HRP20000747A2

HRP20000747A2 - Hygromycin a derivatives

Info

Publication number: HRP20000747A2
Application number: HR20000747A
Authority: HR
Inventors: Katherine Elizabeth Brighty; Subramanian Sam Guhan; Martin Raymond Jefson; Robert Gerald Ii Linde; Ellen Lester Mccormick
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 1998-05-04
Filing date: 2000-11-03
Publication date: 2001-06-30
Also published as: AP2001002296A0; DE69929723D1; IS5681A; KR20010043303A; DZ2780A1; AR016251A1; ATE255588T1; ES2209419T3; US6313100B1; PA8471801A1; NO20005552D0; JP2002513796A; NO20005552L; PE20000478A1; DK1075483T3; YU66900A; AP0102296A0; HUP0102066A3; ID27030A; CA2331297A1

Description

Pozadina izuma

Ovaj izum se odnosi na derivate higromicina A, korisnih kao antibakterijskih i antiprotozoa tvari kod sisavaca, uključivši čovjeka, kao i kod riba i ptica. Izum se također odnosi i na farmaceutske preparate koji sadrže nove spojeve i na postupke tretiranja bakterijskih i protozoa infekcija kod sisavaca riba i ptica, kojima je takav tretman potreban.

Higromicin A je prirodni fermentacijski produkt prvi put izoliran 1953. g. iz bakterije Sterptomyces hygroscopicus. Kao antibiotik, higromicin A djeluje protiv ljudskih patogena, a objavljeno je i da je in vitro djelotvoran protiv bakterije Serpulina (Treponema) hyodysenteriae, uzročnika svinjske dizenterije. Postupak preparacije pripravka s higromicinom i epi-higromicinom iz bakterije Corinebacterium equi navodi se u radu Y. Wakisaka i drugi: "J. Antibiotics", 23, 7 (1980.).Više referenci se odnosi na polusintetske modifikacije higromicina A, uključivši slijedeće: derivatizacija 5" ketona higromicina A u 2,4-dinitrofenilhidrazon navodi se u radovima K. Isono i drugi: "J. Antibiotics", 10, 20, (1957.) i R.L. Mann i D.O. Woolf: "J. Amer. Chem. Soc.", 79, 120, (1957.). U radu K. Isono: ibid. navodi se derivatizacija u tiosemikarbazon na 5"; redukcija 5" ketona higromicina A u 5" alkohol objavljena je u radu R.L. Mann i D.O. Woolf: ibid., kao i radovima S.J. Hecker i drugi: "Bioorg. Med. Chem. Lett.", 2, 533, (1992.) i S.J. Hecker i drugi: "Bioorg. Med. Chem. Lett.", 3, 295, (1993.); furanozni analozi navode se u radovima B.J. Jaynes i drugi: "Bioorg. Med. Chem. Lett.", 3, 1531, (1993.) i B.H. jaynes idrugi: "J. Antibiot.", 45, 1705, (1992.); analozi aromatskog prstena se navode u radovima B.J. Jaynes i drugi: "Bioorg. Med. Chem. Lett.", 3, 289, (1993.) i C.B. Cooper i drugi: "Bioorg. Med. Chem. Lett.", 7, 1747, (1997.); enamidni analozi se navode u S.J. Hecker i drugi: "Bioorg. Med. Chem. Lett.", 2, 533, (1992.);aminociklitonski analozi se navode u radovima S.J. Hecker i drugi: "Bioorg. Med. Chem. Lett.", 2, 1015, (1992.) i S.J. Hecker i drugi: "Bioorg. Med. Chem. Lett.", 2, 1043, (1992.). Derivati higromicina A u ovom izumu djeluju i protiv gram-negativnih i protiv gram-pozitivnih bakterija i protozoa.

Privremena patentna prijava US. br. 60/084058 od 4. 5. 1998., pod nazivom "Derivati 2"-deoksi higromicina" (referentni broj zastupnika PC 1018) s imenovanim izumiteljem R. G. Linde-om II, prijavljena istodobno s ovom patentnom prijavom, također se odnosi na higromicinske analoge.

