 제거하였다. 이 여과액을 여과 후의 샘플로 하여 그 바이러스량을 측정하였다.
실시예 2
정상인의 혈장에서 유래한 콘의 Fr. I 분획 100 g을 1.5 L의 시트르산 완충액에 용해하고, 트리-(n-부틸)포스페이트(TNBP)를 0.3 w/v%가 되도록 첨가하고 Tween 80을 1 w/v%가 되도록 첨가하여 30℃에서 6시간의 계면활성제 처리를 행하였다.
15% 글리신-1M 염화나트륨을 사용하여 상기 샘플을 침전 분획 처리하고, 피브리노겐을 원심 분리(4,000 rpm, 20분간)에 의해 침전시켜 회수하였다. 회수된 피브리노겐을 1.0 L의 시트르산 완충액에 용해하여 1.0% 용액을 제조하였다.
이 용액에 모니터 바이러스로서 파르보바이러스를 105.7카피/ml 첨가하였다.
그 후, 15% 글리신-1M 염화나트륨을 사용하여 상기 샘플을 분획 처리하고, 피브리노겐을 원심 분리(4, 000 rpm, 20분간)에 의해 침전시켜 회수하였다. 회수된 피브리노겐을 1.0 L의 시트르산 완충액에 용해하여 1.0% 용액을 제조하였다. 이 용액을 여과 전의 샘플로 하여 그 바이러스량을 측정하였다.
온도 23℃, 여과압 10 kpa에서, 플라노바 75N(평균 공극 크기 72±4 nm)을 이용하여 상기 얻어진 용액을 데드-엔드 여과함으로써 바이러스를 제거하였다. 이 여과액을 여과 후의 샘플로 하여 그 바이러스량을 측정하였다.
실시예 3
정상인의 혈장에서 유래한 콘의 Fr. I 분획 100 g을 1.5 L의 생리 식염수에 용해하고, 트리(n-부틸)포스페이트(TNBP)를 0.3 w/v%가 되도록 첨가하고, Tween 80을 1 w/v%가 되도록 첨가하여 30℃에서 6시간의 계면활성제 처리를 행하였다.
계면활성제 처리 후, 샘플에 모니터 바이러스로서 파르보바이러스를 첨가하였다.
15% 글리신-1M 염화나트륨을 사용하여 상기 샘플을 침전 분획 처리하고, 피브리노겐을 원심 분리(4,000 rpm, 20분간)에 의해 침전시켜 회수하였다. 회수된 피브리노겐을 1.0 L의 시트르산 완충액에 용해하여 1.0% 용액을 제조하였다. 이 용액을 여과 전의 샘플로 하여 그 바이러스량을 측정하였다. 또한, 이 용액을 여과 전의 샘플로 하여 그 단백질량을 측정하기 위해서 280 nm에서의 흡광도를 측정하였다.
온도 23℃, 여과압 10 kpa에서, 플라노바 75 N (평균 공극 크기 72±4 nm)을 이용하여 상기 용액을 데드-엔드 여과함으로써 바이러스를 제거하였다. 이 여과액을 여과 후의 샘플로 하여 그 바이러스량을 측정하였다. 또한, 이 여과액의 단백질량을 280 nm에서의 흡광도로서 측정하였다.
온도 23℃, 여과압 10 kpa에서, 플라노바 35N(평균 공극 크기 35±2 nm)을 이용하여 상기 여과액을 데드-엔드 여과함으로써 바이러스를 제거하였다. 이 여과액을 여과 후의 샘플로 하여 그 바이러스량을 측정하였다. 또한, 이 여과액의 단백질량을 280 nm에서의 흡광도로서 측정하였다.
이 경우, 플라노바 75N과 플라노바 35N을 조합시킨 여과에 의해 그 여과 전후로 106카피/ml 이상의 바이러스 제거 효과를 나타내었다.
실시예 4
정상인의 혈장에서 유래한 콘의 Fr. I 분획 100 g을 1.5 L의 생리 식염수에용해하고, 트리(n-부틸)포스페이트(TNBP)를 0.3 w/v%가 되도록 첨가하고, Tween 80을 1 w/v%가 되도록 첨가하여 30℃에서 6시간의 계면활성제 처리를 행하였다.
계면활성제 처리 후, 샘플에 모니터 바이러스로서 파르보바이러스를 1010.1카피/ml 첨가하였다.
8% 글리신-1M 염화나트륨을 사용하여 상기 샘플을 침전 분획 처리하고, 피브리노겐을 원심 분리(4,000 rpm, 20분간)에 의해 침전시켜 회수하였다. 회수된 피브리노겐을 1.5 L의 주사용 물에 용해하여 피브리노겐 용액을 제조하였다. 이 용액 중의 불용물을 원심 분리 처리로써 제거한 후, O.9 g/L의 염화나트륨을 첨가하여 여과 전의 샘플로 하였다.
온도 23℃, 여과압 10 kpa에서, 플라노바 35N(평균 공극 크기 35±2 nm)을 이용하여 상기 용액을 데드-엔드 여과하여 바이러스를 제거하였다. 이 여과액을 여과 후의 샘플로 하여 그 바이러스량을 측정하였다.
