JP2003073279A - 即効性および持続性を有するフラボノイド配糖体を含有する経口栄養補給剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】経口摂取後、ルチン類またはヘスペリジン類の
作用の即効性と持続性の両立が達成される、水溶性クエ
ルセチン配糖体または水溶性ヘスペレチン配糖体を含有
する経口栄養補給剤の提供。 【解決手段】モノグルコシルルチンとイソクエルシトリ
ンとを、あるいはα‐モノグルコシルヘスペリジンとβ
-モノグルコシルヘスペレチンとを、 モノグルコシルルチンまたはα-モノグルコシルヘスペ
リジン：1 イソクエルシトリンまたはβ‐モノグルコシルヘスペレ
チン：0.1〜0.4 さらに所望に応じて、ルチンまたはヘスペリジン：0.00
1〜0.4 のモル比で含んでなる、水溶性クエルセチン配糖体また
は水溶性ヘスペレチン配糖体を含有する経口栄養補給剤
であり、クエルセチン（またはヘスペレチン）抱合体に
ついて経口摂取0.5時間後の血中濃度Ｃ_0.5と８時間後の
血中濃度Ｃ₈との比Ｃ₈/Ｃ_0.5が0.2〜0.9の範囲内に維持
される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の技術分野】本発明は、水溶性クエルセチン配糖
体または水溶性ヘスペレチン配糖体を含有する経口栄養
補給剤であって、経口摂取するとルチン類またはヘスペ
リジン類のその様々な生理作用が即効性と持続性とをも
って発揮される経口栄養補給剤に関する。さらに本発明
はその製造方法および食品・医薬品などへの用途に関す
る。

【０００２】

【発明の技術的背景】ソバなどに含まれるルチン、柑橘
類果実などに多く含まれるヘスペリジンおよびナリンジ
ンは、フラボノイドに属する物質である。ルチン、ヘス
ペリジン、ナリンジンは、毛細血管の強化、出血予防等
のいわゆるビタミンＰ作用、消炎・鎮痛作用あるいは動
脈硬化、高血圧などを改善する作用を有している。さら
に、これらのフラボノイドは、抗酸化作用、紫外線吸収
作用、退色防止・風味改善作用などの機能も見出されて
おり、食品、医薬品などの添加物として酸化防止、品質
保持の目的に利用されている。本発明者らは、これまで
にも多彩な生理作用を発揮する上記ルチン、ヘスペリジ
ン、ナリンジンについて、水への可溶性を高めた配糖体
およびその製造方法を開発してきた。ルチン、ヘスペリ
ジン、ナリンジンは、そうした水可溶性の誘導体を利用
することにより飲食物、健康食品のほか、疾患の予防剤
として医薬品にも供されており、その安全性は高く、有
用な機能性素材である。

【０００３】医薬品と同様に健康食品、栄養機能食品、
特定保健用食品などにおいてもその目的に適う適切な摂
取・利用法を確立することは、これら健康食品などに含
まれる有効成分または生理活性物質による生理的効能を
担保するためにも望ましい。そのためには有効成分また
は生理活性物質の吸収、体内における動態、作用機作な
どに関する情報が必要とされる。

【０００４】一方、摂取した健康食品などからの生理活
性物質が、体内に吸収された後、すぐにその効能を発揮
する即効性を示すことは、医薬品でもなくても好ましい
ことである。さらに、吸収された生理活性物質が、生体
内で異化代謝を受けることによりその物質の体内濃度が
急減してしまう結果、その生理作用が一時的にとどまる
場合には、頻繁な服用、多量の摂取が必要であるため煩
雑であり負担にもなる。例えば、ビタミンCについてみ
ると、摂取後３時間で血中から消滅するため、その持続
的効果を期待する場合には少なくともその間隔でビタミ
ンＣを摂取し続ける必要がある。このため、１回の経口
摂取により、即効性と持続性を併せ持つ生理活性物質を
含む栄養補給剤、医薬品あるいは健康食品などが実現さ
れれば、実用上極めて有用であり、コストパーフォーマ
ンスにも優れるため理想的といえる。

【０００５】本発明者らは、これらの事情に鑑みて鋭意
研究を進めた結果、ルチン誘導体またはヘスペリジン誘
導体の種類および組成を適宜に組合わせることにより、
ルチン類またはヘスペリジン類の多彩な生理作用が即効
性および持続性をもって発揮される、水溶性クエルセチ
ン配糖体を含有する経口栄養補給剤あるいは水溶性ヘス
ペレチン配糖体を含有する経口栄養補給剤を開発して本
発明を完成するに至った。

【０００６】本発明の水溶性クエルセチン配糖体または
水溶性ヘスペレチン配糖体を含有する経口栄養補給剤
は、実際の吸収、生体内での動態を考慮した配合割合を
有するため、医薬品として利用できることはもちろん、
さらに一般飲食物、健康食品、機能性食品に添加して用
いても、上記効果を期待できる。

【０００７】

【発明の目的】本発明は、同一の生理活性を示すが配糖
体に起因して溶解度ならびに腸管での吸収速度・吸収量
が異なることを利用して、経口摂取後、効能の即効性の
みならず持続性をも発揮する割合で水溶性クエルセチン
配糖体または水溶性ヘスペレチン配糖体を含有する経口
栄養補給剤を提供することを目的とする。さらに本発明
は、それらの製造方法ならびに飲食物、医薬品への応用
方法を提供することを目的とする。

【０００８】

【発明の概要】本発明に係る水溶性クエルセチン配糖体
を含有する経口栄養補給剤は、モノグルコシルルチンと
イソクエルシトリンとを モノグルコシルルチン： 1 イソクエルシトリン： 0.1〜0.4 さらに所望に応じて、ルチン: 0.001〜0.4 のモル比で含有し、ルチン類の生理作用の即効性および
持続性を発揮させることが可能である。

【０００９】上記の水溶性クエルセチン配糖体を含有す
る経口栄養補給剤は、モノグルコシルルチンとイソクエ
ルシトリンとを モノグルコシルルチン： 1 イソクエルシトリン： 0.1〜0.4 さらに所望に応じて、ルチン: 0.001〜0.4 のモル比で含有してなり、経口摂取すると、クエルセチ
ン抱合体について0.5時間後の血中濃度Ｃ_0.5と８時間後
の血中濃度Ｃ₈との比であるＣ₈／Ｃ_0.5が0.2〜0.9の範
囲内となるように維持可能なことを特徴としている。

【００１０】本発明の、クエルセチン抱合体の血中濃度
を長時間維持し、ルチン類の生理作用の即効性および持
続性を発揮させることが可能な水溶性クエルセチン配糖
体を含有する経口栄養補給剤の製造方法は、モノグルコ
シルルチンとイソクエルシトリンとを モノグルコシルルチン： 1 イソクエルシトリン： 0.1〜0.4 さらに所望に応じて、ルチン： 0.001〜0.4 のモル比でクエルセチン誘導体を含有させることを特徴
としている。

【００１１】本発明の水溶性ヘスペレチン配糖体を含有
する経口栄養補給剤は、α-モノグルコシルヘスペリジ
ンとβ‐モノグルコシルヘスペレチンとを α-モノグルコシルヘスペリジン： 1 β‐モノグルコシルヘスペレチン： 0.1〜0.4 さらに所望に応じて、ヘスペリジン： 0.001〜0.4 のモル比で含有し、ヘスペリジン類の生理作用の即効性
および持続性を発揮させることが可能である。

【００１２】上記の水溶性ヘスペレチン配糖体を含有す
る経口栄養補給剤は、α-モノグルコシルヘスペリジン
とβ‐モノグルコシルヘスペレチンとを α-モノグルコシルヘスペリジン： 1 β‐モノグルコシルヘスペレチン： 0.1〜0.4 さらに所望に応じてヘスペリジン： 0.001〜0.4 のモル比で含まれてなり、経口摂取するとヘスペレチン
抱合体について0.5時間後の血中濃度Ｃ_0.5と８時間後の
血中濃度Ｃ₈との比であるＣ₈／Ｃ_0.5が、0.2〜0.9の範
囲内となるように維持可能なことを特徴としている。

【００１３】本発明の、ヘスペレチン抱合体の血中濃度
を長時間維持し、ヘスペリジン類の生理作用の即効性お
よび持続性を発揮させることが可能な水溶性ヘスペレチ
ン配糖体を含有する経口栄養補給剤の製造方法は、α-
モノグルコシルヘスペリジンとβ‐モノグルコシルヘス
ペレチンとを α-モノグルコシルヘスペリジン： 1 β‐モノグルコシルヘスペレチン： 0.1〜0.4 さらに所望に応じて、ヘスペリジン： 0.001〜0.4 のモル比でヘスペレチン誘導体を含有させることを特徴
としている。

