FI113779B - Plasmaproteiinien puhdistus - Google Patents
Plasmaproteiinien puhdistus Download PDFInfo
- Publication number
- FI113779B FI113779B FI955306A FI955306A FI113779B FI 113779 B FI113779 B FI 113779B FI 955306 A FI955306 A FI 955306A FI 955306 A FI955306 A FI 955306A FI 113779 B FI113779 B FI 113779B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- concentration
- protein
- aqueous phase
- solution
- pct
- Prior art date
Links
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 title claims abstract description 8
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 title description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 23
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 20
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 19
- 239000003599 detergent Substances 0.000 claims abstract description 17
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims abstract description 16
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims abstract description 16
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 14
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 7
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 claims abstract description 6
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 claims abstract description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 5
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 claims abstract description 4
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 4
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000009938 salting Methods 0.000 claims description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 abstract description 11
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 abstract description 11
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 abstract description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 abstract description 6
- 238000005185 salting out Methods 0.000 abstract 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- STCOOQWBFONSKY-UHFFFAOYSA-N tributyl phosphate Chemical compound CCCCOP(=O)(OCCCC)OCCCC STCOOQWBFONSKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 9
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 9
- 239000012629 purifying agent Substances 0.000 description 7
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 6
- -1 alkyl phosphates Chemical class 0.000 description 5
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 4
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 4
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012459 cleaning agent Substances 0.000 description 3
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 2
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 2
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940050528 albumin Drugs 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 description 2
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101001059734 Thermococcus litoralis (strain ATCC 51850 / DSM 5473 / JCM 8560 / NS-C) Trehalose/maltose-binding protein MalE Proteins 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 1
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 1
- 235000010633 broth Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000005202 decontamination Methods 0.000 description 1
- 230000003588 decontaminative effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002535 lyotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 238000010915 one-step procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940051841 polyoxyethylene ether Drugs 0.000 description 1
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/79—Transferrins, e.g. lactoferrins, ovotransferrins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
- C07K1/30—Extraction; Separation; Purification by precipitation
- C07K1/303—Extraction; Separation; Purification by precipitation by salting out
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/76—Albumins
- C07K14/765—Serum albumin, e.g. HSA
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/81—Protease inhibitors
- C07K14/8107—Endopeptidase (E.C. 3.4.21-99) inhibitors
- C07K14/811—Serine protease (E.C. 3.4.21) inhibitors
- C07K14/8121—Serpins
- C07K14/8125—Alpha-1-antitrypsin
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Treatments Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
Description
113779
Plasmaproteiinien puhdistus - Rengöring av plasmaproteiner
Keksintö koskee menettelyä viruksia inaktivoivien kemikaalien 5 ja (tai) puhdistavien aineiden vähentämiseksi vesikoostumuk-sessa, joka sisältää vesiliukoista plasmaproteiinia. Kun valitaan lämpötilan ja sopivan suolapitoisuuden yhdistelmä, jossa sellaisen suolan konsentraatio on suurempi 0,5-moo-lia/1, jolla on suuri irtisuolausvaikutus liuoksesta Hoff-10 meisterin sarjan mukaan, muodostuu vesirakkuloita, jotka sisältävät viruksia inaktivoivaa kemikaalia ja (tai) puhdistavaa ainetta. Nämä rakkulat poistetaan vesifaasista esimerkiksi faasierotuksella tai suodattamalla, ja sen jälkeen proteiini erotetaan vesifaasista. Kun vesifaasi huoneenlämpöti-15 lassa sisältää esimerkiksi sitraattisuolaa tai sulfaattia pitoisuutena, joka on suurempi kuin noin yksi mooli/1, viruksia inaktivoiva kemikaali tai puhdistusaine voi vähentyä jopa 2000-kertaa tai enemmän, niin että sen lopullinen pitoisuus on pienempi kuin viisi ppm:ää.
20
Viruksien inaktivointi verituotteissa, kuten tekijä VIII:ssa, albumiinissa, tekijä IX:ssä ja antitrombiinissa on ongelma, : jonka valmistajat tuntevat. Se ratkaistaan normaalisti kuu- ; mennuksella. Jos tuote tällaisessa menettelytavassa ei inak- . 25 tivoidu, voidaan käyttää kemikaaleja, joka inaktivoivat vi- : *. ruksen. Tällöin kemikaalit on kuitenkin poistettava ennen lääkeainevalmisteiden käyttöä.
• · j : EP-A-0 218 090 (Miles Laboratories) koskee menettelyä prote-30 iinien tai nukleiinihappojen erottamiseksi ja talteenottami-: seksi vettä sisältävässä järjestelmästä, jossa on komponen- : tti, joka pystyy luomaan kaksifaasijärjestelmän, kun käyte- tään suolajakaantumistekniikkaa. Tässä menettelyssä prote-iiniin tai nukleiinihappoon lisätään polymeeriä ja vesiliu-35 koista suolaa, kuten kalium- tai natriumfosfaattia tai am-moniumsulfaattia, minkä jälkeen saatu liuos jätetään erot-tumaan. Puuttuu tieto sellaisista kemikaaleista tai puhdista- 2 113779 vista aineista, jotka inaktivoivat viruksen, mutta ei tunneta tekniikoitakaan, joilla tällaisten yhdisteiden pitoisuutta voidaan vähentää farmaseuttisesti hyväksyttävälle tasolle.
