JP2002513796A - ハイグロマイシンａ誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、Ｒ¹及びＲ²がここに定義される通りである、式（１）の化合物並びにそれらの薬学的に許容し得る塩、プロドラッグ及び溶媒和物に関する。式（１）の化合物は、様々な細菌及び原生動物感染並びにそのような感染に関連する障害を治療するのに用いることができる抗菌及び抗原性動物剤である。また、本発明は、式（１）の化合物を含む医薬組成物及び式（１）の化合物を投与することによる細菌及び原生動物感染の治療方法にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の背景 本発明は、魚類及び鳥類の他に、ヒトを含む哺乳動物において抗菌及び抗原性
動物剤として有用である新規ハイグロマイシンＡ誘導体に関する。また、本発明
は、この新規化合物を含む医薬組成物、並びに哺乳動物、魚類及び鳥類における
細菌及び原生動物感染を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺
乳動物、魚類及び鳥類にこの新規化合物を投与することによる方法にも関する。

【０００２】 ハイグロマイシンＡは、１９５３年にストレプトマイセス・ハイグロスコピク
ス（Streptomyces hygroscopicus）から最初に単離された発酵誘導天然産物であ
る。抗生物質と同様に、ハイグロマイシンＡはヒト病原体に対する活性を有し、
ブタ赤痢を生じるセルプリナ（トレポネマ）ヒオジセンテリエ（Serpulina (Tre
ponema) hyodysenteriae）に対する強力なイン・ビトロ活性を有することが報告
されている。幾つかの参考文献がハイグロマイシンＡの半合成修飾に言及してお
り、これには以下のものが含まれる：ハイグロマイシンＡの５”ケトンの２，４
−ジニトロフェニルヒドラゾンへの誘導体化は K. Isono et al., J. Antibioti
cs 1957, 10, 21 で言及されており、R.L. Mann and D.O. Woolf, J. Amer Chem
. Soc. 1957, 79, 120.、K. Isono ら、前書では５”でのチオセミカルバゾンに
も言及されている；ハイグロマイシンＡの５”ケトンの５”アルコールへの還元
は R.L. Mann 及び D.O. Woolf、前書の他に、S.J. Hecker et al., Bioorg. Me
d. Chem. Lett. 1992, 2, 533 及び S.J. Hecker et al., Bioorg. Med. Chem.
Lett. 1993, 3, 295 で言及されている；フラノース類似体は B.H. Jaynes et a
l., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3.1531、及び B.H. Jaynes et al., J. A
ntibiot. 1992, 45, 1705 で言及されている；芳香族環類似体は S.J. Hecker e
t al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 289、及び C.B. Cooper et al., B
ioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 1747 で言及されている；エナミド類似体は
S.J. Hecker et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 533 で言及されて
いる；アミノシクリトール類似体は S.J. Hecker et al., Bioorg. Med. Chem.
Lett. 1992, 2, 1015、及び S.J. Hecker et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1
992, 2, 1043 で言及されている。本発明のハイグロマイシンＡ誘導体はグラム
陰性及びグラム陽性菌及び原生動物の両者に対する活性を有する。

【０００３】 本発明と同時に出願された、R.G. Linde II を発明者とする、“２”−デオキ
シハイグロマイシン誘導体（2"-Deoxy Hygromycin Derivatives）”と題する１
９９８年５月４日出願の米国仮特許出願第 60/084058 号（代理人整理番号 PC 1
0186）もハイグロマイシン類似体に言及しており、これは参照することによりそ
の全体がここに組み込まれる。 発明の要約 本発明は下記式の化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩、プロドラッグ及
び溶媒和物に関する：

【０００４】

【化２】

【０００５】 （ここで、 Ｒ¹はＨであり、かつＲ²は−ＮＲ³Ｒ⁴、−ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ³、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ
Ｒ³Ｒ⁴もしくは−ＯＲ³であるか； 又は、Ｒ¹及びＲ²は一緒になって＝Ｎ−ＯＲ³、＝ＣＲ⁴Ｒ³、＝ＣＲ⁴Ｃ（Ｏ）
Ｒ³、＝ＣＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＯＲ³、もしくは＝ＣＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ³Ｒ⁴を形成し； 各々のＲ³は、独立に、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、−（
ＣＨ₂）_t（Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル）、−（ＣＨ₂）_t（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）、
及び−（ＣＨ₂）_t（４−１０員複素環）から選択され、ここで、ｔは０ないし５
の範囲の整数であり、該アルキル基はＯ、−Ｓ（Ｏ）_j−（ここで、ｊは０ない
し２の範囲の整数である）、−Ｎ（Ｒ⁷）−から選択される１つもしくは２つの
ヘテロ部分を含んでいてもよく、ただし２つのＯ原子、２つのＳ原子、又は１つ
のＯ及びＳ原子が互いに直接結合することはなく；該シクロアルキル、アリール
及び複素環Ｒ³基はベンゼン環、Ｃ₅−Ｃ₈飽和環状基、又は４−１０員複素環基
に縮合していてもよく；前記Ｒ³基の−（ＣＨ₂）_t−部分は炭素−炭素二重もし
くは三重結合を含んでいてもよく、ここで、ｔは２ないし５の整数であり；前記
Ｒ³基は、Ｈは除くが上に挙げられるあらゆる任意の融合環を含めて、１ないし
５個のＲ⁵基で置換されていてもよく、ただし、Ｒ¹がＨであり、かつＲ²が−Ｏ
Ｒ²である場合、Ｒ³はＨ、メチルもしくはエチルではなく； 各々のＲ⁴は、独立に、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₁₀アルキルであり； 各々のＲ⁵は、独立に、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、ハロ
、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメ
トキシ、アジド、−ＯＲ⁶、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁶、−ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）
ＯＲ⁹、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁶、−ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ⁹、−ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ
）Ｒ⁶、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−Ｓ（Ｏ）_j（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−Ｃ₁₀
アリール）、−Ｓ（Ｏ）_j（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）（ここで、ｊは０ないし２の範
囲の整数である）、−（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）、−Ｏ（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリール）、−ＮＲ₇（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）、及び−（ＣＨ₂
）_m（４−１０員複素環）（ここで、ｍは０ないし４の範囲の整数である）から
選択され；該アルキル基はＯ、−Ｓ（Ｏ）_j−（ここで、ｊは０ないし２の範囲
の整数である）、及び−Ｎ（Ｒ⁷）−から選択される１つもしくは２つのヘテロ
部分を含んでいてもよく、ただし２つのＯ原子、２つのＳ原子、又は１つのＯ及
びＳ原子が互いに直接結合することはなく；該シクロアルキル、アリール及び複
素環Ｒ⁵基は、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール基、Ｃ₅−Ｃ₈飽和環状基、又は４−１０員複素
環基に縮合していてもよく；該アルキル、シクロアルキル、アリール及び複素環
Ｒ⁵基は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、
トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ⁹、−ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷、−Ｃ（Ｏ
）Ｒ⁶、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁶、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁶、−ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、−ＮＲ⁷Ｃ
（Ｏ）Ｒ⁶、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＯＲ⁶、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、
−（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）、及び−（ＣＨ₂）_m（４−１０員複素環）
（ここで、ｍは０ないし４の範囲の整数である）から独立に選択される１ないし
５個の置換基で置換されていてもよく； 各々のＲ⁶は、独立に、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀シクロアルキル、
−（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）、及び−（ＣＨ₂）_m（４−１０員複素環）
から選択され、ここで、ｍは０ないし４の範囲の整数であり；該アルキル基はＯ
、−Ｓ（Ｏ）_j−（ここで、ｊは０ないし２の範囲の整数である）、及び−Ｎ（
Ｒ⁷）−から選択される１つもしくは２つのヘテロ部分を含んでいてもよく、た
だし２つのＯ原子、２つのＳ原子、又は１つのＯ及びＳ原子が互いに直接結合す
ることはなく；該シクロアルキル、アリール及び複素環Ｒ⁶基はＣ₆−Ｃ₁₀アリー
ル基、Ｃ₅−Ｃ₈飽和環状基、又は４−１０員複素環基に縮合していてもよく；並
びに、前記Ｒ⁶基は、Ｈを除いて、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、−Ｃ
（Ｏ）ＯＲ⁷、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁷、−ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁷Ｒ⁸、−
ＮＲ⁷Ｒ⁸、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、及びＣ₁−Ｃ₆アルコキシから独立に
選択される１ないし５個の置換基で置換されていてもよく； 各々のＲ⁷及びＲ⁸は、独立に、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；並びに、 Ｒ⁹は、Ｈを除く、Ｒ⁶の定義において示される置換基から選択される。） 好ましい式１の化合物には、Ｒ¹及びＲ²が一緒になって＝Ｎ−ＯＲ³を形成し
、かつＲ³がＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、−（ＣＨ₂）_t（Ｃ₆−Ｃ₁₀ アリール）又は−（ＣＨ₂）_t（４−１０員複素環）であって、ｔは０ないし３の
範囲の整数であり、複素環基はベンゼン環に縮合していてもよく、アリール基は
５もしくは６員複素環基に縮合していてもよく、かつ前記Ｒ³基は、該縮合して
いてもよい部分を含めて、ニトロ、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキ
ル、トリフルオロメチル、アセトアミド、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、フェニル、シクロヘキシル、カルボキシ、アミノメチル、ジフル
オロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ピペリジニル、モルホリノ、フ
ェノキシ、及びフェニルチオから独立に選択される１ないし５個の置換基で置換
されていてもよいものが含まれる。

【０００６】 他の好ましい式１の化合物には、Ｒ¹及びＲ²が一緒になって＝Ｎ−ＯＲ³を形
成し、かつＲ³が−（ＣＨ₂）_t（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）又は−（ＣＨ₂）_t（４−１
０員複素環）であって、ｔは０ないし３の範囲の整数であり、複素環基はベンゼ
ン環に縮合していてもよく、アリール基は５もしくは６員複素環基に縮合してい
てもよく、かつ前記Ｒ³基は、該縮合していてもよい部分を含めて、ニトロ、ハ
ロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、トリフルオロメチル、アセトアミ
ド、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、−
ＮＲ⁶Ｒ⁷、フェニル、シクロヘキシル、カルボキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノメチル、アミノメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ
、シアノ、ピペリジニル、モルホリノ、フェノキシ、及びフェニルチオから独立
に選択される１ないし５個の置換基で置換されていてもよいものが含まれる。

【０００７】 他の好ましい式１の化合物には、Ｒ¹がＨであり、Ｒ²が−ＮＲ³Ｒ⁴であり、Ｒ ⁴ がＨもしくはメチルであり、かつＲ³が−（ＣＨ₂）_t（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）も
しくは−（ＣＨ₂）_t（４−１０員複素環）であって、ｔは０ないし２の範囲の整
数であり、かつＲ³基はハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、及びト
リフルオロメチルから独立に選択される１ないし５個の置換基で置換されていて
もよいものが含まれる。

【０００８】 他の好ましい式１の化合物には、Ｒ¹がＨであり、Ｒ²が−ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ³で
あり、Ｒ⁴がＨであり、かつＲ³がＣ₃−Ｃ₆シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_t（Ｃ₆
−Ｃ₁₀アリール）もしくは−（ＣＨ₂）_t（４−１０員複素環）であって、ｔは０
ないし２の範囲の整数であり、アリール基は５もしくは６員複素環基に縮合して
いてもよく、該複素環基はベンゼン環に縮合していてもよく、かつ前記Ｒ³基は
、該融合していてもよい部分を含めて、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄ア
ルキル、及びトリフルオロメチルから独立に選択される１ないし５個の置換基で
置換されていてもよいものが含まれる。

【０００９】 他の好ましい式１の化合物には、Ｒ¹及びＲ²が一緒になって＝ＣＲ⁴Ｃ（Ｏ）
ＯＲ³もしくは＝ＣＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ³Ｒ⁴を形成し、Ｒ⁴がＨであり、かつＲ³がＨ
、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₅シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_t（４−１０員複素
環）、もしくは−（ＣＨ₂）_t（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）であって、ｔは０ないし２
の範囲の整数であり、該アリール基は５もしくは６員複素環基に縮合していても
よく、該複素環基はベンゼン環に縮合していてもよく、かつ前記Ｒ³基は、Ｈは
除くが該融合していてもよい部分は含めて、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｃ₁−
Ｃ₄アルキル、−ＮＲ⁶Ｒ⁷及びトリフルオロメチルから独立に選択される１ない
し５個の置換基で置換されていてもよいものが含まれる。

【００１０】 他の好ましい式１の化合物には、Ｒ¹がＨであり、Ｒ²が−ＯＲ³であり、かつ
Ｒ³がＣ₁−Ｃ₄アルキル、−（ＣＨ₂）_t（４−１０員複素環）、もしくは（ＣＨ₂ ）_t（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）であって、ｔは１ないし２の範囲の整数であり、該ア
リール基は５もしくは６員複素環基に縮合してもよく、該複素環基はベンゼン環
に縮合していてもよく、かつ前記Ｒ³基は、該縮合していてもよい部分を含めて
、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、シクロヘキシル、シアノ、ト
リフルオロメチル、ベンジルオキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択され
る１ないし５個の置換基で置換されていてもよいものが含まれる。

【００１１】 他の好ましい式１の化合物には、Ｒ¹がＨであり、Ｒ²が−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ³Ｒ⁴ であり、Ｒ⁴がＨであり、かつＲ³が−（ＣＨ₂）_t（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）であっ
て、ｔは０ないし２の範囲の整数であり、かつＲ³基はハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキ
シ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、及びトリフルオロメチルから独立に選択される１ないし
５個の置換基で置換されていてもよいものが含まれる。

【００１２】 具体的な好ましい式１の化合物には、以下のものからなる群より選択されるも
のが含まれる： ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（３−フルオロフェニル）メ
チル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（３−フルオロフェニル）メ
チル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（ベンゾフラン−２−イル）
メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（ベンゾフラン−２−イル）
メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−フェニルメチルオキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−フェニルメチルオキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｏ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（４−クロロフェニル）メチ
ル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（３，４−ジクロロフェニル
）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−（４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（３，４−ジクロロフェニル
）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（４−ピリジニル）メチル］
オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（４−（４−モルホリニル）
フェニル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［シクロヘキシルメチル］オキ
シム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（４−フルオロフェニル）メ
チル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−ｂ−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（２，４−ジクロロフェニル
）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（３，４−ジフルオロフェニ
ル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（フラン−３−イル）メチル
］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（フラン−３−イル）メチル
］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（１，３−ベンゾジオキソル
−５−イル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（１，３−ベンゾジオキソル
−５−イル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ｝−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（３−クロロフェニル）メチ
ル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（４−シクロヘキシルフェニ
ル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（３−アミノフェニル）メチ
ル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［［（４−アミノメチル）フェ
ニル］メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−（４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［３−（４−クロロフェニル）
プロピル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［３−（４−クロロフェニル）
プロピル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（３−（トリフルオロメトキ
シ）フェニル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（４−（１−ピペリジニル）
フェニル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（２−フルオロフェニル）メ
チル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル｝−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［２−（フェニルチオ）エチル
］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（ベンゾフラン−５−イル）
メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（ベンゾフラン−５−イル）
メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（２−フェニルピリミジン−
５−イル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メチ
レン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（３−フルオロ−４−メトキシ
フェニル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−イル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（５，６−ジデオキシ−５−（メチル（
フェニルメチル）アミノ−α−Ｌ−ガラクト−フラノス−１−イル）オキシ］−
３−ヒドロキシフェニル］−２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル
］アミノ］−１，２−Ｏ−メチレン−Ｄ−ネオ−イノシトール； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（５，６−ジデオキシ−５−フェニルア
ミノ−α−Ｌ−ガラクト−フラノス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェ
ニル］−２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２
−Ｏ−メチレン−Ｄ−ネオ−イノシトール； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−５−Ｏ−［（３，４−
ジクロロフェニル）メチル］−β−Ｄ−アルトロ−フラノス−１−イル）オキシ
］−３−ヒドロキシフェニル］−２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペ
ニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メチレン−Ｄ−ネオ−イノシトール； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（フラン−２−イル）メチル
］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（５−メチル−β−Ｄ−アラビノ−ヘプ
ト−５−（Ｅ）−エノフラヌロン−１−イル酸）オキシ］−３−ヒドロキシフェ
ニル］−２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２
−Ｏ−メチレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、エチルエステル； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［［Ｎ−（フラン−２−イル）メチル］−
（５−メチル−β−Ｄ−アラビノ−ヘプト−５−（Ｅ）−エノフラヌロン−１−
イル−アミド）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−２−メチル−１−オキソ
−２−（Ｅ）−プロペニル）アミノ］−１，２−Ｏ−メチレン−Ｄ−ネオ−イノ
シトール； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［３−（フェニル）プロピル］
オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−（２−プロペン−１−イル）オ
キシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−（２−プロペン−１−イル）オ
キシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（４−メチルフェニル）メチ
ル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（４−メトキシフェニル）メ
チル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（３−（トリフルオロメチル
）フェニル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−５−Ｏ−［（４−クロ
ロフェニル）メチル］−β−Ｄ−アルトロ−フラノス−１−イル）オキシ］−３
−ヒドロキシフェニル］−２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］
アミノ］−１，２−Ｏ−メチレン−Ｄ−ネオ−イノシトール； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［ジフェニルメチル］オキシム
； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−５−フェニルカルバメ
ート−β−Ｄ−アルトロ−フラノス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェ
ニル］−２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２
−Ｏ−メチレン−Ｄ−ネオ−イノシトール； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−５−［（３，４−ジク
ロロフェニル）メチル］カルバメート−β−Ｄ−アルトロ−フラノス−１−イル
）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）
−プロペニル）アミノ］−１，２−Ｏ−メチレン−Ｄ−ネオ−イノシトール； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（３−クロロフェニル）メチ
ル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（３−クロロ−２−フルオロ
フェニル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（３−クロロ−２−フルオロ
フェニル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（３−クロロ−４−フルオロ
フェニル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（３−クロロ−４−フルオロ
フェニル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（３−クロロ−５−フルオロ
フェニル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（３−クロロ−５−フルオロ
フェニル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル）−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（５−クロロ−２−フルオロ
フェニル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（５−クロロ−２−フルオロ
フェニル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（３，５−ジフルオロフェニ
ル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（３，５−ジフルオロフェニ
ル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（４−クロロ−３−フルオロ
フェニル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（４−クロロ−３−フルオロ
フェニル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（４−クロロ−１，３−ベン
ゾジオキソル−６−イル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−（４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（４−クロロ−１，３−ベン
ゾジオキソル−６−イル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル−２
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レン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（５−クロロ−１，３−ベンゾ
ジオキソル−６−イル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（５−クロロ−１，３−ベン
ゾジオキソル−６−イル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ）−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（４−クロロ−１，３−ベン
ゾジオキソル−５−イル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（４−クロロ−１，３−ベン
ゾジオキソル−５−イル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン−６−イル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン−６−イル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘキ
ソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−２
−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メチ
レン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン−５−イル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン−５−イル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−（１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン−１−イル）オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−（１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン−１−イル）オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−（７−クロロ−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−（７−クロロ−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−（７−フルオロ−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−（７−フルオロ−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−（８−クロロ−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−（８−クロロ−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−（６−クロロ−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−（６−クロロ−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−（８−フルオロ−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−（８−フルオロ−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−（６−フルオロ−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−（６−フルオロ−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（キノリン−２−イル）メチ
ル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（キノリン−２−イル）メチ
ル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（キノリン−３−イル）メチ
ル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（キノリン−３−イル）メチ
ル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［４−（フェニルメチル）フェ
ニルメチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［４−（フェニルメチル）フェ
ニルメチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［４−（フェノキシ）フェニル
メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［４−（フェノキシ）フェニル
メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（３，５−ジクロロフェニル
）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル）−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（３，５−ジクロロフェニル
）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−（フェニル）オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−（フェニル）オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−（３−クロロ−４−フルオロフ
ェニル）オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−（３−クロロ−４−フルオロフ
ェニル）オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（４−フルオロフェニル）メ
チル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（４−クロロフェニル）メチ
ル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（３，４−ジフルオロフェニ
ル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（２，４−ジフルオロフェニ
ル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘキ
ソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−２
−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メチ
レン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（２，４−ジフルオロフェニル
）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（２，１，３−ベンゾキサジ
アゾル−５−イル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（２，１，３−ベンゾキサジ
アゾル−５−イル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（２，３，５，６−テトラフ
ルオロフェニル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（２，３，５，６−テトラフ
ルオロフェニル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（２，３−ジフルオロフェニ
ル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（２，３−ジフルオロフェニ
ル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（４−フェニル−フラン−３
−イル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（４−フェニル−フラン−３
−イル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（４−フェニル−フラン−２
−イル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（４−フェニル−フラン−２
−イル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（２，３−ジフルオロ−６−
メトキシフェニル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（２，３−ジフルオロ−６−
メトキシフェニル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（３−クロロ−チオフェン−
２−イル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（３−クロロ−チオフェン−
２−イル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（５−クロロ−チオフェン−
２−イル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（５−クロロ−チオフェン−
２−イル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘキ
ソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−２
−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メチ
レン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（３−クロロ−２，６−ジフル
オロフェニル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（３−クロロ−２，６−ジフ
ルオロフェニル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（２−フルオロフェニル）メ
チル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［１−（３−クロロフェニル）
エチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−（３−ジフルオロメトキシ−フ
ェニル）オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−（３−ジフルオロメトキシ−フ
ェニル）オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−（４−ジフルオロメトキシ−フ
ェニル）オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−（４−ジフルオロメトキシ−フ
ェニル）オキシム； 並びにこれらの化合物の薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物。