【００１４】さらに本発明は、上記の経口栄養補給剤を
含む医薬品である。また本発明は、上記の経口栄養補給
剤を含む飲食物であってもよい。

【００１５】

【発明の具体的説明】本発明に係る水溶性クエルセチン
配糖体を含有する経口栄養補給剤または水溶性ヘスペレ
チン配糖体を含有する経口栄養補給剤は、モノグルコシ
ルルチンとイソクエルシトリンとを含有するクエルセチ
ン配糖体含有剤、あるいはα‐モノグルコシルヘスペリ
ジンとβ‐モノグルコシルヘスペレチンとを含有するヘ
スペレチン配糖体含有剤であって、 モノグルコシルルチン： 1 イソクエルシトリン： 0.1〜0.4 さらに所望に応じて、ルチン： 0.001〜0.4、 あるいは α‐モノグルコシルヘスペリジン： １ β‐モノグルコシルヘスペレチン： 0.1〜0.4 さらに所望に応じて、ヘスペリジン： 0.001〜0.4、 のモル比で含まれてなり、経口摂取すると、クエルセチ
ン抱合体またはヘスペレチン抱合体について0.5時間後
の血中濃度Ｃ_0.5と８時間後の血中濃度Ｃ₈との比Ｃ₈／
Ｃ_0.5が0.2〜0.9の範囲内となるように維持可能である
ことを特徴とする。

【００１６】吸収されたルチン類またはヘスペリジン類
は、生体内ではルチン類間で共通の活性型物質に変換さ
れ、あるいはヘスペリジン類の間でも共通の活性型物質
に変換されて、それぞれの生理作用を発揮するものと考
えられる。したがって、ルチン類の間において個々の誘
導体による作用の強弱は別として、発揮される生理効果
の内容の違いはないと思われる。同様のことは、ヘスペ
リジン類の間においてもあてはまる。このことと、ルチ
ン類間、あるいはヘスペリジン類間におけるそれら誘導
体の血中動態の違いに着目し、さらに水への溶解性をも
考慮して、上記割合に含有させてなる本発明の水溶性ク
エルセチン配糖体を含有する経口栄養補給剤または水溶
性ヘスペレチン配糖体を含有する経口栄養補給剤は、ク
エルセチン誘導体作用またはヘスペレチン誘導体作用の
即効性と持続性の両立を実現するものである。したがっ
て、クエルセチン誘導体またはヘスペレチン誘導体の血
中濃度が上記範囲に維持されることは、ほとんど投与直
後からルチン類またはヘスペリジン類の生理作用が発揮
され、これが8時間以上にわたり持続することが期待で
きる。また水溶性であるがゆえにドリンク剤をはじめ、
あらゆる形態の飲食物に容易にしかも均一に含有させる
ことが可能であり、広範囲な利用が期待できる。

【００１７】以下、本発明に係る水溶性クエルセチン配
糖体を含有する経口栄養補給剤または水溶性ヘスペレチ
ン配糖体を含有する経口栄養補給剤、クエルセチン誘導
体成分またはヘスペレチン誘導体成分、それらの生体内
での動態、製造方法およびそれらの用途について具体的
に説明する。本明細書において、「クエルセチン誘導
体」とは、クエルセチン、イソクエルシトリン、ルチ
ン、モノグルコシルルチン、α-グルコシルルチン混合
物をまとめた総称であり、場合によっては、「ルチン
類」ともいう。同様に「ヘスペレチン誘導体」とは、ヘ
スペレチン、β‐モノグルコシルヘスペレチン、ヘスペ
リジン、α‐モノグルコシルヘスペリジン、α-グルコ
シルヘスペリジン混合物をまとめた総称であり、場合に
よっては、「ヘスペリジン類」ともいう。

【００１８】また、「クエルセチン抱合体」、「ヘスペ
レチン抱合体」とは、生体内でのルチン類、ヘスペリジ
ン類の存在形態であり、それらのレベルをもってこれら
のフラボノイドの生体内における存在量とみなす。本発
明に係る水溶性クエルセチン配糖体を含有する経口栄養
補給剤には、イソクエルシトリンおよびモノグルコシル
ルチンが含まれており、所望する場合にはさらにルチン
が含まれていてもよい。また、水溶性ヘスペレチン配糖
体を含有する経口栄養補給剤についても、同様にヘスペ
リジンを含むヘスペレチン誘導体を包含する。

【００１９】ルチンおよびその誘導体について ・ルチン ルチン（rutin）は、下記式［I］：

【００２０】

【化１】

【００２１】で示されるように、クエルセチン（querce
tin、ケルセチンともいう）をアグリコンとし、その３
位の水酸基に、Ｌ-ラムノシル-（α１→６）-グルコー
スがβ-結合したフラボノール配糖体をいう。このルチ
ンはソバの全草、イチジク、アオギリ、タバコの葉など
に含まれる。ルチンは、ビタミンＣとともに脆弱化した
血管を正常に戻し、出血を防止するビタミンPとしての
作用を有し、さらに消炎・鎮痛作用、骨密度の向上作用
を有するほか、紫外線吸収、酸化防止、着色・退色防止
などの作用も有する。

【００２２】ルチンは、フェノール性物質であり、空気
中では不安定である。また、ルチンは、アルカリ性水溶
液には可溶であるが、水、酸性水溶液に難溶であり、室
温では、１リットルの水に僅かに0.１ｇ程度しか溶けな
いため、その利用分野が限定されている。そこで、ルチ
ンの水溶性を高めるための種々の方法およびその誘導体
が提案されており、ルチンに糖を転移（付加）させたα
-グルコシル化ルチン混合物が開発され（特開平3-27293
号公報）、商品名「αＧ-ルチンP」として市販されてい
る。

【００２３】この「αＧルチンP」（以下、「αＧルチ
ン」という）は、上記ルチンに酵素グリコシダーゼ、ト
ランスグリコシダーゼなどの転移作用によりデンプン、
デキストリンなどからグルコースをルチンのグルコース
４位に転移した水溶性ルチンであり、下記式（II）に示
すようにグルコース数の異なるα‐グルコシル化ルチン
の混合物である。

【００２４】

【化２】

【００２５】（但し、式（II)中、Ｒはグルコース残
基、ｎは１〜数十の整数を表わす） 「αＧ-ルチン」は、α-位のグルコース残基数（ｎ）が
１〜数十の範囲、平均ではｎが４〜５程度のα-グルコ
シル化ルチンの混合物である。このαＧ-ルチンには、
α-位のグルコース残基数（ｎ）が１のモノグルコシル
ルチン（ＭＧＲ）などが含まれる。

【００２６】αＧ-ルチンは水、アルコール等に対する
溶解度が高く、水１００ｇ当り５０ｇ以上溶解し、また
濃度５０％のアルコール１００ｇ当り２０ｇ以上溶解す
る。このようにαＧ-ルチンでは、ルチンに比べてその
溶解性（水溶性、脂溶性）は向上し、さらに耐熱性、長
期保存性などの安定性も改善されている。α-グルコシ
ル化ルチン混合物自体は、ルチンと同様の薬理・生理作
用を示し、しかもルチンに比べて約５０００倍と著しく
水溶性に優れている。

【００２７】・イソクエルシトリン（isoquercitrin、
イソケルシトリンともいう） ルチンにα−1,6−ラムノシダーゼを作用させると、そ
の炭素３位置に結合しているルチノース残基から、ラム
ノース単位のみが１つ外れてグルコース単位１つのみ残
っているルチン誘導体、すなわちイソクエルシトリンが
生成する。これもルチンと同様に水に難溶性の化合物で
あり、上記グルコース残基が外れクエルセチンを生成す
るため、生理活性はルチンと同様である。

【００２８】・モノグルコシルルチン（ＭＧＲ） ルチンのルチノース単位のグルコース残基にグルコース
1個を転移させて得られる配糖体である。あるいは、ル
チンをα‐グルコシル化した「αG-ルチンP（（登録商
標）東洋精糖（株）製、商品名）」からグルコースを1
残基残す形でα-グルコシダーゼを作用させてもよい。
モノグルコシルルチンもまた、α-グルコシル化ルチン
混合物と同様に水溶性に優れ、その生理作用は、他のル
チン類またはヘスペリジン類と同様である。

【００２９】以上述べてきたルチン（rutin）、クエル
セチン（quercetin）、イソクエルシトリン（isoquerci
trin）、ＭＧＲ（monoglucosyl rutin）、αＧ-ルチン
（αＧ-rutin）の相互関係を下記式（III）に示す。

【００３０】

【化３】

【００３１】ヘスペリジンおよびその誘導体 ヘスペリジン（Hesperidin）は、下記式［ＩV］：

【００３２】

【化４】

【００３３】で示されるようにヘスペレチン（５，７，
３’-トリヒドロキシ-４’-メトキシフラバノン）の７
位の水酸基に、ルチノース（Ｌ-ラムノシル-（α１→
６）-グルコース）がβ-結合したものをいう。このヘス
ペリジンは柑橘類の未熟な果皮に含まれ、ヘスペリジン
およびその誘導体は、骨密度を向上させる効果を有する
ことのほか、毛細血管の強化、出血予防、血圧調整等の
生理作用を発揮するビタミンＰとしての機能も有してい
る。このビタミンＰ機能を利用する医薬品、化粧品等が
これまで供されてきた。このヘスペリジンは、アルカリ
性水溶液には可溶であるが、水、酸に難溶であり、室温
では、５０Ｌの水に僅かに１ｇ（約０．００２Ｗ／Ｖ
％）程度しか溶けない。本発明では、このヘスペリジン
のほか、その溶解性を改善した以下の「酵素処理ヘスペ
リジン」あるいは「モノグルコシルヘスペリジン高含有
物」などのヘスペリジン誘導体を使用する。