5 EP-A-0 239 859 (New York Center) koskee menetelmää lipidi- liukoisten prosessikemikaalien, kuten viruksia inaktivoivien liuottimien ja (tai) puhdistavien aineiden, poistamiseksi biologisista materiaaleista, siten että biologinen materiaali saatetaan kosketuksiin öljyuutteen kanssa, syntynyttä seosta 10 ravistellaan, ylempi faasi ja alempi faasi erotetaan sedimen-toimalla tai sentrifugoimalla sekä dekantoimalla ylempi faasi, joka sisältää öljyn ja uutetut menettelytavan kemikaalit. Ei ole mitään tietoa orgaanisista tai epäorgaanisista suoloista, jotka suolaavat hyvin irti liuoksesta tai joiden läs-15 näolosta on mahdollista etua. Tällaisten suolojen puuttuminen vesifaasista edellyttää monimutkaista menettelyä, jossa on toistettuja uuttamisvaiheita, jotta mainitut liuottimet ja (tai) puhdistavat aineet vähenevät riittävästi.
20 EP-A-0 131 740:ssa (New York Blood Center) julkistetaan toinen menetelmä, jossa proteiinia sisältävästä koostumuksesta virukset inaktivoidaan siten, että koostumus saatetaan koske-tuksiin di- tai trialkyylifosfaatin kanssa, mieluummin ionit-: toman puhdistavan aineen läsnäollessa. Tämän julkistuksen 25 mukaan di- ja trialkyylifosfaatti poistetaan saostamalla : . \ proteiini glysiinillä ja natriumkloridilla. Puhdistava aine voidaan poistaa useila vaiheilla, jotka valitaan diasuoda-*·.] tuksen, kromatografisilla kantaja-aineilla suoritettavan ad sorption ja saostamisen piiristä.
30 : Nämä menetelmät voi olla työläitä, aikaa vieviä, eivätkä ne 1 useinkaan vähennä puhdistavia aineita ja viruksia inakti- •:··· voivia kemikaaleja tyydyttävästi.
35 Sellaisen artikkelin perusteella, jonka R.A. Ramelmeier et ·'··’ ai. ovat esittäneet julkaisussa Bioseparation 2; 315 - 324, 1991, tiedetään, että hydrofobinen entsyymi voidaan puhdistaa 3 113779 käymisliemistä detergenttipohjäisessä, vettä sisältävässä kaksifaasijärjestelmässä siten, että vaihdellaan lämpötilaa ja suolapitoisuutta. Ei käytetä suurempaa suolapitoisuutta kuin 0,2 moolia/1. Entsyymi otetaan takaisin puhdistavan 5 aineen faasissa ja se voidaan saada takaisin 80 - 90 prosenttisesti.
Esillä olevat keksijät ovat yllättäen havainneet, että kun tiettyjen suolojen pitoisuus lisätään suuremmaksi kuin 0,5-10 moolia/1 sellaisessa koostumuksessa, joka sisältää plasmapro-teiinia (joka on joko fraktioitu plasmasta tai valmistettu yhdistelmätekniikalla), viruksia inaktivoivan kemikaalin, mieluummin tri-n-butyylifosfaatin (TNBP:n) ja (tai) puhdistavan aineen, mieluummin TritonRin, pitoisuudet voidaan pie-15 nentää siten, että ensiksi mainitun kemikaalin konsentraatio on pienempi kuin yksi ppm:ää ja Tritonin pitoisuus on pienempi kuin viisi ppm:ää.
Esillä olevat keksijät ovat täten löytäneet menettelytavan 20 proteiinikoostumuksen puhdistamiseksi siten, että koostumukseen on lisätty kemikaaleja tai puhdistavia aineita tai niiden seoksia, jotka inaktivoivat viruksia. Tämä yksivaiheinen menettely on helpompi toteuttaa kuin aiemmat monivaiheiset : : menettelytavat. Tämän lisäksi esillä oleva menettely voidaan . : 25 panna täytäntöön nopeasti, koska vesirakkuloiden muodostumi- : nen on lähes silmänräpäyksellistä. Menettely antaa tulokseksi ; myös viruksia inaktivoivien kemikaalien ja puhdistavien ai- • ·, neiden määrän, joka on pienempi tai yhtä suuri kuin aiemmis sa, tunnetuissa menettelytavoissa.