【００１３】 より具体的な態様においては、本発明には以下の化合物が含まれる： ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（１，３−ベンゾジオキソル
−５−イル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ｝−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（３−クロロフェニル）メチ
ル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（３−クロロフェニル）メチ
ル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（３−フルオロフェニル）メ
チル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（３−フルオロフェニル）メ
チル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（ベンゾフラン−２−イル）
メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（３，５−ジクロロフェニル
）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（３，５−ジフルオロフェニ
ル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（３，５−ジフルオロフェニ
ル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（３−クロロ−２−フルオロ
フェニル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（３−クロロ−２−フルオロ
フェニル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（３−クロロ−４−フルオロ
フェニル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（３−クロロ−４−フルオロ
フェニル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（４−クロロ−３−フルオロ
フェニル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（４−クロロ−３−フルオロ
フェニル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（４−フルオロフェニル）メ
チル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（４−フルオロフェニル）メ
チル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（４−クロロフェニル）メチ
ル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（４−クロロフェニル）メチ
ル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（４−フェニル−フラン−２
−イル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（３−クロロ−５−フルオロ
フェニル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（３，４−ジフルオロフェニ
ル）メチル｝オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（３，４−ジフルオロフェニ
ル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（２，３−ジフルオロフェニ
ル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（２，４−ジフルオロフェニ
ル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（２，４−ジフルオロフェニ
ル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（２，３，５，６−テトラフ
ルオロフェニル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−（３−クロロ−４−フルオロフ
ェニル）オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−（３−クロロ−４−フルオロフ
ェニル）オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（５−クロロ−チオフェン−
２−イル）メチル］オキシム； 並びにこれらの化合物の薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物。

【００１４】 また、本発明は、哺乳動物、魚類、又は鳥類において細菌感染、原生動物感染
、並びに細菌感染もしくは原性動物感染に関連する障害から選択される障害を治
療するための医薬組成物であって、治療上有効な量の式１の化合物、又はそれら
の薬学的に許容し得る塩、及び薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物にも関
する。

【００１５】 また、本発明は、哺乳動物、魚類、又は鳥類において細菌感染、原生動物感染
、並びに細菌感染もしくは原性動物感染に関連する障害から選択される障害を治
療するための方法であって、該哺乳動物、魚類又は鳥類に治療上有効な量の式１
の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩を投与することを含む方法にも関す
る。

【００１６】 また、本発明は、ハイグロマイシンＡのエピ−ハイグロマイシンに対する比が
少なくとも１０：１である、ハイグロマイシンＡ及びエピ−ハイグロマイシンを
含む組成物の調製方法であって、ストレプトマイセス・ハイグロスコピクス（St
reptomyces hygroscopicus）を、ｐＨが６．９未満である媒体中、２５℃ないし
３５℃の温度で発酵させることを含む方法にも関する。この方法の好ましい態様
においては、前記ストレプトマイセス・ハイグロスコピクスはストレプトマイセ
ス・ハイグロスコピクスＮＲＲＬ２３８８又はそれらの突然変異体であり、前記
ｐＨは６．２ないし６．７の範囲であり、前記温度は約２９℃であり、ハイグロ
マイシンＡのエピ−ハイグロマイシンに対する比は少なくとも１４：１である。
上記方法のさらなる側面においては、前記ハイグロマイシンＡを精製して油状物
質とする間、前記組成物を６．０ないし６．４、好ましくは約６．０のｐＨで維
持し、前記組成物の温度を２５℃ないし３５℃の範囲の温度で維持する。

【００１７】 “治療する”という用語は、ここで用いられる場合、他に指示されない限り、
そのような用語が適用される障害もしくは状態、又はそのような障害もしくは状
態の１つ以上の症状を逆転させ、緩和し、その進行を阻止し、又は防止すること
を意味する。“治療”という用語は、ここで用いられる場合、治療する行為を指
し、“治療する”はすぐ上で定義されている。

【００１８】 ここで用いられる場合、他に指示されない限り、“細菌感染（１種類以上）”
、“原生動物感染（１種類以上）”、及び“細菌感染もしくは原性動物感染に関
連する障害”という用語又は句には以下のものが含まれる：肺炎連鎖球菌（Stre
ptococcus pneumoniae）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、モラ
クセラ・カタラリス（Moraxella catarrhalis）、黄色ブドウ球菌（Staphylococ
cus aureus）、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）、Ｅ
．フェシウム（E. faecium）、Ｅ．カッセルフラブス（E. casselfavus）、Ｓ．
エピデルミジス（S. epidermidis）、Ｓ．ヘモリチクス（S. haemolyticus）、
又はペプトストレプトコッカス種（Peptostreptococcus spp.）による感染に関
連する肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、扁桃炎、及び乳様突起炎；化膿連鎖
球菌（Streptococcus pyogenes）、Ｃ及びＧ群連鎖球菌、ジフテリア菌（Coryne
bacterium diphtheriae）、又はアクチノバシラス・ヘモリチクム（Actinobacil
lus haemolyticum）による感染に関連する咽頭炎、リウマチ熱、及び糸球体腎炎
;肺炎マイコプラズマ（Mycoplasma pneumoniae）、レジオネラ・ニューモフィラ
（Legionella pneumophila）、肺炎連鎖球菌、インフルエンザ菌、又はクラミジ
ア・ニューモニエ（Chlamydia pneumoniae）による感染に関連する気道感染；ベ
ータ−ラクタム、バンコマイシン、アミノグリコシド、キノロン、クロラムフェ
ニコール、テトラサイクリン及びマクロライド（これらに限定されるものではな
い）のような既知抗菌剤に対して耐性である株を含む、黄色ブドウ球菌、Ｓ．ヘ
モリチクス、Ｅ．フェカリス、Ｅ．フェシウム、Ｅ．デュランス（E. durans）
によって生じる、心内膜炎及び骨髄炎を含む血液及び組織感染；黄色ブドウ球菌
、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（すなわち、表皮ブドウ球菌（S. epidermidis）
、Ｓ．ヘモリチクス等）、化膿連鎖球菌、ストレプトコッカス・アガラクチエ（
Streptococcus agalactiae）、連鎖球菌Ｃ−Ｆ群（微小コロニー連鎖球菌）、緑
色連鎖球菌（viridans streptococci）、コリネバクテリウム・ミヌチシマム（C
orynebacterium minutissimum）、クロストリジウム種（Clostridium spp.）、
又はバルトネラ・ヘンセレ（Bartonella henselae）による感染に関連する、無
併発性の皮膚及び軟組織の感染及び膿瘍、並びに産褥熱；黄色ブドウ球菌、コア
グラーゼ陰性ブドウ球菌系列、又はエンテロコッカス種による感染に関連する無
併発性の急性尿路感染；尿道炎及び至急頸管炎；トラコーマクラミジア（Chlamy
dia trachomatis）、軟性下疳菌（Haemophilus ducreyi）、梅毒トレポネーマ（
Treponema pallidum）、ウレアプラズマ・ウレアリチクム（Ureaplasma urealyt
icum）、又は淋菌（Neiserria gonorrheae）による感染に関連する性的感染症；
黄色ブドウ球菌（食物中毒及び毒素ショック症候群）、又はＡ、Ｂ、及びＣ群連
鎖球菌による感染に関連する毒素疾患；ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter
pylori）による感染に関連する潰瘍；ボレリア・レクレンチス（Borrelia recu
rrentis）による感染に関連する全身性熱性症候群；ボレリア・ブルグドルフェ
リ（Borrelia burgdorferi）による感染に関連するライム病；トラコーマクラミ
ジア、淋菌、黄色ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌、インフルエンザ菌
、又はリステリア種による感染に関連する結膜炎、角膜炎、及び涙嚢炎（dacroc
ystitis）；鳥型結核菌（Mycobacterium avium）、又はマイコバクテリウム・イ
ントラセルラレ（Mycobacterium intracellulare）による感染に関連する汎発性
鳥型結核菌複合（Mycobacterium avium complex）（ＭＡＣ）疾患；ヒト型結核
菌（Mycobacterium tuberculosis）、ライ菌（M. leprae）、パラ結核菌（M. pa
ratuberculosis）、Ｍ．カンサシイ（M. kansasii）、又はＭ．ケロネイ（M. ch
elonei）によって生じる感染；カンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter
jejuni）による感染に関連する胃腸炎；クリプトスポリジウム種（Cryptosporid
ium spp.）による感染に関連する腸内原生動物；緑色連鎖球菌による感染に関連
する歯原性感染；百日咳菌（Bordetella pertussis）による感染に関連する持続
性の咳；クロストリジウム・ペルフリンゲンス（Clostridium perfringens）又
はバクテロイデス種（Bacteroides spp.）による感染に関連するガス壊疸；並び
にヘリコバクター・ピロリ又はクラミジア・ニューモニエによる感染に関連する
アテローム性動脈硬化又は心血管疾患。動物において治療又は予防することがで
きる細菌感染及び原生動物感染、並びにそのような感染に関連する障害には以下
のものが含まれる：Ｐ．ヘモリチカ（P. haemolytica）、Ｐ．ムルトシダ（P. m
ultocida）、マイコプラズマ・ボビス（Mycoplasma bovis）、又はボルデテラ種
（Bordetella spp.）による感染に関連するウシ呼吸器疾患；原生動物（すなわ
ち、コクシジウム、クリプトスポリジウム等）による感染に関連するウシ腸疾患
；黄色ブドウ球菌、ストレプトコッカス・ウベリス（Strep. uberis）、ストレ
プトコッカス・アガラクチエ（Streptococcus agalactiae）、ストレプトコッカ
ス・ジスガラクチエ（Streptococcus dysgalactiae）、コリネバクテリウム、又
はエンテロコッカス種による感染に関連する乳牛の乳腺炎；Ａ．プレウロ．（A.
pteuro.）、Ｐ．ムルトシダ、又はマイコプラズマ種による感染に関連するブタ
呼吸器疾患；ローソニア・イントラセルラリス（Lawsonia intracellularis）、
サルモネラ、又はセルプリナ・ヒオジシンテリエ（Serpulina hyodysinteriae）
による感染に関連するブタ腸疾患；フソバクテリウム種（Fusobacterium spp.）
による感染に関連するウシ腐蹄病；モラキセラ・ボビス（Moraxella bovis）に
よる感染に関連するウシ伝染性結膜炎；原生動物（すなわち、ネオスポリウム（
neosporium)）による感染に関連するウシの流産；表皮ブドウ球菌、Ｓ．インテ
ルメジウス（S. intermedius）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌又はＰ．ムルトシ
ダによる感染に関連する、イヌ及びネコにおける皮膚及び軟組織感染；並びに、
アルカリゲネス種（Alcaligenes spp.）、バクテロイデス種、クロストリジウム
種、エンテロバクター種、ユーバクテリウム（Eubacterium）、ペプトストレプ
トコッカス、ポルフィロモナス（Porphyromonas）、又はプレボテラ（Prevotell
a）による感染に関連する、イヌ及びネコにおける歯もしくは口内感染。本発明
の方法によって治療又は予防することができる他の細菌感染及び原生動物感染、
並びにそのような感染に関連する障害は、J. P. Sanford et al., "The Sanford
Guide To Antimicrobial Therapy," 26th Edition, (Antimicrobial Therapy,
Inc., 1996) において言及されている。

【００１９】 “ハロ”という用語には、ここで用いられる場合、他に指示されない限り、フ
ルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードが含まれる。好ましいハロ基は、フルオロ、
クロロ及びブロモである。

【００２０】 “アルキル”という用語には、ここで用いられる場合、他に指示されない限り
、直鎖もしくは分岐鎖部分を有する１価炭化水素基が含まれる。このアルキル基
は１つもしくは２つの二重結合もしくは三重結合を含んでいてもよい。このアル
キル基が炭素−炭素二重結合又は三重結合を含むには、そのアルキル基中に少な
くとも２つの炭素原子が必要であることは理解される。

【００２１】 “アリール”という用語には、ここで用いられる場合、他に指示されない限り
、１つの水素を除去することによって芳香族炭化水素から誘導される有機基、例
えば、フェニル又はナフチルが含まれる。

【００２２】 “４−１０員複素環”という用語には、ここで用いられる場合、他に指示され
ない限り、Ｏ、Ｓ及びＮから各々選択される１つ以上のヘテロ原子を含む芳香族
及び非芳香族複素環基であって、各複素環基がその環系に４−１０個の原子を有
する複素環基が含まれる。非芳香族複素環基にはそれらの環系に４個のみの原子
を有する基が含まれるが、芳香族複素環基はそれらの環系に少なくとも５個の原
子を有していなければならない。これらの複素環基には、ベンゾ縮合環系及び１
つ以上のオキソ部分で置換されている環系が含まれる。４員複素環基の例はアゼ
チジニル（アゼチジンから誘導される）である。５員複素環基の例はチアゾリル
であり、１０員複素環基の例はキノリニルである。非芳香族複素環基の例は、ピ
ロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラ
ニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、
チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモ
ピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チ
アゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−
ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、
１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロ
ピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリ
ニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］へキサニル、３−ア
ザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル及びキノリジニルであ
る。芳香族複素環基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾ
リル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサ
ゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、
イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリ
ニル、、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリア
ジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジ
アゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾ
リル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及
びフロピリジニルである。前述の基は、上に列挙される化合物から誘導される場
合、可能であるならばＣ結合でもＮ結合でもよい。例えば、ピロールから誘導さ
れる基は、ピロル−１−イル（Ｎ結合）又はピロール−３−イル（Ｃ結合）であ
り得る。

【００２３】 “薬学的に許容し得る塩（１種類以上）”という用語には、ここで用いられる
場合、他に指示されない限り、本発明の化合物において存在し得る酸性又は塩基
性基の塩が含まれる。自然状態で塩基性である本発明の化合物は様々な無機及び
有機酸と多種の塩を形成することができる。そのような塩基性化合物の薬学的に
許容し得る酸付加塩を調製するのに用いることができる酸は、非毒性酸付加塩、
すなわち、薬学的に許容し得るアニオンを含む塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、
ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、重硫酸、リン酸、酸性リン酸、イソニコチン酸、酢
酸、乳酸、サリチル酸、クエン酸、酸性クエン酸、酒石酸、パントテン酸、重酒
石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ゲンチシン酸、フマル酸、グル
コン酸、グルクロン酸、糖酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びパモ
酸［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエー
ト）］塩を形成するものである。上記酸に加えて、アミノ基のような塩基性部分
含む本発明の化合物は、様々なアミノ酸と薬学的に許容し得る塩を形成すること
ができる。

【００２４】 自然状態で酸性である本発明の化合物は様々な薬学的に許容し得るカチオンと
塩基塩を形成することができる。このような塩の例には、本発明の化合物のアル
カリ金属又はアルカリ土類金属塩並びに、特には、カルシウム、マグネシウム、
ナトリウム及びカリウム塩が含まれる。

【００２５】 本発明の化合物は非対称中心を有し、したがって、異なる鏡像異性及びジアス
テレオマー形態で存在する。本発明は、本発明の化合物の全ての光学異性体及び
立体異性体、並びにそれらの混合物、並びに全ての医薬組成物、並びにそれらを
用いるか、もしくは含むことができる治療方法に関する。これに関して、本発明
には、Ｒ¹及びＲ²が一緒になる窒素原子に式＝Ｎ−ＯＲ³のオキシム部分として
結合する−ＯＲ³基のＥ及びＺ配置の両者が含まれる。式１の化合物は互変異体
としても存在し得る。本発明はそのような互変異体の全て及びそれらの混合物の
使用に関する。

【００２６】 また、主題発明は同位体的に標識された化合物、及びそれらの薬学的に許容し
得る塩をも含み、これらは式１に挙げられるものと同一ではあるが、事実として
、１つ以上の原子が自然状態で通常見出される原子量もしくは質量数とは異なる
原子量もしくは質量数を有する原子で置換されている。本発明の化合物に組み込
むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩
素の同位体、例えば、それぞれ、²Ｈ、³Ｈ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、¹⁵Ｎ、¹⁸Ｏ、¹⁷Ｏ、³⁵ Ｓ、¹⁸Ｆ、及び³⁶Ｃｌが含まれる。前記同位体及び／又は他の原子の他の同位体
を含む、本発明の化合物、それらのプロドラッグ、及びそれらの化合物もしくは
プロドラッグの薬学的に許容し得る塩は本発明の範囲内にある。本発明の特定の
同位体的に標識された化合物、例えば、³Ｈ及び¹⁴Ｃのような放射性同位体が組
み込まれているものは薬物及び／又は基質組織分布検定において有用である。ト
リチウム化、すなわち、³Ｈ及び炭素−１４、すなわち、¹⁴Ｃ同位体がそれらの
調製の容易さ及び検出可能性にとって好ましい。さらに、より重い同位体、例え
ば、ジューテリウム、すなわち²Ｈでの置換により、より高い代謝安定性、例え
ば、イン・ビボ半減期の増加又は投与量要求の減少から生じる特定の治療上の利
点を得ることができ、したがって、幾つかの環境において好ましいものであり得
る。本発明の同位体標識された式１の化合物及びそれらのプロドラッグは、一般
には、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いるこ
とにより、下記スキーム及び／又は実施例及び調製に開示される手順を行うこと
によって調製することができる。

【００２７】 また、本発明は、式１の化合物のプロドラッグを含む医薬組成物及びそのプロ
ドラッグを投与することによる細菌感染の治療方法を包含する。フリーのアミノ
、アミド、ヒドロキシ又はカルボキシル基を有する式１の化合物をプロドラッグ
に変換することができる。プロドラッグには、アミノ酸残基又は２つ以上（例え
ば、２つ、３つ、もしくは４つ）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖がアミドもし
くはエステル結合を介して式１の化合物のフリーのアミノ、ヒドロキシ又はカル
ボン酸基に共有結合する化合物が含まれる。このアミノ酸残基には通常三文字記
号で表される２０の天然アミノ酸が含まれるがこれらに限定されるものではなく
、かつ４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、
３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、
シトルリン、ホモシスチジン、オルニチン及びメチオニンスルホンもが含まれる
。

