JP2024092624A - 採血不良判定方法、血液凝固解析方法、コンピュータプログラム、及び血液凝固解析システム - Google Patents

採血不良判定方法、血液凝固解析方法、コンピュータプログラム、及び血液凝固解析システム Download PDF

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Abstract

Figure 2024092624000001
【課題】客観的に採血不良を検出する方法を提供することを課題とする。
【解決手段】血液検体と血液凝固測定試薬とを混合して測定試料を調製し、測定試料から血液検体の凝固の程度を示す測定値を取得し、複数の前記測定値に基づいて、血液検体の凝固波形データを取得し、前記凝固波形データに基づいて、血液検体の採血の不良に関する判定結果を取得することにより、上記の課題を解決する。
【選択図】図９

Description

本発明は、血液検体の採血の不良に関する判定を行う採血不良判定方法、血液凝固解析方法、コンピュータプログラム、及び血液凝固解析システムに関する。
血液凝固検査において、採血手技の影響によって、注射器内に組織液が混入する場合がある。組織因子を含む組織液が血液検体に混入すると、血液凝固が惹起されてフィブリン析出が開始するため、検査結果が患者の病態を反映しないおそれがある。このため、採血不良と認められる場合には、再採血を行う必要がある（非特許文献１）。
小宮山 豊 著、「血栓止血の臨床－研修医のためにＶ ８．臨床検査室から臨床へ（データとともに情報を）」、一般社団法人血栓止血学会、2008年9月9日、血栓止血学会誌19巻4号 p.474-477
採血不良の判定は目視にて検体の確認が実施されるが、判断者の熟練度によって判定精度に違いが生じうる。そのため、客観的に採血不良を検出する方法が必要とされている。
本発明の採血不良判定方法は、血液検体と血液凝固測定試薬とを混合して測定試料を調製する工程と、測定試料から血液検体の凝固の程度を示す測定値を取得する工程と、複数の測定値に基づいて、血液検体の凝固波形データを取得する工程と、凝固波形データに基づいて、血液検体の採血の不良に関する判定を行う工程と、を含む。
本発明の血液凝固解析方法は、前述の本発明の採血不良判定方法の各工程と、凝固波形データに基づいて、血液検体の凝固能に関する解析値を取得する工程と、を含む。
本発明の血液検体の採血の不良に関する判定を行う方法は、コンピュータによって、血液検体と血液凝固測定試薬とを含む測定試料から取得された血液検体の凝固の程度を示す測定値に基づく、血液検体の凝固波形データを受信する工程と、凝固波形データに基づいて、血液検体の採血の不良に関する判定を行う工程と、を含む。
本発明の血液検体の採血の不良に関する判定を行う方法は、コンピュータによって、血液検体と血液凝固測定試薬とを含む測定試料から取得された前記血液検体の凝固の程度を示す測定値に基づく前記血液検体の凝固波形データから決定された、前記血液検体の凝固に関する複数種のパラメータの値を受信する工程と、前記複数種のパラメータの値に基づいて、前記血液検体の採血の不良に関する判定を行う工程と、を含む。
本発明の血液凝固解析システム（１０００、２０００）は、血液検体と血液凝固測定試薬とを混合して測定試料を調製する試料調製部（２３）と、測定試料から血液検体の凝固の程度を示す測定値を取得する検出部（２２）と、測定値に基づいて、血液検体の凝固波形データを生成し、凝固波形データに基づいて、血液検体の凝固能に関する解析値を取得し、凝固波形データに基づいて、血液検体の採血の不良に関する判定を行う制御部（１０、２４、１０１、１０２）と、を備える。
本発明によれば、判断者の主観によらず客観的に採血不良を検出する方法を提供することができる。
解析システム１０００の外観を示す図である。 解析システム１０００の機能構成を示す図である。 記憶部１３が記憶している情報を示す図である。 光照射部２０の構成を示す図である。 キュベット８０がない状態の検出部２２の構成を示す図である。 キュベット８０がある状態の検出部２２の構成を示す図である。 試料調製部２３を上側から見たときの平面図である。 制御部１０及び制御部２４が実行する処理を示すフローチャートである。 制御部２４による測定処理を示すフローチャートである。 制御部１０による採血不良判定処理を示すフローチャートである。 凝固波形データの一例を示す図である。 凝固波形の一例を示す図である。 正規化した凝固波形の一例を示す図である。 凝固波形の一次微分曲線の一例を示す図である。 凝固時間及び凝固速度の散布図の一例を示す図である。 採血不良検体の凝固波形の一例を示す図である。 通常検体の凝固波形の一例を示す図である。 採血不良検体及び通常検体の分画線を含む散布図の一例を示す図である。 採血不良判定処理の検定データの一例を示す表である。 学習モデルの分画性能を評価するためのＲＯＣ曲線の一例を示す図である。 解析結果出力画面の一例を示す図である。 解析結果出力画面の一例を示す図である。 解析結果出力画面の一例を示す図である。 解析結果出力画面の一例を示す図である。 数理モデルをフィッティングした凝固波形を示す図である。 採血不良判定処理の検定データの一例を示す表である。 凝固波形の二次微分曲線の一例を示す図である。 異なる種類のパラメータに基づく散布図の一例を示す図である。 採血不良判定処理の検定データの一例を示す表である。 解析システム２０００の外観を示す図である。 制御部１０、制御部２４及び制御部３０が実行する処理を示すフローチャートである。 凝固波形データの一例を示す図である。 深層学習アルゴリズムの学習を模式的に示す図である。 制御部１０又は制御部３０による採血不良判定処理を示すフローチャートである。 深層学習アルゴリズムによる解析を模式的に示す図である。 採血不良判定処理の検定データの一例を示す表である。 深層学習アルゴリズムの分画性能を評価するためのＲＯＣ曲線の一例を示す図である。
（第１実施形態）
１．解析システム１０００
図１を参照して、本実施形態に係る血液凝固解析システム１０００（以下、解析システム１０００とよぶ）について説明する。解析システム１０００は、血液検体の凝固能の解析を行う解析装置１００と、血液検体に光を照射し、光学情報を取得し、凝固波形データを取得する測定装置２００とを備える。解析装置１００と、測定装置２００とは、通信ケーブル２５により接続される。なお、解析装置１００と測定装置２００とを一体化して一つの装置によって構成するようにしてもよい。
解析システム１０００が解析の対象とする血液検体としては、例えば全血及び血漿が挙げられる。好ましい血液検体は血漿である。採血時に、ヘパリン、ワーファリン及び直接抗凝固薬(DOAC)以外の抗凝固剤が、血液検体に添加されてもよい。そのような抗凝固剤として、クエン酸三ナトリウムなどのクエン酸塩を用いることができる。被検者は特に限定されないが、例えば、凝固検査を用いた病態の把握等が必要とされる被検者が挙げられる。凝固検査の対象とされる凝固能に関する測定項目の種類は特に限定されないが、例えば、活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）、プロトロンビン時間（PT）、トロンビン時間（TT）などの凝固時間が挙げられる。
1.1 解析装置１００
図２を参照して、本実施形態に係る解析装置１００について説明する。解析装置１００は、通信ケーブル２５を介して測定装置２００と通信可能に接続されている。また、解析装置１００は、メディアドライブ９７と接続されている。解析装置１００は、ネットワーク９８を介して電子カルテシステム９９と接続されている。ネットワーク９８は、例えば、ローカルエリアネットワーク(LAN)である。ネットワーク９８は、インターネットであってもよい。
解析装置１００は、制御部１０、入力部１６、及び出力部１７を備える。制御部１０は、データ処理を行うＣＰＵ(Central Processing Unit)１１と、データ処理の作業領域に使用する記憶部１２と、記憶部１２に転送される情報を保存する記憶部１３と、各装置の間でデータを伝送するバス１４と、外部機器とのデータの入出力を行うインタフェース(I/F)１５とを備えている。入力部１６、出力部１７、メディアドライブ９７、ネットワーク９８及び測定装置２００は、インタフェース１５に接続されている。
記憶部１２は、DRAM及びSRAMである。記憶部１３は、ソリッドステートドライブである。記憶部１３は、ハードディスクドライブであってもよい。インタフェース１５は、イーサネット（登録商標）である。インタフェース１５は、ＩＥＥＥ１３９４又はUSB等であってもよい。入力部１６は、キーボード及びマウスである。出力部１７は、液晶ディスプレイである。出力部１７は、有機ELディスプレイであってもよい。出力部１７には、血液検体の採血の不良に関する判定結果及び凝固能に関する解析値が出力される。図３に示すように、記憶部１３は、被検対象の血液検体の採血不良を判定するための採血不良判定プログラム１３１と、採血不良の判定基準として用いられる判定基準データ１３２と、被検対象の血液検体の凝固能を解析するための解析プログラム１３３と、を記憶している。
