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Description
【特許請求の範囲】
【請求項１】 - 自己タンパク質である動物のOPGLポリペプチド又はそのサブ配列、又は
- OPGL類似体を用いる動物の免疫化が動物のOPGLポリペプチドに対する抗体の産生を誘導する修飾が導入された、動物のOPGLポリペプチドに由来するOPGL類似体
の、該動物においてOPGLをダウン-レギュレートすることにより骨粗鬆症又は過剰な骨再吸収によって特徴付けられる他の疾患を治療、予防又は改善するための医薬組成物の製造のための使用。
【請求項２】 修飾により、結果としてOPGL B-細胞エピトープの実質的フラクションが保持され、
- 少なくともひとつの外来Tヘルパーリンパ球エピトープ(THエピトープ)が導入され、及び/又は
- 抗原提示細胞(APC)又はB-リンパ球に修飾分子の標的化をもたらす少なくともひとつの第一分子が導入され、及び/又は
- 免疫系を刺激する少なくともひとつの第二分子が導入され、及び/又は
- 免疫系への修飾OPGLポリペプチドの提示を最適化する少なくともひとつの第三分子が導入される
請求項１による使用。
【請求項３】 修飾が、OPGLポリペプチド又はそのサブ配列における適切な化学基への共有的もしくは非共有的な結合による側基として、前記外来THエピトープ及び/又は第一及び/又は第二及び/又は第三の分子の導入を含む請求項２による使用。
【請求項４】 修飾が、アミノ酸の置換及び/又は欠失及び/又は挿入及び/又は付加を含む請求項３による使用。
【請求項５】 修飾により融合ポリペプチドが提供される請求項４による使用。
【請求項６】 アミノ酸の置換及び/又は欠失及び/又は挿入及び/又は付加の導入により、OPGLポリペプチドの全体的な三次構造が実質的に保持される請求項４又は５による使用。
【請求項７】 修飾が、少なくともひとつのOPGL B-細胞エピトープの複製及び/又はハプテンの導入を含む請求項１〜６のいずれか１つによる使用。
【請求項８】 外来T-細胞エピトープが動物で免疫優勢である請求項２〜７のいずれか１つによる使用。
【請求項９】 外来T-細胞エピトープがMHCクラスII分子の大部分に結合し得る請求項２〜８のいずれか１つによる使用。
【請求項１０】 少なくともひとつの外来T-細胞エピトープが、天然のT-細胞エピトープ及び人為的なMHC-II結合ペプチド配列から選択される請求項９による使用。
【請求項１１】 天然のT-細胞エピトープが、P2又はP30のような破傷風トキソイドエピトープ、ジフテリアトキソイドエピトープ、インフルエンザウイルス血球凝集素エピトープ及びピー・ファルシパルム CSエピトープから選択される請求項１０による使用。
【請求項１２】 第一分子が、B-リンパ球もしくはAPC上にそれに対する受容体があるハプテン又は炭水化物のような、B-リンパ球の特異的な表面抗原又はAPC特異的な表面抗原に特異的な結合パートナーであり、及び／又は第二分子が、サイトカイン、ホルモン及び熱ショックタンパク質から選択され、及び／又は第三分子が、パルミトイル基、ミリスチル基、ファルネシル基、ゲラニル-ゲラニル基、GPIアンカー及びN-アシルジグリセライド基のような脂質の性質である請求項２〜１１のいずれか１つによる使用。
【請求項１３】 前記修飾が、OPGLポリペプチド又はそのサブ配列が、位置170-192のいずれか1つ、位置198-218のいずれか1つ、位置221-246のいずれか1つ、位置256-261のいずれか1つ又は位置285-316のいずれか1つ(アミノ酸番号はSEQ ID No: 4、6及び12のいずれか１つの番号による)で修飾されるか、又はOPGLポリペプチドが、位置171-193のいずれか1つ、位置199-219のいずれか1つ、位置222-247のいずれか1つ、位置257-262のいずれか1つ、又は位置286-317のいずれか1つ(アミノ酸番号はSEQ ID NO: 2の番号による)で修飾されるが、動物のOPGL B細胞エピトープの実質的フラクションが保持されることを含む、請求項の１〜１２のいずれか１つによる使用。