Opis izuma

Ovaj izum odnosi se na spojeve formule

[image]

i farmaceutski prihvatljive soli, preteče lijekova i otopine:

gdje R1 je H, a R2 je -NR3R4, -NR4(CO)R3, -OC(O)NR3R4 ili -OR3;

ili R1 i R2 zajedno tvore =N-OR3, =CR4R3, =CR4C(O)R3, =CR4C(O)OR3, ili =CR4C(O)NR3R4;

svaki R3 se neovisno bira između H, C1-C10 alkil, C2-C10 alkenil, -(CH2)t(C3-C10 alkil), i -(CH2)t(4-10-eročlani heterocikl), gdje t je cijeli broj od 0 do 5, spomenuta alkilna grupa izborno sadrži 1 ili 2 hetero-dijela koji se biraju između O, -S(O)j- gdje j je cijeli broj od 0 do 2, a -N(R7)- uz uvjet da dva O atoma, dva S atoma ili jedan O, odnosno S atom nisu izravno međusobno vezani; spomenuta cikloalkilska, arilska i heterociklička grupa su izborno kondenzirane s benzenskim prstenom, C5-C8 zasićenom prstenastom grupom ili 4-10-eročlanom heterocikličkom grupom; u-(CH2)- mostovima prethodnih R3 grupa izborno se nalazi dvostruka ili trostruka veza gdje t je cijeli broj od 2 do 5; a prethodne R3 grupe, osim H, no uključujući gore navedene izborne kondenzirane prstenove; se izborno supstituiraju jednom do pet R5 grupa, uz uvjet da R3 nije H, metil ili etil, gdje R1 je H, a R2 je -OR3;

svaki R4 je neovisno H ili C1-C10 alkil;

svaki R5 se neovisno bira između C1-C10 alkil, C3-C10 cikloalkil, halo, cijano, nitro, trifluormetil, difluormetoksi, trifluormetoksi, azido, -OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -NR7C(O)R9, -OC(O)R6, -SO2NR6R7, -NR7C(O)R6, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -S(O)j(CH2)m(C6-C10 aril), gdje j je cjeli broj od 0 do 2, -(CH2)m(C6-C10 aril) i -(CH2)m(4-10-eročlani heterocikl), gdje m je cijeli broj od 0 d0 4; navedena alkilna grupa izborno sadrži 1 do 2 hetero ostatka odabrana između O, -S(O)j- gdje j je cijeli broj od 0 do 2, a -N(R7)-, uz uvjet da dva O atoma, dva S atoma, ili jedan O, odnosno S atom nisu međusobno izravno vezani; navedena cikloalkilna, arilna i heterociklička R5 grupa izborno su kondenzirane s C6-C10 arilnom, C5-C8 zasićenom cikličkom ili 4-10-eročlanom heterocikličkom grupom; a navedena alkilna, cikloalkilna, arilna i heterociklička R5 grupa su izborno supstituirane jednim do pet supstituenata neovisno odabranim između halo, cijano, nitro, trifluormetil, difluormetioksi, trifluormetoksi, azido, -NR7SO2R9, -SO2NR6R7, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR7C(O)OR9, -NR7C(O)R6, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -OR6, C1-C10 alkil, -(CH2)m(C6-C10 aril) i -(CH2)m(4-10-eročlani heterocikl),

gdje m je cijeli broj od 0 do 4;

svaki R6 se neovisno bira između H, C1-C10 alkil, C3-C10 cikloalkil, -(CH2)m(C6-C10 aril) i -(CH2)m(4-10-eročlani heterocikl), gdje m je cijeli broj od 0 do 4; navedena alkilna grupa izborno sadrži 1 do 2 hetero ostatka odabrana između O, -S(O)j- gdje j je cijeli broj od 0 do 2, a -N(R7)-, uz uvjet da dva O atoma, dva S atoma, ili jedan O, odnosno S atom nisu međusobno izravno vezani; navedena cikloalkilna, arilna i heterociklička R6 grupa izborno su kondenzirane s C6-C10 arilnom, C5-C8 zasićenom cikličkom ili 4-10-eročlanom heterocikličkom grupom; a prethodni R6 supstituenti su, osim H, neovisno odabrani između halo, cijano, nitro, trifluormetil, difluormetioksi, trifluormetoksi, azido, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -NR7C(O)R8, -C(O)NR7R8, hidroksi, C1-C6 alkil, i C1-C6 alkoksi;

svaki R7 i R8 su neovisno H ili C1-C6 alkil; a

R9 je odabran između supstituenata prema definiciji za R6, s izuzetkom H.

