JP2003026610A - イヌリン含有製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 イヌリン、並びに無機又は／及び有機
の緩衝作用を有する化合物を含有する医薬製剤。 【効果】 イヌリンの安定性が著しく改善されたもので
ある。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、診断薬として有用
なイヌリンを含有する安定な医薬製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】腎疾患患者の症状の進行確認のために行
われる糸球体濾過量の測定には、イヌリン製剤が用いら
れるが、当該イヌリン製剤は、再溶解性及び安定性に大
きな改善点を有する。再溶解性に関する欠陥によって製
造効率及び医療現場での使用勝手が極めて悪いため、イ
ギリスにおいてBP 1968 Addendum 1969に収載され、ア
メリカにおいてもUSPXXI 1985に収載されて、早くから
有用で普遍的な製剤となっていたにも拘わらず、現在ま
で、その使用量は必要量を大きく下回っている。また安
定性についても未だ改善が加えられず、アメリカでの製
剤を含めて、世界で製造されているイヌリン製剤の安定
な期間は、適切な保存を行っても１年ほどであり、上記
の期間を経過すると製剤が黄変を来たすことが多々ある
ため、製造会社での製造スケジュールに従って製造した
製剤は、製造会社、販売会社、医療機関での保存が充分
に行えず、使用にも制限が加えられているのが現状であ
った。我国では、イヌリンは医薬品として認められてお
らず、イヌリン製剤は有用であることが認識されている
にも拘わらず、現在まで開発する企業がなく、医薬品と
して登録されている国でも殆ど使用されていないのが現
状である。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、安定性に優れ、製造現場においても、また医療現場
においても取り扱い性の改善された安全なイヌリン製剤
を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】かかる実情において、本
発明者等はまず、医療現場での医師等医療関係者、患者
等の負担を軽減すべく、イヌリンの再溶解性について鋭
意研究を加え、再溶解性及び安定性に優れたイヌリン含
有製剤の製造に成功し、先に特許出願した（特願2000-2
66849号）。本発明者等は更にイヌリンの安定性につい
て鋭意研究を継続した結果、イヌリンを溶解又は懸濁す
る液剤は、ｐＨ５.５未満ではイヌリンの分解が促進さ
れ、ｐＨ７を超えると黄変を来たす傾向があり、イヌリ
ンを含有する液剤に無機又は／及び有機の緩衝作用を有
する化合物を存在させることにより、更に安定性に優れ
た製剤が得られることを見出し、本発明を完成した。

【０００５】すなわち、本発明は、イヌリン、並びに無
機又は／及び有機の緩衝作用を有する化合物を含有する
医薬製剤を提供するものである。

【０００６】また、本発明は、イヌリンに室温下で無機
又は／及び有機の緩衝作用を有する化合物を溶解した溶
液を加え、必要に応じて等張化の薬剤を加えた後、ｐＨ
５．５〜７に調整し、６０〜１１０℃まで１０分以上を
かけて徐々に昇温して溶解することを特徴とするイヌリ
ン含有製剤の製造方法を提供するものである。

【０００７】また、本発明は、イヌリンに、無機又は／
及び有機の緩衝作用を有する化合物を溶解してｐＨ５．
５〜７に調整した６０〜１００℃の熱水を加え、必要に
応じて等張化の薬剤を加えた後、溶解することを特徴と
するイヌリン含有製剤の製造方法を提供するものであ
る。

【０００８】

【発明の実施の形態】本発明で用いるイヌリンとして
は、現在イヌリンを医薬品として認めている国がごく少
数であり、医薬品原料としてのイヌリンが入手困難であ
るため、食品用として市販されているイヌリン又はこれ
を精製して用いることができる。食品用イヌリンは、通
常、平均分子量３０００〜７０００であり、このいずれ
をも使用することができる。また、イヌリンとしては、
発熱物質を含有しないものが好ましいが、発熱物質を含
有するイヌリンを用いた場合には、イヌリンを加温して
溶解した溶液を熱時パイロジェンフリーの活性炭で処理
して発熱物質を除去して使用することもできる。