1.2 測定装置の構成
図２を参照して測定装置２００について説明する。測定装置２００は、光照射部２０と、検出部２２と、試料調製部２３と、制御部２４とを備える。
制御部２４は、光照射部２０、検出部２２、及び試料調製部２３を制御するとともに、解析装置１００の制御部１０とデータ通信を行う。制御部２４は、制御部１０と同様に、CPU、DRAM、SRAM、ソリッドステートドライブ、及びイーサネットを備える。ソリッドステートドライブには、測定装置２００が血液凝固測定を行うための測定プログラムが記憶されている
図４を参照して、本実施形態に係る光照射部２０について説明する。光照射部２０は、５つの光源３２１、３２２、３２３、３２４及び３２５と、５つの光ファイバ部３３０ａ、３３０ｂ、３３０ｃ、３３０ｄ及び３３０ｅと、１つの保持部材３４０とを含む。光ファイバ部３３０ａ～３３０ｅはそれぞれ、５つの光源３２１～３２５に対応して設けられている。保持部材３４０は、光源３２１～３２５と、光ファイバ部３３０ａ～３３０ｅの入射端３３１とを保持する。光源３２１～３２５、光ファイバ部３３０ａ～３３０ｅ及び保持部材３４０は、金属製のハウジング３１０内に収容されている。光源３２１～３２５は、いずれもLEDにより構成される。第１光源３２１は660 nmの光を発生し、第２光源３２２は405 nmの光を発生し、第３光源３２３は800 nmの光を発生し、第４光源３２４は340 nmの光を発生し、第５光源３２５は575 nmの光を発生する。制御部２４は光源３２１～３２５の発光及び消灯を制御する。
光ファイバ部３３０ａ～３３０ｅはそれぞれ、１本のコアを有する光ファイバ素線を束ねたケーブルとして構成されている。光ファイバ部３３０ａ～３３０ｅは、中間部３３３において１つに束ねられている。１つに束ねられた光ファイバ部３３０ａ～３３０ｅは、それぞれの束に光ファイバ部３３０ａ～３３０ｅの光ファイバ素線が均等に含まれるように２つの束に分けられ、それぞれの束の出射端３３２が、ハウジング３１０に設けられた取出口３１１によって保持されている。取出口３１１には、光ファイバ２１の入射端３５２も保持されている。光ファイバ２１は、光照射部２０と検出部２２とを接続する。光照射部２０からの光は、光ファイバ２１を介して検出部２２に供給される。光ファイバ部３３０ａ～３３０ｅの出射端３３２と光ファイバ２１の入射端３５２との間には、均一化部材３５０が設けられている。均一化部材３５０は、出射端３３２から出射した光の強度分布を均一化する。均一化部材３５０は、入射面３５１から入射した光を内部で多重反射させる部材であり、多角柱状のロッドホモジナイザーである。
図５Ａ及び図５Ｂを参照して、本実施形態に係る検出部２２について説明する。検出部２２は、光照射部２０に接続された各光ファイバ２１に設けられているが、光ファイバ２１と検出部２２の接続の構成、及び、検出部２２のハードウエア構成は、全ての検出部２２について同一である。よって、ここでは１つの検出部２２について説明する。図５Ａを参照して、検出部２２には、光ファイバ２１の他端３５３が挿入される穴２２ｂが形成されている。ここで、光ファイバ２１の入射端３５２は、光照射部２０の取出口３１１に保持されている(図４参照)。検出部２２には、キュベット８０を保持するための保持部２２ａと、穴２２ｂと、連通孔２２ｃとが形成されている。連通孔２２ｃは、穴２２ｂを保持部２２ａに連通させる。
穴２２ｂの径は、連通孔２２ｃの径よりも大きい。穴２２ｂの端部には、光ファイバ２１からの光を集光するレンズ２２ｄが配置されている。さらに、保持部２２ａの内壁面には、連通孔２２ｃに対向する位置に孔２２ｆが形成されている。この孔２２ｆの奥に、受光部２２ｇが配置されている。受光部２２ｇは、フォトダイオードであり、受光光量に応じた電気信号を出力する。レンズ２２ｄを透過した光は、連通孔２２ｃ、保持部２２ａ及び孔２２ｆを介して、受光部２２ｇの受光面に入射する。光ファイバ２１は、端部３５３が穴２２ｂに挿入された状態で、板ばね２２ｅによって固定されている。
図５Ｂは、保持部２２ａにキュベット８０が保持されており、レンズ２２ｄによって集光された光が、キュベット８０及びキュベット８０に収容された試料を透過して、受光部２２ｇに入射する様子を示す。試料において凝固反応が進むと、試料の濁度が上昇する。これに伴い、試料を透過する光の光量(透過光量)が減少し、受光部２２ｇから出力される電気信号のレベルが低下する。受光部２２ｇから出力される電気信号は、A/D変換器２２ｈによりデジタル信号に変換され、制御部２４に送信される。受光部２２ｇから出力され、A/D変換器２２ｈにより変換された信号は、透過光量を示す測定値を反映した光学情報である。試料における凝固反応が進むと、試料の濁度が上昇し、透過光量が減少することから、透過光量は凝固の程度を示す測定値である。
上記の例では、検出部２２の受光部２２ｇは透過光を検出しているが、検出部２２を、キュベット８０に収容された試料により散乱した光(散乱光)を受光するように構成してもよい。例えば、レンズ２２ｄによって集光された光の進行方向と交差する方向に受光部２２ｇを配置してもよい。この場合、制御部１０は、散乱光強度の変化に基づいて凝固反応を解析する。散乱光を検出する検出部２２は、保持部２２ａの内側面において、連通孔２２ｃと同じ高さの位置に孔が設けられ、この孔の奥に光検出器が配置された構成をしている。保持部２２ａにキュベット８０が保持され、光が照射されると、キュベット８０内の試料によって散乱された光が、孔を介して光検出器に照射される。この光検出器からの検出信号は、試料による散乱光の強度を示す。試料における凝固反応が進むと、試料の濁度が上昇し、散乱光の強度が増加することから、散乱光の強度は凝固の程度を示す測定値である。
図６を参照して、本実施形態に係る試料調製部２３について説明する。試薬テーブル４１１及び４１２とキュベットテーブル４１３は、それぞれ、円環形状を有し、回転可能に構成されている。試薬テーブル４１１及び４１２は試薬収納部に相当し、ここには試薬容器８１ａ、８１ｂ等が載せ置かれる。試薬容器８１は１つであってもよいし、３つ以上であってもよい。試薬容器８１ａ、８１ｂ等には、収容する試薬の種類と、試薬に付与されたシリアルナンバーからなる試薬IDとを含むバーコードが印刷されたバーコードラベルが貼付されている。試薬テーブル４１１及び４１２に載せ置かれた試薬容器８１ａ、８１ｂのバーコードは、バーコードリーダ４１４により読み取られる。バーコードから読み取られた情報(試薬の種類、試薬ID)は、制御部１０に入力され、記憶部１３(図２参照)に記憶される。試薬テーブル４１１及び／又は４１２には、APTT測定試薬が収容された試薬容器８１ａ及びカルシウム液が収容された試薬容器８１ｂが載せ置かれる。
キュベットテーブル４１３には、キュベット８０ａ、８０ｂ等を支持可能な複数の孔からなる支持部４１３ａが形成されている。ユーザによってキュベット供給部４１５に投入された新しいキュベット８０ａ、８０ｂ等は、キュベット供給部４１５により順次移送され、キュベット移送部４１６によりキュベットテーブル４１３の支持部４１３ａに設置される。なお、キュベット８０ａ、８０ｂ等は、互いに同一の構造を有する。
検体分注アーム４１７と試薬分注アーム４１８には、それぞれ、上下移動及び回転移動できるようステッピングモータが接続されている。検体分注アーム４１７の先端には、検体容器の蓋を穿刺できるよう先端が鋭利に形成されたピペット４１７ａが設置されている。試薬分注アーム４１８の先端にはピペット４１８ａが設置されている。ピペット４１８ａの先端は、ピペット４１７ａと異なり平坦に形成されている。
加温部４２４は、複数の加温孔４２４ａを備え、加温孔４２４ａにセットされたキュベット８０ａ、８０ｂ等に収容された試料を加温するように構成されている。キュベット移送部４２３は、キュベット８０ａ、８０ｂ等を保持するキャッチャ４２３ａを備え、キュベットテーブル４１３のキュベット８０ａ、８０ｂ等を、加温部４２４の加温孔４２４ａ及び検出部２２の保持部２２ａに移送するように構成されている。
測定装置２００として、米国特許第10,048,249号明細書に記載の装置を使用できる。米国特許第10,048,249号明細書は参照により本明細書に組み込まれる。
1.3 測定処理及び解析処理
測定装置２００による測定処理は、制御部２４の制御の下で行われ、解析装置１００による解析処理は、制御部１０の制御の下で行われる。なお、本発明はこの例に限定されない。例えば、測定処理及び解析処理を、制御部１０の制御の下で行ってもよいし、測定処理及び解析処理を、制御部２４の制御の下で行ってもよい。
