JP2002524447A5

JP2002524447A5 -

Info

Publication number: JP2002524447A5
Application number: JP2000568827A
Authority: JP
Filing date: 1999-09-02
Publication date: 2009-04-30
Anticipated expiration: 2019-09-02

Description

この水酸化アルカリ金属は、好ましくは、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであり、後者が、一般的により有効である。これは、水性形態で使用され得、この場合、この塩基水溶液濃度は、少なくとも５％ｗ／ｖであるべきであり、そして適切には、９〜８５％ｗ／ｖ（例えば９〜６０％ｗ／ｖ）の範囲内であり、典型的には約５０％ｗ／ｖまでである。あるいは、出発物質が高レベル（例えば、５０％以上）の塩素化ピリジン成分を含む場合、これを適切な溶媒（例えば３級アルコール（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールまたはｔｅｒｔ−アミルアルコール）、芳香族溶媒（例えばキシレン）、不活性ケトン、あるいは極性非プロトン溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド））に溶解して、この溶液中で水酸化アルカリ金属をスラリーにすることが、有利である。

２モル当量以上の塩基が、ピリジンのピリドンへの完全な変換を確実にするために必要である。純粋なピリジン出発物質に基づいて、約２．２当量が、一般的に満足であることがわかった。従って、通常の運用（ｗｏｒｋｉｎｇ）範囲は、ピリジン出発物質に対して、２〜３、好ましくは２．１〜２．３当量の塩基である。しかし、このプロセスが、より高温で、大気圧で作動され得るために、より高い濃度またはより過剰な量あるいはその両方の水酸化アルカリ金属が、使用され得る。例えば、２．２〜２．３モル当量の約５０％ｗ／ｖ濃度の水酸化カリウムによって、このプロセスは、１３０℃での温度で作動され得、一方、１４モル当量の約８０％ｗ／ｖ濃度の水酸化カリウムによって、このプロセスが約１５０℃までの温度で作動され得る。

１００℃より高い温度が使用される場合、この反応は、上述のようにより高い濃度および／またはより過剰な量の水酸化アルカリ金属を使用することによって大気圧で、あるいは、密封容器（例えば、オートクレーブ（この構成物質は、１６０℃までの温度でのアルカリ水溶液による影響、および生じる自己生産圧力に耐え得る））中の高圧でのいずれかで、実施され得る。適切には、このような容器は、ニッケル合金（例えば、インコネル、モネルまたはハステロイ（ｈａｓｔｅｌｌｏｙ））から作製される。通常、４〜５ｂａｒの圧力が、１５０℃から１６０℃の温度で発生される。

これらの手順は好都合であるが、これらは本発明のプロセスの作動を制限しない。従って、この出発物質は、この塩基水溶液へ次第に添加され得（その逆も真である）；またはこれら２つが「オールイン（ａｌｌ−ｉｎ）」プロセスで共に添加され得る。この出発物質の塩基水溶液への累積添加（連続的または分けて徐々に）は、大規模生成において発生される反応発熱を制御することにおいて特に有効であることが見出された。あるいは、出発物質および塩基のストリーム（ｓｔｒｅａｍ）を連続または半連続プロセスで反応容器へ一緒に供給することは、可能であり得る。さらに、前述の溶媒（これは、混合ピリジン出発物質を可溶化するために役立ち得る）を利用すること、圧力を上昇させることによって温度を増加させることもしくは水酸化アルカリ金属の濃度を増加させることは、特に出発物質中に高レベルの塩素化ピリジン成分が存在する場合に、有利であり得る。相間移動触媒（例えば、４級アンモニウム塩もしくは第４級ホスホニウム塩（例えば、テトラブチルアンモニウムブロミド）またはクラウンエーテルもしくはポリエチレングリコール変種）、あるいはヨウ化カリウムのような触媒を使用することもまた、有利であり得る。