【００２８】 さらなる型のプロドラッグも包含される。例えば、フリーのカルボキシル基を
アミド又はアルキルエステルとして誘導体化することができる。これらのアミド
及びエステル部分は、エーテル、アミン及びカルボン酸官能性を含むがこれらに
限定されるものではない基を取り込むことができる。フリーのヒドロキシル基は
、D. Fleisher, R. Bong, B.H. Stewart, Advanced Drug Delivery Reviews (19
96) 19, 115 に概述されるように、ヘミスクシネート、ホスフェートエステル、
ジメチルアミノアセテート、及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含
むがこれらに限定されるものではない基を用いて誘導体化することができる。ヒ
ドロキシ基のカーボネートプロドラッグ及び硫酸エステルが含まれるように、ヒ
ドロキシ及びアミノ基のカルバメートプロドラッグも含まれる。アシル基が、エ
ーテル、アミン及びカルボン酸官能性を含むがこれらに限定されるものではない
基で置換されていてもよいアルキルエステルであってもよく、又はアシル基が上
述のようなアミノ酸エステルである、（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキ
シ）エチルエステルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も包含される。この型のプ
ロドラッグは、R.P. Robinson et al., J. Medicinal Chemistry (1996) 39, 10 に記載されている。

【００２９】 プロドラッグ側鎖の選択的導入をハイグロマイシンＡ核分子のヒドロキシル基
に対して行うことができる。例えば、ハイグロマイシンＡの６つのヒドロキシ基
の排他的シリル化を、例えば、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを用いて行
うことができる。ヘキサシリル誘導体をメタノール中、室温で炭酸カリウムの作
用に晒すことによりフェノール性シリル基が選択的に除去され、それによりその
位置でのさらなる選択的修飾が可能となる。別の例においては、ハイグロマイシ
ンＡの不完全なシリル化（PC 10186、R. Linde, 2"-deoxy hygromycin A deriva
tives、米国仮特許出願第 60/084,058 号、１９９８年５月４日出願を参照）に
より、Ｃ−２”ヒドロキシ基がフリーであるペンタシリル誘導体が得られる。選
択的アシル化、アルキル化等をこの誘導体に対して行い、Ｃ−２”でのプロドラ
ッグ結合を得ることができる。 発明の詳細な説明 本発明の化合物の調製を以下のスキームに示す。 スキーム

【００３０】

【化３】

【００３１】 本発明の化合物は容易に調製される。上に示されるスキームを参照して、式２
の出発化合物は、当業者に公知の手順に従って、例えば、ストレプトマイセス・
ハイグロスコピクスＮＲＲＬ ２３８８の発酵によって調製することができるハ
イグロマイシンＡである。このハイグロマイシンＡ分子のフラノース糖の４”位
のメチルケトンは、そのフラノース糖に対してＳ配置（ハイグロマイシンＡ）又
はＲ配置（エピ−ハイグロマイシン）で存在し得る。公開されているプロトコル
を発酵及びハイグロマイシンＡの回収のモデルとして用いるとき（米国特許第 3
,100,176 号；Antibiotic Chemotherapy (1953)3:1268-1278, 1279-1282）、そ
のハイグロマイシン産生物は、描かれるようにフラノース糖のメチルケトンがベ
ータ配向しているハイグロマイシンＡ（４”−（Ｓ）エピマー）とエピ−ハイグ
ロマイシンとの約３：１の混合物である。純粋なハイグロマイシンＡはアルカリ
性溶液中でエピ−ハイグロマイシンに変換されることが文献（Journal of Antib
iotics 33(7), 695-704, 1980）において公知である。発酵の間の６．９未満の
ｐＨ、並びに精製の間のｐＨ、温度及び溶媒露出を注意深く制御することにより
、最終的に回収される産生物を少なくとも１４：１の比のハイグロマイシンＡ：
エピ−ハイグロマイシンに改善することができる。この物質を用いて、さらなる
合成修飾にテンプレートとして用いるため、４”−（Ｓ） ハイグロマイシンか
ら誘導される実質的に単一の異性体を調製することができる ４”−（Ｓ）エピマーに富むハイグロマイシンＡは、ストレプトマイセス・ハ
イグロスコピクスＮＲＲＬ２３８８又はそれらの突然変異体を、そのプロセスを
通してｐＨが６．９未満、好ましくは６．２ないし６．７に制御された媒体中で
発酵させることによって製造される。この媒体は、当業者に公知であるように、
炭素、窒素及び痕跡量元素の同化可能な源を含む。発酵は約２５−３５℃、好ま
しくは約２９℃の温度で行う。発酵は、例えば、高速液体クロマトグラフィーに
よって監視する。インキュベーションは化合物の収量が最大に達するまで、一般
には約３ないし１０日間、好ましくは約４ないし６日間継続する。

【００３２】 （非緩衝水ではなく）水性バッファを用い、かつ活性流のｐＨをほぼ６．０に
制御することにより、精製プロセスの間のエピ−ハイグロマイシンの形成を最小
化する。エピ−ハイグロマイシンの形成は、回収した物質を高温に晒す時間を最
小化することによっても最小化される。したがって、溶媒濃度を低下させる必要
がある場合、活性流を水性バッファで希釈し、高温での回転蒸発の使用を回避す
ることが好ましい。また、高温を回避する手段として、沸騰させなければならな
い溶液の容積を減少させるため、最終精製工程以前に樹脂カラムを用いて活性溶
液を濃縮することもできる。このプロセスにおける最終精製工程は、真空及び約
３５−５０℃の浴温度を用いて活性留分を固体に濃縮することである。溶液を高
温に晒す期間は、段階的に沸騰させることによって最小化することができる。

【００３３】 Ｒ¹及びＲ²が一緒になって式＝ＮＯＲ³のオキシムを形成し、Ｒ³が上に定義さ
れる通りである式１の化合物は、ハイグロマイシンＡ（式２の化合物）を式Ｒ³
ＯＮＨ₂のヒドロキシアミンで、そのヒドロキシルアミンの遊離塩基又は塩、好
ましくはそのヒドロキシルアミンの遊離塩基を用いて処理することによって調製
することができる。この反応は、不活性溶媒、例えば、メタノール、エタノール
又はピリジン中で、ヒドロキシルアミンの塩、例えば、ＨＣｌ塩が用いられる場
合には塩基、例えば、Ｎａ₂ＣＯ₃又はＫ₂ＣＯ₃を添加して、約０℃ないし６５℃
、好ましくは０℃ないし２５℃の範囲の温度で行う。式Ｒ³ＯＮＨ₂のヒドロキシ
ルアミンは、Bioconjugate Chemistry (1990), 2, 96；Journal of Pharmaceuti
cal Science (1969) 58, 138；及び Chem. Pharm. Bull (1967) 15, 345 に開示
される１つ以上の手順を用いて調製することができる。

【００３４】 Ｒ¹がＨであり、かつＲ²が−ＮＲ³Ｒ⁴であって、Ｒ³及びＲ⁴が上に定義される
通りである式１の化合物は、ハイグロマイシンＡのＣ−５”ケトン部位での還元
アミノ化によって合成することができる。不活性溶媒中でＲ⁴ＮＨ₂及びハイグロ
マイシンＡを組み合わせ、還元剤、例えば、ＮａＢＨ₄、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（
Ａｃはアセチル）、又はＮａＣＮＢＨ₃で処理することで、Ｒ³＝Ｈである生成物
が得られる。Ｒ³をＨ以外の基に変換するため、式ＲＣ（Ｏ）Ｈ又はＲＣ（Ｏ）
Ｒ’（ここで、Ｒ³はＲＣＨ₂−又はＲＲ’ＣＨ−であり、かつＲ’及びＲは、ア
ルキル、アリールアルキル、又は複素環アルキル基のようなメチレン基を介して
結合していてもよい、Ｒ³の定義における部分のいずれかである）の適切なアル
デヒド又はケトンを用いて行うことができる。メチル基をＲ³置換基として導入
するのに Eschweiler-Clark 反応を用いることができる。アミド基を付与するた
め、例えばＲ¹がＨであり、かつＲ²が−ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ³である場合、式−ＮＨ
Ｒ⁴のアミンを上述の通り導入した後、その中間体をカルボン酸の活性化形態、
例えば、Ｒ³ＣＯＣｌ又はＲ³Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ³で処理することによって、
又はアミドカップリング剤、例えば、（２−エトキシ−１−エトキシカルボニル
−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、１，１’−カルボニル−ジイミダゾ
ール（ＣＤＩ）、もしくはカルボジイミド、例えば、１，３−ジシクロヘキシル
カルボジイミド（ＤＣＣ）を用いることによって、式−Ｃ（Ｏ）Ｒ³のアシル部
分を導入することができる。上記手順の間、エステル化されたハイグロマイシン
Ａのヒドロキシル基のいずれもを、最終脱保護工程においてＫ₂ＣＯ₃を用いてメ
タノール中で、遊離させることができる。

【００３５】 Ｒ¹がＨであり、かつＲ²が−ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ³であって、Ｒ⁴がＨであり、か
つＲ³が上に定義される通りである式１の化合物は、アンモニア等価物を用いる
、例えば、酢酸アンモニウム及び水素化シアノホウ素ナトリウムもしくは水素化
トリアセトキシナトリウムを用いることによる、ハイグロマイシンＡの還元アミ
ノ化から誘導される一級アミンを用いることによって調製することができる。そ
の代わりに、この一級アミンは対応するアジドを介して調製することができる：
１）ハイグロマイシンＡのヒドロキシ基は、例えば、ＴＢＤＭＳＣｌ及びイミダ
ゾールもしくはピリジンのようなアミン塩基の作用により、例えば、それらのＴ
ＢＤＭＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）誘導体として保護することができ
；（２）次に、ハイグロマイシンＡのＣ−５”ケトンを、例えば、メタノール中
の水素化ホウ素ナトリウムで還元して過シリル化５”−ヒドロキシハイグロマイ
シンを得；３）生じたアルコールを、例えば、塩化メタンスルホニル及びトリエ
チルアミンの作用によりメシレートに変換し；４）そのメシレートを、例えば、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のナトリウムアジドを用いてアジド
で置き換え；並びに５）そのアジドを、例えば、トリフェニルホスフィン、次い
で水性加水分解を用いて一級アミンに還元する。

【００３６】 この一級アミンとＲ³Ｃ（Ｏ）ＯＨの活性化形態、例えば、Ｒ³Ｃ（Ｏ）Ｃｌ又
はＲ³Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ³とを反応させることで対応するアミドが得られる。
その代わりに、アミドカップリング剤、例えば、１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチル−カルボジイミド（ＥＤＣ）、ジエチルホスホリルシアニド
（ＤＥＰＣ）、ＤＣＣ、ＣＤＩ又はＥＥＤＱをＲ³Ｃ（Ｏ）ＯＨと共に用いるこ
とができる。最後に、酢酸のような酸、フッ化水素、フッ化水素−ピリジン複合
体、又はフッ化物イオン、例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ
）を用いてあらゆる保護基を除去する。

【００３７】 Ｈ以外のＲ⁴基を組み込むため、上に挙げられるアミドを、あらゆるフリーの
ヒドロキシル基を、例えば、シリルエステルとして保護した後、アルキル化する
ことができる。このアルキル化は、塩基及びアルキル化剤、例えば、水素化ナト
リウム及び式Ｒ⁴−Ｂｒの適切な臭化物を用いて行うことができる。その後、酢
酸のような酸、フッ化水素、フッ化水素−ピリジン複合体、又はフッ化物イオン
、例えば、ＴＢＡＦを用いてヒドロキシル基の脱保護を行う。

【００３８】 その代わりに、ハイグロマイシンＡ又はそれらを保護したものに対する還元ア
ミノ化を、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム又は水素化シアノホウ素ナト
リウムを媒介してＲ⁴ＮＨ₂で行うことができる。生じた二級アミンは上述のよう
に活性化形態のＲ³Ｃ（Ｏ）ＯＨでアシル化するか、又はアミドカップリング剤
を用いてＲ³Ｃ（Ｏ）ＯＨと反応させることができる。その後、上述のようにヒ
ドロキシル基の脱保護を行う。

【００３９】 Ｒ¹がＨであり、かつＲ²が−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ³Ｒ⁴である式１の化合物は、過シ
リル化５”−ヒドロキシハイグロマイシンＡをイソシアネートＲ³ＮＣＯと、ト
ルエン中、４０℃ないし１１０℃、好ましくは５０−８０℃の温度で反応させる
ことによって調製することができる。この反応にジメチルアミノピリジン及びト
リエチルアミンを添加することが有利であることがある。Ｒ⁴がＨに等しいこの
反応の生成物を、水素化ナトリウムのような塩基及び式Ｒ⁴−Ｂｒの臭化物のよ
うなアルキル化剤を用いることにより、アルキル化してＣ₁−Ｃ₁₀アルキルに等
しいＲ⁴を得ることができる。次に、酢酸のような酸、フッ化水素、フッ化水素
−ピリジン複合体、又はフッ化物イオン、例えば、ＴＢＡＦを用いることにより
、ヒドロキシル基の脱保護を行うことができる。

【００４０】 Ｒ¹がＨであり、かつＲ²が−ＯＲ³であって、Ｒ³がアルキル基又は置換アルキ
ル基である式１の化合物は、対応するハイグロマイシンＡのアルコールをアルキ
ル化することによって調製することができる。このプロセスにおいては、ハイグ
ロマイシンＡのヒドロキシ基を、例えば、塩化トリエチルシリル（ＴＥＳＣｌ）
、塩化トリメチルシリル（ＴＭＳＣｌ）もしくはＴＢＤＭＳのような適切な試薬
及びイミダゾールもしくはピリジンのようなアミン塩基を用いてそれらのシリル
エーテルとして、適切に保護する。次に、Ｃ−５”ケトン部分を適切な還元剤、
例えば、メタノール中の水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元する。生じたアル
コールを、次に、塩基、例えば、水素化ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブト
キシドの存在下において、Ｒ³−Ｘ（ここで、Ｘは脱離基、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ
又はメタンスルホネートである）でアルキル化することができる。その後、酢酸
のような酸、フッ化水素、フッ化水素−ピリジン複合体、又はＴＢＡＦのような
フッ化物源で保護基を除去する。

【００４１】 Ｒ¹がＨであり、かつＲ²が−ＯＲ³であって、Ｒ³が芳香族もしくは複素環部分
である式１の化合物は光延（Mitsunobu）反応によって調製することができる。
上述の通り調製した保護ハイグロマイシンアルコールを、D.L. Hughes, Org. Re
actions (1992) 42 335 に記載されるようにトリフェニルホスフィン及びジエチ
ルアゾジカルボキシレートが介在するＲ³ＯＨとの光延反応に処する。その後、
生じたエーテルを上述の通り脱保護する。

【００４２】 その代わりに、Ｒ¹がＨであり、かつＲ²が−ＯＲ³であって、Ｒ³が芳香族又は
複素環部分である場合、保護ハイグロマイシンアルコールを保護基、例えば、臭
化物又はメシレート誘導体に変換することができる。この脱離基を、次に、塩基
、例えば、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又は炭酸カリウム
を用いて、Ｒ³ＯＨで置換することができる。

【００４３】 Ｒ¹及びＲ²が一緒になって＝ＣＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ³、＝ＣＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＯＲ³、又は
＝ＣＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ³Ｒ⁴（ここで、Ｒ³及びＲ⁴は上に定義される通りである）
を形成する式１の化合物は、ハイグロマイシンＡのＣ−５”ケトンの Wittig 又
は Horner-Emmons Wittig オレフィン化から誘導される対応α，β−不飽和エス
テル中間体を介して調製することができる。例えば、（カルベトキシメチレン）
トリフェニルホスホラン又は（カルベトキシエチリデン）トリフェニルホスホラ
ンをハイグロマイシンＡと反応させ、不飽和エチルエステルを得るこことができ
る。このエステルを、例えば、水酸化ナトリウム水溶液で加水分解することで、
対応するカルボン酸（Ｒ¹及びＲ²が一緒になって＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨを形成する
）が得られる。この時点で、ハイグロマイシンのヒドロキシル基を、例えば上述
の通りそれらのＴＥＳ又はＴＢＤＭＳエーテルとして、保護することができる。
上述のエステルを調製するため、このカルボン酸を、ＤＣＣ及びＤＭＡＰ、又は
ＣＤｌ及び触媒塩基、例えば、ナトリウムエトキシドの作用により、Ｒ３ＯＨで
エステル化することができる。

【００４４】 Ｒ¹及びＲ²が一緒になって＝ＣＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ³Ｒ⁴を形成する式１の化合物
は、上記カルボン酸中間体（Ｒ¹及びＲ²が一緒になって＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨを形
成する）を、アミドカップリング剤、例えば、ＤＣＣ、ＣＤｌ、ＥＥＤＱ、ＤＥ
ＰＣ、又はＥＤＣを用いて、式Ｒ³ＮＨのアミンで処理することによって形成す
ることができる。この保護された誘導体に対して、Ｒ⁴をアルキル化により、例
えば、水素化ナトリウムもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びＲ⁴−Ｘ（
ここで、ＸはＢｒ、Ｃｌ又はメタンスルホネートである）のようなアルキル化剤
を用いて導入することができる。

【００４５】 式１の化合物（Ｒ¹及びＲ²が一緒になって＝ＣＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ³を形成する）は
、例えば、対応するＲ³Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ⁴−ＰＰｈ₃（Ｐｈはフェニルである）又
はＲ³Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ⁴−Ｐ＝Ｏ（ＯＥｔ）₂（Ｅｔはエチルである）試薬を用い
る、ハイグロマイシンＡ又はハイグロマシンＡの保護形態の直接 Wittig 又は H
orner-Emmons 反応のいずれかによって調製することができる。オレフィン化は
、J. Boutagy and R. Thomas, Chem. Rev. (1974) 74, 87 及び B.E. Maryanoff
et al., Chem. Rev. (1989) 89 863 に記述される手順によって行うことができ
る。その代わりに、そのハイグロマイシンＡの保護された不飽和カルボン酸誘導
体を、例えば、ＣＤｌ及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンでの処理により
、その Weinreb アミドに変換することができる。その後、そのアミドを、S. Na
hm and S.M. Weinreb. Tet. Lett. (1981) 22 39 の手順に従ってＲ³−Ｍ（ここ
で、Ｍは金属イオン、例えば、Ｌｉである）又はＭｇＢｒと反応させ、ケトンを
生成させることができる。

【００４６】 Ｒ¹及びＲ²が一緒になって＝ＣＲ⁴Ｒ³を形成し、Ｒ³及びＲ⁴が上に定義される
通りである式１の化合物は、Ｒ⁴−ＣＨ（ＰＰｈ₃）−Ｒ³又はＲ⁴−ＣＨ（Ｐ＝Ｏ
（ＯＥｔ）₂）−Ｒ₃のイリドとハイグロマイシンＡ、又は、ヒドロキシル基が、
例えば、上述のようにＴＥＳ又はＴＢＤＭＳのようなそれらのシリルエーテルと
して修飾されている、それらの保護誘導体との Wittig 又は Hormer-Emmons 反
応によって調製することができる。その後、保護基を上述のように除去すること
ができる。

