JP2002541431A - 患者サンプルにおける止血機能不全の存在を予測するための方法および装置 - Google Patents
患者サンプルにおける止血機能不全の存在を予測するための方法および装置Info
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Abstract
(57)【要約】
止血機能不全の存在を予測するための方法が開示されている。未知のサンプル（標本）（１０３）上の少なくとも１つの時間依存計測（１０１）が実施され、且つ該サンプル（１０３）のそれぞれの特性が、時間依存計測プロファイルを導出するように、時間について計測される。初期スロープ（勾配）を含む１個またはそれより多くの予測変数（１１０）が定義され、そしてそれは、前記時間依存計測プロファイルのデータを充分に定義する。それから、異常性と１セットの予測変数（１１０）との間の関係を表現するモデル（１１３）が、導かれる。その後に、該モデル（１１３）は、止血機能不全を予測するために利用される。
Description
【０００１】 （技術分野） この出願は、１９９５年６月７日に提出されたギブンズ（Givens）他に対する
合衆国特許出願０８／４７７，８３９号の継続出願である、１９９７年５月２１
日に提出されたギブンズ他に対する合衆国特許出願０８／８５９，７７３号の一
部継続出願である、１９９７年１２月３１日に提出された合衆国特許出願０９／
００１，６４７号の一部継続出願であり、それらの全ては引用することにより本
願明細書の一部をなすものとする。この出願は、その主題が引用によりここに組
み込まれているフィッシャー（Fischer）他に対する合衆国特許第５，６４６，
０４６号にも関連している。この出願は、さらに、各々の主題も引用により本願
の一部とされている次の刊行物に関連している。
合衆国特許出願０８／４７７，８３９号の継続出願である、１９９７年５月２１
日に提出されたギブンズ他に対する合衆国特許出願０８／８５９，７７３号の一
部継続出願である、１９９７年１２月３１日に提出された合衆国特許出願０９／
００１，６４７号の一部継続出願であり、それらの全ては引用することにより本
願明細書の一部をなすものとする。この出願は、その主題が引用によりここに組
み込まれているフィッシャー（Fischer）他に対する合衆国特許第５，６４６，
０４６号にも関連している。この出願は、さらに、各々の主題も引用により本願
の一部とされている次の刊行物に関連している。
【０００２】 1. B. Pohl, C. Beringer, M. Bomhard, F. Keller, The quick machine - a m
athematical model for the extrinsic activation of coagulation, Haemostas
is, 24, 325-337 (1994). 2.J. Brandt, D. Triplett, W. Rock, E. Bovill, C. Arkin, Effect of lupus
anticoagulants on the activated partial thromboplastin time, Arch Patho
l Lab Med, 115, 109-14 (1991). 3.I. Talstad, Which coagulation factors interfere with the one-stage pr
othrombin time?, Haemostasis, 23, 19-25 (1993). 4. P. Baumann, T. Jurgensen, C. Heuck, Computerized analysis of the in
vitro activation of the plasmatic clotting system, Haemostasis, 19, 309-
321 (1989). 5.C, Heuck, P. Baumann, Kinetic analysis of the clotting system in the
presence of heparin and depolymerized heparin, Haemostasis, 21, 10-18 (1
991). 6. M. Astion and P. Wilding, The application of backpropagation neural
networks to problems in pathology and laboratory medicine, Arch Pthol La
b Med, 116, 995-1001 (1992). 7. M. Astion, M. Wener, R. Thomas, G. Hunder, and D. Bloch, Overtrainin
g in neural networks that interpret clinical data, Clinical Chemistry, 3
9, 1998-2004 (1993). 8. J. Furlong, M. Dupuy, and J. Heinsimer, Neural network analysis of s
erial cardiac enzyme data, A.J.C.P, 96, 134-141 (1991). 9.W. Dassen, R. Mulleneers, J. Smeets, K. den Dulk, F. Cruz, P. Brugada
, and H. Wellens, Self-learning neural networks in electrocardiography,
J. Electrocardiol, 23, 200-202 (1990). 10. E. Baum and D. Haussler, What size net gives valid generalization?
Advances in Neural Information Processing Systems, Morgan Kauffman Publi
shers, San Mateo, CA, 81-90 (1989). 11. A. Blum, Neural Networks in C++, John Wiley & Sons, New York, (1992
). 12. S. Haykin, Neural Networks A Comprehensive Foundation, Macmillan Co
llege Publishing Company, New York, (1994). 13. J. Swets, Measuring the accuracy of diagnostic systems, Science, 24
0, 1285-1293 (1988). 14. M. Zweig and G. Campbell, Receiver-operating characteristic (ROC) p
lots: a fundamental evaluation tool in clinical medicine, Clinical Chemi
stry, 39, 561-577 (1993). 15. D. Bluestein, L. Archer, The sensitivity, specificity and predictiv
e value of diagnostic information: a guide for clinicians, Nurse Practit
ioner, 16,39-45 (1991). 16. C. Schweiger, G. Soeregi, S. Spitzauer, G. Maenner, and A. Pohl, Ev
aluation of laboratory data by conventional statistics and by three type
s of networks, Clinical Chemistry, 39, 1966-1971 (1993).
athematical model for the extrinsic activation of coagulation, Haemostas
is, 24, 325-337 (1994). 2.J. Brandt, D. Triplett, W. Rock, E. Bovill, C. Arkin, Effect of lupus
anticoagulants on the activated partial thromboplastin time, Arch Patho
l Lab Med, 115, 109-14 (1991). 3.I. Talstad, Which coagulation factors interfere with the one-stage pr
othrombin time?, Haemostasis, 23, 19-25 (1993). 4. P. Baumann, T. Jurgensen, C. Heuck, Computerized analysis of the in
vitro activation of the plasmatic clotting system, Haemostasis, 19, 309-
321 (1989). 5.C, Heuck, P. Baumann, Kinetic analysis of the clotting system in the
presence of heparin and depolymerized heparin, Haemostasis, 21, 10-18 (1
991). 6. M. Astion and P. Wilding, The application of backpropagation neural
networks to problems in pathology and laboratory medicine, Arch Pthol La
b Med, 116, 995-1001 (1992). 7. M. Astion, M. Wener, R. Thomas, G. Hunder, and D. Bloch, Overtrainin
g in neural networks that interpret clinical data, Clinical Chemistry, 3
9, 1998-2004 (1993). 8. J. Furlong, M. Dupuy, and J. Heinsimer, Neural network analysis of s
erial cardiac enzyme data, A.J.C.P, 96, 134-141 (1991). 9.W. Dassen, R. Mulleneers, J. Smeets, K. den Dulk, F. Cruz, P. Brugada
, and H. Wellens, Self-learning neural networks in electrocardiography,
J. Electrocardiol, 23, 200-202 (1990). 10. E. Baum and D. Haussler, What size net gives valid generalization?
Advances in Neural Information Processing Systems, Morgan Kauffman Publi
shers, San Mateo, CA, 81-90 (1989). 11. A. Blum, Neural Networks in C++, John Wiley & Sons, New York, (1992
). 12. S. Haykin, Neural Networks A Comprehensive Foundation, Macmillan Co
llege Publishing Company, New York, (1994). 13. J. Swets, Measuring the accuracy of diagnostic systems, Science, 24
0, 1285-1293 (1988). 14. M. Zweig and G. Campbell, Receiver-operating characteristic (ROC) p
lots: a fundamental evaluation tool in clinical medicine, Clinical Chemi
stry, 39, 561-577 (1993). 15. D. Bluestein, L. Archer, The sensitivity, specificity and predictiv
e value of diagnostic information: a guide for clinicians, Nurse Practit
ioner, 16,39-45 (1991). 16. C. Schweiger, G. Soeregi, S. Spitzauer, G. Maenner, and A. Pohl, Ev
aluation of laboratory data by conventional statistics and by three type
s of networks, Clinical Chemistry, 39, 1966-1971 (1993).
【０００３】 （背景技術） 凝血は、タンパク質が生物学的増幅システムとして作動する酵素カスケードを
形成する複雑な連鎖反応の最終生成物である。このシステムのために、比較的少
ない分子数のイニシエータとなる生成物があると、このフィブリン凝固の生成を
最終的に生成させる一連の、ファクタとして知られる、不活性タンパク質のシー
ケンシャルな活性（activation）が誘起される。カスケードの経路の動力学につ
いての数学モデルは、以前に提案されている。
形成する複雑な連鎖反応の最終生成物である。このシステムのために、比較的少
ない分子数のイニシエータとなる生成物があると、このフィブリン凝固の生成を
最終的に生成させる一連の、ファクタとして知られる、不活性タンパク質のシー
ケンシャルな活性（activation）が誘起される。カスケードの経路の動力学につ
いての数学モデルは、以前に提案されている。
【０００４】 ［１］においては、クイックパーセント、活性化された部分的トロンボプラス
チン時間（ＡＰＴＴ）、トロンビン時間（ＴＴ）、フィブリノーゲン、要因（Ｆ
）ＩＩ，ＦＶ，ＦＶＩＩ，ＦＸ、抗トロンビンＩＩＩ（ＡＴＩＩＩ）、および要
因劣化生成物（ＦＤＰ）アッセイを用いて、データが２０サンプルについて収集
された、外因性凝固カスケードの動的モデルが、説明されている。これらのデー
タは、前記モデルへの入力として使用され、その予測出力は、実際に得られるプ
ロトロンビン時間（ＰＴ）スクリーニングアッセイ結果と比較された。前記モデ
ルは、２０の事例のうちの１１の事例でのみ正確にこのＰＴの結果を予測した。
これらの凝固カスケードモデルは、（１）凝固形成プロセスの複雑さ、および（
２）特定の条件のみでのＰＴ凝固時間を関連付けることが困難であることを示し
ている。
チン時間（ＡＰＴＴ）、トロンビン時間（ＴＴ）、フィブリノーゲン、要因（Ｆ
）ＩＩ，ＦＶ，ＦＶＩＩ，ＦＸ、抗トロンビンＩＩＩ（ＡＴＩＩＩ）、および要
因劣化生成物（ＦＤＰ）アッセイを用いて、データが２０サンプルについて収集
された、外因性凝固カスケードの動的モデルが、説明されている。これらのデー
タは、前記モデルへの入力として使用され、その予測出力は、実際に得られるプ
ロトロンビン時間（ＰＴ）スクリーニングアッセイ結果と比較された。前記モデ
ルは、２０の事例のうちの１１の事例でのみ正確にこのＰＴの結果を予測した。
これらの凝固カスケードモデルは、（１）凝固形成プロセスの複雑さ、および（
２）特定の条件のみでのＰＴ凝固時間を関連付けることが困難であることを示し
ている。
【０００５】 血栓症および止血検査は、血液が、凝固を形成する能力と、生体内で凝固を壊
す能力の生体外で検討である。凝固アッセイは、試験管を傾けたりワイヤループ
によりフィブリンストランドを除去したりして、凝固形成が試験管内で観測され
るようなマニュアルでの手法として始まった。このときの目標は、一定の物質が
加えられた後に患者の血液サンプルが凝固するかどうかを決定することであった
。生体外での反応の開始から凝固形成の時点までの時間の量が、先天的な疾患、
後天的な疾患、および治療的なモニタリングに関連があることは後に判明した。
マニュアル手法の主観的な終点決定に関連する内在的な変動性を除去するために
、（１）電気機械的特性、（２）凝固弾性、（３）光散乱、（４）フィブリン粘
着（癒着）および（５）インピーダンスに基づいて、凝固時間を計測すべく、計
測装備が開発されている。光散乱法のためには、時間の関数（光学的時間依存計
測プロファイル）として、検体を通過する光の透過率を表現するデータが集めら
れる。
す能力の生体外で検討である。凝固アッセイは、試験管を傾けたりワイヤループ
によりフィブリンストランドを除去したりして、凝固形成が試験管内で観測され
るようなマニュアルでの手法として始まった。このときの目標は、一定の物質が
加えられた後に患者の血液サンプルが凝固するかどうかを決定することであった
。生体外での反応の開始から凝固形成の時点までの時間の量が、先天的な疾患、
後天的な疾患、および治療的なモニタリングに関連があることは後に判明した。
マニュアル手法の主観的な終点決定に関連する内在的な変動性を除去するために
、（１）電気機械的特性、（２）凝固弾性、（３）光散乱、（４）フィブリン粘
着（癒着）および（５）インピーダンスに基づいて、凝固時間を計測すべく、計
測装備が開発されている。光散乱法のためには、時間の関数（光学的時間依存計
測プロファイル）として、検体を通過する光の透過率を表現するデータが集めら
れる。
【０００６】 ＰＴおよびＡＰＴＴの２つのアッセイは、凝固システムにおける異常をスクリ
ーニングするために広く使用されているが、しかしながらいくつかの他のスクリ
ーニングアッセイ、例えば、タンパク質Ｃ、フィブリノーゲン、タンパク質およ
び／またはトロンビン時間、が使用され得る。スクリーニングアッセイが、異常
な結果を示した場合、１つまたはいくつかの付加的な検査が、異常の正確な原因
を特定するために必要とされる。ＰＴおよびＡＰＴＴアッセイは、主として凝固
時間に必要とされる時間の計測に頼っているが、しかしながらＰＴのいくつかの
変動も、フィブリノーゲン濃度の推定において光学的信号の変化の振幅を用いる
。
ーニングするために広く使用されているが、しかしながらいくつかの他のスクリ
ーニングアッセイ、例えば、タンパク質Ｃ、フィブリノーゲン、タンパク質およ
び／またはトロンビン時間、が使用され得る。スクリーニングアッセイが、異常
な結果を示した場合、１つまたはいくつかの付加的な検査が、異常の正確な原因
を特定するために必要とされる。ＰＴおよびＡＰＴＴアッセイは、主として凝固
時間に必要とされる時間の計測に頼っているが、しかしながらＰＴのいくつかの
変動も、フィブリノーゲン濃度の推定において光学的信号の変化の振幅を用いる
。
【０００７】 血液凝固は、凝固形成に標準的に影響する非常に多数の内部要因およびタンパ
ク質に加えて、薬剤の投与によって影響を及ぼされる。例えば、ヘパリンは、手
術の後に、または他の条件の下で、血栓症を防止するために用いられ、あるいは
現存する血栓症と闘うために用いられている、広く使用されている治療薬である
。ヘパリンの投与は、典型的にはＡＰＴＴアッセイを用いてモニタされ、そして
それはヘパリンの存在において延長された凝固時間を与える。ＰＴアッセイのた
めの凝固時間は、より小さな程度に影響される。多数の他の血漿異常も延長され
たＡＰＴＴ結果を引き起こすかもしれないので、スクリーニングアッセイの結果
からこれらのエフェクターの間を弁別するための能力が臨床上重要となるであろ
う。
ク質に加えて、薬剤の投与によって影響を及ぼされる。例えば、ヘパリンは、手
術の後に、または他の条件の下で、血栓症を防止するために用いられ、あるいは
現存する血栓症と闘うために用いられている、広く使用されている治療薬である
。ヘパリンの投与は、典型的にはＡＰＴＴアッセイを用いてモニタされ、そして
それはヘパリンの存在において延長された凝固時間を与える。ＰＴアッセイのた
めの凝固時間は、より小さな程度に影響される。多数の他の血漿異常も延長され
たＡＰＴＴ結果を引き起こすかもしれないので、スクリーニングアッセイの結果
からこれらのエフェクターの間を弁別するための能力が臨床上重要となるであろ
う。
【０００８】 プロファイルに適合するＳ字状曲線を用いて、バウマン（Baumann）他［４］
は、フィブリノーゲンが、外因性フィブリノーゲンの添加により固定された濃度
に人為的に維持されるときに、２つの係数の比率が、血液要因欠損症の選択した
グループについてユニーク（特有）であり、且つこの同じ比率がヘパリンをＦＩ
Ｉ欠損症およびＦＸａ欠損症に相関することを示した。しかしながら、人為的に
固定されたフィブリノーゲンの必要性が、このアプローチを臨床的な検体の分析
に不適当なものとする。本発明は、サンプルの人為的な操作なしに、時間依存計
測プロファイルから臨床的なサンプルについて止血機能不全を予測することを可
能とさせる。
は、フィブリノーゲンが、外因性フィブリノーゲンの添加により固定された濃度
に人為的に維持されるときに、２つの係数の比率が、血液要因欠損症の選択した
グループについてユニーク（特有）であり、且つこの同じ比率がヘパリンをＦＩ
Ｉ欠損症およびＦＸａ欠損症に相関することを示した。しかしながら、人為的に
固定されたフィブリノーゲンの必要性が、このアプローチを臨床的な検体の分析
に不適当なものとする。本発明は、サンプルの人為的な操作なしに、時間依存計
測プロファイルから臨床的なサンプルについて止血機能不全を予測することを可
能とさせる。
【０００９】 本発明は、１つまたはそれ以上の、光学的時間依存計測プロファイルのような
、時間依存計測プロファイルに基づいて、未知のサンプルにおける止血機能不全
を予測することを見出し、且つそのために開発されたもので、そこでは、プロフ
ァイルの特性を定義する１つまたはそれ以上の予測変数が提供され、且つ同様に
そこでは、止血機能不全と１つまたはそれ以上の予測変数との間の関係を表現す
るモデルが（同様に、未知のサンプルにおいて該止血機能不全を予測するために
このモデルを利用させるようにするために）、導出される。加えて、本発明は、
患者の血液または血漿サンプルに対して凝固アッセイを実行させることから得た
、光学的透過率プロファイルのような、時間依存プロファイルに基づいて患者に
おける播種性血管内凝固症の存在を予測することを意図している。
、時間依存計測プロファイルに基づいて、未知のサンプルにおける止血機能不全
を予測することを見出し、且つそのために開発されたもので、そこでは、プロフ
ァイルの特性を定義する１つまたはそれ以上の予測変数が提供され、且つ同様に
そこでは、止血機能不全と１つまたはそれ以上の予測変数との間の関係を表現す
るモデルが（同様に、未知のサンプルにおいて該止血機能不全を予測するために
このモデルを利用させるようにするために）、導出される。加えて、本発明は、
患者の血液または血漿サンプルに対して凝固アッセイを実行させることから得た
、光学的透過率プロファイルのような、時間依存プロファイルに基づいて患者に
おける播種性血管内凝固症の存在を予測することを意図している。
【００１０】 （発明の開示） 本発明は、少なくとも１つの時間依存計測プロファイルから止血機能不全を予
測するための方法および装置に向けられたものである。本発明は、播種性血管内
凝固症（ＤＩＣ）を予測するためのそのような方法および装置にも向けられてい
る。該方法および装置は、ａ）未知のサンプルについて少なくとも１つのアッセ
イを行なって、時間依存計測プロファイルを導出するために時間について個々の
特性を計測することと、ｂ）前記時間依存プロファイルのデータを充分に定義す
る１つまたはそれ以上の予測変数（それらのうちの１つは凝固形成に先行するス
ロープである）を定義することと、ｃ）診断出力と１セットの予測変数との間の
関係をあらわすモデルを導出することと、そしてｄ）前記診断出力に関連する未
知の前記サンプルにおける止血条件（例えば、ＤＩＣまたは敗血症）の存在を予
測するために、前記モデルを利用することとを含んでいる。一つの実施の形態に
おいて、既知のサンプルについて複数のアッセイを実行することによりトレーニ
ングデータが提供され、前記モデルはマルチレイヤーパーセプトロンであり、前
記診断出力と１つまたはそれ以上の前記予測変数との間の関係は少なくとも１つ
のアルゴリズムにより決定され、そして前記少なくとも１つのアルゴリズムはバ
ックプロパゲーション学習アルゴリズムである。本発明の第２の実施の形態にお
いて、前記診断出力と少なくとも１つの予測変数との間の関係は１セットの統計
的な方程式によって導出される。本発明においては、また、複数の時間依存計測
プロファイルが導出され、該時間依存計測プロファイルは、血栓症および止血の
ための自動化されたアナライザーにより提供されるもののような光学的時間依存
計測プロファイルであり得るとともに、そこでは複数の光学的（例えば光学的透
過率）計測値が時間について取得され、且つそこでは複数の前記光学的計測値が
正規化される。前記光学的プロファイルは、ＰＴプロファイル、フィブリノーゲ
ンプロファイル、ＡＰＴＴプロファイル、ＴＴプロファイル、タンパク質Ｃプロ
ファイル、タンパク質Ｓプロファイル、および凝固機能障害に関連付けられた複
数の他のアッセイのうちの１つまたはそれ以上を含み得る。
測するための方法および装置に向けられたものである。本発明は、播種性血管内
凝固症（ＤＩＣ）を予測するためのそのような方法および装置にも向けられてい
る。該方法および装置は、ａ）未知のサンプルについて少なくとも１つのアッセ
イを行なって、時間依存計測プロファイルを導出するために時間について個々の
特性を計測することと、ｂ）前記時間依存プロファイルのデータを充分に定義す
る１つまたはそれ以上の予測変数（それらのうちの１つは凝固形成に先行するス
ロープである）を定義することと、ｃ）診断出力と１セットの予測変数との間の
関係をあらわすモデルを導出することと、そしてｄ）前記診断出力に関連する未
知の前記サンプルにおける止血条件（例えば、ＤＩＣまたは敗血症）の存在を予
測するために、前記モデルを利用することとを含んでいる。一つの実施の形態に
おいて、既知のサンプルについて複数のアッセイを実行することによりトレーニ
ングデータが提供され、前記モデルはマルチレイヤーパーセプトロンであり、前
記診断出力と１つまたはそれ以上の前記予測変数との間の関係は少なくとも１つ
のアルゴリズムにより決定され、そして前記少なくとも１つのアルゴリズムはバ
ックプロパゲーション学習アルゴリズムである。本発明の第２の実施の形態にお
いて、前記診断出力と少なくとも１つの予測変数との間の関係は１セットの統計
的な方程式によって導出される。本発明においては、また、複数の時間依存計測
プロファイルが導出され、該時間依存計測プロファイルは、血栓症および止血の
ための自動化されたアナライザーにより提供されるもののような光学的時間依存
計測プロファイルであり得るとともに、そこでは複数の光学的（例えば光学的透
過率）計測値が時間について取得され、且つそこでは複数の前記光学的計測値が
正規化される。前記光学的プロファイルは、ＰＴプロファイル、フィブリノーゲ
ンプロファイル、ＡＰＴＴプロファイル、ＴＴプロファイル、タンパク質Ｃプロ
ファイル、タンパク質Ｓプロファイル、および凝固機能障害に関連付けられた複
数の他のアッセイのうちの１つまたはそれ以上を含み得る。
【００１１】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明においては、患者サンプルにおける止血機能不全の存在を予測するため
の方法および装置の両者が提供される。図３１において見られるように、１つま
たはそれ以上の時間依存計測（１０１）が未知のサンプル（１０３）に対して実
行される。「時間依存計測」という用語は、ここでは、アッセイ（例えば、ＰＴ
、ＡＰＴＴ、フィブリノーゲン、タンパク質Ｃ、タンパク質Ｓ、ＴＴ、ＡＴＩＩ
Ｉ、プラスミノーゲンおよび要因アッセイ）からもたらされる計測を含むことを
意味している。「未知のサンプル」および「臨床的サンプル」という用語は、血
栓症／止血に関連して止血機能不全が知られていない（または、疑われているが
、まだ確認されていない）、医療患者（１００）からのもののような、サンプル
を意味している。本発明においては、時間依存計測プロファイルを導出するため
に、凝固特性が時間について計測される。望ましい実施の形態においては、前記
時間依存計測は、光学的プロファイルを導出するための光学的計測である。例え
ば、ＰＴプロファイル、フィブリノーゲンプロファイル、ＴＴプロファイル、Ａ
ＰＴＴプロファイルおよび／またはそれらの変形が、提供され得て、そこでは未
知のサンプルが、時間についての該未知のサンプルを通過する光透過率に基づき
、凝固形成について分析される。他の望ましい実施の形態においては、ＰＴプロ
ファイルおよびＡＰＴＴプロファイルの両者のような、２つ（またはそれ以上）
の光学的プロファイルが提供される。
の方法および装置の両者が提供される。図３１において見られるように、１つま
たはそれ以上の時間依存計測（１０１）が未知のサンプル（１０３）に対して実