30
Keksintö koskee täten menetelmää viruksia inaktivoivien kemi-‘ kaalien ja (tai) puhdistavien aineiden vähentämiseksi vettä ·;·*· sisältävässä koostumuksessa, jossa on vesiliukoista plasma- proteiinia, jolle menetelmälle on luonteenomaista, että muo-35 dostetaan rakkuloita, jotka sisältävät viruksia inaktivoivan kemikaalin ja (tai) puhdistavan aineen, siten että valitaan *...· lämpötilan ja sopivan suolapitoisuuden yhdistelmä, jossa 4 113779 suolan, jolla on suuri irtisuolausvaikutus liuoksesta Hof-meisterin sarjan mukaan, konsentraatio on suurempi 0,5 moo-lia/1, ja tämän jälkeen vesifaasista poistetaan olennaisesti kaikki vesirakkulat ja sen jälkeen proteiini.
5
Esillä oleva keksintö voidaan toteuttaa koostumuksen lämpötilassa, joka on 0 - 70 °C. Sellaisessa lämpötilassa, joka on 0 °C:n alapuolella, koostumus jäätyy tai sen viskositeetti on vähintään korkea. Proteiinit todennäköisesti denaturoituvat 10 enemmän tai vähemmän täydellisesti 70 °C:ssa ja menettävät tällöin aktiivisuuttaan. Koostumuksen lämpötila on sopivasti alueella, joka on 10 - 50 °C, ja mieluummin se on 20 - 30 °C.
Tavallisesti elektrolyyttien suurien määrien lisäys lyofiili-15 siin sooleihin, se on, sellaisiin koostumuksiin, jotka sisältävät erittäin pieniä hydrofiilisiä partikkeleita, tuottaa dispergoidun aineen, joka saostuu. Vaikutusta nimitetään "irtisuolaukseksi". Irtisuolausvaikutus on ionien luonteen mukainen, ja siihen liittyy pääasiallisesti anioni mutta myös 20 kationi. Ionit voidaan järjestää niiden sellaisen kyvyn mukaan, jolla ne poistavat lyofiilisiä aineita kolloidiliuok-sista. Tätä nimitetään joskus Hofmeister-sarjoiksi tai taval-: lisemmin lyotrooppisiksi sarjoiksi. Tässä esitetty viite on S. Glasstone, Textbook of Physical Chemistry, van Nostrand . 25 Co., Toronto, toinen painos, huhtikuu 1946, sivuilla 1254 - 1259. Hofmeisterin sarjan mukaiset suolat, joilla on suuri V irtisuolausvaikutus, ovat suoloja, joiden anionilla ir- i;.* tisuolausvaikutus on suurempi kuin kloridi-ionilla. Tämän i . *.
alueen anioneihin sisältyy mono-, di- ja trivalenttisia an-30 ioneja. Esillä olevaan keksintöön soveltuvat di- ja triva- 1 · lenttiset, mieluummin trivalenttiset anionit. Tämän alueen · anionien pääesimerkkejä ovat sitraatti, tartraatti, sulfaat- ti, asetaatti, fosfaatti ja fluoridi, ja sitraatti, tartraat-ti ja sulfaatti ovat edullisia. Kationit, joita voidaan käyt-• 35 tää edullisesti esillä olevassa keksinnössä, ovat monovalent- tisia kationeja, kuten litium, natrium, ammonium ja kalium. Yksinkertaisuuden vuoksi ja farmaseuttisesti hyväksyttävinä 5 113779 lisäaineina edullisia ovat natrium, ammonium tai kalium, natrium on tällöin kaikista edullisin. Esillä olevan keksinnön edullisia suoloja ovat täten natriumsitraatti, -tartraat-ti ja -sulfaatti. Esillä olevan keksinnön piiriin kuuluu 5 myös, että edellä julkistettujen erilaisten anionien ja (tai) kationien muodostamien suolojen seoksia voidaan käyttää edullisesti. Edellä julkistetut, samanlaiset tai erilaiset suolat voidaan lisätä edullisesti myös peräkkäin.
10 Esillä olevan keksinnön tekijät ovat nyt yllättäen havainneet, että kun suolapitoisuus lisääntyy suuremmaksi kuin 0,5-molaariseksi, esillä olevan keksinnön mukaan viruksia inakti-voiva kemikaali ja (tai) puhdistava aine muodostaa vesirakkuloita, mieluummin misellejä, liuoksessa, sen sijaan että se 15 saostuu. Vesirakkuloita muodostuu, ja viruksia inaktivoivien kemikaalien ja (tai) puhdistusaineiden pitoisuus vähenee sen mukaan, millainen on lämpötilan ja sellaisen suolan yhdistelmä, jolla on suuri irtisuolausvaikutus vesifaasissa. Huoneenlämpötilassa suolapitoisuus on mieluummin suurempi kuin yksi-20 molaarinen. Kun lämpötilaa lisätään huoneenlämpötilasta, voidaan käyttää alempaa suolapitoisuutta. Alemmissa lämpötiloissa suurempi suolapitoisuus on välttämätön. Lämpötila voi olla v 0-70 °C:tta ja suolapitoisuuden tulisi olla vastaavasti 1,5 : ja 0,5 moolia/1. Suolapitoisuus ei saisi ylittää 2,5 moolia- : 25 /1, koska se aiheuttaa suolan ja (tai) proteiinin saostumi- ·. sen. Suolapitoisuus on mieluummin pienempi kuin 2,0 moolia/1.