【００４７】 その代わりに、ハイグロマイシンＡのＣ−５”一致ケトン又はアルデヒドを中
間体として用いることができる。これらの化合物には、酸素化トリフェニルホス
ホニウム塩又はホスホラン、例えば、Ｐｈ₃Ｐ−Ｃ（Ｒ³）ＯＭｅ（Ｍｅはメチル
である）との Wittig 又は Horner-Emmons 反応によって到達することができる
。生じたエノールエーテルを穏やかな酸、例えば、酢酸又は希ＨＣｌで加水分解
し、アルデヒド又はケトンを得ることができる。次に、このアルデヒド又はケト
ンを有機金属誘導体Ｒ⁴Ｍ（ここで、Ｍは、例えば、Ｌｉである）又はＭｇＢｒ
と反応させて対応するアルコールを得、それを塩化メタンスルホニルの作用の下
で脱水して対応するオレフィンを得ることができる。次に、上述の通りに脱保護
することで、Ｒ¹及びＲ²が一緒になって＝ＣＲ⁴Ｒ³を形成する式１の化合物が得
られる。

【００４８】 Ｒ¹及びＲ²が一緒になって＝ＣＲ⁴Ｒ³を形成し、Ｒ⁴がアリールもしくはヘテ
ロアリールであり、かつＲ³が水素に等しくはない式１の化合物は、パラジウム
触媒法を用いて調製することができる。保護ケトンＣＨ₃−ＣＨ（ＣＯＲ³）−ｈ
ｙｇｒｏからエノールトリフレートへの変換は、P.J. Stang and W. Treptow, S
ynthesis (1980) 283 の方法によって行うことができる。次に、このエノールト
リフレートを、Suzuki 又は Stille 型パラジウム触媒法において、アリールも
しくはヘテロアリールホウ酸Ｒ⁴Ｂ（ＯＨ）₂又はアリールスズ種、例えば、Ｒ⁴
ＳｎＭｅ₃もしくはＲ⁴ＳｎＢｕ₃とカップリングし、不飽和アリール誘導体を得
ることができる。Suzuki カップリング反応は N. Miyaura and A. Suzuki, Chem
. Rev. (1995) 95 2457 に記載される通りに行うことができる。Stille 反応は
V. Farina et al., Org. Reactions (1997) 50 1 に記載される条件を用いて行
う。その後、上述の通り脱保護を行うことで最終化合物が得られる。

【００４９】 本発明の化合物は非対称炭素原子を有する。１つ以上の中心での異性体の混合
物を有する化合物はジアステレオマー混合物として存在し、これは、それらの物
理的化学的相違に基づいて、当業者に公知の方法、例えば、クロマトグラフィー
又は分別結晶化によってそれら個々のジアステレオマーに分離することができる
。

【００５０】 自然状態で塩基性である本発明の化合物は様々な無機及び有機酸と多様な異な
る塩を形成することが可能である。そのような塩は動物に投与する上で薬学的に
許容し得るものでなければならないが、実際には、しばしば、最初に本発明の化
合物を反応混合物から薬学的に許容し得ない塩として単離し、次に単に後者をア
ルカリ性試薬で処理することによってフリーの塩基性化合物に変換して戻し、続
いて後者のフリーの塩基を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することが望まし
い。この本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、その塩基性化合物を、水性溶媒媒
体又は適切な有機溶媒、例えば、メタノールもしくはエタノール中で、実質的に
等量の選択された無機もしくは有機酸で処理することによって容易に調製される
。この所望の酸塩は、有機溶媒中のフリーの塩基の溶液から、その溶液に適切な
無機もしくは有機酸を添加することによって沈殿させることもできる。

【００５１】 自然状態で酸性である本発明の化合物は様々な薬学的に許容し得るカチオンと
塩基塩を形成することが可能である。このような塩の例には、アルカリ金属もし
くはアルカリ土類金属塩、特には、ナトリウム及びカリウム塩が含まれる。これ
らの塩は全て通常の技術で調製される。本発明の薬学的に許容し得る塩基塩を調
製するのに試薬として用いられる化学塩基は、本発明の酸性化合物と非毒性塩基
塩を形成するものである。このような非毒性塩基塩には、ナトリウム、カリウム
、カルシウム及びマグネシウムのような薬学的に許容し得るカチオンから誘導さ
れるものが含まれる。これらの塩は、対応する酸性化合物を所望のアルカリ金属
アルコキシド又は金属水酸化物を含む水溶液で処理し、次に、得られた溶液を、
好ましくは減圧下で、乾燥するまで蒸発させることによって容易に調製すること
ができる。その代わりに、酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望のアルカリ
金属アルコキシド又は金属水酸化物とを一緒に混合し、次に、得られた溶液を前
と同じ方式で乾燥するまで蒸発させることによっても調製することができる。い
ずれの場合においても、反応の完了及び所望の最終生成物の最大収量を確実なも
のとするため、化学量論量の試薬が好ましく用いられる。

【００５２】 本発明の化合物の細菌病原体に対する抗菌活性を、定義された病原体株の成長
を阻害するそれらの化合物の能力によって示す。 検定 以下に記載される検定では通常の方法論及び解釈基準が用いられ、感受性生物
及び、限定されるものではないが、ベータ−ラクタム、マクロライド及びバンコ
マイシン耐性を含む薬剤耐性生物に対する抗菌活性を有する化合物につながり得
る化学修飾の方向性を提供するように設計されている。この検定においては、代
表的な抗生物質耐性菌を含めて、様々な標的病原体種を含むように細菌株のパネ
ルが組み立てられる。このパネルを用いることで、効力及び活性スペクトルに関
して化学構造／活性の関係を決定することが可能となる。この検定はマイクロタ
イター・トレーにおいて行い、The National Committee for Clinical Laborato
ry Standards (NCCLS) guidelines によって発行された Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests - Sixth Edition: Approved S tandard に従って解釈する；最小阻止濃度（ＭＩＣ）を株の比較に用いる。スト
ック溶液として、化合物を最初にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解する
。

【００５３】 また、本発明の化合物の活性は Steers レプリケーター技術に従って評価する
こともでき、これは Steers et al., Antibiotics and Chemotherapy 1959, 9,
307 に記述される標準イン・ビトロ細菌試験法である。

【００５４】 本発明の化合物のイン・ビボ活性は、当業者に公知であり、通常は齧歯類にお
いて行われる、通常の動物保護研究によって決定することができる。 イン・ビボ・モデルの１つに従い、急性細菌感染のマウス・モデルにおける効
力について化合物を評価する。そのようなイン・ビボ系の例を以下に示す。マウ
ス（ＣＦ１両性混合マウス；１８−２０ｇ）をそれらの到着と同時にケージに割
り当て、研究に使う１−２日前に馴化させる。５％無菌ブタ胃ムチン中に懸濁さ
せた細菌（黄色ブドウ球菌０１Ａ１０９５株）を腹腔内接種することにより急性
感染させる。この接種物は：培養物を血液寒天上、３７℃で一晩成長させ、生じ
た表面成長物を無菌のブレインハート・インフュージョン・ブロスで収穫し、５
％無菌ブタ胃ムチン中に１：１０に希釈したときに１００％の致死率を生じる濁
度に調整することによって調製する。

【００５５】 マウス（１群当たり１０匹）を、攻撃誘発後０．５時間及び４時間で皮下的に
処置する。適切な非処置（感染はさせるが、処置はしない）及び陽性（バンコマ
イシン又はミノサイクリン等）対照を各々の研究に含める。４日の観察期間後に
生存パーセントを記録する；ＰＤ₅₀（感染動物の５０％を保護するように算出さ
れたｍｇ／ｋｇ／用量）をプロビット法によって決定する。

【００５６】 本発明の化合物、及びそれらの薬学的に許容し得る塩（以下、“活性化合物”
）は、細菌及び原生動物感染の治療において、経口、非経口、局所、又は直腸経
路によって投与することができる。一般には、これらの化合物は、治療を受ける
被験体の種、体重及び状態並びに選択された投与経路に応じて必然的に変動が生
じるものの、約０．２ｍｇ毎体重ｋｇ毎日（ｍｇ／ｋｇ／日）ないし約２００ｍ
ｇ／ｋｇ／日の範囲の投与量で、単一もしくは分割用量（すなわち、１ないし４
用量毎日）として最も望ましく投与される。しかしながら、約３ｍｇ／ｋｇ／日
ないし約６０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある投与量レベルが最も望ましく用いられ
る。それでもやはり、治療を受ける哺乳動物、魚類又は鳥類の種並びにその投薬
に対する個々の応答に加えて、選択された医薬製剤の型並びにそのような投与を
実施する期間及び間隔に応じて変動が生じ得る。幾つかの場合においては、前記
範囲の下限を下回る投与量レベルで十分すぎることがあり、これに対して、別の
場合には、より多くの用量を、そのようなより多くの用量がその日を通して投与
するために最初に幾つかの小用量に分割されるのであれば、いかなる有害副作用
をも生じることなく用いることができる。

【００５７】 活性化合物は単独で、又は薬学的に許容し得る担体もしくは希釈剤と組み合わ
せて、前に示される経路によって投与することができ、そのような投与は単一も
しくは複数用量で行うことができる。特には、活性化合物は多様な異なる剤形で
投与することができ、すなわち、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、ハード
キャンディ、粉末、スプレー、クリーム、軟膏（salve）、座剤、ゼリー、ゲル
、ペースト、ローション、軟膏（ointment）、水性懸濁液、注射用溶液、エリキ
シル、シロップ等の形態で様々な薬学的に許容し得る不活性担体と組み合わせる
ことができる。このような担体には固体希釈剤もしくは充填剤、無菌水性媒体及
び様々な非毒性有機溶媒等が含まれる。さらに、経口医薬組成物は適切に甘み付
け及び／又は香り付けすることができる。一般には、活性化合物はこのような剤
形中に約５．０重量％ないし約７０重量％の範囲の濃度レベルで存在する。

【００５８】 経口投与については、様々な賦形剤、例えば、微結晶セルロース、クエン酸ナ
トリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム及びグリシンを含む錠剤を、様
々な崩壊剤、例えば、デンプン（好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモ又はタ
ピオカデンプン）、アルギン酸及び特定の複合ケイ酸塩、並びにポリビニルピロ
リドン、ショ糖、ゼラチン及びアラビアゴムのような造粒結合剤と共に用いるこ
とができる。加えて、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫
酸ナトリウム及びタルクが錠剤化プロセスにしばしば非常に有用である。同様の
型の固体成分をゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる：こ
れに関して好ましい物質には、ラクトース、すなわち乳糖に加えて、高分子量ポ
リエチレングリコールも含まれる。経口投与に水性懸濁液及び／又はエリキシル
が望ましい場合、活性化合物を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリ
セリン及びそれらの様々な同様の組み合わせと共に、様々な甘味料もしくは香味
料、着色物質もしくは色素、及び、望むのであれば、その上に乳化剤及び／又は
懸濁剤と組み合わせることができる。

【００５９】 非経口投与については、ゴマ油もしくはラッカセイ油又は水性エタノールもし
くはプロピレングリコール中の活性化合物の溶液を用いることができる。シクロ
デキストリン誘導体、例えば、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテル、
ナトリウム塩（米国特許第 5,134,127 号を参照）の使用も有利であり得る。水
溶液は必要であれば適切に緩衝するべきであり、液体希釈液はまず等張にする。
これらの水溶液は静脈内注射の目的に適する。油性溶液は動脈内、筋肉内及び皮
下注射の目的に適する。無菌条件下でのこれらの溶液全ての調製は当業者に公知
の標準医薬技術によって容易に達成される。

【００６０】 加えて、本発明の活性化合物を局所的に投与することも可能であり、これは標
準的な医薬の実務に従ってクリーム、ゼリー、ペースト、パッチ、軟膏等によっ
て行うことができる。

【００６１】 ヒト以外の動物、例えば、ウシ又は家畜への投与については、活性化合物を動
物飼料中に含めて、又はドレンチ組成物として経口的に投与することができる。 活性化合物はリポソーム送達系、例えば、小単層小胞、大単層小胞及び多層小
胞の形態で投与することもできる。リポソームは様々なリン脂質、例えば、コレ
ステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンから形成することがで
きる。

【００６２】 また、活性化合物は、標的設定可能な薬物担体としての可溶性ポリマーとカッ
プリングさせることもできる。このようなポリマーには、ポリビニルピロリドン
、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェニル、ポリヒ
ドロキシエチルアスパルトアミド−フェノール、又はパルミトイル残基で置換さ
れているポリエチレンオキシド−ポリリジンが含まれる。さらに、活性化合物を
、薬物の制御放出の達成に有用である生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ
アクト酸（polyactic acid）、ポリグリコール酸、ポリアクト酸とポリグリコー
ル酸との共重合体、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ
オルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレー
ト及びヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体にカップリングさせ
ることもできる。 下記に説明する製造例及び実施例において、本発明をさらに
説明し、例示する。製造例及び実施例において、「ｒｔ」は室温または雰囲気温
度を意味し、約２０〜２５℃の範囲内の温度である。製造例１ Streptomyces hygroscopicus NRRL 2388の培養の５mLの凍結したロット（−８
０℃で２０％グリセロール／８０％接種原培地中で保管した）を使用して、２．
８Lのフェルンバッハフラスコ中の１Lのハイグロマイシン接種原培地（Corn Pro
ducts Corp.セレロースを１３g／L、Hubingerデンプンを７g／L、Roquetteコー
ンスティープ固形物を３g／L、Sheffield Brand Products NZ Amine YTTを７g／
L、BakerＣｏＣｌ２．６Ｈ２Ｏを０．００２g／L、ＫＨ２ＰＯ４を０．７g／L、
ＭｇＳＯ４．７Ｈ２Ｏを１．３g／L、硫酸アンモニウムを０．７g／L、Dow Chem
ical P2000消泡剤を１滴／フラスコ、Colfax大豆油を２滴／フラスコ、pHを７．
０にした後にオートクレーブに入れた）に接種した。２インチのスロー振とう機
上で２００rpmで培養を撹拌しながら、３日間、２９℃で増殖させた。この増殖
した培養を使用して、互いから３．７５インチの間隔を置いて配置された２つの
４．７５インチRushtonインペラを備えた１４リットルの発酵槽ジャー（New Bru
nswick Microferm, New Brunswick, New Jersey）中の８Lの滅菌ハイグロマイシ
ン発酵培地（Albaglos炭酸カルシウムを１g／L、Sheffield Brand Products NZ
Amine YTTを５g／L、Hubingerのデンプンを２０g／L、Archer Daniels Midland
Nutrisoy穀粉を１０g／L、Dow Chemical P2000消泡剤を１ml／L、BakerＣｏＣｌ
２．６Ｈ２Ｏを０．００２g／L、Colfax大豆油を２ml／L、セレロースを１０g／
L、ＮａＣｌを５g／L、pHを７．０にした後にオートクレーブに入れた）に接種
した。２９℃、通気速度８L／分で、８００rpmで撹拌しながらブロスをインキュ
ベートした。エピ−ハイグロマイシンの形成を最小にするために、pHを６．５と
６．９との間に１２６時間維持し、次に、操作の残りはＨ２ＳＯ４（１５％）を
用いて６．２〜６．６に維持した。１４３時間の全インキュベーションの後に、
発酵から集菌した。この時点で、ハイグロマイシンＡ対エピ−ハイグロマイシン
の比は３１：１だった。

【００６３】 上記発酵から得た６リットルのブロスを、８０００rpmで約１５分間遠心分離
した。遠心分離の後に、ペレットを捨て、上澄み（pH６．４でＨＰＬＣで分析し
たところ、約４．１２gmのハイグロマイシンＡ活性物質を含んだ）を、５００gm
のＸＡＤ−１６樹脂（Rohm and Haas (Philadelphia, Pennsylvania)）を充填し
たカラムに負荷した。この樹脂は、２カラム床体積の２５mMのpH６．０のリン酸
二ナトリウム（「緩衝液」）を用いて予め平衡させておいた。負荷の後に、２カ
ラム床体積の緩衝液と２カラム床体積の８０／２０緩衝液／メタノールとを用い
てカラムを洗浄し、５カラム床体積の５０／５０緩衝液／メタノールを用いて活
性物質を溶出した。カットをＨＰＬＣで分析し、活性物質の大部分（２．７３０
gmのハイグロマイシンＡ）を含むカットを合わせた。

【００６４】 このＸＡＤ−１６溶出液の一部（約８００mgのハイグロマイシンＡ）に１．８
リットルの緩衝液を加えることで１０％メタノールに希釈し、これを１００mlの
ＣＧ−１６１カラム（TosoHaas (Montgomeryville, Pennsylvania)）に負荷した
。カラムは、４カラム床体積の９０／１０緩衝液／メタノールを用いて平衡させ
ておいた。生成物を、６カラム床体積の５０／５０緩衝液／メタノールを用いて
溶出した。カットをＨＰＬＣで分析し、活性カットを合わせた。合わせたカット
を蒸発乾固させ、固形物を分析したところ、重量で約６５％純粋だった。少量の
この固形物を分析のために移した。

【００６５】 約５００mgの固形物を、５００mlの水及び５００mlの酢酸エチルと混合し、２
０分間撹拌した。２つの層を分離し、水性層の一部を乾燥して固形物を得、これ
を分析したところ、重量で約５２％の純度だった。両方の固形物（＃３４９４５
−２８０−１及び２８１−１）をＮＭＲとＴＬＣとで分析したところ、ハイグロ
マイシンＡ活性物質を含むことが見い出された。加えてＮＭＲは、ハイグロマイ
シンＡ／エピ−ハイグロマイシンの比が約１５：１であることを示した。製造例２ Streptomyces hygroscopicus NRRL 2388の培養の５mLの凍結したロット（−８
０℃で２０％グリセロール／８０％接種原培地中で保管した）を使用して、２．
８Lのフェルンバッハフラスコ中の１Lのハイグロマイシン接種原培地（CPC Inte
rnational Inc.セレロースを１３g／L、Hubingerのデンプンを７g／L、Roquette
コーンスティープ固形物を３g／L、NZ Amine YTTを７g／L、BakerＣｏＣｌ２．
６Ｈ２Ｏを０．００２g／L、ＫＨ２ＰＯ４を０．７g／L、ＭｇＳＯ４．７Ｈ２Ｏ
を１．３g／L、硫酸アンモニウムを０．７g／L、Dow Chemical P2000消泡剤を１
滴／フラスコ、Colfax大豆油を２滴／フラスコ、pHを７．０にした後にオートク
レーブに入れた）に接種した。２インチのスロー振とう機上で２００rpmで培養
を撹拌しながら、２〜３日間、２９℃で増殖させた。２つの５００ガロンステン
レス鋼発酵槽に、３８０〜４００ガロンのハイグロマイシン発酵培地（Mineral
Technologies炭酸カルシウムを１g／L、Sheffield Brand Products NZ Amine YT
Tを５g／L、Hubingerのデンプンを２０g／L、Archer Daniels Midland Co.,大豆
粉を１０g／L、Dow Chemical P2000消泡剤を１ml／L、BakerＣｏＣｌ２．６Ｈ２
Ｏを０．００２g／L、Colfax, Inc.大豆油を２gm／L、CPC International Inc.
セレロースを１０g／L、Cargill Inc.ＮａＣｌを５g／L）を充填した。２０psig
の水蒸気を用いて、６０分間、発酵槽中で培地を滅菌した。発酵槽内の冷却コイ
ルを使用して培地を冷却した後に、pHを６．５〜６．７に調節した。空気流量を
２０標準立方フィート毎分、温度を２８℃、ベント圧力を５psig、２５％水酸化
ナトリウムと９８％硫酸とを用いてpHを６．５〜６．７の間に維持するように、
発酵槽条件を設定してた。接種の直前にブロス中で測定して飽和レベルの２０％
を超える溶存酸素レベルを維持するように、２つの発酵槽中の撹拌速度を変化さ
せた。発酵槽の制御条件を設定した時に、５つのフェルンバッハ接種原フラスコ
を、滅菌した状態で８Lの吸気瓶中に合わせた。この接種原を次に、上記に説明
した名目５００ガロンの単一の発酵槽の接種のために使用した。４リットルの接
種原を使用してこの手順を繰り返し、１つの発酵槽は４リットルの接種原を受け
入れ、１つの発酵槽は５リットルの接種原を受け入れた。各発酵槽を約１１４時
間作動させ、この時点で発酵を止めた。９８％硫酸を使用してブロスのpHを６．
３に調節し、回収するために発酵槽から移した。