（実施例１）
この実施例は、２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジンを水酸化カリウム水溶液と１００℃で反応させることによる、２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンの調製を例示する。水酸化カリウム（９５％、２０．５ｇ、２．２２モル当量）および水（１８０ｍｌ）を、メカニカルスターラー、還流用コンデンサー、および内容サーモメーターを備える５００ｍｌの丸底フラスコに充填した。２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジン（２６．０ｇ、９９．５％濃度）を、塩基性水溶液に充填した。得られた２相の溶液を１００℃まで加熱した。反応混合物を、１００℃で２時間後サンプリングし、そして定性ＧＣ分析によると、１９．２９面積％の２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンおよび７８．９面積％の２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジンであることを示した。この反応混合物を、再度サンプリングする前に、さらに３時間１００℃で攪拌させたままにした。定性ＧＣ分析によると、９９．５１面積％の２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンおよび０．１２面積％の２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジンであることを示した。この反応混合物を、１０℃未満まで冷却し、そして温度を１０℃未満に保持したままで濃塩酸（３６％、２１．７ｇ、１．３６モル当量）を用いてｐＨ５（ｐＨ紙を使用する）まで酸性化した。白色の生成物を濾過により単離し、濾液をフラスコを洗浄するために使用した。このフィルターケーキを吸引により乾燥し、冷水（２９．１ｇ）で洗浄し、そして再度、吸引により乾燥した。生成物を４０℃の真空オーブンで一晩乾燥し：単離した乾燥重量（２３．９３ｇ、９７．７４％）；収率９１．４％；ＮＭＲ ^１Ｈおよび^１３Ｃにより構造を決定する：ｍｐ（Ｇａｌｌｅｎｋａｍｐ融点装置）１２６．７〜１２７．６℃。

水酸化カリウム（９５％、２０．５ｇ、２．２２モル当量）および水（８０ｍｌ）を、メカニカルスターラー、還流用コンデンサー、および内容サーモメーターを備える２５０ｍｌの丸底フラスコに充填した。２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジン（２６．０ｇ、９９．５％濃度）を、塩基性水溶液に充填した。得られた２相の溶液を１００℃まで加熱した。反応混合物を、１００℃で２時間後サンプリングし、そして定性ＧＣ分析によると、９０．９６面積％の２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンおよび９．０３面積％の２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジンであることを示した。この反応混合物を、再度サンプリングする前に、さらに２時間１００℃で攪拌させたままにした。定性ＧＣ分析によると、９８．５９面積％の２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンおよび１．３９面積％の２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジンであることを示した。さらに１時間攪拌した後、この反応混合物を、１０℃未満まで冷却し、そして温度を１０℃未満に保持したままで濃塩酸（３６％、２１．２ｇ、１．３３モル当量）を用いてｐＨ５（ｐＨ紙を使用する）まで酸性化した。白色の生成物を濾過により単離し、濾液をフラスコを洗浄するために使用した。このフィルターケーキを吸引により乾燥し、冷水（２０ｇ）で洗浄し、そして再度、吸引により乾燥した。生成物を４０℃の真空オーブンで一晩乾燥し：単離した乾燥重量（２５．４３ｇ、８７．７９％）；収率８７．２％。

（実施例３）
この実施例は、２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジンを水酸化カリウム水溶液と８０℃で反応させることによる、２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンの調製を例示する。水酸化カリウム（９５％、２．６ｇ、２．２０モル当量）および水（２２．５ｍｌ）を、メカニカルスターラー、還流用コンデンサー、および内容サーモメーターを備える１００ｍｌの丸底フラスコに充填した。２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジン（３．３ｇ、９９．５％濃度）を、塩基性水溶液に充填した。得られた２相の溶液を８０℃まで加熱した。反応混合物を、８０℃で１３時間後サンプリングし、そして定性ＧＣ分析によると、４７．３面積％の２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンおよび４６．２面積％の出発物質であることを示した。

（実施例４）
この実施例は、２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジンを水酸化ナトリウム水溶液と１００℃で反応させることによる、２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンの調製を例示する。水酸化ナトリウム（９８％、１．８ｇ、２．２０モル当量）および水（１６．２ｍｌ）を、メカニカルスターラー、還流用コンデンサー、および内容サーモメーターを備える１００ｍｌの丸底フラスコに充填した。２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジン（３．３ｇ、９９．５％濃度）を、塩基性水溶液に充填した。得られた２相の溶液を１００℃まで加熱した。反応混合物を、１００℃で１２時間後サンプリングし、そして４８時間室温で攪拌した。定性ＧＣ分析によると、９９．６５面積％の２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンおよび出発物質は全くないことを示した。