Vesirakkulat voidaan poistaa vesifaasista esimerkiksi faa-sierotuksella, suodatuksella tai sentrifugoinnilla tai niiden 30 sarjoilla, mieluummin sellaisella järjestyksellä, jossa suodatus seuraa faasierotusta. Kun vesirakkulat poistetaan faa-'' sierotuksella, koostumus jätetään seisomaan joksikin aikaa, ·;·· niin että viruksia inaktivoiva kemikaali ja (tai) puhdistava aine saadaan olennaisesti talteen vesif aasin yläpinnassa tai, * 35 jos läsnä on öljyä, öljyfaasin yläpinnassa. Täten ennen faa- ;·’ sierotusta koostumukseen mieluummin lisätään öljyä, esimer kiksi soijapapuöljyä. Tällä tavalla rakkulat erotetaan no- 6 113779 peammin ja täydellisemmin vesifaasista, joka sisältää proteiinia. Sopiva seisottamisaika öljyn kanssa on noin 10 minuutista noin kahteen tuntiin. Sopiva seisottamisaika ilman öljyä on noin 15 minuutista noin neljään tuntiin. Kun vesi-5 rakkuloiden poistamiseen käytetään suodatusta, se voidaan tehdä lähes välittömästi, koska vesirakkulat muodostuvat silmänräpäyksellisesti esillä olevan keksinnön huolellisesti valituissa olosuhteissa.
10 Käytetyt kemikaalit, jotka inaktivoivat viruksia, ovat tavallisesti luonteeltaan hydrofobisia, jollaisia on ainakin osa detergenttimolekyyleistä. Kemikaalit, joita käytetään viruksen inaktivointiin, voivat olla dialkyyli- tai trialkyylifos-faatteja, joilla on haaroitettuja tai haaroittumattomia, 15 substituoituja tai substituoimattomia alkyyliryhmiä, joissa on hiiliatomeita sopivasti yhdestä kymmeneen. Sopivien trial-kyylifosfaattien esimerkkejä ovat yhdisteet, joissa alkyyli-ryhmä on n-butyyli, t-butyyli, n-heksyyli, 2-etyyliheksyyli ja n-desyyli. Viruksia inaktivoiva kemikaali on mieluummin 20 tri-n-butyylifosfaatti (TNBP). Voidaan käyttää myös erilaisten dialkyylifosfaattien yhtä hyvin kuin erilaisten trialkyy-lifosfaattien seoksia. Esillä olevan keksinnön piirissä on : mahdollista käyttää myös seoksia, joissa on dialkyylifosfaat- : teja sekä trialkyylifosfaatteja.
25
Sopiva puhdistava aine on ioniton detergentti, kuten esimer-kiksi polyoksietyleenieetteri, esimerkiksi TritonR, tai poly-oksietyleenisorbitaanirasvahappoesteri, kuten polyoksietylee-ni-(20)-sorbitaanimonolauraatti tai polyoksietyleeni-(20)-30 sorbitaanimono-oleaatti. Mieluummin detergentti on TritonR X-: 100.
=: Proteiini voi olla tekijä VIII, tekijä IX, albumiini, trans- ferriini, alfa-l-glykoproteiini, hapan, tai antitrombiini 35 III. Käsiteltävä proteiini voidaan valmistaa yleisten mene-telmien mukaan, joilla plasma fraktioidaan ja plasman eri 7 113779 proteiinit erotetaan, tai mainittu proteiini voidaan valmistaa yhdistelmägeenitekniikoilla.
Sellaisessa vaiheessa, jolla inaktivoidaan viruksia, lisätään 5 detergenttiä (esimerkiksi TweenRiä ja (tai) TritonR X-100:aa) sekä kemiaalia, joka inaktivoi viruksen, esimerkiksi tri-n-butyylifosfaattia (TNBP), sellaiseen proteiiniin, joka on vesiliuoksessa. Tämän jälkeen vesiliuosta sekoitetaan. Koostumuksen lämpötila ja suolapitoisuus säädetään myöhemmin 10 siten, että muodostuu vesirakkuloita. Inaktivoituun liuokseen lisätään mieluummin öljyä (esimerkiksi noin viisi prosenttia) . Tämän jälkeen seos erotetaan faaseiksi erotuslaittees-sa, kuten erotussuppilossa. Proteiini voidaan helposti erottaa vesifaasista, esimerkiksi diasuodatuksella, suolan pois-15 tolia, kromatografiällä tai saostuksella.
PH on normaalisti enemmän kuin viisi, mieluummin enemmän kuin kuusi.