【０００９】精製イヌリンは、例えば食品用イヌリンを
温湯に溶解し、熱時に活性炭及びメンブランフィルター
で処理して冷却した後、濾液から採取することができ
る。ここで、温湯の温度はイヌリンを効率よく溶解でき
ればよいが、６０〜９０℃の範囲が好ましい。また、用
いる温湯の量は、温度、攪拌の強さ等の条件により異な
るが、イヌリンの約３〜１０重量倍、特に３〜５重量倍
が好ましい。また、活性炭としては、パイロジェンフリ
ーの活性炭が好ましく、日本薬局方第２部収載の薬用炭
を使用できる。活性炭の種類は特に限定されないが、発
熱物質のほか、着色性物質除去の能力を有する注射用グ
レードの活性炭を、イヌリンに対して１〜２０重量％用
いるのが好ましい。次いで、メンブランフィルターで濾
過滅菌して得られる濾液から、通常、平均分子量約５０
００のイヌリンが得られる。また、この濾液にアセトン
を加えて攪拌し、生じた沈澱を濾取すれば、平均分子量
約４０００のイヌリンを得ることができる。アセトン
は、濾液に対して５〜２０重量倍、好ましくは５〜１０
重量倍添加するのが好ましい。なお、平均分子量はＧＰ
Ｃクロマトグラフィーを用いて既知標準品プルランとの
比較から求めた値である。

【００１０】無機又は／及び有機の緩衝作用を有する化
合物（以下、「緩衝作用を有する化合物」という）とし
ては、安全性が確立されていてかつ人体への適用によっ
てイヌリンクリアランス及びイヌリンクリアランスの測
定に影響を及ぼさない化合物で、ｐＨ５.５〜７に調整
が可能であれば、通常緩衝剤として用いられるものを使
用することができる。具体的には、例えば塩酸、燐酸、
硼酸、メタ燐酸等の無機化合物、クエン酸、マレイン
酸、安息香酸、リンゴ酸、炭酸、酒石酸、酢酸等の有機
化合物、さらにこれらのマグネシウム、カルシウム、カ
リウム、ナトリウム等の塩類の１又は２以上の組み合わ
せ及び各種アミン類を使用することができる。

【００１１】本発明の製剤は、例えばイヌリンを含有す
る溶液又は懸濁液に、緩衝作用を有する化合物を存在さ
せてｐＨを５.５〜７、好ましくはｐＨ６〜７に調整す
ることにより製造することができる。ｐＨ５.５未満で
はイヌリンの分解が促進され、ｐＨ７を超えると黄変を
来たす傾向がある。ｐＨの調整は、緩衝剤として使用し
た酸性成分もしくは塩基性成分、又は水酸化ナトリウム
等により行うことができる。

【００１２】本発明の医薬製剤には、必要に応じて等張
化の薬剤を配合することができ、かかる等張化の薬剤と
しては、糖類以外の無機塩類及び有機酸類等が挙げら
れ、特に塩化ナトリウムが好ましい。塩化ナトリウムを
用いる場合、その濃度は０〜５重量％であるのが好まし
く、特に、製剤を直接人体に適用する場合には、体液の
浸透圧比に近い０.９重量％が好ましい。イヌリンを含
有する溶液は水性溶液、特に水溶液であるのが好まし
く、生理食塩水を用いることもできる。

【００１３】また、本発明の製剤は、例えばイヌリンに
室温下で緩衝作用を有する化合物を溶解した溶液を加
え、必要に応じて等張化の薬剤を加えた後、ｐＨ５．５
〜７に調整し、６０〜１１０℃まで１０分以上をかけて
徐々に昇温して溶解することにより、製造することがで
きる。ここで用いられる水の量は、イヌリンに対して５
〜２００重量倍であるのが好ましい。このとき、必要に
応じて等張化の薬剤を加えることもできる。また、室温
とは、１〜３０℃の温度をいう。次に、これを６０〜１
１０℃まで、好ましくは７０〜８０℃まで１０分以上、
好ましくは２０分以上をかけて徐々に昇温する。昇温速
度は、前記の範囲になれば特に制限されないが、１〜４
℃／分、特に１〜３℃／分であるのが好ましい。本発明
においては、このように徐々に昇温してイヌリンを溶解
することが好ましく、それにより、再溶解性に優れたイ
ヌリン含有製剤を得ることができる。