【００６６】 上記に言及した２つの発酵槽（pH＝６．３、ハイグロマイシンＡ対エピ−ハイ
グロマイシンの比約５１：１を有した）をセラミックろ過系でろ過した。ろ液（
１４５０gmA、５０６gal）を７０ガロンのＸＡＤ−１６樹脂カラムに負荷した。
このカラムは、４カラム床体積のpH６．０のリン酸三ナトリウム緩衝液の溶液（
「緩衝液」）を用いて予め平衡させておいた。負荷の後に、２カラム床体積の緩
衝液と２カラム床体積の８０／２０緩衝液／メタノールとを用いてカラムを洗浄
した。それに続いて、１０カット（各々約５０ガロン）の５０／５０緩衝液／メ
タノールの溶液を用いて活性物質をカラムから溶出した。活性カット（約１２４
０gmA）を合わせ、１２００ガロンの緩衝液を加えることで終濃度１０％メタノ
ールに希釈した。希釈（ロータリーエバポレーターではなく）を使用してメタノ
ール濃度を低減することで、より低い温度を使用してエピ−ハイグロマイシンの
量を最小にすることが可能になった。エピ−ハイグロマイシンの量はより高い温
度では上昇する傾向がある。この溶液の半分を４０リットルのＣＧ−１６１カラ
ム（４カラム床体積の９０／１０緩衝液／メタノールの溶液を用いて予め平衡さ
せておいた）に負荷した。負荷の後に、４カラム床体積の８０／２０緩衝液／メ
タノールを用いてカラムを洗浄し、５．５カラム床体積の５０／５０緩衝液／メ
タノールを用いて溶出した。カラムの再生と再平衡の後に、活性物質の残りの半
分をカラムに負荷し、上記に説明したように溶出した。両方の操作から得た合わ
せたカット（１２０リットル、約１０５１gmA）に緩衝液を加えることで１０％
メタノールに希釈した。これを、再生し再平衡させたＣＧ−１６１樹脂カラムに
再負荷した。活性物質をカラムに吸着させた後、４カラム床体積のメタノールを
用いてこれを溶出した。この工程は、塩類の低減、並びに、最終的な蒸発の前の
試料濃度の増大の両方に役立つ。最終的なＣＧ−１６１カラムから得た合わせた
カットを蒸発乾固させて、合計約１kgAのハイグロマイシンＡ活性物質を得た。
最終的な固形物におけるハイグロマイシンＡ対エピ−ハイグロマイシンの比は約
１４．５：１だった。実施例のための実験手順 シリカゲルクロマトグラフィーと１０％を超えるメタノールを含む溶離剤系と
を使用して最終的な精製を達成した場合には、クロマトグラフによる生成物を、
８９：１０：１のクロロホルム：メタノール：濃水酸化アンモニウム中に吸収さ
せ、ろ過するか、または、メタノール中に溶解し、０．４５μMフィルターを通
過させた。溶媒を真空中で除去して最終生成物を与えた。下記の手順において、
ｔ−ＢＯＣは「ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル」を指す。５”−オキシムエーテルの製造 オキシムエーテル類の合成のためのヒドロキシルアミン試薬の製造、実施例１− ９２、１Ａ−１１６Ａ 用いた各ヒドロキシルアミン試薬の大部分は市販されている（一般に酸性塩と
して）か、または、下記に略述する方法によって、対応するアルコールまたはハ
ロゲン化物から製造した。１）フタルイミド保護ベンジルまたは脂肪族ヒドロキシルアミン類の製造 アルコールから： アゾジカルボン酸ジエチルとトリフェニルホスフィンとを用いたＭｉｔｓｕｎ
ｏｂｕ反応を使用して、E. Grochowski and J. Jurczak, Synthesis (1976) 682
の手順に従ってＮ−ヒドロキシフタルイミドとアルコール出発物質とをカップリ
ングした。

【００６７】 臭化物または塩化物から： Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（１当量）とハロゲン化物出発物質（１．２〜２
当量）との反応を、ＤＭＳＯ溶液中、塩基として炭酸カリウム（０．６〜２当量
）を使用して実行した。反応は、室温で一般に一晩撹拌することで実行した。反
応混合物を冷水中に注いで沈殿物を生成し、これをろ過して、フタルイミド保護
ヒドロキシルアミンを与えた。多くの場合に、この材料を直接に脱保護した。酢
酸エチル−ヘキサン混合物を使用したシリカゲルクロマトグラフィーを用いて、
フタルイミド保護ヒドロキシルアミンを精製することもできる。２）ベンジルまたは脂肪族ヒドロキシルアミンを与えるためのフタルイミド保護 基の除去 フタルイミド保護ヒドロキシルアミンの脱保護を、ヒドラジン一水和物（１〜
２当量）を用い、エタノール溶液中、室温から還流の範囲にわたる温度、３０分
から一晩の範囲にわたる時間での反応によって達成した。反応混合物をろ過し、
ろ液を濃縮した。この粗生成物をそのままで次の工程に用いることができ、また
はさらに精製することもできる。粗生成物とクロロホルムとを混合し、ろ過によ
って固形物を除去し、ろ液から溶媒を除去することで、さらにフタルヒドラジド
を除去した。他には、粗生成物を１Nの塩酸中に溶解し、エーテルまたは酢酸エ
チルを用いて洗浄した。飽和炭酸カリウム溶液を用いて水性層を塩基性化し、エ
ーテルまたは酢酸エチルを用いて抽出した。最終的な有機層を乾燥し、溶媒を除
去して、ヒドロキシルアミン生成物を与えた。３）Ｏ−アリールヒドロキシルアミン類の製造 置換したフェノール類を対応するＯ−アリールヒドロキシルアミン類に転換す
るために、Y. Endo, K. Shudo and T. Okamoto, Synthesis (1980) 461に説明す
るように、メシチレンスルホニルヒドロキシルアミンを使用した。ヒドロキシルアミン類の合成において使用する様々なアルコール及びハロゲン化 物出発物質の製造 概して、希望するなら、４８％ＨＢｒを用いて６５℃で１〜４時間処理するこ
とで、ベンジルアルコール誘導体類を対応するベンジルブロミド類に変化させる
ことができた。

【００６８】 多くの場合に、アルコール出発物質を得るためには、より高度に酸化した市販
の化合物を還元した。４−シクロヘキシル安息香酸（実施例４６、４７）及び３
−クロロ−２−フルオロ安息香酸（実施例１３Ａ、１４Ａ）を、水素化アルミニ
ウムリチウム（２〜２．３当量）を用いてテトラヒドロフラン中で還元して、対
応するアルコールを与えた。３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸（実施例
５６、５７）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸（
実施例３６Ａ、３７Ａ）、４−クロロ−３−スルファモイル安息香酸（実施例７
６Ａ）、３−クロロチオフェン−２−カルボン酸（実施例８５Ａ、８６Ａ）、５
−クロロチオフェン−２−カルボン酸（実施例９１Ａ、９２Ａ）、及び２，６−
ジメチル安息香酸（実施例９８Ａ、９９Ａ）を還元して対応するアルコール類に
するために、ジボラン（１．１〜２当量）をテトラヒドロフラン中で０℃から室
温で５〜１８時間使用した。２−フルオロ−６−メトキシベンゾニトリルを加水
分解して２−フルオロ−６−メトキシ安息香酸にするために、還流にて３０％水
性ＫＯＨを用いて処理し、この酸を還元して２−フルオロ−６−メトキシベンジ
ルアルコール（実施例８０Ａ）にするために、上記のようにジボランを用いた。
３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（実施例６２、６８）、３−シアノ
ベンズアルデヒド（実施例６３）、ベンゾフラン−２−カルボキシアルデヒド（
実施例６５、６６）、１，４−ベンゾジオキサン−６−カルボキシアルデヒド（
実施例８３、８４）、３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（実施例８
５、８６）、６−フルオロ−４−クロマノン（実施例１６Ａ、１７Ａ）、３−ク
ロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（実施例１９Ａ、２２Ａ）、キノリン−３
−カルボキシアルデヒド（実施例２３Ａ、２４Ａ）、４−クロロ−３−フルオロ
ベンズアルデヒド（実施例２５Ａ、２６Ａ）、２，３−（メチレンジオキシ）ベ
ンズアルデヒド（実施例２８Ａ、２９Ａ）、２，４−ジクロロベンズアルデヒド
（実施例４５Ａ、４７Ａ）、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（実施
例４６Ａ、４８Ａ）、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンズアルデ
ヒド（実施例６６Ａ、６７Ａ）、２，３−ジフルオロベンズアルデヒド（実施例
６８Ａ、６９Ａ）、２−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（実施例９３
Ａ、９４Ａ）、及び６−クロロクロマノン（実施例１０２Ａ、１０３Ａ）を還元
してアルコール誘導体類にするために、水素化ホウ素ナトリウム（１〜２当量）
をテトラヒドロフランまたはメタノール中で０℃または室温で使用した。

【００６９】 塩化メチレン中の硫酸マグネシウム（４当量）を、濃硫酸（１当量）を用いて
処理し、続いて４−クロロメチル安息香酸（１当量）とｔｅｒｔ−ブタノール（
５．１当量）とを用いて処理した。室温で一晩撹拌して、ｔｅｒｔ−ブチルエス
テル（実施例３６）を与えた。

【００７０】 ４−アミノ−３，５−ジクロロ安息香酸をＮ−アシル化するために、塩化アセ
チル（１．２当量）を用いて、ジメチルホルムアミド中、９０℃で４時間処理し
た。冷却させた反応混合物を冷水中に注ぎ、冷却、ろ過して、アセトアミド誘導
体を与えた。カルボン酸の還元を、水素化アルミニウムリチウム（２当量）を用
いて、テトラヒドロフラン中で０℃で２時間行って、Ｎ−（２，６−ジクロロ−
４−ヒドロキシメチルフェニル）アセトアミド（実施例５１）を与えた。

【００７１】 ３−（アミノメチル）ベンジルアルコールと４−（アミノメチル）ベンジルア
ルコールとを製造するために、ジボラン（４〜５当量）を使用してＴＨＦ中で室
温で一晩、３−及び４−シアノベンズアルデヒドを還元した。３−（アミノメチ
ル）ベンジルアルコール（実施例８Ａ、９Ａ）及び４−（アミノメチル）ベンジ
ルアルコール（実施例５５）並びに３−アミノベンジルアルコール（実施例５４
）のアミノ基をＮ−ｔ−ＢＯＣ誘導体として保護するために、二炭酸ジ−ｔｅｒ
ｔ−ブチル（１．１当量）を用いて、ＴＨＦ中で、還流にて、出発アミノ化合物
を消費し尽くすまで処理した。

【００７２】 アセトニトリル中のエチル４−フルオロベンゾエートとピペリジン（３当量）
の反応を、還流にて４日間実行した。冷却させた反応混合物を、幾らかの体積の
水を用いて希釈して沈殿物を生成し、これをろ過してエチル４−（ピペリジン−
１−イル）ベンゾエートを与えた。このエステルを、水素化アルミニウムリチウ
ム（２当量）を用いてテトラヒドロフラン中で還元して、対応するアルコール（
実施例７１、７２）を与えた。

【００７３】 K. Hiroya, K. Hashimura and K. Ogasawara, Heterocycles (1994) 38, 2463
の手順に従って、５−ヒドロキシメチルベンゾフラン（実施例７９、８０）を製
造した。

【００７４】 J.T. Gupton, J.E. Gall, S.W. Riesinger et al., J. Heterocyclic Chemist
ry (1991) 28, 1281の手順に従って、２−フェニルピリミジン−５−カルボキシ
アルデヒド（実施例８１、８２）を製造した。このアルデヒドを還元して対応す
るアルコールにするために、水素化ホウ素ナトリウムをメタノール中で使用した
。

【００７５】 B.A. Keay and J-L.J. Bontront, Canadian J. Chemistry (1991) 69, 1326の
手順に従って、３−ヒドロキシメチル−４−フェニルフラン（実施例６Ａ、７Ａ
）を製造した。

【００７６】 A.P. Krapcho, C.E. Gallagher, A. Mammach, M. Ellis, E. Menta, and A. O
liva, J. Heterocyclic Chemistry (1997) 34, 27-32の方法によって、５−クロ
ロ−２−フルオロベンジルブロミド（実施例１２Ａ、３２Ａ）を製造した。

【００７７】 S.T. Ross, R.G. Franz, J.W. Wilson, R.A. Hahn and H.M. Sarau, J. Heter
ocyclic Chemistry (1986) 23, 1805の方法によって、２−クロロ−３，４−ジ
メトキシベンズアルデヒドを４−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カ
ルボキシアルデヒドに転換した。次にこのアルデヒドの還元を、水素化ホウ素ナ
トリウム（１当量）を用いて、ＴＨＦ中、０℃で実行して、４−クロロ−１，３
−ベンゾジオキソール−５−メタノール（実施例３０Ａ、３１Ａ）を与えた。

【００７８】 M.E. Alonso, P. Jano, M.I. Hernandez, R.S. Greenberg and E. Wenkert, J
. Organic Chemistry (1983) 48, 3047の方法によって、４−フェニルフロ酸を
製造した。２−（ヒドロキシメチル）−４−フェニルフラン（実施例３４Ａ、３
５Ａ）への還元を、W.A. Scrivens, J.M. Tour, K.E. Creek, L. Pirisi, J. Am
erican Chemical Society (1994) 116, 4517に従って実行した。

【００７９】 ３−クロロ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒドを、A.S. Cantrell et al.
, J. Medicinal Chemistry (1996) 21, 4261の方法によって、ｎ−ブチルリチウ
ムとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとを用いて、１−クロロ−２，４−ジフルオ
ロベンゼンから製造した。水素化ホウ素ナトリウムを用いてメタノール中で還元
して、３−クロロ−２，６−ジフルオロベンジルアルコールを与え、これを３−
クロロ−２，６−ジフルオロベンジルブロミド（実施例３８Ａ、３９Ａ）に変化
させるために、４８％ＨＢｒを用いて６５℃で３時間処理した。２，３，５，６
−テトラフルオロトルエンの同様の処理は、２，３，５，６−テトラフルオロ−
４−メチルベンジルブロミド（実施例４０Ａ、４１Ａ）を与え、３，５−ジフル
オロトルエンを同様に、２，６−ジフルオロ−４−メチルベンジルブロミド（実
施例６３Ａ、６４Ａ）に転換した。３，４−ジフルオロアニソールを同様に、２
，３−ジフルオロ−６−（メトキシ）ベンジルブロミド（実施例７４Ａ、７５Ａ
）に転換し、１−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを、２−フ
ルオロ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミド（実施例７７Ａ、７８
Ａ）に転換した。２−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアルコー
ル（実施例８９Ａ、９０Ａ）を同様にして製造し、ただし、ホルミル化反応にお
いて、ｎ−ブチルリチウムではなくリチウムジイソプロピルアミドを使用した。

【００８０】 T-T. Jong, P.G. Williard, and J.P. Porwoll, J. Organic Chemistry (1984
) 49, 735の方法によって、バニリンを７−クロロ−ベンゾジオキソール−５−
カルボキシアルデヒドに転換した。次に、水素化ホウ素ナトリウム（１当量）を
用いて、メタノール中、室温で還元して、７−クロロ−１，３−ベンゾジオキソ
ール−５−メタノール（実施例５１Ａ、５２Ａ）を与えた。この場合、ヒドロキ
シルアミン試薬への変化は、メシラート誘導体を中間に置いて実行し、メシラー
ト誘導体は、R.K. Crossland and K.L. Servis, J. Organic Chemistry (1970) 35 , 3195の方法によって製造した。

【００８１】 W.R. Meindl, E. Von Angerer, H. Schoenenberger, and G. Ruckdeschel, J.
Medicinal Chemistry (1984) 27, 1111に従って、３−クロロ−５−フルオロベ
ンジルアルコール（実施例５３Ａ、５４Ａ）を製造した。

【００８２】 ４−フェニル−２−チアゾールカルボキシアルデヒドを、K. Inami and T. Sh
iba, Bull. Chem. Soc. Jpn., (1986) 58, 352に類似の方法によって製造した。
このアルデヒドを還元して対応するアルコールにするために、水素化ホウ素ナト
リウムをエタノール中で使用した。対応する２−クロロメチルチアゾール誘導体
（実施例１０４Ａ、１０５Ａ）を製造するために、このアルコールを、塩化チオ
ニル（４当量）を用いて塩化メチレン中で室温で２〜５時間処理した。

【００８３】 ２，４−ジフルオロプロピオフェノンを還元して対応するアルコール（実施例
１０６Ａ、１０７Ａ）にするために、水素化ホウ素ナトリウムをエタノール中で
使用した。