20 Viruksia inaktivoivien kelmikaalien ja puhdistavien aineiden farmaseuttisesti hyväksyttävä pitoisuus vaihtelee tietyn yhdisteen mukaan. Esillä olevan menettelyn yhteydessä vesija-keesta löytyy normaalisti vähemmän kuin viisi ppmrää deter-: genttiä ja vähemmän kuin yksi ppm kemikaalia, joka inaktivoi .·. 25 viruksia. Nämä pitoisuudet ovat hyvinkin mainittujen yhdist- : reiden tavallisesti tunnistettuja, farmaseuttisesti hyväksyt- j' / tyjä pitoisuuksia. Tämä tarkoittaa, että normaalisti ei tar- WV vita mitään lisäpuhdistusvaihetta, muuta kuin proteiinin i : : ‘ eristäminen, mikä on suuri etu proteiinien valmistuksessa.
30 Albumiinia on kuitenkin vielä puhdistettava esimerkiksi io- I I · : ninvaihdolla tai af f initeettikromatograf iällä.
i » · » | ·
Seuraavat esimerkit tarkoitetaan valaisemaan keksintöä ra-joittamatta sen piiriä.
35 8 113779
Esimerkki 1
Antritrombiini III:n (AT III) valmisti Ruotsin Pharmacia AB veriplasmasta. AT III oli erotettu plasmasta hepariini-Sepha-rose-geeliä käyttämällä.
5
Kaksiprosenttiseen AT III -liuokseen (100 millitraa) lisättiin 1,5 g varastoliusta (kolme osaa TNBP:tä + 10 osaa Tri-tonR X-100:aa). TNPBrtä ja TritonRia myyvät vastaavasti Saksan Merck sekä USA:n Union Carbide. Liuoksen lämpötila sää-10 dettiin 24 °C:seen ja liuosta sekoitettiin ainakin kolmen tunnin ajan. Lisättiin hitaasti 100 ml puskuria, jossa oli 2 moolia/1 natriumsitraattia sekä 0,05 moolia/1 natriumfosfaat-tia. Täten saatu sitraattipitoisuus oli yksimolaarinen. Soi-japapuöljyä lisättiin aina viiteen prosenttiin saakka. Liuos-15 ta sekoitettiin hitaasti 30 minuutin ajan ja sitten se jätettiin seisomaan faasien erottumista varten 90 minuutiksi.
Öljyfaasissa sekä sen yläpinnassa havaittiin misellejä. Vettä sisältävässä alafaasissa, jossa AT III oli, TritonR X-100:n 20 pitoisuus oli pienempi kuin viisi ppm:ää, ja TNBP:n pitoisuus oli vähemmän kuin yksi ppm. AT III -aktiivisuutta saatiin takaisin enemmän kuin 95 prosenttia.
: Esimerkki 2 '25 Ruotsin Pharmacia AB:n valmistama transferriini oli eristetty FrIV:stä "Cohnin kylmällä etanolimenetelmällä" ja lisäksi puhdistettu kromatografiällä.
* t ·
Kaksiprosenttiseen transferriiniliuokseen (100 millitraa) 30 lisättiin 1,5 g varastoliuosta (kolme osaa TNBP:ta + 10 osaa : TritonRia) . Liuoksen lämpötila säädettiin 24 °C:seen ja : liuosta sekoitettiin ainakin kolmen tunnin ajan. Lisättiin hitaasti 100 ml puskuria, jossa oli 2 moolia/1 natriumsit-raattia ja 0,05 moolia/1 natriumfosfaattia. Saatu sitraatti-35 pitoisuus oli täten yksimolaarinen. Liuosta sekoitettiin
• < I
hitaasti lisäyksen aikana ja siitä 30 minuutin kuluttua se *...* jätettiin seisomaan faasierotusta varten.
9 113779
Liuotindetergentillä käsitelty liuos jaettiin kolmeen yhtä suureen tilavuuteen.
- Ensimmäisessä tilavuudessa misellit erotettiin välittömästi 5 suodattamalla.
- Toinen tilavuus jätettiin seisomaan faasierotusta varten ilman lisäkäsittelyä. Sitten alafaasi analysoitiin TNBPtn sekä TritonR X-100:n suhteen. Misellejä havaittiin vesifaasin 10 sekä sekä ylä- että alapinnassa.
- Kolmanteen tilavuuteen lisättiin soijapapuöljyä, jota tämän jälkeen käsiteltiin esimerkin 1 mukaan. Misellejä havaittiin öljyfaasin sisällä sekä yläpinnalla.
15
Kaikilla kolmella menetelmällä, joilla misellit erotettiin proteiiniliuoksesta, transferriinin aktiivisuutta saatiin takaisin vesifaasissa enemmän kuin 95 prosenttia. Kaikissa kolmessa menetelmässä TNBP:n pitoisuus oli pienempi kuin yksi 20 ppm ja TritonR X-100:n pitoisuus oli vähemmän kuin viisi ppm:ää.
Esimerkki 3 . Veriplasman antitrombiini III:a (AT III) markkinoi Ruotsin ·, 25 Pharmacia AB. AT III oli erotettu plasmasta siten, että oli käytetty hepariini-Sepharose-geeliä.