【００１４】昇温してイヌリンを溶解した後、該溶液
は、２０〜７０℃、特に２０〜６０℃に冷却するのが好
ましい。また、冷却した溶液は、必要に応じて濃度及び
ｐＨの調整、滅菌処理を行なった後、容器に充填し、更
に５〜−４０℃まで、特に−５〜−４０℃に冷却するの
が好ましい。滅菌処理は、通常の方法により行なうこと
ができ、例えばメンブランフィルターにより濾過すれば
よい。滅菌後、溶液を１時間以上放置してイヌリンを析
出させて懸濁液とした後、容器に充填することもでき
る。容器としては、バイアル、アンプル等が挙げられ、
充填後、常法により打栓又は熔閉すればよい。冷却速度
は、−０．５〜−４℃／分、特に−０．５〜−２℃／分
で、目的温度まで０．５〜１時間であるのが好ましい。
冷却後の温度で、１０時間程度、特に１〜２時間程度保
持するのが好ましい。

【００１５】また、本発明の製剤は、イヌリンに、緩衝
作用を有する化合物を溶解してｐＨ５．５〜７に調整し
た６０〜１００℃の熱水を加え、必要に応じて等張化の
薬剤を加えた後、攪拌溶解することにより、製造するこ
とができる。熱水は、イヌリンに対して５〜２００重量
倍であるのが好ましい。等張化の薬剤としては、前記と
同様のものを同様にして用いることができる。また、等
張化の薬剤は、熱水中に溶解しておくことも可能であ
る。溶解後の溶液は、５〜−４０℃、特に−５〜−４０
℃に冷却するのが好ましい。冷却速度は、−０．５〜−
４℃／分、特に−０．５〜−２℃／分で、目的温度まで
０．５〜１時間であるのが好ましい。冷却後の温度で、
１０時間程度、特に１〜２時間程度保持するのが好まし
い。また、イヌリンに熱水を加えて溶解した後に、該溶
液を２０〜７０℃に冷却し、必要に応じて濃度及びｐＨ
の調整、滅菌処理を行ない、容器に充填した後、５〜−
４０℃に冷却することもできる。滅菌処理、容器への充
填は、前記と同様に行なうことができる。

【００１６】いずれの方法の場合にも、容器に充填した
後の製剤は、凍結乾燥することができる。凍結乾燥は、
常法により行えば良く、例えばイヌリン等を含有する溶
液を充填した容器を、−１０℃以下に冷却して溶液を凍
結させた後、０．２mbar以下の減圧条件下で徐々に加温
し、内容水分を昇華させて乾燥することにより、凍結乾
燥製剤を得ることができる。なお、イヌリンを溶解した
後の溶液を５〜−４０℃に冷却した場合には、これを凍
結乾燥に代えることができ、これにより、凍結乾燥製剤
を得ることができる。

【００１７】このようにして得られる本発明の製剤は、
腎機能を把握するための、糸球体濾過量の測定に用いる
診断薬として有用である。すなわち、本発明のイヌリン
含有製剤は、人体に適用された後、定時に血液、尿を採
取し、通常、これらの検体について遊離のグルコース、
フルクトースを除去後、検体中のイヌリンを酸性加水分
解又はイヌリナーゼもしくはβ−フルクトシダーゼ等で
酵素的に分解して生じたフルクトースを、ジフェニルア
ミン、レゾルシン又はアンスロンなどで処理した発色体
を定量し、糸球体濾過値を算出するための試薬として使
用することができる。

【００１８】

【実施例】以下、実施例によって本発明をさらに説明す
るが、本発明はこれら実施例に限定されるものではな
い。

【００１９】参考例１（精製イヌリンの製造） 食品用イヌリン（平均分子量５０００；オラフティー社
製）１００ｇに８０℃の温湯５００mLを加えて１０分間
攪拌し、溶解を確認後、熱時にパイロジェンフリーの活
性炭（白鷺Ｐ、武田薬品工業社製）１０ｇを投入し、更
に液温を保持して１０分間攪拌を継続した。この溶液を
熱時に０．２〜０．５μｍのメンブランフィルター（米
国ミリポア社製）により濾過滅菌した後、４０℃に冷却
し、濾液に１０重量倍のアセトンを加えて攪拌した。生
じた沈殿を濾取し、風乾後４０℃で減圧乾燥して、９０
ｇの精製イヌリンを得た。得られた精製イヌリンは平均
分子量約４０００、白色の結晶性粉末で無味無臭、パイ
ロジェン試験に陰性であった。