【００８４】 １−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）エタノール及び他のフェニ
ルエタノール誘導体類（実施例１０８Ａ〜１１６Ａ）を製造するために、対応す
るベンズアルデヒド誘導体類を、メチルマグネシウム臭化物（１当量）を用いて
、ＴＨＦ中、室温で処理した。こうしたアルコール類を次に転換して対応するベ
ンジルブロミド類にするために、４８％ＨＢｒを用いて１〜４時間処理した。オキシムエーテル類の製造、方法例（Ａ〜Ｉ）、実施例１〜９２、１Ａ〜１１６ Ａ 方法例Ａ メタノール中のハイグロマイシンＡ（１当量）と適切なヒドロキシルアミンの
塩酸塩（１〜２．２当量）との溶液（ハイグロマイシンＡは約０．１M）を、炭
酸ナトリウム（１当量のヒドロキシルアミン塩当り１．１〜１．２当量）を用い
て処理し、還流にて１５分間〜２時間加熱した。この反応に続いて、メタノール
／クロロホルムまたはメタノール／クロロホルム／水酸化アンモニウム溶離剤を
使用した薄層クロマトグラフィーを行うことが可能である。反応混合物を次に室
温に冷却し、真空中で濃縮した。方法例Ｊ〜Ｎのうちの１つによって粗生成物を
精製した。方法例Ｂ メタノール中のハイグロマイシンＡ（１当量）と適切なヒドロキシルアミンの
塩酸塩（１〜２．２当量）との溶液（ハイグロマイシンＡは約０．１M）を、炭
酸ナトリウム（１当量のヒドロキシルアミン塩当り１．１〜１．２当量）を用い
て処理し、還流にて１８時間加熱した。この反応に続いて、メタノール／クロロ
ホルムまたはメタノール／クロロホルム／水酸化アンモニウム溶離剤を使用した
薄層クロマトグラフィーを行うことが可能である。反応混合物を次に室温に冷却
し、真空中で濃縮した。方法例Ｊ〜Ｎのうちの１つによって粗生成物を精製した
。方法例Ｃ メタノール中のハイグロマイシンＡ（１当量）と適切なヒドロキシルアミンの
遊離塩基（１〜２．２当量）との溶液（ハイグロマイシンＡは約０．１M）を、
還流にて１８時間加熱した。この反応に続いて、メタノール／クロロホルムまた
はメタノール／クロロホルム／水酸化アンモニウム溶離剤を使用した薄層クロマ
トグラフィーを行うことが可能である。反応混合物を次に室温に冷却し、真空中
で濃縮した。方法例Ｊ〜Ｎのうちの１つによって粗生成物を精製した。方法例Ｄ メタノール中のハイグロマイシンＡ（１当量）と適切なヒドロキシルアミンの
遊離塩基（１〜２．２当量）との溶液（ハイグロマイシンＡは約０．１M）を、
還流にて５〜６時間加熱した。この反応に続いて、メタノール／クロロホルムま
たはメタノール／クロロホルム／水酸化アンモニウム溶離剤を使用した薄層クロ
マトグラフィーを行うことが可能である。反応混合物を次に室温に冷却し、真空
中で濃縮した。方法例Ｊ〜Ｎのうちの１つによって粗生成物を精製した。方法例Ｅ メタノール中のハイグロマイシンＡ（１当量）と適切なヒドロキシルアミンの
遊離塩基（１〜２．２当量）との溶液（ハイグロマイシンＡは約０．１M）を、
室温で１８時間撹拌した。この反応に続いて、メタノール／クロロホルムまたは
メタノール／クロロホルム／水酸化アンモニウム溶離剤を使用した薄層クロマト
グラフィーを行うことが可能である。反応混合物を次に真空中で濃縮した。方法
例Ｊ〜Ｎのうちの１つによって粗生成物を精製した。方法例Ｆ メタノール中のハイグロマイシンＡ（１当量）と適切なヒドロキシルアミンの
遊離塩基（１〜２．２当量）との溶液（ハイグロマイシンＡは約０．１M）を、
室温で１〜５時間撹拌した。この反応に続いて、メタノール／クロロホルムまた
はメタノール／クロロホルム／水酸化アンモニウム溶離剤を使用した薄層クロマ
トグラフィーを行うことが可能である。反応混合物を次に真空中で濃縮した。方
法例Ｊ〜Ｎのうちの１つによって粗生成物を精製した。方法例Ｇ メタノール中のハイグロマイシンＡ（１当量）と適切なヒドロキシルアミンの
遊離塩基（１〜２．２当量）との別々の溶液（ハイグロマイシンＡは終濃度０．
５〜０．１M）を０℃で合わせ、１〜２時間にわたって室温に温めた。この反応
に続いて、メタノール／クロロホルムまたはメタノール／クロロホルム／水酸化
アンモニウム溶離剤を使用した薄層クロマトグラフィーを行うことが可能である
。反応混合物を次に真空中で濃縮した。方法例Ｊ〜Ｎのうちの１つによって粗生
成物を精製した。方法例Ｈ メタノール中のハイグロマイシンＡ（１当量）と適切なヒドロキシルアミンの
遊離塩基（１〜２．２当量）との溶液（ハイグロマイシンＡは終濃度０．５〜０
．１M）を、０℃で２〜３時間撹拌した。この反応に続いて、メタノール／クロ
ロホルムまたはメタノール／クロロホルム／水酸化アンモニウム溶離剤を使用し
た薄層クロマトグラフィーを行うことが可能である。反応混合物を次に真空中で
濃縮した。方法例Ｊ〜Ｎのうちの１つによって粗生成物を精製した。方法例Ｉ 基質（用いた基質に関しては各表を参照されたい）を、トリフルオロ酢酸中に
約０．１Mの濃度で溶解させ、室温で１５分間撹拌し、この時点でトリフルオロ
酢酸を真空中で除去した。８９：１０：１のクロロホルム：メタノール：濃水酸
化アンモニウムの幾らかの体積の溶液を加え、揮発性物質を真空中で除去した。
中和を繰り返し、真空中で濃縮して粗生成物を与えた。オキシムエーテル類の精製、方法例（Ｊ〜Ｎ−１） 方法例Ｊ シリカゲルクロマトグラフィーによって精製を実行した。一般に粗生成物をシ
リカゲルの上に予め吸着させるために、乾燥したシリカゲルを生成物のメタノー
ル溶液に加え、続いて溶媒の完全な除去を行った。クロロホルム中のメタノール
の溶液、一般に５％〜２０％、を使用してカラム溶出を実行し、これはしばしば
階段的勾配として行った。方法例Ｋ シリカゲルクロマトグラフィーによって精製を実行した。一般に粗生成物をシ
リカゲルの上に予め吸着させるために、乾燥したシリカゲルを生成物のメタノー
ル溶液に加え、続いて溶媒の完全な除去を行った。塩化メチレン中のメタノール
の溶液、一般に５％〜２０％、を使用してカラム溶出を実行し、これはしばしば
階段的勾配として行った。方法例Ｌ シリカゲルクロマトグラフィーによって精製を実行した。一般に粗生成物をシ
リカゲルの上に予め吸着させるために、乾燥したシリカゲルを生成物のメタノー
ル溶液に加え、続いて溶媒の完全な除去を行った。組成が２８９：１０：１〜３
９：１０：１の範囲にわたり、これは生成物及び出発物質のＲｆによって決まる
ようなクロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウムの三成分溶液を使用して
、カラム溶出を実行した。カラムを一般に階段的勾配として操作した。実施例５
５の場合、最終的なカラム溶離剤は７３：２５：２だった。方法例Ｍ シリカゲルクロマトグラフィーによって精製を実行した。一般に粗生成物をシ
リカゲルの上に予め吸着させるために、乾燥したシリカゲルを生成物のメタノー
ル溶液に加え、続いて溶媒の完全な除去を行った。３２２：１０：１〜５６：１
０：１の範囲にわたる塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウムの三成分
溶液を使用してカラム溶出を実行し、これはしばしば階段的勾配として行った。
方法例Ｎ Ｃ１８逆相クロマトグラフィーによって精製を実行し、生成物及び出発物質の
Ｒｆによって決まる１０％〜１００％のメタノール−水の溶液を用いて溶出した
。カラムを一般に階段的勾配として操作した。方法例Ｎ−１ Ｃ１８逆相クロマトグラフィーによって精製を実行し、アセトニトリルと１０
mMのpH７のリン酸カリウム緩衝液との混合物を用いて溶出した。分離された諸成
分は、反応混合物のうちの少量の生成物であり、ハイグロマイシン出発物質中に
存在するエピ−ハイグロマイシン（Ｃ−４”においてアルファ立体化学）から生
じたものだった。５”−アミンの製造、実施例９３〜１０１ アミン誘導体類の製造のための方法例（Ｏ〜Ｒ） 方法例Ｏ メタノール中のハイグロマイシンＡの溶液（０．１M）を、アミン（１当量）
を用いて処理し、室温で１０分間撹拌した。酢酸（３当量）を加え、続いてナト
リウムトリアセトキシボロヒドリド（３当量）を加え、反応混合物をさらに２４
時間撹拌した。少量の水性飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて処理した後に、溶
媒を真空中で除去した。残留分をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し
、組成が８９：１０：１〜７０：２８：２の範囲にわたるクロロホルム：メタノ
ール：水酸化アンモニウムの混合物を用い、しばしば階段的勾配として溶出した
。方法例Ｐ メタノール中のハイグロマイシンＡの溶液（０．１M）を、アミン（２〜４当
量）を用いて処理し、室温で１時間撹拌した。イミン形成が緩慢な場合には、３
オングストロームの分子ふるいを加え、混合物を一晩撹拌した。水素化ホウ素ナ
トリウム（１〜２当量）を次に加え、反応物を２〜２４時間撹拌した。少量の水
性飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いた処理（及び、ふるいが存在する場合には、
ろ過によるふるいの除去）の後に、溶媒を真空中で除去し、残留分をシリカゲル
クロマトグラフィーによって精製し、組成が８９：１０：１〜８０：１９：１の
範囲にわたるクロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウムの混合物を用いて
溶出した。方法例Ｑ 水中のアミノハイグロマイシンＡ誘導体（０．１M）を、ホルムアルデヒド（
５当量）、次にギ酸（１０当量）を用いて処理し、９０℃で５時間、次に室温で
４８時間撹拌した。飽和水性重炭酸ナトリウムを加えた後に反応混合物を撹拌し
、次に透明な上澄みを傾瀉除去した。８０：１９：１の比のクロロホルム：メタ
ノール：水酸化アンモニウムを溶離剤として使用して、カラムクロマトグラフィ
ーによって残りの残留分を精製した。方法例Ｒ メタノール中のハイグロマイシンＡの溶液（０．１M）を、アニリン（４当量
）及び粉砕した３オングストロームの分子ふるいを用いて処理し、５０℃で２時
間または７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水素化ホウ素
ナトリウム（１〜２当量）を加え、撹拌を２〜４８時間、室温で続けた。少量の
飽和水性重炭酸ナトリウムを加え、ろ過によってふるいを除去し、ろ液を真空中
で濃縮した。８０：１９：１のクロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウム
を溶離剤として使用して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって粗
残留分を精製した。５”−アミドの製造、実施例１０２〜１０４ アミド誘導体類の製造、方法例Ｓ〜Ｔ ペルシリル化５”−アミノハイグロマイシンＡの合成 ａ）ＤＭＦ中のハイグロマイシンＡと塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（
１２当量）とイミダゾール（１２当量）との溶液（ハイグロマイシンＡ濃度０．
２５M）を８０℃で２０時間撹拌した。ＤＭＦを減圧下で除去した後に、生成し
た残留分をジエチルエーテルを用いて抽出した。合わせたエーテル抽出物を、水
、次に飽和塩化ナトリウム溶液を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ
過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、１
０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出した。

【００８５】 ｂ）１：１のメタノール：テトラヒドロフラン中のペルシリル化ハイグロマイ
シンＡの溶液（０．２M）を、水素化ホウ素ナトリウム（０．５当量）を用いて
処理し、室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後に、残留分をクロ
ロホルム中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗ペルシリル化５”−アルコールを与えた。
カラムクロマトグラフィーによって精製を実行し、１０％〜２０％酢酸エチル／
ヘキサンを用いて溶出した。それに続いて行ったＭｏｓｈｅｒエステル類の分析
は、この反応の主要な生成物の５”における立体化学はＲであることを示した。

【００８６】 ｃ）塩化メチレン中の５”−アルコールの溶液（０．２M）を、０℃でトリエ
チルアミン（３当量）を用いて処理し、続いて塩化メタンスルホニル（２当量）
を用いて処理し、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を次に水中に注ぎ、塩化
メチレンを用いて抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過
し、真空中で濃縮して、５”−メシラートを与えた。

【００８７】 ｄ）ＤＭＦ中の５”−メシラート（０．２M）を、アジ化ナトリウム（１０当
量）を用いて処理し、９５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジ
エチルエーテルを用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用
いて乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。粗５”−アジドをシリカゲルクロマト
グラフィーによって精製し、１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出した。

【００８８】 ｅ）トルエン中の５”−アジド及びトリフェニルホスフィン（３当量）の溶液
（５”−アジド濃度０．２M）を、１０５℃で１８時間撹拌した。トルエンを減
圧下で除去し、テトラヒドロフラン／水（１０／１）（ハイグロマイシン誘導体
濃度０．１M）で置き換え、７５℃で５時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ
、ジエチルエーテルを用いて抽出した。合わせた有機層を、ブラインを用いて洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリ
カゲルクロマトグラフィーによって精製し、２０％酢酸エチル／ヘキサンを用い
て溶出して、ペルシリル化５”−アミノハイグロマイシンＡを与えた。方法例Ｓ ａ）ペルシリル化５”−アミノハイグロマイシンＡ及び適切なカルボン酸（２
当量）を、ＥＥＤＱ（１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒド
ロキノリン、２当量）と一緒に、ＴＨＦ中、７０℃で３時間撹拌した（ペルシリ
ル化ハイグロマイシン濃度０．１M）。反応混合物を水中に注ぎ、エーテルを用
いて抽出した。合わせた有機層を、５％炭酸ナトリウム溶液、水、及び飽和塩化
ナトリウム溶液を用いて洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥した後、有機抽出物
をろ過し、濃縮して残留分を与え、これを、酢酸エチルとヘキサンとの混合物を
使用してシリカゲル上でクロマトグラフにかけて、所望のアミドをそのペルシリ
ル保護誘導体として与えた。

【００８９】 ｂ）シリル基を除去するため、５”−修飾ヘキサシリルハイグロマイシンＡの
溶液（１当量、０．１M）を、ＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムフルオリド
（ＴＢＡＦ、１０当量）の１Mの溶液を用いて、室温で１４〜２４時間処理した
。ＴＨＦを真空中で除去し、粗材料を、水とメタノールとの混合物中に溶解した
。この溶液／懸濁液を、Ｄｏｗｅｘ（５０×４−４００）樹脂のカラム（１０〜
３０gの樹脂／１mmolのＴＢＡＦ、０．１〜０．２Nの水酸化ナトリウムを用いて
処理してＯＨ形態に転換し、次に、１カラム床体積（ＣＶ）の水を用いて洗浄し
てある）にかけた。カラムは、ＴＢＡＦを除去するまで１〜３ＣＶの水を用いて
重力によって溶出し、次に、５０％水性メタノールを用いて窒素圧力の助けによ
って溶出して、所望のアミド生成物を与えた。さらに精製が必要な場合には、シ
リカゲルクロマトグラフィーを実行した（方法例Ｊ〜Ｎ）。方法例Ｔ テトラヒドロフラン中の適切なカルボン酸（１．２当量）の溶液を、ＤＥＰＣ
（ジエチルホスホリルシアニド、１．２当量）とトリエチルアミン（１．２当量
）とを用いて処理し、反応混合物を１０分間撹拌した。ペルシリル化５”−アミ
ノハイグロマイシンＡ（１当量）を加え（最終ハイグロマイシン誘導体濃度０．
１７M）、室温で４８時間反応を進ませた。反応混合物を水中に注ぎ、エーテル
を用いて抽出した。合わせた有機層を、水性炭酸ナトリウム、水、及び飽和塩化
ナトリウム溶液を用いて洗浄し、次に、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真
空中で濃縮した。酢酸エチルとヘキサンとの混合物を用いて、粗材料をシリカゲ
ルクロマトグラフィーによって精製した。

【００９０】 方法例Ｓの工程ｂにおけるように、ＴＢＡＦを用いてシリル化アミドを脱保護
した。５”−エーテル、カルバメートの製造、実施例１０５〜１３１ 方法例（Ｕ〜Ｚ） ペルシリル化５”−ヒドロキシハイグロマイシンＡ（実施例１０２〜１０４の
部分の手順ａ及びｂを参照されたい）のアルキル化またはアシル化を手順Ｕ〜Ｙ
によって実現し、それに続いて方法例Ｓの工程ｂを使用してシリル基を除去した
。５”−ハイグロマイシンＡベンジルエーテル類の製造のための方法例Ｕ 水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散系、１０当量）を秤量して、オーブン
乾燥済み丸底フラスコ中に入れ、ヘキサンを用いて３回洗浄した。残留ヘキサン
を真空中で除去し、これに、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（ペルシリル化５”
−ハイグロマイシンＡ濃度０．１M）と、ペルシリル化５”−ヒドロキシハイグ
ロマイシンＡ（１当量）とベンジルブロミド（１０当量）とをｒｔで加えた。生
成したスラリーを５０℃で１〜４時間加熱した。反応物をｒｔに冷却し、水を用
いてクエンチし、次にクロロホルム（ＣＨＣｌ３）を用いて２回抽出した。合わ
せた有機化合物を、ブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して
半固体にし、これを次にクロマトグラフにかけて（ＳｉＯ２、５〜１５％ＥｔＯ
Ａｃ：トルエンまたはＥｔＯＡｃ：ヘキサン）（ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを指す
）、所望のエーテルを与えた。方法例Ｖ カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中の１M溶液で５当量）を、ＴＨＦ中
のペルシリル化５”−ヒドロキシハイグロマイシンＡ（１当量）とベンジルブロ
ミド（１０当量）との溶液（ペルシリル化５”−ヒドロキシハイグロマイシンＡ
は０．１M）にｒｔで加えた。反応は１５分後に完了した。水を加えて反応をク
エンチし、生成物をクロロホルム中に抽出した。合わせた有機抽出物を、ＭｇＳ
Ｏ４上で乾燥し、真空中で濃縮し、クロマトグラフにかけて（ＳｉＯ２、５〜１
５％ＥｔＯＡｃ：トルエンまたはＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、所望の生成物を与え
た。方法例Ｗ カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中の１M溶液で２当量）を、ジオキサ
ン中のペルシリル化５”−ヒドロキシハイグロマイシンＡ（１当量）とベンジル
ブロミド（５当量）との溶液（ペルシリル化５”−ヒドロキシハイグロマイシン
は０．１M）に室温で５分間にわたって滴下した。反応は１５分後に完了した。
水を加えて反応をクエンチし、生成物をクロロホルム中に抽出した。合わせた有
機抽出物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮し、クロマトグラフにかけて
（ＳｉＯ２、５〜１５％ＥｔＯＡｃ：トルエンまたはＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、
所望の生成物を与えた。方法例Ｘ フェニルイソシアナート（７当量）を、トルエン中のペルシリル化５”−ヒド
ロキシハイグロマイシンＡ（１当量）の溶液（ペルシリル化５”−ヒドロキシハ
イグロマイシンは０．０５M）に加え、６０℃に１２〜２４時間加熱した。粗反
応混合物を濃縮し、クロマトグラフにかけて（ＳｉＯ２、５〜１５％ＥｔＯＡｃ
：トルエンまたはＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、シリル化生成物を与えた。方法例Ｙ Sigurdsson, S. Th.; Seeger, B.; Kutzke, U.; and Eckstein, F., J. Org.
Chem. (1996) 61, 3883の方法によって、ベンジルイソシアナート（７当量）を
製造した。これを、トルエン中のペルシリル化５”−ヒドロキシハイグロマイシ
ンＡ（１当量）とジメチルアミノピリジン（０．２当量）とトリエチルアミン（
４当量）との溶液（ペルシリル化５”−ヒドロキシハイグロマイシンは０．０５
M）に加え、７０℃に１２〜２４時間加熱した。粗反応混合物を濃縮し、クロマ
トグラフにかけて（ＳｉＯ２、５〜７％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、シリル化材料
を与えた。方法例Ｚ ペルシリル化５”−ヒドロキシハイグロマイシンＡを、Ｋ２ＣＯ３（１．３当
量）を用いてメタノール中（０．１M）で処理し、１４〜２０時間撹拌した。メ
タノールを真空中で除去し、残留分を１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン及び水の中
に吸収させた。有機化合物を、ＮａＨＣＯ３とブラインとを用いて洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。さらに精製すること無く、この材料を次に、臭化
アリル（１〜３当量）とＫ２ＣＯ３（１．４当量）とを用いてＤＭＦ中（０．１
M）で１４〜２４時間処理した。反応混合物をヘキサン中に注ぎ、水を用いて洗
浄した。有機化合物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して白色の発泡体に
し、これは、アリル保護フェノール性ヒドロキシル基からなるもので、さらに精
製すること無く使用した。この５”−アルコールを、ベンジルオキシクロロメチ
ルエーテルを用い、方法例Ｘの条件下でアルキル化した。Jaynes, B.H., Elliot
, N.C. and Schicho, D.L. J. Antibiot. (1992) 45, 1705の方法を使用してア
リル基を除去した。次に、方法例Ｓの工程ｂを使用してシリル基を除去した。５”−オレフィンの製造、実施例１３２〜１４０ オレフィン誘導体類の製造、方法例ＡＡ〜ＥＥ 方法例ＡＡ ＤＭＦ中のハイグロマイシンＡと（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホ
スホラン（２当量）との溶液（ハイグロマイシンＡは０．１M）を、７０℃で１
５時間撹拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、生成した残留分を、クロロホルムと
メタノールと水酸化アンモニウムと（８０：１９：１）の混合物を用いてシリカ
ゲル上でクロマトグラフにかけて、実施例１３２の不飽和エステルを与えた。方法例ＢＢ 実施例１３２から得たエチルエステルを、水とテトラヒドロフラン（１：１）
の中（０．２５M）に溶解させ、水酸化ナトリウム（３当量）を用いて処理し、
室温で６時間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧下で除去した後に、１NのＨ
Ｃｌを加えてpHを４に調節した。水溶液を減圧下で濃縮して乾固させ、生成した
残留分を、ＭｅＯＨを用いてスラリーにし、ろ過した。ろ液を濃縮して、実施例
１３３のカルボン酸を与えた。方法例ＣＣ ＤＭＦ中の実施例１３３のカルボン酸とＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、１当量）とＨＯＢＴ（ヒドロキシベンゾトリアゾール、１当量）との溶液
（０．２５M）を、適切なアミン（１当量）を用いて処理し、反応混合物を、室
温で１８時間撹拌した。ＤＭＦを減圧下で除去した後に、生成した油を、クロロ
ホルムとメタノールと水酸化アンモニウムと（８９：１０：１）の混合物を使用
してシリカゲル上でクロマトグラフにかけて、所望のアミドを与えた。方法例ＤＤ ＤＭＦ中の実施例１３３のカルボン酸と１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１当量）との混合物（０．２５M）を、
適切なアミン（１当量）を用いて処理し、反応混合物を、室温で１８時間撹拌し
た。ＤＭＦを減圧下で除去した後に、濃度が８９：１０：１〜８０：１９：１の
範囲にわたるクロロホルムとメタノールと水酸化アンモニウムとを使用して、シ
リカゲルクロマトグラフィーによって残留分を精製した。方法例ＥＥ ジメチルホルムアミド中の実施例１３３の生成物（０．２５M）を、ＥＥＤＱ
（１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、１．２
〜２当量）と適切なアミン（１当量）とを用いて処理し、７０℃で一晩撹拌した
。冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮して精製のための粗生成物を与えるか
、または、反応混合物をクロロホルム中に注ぎ、生成した固体をろ過して粗生成
物を与えた。