【００３４】・β‐モノグルコシルヘスペレチン ヘスペリジンにα−1,6−ラムノシダーゼを作用させる
と、その炭素７位置に結合している糖部分、ルチノース
残基からラムノース単位のみがはずれ、グルコース残基
のみが残っているヘスペリジン誘導体が得られる。この
β‐モノグルコシルヘスペレチンは、下記式［V］で表
される。

【００３５】

【化５】

【００３６】これもヘスペリジンと同様に水に難溶性の
化合物であり、上記グルコース残基が外れてヘスペレチ
ンを生成するため、生理活性はヘスペリジンと同様であ
る。 ・α‐モノグルコシルヘスペリジン ヘスペリジンのルチノース単位のグルコース残基にグル
コース1個を転移させて得られる配糖体である。あるい
は、ヘスペリジンをα‐グルコシル化した「αG-ヘスペ
リジンP（東洋精糖（株）製、商品名）」からグルコー
スを1残基残す形でα-グルコシダーゼを作用させてもよ
い。ルチンに対するα‐モノグルコシルルチンに相当す
るヘスペレチン誘導体である。α‐モノグルコシルヘス
ペリジンもまた、α-グルコシル化ルチン混合物と同様
に水溶性に優れ、その生理作用は、他のルチン類または
ヘスペリジン類と同様である。

【００３７】生体内における動態 本発明に係る水溶性クエルセチン配糖体を含有する経口
栄養補給剤あるいは水溶性ヘスペレチン配糖体を含有す
る経口栄養補給剤がヒトやそれ以外の動物の体内に経口
摂取されると、水溶性クエルセチン配糖体または水溶性
ヘスペレチン配糖体を含有する経口栄養補給剤に含まれ
ていたルチン類またはヘスペリジン類などは、腸に到達
すると腸内細菌のもつβ‐グルコシダーゼなどの作用を
受けて、アグリコンのクエルセチンと糖、あるいはヘス
ペレチンと糖とに加水分解されてから吸収されると考え
られている。後述するように、糖の種類及び糖残基数な
どにより加水分解は必ずしも同じように進まず、その結
果、吸収速度および吸収量の違いになって表われる。

【００３８】ルチン類の場合、モノグルコシルルチンも
含め、α-グルコシル化ルチンは、ルチンと同様に経口
摂取すると、その糖残基を腸内細菌の作用により順次外
してルチンを生成するため、イソクエルシトリンよりも
遅れて徐々に吸収される。このことは、α-グルコシル
化ヘスペリジンについても同様であり、β-モノグルコ
シルヘスペレチンよりもその吸収は遅れる。

【００３９】摂取されたイソクエルシトリンは、ルチン
と同様に小腸に到達すると腸内細菌の持つβ-グルコシ
ダーゼ作用を受けアグリコンであるクエルセチンと糖に
加水分解されて後に体内に吸収されると考えられてい
る。しかしながら、小腸におけるイソクエルシトリンの
吸収速度は、アグリコンのクエルセチンについで速やか
であり、ルチン、モノグルコシルルチン、その他のα-
グルコシル化ルチンよりも速い。これは、糖の種類およ
びその付加する位置などにより加水分解の難易が関係し
ており、ラムノース残基の加水分解は、腸内細菌のα-
1,6-ラムノシダーゼの作用によるために容易に進まず、
ルチノース単位を構成するグルコースの加水分解は、腸
内細菌に多いβグルコシダーゼによるため迅速であると
思われる。

【００４０】クエルセチンは、吸収される際に腸の上皮
細胞でグルクロン酸抱合化を受けて抱合体として門脈を
経て肝臓に送られる。肝臓でさらに抱合化、メチル化反
応を受け、その後血流に入り末梢組織に移動するが、最
終的には腎臓を経て尿中に排泄される。以上のことは、
ヘスペリジン類およびそのアグリコンのヘスペレチンに
ついても同様にあてはまる。

【００４１】ルチン類またはヘスペリジン類が生体内に
おける生理活性型に変換されると、ビタミンPとしての
機能のほか、血中のコレステロールおよび中性脂質の低
下作用、骨密度向上作用などの諸作用を発揮することと
なる。水溶性クエルセチン配糖体または水溶性ヘスペレチン配
糖体を含有する経口栄養補給剤 上記のように本発明に係る水溶性クエルセチン配糖体ま
たは水溶性ヘスペレチン配糖体を含有する経口栄養補給
剤においては、経口摂取後、腸管における吸収速度およ
び吸収量の違いが、その後の血中動態にもそのまま反映
される。すなわち、水溶性クエルセチン配糖体の場合に
は、速やかに吸収されるイソクエルシトリンが、クエル
セチンのメチル化体・抱合体として出現するのは、摂取
後0.5時間であり、その血中レベルは0.5時間がピークで
もあり、その後は低下する。イソクエルシトリンより遅
れて吸収されるモノグルコシルルチン（ＭＧＲ）に由来
するアグリコンのメチル化体・抱合体の血中レベルがピ
ークに達するのは、摂取後8時間も経過してからであ
る。同様にルチンは、両者の中間の速度で吸収され、血
中レベルがピークに到達するのは摂取して4時間後であ
る。これらのことは、ヘスペリジン類についても同様に
いえる。

【００４２】本発明のクエルセチン配糖体を含有する経
口栄養補給剤またはヘスペレチン配糖体を含有する経口
栄養補給剤は、生体内では同一の生理作用を発揮するこ
れら水溶性クエルセチン配糖体または水溶性ヘスペレチ
ン配糖体を、糖の種類と結合数に起因する腸管での吸収
速度と吸収量の違いを考慮して含有させている。具体的
には、本発明に係る、水溶性クエルセチン配糖体または
水溶性ヘスペレチン配糖体を含有する経口栄養補給剤に
おいて、イソクエルシトリンとモノグルコシルルチンと
の含有モル比、あるいはα‐モノグルコシルヘスペリジ
ンとβ‐モノグルコシルヘスペレチンとの含有モル比
は、経口摂取後に、クエルセチン抱合体またはヘスペレ
チン抱合体について0.5時間後の血中濃度Ｃ_0.5と８時間
後の血中濃度Ｃ₈との比Ｃ₈／Ｃ_0.5が0.2〜0.9の範囲内
に維持可能となるように決定される。そのような割合で
水溶性クエルセチン配糖体を含有する経口栄養補給剤ま
たは水溶性ヘスペレチン配糖体を含有する経口栄養補給
剤は、血中に出現しピークに到達する時間差に基づき、
即効性とともに持続性をも実現することができる。

【００４３】具体的な含有モル比として、ルチン類の場
合、モノグルコシルルチン：１に対して、イソクエルシ
トリンが0.1〜0.4、より好ましくは、0.2〜0.4である。
あるいは所望するならば、さらにルチンが共存してもよ
く、モノグルコシルルチン：１に対して、イソクエルシ
トリンが0.1〜0.4、ルチンが0.001〜0.4（いずれもモル
比）、より好ましくは、イソクエルシトリンが0.2〜0.
4、ルチンが0.1〜0.2（いずれもモル比）の組成で含ま
れてなる経口栄養補給剤が望ましい。

【００４４】このことは、ヘスペリジンについても同様
にいえる。すなわち、α‐モノグルコシルヘスペリジ
ン：１に対して、β‐モノグルコシルヘスペレチンが0.
1〜0.4、より好ましくは、0.2〜0.4である。あるいは所
望するならば、さらにヘスペリジンも共存する場合、α
‐モノグルコシルヘスペリジン：１に対して、β‐モノ
グルコシルヘスペレチンが0.1〜0.4、ヘスペリジンが0.
001〜0.4（いずれもモル比）、より好ましくは、β‐モ
ノグルコシルヘスペレチンが0.2〜0.4、ヘスペリジンが
0.1〜0.2（いずれもモル比）の組成で含まれてなる経口
栄養補給剤が望ましい。