【請求項１４】 修飾が、外来のTHエピトープを含む同等又は異なる長さのアミノ酸配列で、請求項１３に定義する位置内における少なくともひとつのアミノ酸配列を置換することからなる請求項１３による使用。
【請求項１５】 外来のTHエピトープを含むアミノ酸配列が、SEQ ID NO: 4にみられるアミノ酸256-261及び/又は288-302及び/又は221-241、又はSEQ ID NO: 2もしくはCys-221に相当するシステインがSerで置換されたポリペプチドにみられるアミノ酸257-262及び/又は289-303及び/又は222-243を置換する請求項１４による使用。
【請求項１６】 請求項１〜１５のいずれか１つで定義されるOPGLポリペプチド、OPGLポリペプチドのサブ配列又はOPGLアナログをエンコードする核酸フラグメントの、動物においてOPGLをダウンレギュレートすることにより骨粗鬆症又は過剰な骨再吸収によって特徴付けられる他の疾患を治療、予防又は改善するための医薬組成物の製造のための使用。
【請求項１７】 請求項１６で定義される核酸フラグメントを有するベクターの、動物においてOPGLをダウンレギュレートすることにより骨粗鬆症又は過剰な骨再吸収によって特徴付けられる他の疾患を治療、予防又は改善するための医薬組成物の製造のための使用。
【請求項１８】 ベクターが自律複製しうる請求項１７による使用。
【請求項１９】 ベクターがプラスミド及びウイルスからなる群から選択される請求項１７又は１８による使用。
【請求項２０】 ベクターが、5'→3'方向及び操作可能な連鎖において、請求項１６で定義される核酸フラグメントの発現を駆動するためのプロモーター、任意に、請求項１６で定義される核酸フラグメントによりエンコードされるポリペプチドフラグメントの分泌又は膜中への組み込みを可能にするリーダーペプチドをエンコードする核酸配列、請求項１６で定義される核酸フラグメント、及び任意に転写終結区を含む請求項１７〜１９のいずれか１つによる使用。
【請求項２１】 前記ベクター中のプロモーターが真核細胞及び/又は原核細胞での発現を駆動する請求項２０による使用。
【請求項２２】 請求項１７〜２１のいずれか１つで定義されるベクターを有しかつ発現する非病原性形質転換細胞の、動物においてOPGLをダウンレギュレートすることにより骨粗鬆症又は過剰な骨再吸収によって特徴付けられる他の疾患を治療、予防又は改善するための医薬組成物の製造のための使用。
【請求項２３】 前記形質転換細胞が細菌である請求項２２による使用。
【請求項２４】 細菌が、マイコバクテリウム‐ボビスBCG.、ストレプトコッカス種、大腸菌、サルモネラ種、ビブリオ・コレラ及びシゲラからなる群より選択される請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】 形質転換細胞が、請求項１〜１５のいずれか１つで定義されるOPGLポリペプチド、OPGLポリペプチドサブ配列又はOPGL類似体を分泌するか、又はその表面に有する請求項２４による使用。
【請求項２６】 - ペプチド合成又は遺伝子工学技術によって、動物種の非修飾OPGLのアミノ酸配列にアミノ酸が付加、挿入、欠失又は置換された相互に異なる修飾OPGLポリペプチドの組を製造し、それによって、前記組において動物種に外来のT-細胞エピトープからなるアミノ酸配列を生じさせるか、又は相互に異なる修飾OPGLポリペプチドの前記組をエンコードする核酸フラグメントの組を製造し、
- 非修飾OPGLに対するヒト以外の動物種による抗体産生の誘導能力について、修飾OPGLポリペプチド又は核酸フラグメントの前記組のメンバーを試験し、かつ