図７を参照して、制御部１０及び制御部２４による測定処理及び解析処理について説明する。ステップＳ１１において、制御部１０は、入力部１６からユーザにより入力された測定開始指示を受け付ける。ステップＳ１２において、制御部１０は、測定装置２００の制御部２４に測定開始を指示する指示データを送信する。制御部２４は、ステップＳ１３において指示データを受信すると、ステップＳ１４において、測定プログラムに基づく測定処理を実行する。ステップＳ１５において、制御部２４は、測定処理によって得られた測定値に基づく凝固波形データを制御部１０へ送信して処理を終了する。制御部１０は、ステップＳ１６において凝固波形データを受信し、記憶部１３に記憶する。制御部１０は、ステップＳ１７において血液検体の採血の不良に関する判定を行う処理を実行する。ステップＳ１８において、制御部１０は、血液検体の凝固能に関する解析値を取得する処理を実行する。ステップＳ１９において、制御部１０は、判定結果および解析値を出力部１７に出力する。また、制御部１０は、ステップＳ１９において、判定結果および解析値を記憶部１３に記憶する。
1.4 測定プログラムに基づく測定処理(ステップＳ１４)
ステップＳ１４の測定処理では、血液検体とAPTT測定試薬とを混合して測定試料を調製し、調製された測定試料について凝固時間を測定する。測定においては、血液検体にAPTT測定試薬を混合し、測定試料をインキュベーションした後、カルシウム液を添加して、凝固の程度を示す測定値を取得し、複数の測定値に基づいて凝固波形データを取得する。測定試料のインキュベーションは、例えば、30℃以上42℃以下の範囲から決定される一定の温度で行われる。好ましくは、測定試料のインキュベーションは37℃で行われる。
APTT測定試薬とは、活性化剤及びリン脂質を含む試薬をいう。活性化剤とは、内因系凝固経路における接触因子を活性化する物質をいう。活性化剤としては、例えば、エラグ酸化合物、シリカ、カオリン、セライトなどが挙げられる。エラグ酸化合物は、エラグ酸、エラグ酸塩、及びエラグ酸の金属錯体のいずれであってもよい。活性化剤は１種でもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。好ましくは、活性化剤としてエラグ酸化合物を用いる。エラグ酸化合物は、亜鉛イオン、マンガンイオン、アルミニウムイオンなどの金属イオンを含むエラグ酸の金属錯体であることが特に好ましい。リン脂質としては、ホスファチジルエタノールアミン(PE)、ホスファチジルコリン(PC)及びホスファチジルセリン(PS)が挙げられる。APTT測定試薬は、PE、PC及びPSから選択される１種、好ましくは２種、より好ましくは全種のリン脂質を含む。リン脂質は、天然由来リン脂質であってもよいし、合成リン脂質であってもよい。
APTT測定試薬として、レボヘム(登録商標)APTT SLA(シスメックス株式会社)、トロンボチェック(登録商標)APTT SLA(シスメックス株式会社)、コアグピア(登録商標)APTT-N(積水メディカル株式会社)、データファイ・APTT(Siemens Healthcare Diagnostics Products GmbH社)などの市販の試薬を用いてもよい。
カルシウム液は、血液検体とAPTT測定試薬との混合物にカルシウムイオンを供給することにより、血液凝固を開始する試薬である。カルシウム液は、カルシウムイオン含有水溶液であり得る。好ましいカルシウム液は、塩化カルシウムなどのカルシウム塩の水溶液である。カルシウム液中のカルシウムイオン濃度は、例えば10 mM以上30 mM以下、好ましくは20 mM又は25 mMである。塩化カルシウムなどの水に容易に溶けるカルシウム塩を用いる場合、カルシウム液中のカルシウムイオン濃度は、該カルシウム塩の濃度で表すことができる。
図７に示すステップＳ１４が開始すると、図８に示す測定処理が実行される。図６及び図８を参照して、ステップＳ１０１について説明する。ステップＳ１０１において、制御部２４は、血液検体と血液凝固測定試薬とを混合して測定試料を調製するように、試料調製部２３を制御する。この制御により、検体分注アーム４１７のピペット４１７ａが、検体容器中の被検者の血液検体(血漿)を吸引し、これを、キュベットテーブル４１３上の空のキュベット８０ａに分注する。次いで、キュベットテーブル４１３が回転し、キュベット移送部４２３が、被検者の血液検体が入っているキュベット８０ａを試薬分注アーム４１８のピペット４１８ａの可動範囲に移送し、ピペット４１８ａは、試薬容器８１ａから吸引したAPTT測定試薬をキュベット８０ａに添加する。これにより、測定試料が調製される。その後、キュベット移送部４２３は、キュベット８０ａを加温部４２４に移送して、キュベット８０ａ内の測定試料を所定温度（37℃）に加温する。
ステップＳ１０２において、制御部２４は、測定試料にカルシウム液を添加し、キュベットを検出部２２に移送するように、試料調製部２３を制御する。この制御により、キュベット移送部４２３は、加温された測定試料を収容したキュベット８０ａを加温部４２４からピペット４１８ａの可動範囲に移送する。そして、ピペット４１８ａが、試薬容器８１ｂから吸引したカルシウム液をキュベット８０ａに添加する。カルシウム液の添加後すぐに、キュベット移送部４２３は、カルシウム液が添加されたキュベット８０ａを、検出部２２の保持部２２ａに移送する。
図４、図５Ｂ、図６及び図８を参照して、ステップＳ１０３について説明する。ステップＳ１０３において、制御部２４は、測定試料から血液検体の凝固の程度を示す測定値を取得するように、測定装置２００を制御する。この制御により、光照射部２０は、保持部２２ａに移送されたキュベット８０ａに光を照射する。なお、この例では、第１光源３２１のみが光を照射する。検出部２２は、受光した光の強度に応じたデジタルデータを、制御部２４に送信する。具体的には、受光部２２ｇは、キュベット８０ａ及びキュベット８０ａ内の試料を介して受光した光の強度(透過光強度)に応じたアナログ信号を出力し、当該信号は、A/D変換器２２ｈによりデジタル変換され、制御部２４に送信される。制御部２４は、キュベット８０ａへの光照射を開始した時点から、所定の測定時間(180秒)に達するまで継続して、デジタルデータを受信する。このデジタルデータは、受光した光の強度に応じたものであるから、血液検体の凝固の程度を示す測定値であり、デジタルデータを受信することにより測定値を取得する。
ステップＳ１０４において、制御部２４は、継続的に受信した各デジタルデータを、キュベット８０ａへの光照射を開始した時点からの経過時間と対応付けて、凝固波形データとして取得して記憶する。制御部２４がデジタルデータを受信する時間間隔は、例えば、0.1秒から0.5秒である。図１０Ａに示すように、凝固波形データは、上段が測定値の一例である透過光強度を示し、下段が各透過光強度を取得したときの時間(キュベット８０への光照射を開始した時点からの経過時間)を示す二次元配列データのセットである。
1.5 採血不良判定プログラムに基づく採血不良判定処理(ステップＳ１７)
図７に示すステップＳ１７が開始すると、図９に示す採血不良の判定を行う処理が制御部１０によって実行される。採血不良に関する判定を行う処理は、凝固波形データに基づいて、血液検体の採血の不良に関する判定を行う処理である。採血の不良に関する判定結果は１００％の確度に基づく判定である必要はない。採血不良であるとの判定は採血不良の可能性がある場合を含む。
採血不良の判定を行う処理は、凝固の程度を示す測定値に基づく凝固波形データに基づいて、血液検体の凝固に関する複数種のパラメータの値を取得し、取得した複数種のパラメータの値に基づいて、血液検体の採血の不良に関する判定を行う。好ましくは、複数種のパラメータは、凝固波形データに基づいて決定される血液検体の凝固速度に関するパラメータ及び血液検体の凝固時間に関するパラメータの少なくとも一方を含み、より好ましくは、複数種のパラメータは、１種類以上の血液検体の凝固速度に関するパラメータと１種類上の血液検体の凝固時間に関するパラメータとを含む。パラメータの種類数は３種類以上としてもよい。
凝固時間に関連するパラメータは、例えば、凝固時間、凝固反応開始時間又は凝固反応終了時間である。凝固時間は、血液検体とAPTT測定試薬とを混合した試料にカルシウム液を添加してから、所定の凝固状態に到達するまでの時間である。凝固反応開始時間は、血液検体とAPTT測定試薬とを混合した試料にカルシウム液を添加してから、凝固反応が開始した時間であり、凝固反応終了時間は、血液検体とAPTT測定試薬とを混合した試料にカルシウム液を添加してから、凝固反応が終了した時間である。凝固時間に関連するパラメータは、例えば凝固反応開始時間から凝固時間までの時間など、血液検体が所定の状態に至るまでの時間としてもよい。凝固速度に関連するパラメータは、例えば、最大凝固速度、最大凝固加速度又は最大凝固減速度である。最大凝固速度は、凝固反応の最大速度であり、最大凝固加速度は凝固反応速度の最大加速度であり、最大凝固減速度は凝固反応速度の最大減速度である。