【００４５】これは、含有成分の水への溶解度、さらに
それぞれの腸管における吸収速度および吸収量を総合的
に勘案して、血中レベルのクエルセチン誘導体レベルが
経時的になるべく大きく変動せず、一定の幅に収まるよ
うに適切な範囲を選択したものである。このことは、ヘ
スペリジンについても同様にいえる。これらの含有比か
らなる組成物を経口摂取すると、クエルセチン抱合体に
ついて0.5時間後の血中濃度Ｃ_0.5と８時間後の血中濃度
Ｃ₈との比Ｃ₈／Ｃ_0.5が0.2〜0.9の範囲内となるように
維持されることとなり、クエルセチン誘導体の生理効果
の時間的な平準化が図られ、安定的持続性が達成でき
る。さらにルチンが第3番目の成分として存在すると、
0.5時間〜8時間の間でのクエルセチン誘導体レベルの上
昇に寄与する。これは、腸管での吸収量も多いイソクエ
ルシトリンの場合、0.5時間でピークに達し、その後は
徐々に低下していくこと、その反面、イソクエルシトリ
ンがルチンと同様に水に難溶性であるため、水溶性クエ
ルセチン配糖体を含有する経口栄養補給剤においてイソ
クエルシトリンの含有割合をそれほど多くできないこと
にも関係する。また、水溶性ヘスペレチン配糖体を含有
する経口栄養補給剤の場合も同様である。

【００４６】この水溶性クエルセチン配糖体を含有する
経口栄養補給剤または水溶性ヘスペレチン配糖体を含有
する経口栄養補給剤において、各種クエルセチン誘導体
の含有割合は上記のモル比の割合で選択されているが、
クエルセチン誘導体またはヘスペレチン誘導体の総体量
を、任意の量で含めることができる。例えば0.001〜100
重量％の範囲で含めてもよい。本発明に係る水溶性クエ
ルセチン配糖体を含有する経口栄養補給剤または水溶性
ヘスペレチン配糖体を含有する経口栄養補給剤では使い
やすさなどの観点から、水溶性クエルセチン配糖体また
は水溶性ヘスペレチン配糖体の総量は、好ましくは0.１
〜90重量％、より好ましくは１〜80重量%の割合で含有
させる。

【００４７】本発明に係る水溶性クエルセチン配糖体を
含有する経口栄養補給剤には水溶性クエルセチン配糖体
の混合物を、あるいは水溶性ヘスペレチン配糖体を含有
する経口栄養補給剤には、水溶性ヘスペレチン配糖体の
混合物を単独で用いてもよいが、本発明の目的を損なわ
ない範囲で他の物質を配合してもよい。例えば、各種ア
ミノ酸、ビタミン類を加えて栄養滋養の強化を図っても
よく、特にビタミンCを配合することにより毛細血管の
抵抗性増強などのビタミンP作用において相乗効果を発
揮させることができる。

【００４８】さらに水溶性クエルセチン配糖体を含有す
る経口栄養補給剤または水溶性ヘスペレチン配糖体を含
有する経口栄養補給剤の嗜好性および品質向上のために
甘味料、増量剤、香味料などの各種成分を１種または２
種以上を必要に応じて配合できる。たとえば水飴、ぶど
う糖、マルトース、砂糖、異性化糖、パラチノース、キ
シリトール、エリスリトール、トレハロース、スクラロ
ース、アセスルファムＫ、ステオビオシド、L-アスパラ
チルフェニルアラニンメチルエステル、グリチルリチン
などの甘味料；クエン酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、
グルコン酸などの各種有機酸塩類；各種フレーバーなど
の香味料；デキストリン、デンプン、乳糖などの増量
剤；などを配合してもよい。さらに一般に食品、医薬品
に使用されている各種添加物、たとえば増粘剤、分散剤
など任意の成分を含めることができる。

【００４９】本発明に係る水溶性クエルセチン配糖体を
含有する経口栄養補給剤または水溶性ヘスペレチン配糖
体を含有する経口栄養補給剤の剤型は特に限定されず、
粉末状のフラボノイド類をそのまま用いてもよく、ある
いは必要に応じて増量剤、賦形剤と混合して顆粒状、球
状、キューブ、タブレット状などに成型して使用するこ
とができる。さらに水溶性の特徴を生かし、ペーストま
たは液状品として用いてもよく、特に液状品では使用上
便利なようにその濃度を適宜調節できる。またこの水溶
性クエルセチン配糖体を含有する経口栄養補給剤または
水溶性ヘスペレチン配糖体を含有する経口栄養補給剤を
充填する容器の性能・形態も特に問わない。

【００５０】水溶性クエルセチン配糖体を含有する経口
栄養補給剤または水溶性ヘスペレチン配糖体を含有する
経口栄養補給剤の製造方法 本発明による水溶性クエルセチン配糖体を含有する経口
栄養補給剤の製造方法は、モノグルコシルルチンとイソ
クエルシトリンとの含有モル比を、経口摂取後にクエル
セチン抱合体について0.5時間後の血中濃度Ｃ_0.5と８時
間後の血中濃度Ｃ₈との比であるＣ₈／Ｃ_0.5が、0.2〜0.
9の範囲内に維持されるように決定して、ルチン類の生
理作用の即効性および持続性を発揮させることを可能と
する経口栄養補給剤の製造方法である。また水溶性ヘス
ペレチン配糖体を含有する経口栄養補給剤についても全
く同様の製造方法である。たとえば、 モノグルコシルルチン（またはモノグルコシルヘスペリジン）： 1 イソクエルシトリン（またはα‐モノグルコシルヘスペリジン）：0.1〜0.4 さらに所望に応じて、ルチン（またはヘスペリジン）： 0.001〜0.4 のモル比で、クエルセチン誘導体またはヘスペレチン誘
導体を含有させてもよい。

【００５１】本発明に係る水溶性クエルセチン配糖体を
含有する経口栄養補給剤に使用されるルチンまたはその
誘導体、あるいは水溶性ヘスペレチン配糖体を含有する
経口栄養補給剤に使用されるヘスペリジンまたはその誘
導体は、市販のものを使用できる。これらを所定量秤量
し、さらに他に加える物質があればそれらも所定量混合
して水溶性クエルセチン配糖体を含有する経口栄養補給
剤または水溶性ヘスペレチン配糖体を含有する経口栄養
補給剤を調製する。ペースト状または顆粒状にするか、
成型する場合には必要量の水などを添加して混捏し、必
要により濃縮、乾燥などをすればよい。液状品の場合に
は水などの溶媒に溶解等すればよい。

【００５２】本発明に係る水溶性クエルセチン配糖体を
含有する経口栄養補給剤または水溶性ヘスペレチン配糖
体を含有する経口栄養補給剤に使用されるルチンまたは
ヘスペリジンおよびそれらの誘導体は以下の方法によっ
ても調製できる。 ・クエルセチン誘導体 α-グルコシル化ルチンとルチンとの混合物あるいはモ
ノグルコシルルチンとルチンとの混合物から水溶性クエ
ルセチン配糖体含有物を得ることができる。本発明に係
る水溶性クエルセチン配糖体含有物の第１の製造方法
は、モノグルコシルルチンとルチンとの混合物（Ｂ）に
α-1,6-ラムノシダーゼ（E.C.3.2.1.40）を作用させ
て、ルチンをイソクエルシトリンに変化させることを特
徴としている。本発明に係る水溶性クエルセチン配糖体
含有物の第２の製造方法は、α-グルコシル化ルチンと
ルチンとの混合物（Ａ）に、グルコアミラーゼ（E.C.3.
2.1.3）とα-1,6-ラムノシダーゼを同時または別々に作
用させ、α-グルコシル化ルチン混合物をモノグルコシ
ルルチンに変化させるとともに、ルチンをイソクエルシ
トリンに変化させることを特徴としている。

【００５３】モノグルコシルルチンの製造には、原料と
してα-グルコシル化ルチンとルチンとの混合物（Ａ）
が用いられ、この混合物（Ａ）は、通常、「αＧルチン
Ｐ」（R）（東洋精糖（株）製）の商品名で市販されて
いる。αＧ-ルチンは、例えば下記のようにして製造さ
れる。すなわち、前記の式（I）で表わされる、水に極
めて難溶（溶解度：水１００ｇ当り０．０１ｇ程度）で
あるルチンに、糖供与体としての澱粉あるいはその部分
加水分解物（例：デキストリン、マルトース）を加えて
なる組成物に、アミラーゼ、グリコシダーゼ、トランス
グリコシダーゼなどのグルコース残基転移酵素を作用さ
せて澱粉あるいはその部分分解物からルチンに糖（グル
コース）を転移（付加）させることにより、α-グルコ
シル化ルチン混合物は得られる。

【００５４】上記α-グルコシル化ルチン混合物の製造
方法の詳細は、例えば特公昭５４ー３２０７３号公報あ
るいは特公昭５８ー５４７９９号公報、特許第２９２６
４１１号に記載されている。なお、このようにして得ら
れた反応物には、通常、α-グルコシル化ルチン混合物
とともに、未反応のルチンあるいはルチンの分解物であ
るクエルセチン等も少量含まれている。なお、この明細
書中においては、その趣旨に反しない限り、α-グルコ
シル化ルチン混合物というときは、モノグルコシルルチ
ンを含む。

【００５５】本発明では、少なくともこのようなα-グ
ルコシル化ルチン混合物とルチンとが含まれた混合物か
ら上記水溶性クエルセチン配糖体含有物を酵素処理して
得ている。以下、まずはじめに本発明の主な反応工程に
ついて詳細に説明するが、第１工程と第２工程のように
隣合う工程において、用いられる各酵素が共通の作用を
有するものである場合には、先の工程で用いられる酵素
にて、それに続く後の工程の反応をも、通常、進行させ
ることができる。