- その種において非修飾OPGLに対する抗体産生を著しく誘導する修飾OPGLポリペプチドの組のメンバーを同定して、任意に単離するか、又はその動物種における非修飾OPGLに対する抗体産生を著しく誘導する核酸フラグメントの組のメンバーによってエンコードされるポリペプチド発現産物を同定して、任意に単離する
ことからなる、ヒト以外の動物種において自己タンパク質である非修飾OPGLに対する抗体を誘導し得る修飾OPGLポリペプチドの同定方法。
【請求項２７】 - ペプチド合成又は遺伝子工学技術によって、動物種の非修飾OPGLのアミノ酸配列にアミノ酸が付加、挿入、欠失又は置換された相互に異なる修飾OPGLポリペプチドの組を製造し、それによって、前記組において動物に外来のT-細胞エピトープからなるアミノ酸配列を生じさせ、
- 非修飾OPGLに対するヒト以外の動物種による抗体産生の誘導能力について、前記組のメンバーを試験し、かつ
- 非修飾OPGLと反応性である、ヒト以外の動物種において抗体産生を著しく誘導する組のメンバーを、医薬的かつ免疫学的に許容される担体及び/又はビヒクルと混合し、任意に医薬的かつ免疫学的に許容される少なくともひとつのアジュバントと組合わせる
ことからなる、ヒト以外の動物種において自己タンパク質である非修飾OPGLに対する抗体を誘導できる少なくともひとつの修飾OPGLポリペプチドからなる免疫原性組成物の製造方法。
【請求項２８】 前記組のメンバーの製造が、各配列が請求項１６で定義される核酸配列である相互に異なる核酸配列の製造、該核酸配列の適当な発現ベクターへの挿入、適当な宿主細胞の該ベクターでの形質転換、及び核酸配列の発現、任意にその後の発現産物の単離からなる請求項２６又は２７による方法。
【請求項２９】 核酸配列及び/又はベクターの製造が、PCRのような分子増幅技術又は核酸合成によってなされる請求項２８による方法。
【請求項１】 - 自己タンパク質である動物のOPGLポリペプチド又はそのサブ配列、又は
- OPGL類似体を用いる動物の免疫化が動物のOPGLポリペプチドに対する抗体の産生を誘導する修飾が導入された、動物のOPGLポリペプチドに由来するOPGL類似体
の、該動物においてOPGLをダウン-レギュレートすることにより骨粗鬆症又は過剰な骨再吸収によって特徴付けられる他の疾患を治療、予防又は改善するための医薬組成物の製造のための使用。
【請求項２】 修飾により、結果としてOPGL B-細胞エピトープの実質的フラクションが保持され、
- 少なくともひとつの外来Tヘルパーリンパ球エピトープ(THエピトープ)が導入され、及び/又は
- 抗原提示細胞(APC)又はB-リンパ球に修飾分子の標的化をもたらす少なくともひとつの第一分子が導入され、及び/又は
- 免疫系を刺激する少なくともひとつの第二分子が導入され、及び/又は
- 免疫系への修飾OPGLポリペプチドの提示を最適化する少なくともひとつの第三分子が導入される
請求項１による使用。
【請求項３】 修飾が、OPGLポリペプチド又はそのサブ配列における適切な化学基への共有的もしくは非共有的な結合による側基として、前記外来THエピトープ及び/又は第一及び/又は第二及び/又は第三の分子の導入を含む請求項２による使用。
【請求項４】 修飾が、アミノ酸の置換及び/又は欠失及び/又は挿入及び/又は付加を含む請求項３による使用。
【請求項５】 修飾により融合ポリペプチドが提供される請求項４による使用。
【請求項６】 アミノ酸の置換及び/又は欠失及び/又は挿入及び/又は付加の導入により、OPGLポリペプチドの全体的な三次構造が実質的に保持される請求項４又は５による使用。
【請求項７】 修飾が、少なくともひとつのOPGL B-細胞エピトープの複製及び/又はハプテンの導入を含む請求項１〜６のいずれか１つによる使用。