ステップＳ２０１において、制御部１０は、ステップＳ１６において記憶部１３に記憶した凝固波形データを読み出す。制御部１０は、読み出した凝固波形データを、縦軸(Ｙ軸)が透過光強度を示し、横軸(Ｘ軸)が透過光強度をモニタリングした測定時間(秒：sec)を示す二次元グラフ上にプロットし、図１０Ｂに示されるような凝固波形を生成する。さらに、制御部１０は、凝固波形を正規化する。図１０Ｃに示すように、正規化された凝固波形は、縦軸が０％(L1：ベースライン)から１００％(L2)の間で表されるように、凝固波形データに含まれる各透過光強度が相対値化されている。
ステップＳ２０２において、制御部１０は、正規化された凝固波形を微分して、図１１に示されるような、凝固波形の一次微分曲線（微分凝固波形）を生成する。なお、ステップＳ２０１では、凝固波形の正規化は省略できる。その場合、制御部１０は、正規化されていない凝固波形(図１０Ｂ参照)を微分することにより、一次微分曲線を取得する。図１１では、凝固速度(dT/dt)が正の値となるように一次微分曲線が表示されているが、凝固速度が負の値となるように表示してもよい。すなわち、図１１の曲線について、縦軸の正負が反転した曲線を生成してもよい。一次微分曲線は、凝固波形を示す関数を時間で微分することによって生成する。なお、一次微分曲線は、所定期間間隔で取得された測定値を含む凝固波形データに基づいて測定間隔毎の差分をその時間間隔によって除算することによって算出される傾き（速度）に基づくものであってもよい。
ステップＳ２０３において、制御部１０は、試料について、凝固時間及び凝固速度を取得する。凝固時間は、凝固波形から取得することができる。凝固波形から凝固時間を得ることは凝固波形を示す数値データに基づいて凝固時間を決定することを含む。凝固速度は、凝固波形の一次微分曲線から得られる。凝固波形の一次微分曲線から凝固速度を得ることは一次微分曲線を示す数値データに基づいて凝固速度を決定することを含む。例えば、算出された離散的な速度データは一次微分曲線を示すものであり、離散的な速度データから最大速度を決定することによって凝固速度を取得することを含む。
図１０Ｃを参照して、凝固波形データに基づく凝固時間tcの取得について説明する。横軸は、血液検体と血液凝固測定試薬とを混合した測定試料に測定装置２００において光照射を開始してからの時間を示す。ステップＳ２０１で読み出した凝固波形データにおいて、時間tIは、キュベット８０ａへの光照射を開始した時点であり、この時間を０とする。なお、カルシウム液を測定試料に添加した時刻と光照射を開始した時刻との差は０に近いため、時間（０）は、カルシウム液を測定試料に添加した時点とみなすことができる。時間tIでは、フィブリンの析出が起こらない。そのため、時間tIにおける透過光強度は高値を示す。その後、凝固反応が進行してフィブリンが析出し始めると、析出したフィブリンが光を遮り、透過光強度が減少し始める。この時点が、時間tIIであり、凝固反応開始時間となる。制御部１０は、凝固波形において、透過光強度が減少し始めた時間を演算によって取得し、時間tIIとする。制御部１０は、時間tIIのときの透過光強度の変化量を０％とする。
その後、フィブリンの析出が進行するにつれて、透過光強度はさらに減少する。試料中のフィブリノゲンの大半がフィブリンに変化すると、反応は収束し、凝固波形はプラトーになる。ステップＳ２０３において、制御部１０は、凝固波形がプラトーになり始めた時間を演算によって取得し、時間tIIIとする。時間tIIIは、凝固反応終了時間である。制御部１０は、時間tIIIのときの透過光強度の変化量を100％とする。そして、制御部１０は、透過光強度の変化量が50％のときの時間(ラインL3と凝固波形との交点における時間)を時間tcとし、これを凝固時間として取得する。凝固時間は、透過光強度の変化量が50％のときの時間に限られず、任意の変化量、例えば30％、40％、60％、70％又は100%などのときの時間を凝固時間として取得してよい。また、凝固時間(時間tc)は、例えば、凝固反応開始時間である時間tIIからカウントした一定の時間であってもよい。凝固波形の正規化を省略する場合、制御部１０は、正規化していない凝固波形から凝固時間tcを取得する。
凝固時間に関連するパラメータの値は、制御部１０によってステップＳ２０２で生成する凝固波形の一次微分曲線に基づいて取得することもできる。図１１を用いて一次微分曲線と凝固時間に関連するパラメータの値について説明する。最大速度到達時間(Min1_time)は、一次微分曲線において、光照射開始時間(時間tI)から凝固速度が最大となる時間（時間tV）までの時間である。
ステップＳ２０３において、制御部１０は、ステップＳ２０２で生成した凝固波形の一次微分曲線に基づいて、凝固速度を取得する。凝固速度は血液検体の凝固速度が所定の速度に達したときの凝固速度である。図１１に示すように、|min 1|とは、一次微分曲線における凝固速度のピーク値(min1)の絶対値であり、最大凝固速度を表す。本実施形態においては最大凝固速度を凝固速度として取得する。なお、本実施形態では、血液検体の凝固に関連するパラメータの値を取得するために、凝固波形および凝固波形の一次微分曲線のグラフを生成しているが、凝固波形および／又は凝固波形の一次微分曲線のグラフの生成は省略可能であり、凝固波形データに対する演算処理により、血液検体の凝固に関連するパラメータの値を取得してもよい。すなわち、本発明において、ステップＳ２０１および／又はステップＳ２０２の処理は省略可能である。
Ｓ２０４において、制御部１０は、ステップＳ２０３で取得した凝固時間及び凝固速度に基づいて採血不良の判定を行うことで、採血不良の判定を行う。本実施形態において、採血不良の判定は、判定対象の血液検体の凝固時間及び凝固速度を、予め記憶部１３に記憶された判定基準データ１３２と比較することによって行われる。本実施形態において、判定基準データ１３２は、図１４Ａに示すように、凝固時間および凝固速度をパラメータとする散布図における分画線１４０１に相当するデータを含む。制御部１０は、凝固時間及び凝固速度に基づき、判定対象の血液検体が、領域Ｂよりも凝固時間が短く凝固速度が遅い領域Ａに位置するか、領域Ａよりも凝固時間が長く凝固速度が速い領域Ｂに位置するかを判定し、領域Ａに位置すると当該血液検体は採血不良の検体（以下、「採血不良検体」とよぶ）であると判定し、領域Ｂに位置すると当該血液検体は採血不良ではない検体（以下、「通常検体」とよぶ）であると判定する。採血手技の影響によって注射器内に組織因子を含む組織液が混入すると、血液凝固が惹起されてフィブリン析出が開始する。このため、採血不良検体においては、カルシウム液の添加の前から凝固因子が活性化しているため、カルシウム液の添加を行った時点から、凝固反応開始及び凝固反応終了までに要する時間は、通常検体の場合と比べて短くなるものと考えられる。一方、カルシウム液の添加以前から凝固反応が一部で開始していれば血液凝固に寄与する成分が消費されているため、カルシウム液の添加後の凝固反応開始から凝固反応終了までに要する時間は、通常検体の場合と比べて長くなる、すなわち、凝固速度が遅くなると考えられる。このように、採血不良によって血液検体に組織液が混入している場合には、凝固時間に関するパラメータの値及び凝固速度に関するパラメータの値が影響を受けると考えられるから、凝固時間に関するパラメータ及び凝固速度に関するパラメータに基づいて、採血不良の判定を行うことができると考えられる。なお、分画線１４０１に相当するデータの決定方法については後述する。
次に、Ｓ１８（図７）において、制御部１０は、検査対象の血液検体に対して、凝固検査の目的とする病態の把握等に用いられる、凝固能に関する解析値を取得する。本実施形態においては、止血機能の予測をする検査として凝固時間（APTT）を解析値として取得する。凝固時間（APTT）は、カルシウム添加から血液検体が所定の凝固状態に達するまでの時間である。解析値は血液検体の凝固反応開始から、血液検体が所定の凝固状態に達するまでの時間としてもよい。
制御部１０は、ステップＳ１８（図７）において解析値を取得すると、ステップＳ１９(図７)において、ステップＳ１７で取得した採血不良の判定結果およびステップＳ１８で取得した解析値を含む解析結果を出力部１７により出力する。出力部１７が解析結果を表示する出力画面の一例を図１５Ａ～Ｄに示す。図１５Ａは、解析した複数の血液検体のリストを示すリスト表示領域１５０１及びリスト表示領域１５０１においてユーザ入力に基づいて選択された血液検体の解析結果の概要情報を示す個別概要表示領域１５０２を含む解析結果一覧表示画面１５００を示す。リスト表示領域１５０１は、複数の行を含み、各行が各血液検体の情報を示す。
リスト表示領域１５０１の複数の列のうちの一つの列に採血不良と判定された血液検体を示す採血不良指示列１５０３が含まれる。図１５Ａに示す例においては、採血不良指示列１５０３において「V」と表示されている行の血液検体は採血不良が疑われることを示している。これはステップＳ１７の採血不良判定処理において取得された採血不良についての判定結果に基づいて表示される。すなわち、採血不良判定処理において採血不良との判定がなされた血液検体について採血不良が疑われることを示す情報を提示する。個別概要表示領域１５０２の採血不良指示領域１５０４において、採血不良が疑われることを示す情報を表示する。図１５Ｂは一つの血液検体の解析結果の詳細情報を示す画面１５１０の一例である。画面１５１０は採血不良指示領域１５１１を含み、解析結果を表示している血液検体は採血不良が疑われることを示す情報が表示される。
図１５Ｃ及び図１５Ｄは解析結果を表示する出力画面の変形例を示す。図１５Ｃは図１５Ａの変形例を示し、個別概要表示領域１５２２において、採血不良と判定された血液検体の解析値（APTT, AT3等の各解析値）の代わりにマスク１５２５を表示することにより解析値を表示しない。すなわち、採血不良と判定された血液検体の解析値の出力を禁止する。例えば、解析結果を表示する処理を実行する際に、採血不良判定の結果が採血不良を示しているか否かを判定し、採血不良と判定される場合には解析値を示す値を表示することに代えて、マスクされた画像を出力する。同様に、図１５Ｄに示す一つの血液検体の解析結果の詳細情報を示す画面１５３０においても、APPTの解析値に代えてマスク１５２５を表示することにより解析値の出力を禁止する。凝固検査を用いた病態の把握等に用いるための解析値の表示を禁止することにより、採血不良が疑われる検体であるにもかかわらず、誤って通常検体から得られた解析値として病態等の把握を行うことを防止する。なお、図１５Ｄにおいては、APPTの値に加え、他の測定項目（図１５Ｄではｘｘｘと表示）の解析値もマスクしている。採血不良が疑われる場合、採血不良の判定に用いた測定項目以外の測定項目の解析値の出力も禁止することにより、より確実に、誤って通常検体から得られた解析値として病態等の把握を行うことを防止する。
以下、記憶部１３に記憶される判定基準データ１３２の一例である分画線１４０１（図１４Ａ）の決定方法について説明する。分画線１４０１は、解析システム１０００の開発段階において開発者が以下の手順を実行することにより決定される。
本実施形態においては、複数のドナーのそれぞれから採取した採血不良検体と通常検体とを１検体ずつ準備し、複数の採血不良検体と複数の通常検体のそれぞれについて凝固時間及び凝固速度を取得し、凝固時間及び凝固速度の散布図を作成し、作成された散布図に基づいて採血不良検体と通常検体との境界となる分画線を決定する。採血不良検体は、血液検体におけるクロット形成の有無、解析値と臨床情報との乖離の有無等の臨床検査の現場において採血不良を判定する条件に基づき、検査の熟練者が採血不良と認める検体を選定する。通常検体は、採血不良検体が認められた検体を採取したドナーから再度検体を採取し、上記採血不良を判定する条件に基づき、検査の熟練者が採血不良を認めない検体を選定する。
散布図を作成するための検体の凝固時間及び凝固速度の取得は、前述のステップＳ１１～Ｓ１６及びステップＳ２０１～Ｓ２０３において実行される方法と同様とする。図１２は、作成された散布図の一例を示す。図１２において、●および▼は、熟練者により採血不良検体として選定された検体を示し、□および×は、熟練者により通常検体として選定された検体を示す。なお、●は、本実施形態の方法により生成された学習モデルによっても採血不良検体と判定された検体を示し、▼は、本実施形態の学習モデルによっては通常検体と判定された検体を示す。□は、本実施形態の学習モデルによっても通常検体と判定された検体を示し、×は、本実施形態の学習モデルによっては採血不良検体と判定された検体を示す。
図１３Ａは採血不良検体の凝固波形の一例を示し、図１３Ｂは図１３Ａの採血不良検体と同一のドナーから採取した通常検体の凝固波形の一例を示す。採血不良検体の凝固時間は２７．０秒であったのに対して、通常検体の凝固時間は３３．３秒であった。また、凝固反応が開始してからの凝固波形の傾きは図１３Ａの方が緩やかであるから、凝固速度は採血不良検体の方が小さいことがわかる。図１３Ａに示された採血不良検体は、組織液が検体に混入することによって、凝固時間が短くなり、凝固速度は小さくなったものと考えられる。図１２に示した散布図においてこの傾向が見て取れる。すなわち、採血不良検体の方が凝固時間が短く、凝固速度が遅いため、散布図の左下側に分布し、通常検体は散布図の右上側に分布している。この傾向を用いて、分画線を決定して採血不良検体と通常検体とを分類する。
採血不良検体と通常検体とは分画線を用いることにより分類することができる。分画線の決定は、採血不良検体及び通常検体から取得された凝固速度及び凝固時間を教師データとして線形SVM(Support Vector Machine)を用いた機械学習によって決定する。決定された分画線に相当するデータを含む学習済みモデルは、記憶部１３に判定基準データ１３２の一部として記憶される。線形SVMは教師データを用いて機械学習を行うことによって生成されるパターン認識モデルの一つである。線形SVMは一般的によく知られたものを用いることができる。なお、分画線の決定は、非線形SVMやその他のパターン認識モデルを用いてもよいし、システム設計者によって決定されてもよい。なお、検査対象の血液検体の採血不良検体又は通常検体への分類手法は、決定木、ベイズ分類、ロジスティック回帰及びNeural Networkなどの一般的な分類方法を用いてもよい。
図１４Ａに、決定された分画線１４０１を図１２の散布図上に示す。この分画線１４０１は図１２に示された採血不良検体及び通常検体から取得された凝固速度及び凝固時間を教師データとして線形SVMを用いた機械学習によって決定される。検査対象の血液検体から取得された凝固時間及び凝固速度によって決定されるプロット位置が、この分画線によって分割された散布図のいずれの領域に位置するかを判定することによって、採血不良検体であるか通常検体であるかを判定することができる。分画線１４０１よりも下方の領域を採血不良検体と判定される領域Ａとし、上方の領域を通常検体と判定される領域Ｂとする。検査対象の血液検体のプロット位置が領域Ａに位置すると判定されれば、その血液検体は採血不良検体と判定し、領域Ｂに位置すると判定されれば、その血液検体は通常検体と判定する。
（実施例１）
図１４Ｂに、図１４Ａに示した分画線に基づく学習済みモデルを用いて採血不良判定処理を実行した場合の実施例を示す。上記した臨床検査の現場において採血不良を判定する条件及び選定方法に従い、検査の熟練者が採血不良検体と通常検体を選定することにより、採血不良検体と通常検体のペアを４６セット（９２検体）準備した。APTT測定試薬としてレボヘム(登録商標)APTT SLA(シスメックス株式会社)を用いて各検体を測定し、各検体の凝固速度及び凝固時間を取得した。各検体の凝固速度及び凝固時間を教師データとして線形SVMを用いた機械学習によって分画線１４０１（図１４Ａ）を決定した。この分画線１４０１を含む学習済みモデルを用いて採血不良判定処理を実行し、凝固速度及び凝固時間に基づき採血不良検体であるか通常検体であるかを判定した。
図１４Ｂにおいて、２列目の採血不良検体は熟練者によって選定された採血不良検体を示し、その数は、４６（＝２９＋１７）検体であった。３列目の通常検体は熟練者によって選定された通常検体を示し、その数は、４６（＝４＋４２）検体であった。２行目の採血不良検体は学習済みモデルを用いた採血不良判定処理によって判定された採血不良検体を示し、その数は、３３（＝２９＋４）検体であった。３行目の通常検体は学習済みモデルを用いた採血不良判定処理によって判定された通常検体を示し、その数は、５９（＝１７＋４２）検体で合った。熟練者および学習済みモデルの両方で採血不良検体と判定された検体の数に対する、熟練者によって採血不良検体と判定された検体の数の割合が感度であり、ここでは、感度は６３．０％（＝２９／４６×１００）であった。熟練者および学習済みモデルの両方で通常検体と判定された検体の数に対する、熟練者によって通常検体と判定された検体の数の割合が特異度であり、ここでは、特異度は９１．３％（＝４２／４６×１００）であった。図１４Ｃは、学習モデルの分画性能を評価するために上記ペアに基づいて生成したＲＯＣ曲線である。ＡＵＣは０．８３であり、高い分画性能を有することが確認できた。なお、図１２及び１４Ａにおいて、●は、熟練者および学習済みモデルの両方で採血不良検体と判定された検体を示し、×は、熟練者によって通常検体と判定されたが学習済みモデルによって採血不良検体と判定された検体を示し、□は、熟練者および学習済みモデルの両方で通常検体と判定された検体を示し、▼は、熟練者によって採血不良検体と判定されたが学習済みモデルによって通常検体と判定された検体を示す。
（変形例１）
本実施形態の変形例１として、図９に示したステップＳ２０２及びＳ２０３における凝固波形の微分曲線の取得及びこれに基づく凝固波形に関連するパラメータ値の取得に代えて、数理モデルの凝固波形へのフィッティング処理を行い、フィッティングされた数理モデルに基づいて、凝固時間及び凝固速度に関連するパラメータの値を取得する。本変形例において用いる所定の数理モデルは以下に示すシグモイド関数である。なお、所定の数理モデルは凝固波形の形状を表現可能なものであれば、シグモイド関数に限定されない。例えば、ゴンぺルツ関数、累積正規分布関数及びグーデルマン関数が挙げられる。
制御部１０は、上記数１（数式１）のシグモイド関数をステップＳ２０１で読み出した凝固波形データにフィッティングさせる処理を行い、フィッティングされたときの各係数の値から各パラメータの値を取得する。この数式１を凝固波形にフィッティングさせた場合の波形の一例を図１６に示す。フィッティング処理によって取得された波形のシグモイド関数におけるαを反応波形の振幅とし、βを変曲点における反応速度とし、ｔを反応波形の変曲点とし、δを透過光強度の最小値とする。ここでは、ｔを凝固時間に関連するパラメータ、βを凝固速度に関連するパラメータとして、t及びβの値を取得する。α（反応波形の振幅）は図１０Ｃにおける透過光強度の相対値のL1とL2との差（dH）にほぼ等しいと考え、δはL2の高さ（bH-dH）にほぼ等しいと考えて、これらの値として取り扱うことができる。数理モデルをフィッティングする手法は、ノイズやERE波形異常などの波形異常による影響に対してロバスト性が高い。また、数理モデルを変更することで、様々な波形特性を定量可能な拡張性を有するという利点がある。ステップＳ２０４以降は、第１実施形態と同様である。
（実施例２）
図１７に、本変形例１による実施例を示す。上記した臨床検査の現場において採血不良を判定する条件及び選定方法に従い、検査の熟練者が採血不良検体と通常検体を選定することにより、採血不良検体と通常検体のペアを３２セット（６４検体）準備した。APTT測定試薬としてレボヘム(登録商標)APTT SLA(シスメックス株式会社)を用いて各検体を測定し、各検体の凝固速度及び凝固時間を取得した。各検体のｔ及びβを教師データとして線形SVMを用いた機械学習によって分画線を決定した。この分画線を含む学習済みモデルを用いて採血不良判定処理を実行し、ｔ及びβに基づき採血不良検体であるか通常検体であるかを判定した。
図１７において、２列目の採血不良検体は熟練者によって選定された採血不良検体を示し、その数は、３２（＝２５＋７）検体であった。３列目の通常検体は熟練者によって選定された通常検体を示し、その数は、３３（＝４＋２９）検体であった。２行目の採血不良検体は学習済みモデルを用いた採血不良判定処理によって判定された採血不良検体を示し、その数は、２９（＝２５＋４）検体であった。３行目の通常検体は学習済みモデルを用いた採血不良判定処理によって判定された通常検体を示し、その数は、３６（＝７＋２９）検体で合った。熟練者および学習済みモデルの両方で採血不良検体と判定された検体の数に対する、熟練者によって採血不良検体と判定された検体の数の割合が感度であり、ここでは、感度は７８．１％（＝２５／３２×１００）であった。熟練者および学習済みモデルの両方で通常検体と判定された検体の数に対する、熟練者によって通常検体と判定された検体の数の割合が特異度であり、ここでは、特異度は８７．９％（＝２９／３３×１００）であった。感度及び特異度が高い数値を示しており、本変形例においても高い分画性能を有することが認められた。
（変形例２）
本実施形態の変形例２として、凝固に関連する他のパラメータを用いる例を説明する。本変形例では、凝固波形の一次微分曲線をさらに微分することによって取得される二次微分曲線に基づいてパラメータを取得することもできる。図１１の一次微分曲線に基づいて取得された二次微分曲線の一例を図１８に示す。
図１０Ｃ、図１１及び１８を参照して、凝固に関連する他のパラメータについて説明する。凝固時間に関連するパラメータは、凝固時間の他に、例えば、最大速度到達時間(Min1_time)（図１１）、最大加速度到達時間(Min2_time)（図１８）、最大減速度時間（Max2_time）（図１８）などが挙げられるが、これらに限定されない。前述のとおり、最大速度到達時間(Min1_time)は、一次微分曲線において、光照射開始時間(時間tI)から凝固速度が最大となる時間（時間tV）までの時間である。最大加速度到達時間(Min2_time)は、二次微分曲線において、光照射開始時間(時間tI)から凝固加速度が最大となる時間（tVI）までの時間である。最大減速度時間（Max2_time）は、二次微分曲線において、光照射開始時間(時間tI)から凝固減速度が最大となる時間（tVII）までの時間である。最大速度到達時間(Min1_time)は、凝固波形データに基づいて取得される凝固時間（時間tc）にほぼ等しいから、最大速度到達時間(Min1_time)を凝固時間（時間tc）として取り扱うことができる。同様に、最大加速度到達時間(Min2_time)は凝固反応開始時間（時間tII）にほぼ等しく、最大減速度時間（Max2_time）は凝固反応終了時間（時間tIII）にほぼ等しいから、それぞれ凝固反応開始時間（時間tII）及び凝固反応終了時間（時間tIII）として取り扱うことができる。
凝固速度に関連するパラメータの値としては、|min 1|、|min 2|及び|max 2|などが挙げられるが、これらに限定されない。前述したとおり、|min 1|とは、一次微分曲線における凝固速度のピーク値(min1)（図１１）の絶対値であり、最大凝固速度を表す。図１８に示すように、|min 2|とは、二次微分曲線における凝固加速度のピーク値(min2)の絶対値であり、最大凝固加速度を表す。|max 2|とは、二次微分曲線における凝固減速度のピーク値(max2)の絶対値であり、最大凝固減速度を表す。
図１９の（ａ）～（ｉ）はそれぞれ、凝固時間及び凝固速度に関連するパラメータを縦軸及び横軸とした場合の採血不良検体と通常検体の散布図を示す。いずれの散布図においても縦軸は凝固時間に関連するパラメータであり、横軸は凝固速度に関連するパラメータである。散布図において、●は採血不良検体を示し、〇は通常検体を示す。図１９の（ａ）～（ｉ）に示された散布図から採血不良検体と通常検体とはそれぞれ一定の領域に分布する傾向があることがわかる。これらの例においては、採血不良検体は散布図の左下の領域に分布し、通常検体は右上の領域に分布する傾向がある。したがって、これらの凝固時間及び凝固速度に関連するパラメータを用いた散布図においても前述の実施形態及び変形例と同様の手法によって、検査対象の血液検体の採血不良判定を行うことができることが理解される。
（変形例３）
本実施形態の変形例３として、凝固に関連する３つのパラメータを用いて採血不良判定処理を行う。凝固波形に関連する３つのパラメータのうち１つは凝固時間に関連するパラメータであり、別の一つは凝固速度に関連するパラメータであることが好ましい。もう一つのパラメータは凝固時間に関連するパラメータであってもよいし、凝固速度に関連するパラメータであってもよいし、いずれにも関連しないパラメータであってもよい。
本変形例においては、変形例１と同様にシグモイド関数を凝固波形にフィッティングを行い、フィッティングされたシグモイド関数におけるα、β及びｔを凝固時間及び凝固速度に関連する３つのパラメータとする。αは反応波形の振幅であり、βは変曲点における反応速度であり、ｔは反応波形の変曲点である。ここでは凝固波形に関連する３つのパラメータのうち１つのパラメータは凝固時間に関するパラメータとしてｔを採用し、凝固速度に関連するパラメータとしてβを採用する。
（実施例３）
図２０に、本変形例３による実施例を示す。上記した臨床検査の現場において採血不良を判定する条件及び選定方法に従い、検査の熟練者が採血不良検体と通常検体を選定することにより、採血不良検体と通常検体のペアを３２セット（６４検体）準備した。APTT測定試薬としてレボヘム(登録商標)APTT SLA(シスメックス株式会社)を用いて各検体を測定し、各検体の凝固速度及び凝固時間を取得した。各検体のｔ、α及びβを教師データとして線形SVMを用いた機械学習によって分画線を決定した。この分画線を含む学習済みモデルを用いて採血不良判定処理を実行し、ｔ、α及びβに基づき採血不良検体であるか通常検体であるかを判定した。
図２０において、２列目の採血不良検体は熟練者によって選定された採血不良検体を示し、その数は、３２（＝２４＋８）検体であった。３列目の通常検体は熟練者によって選定された通常検体を示し、その数は、３３（＝５＋２８）検体であった。２行目の採血不良検体は学習済みモデルを用いた採血不良判定処理によって判定された採血不良検体を示し、その数は、２９（＝２４＋５）検体であった。３行目の通常検体は学習済みモデルを用いた採血不良判定処理によって判定された通常検体を示し、その数は、３６（＝８＋２８）検体で合った。熟練者および学習済みモデルの両方で採血不良検体と判定された検体の数に対する、熟練者によって採血不良検体と判定された検体の数の割合が感度であり、ここでは、感度は７５．０％（＝２４／３２×１００）であった。熟練者および学習済みモデルの両方で通常検体と判定された検体の数に対する、熟練者によって通常検体と判定された検体の数の割合が特異度であり、ここでは、特異度は８４．８％（＝２８／３３×１００）であった。感度及び特異度が高い数値を示しており、本変形例においても高い分画性能を有することが認められた。
（変形例４）
本実施形態の変形例４として、制御部１０は、ステップＳ１１，１２，１６，１７を実行するが、ステップＳ１８の解析値を取得する処理を実行しない。また制御部１０は、ステップＳ１９において、採血不良の判定結果の出力及び記憶処理のみを実行する。採血不良判定処理のみを行う解析システムを提供することができる。
（変形例５）
本実施形態の変形例５として、測定値に基づく凝固波形データの取得は、制御部２４ではなく、制御部１０が実行する。制御部２４は、ステップＳ１０３の実行後、ステップＳ１０４を実行せず、ステップＳ１５においてステップＳ１０３で得られた各測定値を解析装置１００に送信する。制御部１０は、ステップＳ１６において、測定装置２００から各測定値を受信し、受信した各測定値を光照射からの経過時間と対応付けて凝固波形データとして記憶部１３に記憶する。その後、制御部１０は、ステップＳ１７以降の処理を実行する。
（第２実施形態）
本実施形態は、採血不良判定処理（ステップＳ１７）を解析装置１００ではなく、サーバ１０２が実行する点で、第１実施形態と異なる。本実施形態のシステムは、解析装置１００に代えて、採血不良判定処理を実行しないクライアント装置１０１を備える。以下、第１実施形態と異なる点を中心に説明する。特に言及のない構成については、第１実施形態と同様である。なお、クライアント装置１０１は、解析値の取得処理（ステップＳ１８の処理）を実行してもよいし、実行しなくてもよい。クライアント装置１０１が解析値の取得処理を実行しない場合、サーバ１０２が解析値の取得処理を実行してもよい。以下に説明する解析システム２０００では、クライアント装置１０１が解析値の取得処理を実行せず、サーバ１０２が解析値の取得処理を実行する。
２．解析システム２０００
図２１に本実施形態の解析システム２０００の外観図を示す。解析システム２０００には血液検体の測定データを取得し、出力するための複数の解析サブシステム１００１及び複数の解析サブシステム１００１によって取得された血液検体の凝固波形データについての凝固解析を行うサーバ１０２とを含む。解析サブシステム１００１は、測定装置２００を制御し、血液検体の凝固解析結果の出力を行うクライアント装置１０１と、凝固反応を開始した血液検体に光を照射し、光学情報を取得し、凝固波形データを取得する測定装置２００とを備える。クライアント装置１０１と測定装置２００とは、通信ケーブル２５により接続される。サーバ１０２は複数のクライアント装置１０１とネットワーク９８を介して接続される。ネットワークは例えば、ローカルエリアネットワーク(LAN)である。ネットワーク９８は、インターネットであってもよい。
クライアント装置１０１は、採血不良判定処理および解析値の取得処理を実行しない点で解析装置１００と異なるが、その他の点においては解析装置１００と同じである。サーバ１０２及びクライアント装置１０１の構成は図２に示された解析装置１００と同様である。サーバ１０２は、制御部３０を備える。制御部３０は、制御部１０と同様に、CPU、DRAM、SRAM、ソリッドステートドライブ、及びイーサネットを備える。サーバ１０２の制御部３０の記憶部においては採血不良判定プログラム、解析プログラム、及び判定基準データが格納される。クライアント装置１０１の記憶部においては採血不良判定結果を含む解析結果を出力するためのプログラムが格納される。
2.1 測定処理、採血不良判定処理、解析値の取得処理及び出力処理
図２２を参照して、本実施形態における測定処理、採血不良判定処理、解析値の取得処理及び出力処理のフローを説明する。図７と同様の処理については図７と同じ参照番号を付す。第１実施形態と同様に、ステップＳ１１において、制御部１０が、入力部１６からユーザにより入力された測定開始指示を受け付けると、制御部２４によって測定処理が実行されて、制御部１０が凝固波形データを受信する（Ｓ１２～Ｓ１６）。その後、採血不良判定処理および解析値の取得処理は制御部１０によっては実行されず、ステップＳ２２１において、制御部１０は、受信した凝固波形データをサーバ１０２へ送信する。ステップＳ２２２において、制御部３０は、凝固波形データを受信すると、ステップＳ２２３において、採血不良判定処理を実行する。ここで実行される採血不良判定処理はサーバ１０２によって実行されることを除き図９に示される採血不良判定処理と同じである。制御部３０は、ステップＳ２２４において、解析値の取得処理を実行する。ここで実行される解析値の取得処理はサーバ１０２によって実行されることを除き図７に示される解析値の取得処理と同じである。ステップＳ２２５において、サーバ１０２は取得された採血不良の判定結果及び解析値をクライアント装置１０１へ送信する。ステップＳ２２６において、制御部１０は、採血不良の判定結果及び解析値を受信し、ステップＳ１９において、採血不良の判定結果及び解析値の出力及び記憶処理を実行する。
2.2 変形例の処理
第２実施形態の変形例として、凝固時間及び凝固速度の取得処理（ステップＳ２０３まで）までを制御部１０において実行し、制御部１０は、凝固波形データの送信に代えて、血液検体の凝固に関する複数のパラメータの値、例えば、凝固時間及び凝固速度の値をサーバ１０２へ送信するようにしてもよい。この場合サーバ１０２は凝固時間及び凝固速度の値を受信すると、採血不良の判定（Ｓ２０４）及び解析値の取得処理（Ｓ２２４）以降を実行する。
2.3 変形例のパラメータ
第２実施形態の変形例として、制御部３０は、第1実施形態の変形例１～３で示したパラメータを用いて採血不良の判定処理を実行する。
（第３実施形態）
本実施形態は、ステップＳ１０４において、凝固波形データとして、測定値の一例である透過光強度を時系列に並べた一次元の配列データを取得し、採血不良判定処理（ステップＳ１７、ステップＳ２２３）において、学習済みの深層学習アルゴリズムに凝固波形データを入力し、採血不良の判定を行う点で、第１及び第２実施形態と異なる。図２３に、本実施形態で取得される凝固波形データを示す。図２３に示すとおり、凝固波形データは、制御部２４が取得した透過光強度を取得順に時系列に並べた一次元の配列データである。なお、凝固波形データは、実施形態１の凝固波形データと同様に、透過光強度と、各透過光強度を取得したときの時間を示す二次元の配列データ（図１０Ａ参照）であってもよい。
本実施形態における深層学習アルゴリズムの学習方法について、図２４を用いて説明する。深層学習アルゴリズム５０は、ニューラルネットワーク構造を有するアルゴリズムである限り制限されず、畳み込みニューラルネットワーク、フルコネクトニューラルネットワークおよびこれらの組み合わせ等であり得る。深層学習アルゴリズム５０を学習するための学習データには、熟練者により採血不良検体と判定された検体から得られた凝固波形データと、その検体と同一のドナーから採取され、熟練者により通常検体と判定された検体から得られた凝固波形データと、が用いられる。また、採血不良検体と判定された検体から得られた凝固波形データには、採血不良検体であることを示すラベルが付与され、通常検体と判定された検体から得られた凝固波形データには、通常検体であることを示すラベルが付与される。このようなラベルが付与された凝固波形データを複数のドナーの検体から準備し、複数（例えば、採血不良検体と通常検体の両方を含む１００検体以上）の凝固波形データおよび各凝固波形データに付与されたラベルを深層学習アルゴリズム５０に入力する。
深層学習アルゴリズム５０は、入力層５０ａと、出力層５０ｂと、複数層からなる中間層５０ｃとを含む。凝固波形データは、入力層５０ａに入力され、その凝固波形データに付与されたラベルは、出力層５０ｂに入力される。図２４では、出力層５０ｂに採血不良検体であることを示すラベルが入力された例を示している。これらの入力により、中間層５０ｃの各層の重みを算出し、学習済みの深層学習アルゴリズム６０（図２６）を生成する。学習済みの深層学習アルゴリズム６０は、記憶部１３に記憶される。
図２５は、本実施形態における採血不良判定処理を示すフローチャートである。制御部１０又は制御部３０は、ステップＳ２００１において、記憶部１３に記憶した凝固波形データを読み出し、読み出した凝固波形データを深層学習アルゴリズム６０に入力する。制御部１０又は制御部３０は、Ｓ２００２において、深層学習アルゴリズム６０から出力されるラベルに基づき、採血不良の判定を行う。