【００５６】［第１工程］本発明では、α-グルコシル
化ルチン混合物とルチンとの混合物（Ａ）に、グルコア
ミラーゼを作用させて、α-グルコシル化ルチン混合物
をモノグルコシルルチンに変える。こうした酵素として
は、長瀬産業（株）のグルコチーム、天野製薬（株）の
グルクザイムNL、（株）ヤクルトのユニアーゼ30等のグ
ルコアミラーゼの他、田辺製薬のナリンギナーゼ、天野
製薬（株）のセルラーゼA「アマノ」３などのような酵
素などを例示することができる。すなわち、α-1,4-グ
ルコシル結合を、グルコース単位で切断するグルコアミ
ラーゼ活性を有する酵素であれば自由に用いることがで
きる。さらにα-アミラーゼ、β-アミラーゼ等のよう
に、α-1,4-グルコシル結合をグルコース単位以外でも
切断する酵素を用いることもできる。しかしこれらの酵
素のうちでは、α-グルコシル化ルチン混合物をモノグ
ルコシルルチンに変える性質に優れたグルコアミラーゼ
が特に好ましく用いられる。

【００５７】例えば、グルコアミラーゼの一種であるグ
ルコチームは、α-グルコシル化ルチン混合物とルチン
との混合物（Ａ）１００ｇ当り、通常、０.０１〜１０
ｇの量で、好ましくは０.２〜１ｇの量で、換言すれ
ば、混合物（Ａ）中のα-グルコシル化ルチン混合物含
有量１００ｇ当り、通常、０.０１〜１１ｇの量で、好
ましくは０.２〜１ｇの量で用いられる。このような量
でグルコチームを用いると、効率的（変換率９９％程
度）にα-グルコシル化ルチン混合物をモノグルコシル
ルチンに変換することができる。

【００５８】このようにα-グルコシル化ルチン混合物
とルチンと混合物（Ａ）にグルコアミラーゼなどの酵素
を作用させる際には、用いられる酵素の種類、活性など
の違いにより一概に決定されないが、例えば、グルコチ
ームでは、混合物（Ａ）含有溶液のｐＨを無機酸、有機
酸等を用いて３〜６程度に調節することが好ましい。ま
た、このモノグルコシル化反応の際には、３５〜６５℃
程度の温度で、１〜６０時間程度保持することが好まし
い。

【００５９】このように、混合物（Ａ）中のα-グルコ
シル化ルチン混合物に酵素を作用させて得られたモノグ
ルコシルルチンとルチンとの混合物（Ｂ）に、第２工程
では、α-1,6-ラムノシダーゼを作用させて、混合物
（Ｂ）中のルチンをイソクエルシトリンに変える。 ［第２工程］本発明では、モノグルコシルルチンとルチ
ンとの混合物（Ｂ）に、α-1,6-ラムノシダーゼを作用
させて、混合物（Ｂ）中のルチンからラムノース単位が
取れたイソクエルシトリンに変える。この混合物（Ｂ）
は、上記第１工程で原料（Ａ）を用いて得られるものに
限らず、公知の方法で得られた原料（Ｂ）を用いること
もできる。

【００６０】第２工程で用いられる酵素は、α-1,6-ラ
ムノシダーゼ活性を有する酵素であれば、いずれもルチ
ンをイソクエルシトリンに変えることができる。このよ
うな酵素として田辺製薬（株）のヘスペリジナーゼ２
号、ナリンギナーゼ、天野製薬（株）のセルラーゼA
「アマノ」３などを挙げることができる。例えば、田辺
製薬（株）のヘスペリジナーゼ２号は、モノグルコシル
ルチンとルチンとの混合物（Ｂ）１００ｇ当り、通常、
０.０１〜１０ｇの量で、好ましくは０.３〜２ｇの量
で、換言すれば、混合物（Ｂ）中のルチン含有量１００
ｇ当り、通常、０.０５〜５０ｇの量で、好ましくは１.
５〜１０ｇの量で用いられる。このような量でヘスペリ
ジナーゼを用いると、効率的（変換効率９９％程度）に
ルチンをイソクエルシトリンに変換することができる。

【００６１】なお、後述するように、原料（Ａ）に、第
１工程と第２工程の酵素を加えこれらの反応を実質的に
同時に進行させる場合において、両工程に共通の酵素
（例：ナリンギナーゼあるいはセルラーゼＡ「アマ
ノ」）を用いる場合には、その量を適宜加減し設定する
ことができる。モノグルコシルルチンとルチンと混合物
（Ｂ）にα-1,6-ラムノシダーゼなどの酵素を作用させ
る際には、用いられる酵素の種類、活性などの違いによ
り一概に決定されないが、通常、例えば、ヘスペリジナ
ーゼでは、混合物（Ｂ）含有溶液のｐＨ、温度、反応時
間を第１工程のモノグルコシル化反応の場合と同様に保
持することが好ましい。

【００６２】本発明では、このような第２工程により、
モノグルコシルルチンとイソクエルシトリンとの混合物
である水溶性クエルセチン配糖体含有物が得られる。な
お、上記反応は還元剤の存在下に行うことが好ましい。
ここで使用される還元剤としてはα-グルコシル化ルチ
ン混合物あるいは反応生成物を過度に還元しないような
還元力を有すると共に溶存酸素や空気による酸化を有効
に防止し得る程度の還元力を有するものが好ましく、さ
らにモノグルコシルルチンの用途を考慮すると生体に対
する影響力の少ないものが好ましい。このような還元剤
の例としてはアスコルビン酸及びアスコルビン酸塩を挙
げることができ、一般にはアスコルビン酸が使用され
る。その使用量はα-グルコシル化ルチン混合物１００
ｇに対して０.１〜５ｇ程度の量である。このような量
のアスコルビン酸は製造工程で容易に除去される。

【００６３】上記の酵素処理液より、モノグルコシルル
チン、イソクエルシトリンを一般的な精製方法すなわ
ち、ろ過、遠心分離、ゲルろ過法、吸着またはイオン交
換のクロマトグラフィーなどを適宜適用することにより
ほぼ純粋に近い状態にそれぞれ単離することができる。
なお、上記酵素処理溶液を得る際に、酵素処理の条件を
調整することにより、モノグルコシルルチンおよびイソ
クエルシトリンの含有量、さらには所望する場合にはル
チンの含有量が、本発明に係る水溶性クエルセチン配糖
体を含有する経口栄養補給剤のそれぞれの組成に近い状
態になるようにして、その後の精製工程を簡単なもの、
あるいは不必要とすることも可能である。

【００６４】・ヘスペレチン誘導体 本発明に係る剤に使用されるヘスペリジンまたはその誘
導体は市販のものを使用できる。例えば、ヘスペリジン
のグルコシル化誘導体としては、東洋精糖（株）製の、
「αＧヘスペリジン」（登録商標）を使用できる。ま
た、本発明に係る剤に使用されるヘスペレチン誘導体は
以下の方法によっても調製できる。

【００６５】α‐モノグルコシルヘスペリジンおよびβ
‐モノグルコシルヘスペレチンは、α-グルコシルヘス
ペリジンとヘスペリジンとを含有する溶液、たとえば上
記「酵素処理ヘスペリジン」溶液に、グルコアミラーゼ
およびα-Ｌ-ラムノシダーゼを別々にまたは同時に作用
させて、得られた酵素処理液から適当な分離手段により
それぞれ分取すればよい。グルコアミラーゼは、α-グ
ルコシルヘスペリジンのラムノースはそのままで、ヘス
ペレチン骨格７位のグルコース４位にα-1,4結合で多数
結合しているグルコース（Ｇ）_nのうちの１個のみを残
して加水分解して、α-モノグルコシルヘスペリジンに
変える。他方、α-Ｌ-ラムノシダーゼは、ルチノース部
分のラムノース単位のみを加水分解し、グルコース単位
は残す。

【００６６】「酵素処理ヘスペリジン」は、付加グルコ
ース数の異なるα-グルコシルヘスペリジンおよび未反
応のヘスペリジンが含まれる混合物である。この「酵素
処理ヘスペリジン」については、特開平３-７５９３号
公報に、ヘスペリジンに澱粉部分分解物（α-グルコシ
ル糖化合物）共存下で糖転移酵素（α-グルコシル転移
活性を有する酵素）を作用させる製造方法が開示されて
いる。その主成分のα-グルコシルヘスペリジンは、式
［Ｉ］で示されるヘスペリジンのグルコースの４位位置
にグルコース（Ｇ）がα-１，４結合で順次ｎ個（１〜
２０個）結合した化合物である。