【００２０】参考例２（精製イヌリンの製造） アセトンを添加しない以外は参考例１と同様に操作し
て、沈殿物８５ｇを得た。得られた精製イヌリンはパイ
ロジェンフリーであり、平均分子量は約５０００であっ
た。

【００２１】参考例３（精製イヌリンの製造） 食品用イヌリン（平均分子量５０００；オラフティー社
製）１００ｇに８０℃の温湯５００mLを加えて１０分間
攪拌し、溶解を確認後、熱時にパイロジェンフリーの活
性炭１０ｇを投入して、更に液温を保持して１０分間攪
拌を継続した。この溶液を熱時に０．２〜０．５μｍの
メンブランフィルターにより濾過後、熱時、スプレード
ライヤーにより乾燥した。得られた精製イヌリンはパイ
ロジェンフリーであり、平均分子量は約５０００であっ
た。

【００２２】実施例１ 精製イヌリン（平均分子量５０００）１０ｇに、室温
下、燐酸一水素ナトリウム１２水和物０．４９ｇと燐酸
二水素カリウム０．２２ｇを溶解した注射用水７０mL及
び塩化ナトリウム０．５３ｇを加えてｐＨ６.５の溶液
を調製し、３０分で８０℃まで徐々に加温して溶解し
た。溶解を確認後、溶液を６０℃に冷却し、注射用水を
加えて１００mLとした。これを０.８及び０.２２μｍの
メンブランフィルターでろ過滅菌した後、その２０mLを
バイアルに充填し、打栓してイヌリンを２ｇ含有する製
剤を得た。

【００２３】実施例２ ８０℃の注射用水７０mLに、燐酸一水素ナトリウム１２
水和物０．４９ｇ、燐酸二水素カリウム０．２２ｇ及び
塩化ナトリウム０．５３ｇを加えて溶かし、ｐＨ６.５
の溶液を調製する。この溶液に精製イヌリン（平均分子
量５０００）１０ｇを加えて溶解した。溶解を確認後、
溶液を６０℃に冷却し、注射用水を加えて１００mLとし
た。これを０.８及び０.２２μｍのメンブランフィルタ
ーでろ過滅菌した後、その２０mLをバイアルに充填し、
打栓してイヌリンを２ｇ含有する製剤を得た。

【００２４】実施例３ 精製イヌリン（平均分子量５０００）１０ｇに、燐酸一
水素ナトリウム１２水和物０．４９ｇと燐酸二水素カリ
ウム０．２２ｇを溶解した７０℃の注射用水７０mL及び
塩化ナトリウム０．５３ｇを加えて溶解する。この溶液
を４０℃に冷却後、ｐＨ６.５であることを確認し、注
射用水を加えて１００mLとした。これを０.２２μｍの
メンブランフィルターでろ過滅菌後、その２０mLをバイ
アルに充填し、常法により凍結乾燥し、ゴム打栓、アル
ミ締めを行い、イヌリン２ｇを含有する凍結乾燥製剤を
得た。

【００２５】実施例４ ８０℃の注射用水７０mLに、クエン酸０．２１ｇ及び塩
化ナトリウム０．７３ｇを加えて溶かし、０．１mol／
Ｌ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨを６．５に調整し
た。この溶液に精製イヌリン（平均分子量５０００）１
０ｇを加えて溶解した。溶解確認後、溶液を６０℃に冷
却し、注射用水を加えて１００mLとした。これを０.８
及び０.２２μｍのメンブランフィルターでろ過滅菌し
た後、その２０mLをバイアルに充填し、打栓してイヌリ
ンを２ｇ含有する製剤を得た。

【００２６】実施例５ 精製イヌリン１０ｇに、クエン酸０．２１ｇを溶解した
８０℃の注射用水９０mLを加えて溶解した後、塩化ナト
リウム０．７３ｇを加えてから溶液を６０℃に冷却し、
０．０１モル／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ６．５
に調整し、注射用水を加えて１００mLとした。これを
０.２２μｍのメンブランフィルターでろ過滅菌した
後、その２０mLをバイアルに充填し、ゴム打栓、アルミ
締めによりバイアル密栓した。このバイアルを直ちに冷
凍機により−１０℃／１０分の速度で−１０℃まで冷却
し、この温度で１時間保持した後、１０℃／１０分の速
度で２０℃まで加温して、イヌリンを２ｇ含有する製剤
を得た。

【００２７】比較例１ 精製イヌリン（平均分子量５０００）１０ｇに、室温
下、注射用水７０mL及び塩化ナトリウム０.９ｇを加え
てｐH６.５に調整し、８０℃まで加温して溶解した。溶
解を確認後、溶液を冷却し、注射用水を加えて１００mL
とした。これを０.８及び０.２２μｍのメンブランフィ
ルターでろ過滅菌した後、その２０mLをバイアルに充填
し、打栓してイヌリンを２ｇ含有する製剤を得た。

【００２８】試験例１ 実施例１及び比較例１で得られた製剤について、安定性
試験を行った。すなわち、各製剤を４０℃、５０℃及び
６０℃で保存したときの外観、ｐＨ及び還元糖含有量を
評価した。結果を表１〜表６に示す。

【００２９】

【表１】

【００３０】

【表２】

【００３１】

【表３】

【００３２】

【表４】

【００３３】

【表５】

【００３４】

【表６】

【００３５】

【発明の効果】本発明のイヌリン含有製剤は、イヌリン
が分解したり、製剤が黄変することもなく、イヌリンの
安定性が著しく改善されたものである。腎機能の把握に
用いられる糸球体濾過量の測定に有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 金子 和永 埼玉県さいたま市西遊馬2210−５−102 (72)発明者 青木 豊 埼玉県上福岡市中央２−８−22−205 (72)発明者 吉本 英里 埼玉県さいたま市桜木町２−457−１−201 Ｆターム(参考） 4C076 AA11 AA22 CC17 DD23 DD26 FF12 FF61 FF63 GG42 GG43 GG45 GG46 4C085 HH17 JJ02 JJ03 KA36 KB79 LL11

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 イヌリン、並びに無機又は／及び有機の
   緩衝作用を有する化合物を含有する医薬製剤。
2. 【請求項２】 更に、塩化ナトリウムを含有する請求項
   １記載の医薬製剤。
3. 【請求項３】 イヌリンを含有する溶液又は懸濁液に、
   無機又は／及び有機の緩衝作用を有する化合物を存在さ
   せてｐＨ５．５〜７に調整することにより得られる請求
   項１又は２記載の製剤。
4. 【請求項４】 イヌリンを含有する水性溶液又は懸濁液
   に、無機又は／及び有機の緩衝作用を有する化合物を存
   在させる請求項３記載の製剤。
5. 【請求項５】 イヌリンを含有する生理食塩水溶液又は
   懸濁液に、無機又は／及び有機の緩衝作用を有する化合
   物を存在させる請求項３記載の製剤。
6. 【請求項６】 イヌリンに室温下で無機又は／及び有機
   の緩衝作用を有する化合物を溶解した溶液を加え、必要
   に応じて等張化の薬剤を加えた後、ｐＨ５．５〜７に調
   整し、６０〜１１０℃まで１０分以上をかけて徐々に昇
   温して溶解することを特徴とするイヌリン含有製剤の製
   造方法。
7. 【請求項７】 昇温してイヌリンを溶解後、該溶液を２
   ０〜７０℃まで冷却する請求項６記載の製造方法。
8. 【請求項８】 イヌリンに、無機又は／及び有機の緩衝
   作用を有する化合物を溶解してｐＨ５．５〜７に調整し
   た６０〜１００℃の熱水を加え、必要に応じて等張化の
   薬剤を加えた後、溶解することを特徴とするイヌリン含
   有製剤の製造方法。
9. 【請求項９】 請求項６〜８のいずれか１項記載の方法
   により得られるイヌリン含有製剤。