이 경우, 글리신-염화나트륨 분획법, 침전물의 물 추출, 원심 분리 제거 및 플라노바 35N을 조합시킨 처리에 의해, 그 여과 전후로 106카피/ml 이상의 바이러스 제거 효과를 나타내었다.
실시예 5
정상인의 혈장에서 유래한 콘의 Fr. I 분획 100 g을 1.5 L의 생리 식염수에 용해하고, 트리-(n-부틸)포스페이트(TNBP)를 0.3 w/v%가 되도록 첨가하고, Tween 80을 1 w/v%가 되도록 첨가하여 30℃에서 6시간의 계면활성제 처리를 행하였다.
계면활성제 처리 후, 샘플에 모니터 바이러스로서 EMC를 108.4TCID50/ml 첨가하였다.
8% 글리신-1M 염화나트륨을 사용하여 상기 샘플을 침전 분획 처리하고, 피브리노겐을 원심 분리(4,000 rpm, 20분간)에 의해 침전시켜 회수하였다. 회수된 피브리노겐을 1.5 L의 주사용 물에 용해하여 피브리노겐 용액을 제조하였다. 이 용액 중의 불용물을 원심 분리 처리로써 제거한 후, 0.9 g/L의 염화나트륨을 첨가하여 여과 전의 샘플로 하였다.
온도 23℃, 여과압 10 kpa에서, 플라노바 35N(평균 공극 크기 35±2 nm)을 이용하여 상기 용액을 데드-엔드 여과하였다. 이 여과액을 여과 후의 샘플로 하여 그 바이러스량을 측정하였다.
이 경우, 글리신-염화나트륨에 의한 침전 분획 처리, 침전물의 물 추출, 원심 분리 제거 및 플라노바 35N을 조합시킨 처리에 의해 그 여과 전후로 104TCID50/ml 이상의 바이러스 제거 효과를 나타내었다.
참고 실시예 1
정상인의 혈장에서 유래한 콘의 Fr. I 분획 100 g을 1.5 L의 생리 식염수에 용해하고, TNBP를 0.3 w/v%가 되도록 첨가하고, Tween 80을 1 w/v%가 되도록 첨가하여 30℃에서 6시간의 계면활성제 처리를 행하였다.
15% 글리신-1M 염화나트륨을 사용하여 상기 샘플을 침전 분획 처리하고, 피브리노겐을 침전시켜 회수하였다. 회수된 피브리노겐을 1.0 L의 시트르산 완충액에 용해하여 1.0% 용액을 제조하였다.
이 용액에 모니터 바이러스로서 파르보바이러스를 1010.7카피/ml 첨가하였다.
또한, 이 용액을 여과 전의 샘플로 하여 그 바이러스량을 측정하였다.
온도 23℃, 여과압 10 kpa에서, 플라노바 75N(평균 공극 크기 72±4 nm)을 이용하여 상기 용액을 데드-엔드 여과하여 바이러스를 제거하였다. 이 여과액을 여과 후의 샘플로 하여 그 바이러스량을 측정하였다.
참고 실시예 2
참고 실시예 1의 방법 중, 모니터 바이러스로서 파르보바이러스를 1011.7카피/ml 첨가하고, 온도 23℃, 여과압 10 kpa에서, 플라노바 35N(평균 공극 크기 35±2 nm)을 이용하여 상기 용액을 데드-엔드 여과한 것 이외에는 참고 실시예 1과 동일하게 처리를 행하여 각 샘플의 바이러스량을 측정하였다.
참고 실시예 3
정상인의 혈장에서 유래한 콘의 Fr. I 분획 100 g을 1.5 L의 생리 식염수에 용해하고, 트리-(n-부틸)포스페이트(TNBP)를 0.3 w/v%가 되도록 첨가하고, Tween 80을 1 w/v%가 되도록 첨가하여 30℃에서 6시간의 계면활성제 처리를 행하였다.
15% 글리신-1M 염화나트륨을 사용하여 상기 샘플을 침전 분획 처리하고, 피브리노겐을 침전시켜 회수하였다. 회수된 피브리노겐을 1.0 L의 시트르산 완충액에용해하여 1.0% 용액을 제조하였다.
이 용액에 모니터 바이러스로서 파르보바이러스를 105.7카피/ml 첨가하였다.
온도 23℃, 여과압 10 kpa에서, 플라노바 75N(평균 공극 크기 72±4 nm)을 이용하여 상기 용액을 데드-엔드 여과하여 바이러스를 제거하였다. 이 여과액을 여과 후의 샘플로 하여 그 바이러스량을 측정하였다.
온도 23℃, 여과압 10 kpa에서, 플라노바 35N(평균 공극 크기 35±2 nm)을 이용하여 상기 여과액을 데드-엔드 여과하여 바이러스를 제거하였다. 이 여과액을 여과 후의 샘플로 하여 그 바이러스량을 측정하였다.