【００６７】上記方法による「酵素処理ヘスペリジン」
の調製において、原料液に含まれるヘスペリジンの４０
〜８０％が酵素処理によりα-グルコシルヘスペリジン
に変換されるが、２０〜６０％は未反応ヘスペリジンと
して残存している。未反応ヘスペリジンは、α-グルコ
シルヘスペリジンが共存すると、水溶液中での溶解性が
高まっている。しかし、α-グルコシルヘスペリジンに
対して未反応ヘスペリジンの比率が高いと、短時間に未
反応ヘスペリジンが不溶化して析出してくる。この現象
は上記酵素処理ヘスペリジンを液状物の形態で利用する
場合には不都合なこととなる。

【００６８】このような問題点を解決したのが、未反応
ヘスペリジンをβ-モノグルコシルヘスペレチンに変換
し、α-グルコシルヘスペリジンまたはモノグルコシル
ヘスペリジンと共存させる方法である。これは特開平10
-70994号公報に示されている方法により調製される。未
反応ヘスペリジンは、β-モノグルコシルヘスペレチン
に変換されており、該混合物は著しく水溶性に優れ、長
期間経過しても白濁などが生じない。

【００６９】効率の観点からは、以下に述べる「モノグ
ルコシルヘスペリジン高含有物」を上記の「酵素処理ヘ
スペリジン」から調製し、ヘスペレチン誘導体それぞれ
を精製して得る方法が好ましい。そのためには、クエル
セチン誘導体の精製で述べたようなろ過、ゲルろ過法、
イオン交換クロマトグラフィーなどの精製法を利用する
ことによりほぼ純粋に近い状態にそれぞれ単離すること
ができる。

【００７０】「モノグルコシルヘスペリジン高含有物」
の製法は、特開平10-323196号公報に記載されている。
α-グルコシルヘスペリジンと未反応ヘスペリジンとを
含有する「酵素処理ヘスペリジン」の溶液に、グルコア
ミラーゼと、α-L-ラムノシダーゼ活性を有する酵素、
たとえばヘスペリジナーゼ（田辺製薬（株）製）とを作
用させる「第Ｉ法」（特開平10-323196号公報）を採用
することが好ましい。「モノグルコシルヘスペリジン高
含有物」を得るための酵素使用量、ｐH、温度、作用時
間などが具体的に開示されている。

【００７１】「モノグルコシルヘスペリジン高含有物」
からα-モノグルコシルヘスペリジンなどの分取方法に
ついては、特開平10-323196号公報に詳述されており、
つぎのように多孔性吸着樹脂を利用する方法が簡便であ
る。多孔性吸着樹脂としては、具体的には、たとえばＨ
Ｐ−２０、ＨＰ−５０、ＸＡＤ−２などの非極性樹脂、
ＸＡＤ−７などの中間極性樹脂が好ましく用いられる。
カラムに上記の多孔性吸着樹脂を充填し、高濃度のエタ
ノール水溶液などで活性化しておく。そのカラムに、上
記酵素処理αモノグルコシルヘスペリジン含有液を１０
〜６０℃の温度で通液するなどの方法で、該樹脂に接触
させ、これによりα-モノグルコシルヘスペリジン、β-
モノグルコシルヘスペレチン、ヘスペリジンなどを吸着
させる。

【００７２】ついで、充填樹脂容量の１〜４倍量の水で
洗浄して遊離糖を主体とする夾雑物を除去したのち、ア
ルコール、アルコール-水（アルコール／水＝50〜100／
25〜1）などの溶離液を１０〜６０℃の温度で通液する
などの方法で、該樹脂に吸着残留しているα-モノグル
コシルヘスペリジン、β-モノグルコシルヘスペレチ
ン、ヘスペリジンなどを段階的に溶出させる。

【００７３】本操作により、α-モノグルコシルヘスペ
リジン１重量部に対して、β-モノグルコシルヘスペレ
チンが0.5重量部以下、ヘスペリジンおよびヘスペレチ
ンがそれぞれ0.1重量部以下、そして糖類などのその他
の成分が0.1重量部以下の量である溶出液が得られる。
さらにα-モノグルコシルヘスペリジンを純粋に近い状
態まで精製するには、低級アルコールを使った分画操作
を行うことができる。その操作の詳細は、上記公報に記
載されている。低級アルコールへの溶解度の差を利用し
たこの方法を適用することにより、併せてβ-モノグル
コシルヘスペレチンもまた単離することもできる。

【００７４】なお、上記「モノグルコシルヘスペリジン
高含有物」を得る際に、酵素処理の条件を調整すること
により、α‐モノグルコシルヘスペリジンおよびβ‐モ
ノグルコシルヘスペレチンの含有量、さらには所望する
場合にはヘスペリジンの含有量が、本発明に係るヘスペ
レチン配糖体を含有する経口栄養補給剤のそれぞれの組
成に近い状態になるようにして、その後の精製工程を簡
単なもの、あるいは不必要とすることも可能である。

【００７５】水溶性クエルセチン配糖体を含有する経口
栄養補給剤または水溶性ヘスペレチン配糖体を含有する
経口栄養補給剤の用途 本発明に係る水溶性クエルセチン配糖体を含有する経口
栄養補給剤または水溶性ヘスペレチン配糖体を含有する
経口栄養補給剤について、以下に有用な利用態様を例と
して挙げるが、該水溶性クエルセチン配糖体を含有する
経口栄養補給剤または水溶性ヘスペレチン配糖体を含有
する経口栄養補給剤の用途がこれらに限定されるわけで
はない。

【００７６】上記水溶性クエルセチン配糖体を含有する
経口栄養補給剤または水溶性ヘスペレチン配糖体を含有
する経口栄養補給剤は、一般食品、健康食品、機能性食
品、栄養強化食品として、あるいはビタミンＰなどの他
の薬効にも注目して医薬品、薬剤原料としての用途が挙
げられる。医薬品として利用される場合、ルチン類また
はヘスペリジン類の様々な薬効を活かす利用形態が考え
られる。例えば、ビタミンPの生理作用を発揮させるこ
とができるとともに、さらに消炎・鎮痛作用、抗酸化、
中性脂質またはコレステロール低下の機能も期待され
る。特に血糖値が高い場合に糖とタンパク質のアミノ酸
残基との結合に示される生体内グリケーションの抑制作
用、抗老化、骨密度向上作用などの効能も示されてい
る。したがってこれらの諸作用を保持した形で、従来の
血管強化用など循環器疾患の治療用医薬品の成分原料と
しても使用しうる。このような医薬品としてはビタミン
Ｐ強化剤；循環器系疾患、感受性疾患等の予防剤または
治療剤（抗感受性疾患剤）；などが挙げられる。

【００７７】本発明に係る水溶性クエルセチン配糖体を
含有する経口栄養補給剤または水溶性ヘスペレチン配糖
体を含有する経口栄養補給剤の多くは、抗酸化作用をも
有するため、食品、医薬品などに添加されれば、水溶性
クエルセチン配糖体本来の生理作用に加えて食品、医薬
品などの酸化防止効果も期待できる。したがって、水溶
性クエルセチン配糖体を含有する経口栄養補給剤または
水溶性ヘスペレチン配糖体を含有する経口栄養補給剤を
食品（健康食品、機能性食品、栄養強化食品等を含
む）、医薬品などに添加することにより異味異臭の発
生、変色または毒性物質の生成などを有効に防止し、そ
の品質あるいは栄養価を維持することができる。上記各
種疾患の治療用として経口投与される医薬品などにおい
ては、呈味の改善効果と抗酸化作用も強化される。その
ような医薬品としては、たとえば、経腸栄養剤、補助栄
養剤、水薬、シロップ剤などが挙げられる。

【００７８】以上述べたような一般飲食物（健康食品、
機能性食品、栄養強化食品等を含む）、嗜好品、医薬品
などに本発明の水溶性クエルセチン配糖体を含有する経
口栄養補給剤または水溶性ヘスペレチン配糖体を含有す
る経口栄養補給剤を使用するには、その製品が完成する
までの工程のうち適切な段階で、この水溶性クエルセチ
ン配糖体を含有する経口栄養補給剤または水溶性ヘスペ
レチン配糖体を含有する経口栄養補給剤を添加すること
ができる。例えば、水溶性クエルセチン配糖体を含有す
る経口栄養補給剤または水溶性ヘスペレチン配糖体を含
有する経口栄養補給剤を添加する際に他の配合成分と混
合、混和、混捏してもよく、飲食物などに水溶性クエル
セチン配糖体を含有する経口栄養補給剤または水溶性ヘ
スペレチン配糖体を含有する経口栄養補給剤を浸透、溶
解、散布、塗布、噴霧、注入などしてもよく、また液状
の水溶性クエルセチン配糖体を含有する経口栄養補給剤
または水溶性ヘスペレチン配糖体を含有する経口栄養補
給剤に飲食物を浸漬してもよく、そのために従来より公
知の方法が適宜採用される。