（実施例５）
この実施例は、２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジンと２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジンとの５０：５０混合物を水酸化カリウム水溶液と１００〜１０５℃で反応させることによる、２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンの調製を例示する。水酸化カリウムフレーク（９５％、１３．０ｇ、２．２２モル当量）および水（１１３．９ｇ）を、コンデンサー、攪拌機、および内容サーモメーターを備える２５０ｍｌの丸底フラスコに充填した。この内容物を攪拌し、溶液を得た。２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジン（９９．７％、８．２７ｇ、０．５モル当量）および２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジン（９９．０％、９．１７ｇ、０．５モル当量）を添加し、そして反応混合物を１００℃まで加熱した。反応の間、この温度は１０５℃まで上昇した。反応混合物をサンプリングし、分析することで、０．９％の２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジンおよび９８．４％の２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンを含むことを見出した。２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジンは存在しなかった。この反応混合物を、５℃まで冷却した。濃塩酸（３６．０％、１４．２ｇ）を４０分間かけて滴下しながら添加し、温度を５℃未満に維持した。この生成物のスラリーを５℃未満でさらに６０分間攪拌した。この生成物を濾過し、置換物を水（１８．５ｇ）で洗浄した。次いで、この表題生成物を４０℃の減圧下で乾燥した：単離した乾燥重量（１２．９ｇ）；濃度９９．０％；単離収率７８．３％。

（実施例６）
この実施例は、２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジンと２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジンとの５０：５０混合物を水酸化カリウム水溶液と１５０℃で反応させることによる、２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンの調製を例示する。水酸化カリウムフレーク（９５％、８２．１ｇ、１３．９モル当量）および水（１９．５ｇ）を、コンデンサー、攪拌機および内容サーモメーターを備える２５０ｍｌの丸底フラスコに充填した。２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジン（９９．７％、８．２７ｇ、０．５モル当量）および２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジン（９９．０％、９．１７ｇ、０．５モル当量）を添加し、そして反応混合物を１５０℃まで加熱し、２時間保持した。反応混合物をサンプリングし、分析することで、０．６％の２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジンおよび９９．４％の２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンを含むことを見出した。２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジンは存在しなかった。この反応混合物を、５℃まで冷却し、水（４０ｇ）を添加した。濃塩酸（３６．０％、８０．０ｇ）を４０分間かけて滴下しながら添加し、温度を５℃未満に維持した。この生成物のスラリーを５℃未満でさらに６０分間攪拌した。この生成物を濾過し、置換物を水（１８．５ｇ×２）で洗浄した。次いで、この表題生成物を４０℃の減圧下で乾燥した：単離した乾燥重量１４．８ｇ（濃度１００％であると推定される）；単離収率９０．８％。

（実施例７）
この実施例は、２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジンと２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジンとの５０：５０混合物を固体の水酸化カリウムおよびｔ−アミルアルコールと１０５〜１０８℃で反応させることによる、２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンの調製を例示する。水酸化カリウムフレーク（９５％、１３．０ｇ、２．２２モル当量）およびｔ−アミルアルコール（９９％、７３．９ｇ、８．３２モル当量）を、コンデンサー、攪拌機および内容サーモメーターを備える２５０ｍｌの丸底フラスコに充填した。この内容物を攪拌し、スラリーを得た。２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジン（９９．７％、８．２７ｇ、０．５モル当量）および２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジン（９９．０％、９．１７ｇ、０．５モル当量）を添加し、そして反応混合物を１０５℃（わずかに還流）まで加熱した。反応の間、この温度は１０８℃まで上昇した。反応混合物を４時間後にサンプリングし、そして０．２％の２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジンおよび９３．６％の２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンを含むことを見出した。２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジンは存在しなかった。この反応混合物を、８０℃まで冷却した。ｔ−アミルアルコールを１０８℃で蒸留し、そして反応混合物を４０℃まで冷却した。水（４．６ｇ）を添加した。水およびｔ−アミルアルコールを１１０℃の温度で蒸留した。反応混合物を５０℃まで冷却し、そして水（７９．６ｇ）を添加した。反応混合物を５℃まで冷却し、そして濃塩酸（３６．０％、１４．２ｇ）を４０分間かけて滴下しながら添加し、温度を５℃未満に維持した。この生成物のスラリーを５℃未満でさらに６０分間攪拌した。この生成物を濾過し、置換物を水（１８．５ｇ）で洗浄した。次いで、この表題生成物を４０℃の減圧下で乾燥した：単離した乾燥重量８．２ｇ、濃度９７．５％；単離収率４９．０％（蒸留後に残った残渣のｔ−アミルアルコールが収率のロスにつながった）。