Kaksiprosenttisen AT III:n liuokseen (100 ml) lisättiin 1,5 g ·' ‘ varastoliuosta (kolme osaa TNBP:tä + 10 osaa TritonR X- 30 l00:aa). Liuoksen lämpötila säädettiin 24 °C:seen ja liuosta < · : sekoitettiin ainakin kolmen tunnin ajan. Siihen lisättiin : hitaasti 100 millitraa puskuria, jossa oli natriumsulfaattia 2 moolia/1 ja natriumfosfaattia 0,05 moolia/1. Täten saatu t · . sulfaattipitoisuus oli yksimolaarinen. Liuosta sekoitettiin 35 hitaasti lisäyksen aikana ja sen jälkeen 30 minuutin ajan, ennen kuin se jätettiin faasien erottumista varten. Sitten liuos suodatettiin välittömästi. Suodoksessa saatiin takaisin 10 113779 enemmän kuin 95 prosenttia antitrombiini III:n aktiivisuudesta. TritonR X-100:n pitoisuus oli pienempi kuin viisi ppmiää, ja TNBP:n pitoisuus oli vähemmän kuin yksi ppm.
5 Esimerkki 4
Ruotsin Pharmacia AB:n markkinoima albumiini oli eristetty muunnetulla "Cohnin kylmällä etanolimenetelmällä".
Kaksiprosenttiseen albumiiniliuokseen (100 ml) lisättiin 1,5 10 g varastoliuosta (kolme osaa TMBP:tä + 10 osaa TritonR X- 100:aa). Liuoksen lämpötila säädettiin 24 °C:seen ja liuosta sekoitettiin ainakin kolmen tunnin ajan. Lisättiin hitaasti 100 millitraa puskuria, jossa oli natriumsitraattia 2 moo-lia/1 ja natriumasetaattia 0,02 moolia/1. Syntynyt sitraatti-15 pitoisuus oli yksimolaarinen. Liuosta sekoitettiin hitaasti lisäyksen aikana ja sitten 30 minuutin ajan, ennen kuin se jätettiin faasierottumista varten. Sitten liuos suodatettiin välittömästi. Suodoksessa saatiin takaisin enemmän kuin 95 prosenttia albumiiniaktiivisuudesta. TritonR X-100:n pitoi-20 suus oli 250 ppm ja TNBP:n pitoisuus oli 35 ppm.
Viruksia inaktivoivien aineiden suuremmat pitoisuudet albumi miiniliuoksessa voidaan selittää albumiinin kyvyllä sitoa : hydrofobisia aineita. Eräs albumiinin tarkoitus on kuljettaa : 25 veressä hydrofobisia molekyylejä. Albumiinia käytettäessä tarvitaan sen tähden lisäerotusta, esimerkiksi kromatografia- ,·_ vaihetta tai diasuodatusta.
i i · I t • I 1 I * I 1 i
Claims (5)
113779 Patenttivaat imukset
1. Menetelmä vesiliukoisen plasmaproteiinin puhdistamiseksi vesikoostumuksesta, joka plasmaproteiini valitaan anti- 5 trombiini III:n ja transferriinin joukosta, tunnettu siitä, että mainittu vesikoostumus lisäksi sisältää vesirakkulan muodostavia, viruksia inaktivoivia kemikaaleja ja/tai puhdistavia aineita, jossa menetelmässä: 10 (i) 0-70 °C:n lämpötilassa lisätään suolaa, jolla on suuri irtisuolausvaikutus mainitulle vesikoostumukselle Hoffmeis-terin sarjan mukaan konsentraatiossa 0,5-2,5 M, niin että vesirakkuloita, jotka sisältävät viruksia inaktivoivia kemikaaleja ja/tai puhdistavia aineita, muodostuu; 15 (ii) poistetaan olennaisesti kaikki mainitut vesirakkulat ve-sifaasista; ja vaihtoehtoisesti (iii) eristetään mainittu proteiini. 20
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainitulla suolalla on anioni, joka valitaan ryhmästä, joka koostuu sitraatista, tartraatista, sulfaatista, asetaatista tai fosfaatista tai niiden seoksista. 25 : 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu ; siitä, että mainitun suolan kationina on natrium. ’ 4. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetel- 30 mä, tunnettu siitä, että mainittu suola lisätään huoneen läm-I ’ Potilassa konsentraationa 0,5-2 M
5. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetel-: mä, tunnettu siitä, että mainittu proteiini on antitrombiini
35 III. : 6. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetel mä, tunnettu siitä, että mainittu proteiini on transferriini. 113779
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9301582 | 1993-05-07 | ||
| SE19939301582A SE9301582D0 (sv) | 1993-05-07 | 1993-05-07 | Purification of plasma proteins |
| SE9400422 | 1994-05-06 | ||
| PCT/SE1994/000422 WO1994026287A1 (en) | 1993-05-07 | 1994-05-06 | Purification of plasma proteins |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI955306A FI955306A (fi) | 1995-11-06 |
| FI955306A0 FI955306A0 (fi) | 1995-11-06 |
| FI113779B true FI113779B (fi) | 2004-06-15 |