【００９１】 上記のプロセスに従って製造した具体的な化合物を下記の各表に示す。各表に
おいて、「Ex」は実施例を意味し、「Mol Wt」は分子量を意味し、「Stereo」は
オキシム部分の立体化学（ＥまたはＺ）を意味し、「Pro」は化合物を製造する
ために使用した手順を意味し、「Mass Spec」は質量分析を意味する。

【００９２】 上記に説明した特定の化学及び一般的な化学を使用して、下記に列記する化合
物を類似の方法で製造してよい。下記に列記する各々の化合物は本発明の一部分
であり、細菌感染に対する活性を持つ。必要なアルコールまたはハロゲン化物の
ための文献参照または準備情報を、こうした出発物質が市販されていない場合に
提供する。

【００９３】 ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノース−５−ウロース−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル
］−２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ
−メチレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（２，３−ジヒドロベン
ゾフラン−６−イル）メチル］オキシム。A.S. Tasker et al. J. Med. Chem. (
1997) 40, 322の方法によって、６−ベンゾフランカルボキシアルデヒドを製造
できる。水素化ホウ素ナトリウムを用いたこのアルデヒドの還元と炭素担持パラ
ジウム上での二重結合の水素添加とは、２，３−ジヒドロ−６−ベンゾフランメ
タノールを与える。

【００９４】 ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノース−５−ウロース−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル
］−２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ
−メチレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（２，３−ジヒドロベン
ゾフラン−６−イル）メチル］オキシム。A.S. Tasker et al. J. Med. Chem. (
1997) 40, 322の方法によって、６−ベンゾフランカルボキシアルデヒドを製造
できる。水素化ホウ素ナトリウムを用いたこのアルデヒドの還元と炭素担持パラ
ジウム上での二重結合の水素添加とは、２，３−ジヒドロ−６−ベンゾフランメ
タノールを与える。

【００９５】 ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノース−５−ウロース−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル
］−２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ
−メチレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（２，３−ジヒドロベン
ゾフラン−５−イル）メチル］オキシム。水素化ホウ素ナトリウムを用いた２，
３−ジヒドロ−５−ベンゾフランカルボキシアルデヒドの還元は、２，３−ジヒ
ドロ−５−ベンゾフランメタノールを与える。

【００９６】 ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノース−５−ウロース−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル
］−２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ
−メチレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（２，３−ジヒドロベン
ゾフラン−５−イル）メチル］オキシム。水素化ホウ素ナトリウムを用いた２，
３−ジヒドロ−５−ベンゾフランカルボキシアルデヒドの還元は、２，３−ジヒ
ドロ−５−ベンゾフランメタノールを与える。

【００９７】 ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノース−５−ウロース−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル
］−２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ
−メチレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−（１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン−１−イル）オキシム。

【００９８】 ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノース−５−ウロース−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル
］−２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ
−メチレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−（１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン−１−イル）オキシム。

【００９９】 ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノース−５−ウロース−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル
］−２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ
−メチレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−（７−クロロ−１，２，３
，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オキシム。W.M. Owton and M. Brun
avs, Syn. Comm. (1991) 21, 981の方法によって、７−クロロ−３，４−ジヒド
ロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンを製造できる。水素化ホウ素ナトリウムを用いた
還元は、７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレノールを与
える。

【０１００】 ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノース−５−ウロース−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル
］−２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ
−メチレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−（７−クロロ−１，２，３
，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オキシム。W.M. Owton and M. Brun
avs, Syn. Comm. (1991) 21, 981の方法によって、７−クロロ−３，４−ジヒド
ロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンを製造できる。水素化ホウ素ナトリウムを用いた
還元は、７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレノールを与
える。

【０１０１】 ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノース−５−ウロース−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル
］−２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ
−メチレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−（７−フルオロ−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オキシム。W.M. Owton and M. Br
unavs, Syn. Comm. (1991) 21, 981の方法によって、７−フルオロ−３，４−ジ
ヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンを製造できる。水素化ホウ素ナトリウムを用
いた還元は、７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレノー
ルを与える。

【０１０２】 ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノース−５−ウロース−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル
］−２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ
−メチレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−（７−フルオロ−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オキシム。W.M. Owton and M. Br
unavs, Syn. Comm. (1991) 21, 981の方法によって、７−フルオロ−３，４−ジ
ヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンを製造できる。水素化ホウ素ナトリウムを用
いた還元は、７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレノー
ルを与える。

【０１０３】 ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノース−５−ウロース−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル
］−２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ
−メチレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−（８−クロロ−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）オキシム。G. Ariamala and K.K.
Balasubramanian, Tet. Lett. (1988) 29, 3487の手順を使用して、８−クロロ
−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンを製造できる；次に水
素化ホウ素ナトリウムを用いた還元は、８−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−オールを与える。

【０１０４】 ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノース−５−ウロース−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル
］−２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ
−メチレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−（８−クロロ−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）オキシム。G. Ariamala and K.K.
Balasubramanian, Tet. Lett. (1988) 29, 3487の手順を使用して、８−クロロ
−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンを製造できる；次に水
素化ホウ素ナトリウムを用いた還元は、８−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−オールを与える。

【０１０５】 ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノース−５−ウロース−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル
］−２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ
−メチレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−（８−フルオロ−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）オキシム。R. Sarges et al.,
J. Med. Chem. (1988) 31, 230の手順を使用して、８−フルオロ−２，３−ジヒ
ドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンを製造できる；次に水素化ホウ素ナト
リウムを用いた還元は、８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４−オールを与える。

【０１０６】 ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノース−５−ウロース−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル
］−２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ
−メチレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−（８−フルオロ−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）オキシム。R. Sarges et al.,
J. Med. Chem. (1988) 31, 230の手順を使用して、８−フルオロ−２，３−ジヒ
ドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンを製造できる；次に水素化ホウ素ナト
リウムを用いた還元は、８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４−オールを与える。

【０１０７】 ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノース−５−ウロース−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル
］−２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ
−メチレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［４−（フェニルメチル）
フェニルメチル］オキシム。ジボランを用いた４−（フェニルメチル）安息香酸
の還元は、４−（フェニルメチル）ベンゼンメタノールを与える。

【０１０８】 ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノース−５−ウロース−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル
］−２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ
−メチレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［４−（フェニルメチル）
フェニルメチル］オキシム。ジボランを用いた４−（フェニルメチル）安息香酸
の還元は、４−（フェニルメチル）ベンゼンメタノールを与える。

【０１０９】 ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノース−５−ウロース−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル
］−２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ
−メチレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［４−（フェノキシ）フェ
ニルメチル］オキシム。水素化ホウ素ナトリウムを用いた４−フェノキシベンズ
アルデヒドの還元は、４−フェノキシベンゼンメタノールを与える。

【０１１０】 ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノース−５−ウロース−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル
］−２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ
−メチレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［４−（フェノキシ）フェ
ニルメチル］オキシム。水素化ホウ素ナトリウムを用いた４−フェノキシベンズ
アルデヒドの還元は、４−フェノキシベンゼンメタノールを与える。

【０１１１】 ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノース−５−ウロース−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル
］−２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ
−メチレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−（３−ジフルオロメトキシ
−フェニル）オキシム。

【０１１２】 ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノース−５−ウロース−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル
］−２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ
−メチレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−（３−ジフルオロメトキシ
−フェニル）オキシム。

【０１１３】 ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノース−５−ウロース−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル
］−２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ
−メチレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−（４−ジフルオロメトキシ
−フェニル）オキシム。

【０１１４】 ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソフラノース−５−ウロース−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル
］−２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ
−メチレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−（４−ジフルオロメトキシ
−フェニル）オキシム。

【０１１５】 表１

【０１１６】

【化４】

【０１１７】 表１の実施例の大部分は、図示するＣ−４”立体化学を持ち、オキシム部分は
ベータ配向である。幾つかの実施例は、アルファ配向のオキシムを有する；これ
をStereoの列において示す。

【０１１８】

【表１】

【０１１９】

【表２】

【０１２０】

【表３】

【０１２１】

【表４】

【０１２２】

【表５】

【０１２３】

【表６】

【０１２４】

【表７】

【０１２５】

【表８】

【０１２６】

【表９】

【０１２７】

【表１０】

【０１２８】

【表１１】

【０１２９】

【表１２】

【０１３０】

【表１３】

【０１３１】

【表１４】

【０１３２】

【表１５】

【０１３３】

【表１６】

【０１３４】

【表１７】

【０１３５】

【表１８】

【０１３６】

【表１９】

【０１３７】

【表２０】

【０１３８】

【表２１】

【０１３９】

【表２２】

【０１４０】

【表２３】

【０１４１】

【表２４】

【０１４２】

【表２５】

【０１４３】

【表２６】

【０１４４】 表２

【０１４５】

【化５】

【０１４６】 表２の下記の実施例において、Ｙ１は全ての実施例に関してＨであるが、ただ
し実施例９７ではこれはメチルである。

【０１４７】

【表２７】

【０１４８】

【表２８】

【０１４９】

【表２９】

【０１５０】 表３

【０１５１】

【化６】

【０１５２】

【表３０】

【０１５３】 表４

【０１５４】

【化７】

【０１５５】

【表３１】

【０１５６】

【表３２】

【０１５７】

【表３３】

【０１５８】

【表３４】

【０１５９】 表５

【０１６０】

【化８】

【０１６１】

【表３５】

【０１６２】

【表３６】

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年５月１９日（２０００．５．１９）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項１４

【補正方法】変更

【補正内容】

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項１５

【補正方法】変更

【補正内容】

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００２

【補正方法】変更

【補正内容】

【０００２】 ハイグロマイシンＡは、１９５３年にストレプトマイセス・ハイグロスコピク
ス（Streptomyces hygroscopicus）から最初に単離された発酵誘導天然産物であ
る。抗生物質と同様に、ハイグロマイシンＡはヒト病原体に対する活性を有し、
ブタ赤痢を生じるセルプリナ（トレポネマ）ヒオジセンテリエ（Serpulina (Tre
ponema) hyodysenteriae）に対する強力なイン・ビトロ活性を有することが報告
されている。コリネバクテリウム・エキ（Corynebacterium equi）からハイグロ マイシンおよびエピ−ハイグロマイシンを含有する組成物を製造する方法は、Y. WakisakaらJ.Antibiotics 1980,23,7に開示されている。 幾つかの参考文献が
ハイグロマイシンＡの半合成修飾に言及しており、これには以下のものが含まれ
る：ハイグロマイシンＡの５”ケトンの２，４−ジニトロフェニルヒドラゾンへ
の誘導体化は K. Isono et al., J. Antibiotics 1957, 10, 21 で言及されてお
り、R.L. Mann and D.O. Woolf, J. Amer Chem. Soc. 1957, 79, 120.、K. Ison
o ら、前書では５”でのチオセミカルバゾンにも言及されている；ハイグロマイ
シンＡの５”ケトンの５”アルコールへの還元は R.L. Mann 及び D.O. Woolf、
前書の他に、S.J. Hecker et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 533 及
び S.J. Hecker et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 295 で言及され
ている；フラノース類似体は B.H. Jaynes et al., Bioorg. Med. Chem. Lett.
1993, 3.1531、及び B.H. Jaynes et al., J. Antibiot. 1992, 45, 1705 で言
及されている；芳香族環類似体は S.J. Hecker et al., Bioorg. Med. Chem. Le
tt. 1993, 3, 289、及び C.B. Cooper et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997
, 7, 1747 で言及されている；エナミド類似体は S.J. Hecker et al., Bioorg.
Med. Chem. Lett. 1992, 2, 533 で言及されている；アミノシクリトール類似
体は S.J. Hecker et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 1015、及び S.
J. Hecker et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 1043 で言及されてい
る。本発明のハイグロマイシンＡ誘導体はグラム陰性及びグラム陽性菌及び原生
動物の両者に対する活性を有する。

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００３

【補正方法】変更

【補正内容】

【０００３】 本発明と同時に出願された、R.G. Linde II を発明者とする、“２”−デオキ
シハイグロマイシン誘導体（2"-Deoxy Hygromycin Derivatives）”と題する１
９９８年５月４日出願の米国仮特許出願第 60/084058 号（代理人整理番号 PC 1
0186）もハイグロマイシン類似体に言及している。 発明の要約 本発明は下記式の化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩、プロドラッグ及
び溶媒和物に関する：

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ジェフソン，マーティン・レイモンド アメリカ合衆国コネチカット州06378，ス トニントン，ニュー・ロンドン・ターンパ イク 825 (72)発明者 リンデ，ロバート・ジェラルド，ザ・セカ ンド アメリカ合衆国コネチカット州06371，オ ールド・ライム，ナインティ−ワン・スク ワイア・ヒル (72)発明者 マコーミック，エレン・レスター アメリカ合衆国コネチカット州06385，ウ ォーターフォード，ブラマン・ロード 93 Ｆターム(参考） 4B064 AF41 BA06 BA07 BH04 BH07 CA04 CC06 CC07 DA02 4C057 AA01 CC03 DD01 JJ55 4C086 AA02 AA03 AA04 EA04 GA02 MA01 MA04 NA14 ZB35 ZB37