바이러스량의 측정 방법:
(1) 파르보바이러스의 바이러스량 측정에 있어서, 폴리머라아제 체인 리액션(PCR) 측정법(Transfusion Vol. 32, p. 824-828(1992))에 의해 각 샘플 중 바이러스 핵산의 잔존량을 측정하였다. 파르보바이러스의 핵산량은 102카피/ml로 검출 한계 이하가 된다.
(2) EMC 바이러스(encephalolmyocarditis virus: 뇌심근염 바이러스)는 Vero 세포를 사용한 감염가(TCID50)를 측정함으로써 평가하였다.
EMC 바이러스의 Vero 세포에 대한 감염가는 101.5TCID50/ml로 검출 한계 이하가 된다.
상기 실시예 1∼2, 4∼5 및 참고 실시예 1∼3의 결과를 표 1에 나타낸다.
단백질량의 측정 방법
각 샘플을 생리 식염수로 적당히 희석하여 280 nm에서의 흡광도를 측정하였다. 상기 실시예 3의 결과를 표 2에 나타낸다.
[표 1]
[표 2]
본 발명에 의해 혈장 단백질 조성물을 다공성막 처리함으로써, 단백질의 활성을 잃는 일이 거의 없이 혈장 단백질 중의 오염 바이러스를 효율적으로 제거할 수 있다. 따라서, 본 발명에 의해 바이러스 감염 위험이 없는 혈장 단백질을 제공할 수 있다. 특히, 본 발명의 다공성막 처리에 의해 비-엔벨로프 바이러스, 특히 파르보바이러스 및/또는 A형 간염 바이러스를 실질적으로 함유하지 않는 피브리노겐 조성물을 제공할 수 있다.
본 출원은 일본에서 출원된 1999년 특허원 제360950호를 기초로 한 것이고, 상기 내용은 본 명세서에 전부 포함되는 것이다.

Claims (21)

  1. 바이러스 단일 입자 크기보다 공극 크기가 큰 다공성막으로 혈장 단백질 조성물을 처리하는 단계를 포함하는, 바이러스가 제거된 혈장 단백질 조성물의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 다공성막이 다공성 중공사막인 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 다공성막 처리 전에, 혈장 단백질 조성물을 침전에 의하여 분획 처리하는 것인 제조 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 다공성막 처리 전에, 혈장 단백질 조성물을 침전에 의하여 분획 처리하여, 얻어진 침전물을 물로 추출하는 것인 제조 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 혈장 단백질 조성물이 피브로넥틴, 피브리노겐, 응고 V 인자, 응고 VIII 인자, 폰 빌레브란트 인자, 응고 XIII 인자, 레티놀 결합 단백질, α글로불린, β글로불린 및 γ글로불린으로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 단백질을 함유하는 것인 제조 방법.
  6. 제5항에 있어서, 혈장 단백질 조성물이 적어도 피브리노겐을 함유하는 것인 제조 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 바이러스가 비-엔벨로프 바이러스인 것인 제조 방법.
  8. 제7항에 있어서, 비-엔벨로프 바이러스가 파르보바이러스 및/또는 A형 간염 바이러스인 것인 제조 방법.
  9. 바이러스 단일 입자 크기보다 공극 크기가 큰 다공성막 처리 결과, 바이러스가 실질적으로 제거된 혈장 단백질 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 다공성막이 다공성 중공사막인 것인 혈장 단백질 조성물.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 다공성막 처리 전에, 혈장 단백질 조성물을 침전에 의하여 분획 처리한 것인 혈장 단백질 조성물.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 다공성막 처리 전에, 혈장 단백질 조성물을 침전에 의하여 분획 처리하여, 얻어진 침전물을 물로 추출한 것인 혈장 단백질 조성물.
  13. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 혈장 단백질 조성물이 피브로넥틴, 피브리노겐, 응고 V 인자, 응고 VIII 인자, 폰 빌레브란트 인자, 응고 XIII 인자, 레티놀 결합 단백질, α글로불린, β글로불린 및 γ글로불린으로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 단백질을 함유하는 것인 혈장 단백질 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 혈장 단백질 조성물이 적어도 피브리노겐을 함유하는 것인 혈장 단백질 조성물.
  15. 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 바이러스가 비-엔벨로프 바이러스인 것인 혈장 단백질 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 비-엔벨로프 바이러스가 파르보바이러스 및/또는 A형 간염 바이러스인 것인 혈장 단백질 조성물.
  17. 파르보바이러스를 실질적으로 함유하지 않는 피브리노겐 조성물.
  18. 바이러스 단일 입자 크기보다 공극 크기가 큰 다공성막으로 혈장 단백질 조성물을 처리하는 단계를 포함하는, 혈장 단백질 조성물 중의 바이러스 제거 방법.
  19. 제18항에 있어서, 다공성막이 다공성 중공사막인 방법.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 다공성막 처리 전에, 혈장 단백질 조성물을 침전에 의하여 분획 처리하는 것인 방법.
  21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 다공성막 처리 전에, 혈장 단백질 조성물을 침전에 의하여 분획 처리하여, 얻어진 침전물을 물로 추출하는 것인 방법.
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