Family
ID=20389869
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI955306A FI113779B (fi) | 1993-05-07 | 1995-11-06 | Plasmaproteiinien puhdistus |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5817765A (fi) |
| EP (1) | EP0700300B1 (fi) |
| JP (1) | JP3771935B2 (fi) |
| AT (1) | ATE205719T1 (fi) |
| AU (1) | AU677332B2 (fi) |
| CA (1) | CA2161804C (fi) |
| DE (1) | DE69428356T2 (fi) |
| DK (1) | DK0700300T3 (fi) |
| ES (1) | ES2164702T3 (fi) |
| FI (1) | FI113779B (fi) |
| NO (1) | NO313084B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ266234A (fi) |
| PT (1) | PT700300E (fi) |
| SE (1) | SE9301582D0 (fi) |
| WO (1) | WO1994026287A1 (fi) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9500724D0 (sv) | 1994-06-23 | 1995-02-24 | Pharmacia Ab | Filtrering |
| ES2099678B1 (es) * | 1995-11-03 | 1998-02-16 | Grifols Grupo Sa | Procedimiento para la inactivacion de virus en proteinas. |
| SE9902388D0 (sv) * | 1999-06-23 | 1999-06-23 | Pharmacia & Upjohn Ab | Method for purification of proteins |
| US6518406B1 (en) | 1999-06-23 | 2003-02-11 | Octapharma Ag | Method for purification of proteins |
| DE19932782A1 (de) * | 1999-07-14 | 2001-01-18 | Biotest Pharma Gmbh | Verfahren zur chromatographischen Fraktionierung von Plasma oder Serum, so erhaltene Präparate und deren Verwendung |
| KR20020063597A (ko) * | 1999-12-20 | 2002-08-03 | 미츠비시 웰파마 가부시키가이샤 | 다공성막으로 처리되어 바이러스가 제거된 혈장 단백질조성물 및 그 제조 방법 |
| CA2534900A1 (en) * | 2003-08-12 | 2005-02-17 | Octapharma Ag | Process for preparing an alpha-1-antitrypsin solution |
| CA2572327A1 (en) * | 2004-06-29 | 2006-02-02 | Reliance Life Sciences Pvt. Ltd. | Process for the preparation of virus-safe biological fluids |
| AU2005229674B2 (en) * | 2004-11-18 | 2010-11-04 | Kedrion Melville Inc. | Low concentration solvent/detergent process of immuneglobulin with pre-treatment |
| WO2010033913A1 (en) * | 2008-09-22 | 2010-03-25 | Icb International, Inc. | Antibodies, analogs and uses thereof |
| US20100136584A1 (en) * | 2008-09-22 | 2010-06-03 | Icb International, Inc. | Methods for using antibodies and analogs thereof |
| CA2742817A1 (en) | 2008-11-20 | 2010-05-27 | Biogen Idec Ma Inc. | Arginine inactivation of viruses |
| CN102812118B (zh) * | 2010-04-08 | 2016-01-20 | 恰根有限公司 | 分离和纯化核酸的方法 |
| EP2395082A1 (en) | 2010-06-14 | 2011-12-14 | QIAGEN GmbH | Extraction of nucleic acids from wax-embedded samples |
| US8921062B2 (en) | 2010-11-09 | 2014-12-30 | Quest Diagnostics Investments Incorporated | Diagnostic and prognostic assays based on circulating tyrosine kinase activity |
| US10112987B2 (en) | 2012-01-09 | 2018-10-30 | Icb International, Inc. | Blood-brain barrier permeable peptide compositions comprising a vab domain of a camelid single domain heavy chain antibody against an amyloid-beta peptide |
| US10112988B2 (en) | 2012-01-09 | 2018-10-30 | Icb International, Inc. | Methods of assessing amyloid-beta peptides in the central nervous system by blood-brain barrier permeable peptide compositions comprising a vab domain of a camelid single domain heavy chain antibody against an anti-amyloid-beta peptide |
| US9534029B2 (en) | 2012-10-03 | 2017-01-03 | Csl Behring Ag | Method of purifying proteins |
| WO2014055552A1 (en) * | 2012-10-03 | 2014-04-10 | Csl Behring Llc | A method of purifying proteins |
| US10836790B1 (en) * | 2019-09-20 | 2020-11-17 | Plasma Technologies, Llc | Therapeutic protein compositions and methods |
| US10815270B1 (en) * | 2019-09-20 | 2020-10-27 | Plasma Technologies, Llc | Compositions and methods for high efficiency protein precipitation |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4540573A (en) * | 1983-07-14 | 1985-09-10 | New York Blood Center, Inc. | Undenatured virus-free biologically active protein derivatives |
| US4764369A (en) * | 1983-07-14 | 1988-08-16 | New York Blood Center Inc. | Undenatured virus-free biologically active protein derivatives |
| US4820805A (en) * | 1983-07-14 | 1989-04-11 | New York Blood Center, Inc. | Undenatured virus-free trialkyl phosphate treated biologically active protein derivatives |