行される。「時間依存計測」という用語は、ここでは、アッセイ（例えば、ＰＴ
、ＡＰＴＴ、フィブリノーゲン、タンパク質Ｃ、タンパク質Ｓ、ＴＴ、ＡＴＩＩ
Ｉ、プラスミノーゲンおよび要因アッセイ）からもたらされる計測を含むことを
意味している。「未知のサンプル」および「臨床的サンプル」という用語は、血
栓症／止血に関連して止血機能不全が知られていない（または、疑われているが
、まだ確認されていない）、医療患者（１００）からのもののような、サンプル
を意味している。本発明においては、時間依存計測プロファイルを導出するため
に、凝固特性が時間について計測される。望ましい実施の形態においては、前記
時間依存計測は、光学的プロファイルを導出するための光学的計測である。例え
ば、ＰＴプロファイル、フィブリノーゲンプロファイル、ＴＴプロファイル、Ａ
ＰＴＴプロファイルおよび／またはそれらの変形が、提供され得て、そこでは未
知のサンプルが、時間についての該未知のサンプルを通過する光透過率に基づき
、凝固形成について分析される。他の望ましい実施の形態においては、ＰＴプロ
ファイルおよびＡＰＴＴプロファイルの両者のような、２つ（またはそれ以上）
の光学的プロファイルが提供される。
【００１２】 前記時間依存計測プロファイルが提供された後、前記時間依存プロファイルの
データを充分に定義する１セットの予測変数（１１０）が定義される。１つまた
はそれ以上の予測変数が前記セットを構成する。そして、一つの実施の形態にお
いて、３つまたはそれ以上、そして望ましい実施の形態においては、４つまたは
それ以上の予測変数が、前記セットを望ましく作り上げるために備えられる。前
記時間依存計測プロファイルの特性は、前記光学的プロファイルの一次導関数の
最小値、この最小値の時間インデックス、前記光学的プロファイルの二次導関数
の最小値、この最小値の時間インデックス、前記二次導関数の最大値、この最大
値の時間インデックス、時間依存計測の間における透過率の全体の変化、凝固時
間、凝固形成に先行する光学的プロファイルのスロープ、および凝固形成後の光
学プロファイルのスロープを含む、１つまたはそれ以上の予測変数によって最善
に定義され得ることが見出された。
データを充分に定義する１セットの予測変数（１１０）が定義される。１つまた
はそれ以上の予測変数が前記セットを構成する。そして、一つの実施の形態にお
いて、３つまたはそれ以上、そして望ましい実施の形態においては、４つまたは
それ以上の予測変数が、前記セットを望ましく作り上げるために備えられる。前
記時間依存計測プロファイルの特性は、前記光学的プロファイルの一次導関数の
最小値、この最小値の時間インデックス、前記光学的プロファイルの二次導関数
の最小値、この最小値の時間インデックス、前記二次導関数の最大値、この最大
値の時間インデックス、時間依存計測の間における透過率の全体の変化、凝固時
間、凝固形成に先行する光学的プロファイルのスロープ、および凝固形成後の光
学プロファイルのスロープを含む、１つまたはそれ以上の予測変数によって最善
に定義され得ることが見出された。
【００１３】 前記１セットの予測変数を定義した後に、先天的なまたは後天的な平衡失調ま
たは治療上の条件と前記１セットの予測変数との間の関係を表現するモデル（１
１３）が導出される。このモデルは、本発明の一つの実施の形態においては、ニ
ューラルネットワークから導出される。その他の実施の形態においては、前記モ
デルは１セットの統計的方程式を介して導出される。
たは治療上の条件と前記１セットの予測変数との間の関係を表現するモデル（１
１３）が導出される。このモデルは、本発明の一つの実施の形態においては、ニ
ューラルネットワークから導出される。その他の実施の形態においては、前記モ
デルは１セットの統計的方程式を介して導出される。
【００１４】 ニューラルネットワークは、それによってトレーニングすることができる、い
くつかの既知のデータ（１１５）が与えられた条件で、複雑かつ未知のシステム
を学習し且つモデル化するのに使用され得る人工知能の一分野を表している。ニ
ューラルネットワークの特徴の中で、ニューラルネットワークを複雑なシステム
をモデル化させることに代わる魅力的な代替手段とする特徴は、次の通りである
。
くつかの既知のデータ（１１５）が与えられた条件で、複雑かつ未知のシステム
を学習し且つモデル化するのに使用され得る人工知能の一分野を表している。ニ
ューラルネットワークの特徴の中で、ニューラルネットワークを複雑なシステム
をモデル化させることに代わる魅力的な代替手段とする特徴は、次の通りである
。
【００１５】 １．ノイズの多いデータを良好に取り扱うことができ且つ入力データのいくつ
かが不明瞭だったりまたは失われたりしているときでさえもパターンを認識する
。 ２．どの要因が先験的に（a priori）関連性があるかを決定することが不要で
ある。というのは、前記セットの中に少なくともいくつかの意味のあるパラメー
ターがあると仮定することによって、トレーニングの段階の間に、どのデータが
適用可能かを、ネットワークが決定するであろうからである。
かが不明瞭だったりまたは失われたりしているときでさえもパターンを認識する
。 ２．どの要因が先験的に（a priori）関連性があるかを決定することが不要で
ある。というのは、前記セットの中に少なくともいくつかの意味のあるパラメー
ターがあると仮定することによって、トレーニングの段階の間に、どのデータが
適用可能かを、ネットワークが決定するであろうからである。
【００１６】 ニューラルネットワークは、図１に示されたのと同様なニューロンが相互接続
され、多重レイヤーから形成されるものである。各ニューロンは１つの出力を有
し、且つ接続しているリンク、すなわちシナプス、にわたって多数の他のニュー
ロンからの入力ｉ１…ｉｎを受ける。各シナプスは、シナプスの重みＷｊに関連
性がある。加算機Σまたは線型コンバイナーは、前記入力信号とシナプスの重み
ｉ１＊Ｗｊの積を合計する。前記リニアコンバイナー出力合計のｓｕｍ１および
θ１（出力を低下させるスレショールドまたは上昇させるバイアス）が、アクテ
ィベーション関数ｆ（）に入力される。前記シナプスの重みは、学習アルゴリズ
ムを通して、それらの値を調整することにより学習される。
され、多重レイヤーから形成されるものである。各ニューロンは１つの出力を有
し、且つ接続しているリンク、すなわちシナプス、にわたって多数の他のニュー
ロンからの入力ｉ１…ｉｎを受ける。各シナプスは、シナプスの重みＷｊに関連
性がある。加算機Σまたは線型コンバイナーは、前記入力信号とシナプスの重み
ｉ１＊Ｗｊの積を合計する。前記リニアコンバイナー出力合計のｓｕｍ１および
θ１（出力を低下させるスレショールドまたは上昇させるバイアス）が、アクテ
ィベーション関数ｆ（）に入力される。前記シナプスの重みは、学習アルゴリズ
ムを通して、それらの値を調整することにより学習される。
【００１７】 モデル（１１３）が導かれた後、ニューラルネットワークか統計学的方程式か
いずれかに基づいて、このモデルが、時間依存計測プロファイルに関連する未知
のサンプルにおける先天的または後天性の平衡失調あるいは治療的な条件の存在
を予測（１２０）するのに用いられる。そのようにして、先天的なまたは後天性
の平衡失調あるいは治療上の条件が予測され得る。本発明において異常であると
して予測され得る条件は、他のものに加え、ａ）要因欠損症、例えば、フィブリ
ノーゲン、要因ＩＩ，Ｖ，ＶＩＩ，ＶＩＩＩ，ＩＸ，Ｘ，ＸＩおよびＸＩＩ、並
びにＡＴＩＩＩ、プラスミノーゲン、タンパク質Ｃ、タンパク質Ｓ等、ｂ）治療
的条件、例えば、ヘパリン、クマジン等、そしてｃ）ループス性抗凝固薬のよう
な条件を含み得る。本発明の一つの実施の形態において、該方法は、自動化され
たアナライザー（９０）上で実行される。光学的データプロファイルといった、
前記時間依存計測プロファイルは、前記自動化されたアナライザーにより自動的
に提供され得て、そこでは、未知のサンプルは、自動化されたプローブによって
、サンプル容器から検査ウェルへ、自動的に移送され、サンプル内での反応を開
始させるように、１つまたはそれ以上の試薬が、前記検査ウェルに自動的に添加
される。時間にわたる特性は、光学的プロファイルを導出するように、自動的に
光学的にモニタされる。予測された先天的なまたは治療上の条件（１２０）は、
自動化されたアナライザーのメモリ（１２２）内に自動的に格納され、および／
または、コンピューターモニタ上のように、前記自動化されたアナライザー上に
表示され（１２４）または用紙上にプリントアウトされ得る。発明のさらなる特
徴として、もしも、予測された先天的なまたは後天的な平衡失調あるいは治療条
件（１２８）が異常条件であれば、そのときは、異常条件の存在を確認するため
の１つまたはそれ以上のアッセイが該自動化されたアナライザー上で実行される
。実際、望ましい実施の形態においては、一旦この予報条件となると、前記１つ
またはそれ以上の確認アッセイの結果が、前記自動化されたアナライザーのメモ
リ（１３１）に格納され、および／または該アナライザー上に表示（１３３）さ
れて、１つまたはそれ以上の確認アッセイが前記アナライザー上で自動的に命令
され、かつ、実行される。
いずれかに基づいて、このモデルが、時間依存計測プロファイルに関連する未知
のサンプルにおける先天的または後天性の平衡失調あるいは治療的な条件の存在
を予測（１２０）するのに用いられる。そのようにして、先天的なまたは後天性
の平衡失調あるいは治療上の条件が予測され得る。本発明において異常であると
して予測され得る条件は、他のものに加え、ａ）要因欠損症、例えば、フィブリ
ノーゲン、要因ＩＩ，Ｖ，ＶＩＩ，ＶＩＩＩ，ＩＸ，Ｘ，ＸＩおよびＸＩＩ、並
びにＡＴＩＩＩ、プラスミノーゲン、タンパク質Ｃ、タンパク質Ｓ等、ｂ）治療
的条件、例えば、ヘパリン、クマジン等、そしてｃ）ループス性抗凝固薬のよう
な条件を含み得る。本発明の一つの実施の形態において、該方法は、自動化され
たアナライザー（９０）上で実行される。光学的データプロファイルといった、
前記時間依存計測プロファイルは、前記自動化されたアナライザーにより自動的
に提供され得て、そこでは、未知のサンプルは、自動化されたプローブによって
、サンプル容器から検査ウェルへ、自動的に移送され、サンプル内での反応を開
始させるように、１つまたはそれ以上の試薬が、前記検査ウェルに自動的に添加
される。時間にわたる特性は、光学的プロファイルを導出するように、自動的に
光学的にモニタされる。予測された先天的なまたは治療上の条件（１２０）は、
自動化されたアナライザーのメモリ（１２２）内に自動的に格納され、および／
または、コンピューターモニタ上のように、前記自動化されたアナライザー上に
表示され（１２４）または用紙上にプリントアウトされ得る。発明のさらなる特
徴として、もしも、予測された先天的なまたは後天的な平衡失調あるいは治療条
件（１２８）が異常条件であれば、そのときは、異常条件の存在を確認するため
の１つまたはそれ以上のアッセイが該自動化されたアナライザー上で実行される
。実際、望ましい実施の形態においては、一旦この予報条件となると、前記１つ
またはそれ以上の確認アッセイの結果が、前記自動化されたアナライザーのメモ
リ（１３１）に格納され、および／または該アナライザー上に表示（１３３）さ
れて、１つまたはそれ以上の確認アッセイが前記アナライザー上で自動的に命令
され、かつ、実行される。
【００１８】 ［実施例１：サンプルにおけるヘパリンの予測］ この実施例は、スクリーニングアッセイ光学的プロファイルを的確に記述する
１セットの予測変数を示しており、最適なニューラルネットワーク設計を開発し
、そして実質的に且つよく定量化された検査データセットとともに、血栓症／止
血（この場合ヘパリンの検出のための）に関連付けられた異常条件の予測可能性
を決定する。
１セットの予測変数を示しており、最適なニューラルネットワーク設計を開発し
、そして実質的に且つよく定量化された検査データセットとともに、血栓症／止
血（この場合ヘパリンの検出のための）に関連付けられた異常条件の予測可能性
を決定する。
【００１９】 シンプラスチン（Simplastin）（登録商標）Ｌ、プラテリン（Platelin）（登
録商標）Ｌ、塩化カルシウム溶液（０．０２５Ｍ）、イミダゾールバッファーは
、米国、２７７１２、ノースカロライナ州、ダーラム（Durham, NC, 27712, USA
）のオーガノンテクニカ社（Organon Teknika Corporation）から得られる。全
ての血漿検体は、全血９に対して抗凝固薬１の割合での３．２％または３．８％
のクエン酸ナトリウム内に収集される。試験管は、２０００Ｇで３０分間遠心分
離され、そしてそれからポリプロピレン試験管内に移動されて、評価されるまで
−８０℃で保管される。７５７個の検体が、２００サンプルから準備される。こ
れらの検体は、次の特定のアッセイによって検査される：ＦＩＩ、ＦＶ、ＦＶＩ
Ｉ、ＦＶＩＩＩ、ＦＩＸ、ＦＸ、ＦＸＩ、ＦＸＩＩ、ヘパリン、フィブリノーゲ
ン、プラスミノーゲン、タンパク質Ｃ、およびＡＴ−ＩＩＩ。サンプルは、正常
な患者、種々の欠損症、および治療的な条件をあらわしていた。検体の母集団２
１６については、ヘパリンに特有の発色体アッセイによって計測される０．０５
単位／ｍｌよりも大きいヘパリン濃度によって決定されるヘパリンについて陽性
であった。残りの検体は、ヘパリン陰性として分類され、正常な検体、種々の単
一のまたは多重の要因欠損症、および他の治療上の薬品を受けている患者を含ん
でいた。陽性ヘパリンサンプルは、０．５４単位／ｍｌまでの範囲で変動した。
録商標）Ｌ、塩化カルシウム溶液（０．０２５Ｍ）、イミダゾールバッファーは
、米国、２７７１２、ノースカロライナ州、ダーラム（Durham, NC, 27712, USA
）のオーガノンテクニカ社（Organon Teknika Corporation）から得られる。全
ての血漿検体は、全血９に対して抗凝固薬１の割合での３．２％または３．８％
のクエン酸ナトリウム内に収集される。試験管は、２０００Ｇで３０分間遠心分
離され、そしてそれからポリプロピレン試験管内に移動されて、評価されるまで
−８０℃で保管される。７５７個の検体が、２００サンプルから準備される。こ
れらの検体は、次の特定のアッセイによって検査される：ＦＩＩ、ＦＶ、ＦＶＩ
Ｉ、ＦＶＩＩＩ、ＦＩＸ、ＦＸ、ＦＸＩ、ＦＸＩＩ、ヘパリン、フィブリノーゲ
ン、プラスミノーゲン、タンパク質Ｃ、およびＡＴ−ＩＩＩ。サンプルは、正常
な患者、種々の欠損症、および治療的な条件をあらわしていた。検体の母集団２
１６については、ヘパリンに特有の発色体アッセイによって計測される０．０５
単位／ｍｌよりも大きいヘパリン濃度によって決定されるヘパリンについて陽性
であった。残りの検体は、ヘパリン陰性として分類され、正常な検体、種々の単
一のまたは多重の要因欠損症、および他の治療上の薬品を受けている患者を含ん
でいた。陽性ヘパリンサンプルは、０．５４単位／ｍｌまでの範囲で変動した。
【００２０】 ＰＴおよびＡＰＴＴスクリーニングアッセイが、各検体について５日間実行さ
れた。凝血塊ベースの凝固アッセイが、ＭＤＡ１８０のような光学ベースの自動
化されたアナライザーにより実行されながら、凝固が形成してゆくサンプルを通
過する光透過率の正規化されたレベルをあらわすデータ（光学プロファイル）が
時間の経過にわたって収集された。フィブリン凝固を形成するにつれて、光の透
過率が減少した。光学的プロファイルは各検査により格納される。
れた。凝血塊ベースの凝固アッセイが、ＭＤＡ１８０のような光学ベースの自動
化されたアナライザーにより実行されながら、凝固が形成してゆくサンプルを通
過する光透過率の正規化されたレベルをあらわすデータ（光学プロファイル）が
時間の経過にわたって収集された。フィブリン凝固を形成するにつれて、光の透
過率が減少した。光学的プロファイルは各検査により格納される。
【００２１】 ネットワーク構成は、マルチレイヤーパーセプトロン（Ｍ）条件に選定された
。類似したネットワークは、ＰＴのみの変数およびＡＰＴＴのみの変数について
も採用された。この特定のＭＬＰは、入力レイヤー、１つの隠されたレイヤー、
および出力レイヤーの３つのレイヤーからなる。
。類似したネットワークは、ＰＴのみの変数およびＡＰＴＴのみの変数について
も採用された。この特定のＭＬＰは、入力レイヤー、１つの隠されたレイヤー、
および出力レイヤーの３つのレイヤーからなる。
【００２２】 正常な光学的プロファイルが、図３に示されている。予測変数のセットは、光
学的プロファイルを、変数の数を最小にして、可能な限り完全に記述する意図を
持って選定された。それらは、表１に要約されており、そこでは、ｔは、反応の
開始からの時間、Ｔは、正規化された反応混合物を通過する光透過率、そしてｐ
ｖｊｋは、アッセイｊのｋ番目の予測変数である。
学的プロファイルを、変数の数を最小にして、可能な限り完全に記述する意図を
持って選定された。それらは、表１に要約されており、そこでは、ｔは、反応の
開始からの時間、Ｔは、正規化された反応混合物を通過する光透過率、そしてｐ
ｖｊｋは、アッセイｊのｋ番目の予測変数である。
【００２３】 予測変数は、アッセイタイプｋについての各変数について観測される値の範囲
に基づいて、０と１との間の値にスケールされている。
に基づいて、０と１との間の値にスケールされている。
【数１】
【００２４】 入力変数セットは、検体ごとにＰＴアッセイおよびＡＰＴＴアッセイについて
のｉ１…７を含む。既知の出力変数値について、０．０５単位／ｍｌよりも大き
い結果となったヘパリンのサンプルは、陽性であると考えられ、１の値を割り当
てれ、陰性のサンプルは値０に割り当てられた。
のｉ１…７を含む。既知の出力変数値について、０．０５単位／ｍｌよりも大き
い結果となったヘパリンのサンプルは、陽性であると考えられ、１の値を割り当
てれ、陰性のサンプルは値０に割り当てられた。
【００２５】 トレーニングセットサンプルの重みサンプルの数に対する割合はトレーニング
セットについてと同様の分布がとられる。それゆえ、そのとき小さなサンプルサ
イズは、人為的に高い分類レートに導かれ得る。この現象は、オーバートレーニ
ングとして知られている。８０％の真に正確なレートを達成しようとするために
は、該トレーニングセットにおけるサンプル数のためのガイドラインは、ネット
ワークにおける重みの数のほぼ５倍である。この作業の大部分については、１４
−６−１ネットワークが使用され、０のサンプルサイズ（４５０）の上方境界に
導かれる。ネットワークのパフォーマンスおよびおよびその汎用化の能力をモニ
タし且つ評価するために、各トレーニングエポックの最後においてクロス確認セ
ットが処理される。このクロス確認セットは、トレーニングセットから除外され
る既知の検査セットからランダムに決定されるサブセットである。
セットについてと同様の分布がとられる。それゆえ、そのとき小さなサンプルサ
イズは、人為的に高い分類レートに導かれ得る。この現象は、オーバートレーニ
ングとして知られている。８０％の真に正確なレートを達成しようとするために
は、該トレーニングセットにおけるサンプル数のためのガイドラインは、ネット
ワークにおける重みの数のほぼ５倍である。この作業の大部分については、１４
−６−１ネットワークが使用され、０のサンプルサイズ（４５０）の上方境界に
導かれる。ネットワークのパフォーマンスおよびおよびその汎用化の能力をモニ
タし且つ評価するために、各トレーニングエポックの最後においてクロス確認セ
ットが処理される。このクロス確認セットは、トレーニングセットから除外され
る既知の検査セットからランダムに決定されるサブセットである。
【００２６】 ひとたび、入力予測変数および出力値が全ての検体の光学的プロファイルにつ
いて決定されたのち、７５７セットのデータは、２つのグループにランダムに分
配され、３８７個は、トレーニングセットにおいて用いられ、３７０個は、クロ
ス確認セットに用いられた。これらの同じ２つのランダムに決定されたセットは
、全ての実験全体を通して、使用された。
いて決定されたのち、７５７セットのデータは、２つのグループにランダムに分
配され、３８７個は、トレーニングセットにおいて用いられ、３７０個は、クロ
ス確認セットに用いられた。これらの同じ２つのランダムに決定されたセットは
、全ての実験全体を通して、使用された。
【００２７】 全てのシナプスの重みおよびスレッショールド値は、各トレーニングセッショ
ンの初めに小さなランダム数に初期化される。
ンの初めに小さなランダム数に初期化される。
【００２８】 エラー訂正学習ルールは、グラディエントを低下させる方法によりシナプスの
重みを更新するために用いられる繰り返し処理であり、そこではネットワークが
、ネットワークに対して提供される前記トレーニングセットにおけるパターン結
合（既知の入力／出力ペア）としてのエラーを最小化する。前記トレーニングセ
ット中の各サイクルは、エポックとして知られる。パターン結合の程度または提
示は、全てのエポックについて同様である。
重みを更新するために用いられる繰り返し処理であり、そこではネットワークが
、ネットワークに対して提供される前記トレーニングセットにおけるパターン結
合（既知の入力／出力ペア）としてのエラーを最小化する。前記トレーニングセ
ット中の各サイクルは、エポックとして知られる。パターン結合の程度または提
示は、全てのエポックについて同様である。
【００２９】 この学習アルゴリズムは、前向きのパスおよび後ろ向きのパスを作り上げる６
個のステップからなる。前向きのパスにおいて、隠されたレイヤーのニューロン
アクティベーションが最初に決定される
個のステップからなる。前向きのパスにおいて、隠されたレイヤーのニューロン
アクティベーションが最初に決定される
【数２】 ここで、ｈは、隠されたレイヤーのニューロンのベクトル、ｉは、入力レイヤ
ーのニューロンのベクトル、Ｗ１は、入力レイヤーと隠されたレイヤーとの間の
重み付けマトリクス、そしてＦ（）は、アクティベーション関数である。ロジス
ティック関数がアクティベーション関数として用いられる。
ーのニューロンのベクトル、Ｗ１は、入力レイヤーと隠されたレイヤーとの間の
重み付けマトリクス、そしてＦ（）は、アクティベーション関数である。ロジス
ティック関数がアクティベーション関数として用いられる。
【数３】
【００３０】 それから、出力レイヤーニューロンが計算される
【数４】 ここで、ｏは、出力レイヤーを、ｈは隠されたレイヤーを、そしてＷ２は、隠
されたレイヤーと出力レイヤーとを接続するシナプスのマトリクスである。後方
へのパスは、出力レイヤーのエラーの計算から始められる。
されたレイヤーと出力レイヤーとを接続するシナプスのマトリクスである。後方
へのパスは、出力レイヤーのエラーの計算から始められる。
【数５】 ここで、ｄは、所望の出力である。もしも、ｅ０の各エレメントが、いくつか
の予め定義されたトレーニングエラートレランスベクトルＴＥｔｏｌよりも小さ
ければ、その重みは、そのパスの間にアップデートされず、そのプロセスは津日
のパターン結合とともに継続される。別の値が定められないときは、０．１のト
レーニングエラートレランスが、全ての検査に用いられる。さもなければ、それ
から出力レイヤーにおけるローカルグラディエントが計算される。
の予め定義されたトレーニングエラートレランスベクトルＴＥｔｏｌよりも小さ
ければ、その重みは、そのパスの間にアップデートされず、そのプロセスは津日
のパターン結合とともに継続される。別の値が定められないときは、０．１のト
レーニングエラートレランスが、全ての検査に用いられる。さもなければ、それ
から出力レイヤーにおけるローカルグラディエントが計算される。
【数６】
【００３１】 次に、隠されたレイヤーのローカルグラディエントが計算される。
【数７】
【００３２】 一旦、隠されたレイヤーのエラーが計算されると、重みの第２のレイヤーが調
整される
整される
【数８】 ここで、
【数９】 は、学習レートであり、γは、モーメントファクタであり、ｍは、学習反復であ
る。重み付けの第１のレイヤーは、同様のやり方で調整される
る。重み付けの第１のレイヤーは、同様のやり方で調整される
【数１０】 ここで、
【数１１】 である。前方パスおよび後方パスは、エポックと称されるトレーニングセットに
おけるパターン結合の全てについて１０００回繰り返される。各エポックの最後
において、トレーニングされたネットワークが、クロス確認セットに適用される
。
おけるパターン結合の全てについて１０００回繰り返される。各エポックの最後
において、トレーニングされたネットワークが、クロス確認セットに適用される
。
【００３３】 いくつかの方法が、ネットワークのトレーニングの性能を計測するのに採用さ
れる。各入力セットについてのエラーＥ、は、次の通り定義される。
れる。各入力セットについてのエラーＥ、は、次の通り定義される。
【数１２】 学習曲線は、エポックに対するＥのプロットとして定義される。パーセント分類
ψは、いくつかの定義された判定境界βに基づいて正確に分類される全検査セッ
ト（トレーニングおよびクロス確認）のパーセントを示す。レシーバーオペレー
ター特性（ＲＯＣ）プロットは、別の起こりそうな複数の結果状態の間の弁別を
するためのトレーニングされたネットワークの能力を記述するためにも用いられ
ている。これらのプロットにおいて、感度および特異性の計測が、判定境界の完
全な範囲のために示される。
ψは、いくつかの定義された判定境界βに基づいて正確に分類される全検査セッ
ト（トレーニングおよびクロス確認）のパーセントを示す。レシーバーオペレー
ター特性（ＲＯＣ）プロットは、別の起こりそうな複数の結果状態の間の弁別を
するためのトレーニングされたネットワークの能力を記述するためにも用いられ
ている。これらのプロットにおいて、感度および特異性の計測が、判定境界の完
全な範囲のために示される。
【００３４】 感度または真陽性の分数が次の通り定義され、 感度＝真陽性／（真陽性＋偽陰性） そして、偽陽性分数、すなわち（１−特異性）は、次の通り定義される。 （１−特異性）＝偽陽性／（偽陽性＋真陰性） これらのＲＯＣプロットは臨床的研究室検査性能を評価するための通常のツール
をあらわしている。 上述された検査セットを用いることにより、この方法を用いてヘパリンの存在
が予測され得るかどうかを判定する実験が行なわれる。まず、最適なエラーコレ
クションバックプロパゲーション学習パラメーター：（１）隠されたレイヤーサ
イズ、（２）学習レート、および（３）モーメント、を判定するために、実験が
行なわれる。付加的な実験は、ＰＴおよびＡＰＴＴアッセイのみに基づくネット
ワークと、トレーニングエラートレランスの効果、および判定境界選択の両方の
結果を組み合わせることによる性能とを比較させるために行われる。
をあらわしている。 上述された検査セットを用いることにより、この方法を用いてヘパリンの存在
が予測され得るかどうかを判定する実験が行なわれる。まず、最適なエラーコレ
クションバックプロパゲーション学習パラメーター：（１）隠されたレイヤーサ
イズ、（２）学習レート、および（３）モーメント、を判定するために、実験が
行なわれる。付加的な実験は、ＰＴおよびＡＰＴＴアッセイのみに基づくネット
ワークと、トレーニングエラートレランスの効果、および判定境界選択の両方の
結果を組み合わせることによる性能とを比較させるために行われる。
【００３５】 図９は、隠されたレイヤーサイズが、トレーニング、クロス確認エラーおよび
最適な判定境界についてのパーセント訂正分類の効果を示している。この判定境
界は、全検査セットからの偽陽性および偽陰性の最小合計数をもたらす判定境界
として定義される。隠されたレイヤーサイズが増大するにつれて、このエラーが
減少する。しかしながら、一般化するための能力は、隠されたレイヤーサイズが
６となった後には増大しない。エラーおよびパーセンテージ訂正分類の両者を用
いた最も重大な利点は、４と６の間である。隠されたレイヤーサイズ６は、残り
の実験のために使用される。 一連の実験は、η＝｛０．０１，０．１，０．５，０．９｝およびγ＝｛０．
０，０．１，０．５，０．９｝を用いて実施される。図４は、パラメーターの最
善の組み合わせの２つについての学習曲線を示している。図５は、学習レートが
、速過ぎるときに、発振およびより高いＥへの収束に導く例を示している。一般
に、η→０につれてネットワークはより低いＥに収束し、そしてγ→１につれて
収束レートは改善される。η→１につれて、Ｅの値は増大し過ぎる値に収束し且
つ発振が増大する。加えて、η→１でγ→１につれて発振が悪化される。
最適な判定境界についてのパーセント訂正分類の効果を示している。この判定境
界は、全検査セットからの偽陽性および偽陰性の最小合計数をもたらす判定境界
として定義される。隠されたレイヤーサイズが増大するにつれて、このエラーが
減少する。しかしながら、一般化するための能力は、隠されたレイヤーサイズが
６となった後には増大しない。エラーおよびパーセンテージ訂正分類の両者を用
いた最も重大な利点は、４と６の間である。隠されたレイヤーサイズ６は、残り
の実験のために使用される。 一連の実験は、η＝｛０．０１，０．１，０．５，０．９｝およびγ＝｛０．
０，０．１，０．５，０．９｝を用いて実施される。図４は、パラメーターの最
善の組み合わせの２つについての学習曲線を示している。図５は、学習レートが
、速過ぎるときに、発振およびより高いＥへの収束に導く例を示している。一般
に、η→０につれてネットワークはより低いＥに収束し、そしてγ→１につれて
収束レートは改善される。η→１につれて、Ｅの値は増大し過ぎる値に収束し且
つ発振が増大する。加えて、η→１でγ→１につれて発振が悪化される。
【００３６】 図６は、η＝０．５およびγ＝０．１についてのトレーニングセットおよびク
ロス確認セットについての学習曲線を示す。それは、各サイクルにおいてトレー
ニングセットについてのエラーだけでなくクロス確認エラーについても見ること
が大事であることは、ニューラルネットワークを開発するときの主要な関心事で
あり、これまでに示してきた。
ロス確認セットについての学習曲線を示す。それは、各サイクルにおいてトレー
ニングセットについてのエラーだけでなくクロス確認エラーについても見ること
が大事であることは、ニューラルネットワークを開発するときの主要な関心事で
あり、これまでに示してきた。
【００３７】 図７は、η＝０．５およびγ＝０．１で且つ０．０および０．１の学習トレラ
ンスでの学習曲線を示している。これらの結果は、小さな学習は学習プロセスの
収束を平滑化する傾向にある。
ンスでの学習曲線を示している。これらの結果は、小さな学習は学習プロセスの
収束を平滑化する傾向にある。
【００３８】 図８は、組み合わされた２つのスクリーニングアッセイの各々による予測変数
と、これらのアッセイの組み合わせによる予測変数とに関してトレーニングされ
たネットワークについてのＲＯＣプロットを示している。単一のアッセイの場合
、隠されたレイヤーのサイズは３であった。一つのアッセイからのデータの使用
がいくらかの成功に導く間に、両アッセイからの情報の使用がヘパリンの存在を
正確に予測させるようなネットワークの能力における重大な改善を成立させる。
このグラフは、９０％の真の陽性比率が、１５％の偽の陽性比率で達成され得る
ことを示している。単一のアッセイを用いれば、６０〜７０％の真の陽性比率が
、ほぼ１５％の偽の陽性比率で達成され得る。
と、これらのアッセイの組み合わせによる予測変数とに関してトレーニングされ
たネットワークについてのＲＯＣプロットを示している。単一のアッセイの場合
、隠されたレイヤーのサイズは３であった。一つのアッセイからのデータの使用
がいくらかの成功に導く間に、両アッセイからの情報の使用がヘパリンの存在を
正確に予測させるようなネットワークの能力における重大な改善を成立させる。
このグラフは、９０％の真の陽性比率が、１５％の偽の陽性比率で達成され得る
ことを示している。単一のアッセイを用いれば、６０〜７０％の真の陽性比率が
、ほぼ１５％の偽の陽性比率で達成され得る。
【００３９】 ［実施例２：要因ＶＩＩＩ］ 実施例１におけるのと同様の検査が実行された。図１０および図１１に見られ
るように、２つのトレーニングセッションが、未知のサンプルにおける要因ＶＩ
ＩＩ条件を予測するために実行された。図１０は、要因ＶＩＩＩに関する異常性
の予測に関連するレシーバーオペレーター特性プロットである。図１０において
、３０％未満のアクティビティの全ては、陽性として示され、且つ３０％を超え
る全てのものは陰性として示される。３０％以外のカットオフ値も使用され得る
。この実施例において、アクティビティパーセンテージは、ほぼ＋または−１０
％の既知の精度を有している。図１１においては、実際のパーセントアクティビ
ティが、出力として用いられている。
るように、２つのトレーニングセッションが、未知のサンプルにおける要因ＶＩ
ＩＩ条件を予測するために実行された。図１０は、要因ＶＩＩＩに関する異常性
の予測に関連するレシーバーオペレーター特性プロットである。図１０において
、３０％未満のアクティビティの全ては、陽性として示され、且つ３０％を超え
る全てのものは陰性として示される。３０％以外のカットオフ値も使用され得る
。この実施例において、アクティビティパーセンテージは、ほぼ＋または−１０
％の既知の精度を有している。図１１においては、実際のパーセントアクティビ
ティが、出力として用いられている。
【００４０】 ［実施例３：要因Ｘ］ 図１２に見られるように、本発明の方法は実施例２におけるのと同様に実行さ
れ、そしてそこでは、ここに要因Ｘ濃度の異常性が、未知のサンプルから予測さ
れた。３０％未満のアクティビティの全ては、陽性として示され、且つ３０％を
超える全てのものは陰性として示される。３０％以外のカットオフ値も使用され
得る。
れ、そしてそこでは、ここに要因Ｘ濃度の異常性が、未知のサンプルから予測さ
れた。３０％未満のアクティビティの全ては、陽性として示され、且つ３０％を
超える全てのものは陰性として示される。３０％以外のカットオフ値も使用され
得る。
【００４１】 実験全体にわたってのクロス確認サンプルセットの結果は、サンプルサイズが
ネットワークを一般化するのに充分であったことを示している。トレーニングお
よびクロス確認セットのランダムな分布が提供された実験全体にわたって一定に
保持されるが、他の分布も使用された。これらの分布は、全ての異なる結果がも
たらされても、依然として同一の一般的な結論に導く。
ネットワークを一般化するのに充分であったことを示している。トレーニングお
よびクロス確認セットのランダムな分布が提供された実験全体にわたって一定に
保持されるが、他の分布も使用された。これらの分布は、全ての異なる結果がも
たらされても、依然として同一の一般的な結論に導く。
【００４２】 予測変数のセットに対する多くの代替変数または付加変数が探求された。これ
には、データプロファイルにフィットする曲線の係数、パターン認識、および凝
固時間ベースパラメーターが含まれていた。提示の関数では、それらのフィット
の不完全性に起因して情報を失いがちであり、そして高次の関数ではそれらの多
数の近接した解に起因して情報を失いがちである。凝固時間、凝固形成の開始に
先行する部分における、そしてその後のスロープのような、凝固をベースとする
パラメーターは、しばしば使用可能であるが、いつもという訳ではない（何故な
らいくつかのサンプルにおいて、凝固時間は検出可能ではないからである）。観
測された成功した結果は、使用される予測変数のこのセットが、先天的、あるい
は、後天性の平衡失調または治療上の条件の予測について有効であることを示し
ている。
には、データプロファイルにフィットする曲線の係数、パターン認識、および凝
固時間ベースパラメーターが含まれていた。提示の関数では、それらのフィット
の不完全性に起因して情報を失いがちであり、そして高次の関数ではそれらの多
数の近接した解に起因して情報を失いがちである。凝固時間、凝固形成の開始に
先行する部分における、そしてその後のスロープのような、凝固をベースとする
パラメーターは、しばしば使用可能であるが、いつもという訳ではない（何故な
らいくつかのサンプルにおいて、凝固時間は検出可能ではないからである）。観
測された成功した結果は、使用される予測変数のこのセットが、先天的、あるい
は、後天性の平衡失調または治療上の条件の予測について有効であることを示し
ている。
【００４３】 ネットワーク学習アルゴリズムのパラメーターの最適化は、そのパフォーマン
スに重大な相違を生じた。一般に、低学習レート、高モーメントレート、いくら
かの小さなトレーニングエラートレランス、および入力レイヤーのサイズのほぼ
半分の隠されたレイヤーサイズによってパフォーマンスは最善であった。
スに重大な相違を生じた。一般に、低学習レート、高モーメントレート、いくら
かの小さなトレーニングエラートレランス、および入力レイヤーのサイズのほぼ
半分の隠されたレイヤーサイズによってパフォーマンスは最善であった。
【００４４】 ［付加的な実施例］ ＡＰＴＴおよびＰＴアッセイについての光学的計測が、５８０ｎｍの波長にて
ＭＤＡ１８０器具上で行なわれた。血漿検体（ｎ＝２００）は、正常な患者、種
々の凝固要因欠損症を持つ患者、そしてヘパリンまたは他の抗凝固治療を受けて
いる患者を含んでいた。ＡＰＴＴおよびＰＴの二重のスクリーニングアッセイは
、単一のロットのＡＰＴＴおよびＰＴ試薬を用いて２つのＭＤＡ１８０を用いて
各検体について実行された。これらの検体は、ＦＩＩ、ＦＶ、ＦＶＩＩ、ＦＶＩ
ＩＩ、ＦＩＸ、ＦＸ、ＦＸＩ、ＦＸＩＩ、ヘパリン、フィブリノーゲン、プラス
ミノーゲン、タンパク質Ｃおよび抗トロンビン−ＩＩＩについての特定のアッセ
イを用いても分析された。
ＭＤＡ１８０器具上で行なわれた。血漿検体（ｎ＝２００）は、正常な患者、種
々の凝固要因欠損症を持つ患者、そしてヘパリンまたは他の抗凝固治療を受けて
いる患者を含んでいた。ＡＰＴＴおよびＰＴの二重のスクリーニングアッセイは
、単一のロットのＡＰＴＴおよびＰＴ試薬を用いて２つのＭＤＡ１８０を用いて
各検体について実行された。これらの検体は、ＦＩＩ、ＦＶ、ＦＶＩＩ、ＦＶＩ
ＩＩ、ＦＩＸ、ＦＸ、ＦＸＩ、ＦＸＩＩ、ヘパリン、フィブリノーゲン、プラス
ミノーゲン、タンパク質Ｃおよび抗トロンビン−ＩＩＩについての特定のアッセ
イを用いても分析された。
【００４５】 ［データ処理およびニューラルネットワーク］ 光学的プロファイルデータファイルは、ＭＤＡ１８０からエクスポートされ、
そしてオフラインで処理された。凝固事象のタイミング、レートおよび振幅を記
述するために、１セットの９個のパラメーターが、導出される。これらのパラメ
ーターは全てのＡＰＴＴおよびＰＴ検査のために計算される。パラメータセット
は、実施例１についてのそれらから若干変更される。このアプローチにおいて、
ＰＴまたはＡＰＴＴアッセイのための光学的データは、時間に関する光学的信号
の変化についての二次導関数の最小および最大値に基づく分割を用いて、３つの
セグメント（前凝固セグメント、凝固セグメントおよび後凝固セグメント）に分
割された。分析されたパラメーターは、（１）凝固フェーズのオンセット、中点
および終了が生じた時間（それぞれ、ｔｍｉｎ２、ｔｍｉｎ１およびｔｍａｘ２
）；（２）前凝固フェーズおよび後凝固フェーズについての平均スロープ（それ
ぞれｓｌｏｐｅ１およびｓｌｏｐｅ３）そして凝固の中点（ｍｉｎ１、ｓｌｏｐ
ｅ２に類似している反応の中点における凝固「速度」）；（３）凝固の「加速」
期間、および「減速」（それぞれｍｉｎ２およびｍａｘ２）；そして（４）凝固
の間における信号変化の大きさ（デルタ）を含むものであった。
そしてオフラインで処理された。凝固事象のタイミング、レートおよび振幅を記
述するために、１セットの９個のパラメーターが、導出される。これらのパラメ
ーターは全てのＡＰＴＴおよびＰＴ検査のために計算される。パラメータセット
は、実施例１についてのそれらから若干変更される。このアプローチにおいて、
ＰＴまたはＡＰＴＴアッセイのための光学的データは、時間に関する光学的信号
の変化についての二次導関数の最小および最大値に基づく分割を用いて、３つの
セグメント（前凝固セグメント、凝固セグメントおよび後凝固セグメント）に分
割された。分析されたパラメーターは、（１）凝固フェーズのオンセット、中点
および終了が生じた時間（それぞれ、ｔｍｉｎ２、ｔｍｉｎ１およびｔｍａｘ２
）；（２）前凝固フェーズおよび後凝固フェーズについての平均スロープ（それ
ぞれｓｌｏｐｅ１およびｓｌｏｐｅ３）そして凝固の中点（ｍｉｎ１、ｓｌｏｐ
ｅ２に類似している反応の中点における凝固「速度」）；（３）凝固の「加速」
期間、および「減速」（それぞれｍｉｎ２およびｍａｘ２）；そして（４）凝固
の間における信号変化の大きさ（デルタ）を含むものであった。
【００４６】 データパラメーターの３つの異なるセットは、ニューラルネットワークへの入
力として用いられた：（１）ＰＴアッセイからの９個のパラメーター、（２）Ａ
ＰＴＴアッセイからの９個のパラメーター、および（３）ＡＰＴＴおよびＰＴア
ッセイから組み合わされたパラメーター。各検体は、２００個の検体から総計で
ほぼ８００のパラメーターセットを与えるべく、２つの器具上で二重に実行され
た。前記総計数は、不充分なサンプル、機械的障害または特定されない障害によ
ってデータを消失したため、若干変動した。データパラメーターセットは、与え
られた検体についての全ての複写がクロス確認セットまたはトレーニングセット
のいずれかにグループ化され、検体ごとにランダムにトレーニングおよびクロス
確認セットに振り分けられた。この検討の間ずっと、同一のトレーニングセット
とクロス確認セットが用いられた。バックプロパゲーションニューラルネットワ
ークのトレーニングおよびクロス確認のための方法は、実施例１に関連して説明
されてきた。各ニューラルネットワークは、１０００エポックにわたりトレーニ
ングされた。トレーニングパラメーターは学習レート０．０１；モーメント０．
５；学習トレランス０．１０；減衰０．０５；入力レイヤーサイズ１８（または
単一アッセイについては９）；隠されたレイヤーサイズ９（または単一アッセイ
については５）；そして出力レイヤーサイズ１である。３つのタイプのネットワ
ークがトレーニングされる。これらの含まれているネットワークは、単一の診断
カットオフに基づいて欠損症または非欠損症として検体を分類するネットワーク
、同一の要因の異なるレベルでの診断のカットオフに用いられたネットワークの
セット、そして特定の要因の実際の濃度を見積もるべくトレーニングされたネッ
トワーク、を含むものであった。
力として用いられた：（１）ＰＴアッセイからの９個のパラメーター、（２）Ａ
ＰＴＴアッセイからの９個のパラメーター、および（３）ＡＰＴＴおよびＰＴア
ッセイから組み合わされたパラメーター。各検体は、２００個の検体から総計で
ほぼ８００のパラメーターセットを与えるべく、２つの器具上で二重に実行され
た。前記総計数は、不充分なサンプル、機械的障害または特定されない障害によ
ってデータを消失したため、若干変動した。データパラメーターセットは、与え
られた検体についての全ての複写がクロス確認セットまたはトレーニングセット
のいずれかにグループ化され、検体ごとにランダムにトレーニングおよびクロス
確認セットに振り分けられた。この検討の間ずっと、同一のトレーニングセット
とクロス確認セットが用いられた。バックプロパゲーションニューラルネットワ
ークのトレーニングおよびクロス確認のための方法は、実施例１に関連して説明
されてきた。各ニューラルネットワークは、１０００エポックにわたりトレーニ
ングされた。トレーニングパラメーターは学習レート０．０１；モーメント０．
５；学習トレランス０．１０；減衰０．０５；入力レイヤーサイズ１８（または
単一アッセイについては９）；隠されたレイヤーサイズ９（または単一アッセイ
については５）；そして出力レイヤーサイズ１である。３つのタイプのネットワ
ークがトレーニングされる。これらの含まれているネットワークは、単一の診断
カットオフに基づいて欠損症または非欠損症として検体を分類するネットワーク
、同一の要因の異なるレベルでの診断のカットオフに用いられたネットワークの
セット、そして特定の要因の実際の濃度を見積もるべくトレーニングされたネッ
トワーク、を含むものであった。
【００４７】 ［単一の診断カットオフレベルに基づく要因欠損症の分類］ 検査の第１のセットにおいて、ニューラルネットワークは、血漿サンプルを２
つのグループ、陽性（要因欠損症）および陰性（非欠損症）、に分類すべくトレ
ーニングされ、そして結果が、検体についての計測された要因濃度に基づいて分
類されるべく比較された。大部分の検査においては、要因欠損症を定義するため
の診断カットオフは３０％としてセットされ、すなわち、特定の要因についての
通常の３０％未満の計測された濃度を有する検体は、欠損症と定義され、そして
アクティビティ３０％よりも大きいものは非欠損症と定義された。これらの診断
カットオフレベルは、任意に定義されたが、臨床的要求および反応感度に基づい
ている。陽性サンプルおよび陰性サンプルからの望ましい出力は、「１」および
「０」でそれぞれ定義され、各検体についての実際の出力は浮動小数点値ａとし
た。ここで、０≦ａ≦１である。図２２は、各要因欠損症に関してトレーニング
およびクロス確認セットの構成要素を示している。検体の分類は、ニューラルネ
ットワーク出力を陽性および陰性グループに分割される「判定境界」を変化する
ことで評価された。この陽性または陰性の分類は、それから各入力データセット
について所望の出力（既知の分類）と比較された。結果が、ノンパラメトリック
な（母数によらない）レシーバーオペレーティング特性（ＲＯＣ）曲線としてプ
ロットされ、且つ該曲線の下部の面積が、それらに関連する標準誤差とともに計
算された。ＲＯＣ曲線は、比較のためにＡＰＴＴおよびＰＴ凝固時間値について
も導かれる。ＲＯＣ曲線上のデータ点は、種々の判定境界における真陽性および
偽陽性の分類の比率を表現する。最適な結果は、真陽性比率アプローチ１．０、
および偽陽性比率アプローチ０．０（グラフの上部左コーナー）として得られる
。ＲＯＣ曲線の最適グローバル測度は１．０の面積である。
つのグループ、陽性（要因欠損症）および陰性（非欠損症）、に分類すべくトレ
ーニングされ、そして結果が、検体についての計測された要因濃度に基づいて分
類されるべく比較された。大部分の検査においては、要因欠損症を定義するため
の診断カットオフは３０％としてセットされ、すなわち、特定の要因についての
通常の３０％未満の計測された濃度を有する検体は、欠損症と定義され、そして
アクティビティ３０％よりも大きいものは非欠損症と定義された。これらの診断
カットオフレベルは、任意に定義されたが、臨床的要求および反応感度に基づい
ている。陽性サンプルおよび陰性サンプルからの望ましい出力は、「１」および
「０」でそれぞれ定義され、各検体についての実際の出力は浮動小数点値ａとし
た。ここで、０≦ａ≦１である。図２２は、各要因欠損症に関してトレーニング
およびクロス確認セットの構成要素を示している。検体の分類は、ニューラルネ
ットワーク出力を陽性および陰性グループに分割される「判定境界」を変化する
ことで評価された。この陽性または陰性の分類は、それから各入力データセット
について所望の出力（既知の分類）と比較された。結果が、ノンパラメトリック
な（母数によらない）レシーバーオペレーティング特性（ＲＯＣ）曲線としてプ
ロットされ、且つ該曲線の下部の面積が、それらに関連する標準誤差とともに計
算された。ＲＯＣ曲線は、比較のためにＡＰＴＴおよびＰＴ凝固時間値について
も導かれる。ＲＯＣ曲線上のデータ点は、種々の判定境界における真陽性および
偽陽性の分類の比率を表現する。最適な結果は、真陽性比率アプローチ１．０、
および偽陽性比率アプローチ０．０（グラフの上部左コーナー）として得られる
。ＲＯＣ曲線の最適グローバル測度は１．０の面積である。
【００４８】 ［多重診断カットオフレベルにおける要因欠損症の分類］ ネットワークの第２のセットが、診断カットオフレベルが変化される（１０％
、３０％、および５０％）ことを除いて第１のセットと同様の方法でのＦＸ分類
についてトレーニングされていた。ＦＸは、データセットが、全てのカットオフ
レベルにおいて他の要因よりも多数の陽性サンプルを含んでいるので、この実験
のために選定された。
、３０％、および５０％）ことを除いて第１のセットと同様の方法でのＦＸ分類
についてトレーニングされていた。ＦＸは、データセットが、全てのカットオフ
レベルにおいて他の要因よりも多数の陽性サンプルを含んでいるので、この実験
のために選定された。
【００４９】 ［ニューラルネットワークを用いる要因濃度の見積り］ ネットワークの第３のセットが、未知のサンプルからの組み合わされたＰＴお
よびＡＰＴＴパラメーターから実際の特定要因アクティビティ（ＦＩＩ、ＦＶ、
ＦＶＩＩ、ＦＶＩＩＩ、ＦＩＸ、ＦＸ、ＦＸＩおよびＦＸＩＩ）とフィブリノー
ゲンレベルとを概算するべくトレーニングされた。これらの場合、トレーニング
およびクロス確認セットの所望の出力は、各検体に関する特定の要因について、
計測されたアクティビティであり、且つこのニューラルネットワークの実際の出
力がこの特定の要因アクティビティについての予測された濃度であった。所望の
出力対クロス確認セットのための実際のニューラルネットワーク出力を用いた線
型回帰の係数はこれらのネットワークのパフォーマンスを記述するために用いら
れた。ピアソン積率相関係数ｒは、２つのデータセットの間の相関を見積もるた
めに使用された。
よびＡＰＴＴパラメーターから実際の特定要因アクティビティ（ＦＩＩ、ＦＶ、
ＦＶＩＩ、ＦＶＩＩＩ、ＦＩＸ、ＦＸ、ＦＸＩおよびＦＸＩＩ）とフィブリノー
ゲンレベルとを概算するべくトレーニングされた。これらの場合、トレーニング
およびクロス確認セットの所望の出力は、各検体に関する特定の要因について、
計測されたアクティビティであり、且つこのニューラルネットワークの実際の出
力がこの特定の要因アクティビティについての予測された濃度であった。所望の
出力対クロス確認セットのための実際のニューラルネットワーク出力を用いた線
型回帰の係数はこれらのネットワークのパフォーマンスを記述するために用いら
れた。ピアソン積率相関係数ｒは、２つのデータセットの間の相関を見積もるた
めに使用された。
【００５０】 ［単一の診断カットオフレベルに基づく要因欠損症の分類］ ニューラルネットワークが、欠損を定義する診断カットオフとしての３０％ア
クティビティの値を用いて、個々の血漿要因について欠損（陽性結果）または非
欠損（陰性結果）としてサンプルを分類すべくトレーニングされた。結果が、レ
シーバーオペレーティング曲線（ＲＯＣ）を用いてグラフィカルに検査される。
これらのグラフは、真陽性比率（検出された陽性の数を総陽性数により割った値
）対偽陽性比率（間違って陽性と診断された陰性検体の数を総陰性数により割っ
た値）をプロットした。ＲＯＣ曲線は、診断検査のために異なる「判定境界」に
おける真陽性および偽陽性比率を決定することにより生成される。例えば、ＰＴ
凝固時間を用いたＦＩＩ欠損症の診断についてのＲＯＣプロットが、欠損と非欠
損検体との間に差をつけるために判定境界（ＰＴ凝固時間の値）を変化させるこ
とにより、生成された。短い凝固時間が、判定境界として用いられるとき、最も
欠損している検体は識別され得るが、非欠損検体の多くの部分がフラグされるか
もしれない（偽陽性）。長い凝固時間が判定境界として用いられるとき、偽陽性
の比率が減少するが、診断されない真陽性検体の数は、増大するかもしれない。
理想条件の下では、判定境界は、真陽性の非常に高い比率および偽陽性の非常に
低い比率を生成するＲＯＣ曲線から同定され得る。この条件は、ＲＯＣプロット
の上部左方領域に対応する。臨床診断検査にしばしば適用される２つの関連する
用語は、「感度」と「特異性」である。感度は、陽性検体を検出する能力を意味
し、且つＲＯＣプロットのｙ軸に対応する。特異性は、正しく識別された陰性と
診断された検体の比率を意味している。ＲＯＣのｘ軸は（１−特異性）に等しい
。ＲＯＣ曲線の視覚的評価はニューラルネットワークのパフォーマンスを評価す
るために用いられる一つの方法であり、それらをＰＴおよびＡＰＴＴ凝固時間の
診断力と比較する。他の方法は、ＲＯＣ曲線の下部の面積を用いることにより診
断パフォーマンスを計測することである。ＲＯＣ曲線の下部の面積は、ランダム
に選定された陽性検体が、ランダムに選定された陰性検体よりもより陽性の結果
を持つであろう確率の見積り値と等価である。ＲＯＣ曲線がオーバーラップして
いる場合には、それらの下部の面積だけでなく曲線の形状も重要となる。より小
さな領域を囲むＲＯＣ曲線は、与えられた診断システムについての所望のパフォ
ーマンスに依存しているが、より広いエリアとオーバーラップする曲線に比べて
望ましい。
クティビティの値を用いて、個々の血漿要因について欠損（陽性結果）または非
欠損（陰性結果）としてサンプルを分類すべくトレーニングされた。結果が、レ
シーバーオペレーティング曲線（ＲＯＣ）を用いてグラフィカルに検査される。
これらのグラフは、真陽性比率（検出された陽性の数を総陽性数により割った値
）対偽陽性比率（間違って陽性と診断された陰性検体の数を総陰性数により割っ
た値）をプロットした。ＲＯＣ曲線は、診断検査のために異なる「判定境界」に
おける真陽性および偽陽性比率を決定することにより生成される。例えば、ＰＴ
凝固時間を用いたＦＩＩ欠損症の診断についてのＲＯＣプロットが、欠損と非欠
損検体との間に差をつけるために判定境界（ＰＴ凝固時間の値）を変化させるこ
とにより、生成された。短い凝固時間が、判定境界として用いられるとき、最も
欠損している検体は識別され得るが、非欠損検体の多くの部分がフラグされるか
もしれない（偽陽性）。長い凝固時間が判定境界として用いられるとき、偽陽性
の比率が減少するが、診断されない真陽性検体の数は、増大するかもしれない。
理想条件の下では、判定境界は、真陽性の非常に高い比率および偽陽性の非常に
低い比率を生成するＲＯＣ曲線から同定され得る。この条件は、ＲＯＣプロット
の上部左方領域に対応する。臨床診断検査にしばしば適用される２つの関連する
用語は、「感度」と「特異性」である。感度は、陽性検体を検出する能力を意味
し、且つＲＯＣプロットのｙ軸に対応する。特異性は、正しく識別された陰性と
診断された検体の比率を意味している。ＲＯＣのｘ軸は（１−特異性）に等しい
。ＲＯＣ曲線の視覚的評価はニューラルネットワークのパフォーマンスを評価す
るために用いられる一つの方法であり、それらをＰＴおよびＡＰＴＴ凝固時間の
診断力と比較する。他の方法は、ＲＯＣ曲線の下部の面積を用いることにより診
断パフォーマンスを計測することである。ＲＯＣ曲線の下部の面積は、ランダム
に選定された陽性検体が、ランダムに選定された陰性検体よりもより陽性の結果
を持つであろう確率の見積り値と等価である。ＲＯＣ曲線がオーバーラップして
いる場合には、それらの下部の面積だけでなく曲線の形状も重要となる。より小
さな領域を囲むＲＯＣ曲線は、与えられた診断システムについての所望のパフォ
ーマンスに依存しているが、より広いエリアとオーバーラップする曲線に比べて
望ましい。
【００５１】 図１４〜図２１は、ＰＴパラメーターのみから、ＡＰＴＴパラメーターのみか
ら、または組み合わされたＡＰＴＴおよびＰＴパラメータから、ＦＩＩ、ＦＶ、
ＦＶＩＩ、ＦＶＩＩＩ、ＦＩＸ、ＦＸ、ＦＸＩおよびＦＸＩＩ欠損を予測するよ
うにトレーニングされたニューラルネットワークについてのＲＯＣ曲線を示して
いる。ＡＰＴＴおよびＰＴ凝固時間を用いた分類に基づいたＲＯＣプロットが比
較のために含まれている。図２３は、これらの曲線の下部の面積とそれらに関連
する標準誤差を示している。
ら、または組み合わされたＡＰＴＴおよびＰＴパラメータから、ＦＩＩ、ＦＶ、
ＦＶＩＩ、ＦＶＩＩＩ、ＦＩＸ、ＦＸ、ＦＸＩおよびＦＸＩＩ欠損を予測するよ
うにトレーニングされたニューラルネットワークについてのＲＯＣ曲線を示して
いる。ＡＰＴＴおよびＰＴ凝固時間を用いた分類に基づいたＲＯＣプロットが比
較のために含まれている。図２３は、これらの曲線の下部の面積とそれらに関連
する標準誤差を示している。
【００５２】 ＦＩＩ欠損の分類の結果が、図１４に示されている。最善の結果は、ＡＰＴＴ
パラメーターのみまたはＰＴパラメーターと組み合わせて、両方のケースで０．
９９よりも大きいＲＯＣ曲線の下部の面積を用いてニューラルネットワークにつ
いて観測される（図２３）。ＰＴまたはＡＰＴＴ凝固時間に基づく、あるいはＰ
Ｔデータのみを用いたニューラルネットワークからの分類は、結果として一層不
成功な分類および曲線の下部の面積の低下を招く。
パラメーターのみまたはＰＴパラメーターと組み合わせて、両方のケースで０．
９９よりも大きいＲＯＣ曲線の下部の面積を用いてニューラルネットワークにつ
いて観測される（図２３）。ＰＴまたはＡＰＴＴ凝固時間に基づく、あるいはＰ
Ｔデータのみを用いたニューラルネットワークからの分類は、結果として一層不
成功な分類および曲線の下部の面積の低下を招く。
【００５３】 ＦＶ欠損の分類からの結果は、幾分異なる特性を示している（図１５および図
２３）。最善の結果は、視覚的観察およびＲＯＣ曲線の下部の面積に基づいて、
ＡＰＴＴデータパラメーターを用いてニューラルネットワークからの分類につい
て観測された。より不成功な分類は、ＰＴデータパラメーターのみまたはＡＰＴ
Ｔデータと組み合わされて、そしてＰＴ凝固時間からＲＯＣ曲線の下部の面積か
ら判定された通り、観測された。ＰＴ凝固時間に基づく分類は、ＰＴデータを用
いるニューラルネットとは定性的に相違したが、特異性よりもむしろ高い感度に
向かいがちであった。このタイプの形状は、いくつかの凝固要因、特に要因ＶＩ
ＩＩ、ＸおよびＸＩの分類が観測された。オーバーラップしたＲＯＣ曲線が得ら
れる状況では、ＲＯＣ曲線の下部だけでなく特異性および感度の相対値も考慮す
ることにより、診断結果を比較する際に重要となる。
２３）。最善の結果は、視覚的観察およびＲＯＣ曲線の下部の面積に基づいて、
ＡＰＴＴデータパラメーターを用いてニューラルネットワークからの分類につい
て観測された。より不成功な分類は、ＰＴデータパラメーターのみまたはＡＰＴ
Ｔデータと組み合わされて、そしてＰＴ凝固時間からＲＯＣ曲線の下部の面積か
ら判定された通り、観測された。ＰＴ凝固時間に基づく分類は、ＰＴデータを用
いるニューラルネットとは定性的に相違したが、特異性よりもむしろ高い感度に
向かいがちであった。このタイプの形状は、いくつかの凝固要因、特に要因ＶＩ
ＩＩ、ＸおよびＸＩの分類が観測された。オーバーラップしたＲＯＣ曲線が得ら
れる状況では、ＲＯＣ曲線の下部だけでなく特異性および感度の相対値も考慮す
ることにより、診断結果を比較する際に重要となる。
【００５４】 ＦＶ、ＦＶＩＩＩ、ＦＩＸ、ＦＸ、ＦＸＩおよびＦＸＩＩ（図１５、図１７、
図１８、図１９、図２０および図２１）を含む、これらの血漿要因のうちのいく
つかについて、ＰＴ、ＡＰＴＴまたは組み合わされたパラメーターを用いたニュ
ーラルネットワークから、低い偽陽性比率（＜０．１）を維持しつつ適度に高い
真陽性比率（＞０．６）を達成することができるであろうと思われた。これは、
欠損している検体の多くの比率が検出されない（適度な感度）状況に対応するが
、検出されたものは特定の要因について正確に分類される（高い特異性）ことに
対応する。対照的に、ＰＴまたはＡＰＴＴ凝固時間を用いれば、大部分の要因に
とって、大部分の欠損を識別し（真陽性比率を１．０に近付け、高感度で）、し
かし偽陽性については比較的高い偽陽性の割合（低特異性）で、判定境界を調整
することができた。これは、大部分または全ての欠損検体が検出される状況に対
応し、一方、特定要因の欠損がしばしば、正確に識別され無いことに対応してい
る。この最初のシナリオは、適度なまたは高い真陽性レートを、非常に低い偽陽
性レートとともに含んでおり、図１３に示された診断計画に適するかもしれない
。
図１８、図１９、図２０および図２１）を含む、これらの血漿要因のうちのいく
つかについて、ＰＴ、ＡＰＴＴまたは組み合わされたパラメーターを用いたニュ
ーラルネットワークから、低い偽陽性比率（＜０．１）を維持しつつ適度に高い
真陽性比率（＞０．６）を達成することができるであろうと思われた。これは、
欠損している検体の多くの比率が検出されない（適度な感度）状況に対応するが
、検出されたものは特定の要因について正確に分類される（高い特異性）ことに
対応する。対照的に、ＰＴまたはＡＰＴＴ凝固時間を用いれば、大部分の要因に
とって、大部分の欠損を識別し（真陽性比率を１．０に近付け、高感度で）、し
かし偽陽性については比較的高い偽陽性の割合（低特異性）で、判定境界を調整
することができた。これは、大部分または全ての欠損検体が検出される状況に対
応し、一方、特定要因の欠損がしばしば、正確に識別され無いことに対応してい
る。この最初のシナリオは、適度なまたは高い真陽性レートを、非常に低い偽陽
性レートとともに含んでおり、図１３に示された診断計画に適するかもしれない
。
【００５５】 要因ＩＩ、Ｖ、ＩＸおよびＸＩＩについて、曲線の下部の面積から判定される
ように、ニューラルネットワークを適切に選択することで、最善の診断性能を与
えると思われた。要因ＶＩＩＩ、ＸおよびＸＩについて、ニューラルネットワー
クは、ＲＯＣ曲線の下部の面積は考慮だけである、凝固時間に基いた診断に対し
て視覚的に優れてはいなかったが、しかしながらこれらの要因に対してニューラ
ルネットワークはよりよい特異性を提供した。一つの要因（ＦＶＩＩ、図１６）
について、ニューラルネットワーク分類は、少なくともこの試験システムでは他
の要因よりも有効ではなかった。
ように、ニューラルネットワークを適切に選択することで、最善の診断性能を与
えると思われた。要因ＶＩＩＩ、ＸおよびＸＩについて、ニューラルネットワー
クは、ＲＯＣ曲線の下部の面積は考慮だけである、凝固時間に基いた診断に対し
て視覚的に優れてはいなかったが、しかしながらこれらの要因に対してニューラ
ルネットワークはよりよい特異性を提供した。一つの要因（ＦＶＩＩ、図１６）
について、ニューラルネットワーク分類は、少なくともこの試験システムでは他
の要因よりも有効ではなかった。
【００５６】 ＰＴまたはＡＰＴＴアッセイ単独または組み合わせからのデータパラメーター
を用いるネットワークのパフォーマンスは、異なる要因について変化される。Ａ
ＰＴＴ−ＰＴデータパラメーターの組み合わされたセットが用いられたときに、
要因ＶＩＩＩおよびＸＩＩについて、最善のパフォーマンス（オーバーラップの
ない非常に広いエリア）が観測された。いくつかの他の要因について、単一のパ
ラメーターセットの使用は、組み合わされたＡＰＴＴおよびＰＴパラメーターに
比肩したまたはそれよりよい結果を提供した。ＡＰＴＴデータパラメーター（Ａ
ＰＴＴ ＮＮ）のみを使用するネットワークは、ＦＩＩおよびＦＸについて組み
合わされたＡＰＴＴ−ＰＴデータ（ＡＰＴＴ−ＰＴ ＮＮ）を用いるネットワー
クと等価（同様のエリア）で、ＦＶについて優っていた（より大きなエリアおよ
びオーバーラップなし）。ＰＴパラメーターのみを用いるネットワークは、ＦＶ
分類のために組み合わされたパラメーターに匹敵し（同様の面積）、そしてＦＩ
Ｘ分類よりもよい（より大きな面積およびわずかなオーバーラップ）、という結
果を提供した。
を用いるネットワークのパフォーマンスは、異なる要因について変化される。Ａ
ＰＴＴ−ＰＴデータパラメーターの組み合わされたセットが用いられたときに、
要因ＶＩＩＩおよびＸＩＩについて、最善のパフォーマンス（オーバーラップの
ない非常に広いエリア）が観測された。いくつかの他の要因について、単一のパ
ラメーターセットの使用は、組み合わされたＡＰＴＴおよびＰＴパラメーターに
比肩したまたはそれよりよい結果を提供した。ＡＰＴＴデータパラメーター（Ａ
ＰＴＴ ＮＮ）のみを使用するネットワークは、ＦＩＩおよびＦＸについて組み
合わされたＡＰＴＴ−ＰＴデータ（ＡＰＴＴ−ＰＴ ＮＮ）を用いるネットワー
クと等価（同様のエリア）で、ＦＶについて優っていた（より大きなエリアおよ
びオーバーラップなし）。ＰＴパラメーターのみを用いるネットワークは、ＦＶ
分類のために組み合わされたパラメーターに匹敵し（同様の面積）、そしてＦＩ
Ｘ分類よりもよい（より大きな面積およびわずかなオーバーラップ）、という結
果を提供した。
【００５７】 誤って分類された陽性検体についてのデータは、より厳密に検討される。誤っ
て分類された陽性検体は、次のいくつかのカテゴリーに整理された：１）「凝固
がない」ＡＰＴＴまたはＰＴ結果を有する検体（信頼性をもって凝固時間を計算
することができない程度の非常に延長されたまたは非常に弱い凝固反応の検体）
；２）多重の欠乏または異常性を有する検体；３）欠乏のボーダーラインにある
検体（要因のアクティビティは３０％の診断カットオフよりもわずかに低下して
いる）；そして４）ＡＰＴＴアッセイのための前凝固フェーズの際に同一の分類
における他の検体の特性でない異常に急なスロープを有する検体（それぞれ２６
．８％および１６．８％のＦＸアクティビティを有するこの特性を示す２つの検
体についてＦＸの欠損が検出されなかった）。
て分類された陽性検体は、次のいくつかのカテゴリーに整理された：１）「凝固
がない」ＡＰＴＴまたはＰＴ結果を有する検体（信頼性をもって凝固時間を計算
することができない程度の非常に延長されたまたは非常に弱い凝固反応の検体）
；２）多重の欠乏または異常性を有する検体；３）欠乏のボーダーラインにある
検体（要因のアクティビティは３０％の診断カットオフよりもわずかに低下して
いる）；そして４）ＡＰＴＴアッセイのための前凝固フェーズの際に同一の分類
における他の検体の特性でない異常に急なスロープを有する検体（それぞれ２６
．８％および１６．８％のＦＸアクティビティを有するこの特性を示す２つの検
体についてＦＸの欠損が検出されなかった）。
【００５８】 ［多重診断カットオフレベルにおける要因欠損の分類］ ＦＸ欠損の検体を分類するためのニューラルネットワークの能力が、変動する
診断カットオフにおいて検査された。１０％、３０％および５０％ＦＸアクティ
ビティのカットオフレベルについてのＲＯＣ曲線の下部の面積は、図２４に示さ
れる。（ＲＯＣ曲線のより小さな下部面積について説明したように）次第に貧弱
になる分類を示す結果が、より高いカットオフレベルが使用されるように観測さ
れた。このことは、ニューラルネットワークまたはＰＴ凝固時間に基づく分類に
ついては真実であった。
診断カットオフにおいて検査された。１０％、３０％および５０％ＦＸアクティ
ビティのカットオフレベルについてのＲＯＣ曲線の下部の面積は、図２４に示さ
れる。（ＲＯＣ曲線のより小さな下部面積について説明したように）次第に貧弱
になる分類を示す結果が、より高いカットオフレベルが使用されるように観測さ
れた。このことは、ニューラルネットワークまたはＰＴ凝固時間に基づく分類に
ついては真実であった。
【００５９】 ［要因濃度のニューラルネットワーク見積り］ ニューラルネットワークは、また、ＦＩＩ、ＦＶ、ＦＶＩＩ、ＦＶＩＩＩ、Ｆ
ＩＸ、ＦＸ、ＦＸＩ、ＦＸＩＩおよびフィブリノーゲンについて、（定義された
カットオフにおける陽性／陰性の分類とは対照的に）実際のタンパク質の濃度を
見積もるべくトレーニングされていた。見積もられた濃度と、計測された濃度と
についての線型相関係数が、全ての試みについて図２５に示されており、相関デ
ータのプロットがフィブリノーゲンについて図２６に、そしてＦＸについて図２
７に示されている。ＰＴやＡＰＴＴの凝固時間と、計測された濃度との間の相関
データも比較のために図２５に示されている。
ＩＸ、ＦＸ、ＦＸＩ、ＦＸＩＩおよびフィブリノーゲンについて、（定義された
カットオフにおける陽性／陰性の分類とは対照的に）実際のタンパク質の濃度を
見積もるべくトレーニングされていた。見積もられた濃度と、計測された濃度と
についての線型相関係数が、全ての試みについて図２５に示されており、相関デ
ータのプロットがフィブリノーゲンについて図２６に、そしてＦＸについて図２
７に示されている。ＰＴやＡＰＴＴの凝固時間と、計測された濃度との間の相関
データも比較のために図２５に示されている。
【００６０】 ［実施例：自己組織化フィーチャーマップ］ 自己組織化フィーチャーマップおよび学習ベクトル量子化を用いるニューラル
ネットワークが、臨床的凝固検査からの光学的データを分析するために用いられ
た。教師無し（unsupervised）学習アルゴリズムを用いる自己組織化フィーチャ
ーマップは、正常なドナー、異常なレベルの凝固タンパク質を有する患者および
抗凝固治療を受けている患者からのデータによってトレーニングされる。検体カ
テゴリーは、分解能のレベルを変化させることによってこれらのマップにおいて
区別可能である。学習ベクトル量子化、教師付きの（supervised）ニューラルネ
ットワーク法が、凝固データを分類すべくマップのトレーニングのために用いら
れる。これらのネットワークはいくつかの要因欠損およびヘパリンの検出のため
に０．６よりも大きい感度、且つ０．８５よりも大きい特異性を有する。
ネットワークが、臨床的凝固検査からの光学的データを分析するために用いられ
た。教師無し（unsupervised）学習アルゴリズムを用いる自己組織化フィーチャ
ーマップは、正常なドナー、異常なレベルの凝固タンパク質を有する患者および
抗凝固治療を受けている患者からのデータによってトレーニングされる。検体カ
テゴリーは、分解能のレベルを変化させることによってこれらのマップにおいて
区別可能である。学習ベクトル量子化、教師付きの（supervised）ニューラルネ
ットワーク法が、凝固データを分類すべくマップのトレーニングのために用いら
れる。これらのネットワークはいくつかの要因欠損およびヘパリンの検出のため
に０．６よりも大きい感度、且つ０．８５よりも大きい特異性を有する。
【００６１】 人為的ニューラルネットワークを用いてＰＴおよびＡＰＴＴデータを分析する
ための代替アプローチは、実施例１に示されたように、自己組織化フィーチャー
マップを使用することである。自己組織化フィーチャーマップというのは、入力
および出力ニューロンのレイヤーのみを含んでおり、そして隠されたレイヤーは
含んでいない。トレーニングは、出力ニューロンがアクティベートされるために
互いに競い合い、いかなる与えられた入力のセットについてもただ一つの出力ニ
ューロンのみがアクティベートされるというような競争的な学習に基づいている
。出力ニューロンは、一定の入力パターンに対して選択的に適合するように調整
されており、同様の特徴を有するデータは空間的に一緒にグループ化されるよう
になっている。このタイプのニューラルネットワークは、教師無しまたは教師付
きのいずれの学習アルゴリズムも使用してよい。教師無し方法が用いられるとき
は、自己組織化マップ（ＳＯＭ）のようなアルゴリズム、トレーニングの間に、
識別されていない入力パターンがネットワークに提供され、各入力パターンのた
めの出力は、出力レイヤーでの勝ったニューロンの座標、つまりマップである。
教師付き法が用いられるときは、学習ベクトル量子化（ＬＶＱ）のような、入力
パターンがトレーニングの間に既知のサンプル分類とともにネットワークに提供
され、そして出力は特定の予測された分類である。ＬＶＱ法は、マップが複数の
クラスに分けられることを除いてＳＯＭと同様であり、そしてアルゴリズムはこ
れらのクラスの間の境界から出力を移動させようとしている。
ための代替アプローチは、実施例１に示されたように、自己組織化フィーチャー
マップを使用することである。自己組織化フィーチャーマップというのは、入力
および出力ニューロンのレイヤーのみを含んでおり、そして隠されたレイヤーは
含んでいない。トレーニングは、出力ニューロンがアクティベートされるために
互いに競い合い、いかなる与えられた入力のセットについてもただ一つの出力ニ
ューロンのみがアクティベートされるというような競争的な学習に基づいている
。出力ニューロンは、一定の入力パターンに対して選択的に適合するように調整
されており、同様の特徴を有するデータは空間的に一緒にグループ化されるよう
になっている。このタイプのニューラルネットワークは、教師無しまたは教師付
きのいずれの学習アルゴリズムも使用してよい。教師無し方法が用いられるとき
は、自己組織化マップ（ＳＯＭ）のようなアルゴリズム、トレーニングの間に、
識別されていない入力パターンがネットワークに提供され、各入力パターンのた
めの出力は、出力レイヤーでの勝ったニューロンの座標、つまりマップである。
教師付き法が用いられるときは、学習ベクトル量子化（ＬＶＱ）のような、入力
パターンがトレーニングの間に既知のサンプル分類とともにネットワークに提供
され、そして出力は特定の予測された分類である。ＬＶＱ法は、マップが複数の
クラスに分けられることを除いてＳＯＭと同様であり、そしてアルゴリズムはこ
れらのクラスの間の境界から出力を移動させようとしている。
【００６２】 ＭＤＡシンプラスティン（Simplastin）Ｌ（ＰＴ試薬）、ＭＤＡＰプラテリン
（Platelin）（ＡＰＴＴ試薬）および他の試薬は、特別指示されない限り、米国
、２７７１２、ノースカロライナ州、ダーラムのオーガノンテクニカ社から得ら
れる。要因アッセイのための要因欠損血漿は、オーガノンテクニカ社およびジョ
ージキングバイオメディカル社（George King Bio-Medical Corporation）、米
国、６６２１０、カンサス州、オーバーランドパーク（Overland Park, Kansas
66210, USA）から得られる。付加的な要因欠損血漿は、エイチアールエフ社（HR
F）米国、２７６１２、ノースカロライナ州、ローリー（Raleigh, NC 27612, US
A）から得られる。ランダムサンプル、ヘパリンを受けている患者からの検体ま
たは口腔抗凝固薬治療、および他の検体は、デューク大学メディカルセンター凝
固研究所（Duke University Medical Center Coagulation Laboratory）から得
られる。
（Platelin）（ＡＰＴＴ試薬）および他の試薬は、特別指示されない限り、米国
、２７７１２、ノースカロライナ州、ダーラムのオーガノンテクニカ社から得ら
れる。要因アッセイのための要因欠損血漿は、オーガノンテクニカ社およびジョ
ージキングバイオメディカル社（George King Bio-Medical Corporation）、米
国、６６２１０、カンサス州、オーバーランドパーク（Overland Park, Kansas
66210, USA）から得られる。付加的な要因欠損血漿は、エイチアールエフ社（HR
F）米国、２７６１２、ノースカロライナ州、ローリー（Raleigh, NC 27612, US
A）から得られる。ランダムサンプル、ヘパリンを受けている患者からの検体ま
たは口腔抗凝固薬治療、および他の検体は、デューク大学メディカルセンター凝
固研究所（Duke University Medical Center Coagulation Laboratory）から得
られる。
【００６３】 全ての検査は、ＭＤＡ１８０凝固アナライザー（オーガノンテクニカ）上で行
なわれた。ＰＴおよびＡＰＴＴアッセイのための光学的計測は、波長５８０ｎｍ
において行なわれた。血漿検体（ｎ＝２００）は、正常患者、種々の欠損を持つ
患者、およびヘパリンまたは他の抗凝固治療を受けている患者を含んでいた。二
重ＰＴおよびＡＰＴＴアッセイは、２００の検体から合計でほぼ８００のパラメ
ーターセットを与えるべく２台のＭＤＡ１８０を用いて各検体に対して行なわれ
た。合計数は、不充分なサンプル、機械的故障または特定されていない故障によ
るデータ消失に起因してわずかに変動する。これらの検体は、また、凝固要因（
ＦＩＩ、ＦＶ、ＦＶＩＩ、ＦＶＩＩＩ、ＦＩＸ、ＦＸ、ＦＸＩ、ＦＸＩＩ）、ヘ
パリン、およびフィブリノーゲンの濃度を判定するために検査された。要因欠損
を定義するための診断カットオフは、３０％にセットされた；すなわち、特定の
要因について正常の３０％未満の計測された濃度を有する検体は、欠損と定義さ
れ、そして３０％アクティビティより大きいものは、非欠損と定義される。もし
も計測されたヘパリン濃度が０．０５ＩＵ／ｍｌよりも大きければ、そのサンプ
ルはパリンについて陽性と定義される。
なわれた。ＰＴおよびＡＰＴＴアッセイのための光学的計測は、波長５８０ｎｍ
において行なわれた。血漿検体（ｎ＝２００）は、正常患者、種々の欠損を持つ
患者、およびヘパリンまたは他の抗凝固治療を受けている患者を含んでいた。二
重ＰＴおよびＡＰＴＴアッセイは、２００の検体から合計でほぼ８００のパラメ
ーターセットを与えるべく２台のＭＤＡ１８０を用いて各検体に対して行なわれ
た。合計数は、不充分なサンプル、機械的故障または特定されていない故障によ
るデータ消失に起因してわずかに変動する。これらの検体は、また、凝固要因（
ＦＩＩ、ＦＶ、ＦＶＩＩ、ＦＶＩＩＩ、ＦＩＸ、ＦＸ、ＦＸＩ、ＦＸＩＩ）、ヘ
パリン、およびフィブリノーゲンの濃度を判定するために検査された。要因欠損
を定義するための診断カットオフは、３０％にセットされた；すなわち、特定の
要因について正常の３０％未満の計測された濃度を有する検体は、欠損と定義さ
れ、そして３０％アクティビティより大きいものは、非欠損と定義される。もし
も計測されたヘパリン濃度が０．０５ＩＵ／ｍｌよりも大きければ、そのサンプ
ルはパリンについて陽性と定義される。
【００６４】 ［光学的データ処理］ 光学的プロファイルデータファイルは、ＭＤＡ１８０からエクスポートされ且
つオフラインで処理された。１セットの９個のパラメーターは、先に述べたよう
に、ＰＴおよびＡＰＴＴ検査についての凝固事象のタイミング、レート（速度）
および大きさを説明するために導かれた。このアプローチにおいては、ＰＴまた
はＡＰＴＴアッセイのための光学的データは、時間に関する光学的信号の変化の
二次導関数の最小および最大値に基づく分割を用いて、３つのセグメント（凝固
前セグメント、凝固セグメントおよび凝固後セグメント）に分割された。パラメ
ーターは：１）凝固フェーズが起こるときのオンセット（開始）、中間点および
最後が起こる時間；２）凝固前フェーズおよび凝固後フェーズについての平均ス
ロープおよび凝固の中間点におけるスロープ；３）凝固についての「加速」およ
び「減速」の期間；および４）凝固の間における信号変化の大きさを含んでいた
。
つオフラインで処理された。１セットの９個のパラメーターは、先に述べたよう
に、ＰＴおよびＡＰＴＴ検査についての凝固事象のタイミング、レート（速度）
および大きさを説明するために導かれた。このアプローチにおいては、ＰＴまた
はＡＰＴＴアッセイのための光学的データは、時間に関する光学的信号の変化の
二次導関数の最小および最大値に基づく分割を用いて、３つのセグメント（凝固
前セグメント、凝固セグメントおよび凝固後セグメント）に分割された。パラメ
ーターは：１）凝固フェーズが起こるときのオンセット（開始）、中間点および
最後が起こる時間；２）凝固前フェーズおよび凝固後フェーズについての平均ス
ロープおよび凝固の中間点におけるスロープ；３）凝固についての「加速」およ
び「減速」の期間；および４）凝固の間における信号変化の大きさを含んでいた
。
【００６５】 ［自己組織化マップアルゴリズム］ 自己組織化フィーチャーマップニューラルネットワークは、ニューロンの入力
および出力レイヤーからなっている。自己組織化マップ（ＳＯＭ）アルゴリズム
は、入力ベクトル（単一の検査についてのＰＴまたはＡＰＴＴ光学的データから
の一組のデータパラメーター）を、その出力レイヤー、または、マップにおける
位置が入力データのフィーチャーに対応する一つの出力ニューロンに変換する。
これらのフィーチャーは、マップ内において空間的に相関を持たされる傾向があ
る。ＳＯＭ学習プロセスには５つのステップがある： １．ユニークな重みベクトルｗｊ（０）がランダムに選定される。 ２．トレーニングセットからのサンプルが選択される。 ３．最小距離ユークリッド基準を用いて、時間ｎにおけるベストマッチング獲得
ニューロンｉ（ｘ）
および出力レイヤーからなっている。自己組織化マップ（ＳＯＭ）アルゴリズム
は、入力ベクトル（単一の検査についてのＰＴまたはＡＰＴＴ光学的データから
の一組のデータパラメーター）を、その出力レイヤー、または、マップにおける
位置が入力データのフィーチャーに対応する一つの出力ニューロンに変換する。
これらのフィーチャーは、マップ内において空間的に相関を持たされる傾向があ
る。ＳＯＭ学習プロセスには５つのステップがある： １．ユニークな重みベクトルｗｊ（０）がランダムに選定される。 ２．トレーニングセットからのサンプルが選択される。 ３．最小距離ユークリッド基準を用いて、時間ｎにおけるベストマッチング獲得
ニューロンｉ（ｘ）
【数１３】 が識別される。 ４．全てのニューロンの重みベクトルが、次の式によってアップデートされる。
【数１４】 ここで、α（ｎ）は、学習レートパラメーター、そしてＮｃ（ｎ）は、前記獲得
ニューロンｉ（ｘ）を中心とする近傍関数；α（ｎ）およびＮｃ（ｎ）の両者は
トレーニングの間、ダイナミックに（動的に）変動する。 ５．ステップ２から４は、マップが平衡に達するまで繰り返される。
ニューロンｉ（ｘ）を中心とする近傍関数；α（ｎ）およびＮｃ（ｎ）の両者は
トレーニングの間、ダイナミックに（動的に）変動する。 ５．ステップ２から４は、マップが平衡に達するまで繰り返される。
【００６６】 このＳＯＭ検査は、ヘルシンキ工科大学、コンピュータサイエンス研究所（th
e Helsinki University of Technology, Laboratory of Computer Sciences）か
ら入手可能である自己組織化マッププログラムパッケージ（ＳＯＭ＿ＰＡＫ）を
用いて行なわれる。パラメーターの次の２つの異なるセットがＳＯＭに対する入
力として用いられた：（１）ＰＴアッセイからの９個のパラメーター、および（
２）ＡＰＴＴアッセイからの９個のパラメーター。全てのデータセット（７８６
）は、ＳＯＭをトレーニングするために用いられた。１０×１０マップが、２つ
のステージにおいて、６角形の隣接を用いてトレーニングされた。第１のステー
ジにおいて、該マップは、０．５の（トレーニングの間０に向けて線型的に減少
する）初期学習レートパラメーターおよび１０（トレーニングの間１に向けて線
型的に減少する）の近隣半径にて１０００エポック（１エポックは全てのデータ
セットを通して１サイクル）についてトレーニングされた。第２のステージにお
いては、マップは０．１の学習レートパラメーターおよび３の半径を用いて１０
０００エポックについてトレーニングされた。
e Helsinki University of Technology, Laboratory of Computer Sciences）か
ら入手可能である自己組織化マッププログラムパッケージ（ＳＯＭ＿ＰＡＫ）を
用いて行なわれる。パラメーターの次の２つの異なるセットがＳＯＭに対する入
力として用いられた：（１）ＰＴアッセイからの９個のパラメーター、および（
２）ＡＰＴＴアッセイからの９個のパラメーター。全てのデータセット（７８６
）は、ＳＯＭをトレーニングするために用いられた。１０×１０マップが、２つ
のステージにおいて、６角形の隣接を用いてトレーニングされた。第１のステー
ジにおいて、該マップは、０．５の（トレーニングの間０に向けて線型的に減少
する）初期学習レートパラメーターおよび１０（トレーニングの間１に向けて線
型的に減少する）の近隣半径にて１０００エポック（１エポックは全てのデータ
セットを通して１サイクル）についてトレーニングされた。第２のステージにお
いては、マップは０．１の学習レートパラメーターおよび３の半径を用いて１０
０００エポックについてトレーニングされた。
【００６７】 ［学習ベクトル量子化］ 学習ベクトル量子化（ＬＶＱ）は、しばしば自己組織化フィーチャーマップに
細かくチューニングするために使用され、それらをパターン分類器の役割として
使用するための教師付き学習アルゴリズムである。マップの分類精度は、トポロ
ジカルマップにおいて分類境界を区分けする判定面から重み付けベクトルを取り
去ることによって改善される。該ＬＶＱアルゴリズムのいくつかのバリエーショ
ンがあり、ここで用いた一つはＬＶＱ１と呼ばれている。学習プロセスは、重み
付けベクトルがアップデートされたときに（ステップ４）、既知のサンプル分類
が含められることを除いて上述されたＳＯＭアルゴリズムと同様である： １．初期重み付けベクトルｗｊ（０）がランダムに選定される。 ２．既知の分類を有するトレーニングセットからサンプルが選ばれる。 ３．最小距離ユークリッド基準を用いて、時間ｎにおけるベストマッチング獲得
ニューロンｉ（ｘ）
細かくチューニングするために使用され、それらをパターン分類器の役割として
使用するための教師付き学習アルゴリズムである。マップの分類精度は、トポロ
ジカルマップにおいて分類境界を区分けする判定面から重み付けベクトルを取り
去ることによって改善される。該ＬＶＱアルゴリズムのいくつかのバリエーショ
ンがあり、ここで用いた一つはＬＶＱ１と呼ばれている。学習プロセスは、重み
付けベクトルがアップデートされたときに（ステップ４）、既知のサンプル分類
が含められることを除いて上述されたＳＯＭアルゴリズムと同様である： １．初期重み付けベクトルｗｊ（０）がランダムに選定される。 ２．既知の分類を有するトレーニングセットからサンプルが選ばれる。 ３．最小距離ユークリッド基準を用いて、時間ｎにおけるベストマッチング獲得
ニューロンｉ（ｘ）
【数１５】 が識別される。 ４．全てのニューロンの重み付けベクトルが次式を用いてアップデートされる。
【数１６】 ここで、Ｃｗｉは、ベクトルｗｉに関連する分類であり、そしてＣｘは、入力
ベクトルｘに関連する分類である。 ５．ステップ２から４は、マップが平衡に達するまで繰り返される。
ベクトルｘに関連する分類である。 ５．ステップ２から４は、マップが平衡に達するまで繰り返される。
【００６８】 ＬＶＱ検査は、学習ベクトル量子化プログラムパッケージ（ＬＶＱ＿ＰＡＫ）
を用いて行なわれた。これは、やはり、ヘルシンキ工科大学、コンピュータサイ
エンス研究所から入手可能である。ＡＰＴＴアッセイまたはＰＴアッセイからの
パラメーターのセットがＬＶＱネットワークに用いられた。データパラメーター
セットは、検体によりランダムにトレーニングおよびクロス確認セットに均等に
分割され、そこでは与えられた検体についての全ての複製が、クロス確認セット
かまたはトレーニングセットかのいずれかにグループ分けされる。この検討を通
して、同一のトレーニングおよびクロス確認セットが用いられる。ＬＶＱネット
ワークは、血漿サンプルを、陽性（要因欠損検体または抗凝固治療を受けている
患者からの検体）および陰性（非欠損または非抗凝固治療）の２つのカテゴリー
に分類するようにトレーニングされ、そして結果は、検体に対する計測された要
因濃度または治療条件に基づく分類と比較される。ＬＶＱトレーニングは２００
個の重みベクトル、１００００のエポック、０．５（０に向かって線型に減少す
る）の初期学習レートパラメーター、およびｋｎｎ−分類に用いられた７つの近
隣を用いて実行された。
を用いて行なわれた。これは、やはり、ヘルシンキ工科大学、コンピュータサイ
エンス研究所から入手可能である。ＡＰＴＴアッセイまたはＰＴアッセイからの
パラメーターのセットがＬＶＱネットワークに用いられた。データパラメーター
セットは、検体によりランダムにトレーニングおよびクロス確認セットに均等に
分割され、そこでは与えられた検体についての全ての複製が、クロス確認セット
かまたはトレーニングセットかのいずれかにグループ分けされる。この検討を通
して、同一のトレーニングおよびクロス確認セットが用いられる。ＬＶＱネット
ワークは、血漿サンプルを、陽性（要因欠損検体または抗凝固治療を受けている
患者からの検体）および陰性（非欠損または非抗凝固治療）の２つのカテゴリー
に分類するようにトレーニングされ、そして結果は、検体に対する計測された要
因濃度または治療条件に基づく分類と比較される。ＬＶＱトレーニングは２００
個の重みベクトル、１００００のエポック、０．５（０に向かって線型に減少す
る）の初期学習レートパラメーター、およびｋｎｎ−分類に用いられた７つの近
隣を用いて実行された。
【００６９】 ＬＶＱネットワークは、感度（ネットワークにより陽性として正しく分類され
た既知の陽性検体の比率）、特異性（ネットワークにより陰性として正しく分類
された既知の陰性検体の比率）、陽性予測値（ＰＰＶ）、陰性予測値（ＮＰＶ）
および効率、を用いて評価される。これらの用語は、以下のように定義され、そ
こではＴＰ、ＴＮ、ＦＰおよびＦＮは、それぞれ真陽性、真陰性、擬陽性、偽陰
性分類に対応する。
た既知の陽性検体の比率）、特異性（ネットワークにより陰性として正しく分類
された既知の陰性検体の比率）、陽性予測値（ＰＰＶ）、陰性予測値（ＮＰＶ）
および効率、を用いて評価される。これらの用語は、以下のように定義され、そ
こではＴＰ、ＴＮ、ＦＰおよびＦＮは、それぞれ真陽性、真陰性、擬陽性、偽陰
性分類に対応する。
【数１７】
【００７０】 ［自己組織化マップアルゴリズム］ 自己組織化フィーチャーマップは、２００個の検体を入力として、ＰＴまたは
ＡＰＴＴのデータいずれかからの光学的データパラメーターを用いてトレーニン
グされる。ネットワーク出力は、各検体についてのマップ座標からなっている。
等値線プロットが、既知の検体分類の６つのカテゴリーについて作図されている
：正常なドナー、ヘパリン＞０．０５ＩＵ／ｍｌを有する検体、フィブリノーゲ
ン＞６００ｍｇ／ｄｌを有する検体、フィブリノーゲン＜２００ｍｇ／ｄｌを有
する検体、抗凝固薬経口摂取患者、および要因欠損検体（ＦＩＩ、ＦＶ、ＦＶＩ
Ｉ、ＦＶＩＩＩ、ＦＩＸ、ＦＸ、ＦＸＩまたはＦＸＩＩについての正常アクティ
ビティの３０％未満の検体）。これらの等値線プロットは、それらのマップ座標
に従ってカテゴリー内の検体の分布を描画している。
ＡＰＴＴのデータいずれかからの光学的データパラメーターを用いてトレーニン
グされる。ネットワーク出力は、各検体についてのマップ座標からなっている。
等値線プロットが、既知の検体分類の６つのカテゴリーについて作図されている
：正常なドナー、ヘパリン＞０．０５ＩＵ／ｍｌを有する検体、フィブリノーゲ
ン＞６００ｍｇ／ｄｌを有する検体、フィブリノーゲン＜２００ｍｇ／ｄｌを有
する検体、抗凝固薬経口摂取患者、および要因欠損検体（ＦＩＩ、ＦＶ、ＦＶＩ
Ｉ、ＦＶＩＩＩ、ＦＩＸ、ＦＸ、ＦＸＩまたはＦＸＩＩについての正常アクティ
ビティの３０％未満の検体）。これらの等値線プロットは、それらのマップ座標
に従ってカテゴリー内の検体の分布を描画している。
【００７１】 図２８：ＡＰＴＴアッセイからのデータに基づく教師無しトレーニング法ＳＯ
Ｍの自己組織化フィーチャーマップのトレーニングに用いられるサンプルの母集
団についての等値線プロット。７６５のＡＰＴＴアッセイからの光学的データパ
ラメーターは、この自己組織化フィーチャーマップをトレーニングするのに用い
られた。影を付したエリアは、フィーチャーマップ内の特定の検体母集団のため
の出力ニューロンの分布を示している。各等値線ラインは、マップ座標の与えら
れたセットに配置された１つの検査結果の増加ステップを示している。
Ｍの自己組織化フィーチャーマップのトレーニングに用いられるサンプルの母集
団についての等値線プロット。７６５のＡＰＴＴアッセイからの光学的データパ
ラメーターは、この自己組織化フィーチャーマップをトレーニングするのに用い
られた。影を付したエリアは、フィーチャーマップ内の特定の検体母集団のため
の出力ニューロンの分布を示している。各等値線ラインは、マップ座標の与えら
れたセットに配置された１つの検査結果の増加ステップを示している。
【００７２】 図２８は、６個の検体カテゴリーについてのＡＰＴＴ光学的データから導かれ
るＳＯＭ等値線プロットを示している。低いフィブリノーゲンを含む検体と高い
フィブリノーゲンを含む検体とは、オーバーラップなしにＳＯＭの境界の両側に
分類される。正常な母集団は、低フィブリノーゲン、要因欠損および経口抗凝固
カテゴリーにいくらかのオーバーラップを示した。健康なドナーのいくらかの比
率が正常よりも低いかまたは高いフィブリノーゲンレベルを持っているから、正
常な検体と高および低フィブリノーゲン母集団のエッジ（縁部）との間にオーバ
ーラップが期待される。ＰＴアッセイは要因欠損の分離したサブセットに対して
敏感であるのに対して、ＡＰＴＴ検査はいくつかの要因欠損（しかしその他では
ない）に対して敏感であるから、正常検体と要因欠損血漿とのマッピングの間の
オーバーラップも驚くにはあたらない。低フィブリノーゲンのカテゴリーは、要
因欠損のカテゴリーにオーバーラップしがちであり、多くの要因欠損検体も低減
されたフィブリノーゲンレベルを有するというわれわれの観測と一致した。ヘパ
リンのカテゴリーは、高フィブリノーゲンカテゴリーにオーバーラップしがちで
あり、再び、これらの検体についてフィブリノーゲンの計測されるレベルに一致
する。正常検体とヘパリンを含む検体との間にはほとんどまたは全くオーバーラ
ップが観測されない。経口抗凝固治療を受けている患者からの検体は、正常およ
びヘパリン母集団の両方に対してかなりのオーバーラップを示す。このことは、
ヘパリン治療に敏感であるが、経口抗凝固治療に比較的鈍感であるという、ＡＰ
ＴＴアッセイの既知の特性に一致している。
るＳＯＭ等値線プロットを示している。低いフィブリノーゲンを含む検体と高い
フィブリノーゲンを含む検体とは、オーバーラップなしにＳＯＭの境界の両側に
分類される。正常な母集団は、低フィブリノーゲン、要因欠損および経口抗凝固
カテゴリーにいくらかのオーバーラップを示した。健康なドナーのいくらかの比
率が正常よりも低いかまたは高いフィブリノーゲンレベルを持っているから、正
常な検体と高および低フィブリノーゲン母集団のエッジ（縁部）との間にオーバ
ーラップが期待される。ＰＴアッセイは要因欠損の分離したサブセットに対して
敏感であるのに対して、ＡＰＴＴ検査はいくつかの要因欠損（しかしその他では
ない）に対して敏感であるから、正常検体と要因欠損血漿とのマッピングの間の
オーバーラップも驚くにはあたらない。低フィブリノーゲンのカテゴリーは、要
因欠損のカテゴリーにオーバーラップしがちであり、多くの要因欠損検体も低減
されたフィブリノーゲンレベルを有するというわれわれの観測と一致した。ヘパ
リンのカテゴリーは、高フィブリノーゲンカテゴリーにオーバーラップしがちで
あり、再び、これらの検体についてフィブリノーゲンの計測されるレベルに一致
する。正常検体とヘパリンを含む検体との間にはほとんどまたは全くオーバーラ
ップが観測されない。経口抗凝固治療を受けている患者からの検体は、正常およ
びヘパリン母集団の両方に対してかなりのオーバーラップを示す。このことは、
ヘパリン治療に敏感であるが、経口抗凝固治療に比較的鈍感であるという、ＡＰ
ＴＴアッセイの既知の特性に一致している。
【００７３】 図２９：７６５のＰＴアッセイからの光学的データに基づき、非教師付きのト
レーニング方法を用いる自己組織化フィーチャーマップのトレーニングに用いら
れたサンプルの母集団についての等値線プロット。実験の詳細は、材料および方
法のセクションおよび図２８に説明された通りである。
レーニング方法を用いる自己組織化フィーチャーマップのトレーニングに用いら
れたサンプルの母集団についての等値線プロット。実験の詳細は、材料および方
法のセクションおよび図２８に説明された通りである。
【００７４】 ＰＴデータを用いてトレーニングされた自己組織化フィーチャーマップ等値線
プロットが、図２９に示されている。結果は、いくつかの点においてＡＰＴＴデ
ータからのマップと類似している：（１）高および低フィブリノーゲンは、マッ
プの反対側によく分離した；（２）正常検体は低フィブリノーゲン検体に若干オ
ーバーラップする領域に局在した；（３）要因欠損検体は、非オーバーラップ領
域と低フィブリノーゲンおよび正常母集団がオーバーラップしている領域との間
に分布された。オーバーラップは、いくつかの検体について計測されたフィブリ
ノーゲン、および次の他のケースにおけるいくらかの要因欠損に対するＰＴ試薬
に対する弱い感度と一致している；（４）経口抗凝固治療検体は、正常およびヘ
パリン母集団の両者にいくらかのオーバーラップを示している；そして（５）ヘ
パリン投与された母集団は、マップの大きな部分にわたって分布されている。ヘ
パリン投与された検体と高フィブリノーゲン母集団との間のオーバーラップは、
計測されたフィブリノーゲンレベルと一致している。ＰＴ試薬が比較的ヘパリン
に対して鈍感であることを考慮すれば、ヘパリン母集団の分解能は、いくぶんか
意外である。
プロットが、図２９に示されている。結果は、いくつかの点においてＡＰＴＴデ
ータからのマップと類似している：（１）高および低フィブリノーゲンは、マッ
プの反対側によく分離した；（２）正常検体は低フィブリノーゲン検体に若干オ
ーバーラップする領域に局在した；（３）要因欠損検体は、非オーバーラップ領
域と低フィブリノーゲンおよび正常母集団がオーバーラップしている領域との間
に分布された。オーバーラップは、いくつかの検体について計測されたフィブリ
ノーゲン、および次の他のケースにおけるいくらかの要因欠損に対するＰＴ試薬
に対する弱い感度と一致している；（４）経口抗凝固治療検体は、正常およびヘ
パリン母集団の両者にいくらかのオーバーラップを示している；そして（５）ヘ
パリン投与された母集団は、マップの大きな部分にわたって分布されている。ヘ
パリン投与された検体と高フィブリノーゲン母集団との間のオーバーラップは、
計測されたフィブリノーゲンレベルと一致している。ＰＴ試薬が比較的ヘパリン
に対して鈍感であることを考慮すれば、ヘパリン母集団の分解能は、いくぶんか
意外である。
【００７５】 これらの結果は、検体診断に関する情報がニューラルネットワークに何も与え
られなかったときでさえも、自己組織化フィーチャーマップがＡＰＴＴおよびＰ
Ｔアッセイからの光学的データパラメーターにおける相違を区別することができ
ることを示している。検体母集団の分解能は、試薬の特性および感度、並びに検
体が与えられたカテゴリーにユニークに、または多重にオーバーラップするカテ
ゴリーに属するかどうかに依存して、変化するものであった。
られなかったときでさえも、自己組織化フィーチャーマップがＡＰＴＴおよびＰ
Ｔアッセイからの光学的データパラメーターにおける相違を区別することができ
ることを示している。検体母集団の分解能は、試薬の特性および感度、並びに検
体が与えられたカテゴリーにユニークに、または多重にオーバーラップするカテ
ゴリーに属するかどうかに依存して、変化するものであった。
【００７６】 ［学習ベクトル量子化］ １８個のＬＶＱネットワークは、ＡＰＴＴまたはＰＴ光学的データから特定の
要因欠損の存在または非存在、あるいは治療上の条件を予測するようにトレーニ
ングされた。クロス確認データについての結果は図３０に要約されている。従前
の検討は、バックプロパゲーションニューラルネットワークは、ＰＴおよびＡＰ
ＴＴデータを個別にまたは組み合わせた適切な選択を用いて、ＦＶＩＩを除く全
ての要因について、特異性＞０．９を維持しながら感度＞０．６を可能とするこ
とを結論付けた。この検討において、ＡＰＴＴデータを用いるＬＶＱネットワー
クは、要因ＩＩ、Ｘ、ＸＩ、およびＸＩＩ、並びにヘパリンについて、特異性＞
０．８５と共に感度＞０．６を与えた。ＰＴデータを用いるＬＶＱネットワーク
は、要因ＩＩ、Ｘ、およびＸＩ、並びにヘパリンについて、特異性＞０．８５を
維持しつつ感度＞０．６を達成することができた（図３０）。ＬＶＱネットワー
クからの結果は、バックプロパゲーションネットワークからの結果と一致して、
ＦＶＩＩ欠損の予測のための低い感度を示していた。ＦＶ、ＦＶＩＩＩおよびＦ
ＩＸについて、ＬＶＱクロス確認セットからの欠損の予測についての感度は、概
して要因ＩＩ、Ｘ、ＸＩおよびＸＩＩについてよりも低い（＜０．３５）もので
あった。
要因欠損の存在または非存在、あるいは治療上の条件を予測するようにトレーニ
ングされた。クロス確認データについての結果は図３０に要約されている。従前
の検討は、バックプロパゲーションニューラルネットワークは、ＰＴおよびＡＰ
ＴＴデータを個別にまたは組み合わせた適切な選択を用いて、ＦＶＩＩを除く全
ての要因について、特異性＞０．９を維持しながら感度＞０．６を可能とするこ
とを結論付けた。この検討において、ＡＰＴＴデータを用いるＬＶＱネットワー
クは、要因ＩＩ、Ｘ、ＸＩ、およびＸＩＩ、並びにヘパリンについて、特異性＞
０．８５と共に感度＞０．６を与えた。ＰＴデータを用いるＬＶＱネットワーク
は、要因ＩＩ、Ｘ、およびＸＩ、並びにヘパリンについて、特異性＞０．８５を
維持しつつ感度＞０．６を達成することができた（図３０）。ＬＶＱネットワー
クからの結果は、バックプロパゲーションネットワークからの結果と一致して、
ＦＶＩＩ欠損の予測のための低い感度を示していた。ＦＶ、ＦＶＩＩＩおよびＦ
ＩＸについて、ＬＶＱクロス確認セットからの欠損の予測についての感度は、概
して要因ＩＩ、Ｘ、ＸＩおよびＸＩＩについてよりも低い（＜０．３５）もので
あった。
【００７７】 ［実施例：止血機能不全（例えば、播種性血管内凝固症（ＤＩＣ））］ 発明のさらなる実施の形態において、特定の異常性（止血機能不全）が検出さ
れるばかりでなく、それに加えて、単一の患者における疾病の進行もモニタされ
得る。止血機能不全は、ここで使用されている通り、凝固の形成の開始に先行す
る凝固のアクティベーションであり、結果として２相（biphasic）波形を生じる
。
れるばかりでなく、それに加えて、単一の患者における疾病の進行もモニタされ
得る。止血機能不全は、ここで使用されている通り、凝固の形成の開始に先行す
る凝固のアクティベーションであり、結果として２相（biphasic）波形を生じる
。
【００７８】 播種性血管内凝固症（ＤＩＣ：一つのタイプの止血機能不全）予知は、早期に
、有用に、そして迅速に実現可能な診断マーカーの欠如により、阻害されていた
。本発明は、ＤＩＣの早期診断および単一モニタマーカーとして有用であるだけ
でなく、それに加えて定量化可能で且つ標準化可能な変化が臨床管理における予
知適用も可能であることを見出した。
、有用に、そして迅速に実現可能な診断マーカーの欠如により、阻害されていた
。本発明は、ＤＩＣの早期診断および単一モニタマーカーとして有用であるだけ
でなく、それに加えて定量化可能で且つ標準化可能な変化が臨床管理における予
知適用も可能であることを見出した。
【００７９】 播種性血管内凝固症（ＤＩＣ）は、予め存在する病状に対する二次的な応答で
あり、それによって止血応答が攪乱された状態となり且つ正常な止血の集中され
た事象とは逆に散在される。患者の集中治療管理およびＤＩＣにおける止血機構
の我々の基本的な知識の両者における改善にもかかわらず、この患者グループに
おける生存率は依然として非常におもわしくない。この複雑な状況の管理に対す
る基本は、開始刺激の発生源のような、初期の病状に機先を制しまたは根絶する
ことに向けた攻撃的な（aggressive）治療の実現である。しかしながら、実際の
条件において、迅速で適切な介入を促進するためにＤＩＣの初期識別の一つに問
題が残っている。臨床的な研究者に対して有用な技術的な資源は、膨大に増強さ
れているが、急性のＤＩＣのペースがより詳細な検査を排除し、そして信頼性は
、依然としてプロトロンビン（ＰＴ）、アクティベートされた部分的トロンボプ
ラスチン時間（ＡＰＴＴ）および血小板カウントのような、古典的なスクリーニ
ング検査に存している。これらの検査は、個人ベースでの特異性を欠いており、
彼らがフィブリノーゲンおよびフィブリン破壊生成物／Ｄ−ダイマーによるさら
なる判断に導かれる場合のＤＩＣにのみ有用である。しかしながら、これらのパ
ラメーターにおける変化は、全て同時には生ぜず、そしてそれ自体、診断および
臨床的に有用な介入を遅延させることが避けられない多段階の検査がしばしば必
要である。
あり、それによって止血応答が攪乱された状態となり且つ正常な止血の集中され
た事象とは逆に散在される。患者の集中治療管理およびＤＩＣにおける止血機構
の我々の基本的な知識の両者における改善にもかかわらず、この患者グループに
おける生存率は依然として非常におもわしくない。この複雑な状況の管理に対す
る基本は、開始刺激の発生源のような、初期の病状に機先を制しまたは根絶する
ことに向けた攻撃的な（aggressive）治療の実現である。しかしながら、実際の
条件において、迅速で適切な介入を促進するためにＤＩＣの初期識別の一つに問
題が残っている。臨床的な研究者に対して有用な技術的な資源は、膨大に増強さ
れているが、急性のＤＩＣのペースがより詳細な検査を排除し、そして信頼性は
、依然としてプロトロンビン（ＰＴ）、アクティベートされた部分的トロンボプ
ラスチン時間（ＡＰＴＴ）および血小板カウントのような、古典的なスクリーニ
ング検査に存している。これらの検査は、個人ベースでの特異性を欠いており、
彼らがフィブリノーゲンおよびフィブリン破壊生成物／Ｄ−ダイマーによるさら
なる判断に導かれる場合のＤＩＣにのみ有用である。しかしながら、これらのパ
ラメーターにおける変化は、全て同時には生ぜず、そしてそれ自体、診断および
臨床的に有用な介入を遅延させることが避けられない多段階の検査がしばしば必
要である。
【００８０】 ＡＰＴＴ透過率波形（ＴＷ）からの正常なＳ字状の外観が、ＤＩＣ患者におい
ては、「２相」の外観に変化する。このことは、正常なＡＰＴＴ−ＴＷの平坦部
における損失とともに、初期低グラディエントスロープに続くより急峻なスロー
プへの進展を示している（図３２Ａおよび３２Ｂ）。加えて、この２相パターン
は、ＡＰＴＴ凝固時間結果が正常であるときでさえも見られ得る。
ては、「２相」の外観に変化する。このことは、正常なＡＰＴＴ−ＴＷの平坦部
における損失とともに、初期低グラディエントスロープに続くより急峻なスロー
プへの進展を示している（図３２Ａおよび３２Ｂ）。加えて、この２相パターン
は、ＡＰＴＴ凝固時間結果が正常であるときでさえも見られ得る。
【００８１】 ＰＴまたはＡＰＴＴが必要とされる新鮮に集められた血液サンプルが分析され
るには、２週間以上の作業期間が予想された。これらは、全血９に対して抗凝固
薬１の割合における０．１０５Ｍのクエン酸（３）ナトリウムおよび血小板過少
の血漿が、ＭＤＡ（多チャンネルディスクリートアナライザー）１８０である光
学的検出システムを用いて臨床研究凝固アッセイを実行するための自動化された
アナライザー（米国、ノースカロライナ州、ダーラムのオーガノンテクニカ社）
で分析される。加えて、凝固時間を求めるために、ＭＤＡシンプラスティン（Ｓ
ｉｍｐｌａｓｔｉｎ）ＬＳを用いるＰＴ（通常１１．２〜１５ｓ）と、０．０２
５Ｍの塩化カルシウム入りＭＤＡプラテリン（Ｐｌａｔｅｌｉｎ）ＬＳ（米国、
オーガノンテクニカ社）との両方についての凝固時間を求めるために、ＡＰＴＴ
（通常２３〜３５ｓ）の両方により、ＡＰＴＴのためのＴＷの分析は、波長５８
０ｎｍにおいて各場合に行なわれる。視覚的なプロファイルを計量するために、
２５秒における光透過率の量が記録された。正常な波形は、アナライザー上で表
現される１００％の光透過率を有しており、そして図３２ａにおいては、小数点
が示されていないが１００００となっている。そのようにして、２相変化は、１
００００未満に低減された光透過率を持つであろう。光透過率のレベルを減少さ
せることは、それゆえ２相のスロープの急峻さの増大に直接相関がある。２５秒
における光透過率の記録は、また、患者間および同一患者内における時間の間の
標準化を可能とする。もしも、各サンプルにおける光透過率の最小レベルが代り
に使用されるならば、これはＡＰＴＴの凝固時間における変動により影響を受け
、そしてそれゆえ比較のために理想的ではない。
るには、２週間以上の作業期間が予想された。これらは、全血９に対して抗凝固
薬１の割合における０．１０５Ｍのクエン酸（３）ナトリウムおよび血小板過少
の血漿が、ＭＤＡ（多チャンネルディスクリートアナライザー）１８０である光
学的検出システムを用いて臨床研究凝固アッセイを実行するための自動化された
アナライザー（米国、ノースカロライナ州、ダーラムのオーガノンテクニカ社）
で分析される。加えて、凝固時間を求めるために、ＭＤＡシンプラスティン（Ｓ
ｉｍｐｌａｓｔｉｎ）ＬＳを用いるＰＴ（通常１１．２〜１５ｓ）と、０．０２
５Ｍの塩化カルシウム入りＭＤＡプラテリン（Ｐｌａｔｅｌｉｎ）ＬＳ（米国、
オーガノンテクニカ社）との両方についての凝固時間を求めるために、ＡＰＴＴ
（通常２３〜３５ｓ）の両方により、ＡＰＴＴのためのＴＷの分析は、波長５８
０ｎｍにおいて各場合に行なわれる。視覚的なプロファイルを計量するために、
２５秒における光透過率の量が記録された。正常な波形は、アナライザー上で表
現される１００％の光透過率を有しており、そして図３２ａにおいては、小数点
が示されていないが１００００となっている。そのようにして、２相変化は、１
００００未満に低減された光透過率を持つであろう。光透過率のレベルを減少さ
せることは、それゆえ２相のスロープの急峻さの増大に直接相関がある。２５秒
における光透過率の記録は、また、患者間および同一患者内における時間の間の
標準化を可能とする。もしも、各サンプルにおける光透過率の最小レベルが代り
に使用されるならば、これはＡＰＴＴの凝固時間における変動により影響を受け
、そしてそれゆえ比較のために理想的ではない。
【００８２】 ＤＩＣのどのケースも見過ごされないことを確実にするためには、次の基準が
フォローされる。もしも、（ａ）異常な２相ＴＷに遭遇したら、または（ｂ）特
殊なＤＩＣスクリーンが要求されたら、または（ｃ）明白な抗凝固治療の不存在
によりＰＴまたはＡＰＴＴのいずれかに延長が生じたら、フルＤＩＣ選別が実行
される。
フォローされる。もしも、（ａ）異常な２相ＴＷに遭遇したら、または（ｂ）特
殊なＤＩＣスクリーンが要求されたら、または（ｃ）明白な抗凝固治療の不存在
によりＰＴまたはＡＰＴＴのいずれかに延長が生じたら、フルＤＩＣ選別が実行
される。
【００８３】 このことは、さらにトロンビン時間（ＴＴ）（通常１０．５〜１５．５秒）、
フィブリノーゲン（Ｆｇｎ）（通常１．５〜３．８ｇ／ｌ）およびニョーカード
（Nyocard）Ｄ−ダイマー（ノルウェー、オスロのニコムドファルマ社（Nycomed
Pharma AS, Oslo, Norway））上におけるＤ−ダイマーレベルの見積り（通常＜
０．５ｍｇ／ｌ）を含めさせた。血小板カウント（Ｐｌｔ）（通常１５０〜４０
０ １０９／ｌ）は、ＥＤＴＡサンプルに対して行なわれそれと同時に記録され
た。加えて、臨床的詳細は、２相ＴＷまたはＤＩＣに一致する凝固異常について
、どの患者に対しても充分に解明された。
フィブリノーゲン（Ｆｇｎ）（通常１．５〜３．８ｇ／ｌ）およびニョーカード
（Nyocard）Ｄ−ダイマー（ノルウェー、オスロのニコムドファルマ社（Nycomed
Pharma AS, Oslo, Norway））上におけるＤ−ダイマーレベルの見積り（通常＜
０．５ｍｇ／ｌ）を含めさせた。血小板カウント（Ｐｌｔ）（通常１５０〜４０
０ １０９／ｌ）は、ＥＤＴＡサンプルに対して行なわれそれと同時に記録され
た。加えて、臨床的詳細は、２相ＴＷまたはＤＩＣに一致する凝固異常について
、どの患者に対しても充分に解明された。
【００８４】 ＤＩＣの診断は、研究室および臨床上の少なくとも２つの異常性が、スクリー
ニング検査（増大されたＰＴ、増大されたＡＰＴＴ、減弱されたＦｇｎ、増大さ
れたＴＴまたは減弱されたＰｌｔ）によって発見されたという事情と、さらに、
ＤＩＣの病原論において認識される主要な条件に関連して上昇されるＤ−ダイマ
ーレベル（＞０．５ｍｇ／ｌ）の発見されたという事情とによって、厳密に定義
される。あるがままの直接の臨床的査定および管理のように、ＤＩＣの診断のカ
ルテ進行および確認に対する一連のスクリーニング検査もそれらの患者に対して
可能であった。統計的な分析のために、ＤＩＣの診断のための感度の値、特異性
、ＡＰＴＴ−ＴＷの陽性および陰性の予測が２つづつの表を用いて計算された。
９５％信頼間隔（ＣＩ）は、正確な２項法によって計算された。
ニング検査（増大されたＰＴ、増大されたＡＰＴＴ、減弱されたＦｇｎ、増大さ
れたＴＴまたは減弱されたＰｌｔ）によって発見されたという事情と、さらに、
ＤＩＣの病原論において認識される主要な条件に関連して上昇されるＤ−ダイマ
ーレベル（＞０．５ｍｇ／ｌ）の発見されたという事情とによって、厳密に定義
される。あるがままの直接の臨床的査定および管理のように、ＤＩＣの診断のカ
ルテ進行および確認に対する一連のスクリーニング検査もそれらの患者に対して
可能であった。統計的な分析のために、ＤＩＣの診断のための感度の値、特異性
、ＡＰＴＴ−ＴＷの陽性および陰性の予測が２つづつの表を用いて計算された。
９５％信頼間隔（ＣＩ）は、正確な２項法によって計算された。
【００８５】 合計１，４７０サンプルが分析された。これらは７４７の患者からのものであ
る。５４の患者からの１４７のサンプル（１１．９％）は、２相波形変化を有す
る。これら５４の患者のうちの２２は、３つを超える多段階のサンプルが分析の
ために使用可能である。ＤＩＣは、新鮮な凍結血漿、寒冷沈降物または血小板に
よる輸血サポートを必要とする３０人を含む４１人の患者について診断された。
潜在する臨床上の障害は、表１に示された通りである。
る。５４の患者からの１４７のサンプル（１１．９％）は、２相波形変化を有す
る。これら５４の患者のうちの２２は、３つを超える多段階のサンプルが分析の
ために使用可能である。ＤＩＣは、新鮮な凍結血漿、寒冷沈降物または血小板に
よる輸血サポートを必要とする３０人を含む４１人の患者について診断された。
潜在する臨床上の障害は、表１に示された通りである。
【００８６】
【表１】
【００８７】 ＤＩＣによる４１人の患者のうちの４０人が２相ＴＷを持っていた。一つの偽
陰性結果（２相ＴＷのないＤＩＣ）が、子癇前症（ＰＥＴ）を有する患者に生じ
、そしてここでは分析のために有効な単一のサンプルが示され、２１．０ｓの延
長されたＰＴ、４４．０ｓのＡＰＴＴおよび１．５ｍｇ／ｌの上昇Ｄ−ダイマー
であった。５人の他の患者は、この検討においてＰＥＴを有すると識別され、Ｄ
ＩＣまたは２相ＴＷを有する患者はいなかった。ＤＩＣの基準を満たしていない
２相ＴＷを有する１４人の患者は、全て１回または２回のスクリーニング検査に
おいて異常性を有する凝固障害のいくらかの兆候があった。これらの異常性は、
上に定義されたＤＩＣの基準に達しないこととなる。これら１４人の患者のうち
の４人は、延長されたＰＴおよび軽い血小板減少症を有する慢性肝臓疾患を有し
ていた。さらなる２人の患者は、Ｄ−ダイマーレベルが独立して上昇するだけの
心房細動を有している。残りの８人の患者は、外傷または想像された感染から生
じる複合臓器機能不全を有しＩＣＵに居るが、ＤＩＣの古典的な研究室上での変
化はなかった。これらの患者のプロファイルはＩＣＵ内に、全身性炎症性反応症
候群（ＳＩＲＳ）と矛盾無く説明されていた。これらの図面に基づけば、２相Ｔ
Ｗは、９８％特異性と共に、ＤＩＣの診断について９７．６％の感度を有してい
た。光学的透過率波形の使用は、２相波形を検出するのには助けになるというこ
とがわかった。
陰性結果（２相ＴＷのないＤＩＣ）が、子癇前症（ＰＥＴ）を有する患者に生じ
、そしてここでは分析のために有効な単一のサンプルが示され、２１．０ｓの延
長されたＰＴ、４４．０ｓのＡＰＴＴおよび１．５ｍｇ／ｌの上昇Ｄ−ダイマー
であった。５人の他の患者は、この検討においてＰＥＴを有すると識別され、Ｄ
ＩＣまたは２相ＴＷを有する患者はいなかった。ＤＩＣの基準を満たしていない
２相ＴＷを有する１４人の患者は、全て１回または２回のスクリーニング検査に
おいて異常性を有する凝固障害のいくらかの兆候があった。これらの異常性は、
上に定義されたＤＩＣの基準に達しないこととなる。これら１４人の患者のうち
の４人は、延長されたＰＴおよび軽い血小板減少症を有する慢性肝臓疾患を有し
ていた。さらなる２人の患者は、Ｄ−ダイマーレベルが独立して上昇するだけの
心房細動を有している。残りの８人の患者は、外傷または想像された感染から生
じる複合臓器機能不全を有しＩＣＵに居るが、ＤＩＣの古典的な研究室上での変
化はなかった。これらの患者のプロファイルはＩＣＵ内に、全身性炎症性反応症
候群（ＳＩＲＳ）と矛盾無く説明されていた。これらの図面に基づけば、２相Ｔ
Ｗは、９８％特異性と共に、ＤＩＣの診断について９７．６％の感度を有してい
た。光学的透過率波形の使用は、２相波形を検出するのには助けになるというこ
とがわかった。
【００８８】
【表２】
【００８９】 検査の陽性予測値は、７４％であり、それは、２相スロープの急勾配の増大お
よび光透過率のレベルの減少に伴って増大した（表２および図３３）。検討の最
初の２日において、凝固検査において異常性を有し、加えてＤ−ダイマーレベル
の増加を有する患者が１２人存在した。この患者は、検討の１週間前に生じたＤ
ＩＣから臨床的に回復した。このことは、ＴＷ変化がＤＩＣの標準マーカーより
も臨床的事象により密接に相関があるかもしれないという印象に導く。
よび光透過率のレベルの減少に伴って増大した（表２および図３３）。検討の最
初の２日において、凝固検査において異常性を有し、加えてＤ−ダイマーレベル
の増加を有する患者が１２人存在した。この患者は、検討の１週間前に生じたＤ
ＩＣから臨床的に回復した。このことは、ＴＷ変化がＤＩＣの標準マーカーより
も臨床的事象により密接に相関があるかもしれないという印象に導く。
【００９０】
【表３】
【００９１】 ２２人の患者における３を超える多段階サンプルが得られたので、さらなる評
価が可能となった。表３は、大腸菌敗血症を有する患者からのシリアル検査結果
についてのある実施例を例証している。
価が可能となった。表３は、大腸菌敗血症を有する患者からのシリアル検査結果
についてのある実施例を例証している。
【００９２】 ２相ＴＷの出現は、ＤＩＣの診断のための標準検査における変化に先行した。
それは、ＰＴ、ＡＰＴＴ、ＰｌｔおよびＤ−ダイマーレベルは、異常になり且つ
ＤＩＣの診断基準を満たすこととなった日の遅くなってからのことだった。静脈
抗生物質による処置は、ＤＩＣの標準パラメーターに先行して彼女のＴＷの正常
化と共に第２日に臨床的な改善に導いた。Ｄ−ダイマーおよびＰｌｔは、それぞ
れ２４および４８時間後にも依然として異常であった。
それは、ＰＴ、ＡＰＴＴ、ＰｌｔおよびＤ−ダイマーレベルは、異常になり且つ
ＤＩＣの診断基準を満たすこととなった日の遅くなってからのことだった。静脈
抗生物質による処置は、ＤＩＣの標準パラメーターに先行して彼女のＴＷの正常
化と共に第２日に臨床的な改善に導いた。Ｄ−ダイマーおよびＰｌｔは、それぞ
れ２４および４８時間後にも依然として異常であった。
【００９３】 この臨床事象とＴＷ変化との相関は、臨床事象のコースを計画するためにサン
プルが得られた全てのＤＩＣ患者に見られた。ＴＷ変化は、２５秒における透過
率レベルの記録を通して定量化および標準化することができ、この分析は、予知
の適用可能性の評価における取扱いを提供する。図３４は、最初は腹膜炎で診察
を受け、次に腸穿孔と診察された患者の結果を図解している。このことは、手術
後のグラム陰性敗血症によりＤＩＣの初期に悪化してそれに続いて適切な治療の
後に次第に回復して、より複雑になっている。ＤＩＣが当初進行して、ＴＷの２
相スロープにおける勾配の増大があり、そして光透過率レベルが低下する。これ
の裏返しは、臨床的回復を先行させる。図３５は、ジェットスキー事故の結果と
してひどい内部のおよび外部のけがを負った患者の結果を図解している。当初は
血液製剤のサポートによって安定していたが、失血が続いて彼の容態が悪化し、
そしてＤＩＣの急激な進行が進行している。２相スロープは、透過率レベルの低
下と共にますます勾配が増大し、結果として彼のけがは致命的であるとわかった
。
プルが得られた全てのＤＩＣ患者に見られた。ＴＷ変化は、２５秒における透過
率レベルの記録を通して定量化および標準化することができ、この分析は、予知
の適用可能性の評価における取扱いを提供する。図３４は、最初は腹膜炎で診察
を受け、次に腸穿孔と診察された患者の結果を図解している。このことは、手術
後のグラム陰性敗血症によりＤＩＣの初期に悪化してそれに続いて適切な治療の
後に次第に回復して、より複雑になっている。ＤＩＣが当初進行して、ＴＷの２
相スロープにおける勾配の増大があり、そして光透過率レベルが低下する。これ
の裏返しは、臨床的回復を先行させる。図３５は、ジェットスキー事故の結果と
してひどい内部のおよび外部のけがを負った患者の結果を図解している。当初は
血液製剤のサポートによって安定していたが、失血が続いて彼の容態が悪化し、
そしてＤＩＣの急激な進行が進行している。２相スロープは、透過率レベルの低
下と共にますます勾配が増大し、結果として彼のけがは致命的であるとわかった
。
【００９４】 ＤＩＣは、種々の初期的な障害から生じるので、臨床的および研究室的な表明
は、患者毎だけでなく同一の患者に対しても極端に変化し得る。それゆえ、診断
に強いだけでなく、単純に且つ高速に機能するシステムの必要があった。２相Ｔ
Ｗが止血機能障害（例えばＤＩＣ）に敏感であるように思われ、凝固異常を有し
、あるいは（ｉ）予備分析的変数、（ｉｉ）異なるシリカベースＡＰＴＴ試薬、
（ｉｉｉ）凝固反応の開始剤としてのトロンビンの使用、または（ｉｖ）ヘパリ
ンまたは血漿エキスパンダーの形態での処置のいずれかに影響された他の選択さ
れた患者グループには見られないことが示されてきたけれども、ＤＩＣのための
このアッセイの強固さは、将来の検討を通してのみ取り組まれ得る。この検討は
、２相ＴＷが、９７．６％の全体での感度および９８％の特異性を有して、ＤＩ
Ｃにおける診断精度を提供することを示している。対照的に、独立したベースで
のいかなる標準パラメーター（すなわち、ＰＴ、ＡＰＴＴ、ＴＴ、Ｆｇｎ、Ｐｌ
ｔ、Ｄ−ダイマー）またはその組み合わせでさえも、この感度または特異性の程
度に達したことがない。ＭＤＡ−１８０からのＴＷデータは準備済みで得られる
ので、トロンビン−抗トロンビンの合成物あるいはエリザテクノロジー（ＥＬＩ
ＳＡ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）に依存する他のメーカーの計測とは異なり単純さ
および高速性の基準をも満たすであろう。加えて、ＴＷ分析の利点は：（ａ）２
相ＴＷの変化は、ＤＩＣについての独立したサンプルの範囲内で単一の最も有効
な相関であるように見え、そしてそれ自体、最早、一連の検査の多段階の推定に
かける必要のない信頼性、および（ｂ）２相ＴＷの外観または分解能がＤＩＣに
おいてモニタされる標準の、古典的なパラメーターの変更に、臨床的事象および
結果に対する強く、明確な相関を持って、先行することができる。
は、患者毎だけでなく同一の患者に対しても極端に変化し得る。それゆえ、診断
に強いだけでなく、単純に且つ高速に機能するシステムの必要があった。２相Ｔ
Ｗが止血機能障害（例えばＤＩＣ）に敏感であるように思われ、凝固異常を有し
、あるいは（ｉ）予備分析的変数、（ｉｉ）異なるシリカベースＡＰＴＴ試薬、
（ｉｉｉ）凝固反応の開始剤としてのトロンビンの使用、または（ｉｖ）ヘパリ
ンまたは血漿エキスパンダーの形態での処置のいずれかに影響された他の選択さ
れた患者グループには見られないことが示されてきたけれども、ＤＩＣのための
このアッセイの強固さは、将来の検討を通してのみ取り組まれ得る。この検討は
、２相ＴＷが、９７．６％の全体での感度および９８％の特異性を有して、ＤＩ
Ｃにおける診断精度を提供することを示している。対照的に、独立したベースで
のいかなる標準パラメーター（すなわち、ＰＴ、ＡＰＴＴ、ＴＴ、Ｆｇｎ、Ｐｌ
ｔ、Ｄ−ダイマー）またはその組み合わせでさえも、この感度または特異性の程
度に達したことがない。ＭＤＡ−１８０からのＴＷデータは準備済みで得られる
ので、トロンビン−抗トロンビンの合成物あるいはエリザテクノロジー（ＥＬＩ
ＳＡ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）に依存する他のメーカーの計測とは異なり単純さ
および高速性の基準をも満たすであろう。加えて、ＴＷ分析の利点は：（ａ）２
相ＴＷの変化は、ＤＩＣについての独立したサンプルの範囲内で単一の最も有効
な相関であるように見え、そしてそれ自体、最早、一連の検査の多段階の推定に
かける必要のない信頼性、および（ｂ）２相ＴＷの外観または分解能がＤＩＣに
おいてモニタされる標準の、古典的なパラメーターの変更に、臨床的事象および
結果に対する強く、明確な相関を持って、先行することができる。
【００９５】 ２相ＴＷは、上述した基準によって定義されるように、ＤＩＣそれ自体を持っ
ていない患者にも見られるけれども、その臨床的条件は止血機能不全−すなわち
凝固形成の開始に先行するアクティベートされた凝固が、結果として２相波形を
生じる（例えば、集中治療室（ＩＣＵ）における多重内蔵機能不全を有するよう
な慢性肝臓疾患の患者または非常に不健康な患者）。２相ＴＷがあからさまでな
いまたは補償されたＤＩＣに敏感で、且つ９０％未満の透過率レベル（図３３）
または該レベルへのシーケンシャルな低下（図３５）が、より明白な明示および
潜在的にＤＩＣ激しい形成に向けて、補償作用の低下を反映する。この説明のく
だりは、心房細動を有する２人の患者における弱い２相ＴＷ（約９５％の透過率
レベル）のみの観測によりサポートされている；弱い凝固アクティベーションお
よび上昇されたＤ−ダイマーレベルに関連している条件である。臨床的詳細がそ
れに反して目立たないこれら２人の患者への後続のサンプルはないので、彼らの
２相ＴＷは、うまく一過性であり得る。それでもなお、これらのケースは光透過
率のレベルが低いほど、前記２相ＴＷが止血機能不全、特にＤＩＣを一層よく予
測するようになる。
ていない患者にも見られるけれども、その臨床的条件は止血機能不全−すなわち
凝固形成の開始に先行するアクティベートされた凝固が、結果として２相波形を
生じる（例えば、集中治療室（ＩＣＵ）における多重内蔵機能不全を有するよう
な慢性肝臓疾患の患者または非常に不健康な患者）。２相ＴＷがあからさまでな
いまたは補償されたＤＩＣに敏感で、且つ９０％未満の透過率レベル（図３３）
または該レベルへのシーケンシャルな低下（図３５）が、より明白な明示および
潜在的にＤＩＣ激しい形成に向けて、補償作用の低下を反映する。この説明のく
だりは、心房細動を有する２人の患者における弱い２相ＴＷ（約９５％の透過率
レベル）のみの観測によりサポートされている；弱い凝固アクティベーションお
よび上昇されたＤ−ダイマーレベルに関連している条件である。臨床的詳細がそ
れに反して目立たないこれら２人の患者への後続のサンプルはないので、彼らの
２相ＴＷは、うまく一過性であり得る。それでもなお、これらのケースは光透過
率のレベルが低いほど、前記２相ＴＷが止血機能不全、特にＤＩＣを一層よく予
測するようになる。
【００９６】 該研究が選択的にいかなる特別な患者グループをもねらっておらずそしてＰＥ
Ｔを有する合計で６人の患者を有しているのみであるので；その残った５人はＤ
ＩＣを有していないので、ＰＥＴおよびＤＩＣを有する患者における正常なＴＷ
の観測は、さらなる知見を必要とする。この検討において、他の発見によってサ
ポートされる一つの説明は、サンプル時に患者がＰＥＴおよびＤＩＣから回復し
ているだろうことである。そこには、依然として異常であり、ＤＩＣを示唆する
他のパラメーターに先行して２相ＴＷに対する正常化が既に存在するかもしれな
い。他の説明は、ＰＥＴにおける妨害された止血プロセスは一層局所化され且つ
その他の条件から生起するＤＩＣとは異なっているということである。そのよう
な患者は、標準的な研究室凝固検査が病気の全身的な兆候を含んでいるにもかか
わらず、胎盤に対する病理学上のプロセスの解剖学上の局所化を示唆する胎児の
分娩のためにドラマティックに反応する。
Ｔを有する合計で６人の患者を有しているのみであるので；その残った５人はＤ
ＩＣを有していないので、ＰＥＴおよびＤＩＣを有する患者における正常なＴＷ
の観測は、さらなる知見を必要とする。この検討において、他の発見によってサ
ポートされる一つの説明は、サンプル時に患者がＰＥＴおよびＤＩＣから回復し
ているだろうことである。そこには、依然として異常であり、ＤＩＣを示唆する
他のパラメーターに先行して２相ＴＷに対する正常化が既に存在するかもしれな
い。他の説明は、ＰＥＴにおける妨害された止血プロセスは一層局所化され且つ
その他の条件から生起するＤＩＣとは異なっているということである。そのよう
な患者は、標準的な研究室凝固検査が病気の全身的な兆候を含んでいるにもかか
わらず、胎盤に対する病理学上のプロセスの解剖学上の局所化を示唆する胎児の
分娩のためにドラマティックに反応する。
【００９７】 ［実施例：］ ２５秒の時点における透過率の分析は、ＤＩＣを予測することに有用であるけ
れども、発明の第２の実施の形態が、感度および特異性を著しく改善することが
発見されている。特定の時間における透過性に注目することが、波形が２相波形
でない場合でさえも、結果として、その時点におけるアーティファクトまたは透
過率の他の減衰を検出することができることが見出されている。例えば、２５秒
における透過率の一時的なディップが、たとえ該波形が正常であり、または少な
くとも２相でない場合でさえも、そのような患者サンプルに２相であるとフラグ
付けされるようにさせる。もし患者サンプルが特別に短い凝固時間を持っている
ならば、さらにもし凝固情報が例えば２５秒（またはどんな時間が予め選択され
ていても）に先行して開始されるならば、２５秒における減少された透過率のた
めの本当の理由が、凝固時間が既に始まり／起こっているからであるとしても、
この波形は２相であるとフラグされていることが可能だろう。
れども、発明の第２の実施の形態が、感度および特異性を著しく改善することが
発見されている。特定の時間における透過性に注目することが、波形が２相波形
でない場合でさえも、結果として、その時点におけるアーティファクトまたは透
過率の他の減衰を検出することができることが見出されている。例えば、２５秒
における透過率の一時的なディップが、たとえ該波形が正常であり、または少な
くとも２相でない場合でさえも、そのような患者サンプルに２相であるとフラグ
付けされるようにさせる。もし患者サンプルが特別に短い凝固時間を持っている
ならば、さらにもし凝固情報が例えば２５秒（またはどんな時間が予め選択され
ていても）に先行して開始されるならば、２５秒における減少された透過率のた
めの本当の理由が、凝固時間が既に始まり／起こっているからであるとしても、
この波形は２相であるとフラグされていることが可能だろう。
【００９８】 この理由のために、特定の時間における透過率の分析よりもむしろ凝固形成の
開始に先行する波形のスロープを計算することが望ましいことが見出されている
。この計算は、凝固時間の判定に続く凝固時間に先行する波形のスロープの判定
を含み得る。付加的な実施の形態において、スロープ（透過率ではなく）が凝固
時間に先行するまたは予め設定された時間期間に先行して、どちらが短くても、
判定される。図４２に見られるように、透過率が、例えばＤＩＣを判定するのに
使われるときは、そこには貧弱な特異性および感度が存在するということである
。しかしながら、図４０に見られるように、凝固形成の開始に先行するスロープ
が用いられるとき、特異性および感度は、著しく改善され、そして、ＤＩＣのよ
うな、止血機能不全の診断に使用される標準的な検査よりも良好である。
開始に先行する波形のスロープを計算することが望ましいことが見出されている
。この計算は、凝固時間の判定に続く凝固時間に先行する波形のスロープの判定
を含み得る。付加的な実施の形態において、スロープ（透過率ではなく）が凝固
時間に先行するまたは予め設定された時間期間に先行して、どちらが短くても、
判定される。図４２に見られるように、透過率が、例えばＤＩＣを判定するのに
使われるときは、そこには貧弱な特異性および感度が存在するということである
。しかしながら、図４０に見られるように、凝固形成の開始に先行するスロープ
が用いられるとき、特異性および感度は、著しく改善され、そして、ＤＩＣのよ
うな、止血機能不全の診断に使用される標準的な検査よりも良好である。
【００９９】 付加的な検査が、３セットの患者に対して行なわれた。第１のセットは、５１
の異なる確認されたＤＩＣ患者からの９１のＡＰＴＴアッセイ実行サンプルから
なる。第２のセットのデータは、８１の異なる確認された正常な患者からの１１
０のＡＰＴＴアッセイ実行サンプルからなる。第３のセットのデータは、２２の
異常な、非ＤＩＣサンプルに対する３７のＡＰＴＴアッセイを含む。図３６は、
記述され、組み合わされたデータセット：（１）２５秒における透過率（ＴＲ２
５）、（２）ＡＰＴＴ凝固時間、および（３）スロープ１（凝固形成の開始まで
のスロープ）を用いてＡＰＴＴアッセイから導かれた３つの異なるパラメーター
についてのＤＩＣの予測のためのＲＯＣプロットを図解している。スロープ１は
、最も良好な予測能力を示しており、ＴＲ２５がそれに続く。１８秒における透
過率が、特にＡＰＴＴ凝固時間が２５秒よりも短いときに、予測値を持つことも
示されている。３つのパラメーターについての最も高い効率に関連する「カット
オフ」は、表４にリストされている。
の異なる確認されたＤＩＣ患者からの９１のＡＰＴＴアッセイ実行サンプルから
なる。第２のセットのデータは、８１の異なる確認された正常な患者からの１１
０のＡＰＴＴアッセイ実行サンプルからなる。第３のセットのデータは、２２の
異常な、非ＤＩＣサンプルに対する３７のＡＰＴＴアッセイを含む。図３６は、
記述され、組み合わされたデータセット：（１）２５秒における透過率（ＴＲ２
５）、（２）ＡＰＴＴ凝固時間、および（３）スロープ１（凝固形成の開始まで
のスロープ）を用いてＡＰＴＴアッセイから導かれた３つの異なるパラメーター
についてのＤＩＣの予測のためのＲＯＣプロットを図解している。スロープ１は
、最も良好な予測能力を示しており、ＴＲ２５がそれに続く。１８秒における透
過率が、特にＡＰＴＴ凝固時間が２５秒よりも短いときに、予測値を持つことも
示されている。３つのパラメーターについての最も高い効率に関連する「カット
オフ」は、表４にリストされている。
【０１００】
【表４】
【０１０１】 これらのカットオフは第３のセットの付加によってシフトされており、且つサ
ンプル母集団に依存して、再度シフトしそうであるということに留意すべきであ
る。図３７および図３８は、それぞれ、ＴＲ２５およびスロープ１についての、
ＤＩＣ、正常および異常／非ＤＩＣの母集団のヒストグラムを示している。表５
および表６は、それぞれ図３７および図３８におけるヒストグラムについてのデ
ータを示している。
ンプル母集団に依存して、再度シフトしそうであるということに留意すべきであ
る。図３７および図３８は、それぞれ、ＴＲ２５およびスロープ１についての、
ＤＩＣ、正常および異常／非ＤＩＣの母集団のヒストグラムを示している。表５
および表６は、それぞれ図３７および図３８におけるヒストグラムについてのデ
ータを示している。
【０１０２】
【表５】
【０１０３】
【表６】
【０１０４】 図３９および図４１は、それぞれ、スロープ１およびＴＲ２５についてのグル
ープ分布を示しており；そして図４０および図４２は、それぞれ、スロープ１お
よびＴＲ２５についてのグループ分布を示している。図４０および図４２は、図
３９および図４１に示されたデータの部分的な部分母集団を示している。
ープ分布を示しており；そして図４０および図４２は、それぞれ、スロープ１お
よびＴＲ２５についてのグループ分布を示している。図４０および図４２は、図
３９および図４１に示されたデータの部分的な部分母集団を示している。
【０１０５】 止血機能不全の予測が、自動化されまたは半自動化されたアナライザー上で行
なわれるとき、検出された２相波形はフラグ付けされ得る。このようにして、マ
シンのオペレーターまたは検査結果を解釈する個人（例えば、医師または他の医
療従事者）は、２相波形の存在およびＤＩＣのような止血機能不全の可能性／確
率を警告され得る。該フラグは、モニタ上に表示されまたはプリントアウトされ
得る。約−０．０００３未満、または約−０．０００５未満のスロープは、２相
波形を指示させるために望ましいカットオフである。凝固形成に先行するスロー
プにおける傾斜の増大は、疾病の進行と相関がある。
なわれるとき、検出された２相波形はフラグ付けされ得る。このようにして、マ
シンのオペレーターまたは検査結果を解釈する個人（例えば、医師または他の医
療従事者）は、２相波形の存在およびＤＩＣのような止血機能不全の可能性／確
率を警告され得る。該フラグは、モニタ上に表示されまたはプリントアウトされ
得る。約−０．０００３未満、または約−０．０００５未満のスロープは、２相
波形を指示させるために望ましいカットオフである。凝固形成に先行するスロー
プにおける傾斜の増大は、疾病の進行と相関がある。
【０１０６】 上述の実施例は、ＡＰＴＴアッセイ上の波形分析は、止血機能不全を有する患
者における２相パターン特性を識別し得ることを示している。大多数のケースに
おいて、この機能不全は、ＤＩＣとしてラベル付けされ得る。この診断波形プロ
ファイルは、シリカまたはエラグ酸ベースのいずれでであっても、検査された全
てのＡＰＴＴ試薬に見られる。２相波形は、特定の試薬を伴うＰＴアッセイ上に
も見られ、そして該２相波形は、止血機能不全、主としてＤＩＣ、を同様に示す
ことも驚くべきことに見出されている。
者における２相パターン特性を識別し得ることを示している。大多数のケースに
おいて、この機能不全は、ＤＩＣとしてラベル付けされ得る。この診断波形プロ
ファイルは、シリカまたはエラグ酸ベースのいずれでであっても、検査された全
てのＡＰＴＴ試薬に見られる。２相波形は、特定の試薬を伴うＰＴアッセイ上に
も見られ、そして該２相波形は、止血機能不全、主としてＤＩＣ、を同様に示す
ことも驚くべきことに見出されている。
【０１０７】 ２相ＡＰＴＴ波形を与えるサンプルを用い、ＰＴ試薬（トロンボプラスチン）
、すなわちレコンビプラスト（Recombiplast）（登録商標）（オルト（Ortho）
）、スロンボレル（Thromborel）（登録商標）（デード・ベーリング（Dade-Beh
ring））およびイノビン（Innovin）（登録商標）（デード・ベーリング）を用
いて、ＰＴ波形プロファイルが導出された。レコンビプラストとスロンボレルの
両者は、２相レスポンスを示すのに特に良好であった。イノビンは、中間の感度
であった。定量インデックスとしてＰＴ反応に１０秒における透過率レベルを用
いると、レコンビプラストとスロンボレルは、客観的にイノビンよりも低いレベ
ルの光透過率が示された。スロンボレルは、その後の低下の前に初期光透過率の
若干の増大を示し得る。このことは、部分的に、スロンボレルの相対的な不透明
さに関連しているかもしれない。
、すなわちレコンビプラスト（Recombiplast）（登録商標）（オルト（Ortho）
）、スロンボレル（Thromborel）（登録商標）（デード・ベーリング（Dade-Beh
ring））およびイノビン（Innovin）（登録商標）（デード・ベーリング）を用
いて、ＰＴ波形プロファイルが導出された。レコンビプラストとスロンボレルの
両者は、２相レスポンスを示すのに特に良好であった。イノビンは、中間の感度
であった。定量インデックスとしてＰＴ反応に１０秒における透過率レベルを用
いると、レコンビプラストとスロンボレルは、客観的にイノビンよりも低いレベ
ルの光透過率が示された。スロンボレルは、その後の低下の前に初期光透過率の
若干の増大を示し得る。このことは、部分的に、スロンボレルの相対的な不透明
さに関連しているかもしれない。
【０１０８】 プラテリン（Platelin）（登録商標）を用いたＡＰＴＴプロファイルと、レコ
ンビプラスト（登録商標）を用いたＰＴプロファイルとの比較にさらなる検討が
行なわれた。集中治療室（ＩＣＵ）からの４週間の期間にわたる連続的なサンプ
ルが、評価された。視覚的な、そして客観的な評点では（ＡＰＴＴについてのＴ
Ｌ１８とＰＴについてのＴＬ１０とを比較）、ＡＰＴＴプロファイルは、止血機
能不全の変化および臨床的経過においてＰＴプロファイルよりも敏感であった。
この相対的な感度は、図４４（レコンビプラスト）および図４５（スロンボレル
S）のＰＴプロファイルと比較される図４３のＡＰＴＴプロファイル（プラテリ
ン）により見ることができる。常に、光透過率におけるより小さな変化において
、ＡＰＴＴ波形は、ＰＴ波形よりも一層容易に異常性が検出された。それにもか
かわらず、止血機能不全の重症度において、両２相プロファイルは一致していた
。
ンビプラスト（登録商標）を用いたＰＴプロファイルとの比較にさらなる検討が
行なわれた。集中治療室（ＩＣＵ）からの４週間の期間にわたる連続的なサンプ
ルが、評価された。視覚的な、そして客観的な評点では（ＡＰＴＴについてのＴ
Ｌ１８とＰＴについてのＴＬ１０とを比較）、ＡＰＴＴプロファイルは、止血機
能不全の変化および臨床的経過においてＰＴプロファイルよりも敏感であった。
この相対的な感度は、図４４（レコンビプラスト）および図４５（スロンボレル
S）のＰＴプロファイルと比較される図４３のＡＰＴＴプロファイル（プラテリ
ン）により見ることができる。常に、光透過率におけるより小さな変化において
、ＡＰＴＴ波形は、ＰＴ波形よりも一層容易に異常性が検出された。それにもか
かわらず、止血機能不全の重症度において、両２相プロファイルは一致していた
。
【０１０９】 ここに説明し且つ図解した発明は、その望ましい実施例をとされるべきもので
あり、そして発明の方法および装置における種々の変化が発明の精神（技術的思
想）または特許請求の範囲による範囲を逸脱することなく施されることが理解さ
れるべきである。
あり、そして発明の方法および装置における種々の変化が発明の精神（技術的思
想）または特許請求の範囲による範囲を逸脱することなく施されることが理解さ
れるべきである。
【図１】 図１は、ニューラルネットワークを用いる本発明の実施例に関連する一般的な
ニューロンダイヤグラムである。
ニューロンダイヤグラムである。
【図２】 図２は、本発明のニューラルネットワーク実施の形態に関連する、先天的な、
または後天性の平衡失調または治療上の条件を予測するためのマルチレイヤーパ
ーセプトロンの図である。
または後天性の平衡失調または治療上の条件を予測するためのマルチレイヤーパ
ーセプトロンの図である。
【図３】 図３は、通常の凝固サンプルの一次および二次導関数を有する光学的プロファ
イルである。
イルである。
【図４】 図４は、２つの学習曲線の図解である。
【図５】 図５は、不安定な学習曲線の図解である。
【図６】 図６は、トレーニングおよびクロス確認学習曲線の比較を示すグラフである。
【図７】 図７は、０．０および０．１のトレーニング許容誤差についてのトレーニング
誤差の比較を示すグラフである。
誤差の比較を示すグラフである。
【図８】 図８は、分類上の境界の決定の効果のＲＯＣ図解である。
【図９】 図９は、隠されたレイヤーサイズを予測誤差と比較する表である。
【図１０】 図１０は、要因ＶＩＩＩに関連しての異常性の予測に関連するレシーバーオペ
レーター特性プロットである。
レーター特性プロットである。
【図１１】 図１１は、実際の要因ＶＩＩＩアクティビティーを予測する能力を例証するグ
ラフである。
ラフである。
【図１２】 図１２は、要因Ｘに関連しての異常性の予測に関連するレシーバーオペレータ
ー特性プロットである。
ー特性プロットである。
【図１３】 図１３は、本発明において用いるための予測変数の例をリストしているチャー
トである。
トである。
【図１４】 ＰＴパラメーターのみから、ＡＰＴＴパラメーターのみから、または組み合わ
されたＡＰＴＴおよびＰＴパラメーターからのＦＩＩ欠損を予測すべくトレーニ
ングされたニューラルネットワークについてのＲＯＣ曲線を示している。
されたＡＰＴＴおよびＰＴパラメーターからのＦＩＩ欠損を予測すべくトレーニ
ングされたニューラルネットワークについてのＲＯＣ曲線を示している。
【図１５】 ＰＴパラメーターのみから、ＡＰＴＴパラメーターのみから、または組み合わ
されたＡＰＴＴおよびＰＴパラメーターからのＦＶ欠損を予測すべくトレーニン
グされたニューラルネットワークについてのＲＯＣ曲線を示している。
されたＡＰＴＴおよびＰＴパラメーターからのＦＶ欠損を予測すべくトレーニン
グされたニューラルネットワークについてのＲＯＣ曲線を示している。
【図１６】 ＰＴパラメーターのみから、ＡＰＴＴパラメーターのみから、または組み合わ
されたＡＰＴＴおよびＰＴパラメーターからのＦＶＩＩ欠損を予測すべくトレー
ニングされたニューラルネットワークについてのＲＯＣ曲線を示している。
されたＡＰＴＴおよびＰＴパラメーターからのＦＶＩＩ欠損を予測すべくトレー
ニングされたニューラルネットワークについてのＲＯＣ曲線を示している。
【図１７】 ＰＴパラメーターのみから、ＡＰＴＴパラメーターのみから、または組み合わ
されたＡＰＴＴおよびＰＴパラメーターからのＦＶＩＩＩ欠損を予測すべくトレ
ーニングされたニューラルネットワークについてのＲＯＣ曲線を示している。
されたＡＰＴＴおよびＰＴパラメーターからのＦＶＩＩＩ欠損を予測すべくトレ
ーニングされたニューラルネットワークについてのＲＯＣ曲線を示している。
【図１８】 ＰＴパラメーターのみから、ＡＰＴＴパラメーターのみから、または組み合わ
されたＡＰＴＴおよびＰＴパラメーターからのＦＩＸ欠損を予測すべくトレーニ
ングされたニューラルネットワークについてのＲＯＣ曲線を示している。
されたＡＰＴＴおよびＰＴパラメーターからのＦＩＸ欠損を予測すべくトレーニ
ングされたニューラルネットワークについてのＲＯＣ曲線を示している。
【図１９】 ＰＴパラメーターのみから、ＡＰＴＴパラメーターのみから、または組み合わ
されたＡＰＴＴおよびＰＴパラメーターからのＦＸ欠損を予測すべくトレーニン
グされたニューラルネットワークについてのＲＯＣ曲線を示している。
されたＡＰＴＴおよびＰＴパラメーターからのＦＸ欠損を予測すべくトレーニン
グされたニューラルネットワークについてのＲＯＣ曲線を示している。
【図２０】 ＰＴパラメーターのみから、ＡＰＴＴパラメーターのみから、または組み合わ
されたＡＰＴＴおよびＰＴパラメーターからのＦＸＩ欠損を予測すべくトレーニ
ングされたニューラルネットワークについてのＲＯＣ曲線を示している。
されたＡＰＴＴおよびＰＴパラメーターからのＦＸＩ欠損を予測すべくトレーニ
ングされたニューラルネットワークについてのＲＯＣ曲線を示している。
【図２１】 ＰＴパラメーターのみから、ＡＰＴＴパラメーターのみから、または組み合わ
されたＡＰＴＴおよびＰＴパラメーターからのＦＸＩＩ欠損を予測すべくトレー
ニングされたニューラルネットワークについてのＲＯＣ曲線を示している。
されたＡＰＴＴおよびＰＴパラメーターからのＦＸＩＩ欠損を予測すべくトレー
ニングされたニューラルネットワークについてのＲＯＣ曲線を示している。
【図２２】 図２２は、各要因欠損に関するトレーニングおよびクロス確認セットの成分を
示している。
示している。
【図２３】 図２３は、ＲＯＣ曲線の下部の面積から決定される通りの凝固要因欠損の分類
の結果を示している。
の結果を示している。
【図２４】 図２４は、３つの異なる診断カットオフ（基準値）に基づく要因欠損を分類す
べくトレーニングされた３つのネットワークについてのＲＯＣ曲線の下部の面積
を示している。
べくトレーニングされた３つのネットワークについてのＲＯＣ曲線の下部の面積
を示している。
【図２５】 図２５は、ニューラルネットワークを用いて見積もられた要因濃度を計測され
た要因濃度と比較する線型回帰の結果を示している。
た要因濃度と比較する線型回帰の結果を示している。
【図２６】 図２６は、ニューラルネットワーク出力と、フィブリノーゲン濃度を見積もる
べくトレーニングされたニューラルネットワークからのクロス確認データセット
についての計測されたフィブリノーゲン濃度と、の間の相関を示している。
べくトレーニングされたニューラルネットワークからのクロス確認データセット
についての計測されたフィブリノーゲン濃度と、の間の相関を示している。
【図２７】 図２７は、ニューラルネットワーク出力と、ＦＸ濃度を見積もるべくトレーニ
ングされたニューラルネットワークからのクロス確認データセットについての計
測されたＦＸ濃度と、の間の相関を示している。
ングされたニューラルネットワークからのクロス確認データセットについての計
測されたＦＸ濃度と、の間の相関を示している。
【図２８】 図２８は、６個の検体カテゴリーについてのＡＰＴＴ光学データから導出され
るＳＯＭ輪郭プロットを示している。
るＳＯＭ輪郭プロットを示している。
【図２９】 図２９は、ＰＴデータについてトレーニングされた自己組織化フィーチャーマ
ップについての輪郭プロットを示している。
ップについての輪郭プロットを示している。
【図３０】 図３０は、ＡＰＴＴまたはＰＴパラメーターのいずれかに基づく、感度、特異
性、陽性検査（ＰＰＶ）の有効性と予測値、並びに陰性検査（ＮＰＶ）の予測値
を示している。
性、陽性検査（ＰＰＶ）の有効性と予測値、並びに陰性検査（ＮＰＶ）の予測値
を示している。
【図３１】 図３１は、該発明の一つの実施の形態のステップを図解するチャートである。
【図３２】 図３２（Ａ）および（Ｂ）は、ＡＰＴＴアッセイにおける透過率波形を図解し
ており、自動化された止血−血栓症アナライザーであるＭＤＡ−１８０上にもた
らされた通りの、（Ａ）は、正常の様相を、そして（Ｂ）は二相の様相を示して
いる。矢印は、波形上の、凝固時間がＸ軸に関連して（秒で）記録される点を示
している。点線は、反応への２５秒における光透過率レベルを示している。
ており、自動化された止血−血栓症アナライザーであるＭＤＡ−１８０上にもた
らされた通りの、（Ａ）は、正常の様相を、そして（Ｂ）は二相の様相を示して
いる。矢印は、波形上の、凝固時間がＸ軸に関連して（秒で）記録される点を示
している。点線は、反応への２５秒における光透過率レベルを示している。
【図３３】 図３３は、２相波形異常による５４人の患者における診断に関連して２５秒に
おける透過率レベルを図解している。水平の点線は、正常な透過率レベルを示し
ている。患者に対して１回を超える多段階の分析が可能であるときは、その患者
については最も低い透過率レベルが描かれている。
おける透過率レベルを図解している。水平の点線は、正常な透過率レベルを示し
ている。患者に対して１回を超える多段階の分析が可能であるときは、その患者
については最も低い透過率レベルが描かれている。
【図３４】 図３４は、連続的な透過率レベル（上側の図）および敗血症に次いでＤＩＣが
進行しそして回復された患者における波形（下側の図）を図解している。
進行しそして回復された患者における波形（下側の図）を図解している。
【図３５】 図３５は、連続的な透過率レベル（上側の図）および外傷に次いでＤＩＣが進
行しそして死亡した患者における波形（下側の図）を図解している。
行しそして死亡した患者における波形（下側の図）を図解している。
【図３６】 図３６は、２５秒における透過率（ＴＲ２５）についてのＤＩＣの予測、ＡＰ
ＴＴ凝固時間およびスロープ１（凝固形成の開始までのスロープ）のＲＯＣプロ
ットを図解している。
ＴＴ凝固時間およびスロープ１（凝固形成の開始までのスロープ）のＲＯＣプロ
ットを図解している。
【図３７】 ＴＲ２５についてのＤＩＣ、正常および異常／非−ＤＩＣ母集団のヒストグラ
ムを示している。
ムを示している。
【図３８】 スロープ１についてのＤＩＣ、正常および異常／非−ＤＩＣ母集団のヒストグ
ラムを示している。
ラムを示している。
【図３９】 それぞれスロープ１についての群分布を示している。
【図４０】 図３９に示されたデータの部分的な部分母集団を示している。
【図４１】 ＴＲ２５についての群分布を示している。
【図４２】 図４１に示されたデータの部分的な部分母集団を示している。
【図４３】 ＡＰＴＴアッセイについての光学的透過率プロファイルである。
【図４４】 ＰＴアッセイについての光学的透過率プロファイルである。
【図４５】 ＰＴアッセイについての光学的透過率プロファイルである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フィッシャー，ティモシー・ジェイ アメリカ合衆国ノースカロライナ州22613， ローリー，ウィンターウッド・ドライヴ 4825 Ｆターム(参考） 2G045 AA10 AA25 CA25 CA26 FA13 JA01 4C038 KK00 KL05 KL07 KM00 KX01 KX02 KY03
Claims (41)
- 【請求項１】 患者における止血機能不全の存在を、少なくとも１つの時間
依存計測プロファイルから、予測するための方法であって、 ａ）未知のサンプルについて少なくとも１つの時間依存計測を行なって、時間
依存計測プロファイルを導出するために時間について個々の特性を計測するステ
ップと、 ｂ）少なくとも部分的に前記時間依存計測プロファイルの前記データを定義す
る前記１つまたはそれ以上の予測変数であって、該１つまたはそれ以上の予測変
数は凝固形成に先行する前記時間依存計測プロファイルのスロープを含む予測変
数を定義するステップと、 ｃ）前記止血機能不全と前記１つまたはそれ以上の予測変数との間の関係をあ
らわすモデルを導出するステップと、 ｄ）前記患者における止血機能不全の存在を予測すべく、前記ステップｃ）の
モデルを利用するステップと を備える方法。 - 【請求項２】 前記少なくとも１つの時間依存計測プロファイルは、少なく
とも１つの光学的プロファイルである請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 前記少なくとも１つの光学的プロファイルは、血栓症および
止血の検査のための自動化されたアナライザー（分析器）によって提供される請
求項２記載の方法。 - 【請求項４】 前記少なくとも１つの光学的プロファイルを導出するために
、１つまたはそれ以上の波長における複数の光学的計測が時間について行なわれ
、前記光学的計測は、前記患者のサンプルを通過する光透過率における変化に対
応する、請求項２記載の方法。 - 【請求項５】 前記少なくとも１つの光学的プロファイルを導出するために
、複数の光学的計測が時間について行なわれ、且つ前記複数の光学的計測は、各
々最初の光学的計測に対して正規化される、請求項２記載の方法。 - 【請求項６】 ステップａ）において、前記少なくとも１つの光学的プロフ
ァイルは、前記アナライザーによって自動的に提供され、それによって前記未知
のサンプルは、自動化されたプローブによってサンプル容器から検査ウェルへ自
動的に移送されて、前記サンプル内における前記特性の変化を開始させるために
、１つまたはそれ以上の試薬が前記検査ウェルに自動的に加えられ、前記光学的
データプロファイルを導出するために、時間についての前記特性の進展が、自動
的に光学的にモニタされる請求項３記載の方法。 - 【請求項７】 ステップｄ）の後に、予測された先天的なまたは後天性の平
衡失調あるいは治療上の条件が、前記自動化されたアナライザーのメモリに自動
的に格納されおよび／または前記自動化されたアナライザー上に表示される請求
項６記載の方法。 - 【請求項８】 ステップｄ）において、前記先天的なまたは後天性の平衡失
調あるいは治療上の条件の存在を確認するための１つまたはそれ以上のアッセイ
が自動的に行なわれる請求項６記載の方法。 - 【請求項９】 前記１つまたはそれ以上の確認アッセイは、前記アナライザ
ー上で自動的に命令され且つ実行され、前記１つまたはそれ以上のアッセイの結
果が前記自動化されたアナライザーのメモリに格納されおよび／または前記アナ
ライザー上に表示される請求項８記載の方法。 - 【請求項１０】 ステップａ）の前に、ステップｃ）において前記モデルを
導出するために使用される既知のサンプルからの１セットのデータを供給するス
テップをさらに備える、請求項１記載の方法。 - 【請求項１１】 既知のサンプルからの前記データは、前記既知のサンプル
に対する複数のアッセイを行なうことによって提供される請求項１０記載の方法
。 - 【請求項１２】 ステップａ）において、ステップｂ）における使用のため
に複数の時間依存計測プロファイルが導出される、請求項１記載の方法。 - 【請求項１３】 前記複数の時間依存計測プロファイルは、ＰＴ試薬、ＡＰ
ＴＴ試薬、フィブリノーゲン試薬およびＴＴ試薬によって開始されたアッセイか
らの少なくとも２つのプロファイルを含む、請求項１２記載の方法。 - 【請求項１４】 前記未知のサンプルは医療患者からのサンプルであり、ス
テップｄ）において、前記モデルおよび付加的な患者の医療データの両者が、前
記先天的なまたは後天性の平衡失調あるいは治療上の条件の存在を予測するため
に用いられる、請求項１記載の方法。 - 【請求項１５】 前記付加的な患者の医療データは、フィブリノーゲン、Ｄ
−ダイマー（二量体）または血小板カウント（計数）情報のうちのいずれかまた
はこれらの複数を含む、請求項１４記載の方法。 - 【請求項１６】 ステップ（ｄ）において、止血機能不全の前記予測は、患
者における疾病の進行または退縮をモニタするために複数回実行される、請求項
１記載の方法。 - 【請求項１７】 止血機能不全の前記予測は、播種性血管内凝固症の予測で
ある請求項１記載の方法。 - 【請求項１８】 播種性血管内凝固症の前記予測は、予測された症例（事例
）の少なくとも７５％において正しい請求項１７記載の方法。 - 【請求項１９】 前記時間依存計測プロファイルは、ＡＰＴＴアッセイ間に
おける、サンプルを通過する光学的な透過率である請求項１記載の方法。 - 【請求項２０】 前記時間依存計測プロファイルは、ＰＴアッセイ間におけ
る、サンプルを通過する光学的な透過率である請求項１記載の方法。 - 【請求項２１】 ステップ（ｂ）において、前記時間依存計測プロファイル
の前記スロープは、凝固の形成の開始の直前までのブランク時間の最後または所
定の時間期間から取得する、請求項１記載の方法。 - 【請求項２２】 前記時間依存計測プロファイルは、光学的透過率プロファ
イルであり、前記１つまたはそれ以上のパラメーターは、最小透過率および／ま
たは凝固時間を含んでいる請求項１記載の方法。 - 【請求項２３】 前記予測された止血機能不全は、外傷、悪性腫瘍、手術、
大動脈動脈瘤破裂、および全身性炎症性反応症候群を含む播種性血管内凝固症に
関連する１つまたはそれ以上の条件に起因するものである請求項１記載の方法。 - 【請求項２４】 前記止血機能不全の存在の予測は、該止血機能不全の存在
またはその尤度をフラグ立てすることを含む請求項１記載の方法。 - 【請求項２５】 前記唯一の予測変数が、凝固形成に先行する時間依存計測
プロファイルの前記スロープである請求項１記載の方法。 - 【請求項２６】 凝固形成に先行する時間依存計測プロファイルのスロープ
の前記予測変数は、約−０．０００３よりも小さいスロープである請求項１記載
の方法。 - 【請求項２７】 −０．０００３よりも小さい前記スロープは、凝固形成の
開始に先行する凝固の活性化に対応する請求項２６記載の方法。 - 【請求項２８】 前記予測された止血機能不全は、感染、外傷、大手術、悪
性腫瘍、肝臓疾患、妊娠および／または分娩、低酸素症、アシドーシス、リチウ
ム過量摂取、および移植拒絶反応のうちの１つまたはそれ以上に起因するもので
ある、請求項１記載の方法。 - 【請求項２９】 方法ステップ（ａ）から（ｄ）は、自動化されまたは半自
動化されたアナライザーにより実行され、且つ前記フラグ立ては、検査サンプル
がアナライザー上で実行されフラグ立てされる患者の止血機能不全の可能性また
は確率が存在することの、前記アナライザーの操作している者に対する、あるい
は前記アナライザー上における検査実行の結果の読み取りまたは評価をしている
者に対する警報である、請求項２４記載の方法。 - 【請求項３０】 前記警報は、紙プリントアウト上またはモニタ上の警報で
ある請求項２９記載の方法。 - 【請求項３１】 −０．０００３よりも小さいスロープは、前記患者のサン
プルのフラグ立てを生じさせ、且つ検査毎のスロープの急峻さの増大は、疾患の
進行に対応する請求項２７記載の方法。 - 【請求項３２】 前記患者のサンプルは、全血またはその一部である請求項
１記載の方法。 - 【請求項３３】 前記患者のサンプルは、血漿サンプルである請求項３２記
載の方法。 - 【請求項３４】 前記患者における止血機能不全の存在の前記予測は、止血
機能不全の診断に使用される他の検査よりも大きな特異性および感度を有する請
求項１記載の方法。 - 【請求項３５】 前記止血機能不全は、播種性血管内凝固症であり、且つ前
記患者における播種性血管内凝固症の前記予測は、播種性血管内凝固症の診断の
ために実行される他の検査よりも大きな特異性および感度を有する請求項１記載
の方法。 - 【請求項３６】 前記他の検査は、血小板カウント、Ｄ−ダイマーレベルの
決定、およびフィブリノーゲンレベルの決定のうちの１つまたはそれ以上である
請求項３５記載の方法。 - 【請求項３７】 前記予測される止血機能不全は、播種性血管内凝固症であ
り、且つ前記方法は、血小板カウント、Ｄ−ダイマーレベルおよび／またはフィ
ブリノーゲンレベルアッセイを実行することをさらに備える請求項１記載の方法
。 - 【請求項３８】 前記スロープは、どちらが短くても、凝固形成の開始に対
するブランク時間から、または凝固形成の開始の時間よりも短い所定の時間期間
から決定する請求項１記載の方法。 - 【請求項３９】 凝固形成に先行する時間依存計測プロファイルのスロープ
の前記予測変数は、約−０．０００５よりも小さいスロープである請求項１記載
の方法。 - 【請求項４０】 前記１つまたはそれ以上の予測変数は、複数の予測変数で
あり、前記プロファイルの一次導関数の最小値、前記一次導関数の前記最小値の
時間インデックス、前記プロファイルの二次導関数の最小値、前記二次導関数の
前記最小値の時間インデックス、前記未知のサンプルにおける前記時間依存計測
の間の凝固パラメーターにおける全体の変化、凝固時間、凝固形成に先行する前
記プロファイルのスロープ、および凝固形成後の前記プロファイルのスロープの
うちのいずれかまたは複数をさらに含む請求項１記載の方法。 - 【請求項４１】 患者における播種性血管内凝固症の存在を、時間依存計測
プロファイルから、予測するための方法であって、 ａ）未知のサンプルの時間依存計測を行なって、時間依存計測プロファイルを
導出するために時間について個々の特性を計測するステップと、 ｂ）どちらが短くても、凝固形成の開始までの、または凝固形成の開始の時間
よりも短い所定の時間期間までの時間依存計測プロファイルのスロープを計算す
るステップと、 ｃ）既知の陽性および既知の陰性サンプルから、ｃ）におけるパラメーターに
ついての、陽性および陰性サンプルを充分に分離する、スレッショールドを計算
するステップと、 ｄ）前記患者における播種性血管内凝固症の存在を予測すべく、前記ステップ
ｃ）の前記スレッショールドを利用するステップとを備える方法。
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007510444A (ja) * | 2003-10-21 | 2007-04-26 | コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ | 医療測定データの自動表示法 |
| WO2022054819A1 (ja) * | 2020-09-08 | 2022-03-17 | 積水メディカル株式会社 | 血液凝固反応の分析方法 |
| WO2022092248A1 (ja) * | 2020-10-29 | 2022-05-05 | 積水メディカル株式会社 | 血液凝固反応の検出方法 |
| WO2022186381A1 (ja) * | 2021-03-05 | 2022-09-09 | 積水メディカル株式会社 | 凝固時間延長要因の推定方法 |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7732213B2 (en) * | 1999-02-22 | 2010-06-08 | Coramed Healthcare, Inc. | Method of evaluating patient hemostasis |
| US6743596B1 (en) * | 2000-10-27 | 2004-06-01 | Biomerieux, Inc. | Method of determining global coagulability hemostatic potential |
| EP1476752A4 (en) * | 2002-02-27 | 2008-02-13 | Bio Merieux Inc | METHOD FOR DIAGNOSING AND MONITORING HEMOSTATIC DYSFUNCTION, SEVERE INFECTION AND SYSTEMATIC INFLAMMATORY RESPONSE SYNDROME |
| EP1565570A4 (en) | 2002-11-12 | 2005-12-28 | Becton Dickinson Co | DIAGNOSIS OF SEPTICEMIA OR SIRS USING BIOMARKER PROFILES |
| EP1575978A4 (en) | 2002-11-12 | 2006-04-19 | Becton Dickinson Co | DIAGNOSIS OF SEPSIS OR SIRS USING BIOLOGICAL MARKERS PROFILES |
| JP2008538007A (ja) | 2005-04-15 | 2008-10-02 | ベクトン，ディッキンソン アンド カンパニー | 敗血症の診断 |
| US7480593B2 (en) * | 2005-08-03 | 2009-01-20 | Suresh Gopalan | Methods and systems for high confidence utilization of datasets |
| CN101946169B (zh) * | 2008-02-14 | 2013-06-12 | 欧雷恩诊断公司 | 用于预测未来特性的方法 |
| US8669113B2 (en) | 2008-04-03 | 2014-03-11 | Becton, Dickinson And Company | Advanced detection of sepsis |
| WO2011159820A1 (en) * | 2010-06-15 | 2011-12-22 | Bayer Healthcare Llc | Device |
| KR102044940B1 (ko) | 2012-05-07 | 2019-11-14 | 가부시키가이샤 엘에스아이 메디엔스 | 파종성 혈관 내 응고 증후군 또는 감염성 파종성 혈관 내 응고 증후군을 검출하는 방법 |
| US9597001B2 (en) * | 2012-08-22 | 2017-03-21 | Ben-Gurion University Of The Negev Research & Development Authority | Separating clinically relevant sources of electrical activity in ECG signals |
| US10823743B1 (en) | 2013-10-28 | 2020-11-03 | Ifirst Medical Technologies, Inc. | Methods of measuring coagulation of a biological sample |
| JP6430809B2 (ja) * | 2014-12-19 | 2018-11-28 | 公立大学法人奈良県立医科大学 | 血液検体を判定するための方法、システム及びコンピュータプログラム、並びに血液検体分析装置 |
| US10872410B2 (en) | 2016-09-29 | 2020-12-22 | Animantis, Llc | Methods and apparatus for assessing immune system activity and therapeutic efficacy |
| EP3404665B1 (en) * | 2017-05-15 | 2024-03-06 | Medial Research Ltd. | Systems and methods for aggregation of automatically generated laboratory test results |
| GB202004047D0 (en) | 2020-03-20 | 2020-05-06 | Ainger Phill | Point of care sepsis assay device and method |
| JP2022062969A (ja) * | 2020-10-09 | 2022-04-21 | シスメックス株式会社 | 血液検体の分析方法、分析装置、および分析プログラム |
Family Cites Families (107)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US590665A (en) * | 1897-09-28 | Machine | ||
| US1691741A (en) * | 1928-11-13 | Carrying bag and handle therefor | ||
| US177089A (en) * | 1876-05-09 | Improvement in bit-stocks | ||
| US1076086A (en) * | 1910-10-21 | 1913-10-21 | Charles C Vosburgh | Window-furnishing. |
| US2070327A (en) * | 1931-06-08 | 1937-02-09 | Wood Newspaper Mach Corp | Paper roll braking mechanism |
| US2005014A (en) * | 1932-04-19 | 1935-06-18 | Warner Brothers Pictures Inc | Focusing device for a motion picture camera |
| US2012877A (en) * | 1932-11-03 | 1935-08-27 | Iwasa Morizo | Hearing appliance |
| US2061953A (en) * | 1936-02-12 | 1936-11-24 | Sampson Max | Toy aeroplane and control therefor |
| US2364453A (en) * | 1939-09-13 | 1944-12-05 | Standard Oil Co | Processing hydrocarbon distillates |
| US2635081A (en) * | 1950-12-13 | 1953-04-14 | Sun Oil Co | Molybdenum disulfide on a spent cracking catalyst |
| US3307392A (en) * | 1964-05-04 | 1967-03-07 | Research Corp | Automatic prothrombin timer apparatus and method |
| US3458287A (en) * | 1965-04-29 | 1969-07-29 | Medical Laboratory Automation | Method and means of determining endpoint times in blood clotting tests |
| US3502878A (en) * | 1967-09-22 | 1970-03-24 | Us Health Education & Welfare | Automatic x-ray apparatus for limiting the field size of a projected x-ray beam in response to film size and to source-to-film distance |
| US3658480A (en) * | 1970-04-13 | 1972-04-25 | Bio Data Corp | Coagulation timing apparatus, and method |
| US4047890A (en) * | 1973-11-01 | 1977-09-13 | Bio/Data Corporation | Method and apparatus for determining deficiencies in enzymatic reactors particularly clotting factor levels in blood plasmas |
| SU590665A1 (ru) | 1976-02-11 | 1978-01-30 | Новосибирский государственный медицинский институт | Способ исследовани процесса свертывани крови |
| US4040788A (en) * | 1976-04-05 | 1977-08-09 | Sanford L. Simons | Apparatus, instrumentation, and method for comparing samples |
| DE2635081C3 (de) | 1976-08-04 | 1980-08-07 | Bio/Data Corp., Willow Grove, Pa. (V.St.A.) | Verfahren und Vorrichtung zur Bestimmung von Blutplasma-Gerinnungsfaktorpegeln |
| FR2364453A1 (fr) | 1976-09-08 | 1978-04-07 | Lacombe Pierre | Dispositif electronique apportant un perfectionnement aux appareils destines a analyser la coagulation sanguine : prothrombinometre citrate-oxalate |
| US4199748A (en) * | 1976-11-01 | 1980-04-22 | Rush-Presbyterian-St. Luke's Medical Center | Automated method and apparatus for classification of cells with application to the diagnosis of anemia |
| JPS5451893A (en) | 1977-09-30 | 1979-04-24 | Sankyo Co | Measuring of blood coagulating time |
| JPS5822703B2 (ja) * | 1978-08-30 | 1983-05-10 | 三共株式会社 | 血液凝固測定方法 |
| US4254760A (en) * | 1978-09-22 | 1981-03-10 | Sirimarco Robert A | Ceramic heat absorption panel |
| US4289498A (en) * | 1979-01-08 | 1981-09-15 | Ortho Diagnostics, Inc. | One-stage prothrombin assay and compositions useful therein |
| US4766083A (en) * | 1982-04-04 | 1988-08-23 | Wako Pure Chemical Industries, Ltd. | Method for the photometric determination of biological agglutination |
| SU1076086A1 (ru) | 1982-12-28 | 1984-02-29 | Всесоюзный Научно-Исследовательский И Конструкторский Институт Медицинской Лабораторной Техники | Гемокоагулограф |
| US4705756A (en) | 1983-01-26 | 1987-11-10 | University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Method of determining the existence and/or the monitoring of a pathological condition in a mammal |
| EP0115459A3 (en) | 1983-01-26 | 1986-11-20 | University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Hematological prediction of sepsis and other disease states |
| JPS59203959A (ja) | 1983-05-04 | 1984-11-19 | Toa Medical Electronics Co Ltd | 血液凝固時間測定装置 |
| JPH0695095B2 (ja) | 1983-11-25 | 1994-11-24 | 株式会社島津製作所 | 全自動血液分析装置 |
| DE3502878A1 (de) | 1985-01-29 | 1986-07-31 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verfahren zur bestimmung des fibrinolytischen zustands von plasma |
| JPS61272655A (ja) | 1985-05-28 | 1986-12-02 | Iryo Kogaku Kenkyusho:Kk | 血小板凝集能の定量的判定方法 |
| GB8516081D0 (en) * | 1985-06-25 | 1985-07-31 | Ciba Geigy Ag | Assay & purification of amyloid components |
| US4902630A (en) * | 1985-07-22 | 1990-02-20 | Abbott Laboratories | Fluorescence polarization immunoassy and reagents for measurement of c-reactive protein |
| WO1989009628A1 (en) | 1988-04-04 | 1989-10-19 | Potempa Lawrence A | Binding of immune complexes by modified forms of c-reactive protein |
| US5593897A (en) * | 1988-04-04 | 1997-01-14 | Northwestern University | Binding of immune complexes by modified forms of C-reactive protein |
| US4965725B1 (en) * | 1988-04-08 | 1996-05-07 | Neuromedical Systems Inc | Neural network based automated cytological specimen classification system and method |
| US5156974A (en) * | 1988-05-27 | 1992-10-20 | Biodata Corporation | Method for determining the fibrinogen level of a blood sample |
| US5003065A (en) * | 1988-06-14 | 1991-03-26 | Carey Merritt | Compounds and process for measuring c-reactive protein |
| US5697369A (en) * | 1988-12-22 | 1997-12-16 | Biofield Corp. | Method and apparatus for disease, injury and bodily condition screening or sensing |
| US5055412A (en) * | 1989-03-21 | 1991-10-08 | Proksch Gary J | Factor sensitive reagent for testing of blood coagulation containing ellagic acid and divalent metal ions and method of making the same |
| US5500345A (en) * | 1989-04-25 | 1996-03-19 | Iatron Laboratories, Inc. | Hybridomas producing monoclonal antibodies specific for C-reactive protein and methods for detection of C-reactive protein |
| WO1991000872A1 (en) | 1989-06-27 | 1991-01-24 | Rush-Presbyterian-St. Luke's Medical Centre | Monoclonal antibodies to c-reactive protein |
| US5051357A (en) | 1989-07-14 | 1991-09-24 | Board Of Trustees Operating Michigan State University | Method and assay using inactivation of factors Va and VIIIa by activated Protein C to diagnose thrombic disease or assay for Protein C and kit therefor |
| WO1991001383A1 (en) * | 1989-07-14 | 1991-02-07 | Michigan State University | Method for diagnosing blood clotting disorders |
| JP3055933B2 (ja) | 1989-07-20 | 2000-06-26 | アナリティカル・コントロール・システムズ・インコーポレーテッド | 改良された安定な凝固対照 |
| SU1691741A1 (ru) | 1989-08-25 | 1991-11-15 | Донецкий государственный медицинский институт | Способ прогнозировани геморрагических осложнений при травматической болезни |
| US4998535A (en) * | 1989-09-05 | 1991-03-12 | Univ. of Washington New England Medical Center Hospitals, Inc. | Thrombolysis predictive instrument |
| US5262303A (en) | 1989-10-13 | 1993-11-16 | Trustees Of Boston University | Ligand/anti-ligand assays for adherent proteins |
| IE904244A1 (en) | 1989-12-01 | 1991-06-05 | Akzo Nv | Direct fibrinogen assay |
| US5646046A (en) * | 1989-12-01 | 1997-07-08 | Akzo Nobel N.V. | Method and instrument for automatically performing analysis relating to thrombosis and hemostasis |
| US5169786A (en) * | 1989-12-19 | 1992-12-08 | Ortho Diagnostic Systems, Inc. | Method of determining levels of extrinsic and intrinsic clotting factors and protein c |
| EP0525035B1 (en) | 1990-04-17 | 1996-07-03 | Analytical Control Systems, Inc. | Coagulation assays and reagents |
| US5862304A (en) * | 1990-05-21 | 1999-01-19 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Method for predicting the future occurrence of clinically occult or non-existent medical conditions |
| US5218529A (en) * | 1990-07-30 | 1993-06-08 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Neural network system and methods for analysis of organic materials and structures using spectral data |
| JPH04254760A (ja) | 1991-01-30 | 1992-09-10 | Eiken Chem Co Ltd | 血清アミロイドａ標準物質、およびその設定方法 |
| US5221628A (en) * | 1991-03-19 | 1993-06-22 | Northwestern University | Binding of aggregated immunoglobulin or immune complexes by serum amyloid P component |
| RU2012877C1 (ru) | 1991-04-01 | 1994-05-15 | Белорусский научно-исследовательский институт охраны материнства и детства | Способ прогнозирования синдрома дыхательных расстройств у недоношенных новорожденных |
| US5180835A (en) * | 1991-06-25 | 1993-01-19 | American Cyanamid Company | Process for the preparation of monomeric tetramethoxymethylglycoloril |
| DE69122752T2 (de) | 1991-08-02 | 1997-04-10 | Grifols Grupo Sa | Verfahren und Vorrichtung zur Bestimmung der Gerinnungszeit von Blut und Plasma |
| AU2870992A (en) | 1991-10-04 | 1993-05-03 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska, The | A soluble thrombomodulin-based one-stage assay for vitamin k-dependent coagulation-inhibiting proteins |
| US5716795A (en) * | 1991-10-04 | 1998-02-10 | Matschiner; John T. | Thrombomodulin-based coagulometric assay of the protein C system |
| CA2121680C (en) | 1991-11-04 | 2005-03-22 | Andrew E. Senyei | Screening method for identifying women at increased risk for preterm delivery |
| JPH05180835A (ja) | 1991-12-27 | 1993-07-23 | S R L:Kk | ループスアンチコアグラントの測定方法 |
| US5318958A (en) | 1992-05-29 | 1994-06-07 | Queen's University At Kingston | Amyloid precursor protein |
| JP2934557B2 (ja) | 1992-07-10 | 1999-08-16 | 国際試薬株式会社 | 血液凝固時間測定方法とその装置 |
| JPH0636061A (ja) * | 1992-07-21 | 1994-02-10 | Fujitsu Ltd | 階層型ニューラルネットワークの学習方式 |
| US5388164A (en) * | 1992-08-19 | 1995-02-07 | Olympus Optical Co., Ltd. | Method for judging particle agglutination patterns using neural networks |
| JP3224607B2 (ja) | 1992-09-11 | 2001-11-05 | 株式会社アズウェル | 血液凝固第ｘｉｉｉ因子活性測定方法および該測定用試薬キット |
| US5369484A (en) | 1992-11-09 | 1994-11-29 | Akzo N.V. | Multiple discrete analyzer test apparatus and method |
| US5358852A (en) * | 1992-12-21 | 1994-10-25 | Eastman Kodak Company | Use of calcium in immunoassay for measurement of C-reactive protein |
| RU2070327C1 (ru) | 1992-12-25 | 1996-12-10 | Безруков Александр Васильевич | Устройство для измерения времени свертывания крови |
| US5344754A (en) | 1993-01-13 | 1994-09-06 | Avocet Medical, Inc. | Assay timed by electrical resistance change and test strip |
| JP2938302B2 (ja) | 1993-02-25 | 1999-08-23 | 国際試薬株式会社 | 血液凝固時間測定方法とその装置 |
| JPH06249857A (ja) * | 1993-02-26 | 1994-09-09 | Hitachi Ltd | 自動分析装置 |
| RU2061953C1 (ru) | 1993-03-10 | 1996-06-10 | Тюменский государственный медицинский институт МЗ РФ | Способ количественного определения общей коагуляционной активности тромбоцитов |
| US5670329A (en) * | 1993-05-28 | 1997-09-23 | Cardiovascular Diagnostics, Inc. | Method and analytical system for performing fibrinogen assays accurately, rapidly and simply using a rotating magnetic field |
| DE59309435D1 (de) * | 1993-06-30 | 1999-04-15 | Diagnostische Forsch Stiftung | Messung des aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (APTT) in einer Einstufen-Reaktion |
| DE69434128T2 (de) | 1993-08-16 | 2005-11-10 | Biomerieux, Inc. | Methode und gerät zur automatischen durchführung von analysen bezüglich thrombose und blutgerinnung |
| US5526111A (en) * | 1993-08-31 | 1996-06-11 | Boehringer Mannheim Corporation | Method and apparatus for calculating a coagulation characteristic of a sample of blood a blood fraction or a control |
| US5472852A (en) | 1993-09-15 | 1995-12-05 | Oklahoma Medical Research Foundation | Assay for detection of selective Protein C inhibition by patients |
| US5473732A (en) * | 1993-11-02 | 1995-12-05 | Chang; Hou-Mei H. | Relational artificial intelligence system |
| US5553616A (en) * | 1993-11-30 | 1996-09-10 | Florida Institute Of Technology | Determination of concentrations of biological substances using raman spectroscopy and artificial neural network discriminator |
| US5856114A (en) * | 1994-03-21 | 1999-01-05 | The University Of Vermont | Immunologic detection of factor VA fragments in hemorrhagic and thrombotic clinical settings |
| ATE202633T1 (de) | 1994-04-28 | 2001-07-15 | Dade Behring Inc | Kalibrator für prothrombin-zeit-assays |
| AU1287595A (en) | 1994-08-26 | 1996-03-22 | Immtech International, Inc. | A mutant protein and methods and materials for making and using it |
| US5504011A (en) * | 1994-10-21 | 1996-04-02 | International Technidyne Corporation | Portable test apparatus and associated method of performing a blood coagulation test |
| SE9403833D0 (sv) * | 1994-11-08 | 1994-11-08 | Global Hemostasis Inst Mgr Ab | Analysförfarande och kit |
| US5705395A (en) * | 1994-11-14 | 1998-01-06 | The Scripps Research Institute | Method for diagnosis of thrombotic disorders |
| US5567596A (en) * | 1994-12-29 | 1996-10-22 | Research Foundation Of State University Of New York | Rapid assay of activators and inhibitors of clotting |
| DE69615339T2 (de) | 1995-01-10 | 2002-07-04 | Hemker Hendrik Coenraad | Verfahren zum nachweis des endogenen thrombin-potentials und thrombin substrate zur verwendung in diesen verfahren |
| US5708591A (en) * | 1995-02-14 | 1998-01-13 | Akzo Nobel N.V. | Method and apparatus for predicting the presence of congenital and acquired imbalances and therapeutic conditions |
| US6429017B1 (en) * | 1999-02-04 | 2002-08-06 | Biomerieux | Method for predicting the presence of haemostatic dysfunction in a patient sample |
| US6898532B1 (en) * | 1995-06-07 | 2005-05-24 | Biomerieux, Inc. | Method and apparatus for predicting the presence of haemostatic dysfunction in a patient sample |
| US6321164B1 (en) * | 1995-06-07 | 2001-11-20 | Akzo Nobel N.V. | Method and apparatus for predicting the presence of an abnormal level of one or more proteins in the clotting cascade |
| US5780255A (en) | 1995-06-09 | 1998-07-14 | Instrumentation Laboratory, S.P.A. | Protein C pathway screening test |
| US6194163B1 (en) | 1995-07-21 | 2001-02-27 | The Provost, Fellows And Scholars Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin | Method for the quantitative measurement of human acute phase serum amyloid A protein; recombinant protein; specific antibody |
| US5766869A (en) | 1995-11-30 | 1998-06-16 | Ahs Hospital Corp. | Factor V ratio blood test for susceptibility to thromboembolism |
| ES2231860T3 (es) | 1996-03-22 | 2005-05-16 | Dade Behring Inc. | Dispositivo de conservacion y prueba de reactivos que se usan en combinacion. |
| JPH1026621A (ja) | 1996-07-12 | 1998-01-27 | Dai Ichi Pure Chem Co Ltd | イムノアッセイ法 |
| JP3876022B2 (ja) | 1996-09-26 | 2007-01-31 | 生化学工業株式会社 | 血液凝固時間に影響を与える物質の定量方法 |
| EP0841566A1 (en) | 1996-11-11 | 1998-05-13 | Pentapharm A.G. | Positive control plasma for lupus anticoagulant |
| DK1493439T3 (da) * | 1997-04-02 | 2012-01-30 | Brigham & Womens Hospital | Middel til fastlæggelse af en persons risikoprofil for aterosklerotisk sygdom |
| US6010911A (en) * | 1997-04-30 | 2000-01-04 | Medtronic, Inc. | Apparatus for performing a heparin-independent high sensitivity platelet function evaluation technique |
| US6027115A (en) * | 1998-03-25 | 2000-02-22 | International Game Technology | Slot machine reels having luminescent display elements |
| US6249855B1 (en) * | 1998-06-02 | 2001-06-19 | Compaq Computer Corporation | Arbiter system for central processing unit having dual dominoed encoders for four instruction issue per machine cycle |
| CN1309770A (zh) * | 1998-07-31 | 2001-08-22 | 华莱士·E·卡罗尔 | 确定抗凝治疗因子的设备和方法 |
-
2000
- 2000-02-04 JP JP2000597634A patent/JP4486260B2/ja not_active Expired - Fee Related
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-
2004
- 2004-07-02 US US10/884,293 patent/US7211438B2/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007510444A (ja) * | 2003-10-21 | 2007-04-26 | コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ | 医療測定データの自動表示法 |
| WO2022054819A1 (ja) * | 2020-09-08 | 2022-03-17 | 積水メディカル株式会社 | 血液凝固反応の分析方法 |
| WO2022092248A1 (ja) * | 2020-10-29 | 2022-05-05 | 積水メディカル株式会社 | 血液凝固反応の検出方法 |
| WO2022186381A1 (ja) * | 2021-03-05 | 2022-09-09 | 積水メディカル株式会社 | 凝固時間延長要因の推定方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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