【請求項８】 外来T-細胞エピトープが動物で免疫優勢である請求項２〜７のいずれか１つによる使用。
【請求項９】 外来T-細胞エピトープがMHCクラスII分子の大部分に結合し得る請求項２〜８のいずれか１つによる使用。
【請求項１０】 少なくともひとつの外来T-細胞エピトープが、天然のT-細胞エピトープ及び人為的なMHC-II結合ペプチド配列から選択される請求項９による使用。
【請求項１１】 天然のT-細胞エピトープが、P2又はP30のような破傷風トキソイドエピトープ、ジフテリアトキソイドエピトープ、インフルエンザウイルス血球凝集素エピトープ及びピー・ファルシパルム CSエピトープから選択される請求項１０による使用。
【請求項１２】 第一分子が、B-リンパ球もしくはAPC上にそれに対する受容体があるハプテン又は炭水化物のような、B-リンパ球の特異的な表面抗原又はAPC特異的な表面抗原に特異的な結合パートナーであり、及び／又は第二分子が、サイトカイン、ホルモン及び熱ショックタンパク質から選択され、及び／又は第三分子が、パルミトイル基、ミリスチル基、ファルネシル基、ゲラニル-ゲラニル基、GPIアンカー及びN-アシルジグリセライド基のような脂質の性質である請求項２〜１１のいずれか１つによる使用。
【請求項１３】 前記修飾が、OPGLポリペプチド又はそのサブ配列が、位置170-192のいずれか1つ、位置198-218のいずれか1つ、位置221-246のいずれか1つ、位置256-261のいずれか1つ又は位置285-316のいずれか1つ(アミノ酸番号はSEQ ID No: 4、6及び12のいずれか１つの番号による)で修飾されるか、又はOPGLポリペプチドが、位置171-193のいずれか1つ、位置199-219のいずれか1つ、位置222-247のいずれか1つ、位置257-262のいずれか1つ、又は位置286-317のいずれか1つ(アミノ酸番号はSEQ ID NO: 2の番号による)で修飾されるが、動物のOPGL B細胞エピトープの実質的フラクションが保持されることを含む、請求項の１〜１２のいずれか１つによる使用。
【請求項１４】 修飾が、外来のTHエピトープを含む同等又は異なる長さのアミノ酸配列で、請求項１３に定義する位置内における少なくともひとつのアミノ酸配列を置換することからなる請求項１３による使用。
【請求項１５】 外来のTHエピトープを含むアミノ酸配列が、SEQ ID NO: 4にみられるアミノ酸256-261及び/又は288-302及び/又は221-241、又はSEQ ID NO: 2もしくはCys-221に相当するシステインがSerで置換されたポリペプチドにみられるアミノ酸257-262及び/又は289-303及び/又は222-243を置換する請求項１４による使用。
【請求項１６】 請求項１〜１５のいずれか１つで定義されるOPGLポリペプチド、OPGLポリペプチドのサブ配列又はOPGLアナログをエンコードする核酸フラグメントの、動物においてOPGLをダウンレギュレートすることにより骨粗鬆症又は過剰な骨再吸収によって特徴付けられる他の疾患を治療、予防又は改善するための医薬組成物の製造のための使用。
【請求項１７】 請求項１６で定義される核酸フラグメントを有するベクターの、動物においてOPGLをダウンレギュレートすることにより骨粗鬆症又は過剰な骨再吸収によって特徴付けられる他の疾患を治療、予防又は改善するための医薬組成物の製造のための使用。
【請求項１８】 ベクターが自律複製しうる請求項１７による使用。
【請求項１９】 ベクターがプラスミド及びウイルスからなる群から選択される請求項１７又は１８による使用。
【請求項２０】 ベクターが、5'→3'方向及び操作可能な連鎖において、請求項１６で定義される核酸フラグメントの発現を駆動するためのプロモーター、任意に、請求項１６で定義される核酸フラグメントによりエンコードされるポリペプチドフラグメントの分泌又は膜中への組み込みを可能にするリーダーペプチドをエンコードする核酸配列、請求項１６で定義される核酸フラグメント、及び任意に転写終結区を含む請求項１７〜１９のいずれか１つによる使用。