| US4684723A (en) * | 1985-09-11 | 1987-08-04 | Miles Laboratories, Inc. | Method of separating proteins from aqueous solutions |
| US4789545A (en) * | 1986-03-31 | 1988-12-06 | New York Blood Center, Inc. | Removal of lipid soluble process chemicals from biological materials by extraction with naturally occurring oils or synthetic substitutes thereof |
| ATE85221T1 (de) * | 1988-11-05 | 1993-02-15 | Octapharma Ag | Verfahren zur herstellung eines hochreinen, nicht infektioesen antihaemophiliefaktors mittels chromatographie. |
| US5395923A (en) * | 1993-02-23 | 1995-03-07 | Haemacure-Biotech, Inc. | Process for the obtention of a biological adhesive made of concentrated coagulation factors by "salting-out" |
-
1993
- 1993-05-07 SE SE19939301582A patent/SE9301582D0/xx unknown
-
1994
- 1994-05-06 CA CA002161804A patent/CA2161804C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-06 ES ES94915731T patent/ES2164702T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-06 AT AT94915731T patent/ATE205719T1/de active
- 1994-05-06 DE DE69428356T patent/DE69428356T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-06 PT PT94915731T patent/PT700300E/pt unknown
- 1994-05-06 NZ NZ266234A patent/NZ266234A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-05-06 EP EP94915731A patent/EP0700300B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-06 JP JP52470494A patent/JP3771935B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-06 DK DK94915731T patent/DK0700300T3/da active
- 1994-05-06 WO PCT/SE1994/000422 patent/WO1994026287A1/en active IP Right Grant
- 1994-05-06 US US08/537,872 patent/US5817765A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-06 AU AU67634/94A patent/AU677332B2/en not_active Ceased
-
1995
- 1995-11-06 NO NO19954428A patent/NO313084B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-11-06 FI FI955306A patent/FI113779B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2161804C (en) | 2003-12-02 |
| NO313084B1 (no) | 2002-08-12 |
| ES2164702T3 (es) | 2002-03-01 |
| AU677332B2 (en) | 1997-04-17 |
| JP3771935B2 (ja) | 2006-05-10 |
| CA2161804A1 (en) | 1994-11-24 |
| DE69428356T2 (de) | 2002-04-25 |
| SE9301582D0 (sv) | 1993-05-07 |
| JPH08509746A (ja) | 1996-10-15 |
| FI955306A (fi) | 1995-11-06 |
| NO954428L (no) | 1995-11-06 |
| ATE205719T1 (de) | 2001-10-15 |
| PT700300E (pt) | 2002-03-28 |
| NZ266234A (en) | 1996-06-25 |
| EP0700300B1 (en) | 2001-09-19 |
| DE69428356D1 (de) | 2001-10-25 |
| WO1994026287A1 (en) | 1994-11-24 |
| FI955306A0 (fi) | 1995-11-06 |
| NO954428D0 (no) | 1995-11-06 |
| DK0700300T3 (da) | 2001-12-31 |
| US5817765A (en) | 1998-10-06 |
| EP0700300A1 (en) | 1996-03-13 |
| AU6763494A (en) | 1994-12-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI113779B (fi) | Plasmaproteiinien puhdistus | |
| JP3094167B2 (ja) | 免疫血清グロブリンの精製方法 | |
| CA2192683C (en) | Filtration | |
| JP5178518B2 (ja) | 超高収率静注免疫グロブリン製剤 | |
| CN106459140B (zh) | 用于纯化免疫球蛋白的方法 | |
| AU2006287833B2 (en) | An ultra-high yield intravenous immune globulin preparation | |
| DK152334B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af et intravenoest indgiveligt, pyrogenfrit, lagringsstabilt serumproteinpraeparat | |
| JPH04243899A (ja) | 第ｖｉｉｉ因子の精製およびこの方法で得られた第ｖｉｉｉ因子 | |
| KR20190047376A (ko) | 개선된 면역글로불린의 정제방법 | |
| JPH10505753A (ja) | 治療グレードトロンビン産物及び製品 | |
| CN108473530B (zh) | 从血浆中提取蛋白质的方法 | |
| JP4312381B2 (ja) | 濾過によるウイルス的に安全な因子ｖｉｉｉ溶液の調製方法 | |
| CA2077888A1 (en) | Method for purifying factor viii and preparations obtained | |
| KR20020063597A (ko) | 다공성막으로 처리되어 바이러스가 제거된 혈장 단백질조성물 및 그 제조 방법 | |
| CN1105779C (zh) | 一种从生物原料中制备因子ix的方法 | |
| CN1867582A (zh) | 制备α－1－抗胰蛋白酶溶液的方法 | |
| KR20170035980A (ko) | 항체의 정제 방법 | |
| US20210363179A1 (en) | Method for removing fxi when purifying plasma proteins | |
| AU682274C (en) | Filtration | |
| DK1037923T4 (en) | A process for the filtration to produce a solution with regard to virus-safe factor VIII |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |