JP2022062969A - 血液検体の分析方法、分析装置、および分析プログラム - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、従来よりも高い精度で延長原因を予測することが可能な、血液検体の分析方法、分析装置、および分析プログラムを提供することを課題とする。
図1から図14を用いて、本実施形態の分析装置(以下、単に「分析装置1」とする)を説明する。
1-1.分析装置のハードウエア構成
分析装置1は、血液検体に凝固測定試薬を添加することにより調製された測定試料に光を照射し、測定試料に照射された光の透過光を検出し、検出した光に基づいて血液検体を分析する装置である。本実施形態の分析装置1の外観例を図1に示す。分析装置1は、検出情報を取得するための測定部2と、タッチパネル式でデータの入力が可能なディスプレイ4と、を備えている。分析装置1のハードウエア構成例を図2に示す。
測定部2内の信号の伝送は、バス209を介して行われる。
光源320は、第1光源321、第2光源322および第3光源323を含んでいる。
なお、光ファイバ部330の出射端332において各波長の光の強度分布が十分に均一化される場合には、均一化部材350を設けなくてもよい。
図5に、制御部201による測定・分析処理の流れを示す。制御部201は、ステップS1において、測定プログラム202aに基づいて測定処理を実行する。次に、制御部201は、ステップS2において、分析プログラム202bに基づいて分析処理を実行する。
図6に測定プログラム202aに基づいて制御部201が実行する測定処理の流れを示す。
制御部201は、ステップS11において、各血液検体についてオーダーされた血液凝固パラメータ(分析項目)の情報を血液検体ごとに取得する。血液凝固パラメータの情報は、オペレータがディスプレイ4から入力した情報を受け付けてもよい。あるいは、ネットワークを介して、例えば医療施設の電子カルテシステムから取得してもよい。血液検体と血液凝固パラメータの情報は、例えば検査依頼時に発行される識別子により紐付けることができる。
また、凝固活性化試薬は、カルシウムイオンを供給できる試薬である。国際標準法にしたがえば、凝固活性化試薬は、20mMの塩化カルシウム溶液である。
図7に分析プログラム202bに基づいて制御部201が実行する分析処理の流れを示す。
制御部201は、ステップS21において、血液凝固曲線を構成する複数のデータを含むデータ群を取得する。具体的には、制御部201は、受光部11から出力された受光強度に応じた複数のデータ(デジタルデータ)を、時系列に配列し、記憶部202に記憶する。
深層学習アルゴリズムは、ニューラルネットワーク構造を有するアルゴリズムである限り制限されない。畳み込みニューラルネットワーク、フルコネクトニューラルネットワークおよびこれらの組み合わせ等を含み得る。
図10に深層学習アルゴリズムの訓練の概要を示す。
図11の訓練された深層学習アルゴリズム60の入力層60aには、分析対象となる血液検体から取得された、血液凝固曲線を構成する複数のデータを含むデータ群を解析データとして入力する。分析対象の血液検体は、血液凝固時間の延長があるか否かが不明な患者から採取されたものであっても、血液凝固時間の延長があることが判明している患者から採取されたものであってもよい。
なお、本ステップS27は省略可能である。
2-1.訓練装置の構成
本明細書に開示されるある実施形態は、深層学習アルゴリズム50の訓練装置5(以下、単に「訓練装置5」とする)に関する。訓練装置5の外観例を図15(A)に示す。訓練装置5は、入力部511と、出力部512と通信可能に接続されている。訓練装置5は、いわゆる汎用コンピュータである。
制御部501は、CPU等の演算処理装置を備える。
訓練装置5内の信号の伝送は、バス510を介して行われる。
図16に訓練プログラム502bが実行する訓練処理の例を示す。
分析プログラム202b、および/または訓練プログラム502bは記憶媒体等のプログラム製品として提供されうる。前記コンピュータプログラムは、ハードディスク、フラッシュメモリ等の半導体メモリ素子、光ディスク等の記憶媒体に記憶される。前記記憶媒体へのプログラムの記憶形式は、前記制御部が前記プログラムを読み取り可能である限り制限されない。
4.変形例
図17に、分析装置1の変形例として、分析装置1’を示す。分析装置1’は、例えばクラウドサービス提供者のコンピュータであり、ネットワーク99を介して、公知の血液分析装置100と接続されている。分析装置1’は、制御部201と、記憶部202と、入力インタフェース(I/F)206と、出力インタフェース(I/F)207と通信インタフェース(I/F)208と、バス209を備えている。制御部201と、入力インタフェース(I/F)206と、出力インタフェース(I/F)207と通信インタフェース(I/F)208と、バス209としては、分析装置1と同じものを使用可能である。記憶部202’としては、分析装置1の記憶部202から測定プログラム201aを除き、分析プログラム202bを分析プログラム202b’に変更したものを使用可能である。
図18に、分析装置1’の制御部201が分析プログラム202b’に基づいて実行する処理のフローを示す。制御部201は、ステップS201において、分析装置100から、血液凝固曲線を構成する複数のデータを含むデータ群と、血液凝固時間とを受信する。受信するデータ群は、図7のステップS22で取得されるデータ群と同様のデータ群である。また、受信する凝固時間は、図7のステップS23で取得される凝固時間と同様の凝固時間である。その後、制御部201は、ステップS204~S207を実行する。ステップS204~S207は、それぞれ、図7のステップS24~S27と同様の処理であるため説明を省略する。
公知の血液分析装置100としては、例えば、シスメックス株式会社製の全自動血液凝固測定装置CN-6000、CN-3000等が使用できる。
5-1.従来法との比較
APTTの延長原因が、ループスアンチコアグラント(LA)の存在である検体(血漿)と、第8因子インヒビター(FVIII inhibitor)の存在である検体と、を用いて、APTTの測定を行った。その測定結果を用いて、従来法(一次微分法)と分析装置1によって実行された本分析方法の予測精度を比較した。図19と図20にその結果を示す。図19(A)は、各検体の一次微分曲線におけるピーク値(min1)を横軸とするヒストグラムを示す。図19(B)は、本分析方法によって出力されたAPTTの延長原因が、第8因子インヒビターの存在である確率を横軸とするヒストグラムを示す。従来法では、min1=1.5~min1=3.5において、LA陽性検体と第8因子インヒビター含有検体が重なってしまい、両者を分離できていない。一方本分析方法では、LA陽性検体と、第8因子インヒビター含有検体と、を分離することができた。このことから本分析方法により、従来法では予測できなかった検体(min1=1.5~min1=3.5を示す検体)について、血液凝固時間の延長の原因を予測できることが示された。
図21にワーファリン投与血液検体94件、DOACs投与血液検体93検体、肝機能低下血液検体39検体について、PT測定を行い、分析装置1によって本分析方法を実行したときのROC曲線を示す。ワーファリン投与血液検体(図21A)、肝機能低下血液検体(図21C)について、AUCが0.80を上回る精度で予測することができた。DOACs投与血液検体(図21B)については、ワーファリン投与血液検体および肝機能低下血液検体よりも低いが、AUCが0.74を上回る精度で予測することができた。
図22に第8因子(FVIII)インヒビター陽性血液検体24検体、第8因子(FVIII)欠乏血液検体23検体、LA陽性血液検体80検体、ヘパリン投与血液検体70検体、DOACs投与血液検体79検体について、APTT測定を行い、分析装置1によって本分析方法を実行したときのROC曲線を示す。いずれも、AUCが0.80を上回る精度で予測することができた。
図23に第8因子(FVIII)インヒビター陽性血液検体15検体、LA陽性血液検体51検体、肝機能低下血液検体36検体、ヘパリン投与血液検体60検体、DOACs投与血液検体56検体について、PT測定とAPTT測定を行い、分析装置1によって本分析方法を実行したときのROC曲線を示す。いずれも、AUCが0.82を上回る精度で予測することができた。
2 測定部
201 制御部
Claims (33)
- 血液検体の分析方法であって、
血液凝固曲線またはその微分曲線を構成する複数のデータを含むデータ群を取得し、
前記データ群を深層学習アルゴリズムに入力し、
前記深層学習アルゴリズムから得られる結果に基づき、前記血液検体における血液凝固時間の延長の原因に関する情報を出力する、
前記分析方法。 - 前記データ群に含まれる複数の前記データは、前記血液凝固曲線を構成する、請求項1に記載の分析方法。
- 前記データ群に含まれる複数の前記データは、前記血液凝固曲線の一次微分曲線または二次微分曲線を構成する、請求項1に記載の分析方法。
- 前記データ群に含まれる複数の前記データは、凝固反応の開始から終了までの間に、所定間隔ごとに取得される、請求項1から3のいずれか一項に記載の分析方法。
- 前記データ群に含まれる複数の前記データが、光学的な測定によって得られる、請求項1から4のいずれか一項に記載の分析方法。
- 前記データ群が、第1の波長の光を、前記血液検体と凝固時間測定試薬とを含む測定試料に照射することで得られた、複数の前記データと、第1の波長とは異なる第2の波長の光を前記測定試料に照射することで得られた、複数の前記データと、を含む、請求項5に記載の分析方法。
- 前記データ群が、第1の血液凝固パラメータについての第1データ群と、第2の血液凝固パラメータについての第2データ群と、を含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の分析方法。
- 前記血液凝固時間の延長の原因が、活性化部分トロンボプラスチン時間の延長に関する原因、およびプロトロンビン時間の延長に関する原因よりなる群から選択される少なくとも1つである、請求項1から7のいずれか一項に記載の分析方法。
- 前記血液凝固延長の原因が、肝疾患;播種性血管内凝固症候群;ビタミンK欠乏;大量出血;凝固因子の減少、欠乏または機能異常;凝固因子インヒビターの存在;ループスアンチコアグラントの存在;抗凝固薬の使用;異常タンパク質の存在;および採血手技に由来するものよりなる群から選択される少なくとも1つである、請求項8に記載の分析方法。
- 前記凝固因子の減少、欠乏または機能異常が、フィブリノーゲン、第2因子、第5因子、第7因子、第8因子、フォンビレブランド因子、第9因子、第10因子、第11因子、第12因子、HMWK(High Molecular Weight Kininogen)、およびプレカリクレインよりなる群から選択される少なくとも1つの減少、欠乏または機能異常である、請求項9に記載の分析方法。
- 前記凝固因子インヒビターが、第5因子インヒビター、第8因子インヒビター、フォンビレブランド因子インヒビター、および第9因子インヒビターよりなる群から選択される少なくとも1つである、請求項9に記載の分析方法。
- 前記採血手技に由来するものが、ヘパリンの混入を含む、請求項9に記載の分析方法。
- 前記血液凝固時間の延長の原因に関する情報は、前記血液凝固時間の延長の原因候補を示すラベルと、前記ラベルによって示された原因候補が、前記血液凝固時間の延長の原因である確率と、を含む、請求項1から12のいずれか一項に記載の分析方法。
- 前記血液凝固時間の延長の原因に関する情報は、前記血液凝固時間の延長の原因候補を示すラベルと、血液凝固時間の延長の複数の原因候補のうち、前記ラベルによって示された前記原因候補が、前記血液凝固時間の延長の原因である確率と、を含む、請求項1から12のいずれか一項に記載の分析方法。
- 前記血液凝固時間の延長の原因に関する情報の出力において、前記確率を、グラフ形式で表示する、請求項13または14に記載の分析方法。
- 前記血液凝固時間の延長の原因に関する情報の出力において、前記確率の最も高い血液凝固時間の延長の原因候補を示すラベルを出力する、請求項13から15のいずれか一項に記載の分析方法。
- 前記血液凝固時間の延長の原因に関する情報の出力において、前記確率が所定の閾値以上を示した血液凝固時間の延長の原因候補を示すラベルを出力する、請求項13から15のいずれか一項に記載の分析方法。
- さらに、前記所定の閾値の設定を受け付ける、請求項17に記載の分析方法。
- 前記深層学習アルゴリズムから得られる結果に基づき、追加検査に関する情報を出力することをさらに含む、請求項1から18のいずれか一項に記載の分析方法。
- 前記追加検査が、凝固因子の検査、凝固因子インヒビターの検査、および前記測定試料について実施された測定項目の再検査よりなる群から選択される少なくとも1つである、請求項19に記載の分析方法。
- 前記追加検査に関する情報の出力において、前記追加検査が複数あるとき、各追加検査の優先順位が出力される、請求項19または20に記載の分析方法。
- 前記追加検査で特定された血液凝固時間の延長の原因を、前記データ群と関連付けて記憶することをさらに含む、請求項19から21のいずれか一項に記載の分析方法。
- さらに、前記関連付けて記憶された前記データ群を前記血液凝固時間の延長の原因とともに出力する、請求項22に記載の分析方法。
- 前記血液検体が、血液凝固時間が延長しているか否かを判定することをさらに含み、
前記血液凝固時間の延長の原因に関する情報の出力は、延長があると判定された場合は実行され、延長がないと判定された場合は実行されない、
請求項1から23のいずれか一項に記載の分析方法。 - 前記血液凝固時間の延長の原因に関する情報の出力要求を受け付けることをさらに含み、
前記血液凝固時間の延長の原因に関する情報の出力は、前記出力要求を受け付けると実行される、
請求項1から24のいずれか一項に記載の分析方法。 - 血液凝固パラメータの種類に応じて、入力先の前記深層学習アルゴリズムを、複数の深層学習アルゴリズムから選択することをさらに含む、請求項1から25のいずれか一項に記載の分析方法。
- 前記血液凝固曲線が、活性化部分トロンボプラスチン時間、またはプロトロンビン時間を取得するための曲線である、請求項1から26のいずれか一項に記載の分析方法。
- 前記深層学習アルゴリズムが、血液凝固時間の延長の原因が既知である血液検体と凝固時間測定試薬とを含む測定試料から得られた、前記データ群と、血液凝固時間の延長の原因を示すラベルと、を含むデータセットにより訓練したものである、請求項1から27のいずれか一項に記載の分析方法。
- 深層学習アルゴリズムが、畳み込みニューラルネットワークを含む、請求項1から28のいずれか一項に記載の分析方法。
- 前記血液検体と凝固時間測定試薬とを含む測定試料を調製することと、
前記測定試料から、前記血液凝固曲線を構成する複数の検出情報を生成することと、をさらに含み、
生成された前記複数の検出情報に基づき、前記データ群を取得する、請求項1から29のいずれか一項に記載の分析方法。 - 前記血液検体と凝固時間測定試薬とを含む測定試料から前記データ群を生成する分析装置より、ネットワークを介して、前記データ群を受信し、受信した前記データ群を前記深層学習アルゴリズムに入力する、請求項1から29のいずれか一項に記載の分析方法。
- 血液検体の分析装置であって、
前記血液検体と凝固時間測定試薬とを含む測定試料を調製し、前記測定試料から、血液凝固曲線を構成する複数の検出情報を出力する測定部と、
制御部と、を備え、
前記制御部は、
前記複数の検出情報に基づき、前記血液凝固曲線またはその微分曲線を構成する複数のデータを含むデータ群を取得し、
前記データ群を深層学習アルゴリズムに入力し、
前記深層学習アルゴリズムから得られる結果に基づき、前記血液検体における血液凝固時間の延長の原因に関する情報を出力する、
前記分析装置。 - コンピュータに実行させたときに、
コンピュータに、
血液凝固曲線またはその微分曲線を構成する複数のデータを含むデータ群を取得するステップと、
前記データ群を深層学習アルゴリズムに入力するステップと、
前記深層学習アルゴリズムから得られる結果に基づき、血液検体における血液凝固時間の延長の原因に関する情報を出力するステップと、
を実行させる、前記血液検体の分析プログラム。
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