（実施例８）
この実施例は、２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジンと２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジンとの９５：５混合物を水酸化カリウム水溶液と１１５〜１３０℃で反応させることによる、２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンの調製を例示する。水酸化カリウムフレーク（９５％、２５．９ｇ、２．２２モル当量）および水（２４．６ｇ、６．８４モル当量）を、コンデンサー、攪拌機および内容サーモメーターを備える２５０ｍｌの丸底フラスコに充填した。溶液を得るために内容物を攪拌し、１３０℃（還流）まで加熱した。２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジン（９９．２％、３．１６ｇ、０．９５モル当量）および２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジン（１００％、１．８ｇ、０．０５モル当量）を穏やかな還流（１１５〜１２０℃）に維持した状態で、１時間かけて滴下しながら添加した。添加を完了した後、この反応混合物を１１５℃（還流）で４時間保持した。反応混合物を５０℃まで冷却した。水（７９ｇ）を添加した。次いで、塩酸（約２７．４ｇ、３６％濃度）を、５０℃の温度を維持しながら、３０分間かけて滴下しながら添加し、ｐＨ５を得た。得られたスラリーを５０℃でさらに１０分間攪拌し、次いで０〜５℃まで冷却し、ｐＨを５に再調整した。このスラリーを０〜５℃でさらに３０分間維持した。この生成物を濾過し、置換物を水（３７ｇ）で洗浄した。次いで、この生成物を４０℃の減圧下で乾燥した：単離した乾燥重量３１．７ｇ；収率９７％（１００％の生成物濃度と推定される）。

水酸化カリウム（９５％、３３．８ｇ、２．２モル当量）および水（６３．２ｇ）を、メカニカルスターラー、還流用コンデンサー、および内容サーモメーターを備える２５０ｍｌの丸底フラスコに充填した。この内容物を溶液を得るために攪拌し、そして１００℃まで加熱した。２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジン（４２．５ｇ、９９．２％濃度）を、１００℃に反応温度を維持した状態で、１３３分間かけて滴下しながら添加した。反応混合物を添加の後にサンプリングし、定性ＧＣ分析によると、９２．８面積％の２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンおよび６．５面積％の出発物質であることを示した。

水酸化カリウム（９５％、３４ｇ、２．２５モル当量）および水（６３．２ｇ）を、メカニカルスターラー、還流用コンデンサー、および内容サーモメーターを備える２５０ｍｌの丸底フラスコに充填した。この内容物を溶液を得るために攪拌し、そして１００℃まで加熱した。２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジン（４２ｇ、９９．２％濃度）を、１００℃に反応温度を維持した状態で、１１５分間かけて５つ分のアリコート（８．５ｇ）で塩基性水溶液に充填した。添加の正確な時間を以下の表に詳細に表示した。

Claims

２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンの調製のためのプロセスであって、該プロセスが、５０℃〜１６０℃の温度で、２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジン、または５０モル％までの２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジンを含有する２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジンと２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジンとの混合物を、水酸化アルカリ金属水溶液と反応させる工程、ならびにこのように形成された生成物を酸性化する工程を包含し、そしてここで、該プロセスは、有機溶媒の非存在下で行われる、プロセス。
前記水酸化アルカリ金属水溶液の濃度が、９％〜８５％ｗ／ｖの範囲である、請求項１に記載のプロセス。
前記水酸化アルカリ金属が水酸化カリウムである、請求項１〜２のいずれか１項に記載のプロセス。
請求項１〜３のいずれか１項に記載のプロセスであって、ここで、使用される前記水酸化アルカリ金属の量が、前記２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジンおよび２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジン出発物質の合計に対して２〜３当量の塩基の範囲内である、プロセス。
請求項１〜４のいずれか１項に記載のプロセスであって、ここで、前記２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジンまたは２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジンと２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジンとの混合物が、前記水酸化アルカリ金属水溶液へ次第に添加される、プロセス。
２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンの調製のためのプロセスであって、該プロセスが、８０℃〜１５０℃の温度で、２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジンを、水酸化アルカリ金属水溶液と反応させる工程、ならびにこのように形成された生成物を酸性化する工程を包含し、そしてここで、該プロセスは、有機溶媒の非存在下で行われる、プロセス。
前記温度が９０℃〜１３０℃の範囲内である、請求項６に記載のプロセス。
２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンの調製のためのプロセスであって、該プロセスが、５０℃〜１６０℃の温度で、２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジン、または２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジンと２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジンとの混合物を、水酸化アルカリ金属水溶液と反応させる工程、このように形成された生成物を３５℃〜４５℃の温度で酸性化する工程、ならびに得られた２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンを５℃〜１５℃の温度で単離する工程を包含し、そしてここで、該プロセスは、有機溶媒の非存在下で行われる、プロセス。