図２６は、ステップＳ２００１及びＳ２００２の処理を模式的に示す。深層学習アルゴリズム６０は、深層学習アルゴリズム５０と同様に、入力層６０ａと、出力層６０ｂと、複数層からなる中間層６０ｃとを含む。採血不良の判定の対象となる検体から得られた凝固波形データは、入力層６０ａに入力される。深層学習アルゴリズム６０は、中間層６０ｃにおける処理結果に応じて、出力層６０ｂから、採血不良検体又は通常検体である確率に基づき、採血不良検体を示すラベル又は通常検体を示すラベルを出力する。図２６では、採血不良検体を示すラベルが出力された例を示している。制御部１０又は制御部３０は、ステップＳ２００２において、出力層６０ｂから採血不良検体を示すラベルが出力された場合、検体は採血不良検体であると判定し、通常検体を示すラベルが出力された場合、検体は通常検体であると判定する。なお、出力層６０ｂからの出力は、ラベルに代えて、採血不良検体又は通常検体である確率であってもよい。この場合、制御部１０又は制御部３０は、採血不良検体及び通常検体のうち確率が高い方を判定結果としてもよいし、出力層６０ｂから出力された確率を判定結果としてもよい。
（実施例４）
図２７、２８に、第３実施形態による実施例を示す。上記した臨床検査の現場において採血不良を判定する条件及び選定方法に従い、検査の熟練者が採血不良検体と通常検体を選定することにより、採血不良検体を１２６検体、通常検体を１２４検体の計２５０検体を準備した。このうち、採血不良検体８１検体、通常検体９４検体の計１７５検体の凝固波形データを学習用データとして、深層学習アルゴリズム５０に学習させた。残りの検体の凝固波形データを、学習によって得られた深層学習アルゴリズム６０に入力し、採血不良の判定結果を取得した。残りの検体は、採血不良検体が４５検体、通常検体が３０検体の計７５検体であった。深層学習アルゴリズム６０は、出力層６０ｂから出力される採血不良検体である確率が０．５０（５０％）以上の場合、採血不良検体を示すラベルを出力し、採血不良検体である確率が０．５０（５０％）未満の場合、通常検体を示すラベルを出力するように設定した。すなわち、採血不良検体と判定する確率のカットオフを０．５０に設定した。
図２７において、２列目の採血不良検体は熟練者によって選定された採血不良検体を示し、その数は、４５（＝４０＋５）検体であった。３列目の通常検体は熟練者によって選定された通常検体を示し、その数は、３０（＝８＋２２）検体であった。２行目の採血不良検体は深層学習アルゴリズムを用いた採血不良判定処理によって判定された採血不良検体を示し、その数は、４８（＝４０＋８）検体であった。３行目の通常検体は深層学習アルゴリズムを用いた採血不良判定処理によって判定された通常検体を示し、その数は、２７（＝５＋２２）検体で合った。熟練者および深層学習アルゴリズムの両方で採血不良検体と判定された検体の数に対する、熟練者によって採血不良検体と判定された検体の数の割合が感度であり、ここでは、感度は８８．９％（＝４０／４５×１００）であった。熟練者および深層学習アルゴリズムの両方で通常検体と判定された検体の数に対する、熟練者によって通常検体と判定された検体の数の割合が特異度であり、ここでは、特異度は７３．３％（＝２２／３０×１００）であった。感度及び特異度が高い数値を示しており、本変形例においても高い分画性能を有することが認められた。
図２８は、採血不良検体と判定する確率のカットオフを変化させたときの感度と特異度とを示すＲＯＣ曲線を示す。このＲＯＣ曲線から得られたＡＵＣは、０．８７６であり、このことからも、変形例が高い分画性能を有することが認められた。
以上に説明した処理又は動作において、あるステップにおいて、そのステップではまだ利用できないはずのデータを利用しているなどの処理又は動作上の矛盾が生じない限りにおいて、処理又は動作の順序及び実行主体等を自由に変更することができる。また以上に説明してきた各実施形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。本発明は、その要旨を逸脱しない限り、種々の形態で実施することができる。
１０００ 解析システム
１００ 解析装置
２００ 測定装置
１０ 制御部
２５ 通信ケーブル
２０００ 解析システム
１００１ 解析サブシステム
１０１ クライアント装置
１０２ サーバ

Claims (19)

  1. 血液検体と血液凝固測定試薬とを混合して測定試料を調製する工程と、
    前記測定試料から前記血液検体の凝固の程度を示す測定値を取得する工程と、
    複数の前記測定値に基づいて、前記血液検体の凝固波形データを取得する工程と、
    前記凝固波形データに基づいて、前記血液検体の採血の不良に関する判定を行う工程と、
    を含む、採血不良判定方法。
  2. 前記判定を行う工程が、前記凝固波形データに基づいて、前記血液検体の凝固に関する複数種のパラメータの値を取得し、取得した前記複数種のパラメータの値に基づいて、前記血液検体の採血の不良に関する判定を行う工程を含む、
    請求項１に記載の採血不良判定方法。
  3. 前記複数種のパラメータが、前記凝固波形データに基づいて決定される前記血液検体の凝固速度に関するパラメータ及び前記血液検体の凝固時間に関するパラメータの少なくとも一方を含む、
    請求項２に記載の採血不良判定方法。
  4. 前記複数種のパラメータの少なくとも１つのパラメータの値は、前記凝固波形データに基づく凝固波形の微分凝固波形に基づいて決定される、
    請求項２に記載の採血不良判定方法。
  5. 前記複数種のパラメータの値は、前記凝固波形データに基づく凝固波形にフィッティングされた所定の数理モデルに基づいて決定される、
    請求項２に記載の採血不良判定方法。
  6. 前記血液検体の凝固時間に関するパラメータは、前記血液検体に血液凝固を開始する試薬を添加してから、又は、前記血液検体の凝固反応開始から、前記血液検体が所定の凝固状態に達するまでの時間である、
    請求項３に記載の採血不良判定方法。
  7. 前記血液検体の凝固速度に関するパラメータは、前記血液検体の凝固速度が所定の速度に達したときの凝固速度である、
    請求項３に記載の採血不良判定方法。
  8. 前記所定の速度は、最大速度である、
    請求項７に記載の採血不良判定方法。
  9. 前記判定を行う工程が、前記凝固波形データを深層学習アルゴリズムに入力し、前記血液検体の採血の不良に関する判定を行う工程を含む、
    請求項１に記載の採血不良判定方法。
  10. 前記血液凝固測定試薬は、活性化部分トロンボプラスチン時間を測定するための試薬である、
    請求項１に記載の採血不良判定方法。
  11. 前記判定の結果が、前記血液検体の採血不良を示す場合、前記判定の結果を示す情報を提示する、
    請求項１に記載の採血不良判定方法。
  12. 請求項１～１１のいずれか１項に記載の採血不良判定方法の工程と、
    前記凝固波形データに基づいて、前記血液検体の凝固能に関する解析値を取得する工程と、
    を含む、血液凝固解析方法。
  13. 前記解析値は、前記血液検体に血液凝固を開始する試薬を添加してから、又は、前記血液検体の凝固反応開始から、前記血液検体が所定の凝固状態に達するまでの時間である、
    請求項１２に記載の血液凝固解析方法。
  14. 前記判定の結果が、前記血液検体の採血不良を示す場合、前記解析値の提示を禁止する、
    請求項１２に記載の血液凝固解析方法。
  15. コンピュータによって、血液検体の採血の不良に関する判定を行う方法であって、
    血液検体と血液凝固測定試薬とを含む測定試料から取得された前記血液検体の凝固の程度を示す測定値に基づく、前記血液検体の凝固波形データを受信する工程と、
    前記凝固波形データに基づいて、前記血液検体の採血の不良に関する判定を行う工程と、
    を含む、血液検体の採血の不良に関する判定を行う方法。
  16. 前記凝固波形データを受信する工程は、前記測定値を取得する測定装置に基づいて凝固波形データを生成した装置からネットワークを介して前記血液検体の凝固波形データを受信する工程を含む、請求項１５に記載の血液検体の採血の不良に関する判定を行う方法。
  17. コンピュータによって、血液検体の採血の不良に関する判定を行う方法であって、
    血液検体と血液凝固測定試薬とを含む測定試料から取得された前記血液検体の凝固の程度を示す測定値に基づく前記血液検体の凝固波形データから取得された、前記血液検体の凝固に関する複数種のパラメータの値を受信する工程と、
    前記複数種のパラメータの値に基づいて、前記血液検体の採血の不良に関する判定を行う工程と、
    を含む、血液検体の採血の不良に関する判定を行う方法。
  18. 請求項１～１１、１５～１７のいずれか１項に記載の方法をコンピュータに実行させるためのコンピュータプログラム。
  19. 血液検体と血液凝固測定試薬とを混合して測定試料を調製する試料調製部と、
    前記測定試料から前記血液検体の凝固の程度を示す測定値を取得する検出部と、
    前記測定値に基づいて、前記血液検体の凝固波形データを生成し、前記凝固波形データに基づいて、前記血液検体の凝固能に関する解析値を取得し、前記凝固波形データに基づいて、前記血液検体の採血の不良に関する判定を行う制御部と、
    を備える血液凝固解析システム。
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