【００７９】本発明の水溶性クエルセチン配糖体を含有
する経口栄養補給剤または水溶性ヘスペレチン配糖体を
含有する経口栄養補給剤を摂取する形態は、単独である
いは医薬品としてあるいは食品として摂取する場合にそ
の用量・用法は必ずしも同一ではない。しかしながら、
水溶性クエルセチン配糖体を含有する経口栄養補給剤ま
たは水溶性ヘスペレチン配糖体を含有する経口栄養補給
剤の有効成分の起源は、もともと天然物由来の化合物で
あり、昔から食に供されてきた植物から抽出されたもの
であり、極めて安全性に優れている。したがって、副作
用、摂取量の制限は少なく、継続的摂取の弊害も通常の
場合にはないと考えられる。

【００８０】

【実施例】以下、本発明について実施例に基づいてさら
に具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例によ
り何ら限定されるものではない。なお、以下の例におい
て、「％」は、特にその趣旨に反しない限り「重量％」
の意味である。

【００８１】

【実施例１】クエルセチン、イソクエルシトリン、ルチ
ンは水に溶けないためプロピレングリコールに溶解し、
ＭＧＲおよびαＧ-ルチンは水溶液として、Ｆ３４４ラ
ット（雄、５週令）に、経口的に単回投与して、血中動
態を調べた。ラット体重Kg当たり50μmoles（ルチンと
して30mg／Kg）となるように投与し、投与後、0.5、
１、２、４、８時間の各時点で採血した。血漿を37℃で
20分間、β-グルクロニダーゼ処理した後、0.01Ｍシュ
ウ酸を加えて混合し、これをSep-Pak C18カートリッジ
に通し、0.01Ｍシュウ酸、水、25％メタノール、100%メ
タノールの順に溶出液を通した。得られた100％メタノ
ール画分についてＨＰＬＣ分析を行った。ＨＰＬＣは、
Capcell Pak C18-UG120(Shiseido)カラムを使用し、溶
出条件は、メタノール-ＴＦＡを移動層とし、流速は0.5
ml/分、372nmで溶出物を検出した。定量は、各ルチンお
よびルチン誘導体の投与群とも、総グルクロン酸抱合体
量として求めた。

【００８２】＜結果＞各投与群について、血漿中のクエ
ルセチン誘導体（グルクロン酸抱合体として測定）の経
時変化は、図１に示すように変化した。プロピレングリ
コールで溶解したクエルセチン、イソクエルシトリン投
与群では、投与後0.5時間でピークに達し、その後は徐
々に減少していった。

【００８３】これに対し、同様に処理したルチン投与群
では４時間後に、ＭＧＲ投与群では、８時間後にピーク
に到達した。一方、αＧ-ルチン投与群では、0.5時間お
よび８時間時点の２回、ピークが観測された。αＧ-ル
チンは、ＭＧＲとイソクエルシトリンの混合物でもある
ことから、0.5時間後のピークは、イソクエルシトリン
由来、８時間後のピークはＭＧＲ由来のピークであると
考えられる。

【００８４】各クエルセチン誘導体は、いずれも50μmo
les／Kg体重と等量投与したが、各投与群間で、血中へ
の出現速度とともにピーク高低の違いも観測された。 ＜考察＞図１に示す各クエルセチン誘導体の吸収と動態
に関する結果は、ラットの実験結果であるが、これと同
様の結果がヒトの場合でも得られており、ラットおよび
ヒト間に共通点が多いと考えられる。

【００８５】図１から明らかなように、プロピレングリ
コールで溶解したクエルセチンおよびイソクエルシトリ
ンは、ルチンおよびその誘導体間で最も早くしかも効率
よく腸管に吸収されることがわかる。とくにイソクエル
シトリンは、投与後0.5時間時点でのピークが、クエル
セチンのピークより２倍高く、吸収量が多いことを示し
ている。両者はいずれも水にほとんど溶けないが、イソ
クエルシトリンがαグルコシルルチンと共存する場合、
より溶解性が高まることから、本発明の水溶性クエルセ
チン配糖体を含有する経口栄養補給剤ではイソクエルシ
トリンを利用し、同様にヘスペレチン配糖体を含有する
経口栄養補給剤では、β-モノグルコシルヘスペレチン
を利用する。

【００８６】２回ピークが観測されたαＧ-ルチンは、
単独に単回投与しても２つのピーク間では、生理効果の
平準化を図ることはできない。これに対し、イソクエル
シトリンとＭＧＲとの混合物を摂取したとすると、αＧ
-ルチンの摂取と同様に２つの時点でピークが出現する
ものと考えられる。しかも、0.5時間以降８時間までの
間のクエルセチン誘導体濃度（実際はクエルセチン抱合
体レベル）は、両者の量比を調整することにより高くす
ることができる。すなわち、本実施例では、異なる群に
おいてしかも投与量の比は、イソクエルシトリン：ＭＧ
Ｒが１：１であったが、両誘導体の量比を適切に選べ
ば、αＧ-ルチンの場合と違い、両誘導体の含有物を投
与した場合には、0.5時間および８時間時点の２回ピー
クは、高いレベルにすることができ、しかもその間も低
レベルに落ち込むことはない。したがって、イソクエル
シトリンとＭＧＲとの含有物を摂取すると、ルチンある
いはその誘導体を単独に摂取する場合と違い、ルチン類
またはヘスペリジン類の作用の即効性および持続性が実
現できる。このことを図１の結果を基にして以下、具体
的にさらに検証する。

【００８７】本発明に係るクエルセチン誘導体を含有す
る経口栄養補給剤において、水易溶性のモノグルコシル
ルチン１モルに対し、水難溶性のイソクエルシトリンを
0.2モルの割合で含有させた場合を想定する。図１にお
いては、0.5時間および8時間時点でのクエルセチン抱合
体の血漿レベルが、イソクエルシトリン投与群ではそれ
ぞれ0.45μg／ml、0.07μg／mlであり、モノグルコシル
ルチン投与群では、それぞれ、０μg／ml、0.04μg／ml
であった。この結果を利用すると、上記した想定の割合
で含有する経口栄養補給剤を摂取した場合、0.5時間お
よび8時間時点でのクエルセチン抱合体の血漿レベル
は、それぞれ、0.45×0.2+0 μg／ml, 0.07×0.2+0.04
×1 μg／ml、すなわち、 0.09μg／ml、 0.054μg／ml
となる。結局、クエルセチン抱合体について0.5時間後
の血中濃度Ｃ_0.5と８時間後の血中濃度Ｃ₈との比Ｃ₈/Ｃ
_0.5は、0.6となり、0.2〜0.9の範囲内にはいっている。

【００８８】以上述べてきたことは、ヘスペリジンにつ
いても同様にいえる。

【００８９】

【実施例２】Ｆ３４４ラット（雄、６週令）にクエルセ
チン、ＭＧＲおよびαＧ-ルチンを別個に、それぞれ1，
000ｐｐｍの濃度に含まれるように通常の固形飼料に添
加した食餌を1週間与えた。ルチンおよびその誘導体の
投与後、1週間時点でそれらの消化管動態をみるため、
各群のラットを、採血後、腸管内容物を回収した。小
腸、盲腸、大腸を、それぞれ両端を手術糸で結紮して摘
出した。それらの内容物を0.9%塩化ナトリウム溶液で押
し出して充分に混合した後、遠心分離（3,000ｒｐｍ、1
0分間）して、上清を分析サンプルとして得た。

【００９０】血漿と同様に、β-グルクロニダーゼ処理
（37℃、20分間）した後、0.01Ｍシュウ酸を加えて混合
し、これをSep-Pak C18カートリッジに通し、0.01Ｍシ
ュウ酸、水、25％メタノール、100%メタノールの順に溶
出液を通した。得られた25％および100%メタノール画分
についてＨＰＬＣ分析をした。Capcell Pak C18-UG120
(Shiseido)カラムを使用し、溶出条件は、メタノール-
ＴＦＡを移動層とし、流速は0.5ml/分、275nmまたは372
nmで溶出物を検出した。定量は、各ルチンおよびルチン
誘導体の投与群とも、総グルクロン酸抱合体量として求
めた。

【００９１】＜結果＞ＭＧＲ投与群およびαＧ-ルチン
投与群では、小腸でおもにルチン、盲腸でクエルセチン
が検出された。クエルセチン投与群では、小腸でクエル
セチン、タマリキセチン、イソラムネチンが、盲腸では
クエルセチンが検出された。血漿中には実施例１の場合
と比べると、微量であるがクエルセチンが検出された。

【００９２】以上のことから、ＭＧＲは、小腸で糖残基
が１つ外れたルチンに分解され、盲腸ではクエルセチン
にまで分解されるように、消化管内で徐々に分解されて
いくことが判明した。このように糖が付加すると腸管へ
の吸収速度が遅く、吸収量も少なくなる傾向がある。お
そらく吸収までに腸内細菌の酵素による加水分解作用を
受けることによると考えられる。

【００９３】これらのことは、ヘスペリジンについても
同様にいえると考えられる。

【００９４】

【実施例３】・経管経口栄養剤の製造 結晶性α‐マルトース２０重量部、グリシン1.1重量
部、グルタミン酸ナトリウム0.18重量部、食塩1.2重量
部、クエン酸１重量部、乳酸カルシウム0.4重量部、炭
酸マグネシウム0.1重量部、水溶性クエルセチン配糖体
組成物（モノグルコシルルチン１、イソクエルシトリン
0.21、ルチン0.02、各モル比）0.1重量部、チアミン0.0
1重量部およびリボフラビン0.01重量部からなる配合物
を調製した。この配合物24ｇずつをラミネートアルミ製
小袋に充填し、ヒートシールして経管経口栄養剤を調製
した。