【請求項２１】 前記ベクター中のプロモーターが真核細胞及び/又は原核細胞での発現を駆動する請求項２０による使用。
【請求項２２】 請求項１７〜２１のいずれか１つで定義されるベクターを有しかつ発現する非病原性形質転換細胞の、動物においてOPGLをダウンレギュレートすることにより骨粗鬆症又は過剰な骨再吸収によって特徴付けられる他の疾患を治療、予防又は改善するための医薬組成物の製造のための使用。
【請求項２３】 前記形質転換細胞が細菌である請求項２２による使用。
【請求項２４】 細菌が、マイコバクテリウム‐ボビスBCG.、ストレプトコッカス種、大腸菌、サルモネラ種、ビブリオ・コレラ及びシゲラからなる群より選択される請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】 形質転換細胞が、請求項１〜１５のいずれか１つで定義されるOPGLポリペプチド、OPGLポリペプチドサブ配列又はOPGL類似体を分泌するか、又はその表面に有する請求項２４による使用。
【請求項２６】 - ペプチド合成又は遺伝子工学技術によって、動物種の非修飾OPGLのアミノ酸配列にアミノ酸が付加、挿入、欠失又は置換された相互に異なる修飾OPGLポリペプチドの組を製造し、それによって、前記組において動物種に外来のT-細胞エピトープからなるアミノ酸配列を生じさせるか、又は相互に異なる修飾OPGLポリペプチドの前記組をエンコードする核酸フラグメントの組を製造し、
- 非修飾OPGLに対するヒト以外の動物種による抗体産生の誘導能力について、修飾OPGLポリペプチド又は核酸フラグメントの前記組のメンバーを試験し、かつ
- その種において非修飾OPGLに対する抗体産生を著しく誘導する修飾OPGLポリペプチドの組のメンバーを同定して、任意に単離するか、又はその動物種における非修飾OPGLに対する抗体産生を著しく誘導する核酸フラグメントの組のメンバーによってエンコードされるポリペプチド発現産物を同定して、任意に単離する
ことからなる、ヒト以外の動物種において自己タンパク質である非修飾OPGLに対する抗体を誘導し得る修飾OPGLポリペプチドの同定方法。
【請求項２７】 - ペプチド合成又は遺伝子工学技術によって、動物種の非修飾OPGLのアミノ酸配列にアミノ酸が付加、挿入、欠失又は置換された相互に異なる修飾OPGLポリペプチドの組を製造し、それによって、前記組において動物に外来のT-細胞エピトープからなるアミノ酸配列を生じさせ、
- 非修飾OPGLに対するヒト以外の動物種による抗体産生の誘導能力について、前記組のメンバーを試験し、かつ
- 非修飾OPGLと反応性である、ヒト以外の動物種において抗体産生を著しく誘導する組のメンバーを、医薬的かつ免疫学的に許容される担体及び/又はビヒクルと混合し、任意に医薬的かつ免疫学的に許容される少なくともひとつのアジュバントと組合わせる
ことからなる、ヒト以外の動物種において自己タンパク質である非修飾OPGLに対する抗体を誘導できる少なくともひとつの修飾OPGLポリペプチドからなる免疫原性組成物の製造方法。
【請求項２８】 前記組のメンバーの製造が、各配列が請求項１６で定義される核酸配列である相互に異なる核酸配列の製造、該核酸配列の適当な発現ベクターへの挿入、適当な宿主細胞の該ベクターでの形質転換、及び核酸配列の発現、任意にその後の発現産物の単離からなる請求項２６又は２７による方法。
【請求項２９】 核酸配列及び/又はベクターの製造が、PCRのような分子増幅技術又は核酸合成によってなされる請求項２８による方法。
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