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは溶
   媒和物。 【化１】 （ここで、 Ｒ¹はＨであり、かつＲ²は−ＮＲ³Ｒ⁴、−ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ³、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ
   Ｒ³Ｒ⁴もしくは−ＯＲ³であるか； 又は、Ｒ¹及びＲ²は一緒になって＝Ｎ−ＯＲ³、＝ＣＲ⁴Ｒ³、＝ＣＲ⁴Ｃ（Ｏ）
   Ｒ³、＝ＣＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＯＲ³、もしくは＝ＣＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ³Ｒ⁴を形成し； 各々のＲ³は、独立に、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、−（
   ＣＨ₂）_t（Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル）、−（ＣＨ₂）_t（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）、
   及び−（ＣＨ₂）_t（４−１０員複素環）から選択され、ここで、ｔは０ないし５
   の範囲の整数であり、該アルキル基はＯ、−Ｓ（Ｏ）_j−（ここで、ｊは０ない
   し２の範囲の整数である）、−Ｎ（Ｒ⁷）−から選択される１つもしくは２つの
   ヘテロ部分を含んでいてもよく、ただし２つのＯ原子、２つのＳ原子、又は１つ
   のＯ及びＳ原子が互いに直接結合することはなく；該シクロアルキル、アリール
   及び複素環Ｒ³基はベンゼン環、Ｃ₅−Ｃ₈飽和環状基、又は４−１０員複素環基
   に縮合していてもよく；前記Ｒ³基の−（ＣＨ₂）_t−部分は炭素−炭素二重もし
   くは三重結合を含んでいてもよく、ここで、ｔは２ないし５の整数であり；前記
   Ｒ³基は、Ｈは除くが上に挙げられるあらゆる任意の融合環を含めて、１ないし
   ５個のＲ⁵基で置換されていてもよく、ただし、Ｒ¹がＨであり、かつＲ²が−Ｏ
   Ｒ²である場合、Ｒ³はＨ、メチルもしくはエチルではなく； 各々のＲ⁴は、独立に、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₁₀アルキルであり； 各々のＲ⁵は、独立に、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、ハロ
   、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメ
   トキシ、アジド、−ＯＲ⁶、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁶、−ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）
   ＯＲ⁹、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁶、−ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ⁹、−ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ
   ）Ｒ⁶、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−Ｓ（Ｏ）_j（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−Ｃ₁₀
   アリール）、−Ｓ（Ｏ）_j（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）（ここで、ｊは０ないし２の範
   囲の整数である）、−（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）、−Ｏ（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリール）、−ＮＲ₇（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）、及び−（ＣＨ₂
   ）_m（４−１０員複素環）（ここで、ｍは０ないし４の範囲の整数である）から
   選択され；該アルキル基はＯ、−Ｓ（Ｏ）_j−（ここで、ｊは０ないし２の範囲
   の整数である）、及び−Ｎ（Ｒ⁷）−から選択される１つもしくは２つのヘテロ
   部分を含んでいてもよく、ただし２つのＯ原子、２つのＳ原子、又は１つのＯ及
   びＳ原子が互いに直接結合することはなく；該シクロアルキル、アリール及び複
   素環Ｒ⁵基は、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール基、Ｃ₅−Ｃ₈飽和環状基、又は４−１０員複素
   環基に縮合していてもよく；該アルキル、シクロアルキル、アリール及び複素環
   Ｒ⁵基は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、
   トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ⁹、−ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷、−Ｃ（Ｏ
   ）Ｒ⁶、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁶、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁶、−ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、−ＮＲ⁷Ｃ
   （Ｏ）Ｒ⁶、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＯＲ⁶、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、
   −（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）、及び−（ＣＨ₂）_m（４−１０員複素環）
   （ここで、ｍは０ないし４の範囲の整数である）から独立に選択される１ないし
   ５個の置換基で置換されていてもよく； 各々のＲ⁶は、独立に、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀シクロアルキル、
   −（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）、及び−（ＣＨ₂）_m（４−１０員複素環）
   から選択され、ここで、ｍは０ないし４の範囲の整数であり；該アルキル基はＯ
   、−Ｓ（Ｏ）_j−（ここで、ｊは０ないし２の範囲の整数である）、及び−Ｎ（
   Ｒ⁷）−から選択される１つもしくは２つのヘテロ部分を含んでいてもよく、た
   だし２つのＯ原子、２つのＳ原子、又は１つのＯ及びＳ原子が互いに直接結合す
   ることはなく；該シクロアルキル、アリール及び複素環Ｒ⁶基はＣ₆−Ｃ₁₀アリー
   ル基、Ｃ₅−Ｃ₈飽和環状基、又は４−１０員複素環基に縮合していてもよく；並
   びに、前記Ｒ⁶基は、Ｈを除いて、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
   、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、−Ｃ
   （Ｏ）ＯＲ⁷、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁷、−ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁷Ｒ⁸、−
   ＮＲ⁷Ｒ⁸、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、及びＣ₁−Ｃ₆アルコキシから独立に
   選択される１ないし５個の置換基で置換されていてもよく； 各々のＲ⁷及びＲ⁸は、独立に、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；並びに、 Ｒ⁹は、Ｈを除く、Ｒ⁶の定義において示される置換基から選択される。）
2. 【請求項２】 Ｒ¹及びＲ²が一緒になって＝Ｎ−ＯＲ³を形成し、かつＲ³がＣ₁−Ｃ₄アルキル
   、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、−（ＣＨ₂）_t（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）又は−（ＣＨ₂）_t
   （４−１０員複素環）であって、ｔは０ないし３の範囲の整数であり、複素環基
   はベンゼン環に縮合していてもよく、アリール基は５もしくは６員複素環基に縮
   合していてもよく、かつ前記Ｒ³基は、該縮合していてもよい部分を含めて、ニ
   トロ、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、トリフルオロメチル、ア
   セトアミド、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
   ニルアミノメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、フェニル、シ
   クロヘキシル、カルボキシ、アミノメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロ
   メトキシ、シアノ、ピペリジニル、モルホリノ、フェノキシ、及びフェニルチオ
   から独立に選択される１ないし５個の置換基で置換されていてもよい、請求項１
   に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ¹及びＲ²が一緒になって＝Ｎ−ＯＲ³を形成し、かつＲ³が−（ＣＨ₂）_t（Ｃ ₆ −Ｃ₁₀アリール）又は−（ＣＨ₂）_t（４−１０員複素環）であって、ｔは０な
   いし３の範囲の整数であり、複素環基はベンゼン環に縮合していてもよく、アリ
   ール基は５もしくは６員複素環基に縮合していてもよく、かつ前記Ｒ³基は、該
   縮合していてもよい部分を含めて、ニトロ、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｃ₁−
   Ｃ₄アルキル、トリフルオロメチル、アセトアミド、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
   ニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、フェニル、シクロヘ
   キシル、カルボキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル、アミノメチ
   ル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ピペリジニル、モル
   ホリノ、フェノキシ、及びフェニルチオから独立に選択される１ないし５個の置
   換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ¹がＨであり、Ｒ²が−ＮＲ³Ｒ⁴であり、Ｒ⁴がＨもしくはメチルであり、か
   つＲ³が−（ＣＨ₂）_t（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）もしくは−（ＣＨ₂）_t（４−１０員
   複素環）であって、ｔは０ないし２の範囲の整数であり、かつＲ³基はハロ、Ｃ₁ −Ｃ₃アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、及びトリフルオロメチルから独立に選択
   される１ないし５個の置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物
   。
5. 【請求項５】 Ｒ¹がＨであり、Ｒ²が−ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ³であり、Ｒ⁴がＨであり、かつＲ³が
   Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_t（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）もしくは−（Ｃ
   Ｈ₂）_t（４−１０員複素環）であって、ｔは０ないし２の範囲の整数であり、ア
   リール基は５もしくは６員複素環基に縮合していてもよく、該複素環基はベンゼ
   ン環に縮合していてもよく、かつ前記Ｒ³基は、該融合していてもよい部分を含
   めて、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、及びトリフルオロメチル
   から独立に選択される１ないし５個の置換基で置換されていてもよい、請求項１
   に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ¹及びＲ²が一緒になって＝ＣＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＯＲ³もしくは＝ＣＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｎ
   Ｒ³Ｒ⁴を形成し、Ｒ⁴がＨであり、かつＲ³がＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₅シ
   クロアルキル、−（ＣＨ₂）_t（４−１０員複素環）、もしくは−（ＣＨ₂）_t（Ｃ ₆ −Ｃ₁₀アリール）であって、ｔは０ないし２の範囲の整数であり、該アリール
   基は５もしくは６員複素環基に縮合していてもよく、該複素環基はベンゼン環に
   縮合していてもよく、かつ前記Ｒ³基は、Ｈは除くが該融合していてもよい部分
   は含めて、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、−ＮＲ⁶Ｒ⁷及びトリ
   フルオロメチルから独立に選択される１ないし５個の置換基で置換されていても
   よい、請求項１に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ¹がＨであり、Ｒ²が−ＯＲ³であり、かつＲ³がＣ₁−Ｃ₄アルキル、−（ＣＨ ₂ ）_t（４−１０員複素環）、もしくは（ＣＨ₂）_t（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）であっ
   て、ｔは１ないし２の範囲の整数であり、該アリール基は５もしくは６員複素環
   基に縮合してもよく、該複素環基はベンゼン環に縮合していてもよく、かつ前記
   Ｒ³基は、該縮合していてもよい部分を含めて、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｃ₁ −Ｃ₄アルキル、シクロヘキシル、シアノ、トリフルオロメチル、ベンジルオキ
   シ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１ないし５個の置換基で置換さ
   れていてもよい、請求項１に記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ¹がＨであり、Ｒ²が−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ³Ｒ⁴であり、Ｒ⁴がＨであり、かつＲ³ が−（ＣＨ₂）_t（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）であって、ｔは０ないし２の範囲の整数
   であり、かつＲ³基はハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、及びトリ
   フルオロメチルから独立に選択される１ないし５個の置換基で置換されていても
   よい、請求項１に記載の化合物。
9. 【請求項９】 以下のものからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物： ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（３−フルオロフェニル）メ
   チル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（３−フルオロフェニル）メ
   チル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（ベンゾフラン−２−イル）
   メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（ベンゾフラン−２−イル）
   メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−フェニルメチルオキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−フェニルメチルオキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｏ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（４−クロロフェニル）メチ
   ル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（３，４−ジクロロフェニル
   ）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−（４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（３，４−ジクロロフェニル
   ）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（４−ピリジニル）メチル］
   オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（４−（４−モルホリニル）
   フェニル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［シクロヘキシルメチル］オキ
   シム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（４−フルオロフェニル）メ
   チル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−ｂ−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（２，４−ジクロロフェニル
   ）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（３，４−ジフルオロフェニ
   ル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（フラン−３−イル）メチル
   ］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（フラン−３−イル）メチル
   ］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（１，３−ベンゾジオキソル
   −５−イル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（１，３−ベンゾジオキソル
   −５−イル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ｝−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（３−クロロフェニル）メチ
   ル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（４−シクロヘキシルフェニ
   ル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（３−アミノフェニル）メチ
   ル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［［（４−アミノメチル）フェ
   ニル］メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−（４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［３−（４−クロロフェニル）
   プロピル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［３−（４−クロロフェニル）
   プロピル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（３−（トリフルオロメトキ
   シ）フェニル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（４−（１−ピペリジニル）
   フェニル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（２−フルオロフェニル）メ
   チル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル｝−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［２−（フェニルチオ）エチル
   ］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（ベンゾフラン−５−イル）
   メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（ベンゾフラン−５−イル）
   メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（２−フェニルピリミジン−
   ５−イル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メチ
   レン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（３−フルオロ−４−メトキシ
   フェニル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
   １−ベンゾピラン−４−イル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（５，６−ジデオキシ−５−（メチル（
   フェニルメチル）アミノ−α−Ｌ−ガラクト−フラノス−１−イル）オキシ］−
   ３−ヒドロキシフェニル］−２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル
   ］アミノ］−１，２−Ｏ−メチレン−Ｄ−ネオ−イノシトール； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（５，６−ジデオキシ−５−フェニルア
   ミノ−α−Ｌ−ガラクト−フラノス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェ
   ニル］−２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２
   −Ｏ−メチレン−Ｄ−ネオ−イノシトール； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−５−Ｏ−［（３，４−
   ジクロロフェニル）メチル］−β−Ｄ−アルトロ−フラノス−１−イル）オキシ
   ］−３−ヒドロキシフェニル］−２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペ
   ニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メチレン−Ｄ−ネオ−イノシトール； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（フラン−２−イル）メチル
   ］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（５−メチル−β−Ｄ−アラビノ−ヘプ
   ト−５−（Ｅ）−エノフラヌロン−１−イル酸）オキシ］−３−ヒドロキシフェ
   ニル］−２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２
   −Ｏ−メチレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、エチルエステル； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［［Ｎ−（フラン−２−イル）メチル］−
   （５−メチル−β−Ｄ−アラビノ−ヘプト−５−（Ｅ）−エノフラヌロン−１−
   イル−アミド）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−２−メチル−１−オキソ
   −２−（Ｅ）−プロペニル）アミノ］−１，２−Ｏ−メチレン−Ｄ−ネオ−イノ
   シトール； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［３−（フェニル）プロピル］
   オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−（２−プロペン−１−イル）オ
   キシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−（２−プロペン−１−イル）オ
   キシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（４−メチルフェニル）メチ
   ル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（４−メトキシフェニル）メ
   チル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（３−（トリフルオロメチル
   ）フェニル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−５−Ｏ−［（４−クロ
   ロフェニル）メチル］−β−Ｄ−アルトロ−フラノス−１−イル）オキシ］−３
   −ヒドロキシフェニル］−２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］
   アミノ］−１，２−Ｏ−メチレン−Ｄ−ネオ−イノシトール； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［ジフェニルメチル］オキシム
   ； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−５−フェニルカルバメ
   ート−β−Ｄ−アルトロ−フラノス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェ
   ニル］−２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２
   −Ｏ−メチレン−Ｄ−ネオ−イノシトール； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−５−［（３，４−ジク
   ロロフェニル）メチル］カルバメート−β−Ｄ−アルトロ−フラノス−１−イル
   ）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）
   −プロペニル）アミノ］−１，２−Ｏ−メチレン−Ｄ−ネオ−イノシトール； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（３−クロロフェニル）メチ
   ル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（３−クロロ−２−フルオロ
   フェニル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（３−クロロ−２−フルオロ
   フェニル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（３−クロロ−４−フルオロ
   フェニル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（３−クロロ−４−フルオロ
   フェニル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（３−クロロ−５−フルオロ
   フェニル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（３−クロロ−５−フルオロ
   フェニル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル）−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（５−クロロ−２−フルオロ
   フェニル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（５−クロロ−２−フルオロ
   フェニル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（３，５−ジフルオロフェニ
   ル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（３，５−ジフルオロフェニ
   ル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（４−クロロ−３−フルオロ
   フェニル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（４−クロロ−３−フルオロ
   フェニル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（４−クロロ−１，３−ベン
   ゾジオキソル−６−イル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−（４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（４−クロロ−１，３−ベン
   ゾジオキソル−６−イル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル−２
   −メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メチ
   レン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（５−クロロ−１，３−ベンゾ
   ジオキソル−６−イル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（５−クロロ−１，３−ベン
   ゾジオキソル−６−イル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ）−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（４−クロロ−１，３−ベン
   ゾジオキソル−５−イル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（４−クロロ−１，３−ベン
   ゾジオキソル−５−イル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（２，３−ジヒドロベンゾフ
   ラン−６−イル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（２，３−ジヒドロベンゾフ
   ラン−６−イル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘキ
   ソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−２
   −メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メチ
   レン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（２，３−ジヒドロベンゾフラ
   ン−５−イル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（２，３−ジヒドロベンゾフ
   ラン−５−イル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−（１，２，３，４−テトラヒド
   ロナフタレン−１−イル）オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−（１，２，３，４−テトラヒド
   ロナフタレン−１−イル）オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−（７−クロロ−１，２，３，４
   −テトラヒドロナフタレン−１−イル）オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−（７−クロロ−１，２，３，４
   −テトラヒドロナフタレン−１−イル）オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−（７−フルオロ−１，２，３，
   ４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−（７−フルオロ−１，２，３，
   ４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−（８−クロロ−３，４−ジヒド
   ロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−（８−クロロ−３，４−ジヒド
   ロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−（６−クロロ−３，４−ジヒド
   ロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−（６−クロロ−３，４−ジヒド
   ロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−（８−フルオロ−３，４−ジヒ
   ドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−（８−フルオロ−３，４−ジヒ
   ドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−（６−フルオロ−３，４−ジヒ
   ドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−（６−フルオロ−３，４−ジヒ
   ドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（キノリン−２−イル）メチ
   ル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（キノリン−２−イル）メチ
   ル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（キノリン−３−イル）メチ
   ル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（キノリン−３−イル）メチ
   ル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［４−（フェニルメチル）フェ
   ニルメチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［４−（フェニルメチル）フェ
   ニルメチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［４−（フェノキシ）フェニル
   メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［４−（フェノキシ）フェニル
   メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（３，５−ジクロロフェニル
   ）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル）−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（３，５−ジクロロフェニル
   ）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−（フェニル）オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−（フェニル）オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−（３−クロロ−４−フルオロフ
   ェニル）オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−（３−クロロ−４−フルオロフ
   ェニル）オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（４−フルオロフェニル）メ
   チル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（４−クロロフェニル）メチ
   ル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（３，４−ジフルオロフェニ
   ル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（２，４−ジフルオロフェニ
   ル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘキ
   ソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−２
   −メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メチ
   レン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（２，４−ジフルオロフェニル
   ）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（２，１，３−ベンゾキサジ
   アゾル−５−イル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（２，１，３−ベンゾキサジ
   アゾル−５−イル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（２，３，５，６−テトラフ
   ルオロフェニル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（２，３，５，６−テトラフ
   ルオロフェニル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（２，３−ジフルオロフェニ
   ル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（２，３−ジフルオロフェニ
   ル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（４−フェニル−フラン−３
   −イル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（４−フェニル−フラン−３
   −イル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（４−フェニル−フラン−２
   −イル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（４−フェニル−フラン−２
   −イル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（２，３−ジフルオロ−６−
   メトキシフェニル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（２，３−ジフルオロ−６−
   メトキシフェニル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（３−クロロ−チオフェン−
   ２−イル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（３−クロロ−チオフェン−
   ２−イル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（５−クロロ−チオフェン−
   ２−イル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（５−クロロ−チオフェン−
   ２−イル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘキ
   ソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−２
   −メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メチ
   レン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（３−クロロ−２，６−ジフル
   オロフェニル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（３−クロロ−２，６−ジフ
   ルオロフェニル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（２−フルオロフェニル）メ
   チル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［１−（３−クロロフェニル）
   エチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−（３−ジフルオロメトキシ−フ
   ェニル）オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−（３−ジフルオロメトキシ−フ
   ェニル）オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−（４−ジフルオロメトキシ−フ
   ェニル）オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
   キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
   ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
   チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−（４−ジフルオロメトキシ−フ
   ェニル）オキシム； 並びにこれらの化合物の薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物。
10. 【請求項１０】 以下のものからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物： ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
    キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
    ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
    チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（１，３−ベンゾジオキソル
    −５−イル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
    キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ｝−３−ヒドロキシフェニル］−
    ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
    チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（３−クロロフェニル）メチ
    ル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
    キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
    ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
    チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（３−クロロフェニル）メチ
    ル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
    キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
    ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
    チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（３−フルオロフェニル）メ
    チル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
    キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
    ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
    チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（３−フルオロフェニル）メ
    チル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
    キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
    ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
    チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（ベンゾフラン−２−イル）
    メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
    キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
    ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
    チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（３，５−ジクロロフェニル
    ）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
    キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
    ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
    チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（３，５−ジフルオロフェニ
    ル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
    キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
    ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
    チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（３，５−ジフルオロフェニ
    ル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
    キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
    ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
    チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（３−クロロ−２−フルオロ
    フェニル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
    キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
    ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
    チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（３−クロロ−２−フルオロ
    フェニル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
    キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
    ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
    チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（３−クロロ−４−フルオロ
    フェニル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
    キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
    ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
    チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（３−クロロ−４−フルオロ
    フェニル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
    キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
    ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
    チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（４−クロロ−３−フルオロ
    フェニル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
    キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
    ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
    チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（４−クロロ−３−フルオロ
    フェニル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
    キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
    ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
    チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（４−フルオロフェニル）メ
    チル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
    キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
    ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
    チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（４−フルオロフェニル）メ
    チル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
    キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
    ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
    チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（４−クロロフェニル）メチ
    ル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
    キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
    ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
    チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（４−クロロフェニル）メチ
    ル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
    キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
    ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
    チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（４−フェニル−フラン−２
    −イル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
    キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
    ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
    チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（３−クロロ−５−フルオロ
    フェニル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
    キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
    ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
    チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（３，４−ジフルオロフェニ
    ル）メチル｝オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
    キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
    ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
    チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（３，４−ジフルオロフェニ
    ル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
    キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
    ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
    チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（２，３−ジフルオロフェニ
    ル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
    キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
    ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
    チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（２，４−ジフルオロフェニ
    ル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
    キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
    ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
    チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−［（２，４−ジフルオロフェニ
    ル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
    キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
    ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
    チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（２，３，５，６−テトラフ
    ルオロフェニル）メチル］オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
    キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
    ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
    チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−（３−クロロ−４−フルオロフ
    ェニル）オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
    キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
    ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
    チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｅ）−Ｏ−（３−クロロ−４−フルオロフ
    ェニル）オキシム； ５−デオキシ−５−［［３−［４−［（６−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
    キソフラノス−５−ウロス−１−イル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］−
    ２−メチル−１−オキソ−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］−１，２−Ｏ−メ
    チレン−Ｄ−ネオ−イノシトール、（Ｚ）−Ｏ−［（５−クロロ−チオフェン−
    ２−イル）メチル］オキシム； 並びにこれらの化合物の薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物。
11. 【請求項１１】 哺乳動物、魚類、又は鳥類において細菌感染、原生動物感染、又は細菌感染も
    しくは原性動物感染に関連する障害を治療するための医薬組成物であって、治療
    上有効な量の請求項１に記載の化合物及び薬学的に許容し得る担体を含む医薬組
    成物。
12. 【請求項１２】 哺乳動物、魚類、又は鳥類において細菌感染、原生動物感染、又は細菌感染も
    しくは原性動物感染に関連する障害を治療する方法であって、該哺乳動物、魚類
    又は鳥類に治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法
    。
13. 【請求項１３】 ハイグロマイシンＡのエピ−ハイグロマイシンに対する比が少なくとも１０：
    １である、ハイグロマイシンＡ及びエピ−ハイグロマイシンを含む組成物の製造
    方法であって、ストレプトマイセス・ハイグロスコピクスを、ｐＨが６．９未満
    である媒体中、２５℃ないし３５℃の範囲の温度で発酵させることを含む方法。
14. 【請求項１４】 前記ストレプトマイセス・ハイグロスコピクスがストレプトマイセス・ハイグ
    ロスコピクスＮＲＲＬ２３８８又はそれらの突然変異体であり、前記ｐＨが６．
    ２ないし６．７の範囲であり、前記温度が約２９℃であり、かつハイグロマイシ
    ンＡのエピ−ハイグロマイシンに対する比が少なくとも１４：１である、請求項
    １２に記載の方法。
15. 【請求項１５】 前記ハイグロマイシンＡを精製して油状物質とする間、前記組成物を約６．０
    ないし６．４のｐＨで維持し、かつ前記組成物の温度を２５℃ないし３５℃の範
    囲の温度で維持することをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
16. 【請求項１６】 前記ｐＨを約６．０で維持する、請求項１４に記載の方法。
17. 【請求項１７】 Ｒ¹及びＲ²が一緒になって＝Ｎ−ＯＲ³を形成する請求項１に記載の化合物の
    製造方法であって、ハイグロマイシンＡを式Ｈ₂Ｎ−ＯＲ³のヒドロキシルアミン
    で、不活性溶媒中、場合によっては、該ヒドロキシルアミンの塩が用いられる場
    合に塩基の存在下において、約０℃ないし６５℃の範囲の温度で処理することを
    含む方法。
18. 【請求項１８】 前記不活性溶媒がメタノール、エタノール、もしくはピリジンであるか、又は
    該溶媒の混合液であり、前記塩基がＮａ₂ＣＯ₃もしくはＫ₂ＣＯ₃であり、かつ前
    記温度が０℃ないし２５℃の範囲である、請求項１７に記載の方法。