【００９５】本経管経口栄養剤は、一袋約300〜500mlの
滅菌水に溶解し、経管方法により鼻腔、胃、腸などへの
経口的または非経口的栄養補給液として有利に利用でき
る。

【００９６】

【実施例４】・グレープフルーツゼリーの製造 マルチトール６重量部、安定剤1.2重量部、グレープフ
ルーツ砂のう1重量部、ｐＨ調整剤0.9重量部、グレープ
フルーツ果汁（1／６濃縮）、水溶性ヘスペリジン配糖体
組成物（α‐モノグルコシルヘスペリジン1.0、β‐モ
ノグルコシルヘスペリジン0.18、ヘスペリジン0.01、各
モル比）0.1重量部、酵素処理ステビア0.04重量部、ベ
ニバナ黄色0.01重量部に精製水を加えて全体を100重量
部としたグレープフルーツゼリーを調製した。

【００９７】本ゼリーを摂取すると、ヘスペリジンの有
する生理機能が即効的、持続的に期待できる。

【００９８】

【実施例５】・酢酸飲料の製造 リンゴ酢10重量部、米酢６重量部、クエン酸２重量部、
リンゴ酸２重量部、異性化糖38重量部、酵素処理ステビ
ア0.7重量部、ソルビット１重量部、リンゴエッセンス
0.5重量部、リンゴ果汁（１／５濃縮）２重量部、水溶
性クエルセチン配糖体組成物（モノグルコシルルチン
１、イソクエルシトリン0.21、ルチン0.02、各モル比）
0.1重量部を調製した。

【００９９】本飲料を摂取することにより、ルチンの有
する生理機能が即効的、持続的に発揮されることが期待
できる。

【０１００】

【発明の効果】本発明に係る水溶性クエルセチン配糖体
を含有する経口栄養補給剤あるいは水溶性ヘスペレチン
配糖体を含有する経口栄養補給剤は、ルチン類、ヘスペ
リジン類の生理作用が即効性および持続性をもって発揮
されるような割合で水溶性クエルセチン配糖体を含有す
る経口栄養補給剤または水溶性ヘスペレチン配糖体を含
有する経口栄養補給剤である。すなわち、含有されるイ
ソクエルシトリンとモノグルコシルルチンとのモル比、
あるいはα‐モノグルコシルヘスペリジンとモノグルコ
シルヘスペリジンとのモル比が、クエルセチン抱合体ま
たはヘスペレチン抱合体について経口摂取0.5時間後の
血中濃度Ｃ_0.5と８時間後の血中濃度Ｃ₈との比Ｃ₈/Ｃ
_0.5が0.2〜0.9の範囲内に維持されるように決定して各
成分を含める。本発明の上記組成物により、ルチン類を
含む水溶性クエルセチン配糖体を含有する経口栄養補給
剤または水溶性ヘスペレチン配糖体を含有する経口栄養
補給剤の作用が、投与後0.5時間で示される即効性なら
びに8時間時点までその血中レベルが維持される持続性
の両立が達成されるものである。

【０１０１】本発明に係る水溶性クエルセチン配糖体を
含有する経口栄養補給剤または水溶性ヘスペレチン配糖
体を含有する経口栄養補給剤を直接摂取するか、あるい
はこの水溶性クエルセチン配糖体を含有する経口栄養補
給剤または水溶性ヘスペレチン配糖体を含有する経口栄
養補給剤を含む飲食物または医薬品を摂取すると、その
組成に基づいて意図された吸収速度および血中への出現
量が実現され、含まれているクエルセチン誘導体あるい
はヘスペレチン誘導体が具えるビタミンPの諸作用のほ
か、消炎・鎮痛作用、血中の中性脂質、コレステロール
の低下および骨密度の向上などの作用が効率よくしかも
持続的に発揮されることを期待できる。したがって、投
与回数、投与量が少なくなりコストパーフォーマンスに
優れることとなる。また水溶性であるため、あらゆる形
態の飲食物、医薬品に容易にしかも均一に含有させるこ
とが可能であり、広範囲な利用が期待できる。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、血漿中のクエルセチン誘導体（グルク
ロン酸抱合体として）レベルの経時変化を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 下 位 香代子 静岡県静岡市谷田52−１ 静岡県立大学環 境科学研究所 生体機能学研究室内 (72)発明者 木 苗 直 秀 静岡県静岡市谷田52−１ 静岡県立大学食 品栄養科学部 食品衛生学研究室内 (72)発明者 佐 藤 英 雄 千葉県市原市岩崎西１丁目６番41号 東洋 精糖株式会社千葉工場内 (72)発明者 湯 本 隆 千葉県市原市岩崎西１丁目６番41号 東洋 精糖株式会社千葉工場内 (72)発明者 三 宅 俊 雄 岡山県岡山市伊島町１丁目３番23号 Ｆターム(参考） 4B018 LB01 LB08 MD42 ME06 MF02 4C086 AA01 AA02 BA08 EA11 MA03 MA04 MA17 MA52 NA14 ZC21 ZC28

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】モノグルコシルルチンとイソクエルシトリ
   ンとを モノグルコシルルチン： 1 イソクエルシトリン： 0.1〜0.4 さらに所望に応じて、ルチン: 0.001〜0.4 のモル比で含有し、ルチン類の生理作用の即効性および
   持続性を発揮させることが可能な水溶性クエルセチン配
   糖体を含有する経口栄養補給剤。
2. 【請求項２】モノグルコシルルチンとイソクエルシトリ
   ンとを モノグルコシルルチン： 1 イソクエルシトリン： 0.1〜0.4 さらに所望に応じて、ルチン: 0.001〜0.4 のモル比で含有してなり、経口摂取すると、クエルセチ
   ン抱合体について0.5時間後の血中濃度Ｃ_0.5と８時間後
   の血中濃度Ｃ₈との比であるＣ₈／Ｃ_0.5が0.2〜0.9の範
   囲内となるように維持可能なことを特徴とする請求項第
   1項記載の水溶性クエルセチン配糖体を含有する経口栄
   養補給剤。
3. 【請求項３】モノグルコシルルチンとイソクエルシトリ
   ンとを モノグルコシルルチン： 1 イソクエルシトリン： 0.1〜0.4 さらに所望に応じて、ルチン： 0.001〜0.4 のモル比でクエルセチン誘導体を含有させることを特徴
   とする、クエルセチン抱合体の血中濃度を長時間維持
   し、ルチン類の生理作用の即効性および持続性を発揮さ
   せることが可能な水溶性クエルセチン配糖体を含有する
   経口栄養補給剤の製造方法。
4. 【請求項４】α-モノグルコシルヘスペリジンとβ‐モ
   ノグルコシルヘスペレチンとを α-モノグルコシルヘスペリジン： 1 β‐モノグルコシルヘスペレチン： 0.1〜0.4 さらに所望に応じて、ヘスペリジン： 0.001〜0.4 のモル比で含有し、ヘスペリジン類の生理作用の即効性
   および持続性を発揮させることが可能な水溶性ヘスペレ
   チン配糖体を含有する経口栄養補給剤。
5. 【請求項５】α-モノグルコシルヘスペリジンとβ‐モ
   ノグルコシルヘスペレチンとを α-モノグルコシルヘスペリジン： 1 β‐モノグルコシルヘスペレチン： 0.1〜0.4 さらに所望に応じてヘスペリジン： 0.001〜0.4 のモル比で含まれてなり、経口摂取するとヘスペレチン
   抱合体について0.5時間後の血中濃度Ｃ_0.5と８時間後の
   血中濃度Ｃ₈との比であるＣ₈／Ｃ_0.5が、0.2〜0.9の範
   囲内となるように維持可能なことを特徴とする請求項第
   4項記載の水溶性ヘスペレチン配糖体を含有する経口栄
   養補給剤。
6. 【請求項６】α-モノグルコシルヘスペリジンとβ‐モ
   ノグルコシルヘスペレチンとを α-モノグルコシルヘスペリジン： 1 β‐モノグルコシルヘスペレチン： 0.1〜0.4 さらに所望に応じて、ヘスペリジン： 0.001〜0.4 のモル比でヘスペレチン誘導体を含有させることを特徴
   とする、ヘスペレチン抱合体の血中濃度を長時間維持
   し、ヘスペリジン類の生理作用の即効性および持続性を
   発揮させることが可能な水溶性ヘスペレチン配糖体を含
   有する経口栄養補給剤の製造方法。
7. 【請求項７】請求項１、２、４、５のいずれかに記載の
   経口栄養補給剤を含む医薬品。
8. 【請求項８】請求項１、２、４、５のいずれかに記載の
   経口栄養補給剤を含む飲食物。