Preporučljivi spojevi formule 1 uključuju one u kojima R1 i R2 zajedno tvore =N-or3, a R3 je -(CH2)t(C6-C10 aril) ili -(CH2)t(4-10-eročlani heterocikl), gdje t je cijeli broj od 0 do 3; heterociklički ostatak je izborno kondenziran s benzenskim prstenom, arilna grupa je izborno kondenzirana s 5- ili 6-eročlanom heterocikličkom grupom, a prethodne R3 grupe, uključivši navedene izborno kondenzirane ostatke, su izborno supstituirane jednim do pet supstituenata, neovisno odabranih između nitro, halo, C1-C3 alkoksi, C1-C4 alkil, trifluormetil, acetamido, terc-butoksikarbonilamino, terc-butoksikarbonilaminometil, terc-butoksikarbonil, -NR6R7, fenil, cikloheksil, karboksi, aminometil, difluormetoksi, trifluormetoksi, cijano, piperidinil, morfolino, fenoksi i feniltio.

Drugi preporučljivi spojevi formule 1 uključuju one u kojima R1 i R2 zajedno tvore =N-or3, a R3 je -(CH2)t(C6-C10 aril) ili -(CH2)t(4-10-eročlani heterocikl), gdje t je cijeli broj od 0 do 3; heterociklički ostatak je izborno kondenziran s benzenskim prstenom, arilna grupa je izborno kondenzirana s 5- ili 6-eročlanom heterocikličkom grupom, a prethodne R3 grupe, uključivši navedene izborno kondenzirane ostatke, su izborno supstituirane jednim do pet supstituenata, neovisno odabranih između nitro, halo, C1-C3 alkoksi, C1-C4 alkil, trifluormetil, acetamido, terc-butoksikarbonil, terc-butoksikarbonilamino, -NR6R7, fenil, cikloheksil, karboksi, terc-butoksikarbonilaminometil, aminometil, difluormetoksi, trifluormetoksi, cijano, piperidinil, morfolino, fenoksi i feniltio.

Drugi preporučljivi spojevi formule 1 uključuju one u kojima R1 je H, R2 je -NR3R4, R4 je H ili metil, a R3 je -(CH2)t(C6-C10 aril) ili -(CH2)t(4-10-eročlani heterocikl), gdje t je cijeli broj od 0 do 2, a grupa R3 je izborno supstituirana jednim do pet supstituenata, neovisno odabranih između halo, C1-C3 alkoksi, C1-C4 alkil i trifuormetil.

Drugi preporučljivi spojevi formule 1 uključuju one u kojima R1 je H, R2 je -NR4C(O)R3, R4 je H, a R3 je C3-C6 cikloalkil -(CH2)t(C6-C10 aril) ili -(CH2)t(4-10-eročlani heterocikl), gdje t je cijeli broj od 0 do 2, arilna grupa je izborno kondenzirana s 5- do 6-eročlanom heterocikličkom grupom, heterociklička grupa je opciono kondenzirana s benzenskim prstenom, a prethodne grupe R3, uključivši spomenute izborno kondenzirane ostatke, su izborno supstituirane jednim do pet supstituenata, neovisno odabranih između halo, C1-C3 alkoksi, C1-C4 alkil, i trifuormetil.

Drugi preporučljivi spojevi formule 1 uključuju one u kojima R1 i R2 zajedno tvore =CR4C(O)OR3 ili =CR4C(O)NR3R4, R4 je H, a R3 je H, C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil, -(CH2)t(4-10-eročlani heterocikl) ili -(CH2)t(C6-C10 aril), gdje t je cijeli broj od 1 do 2, arilna grupa je izborno kondenzirana s 5- do 6-eročlanom heterocikličkom grupom, heterociklička grupa je opciono kondenzirana s benzenskim prstenom, a prethodne grupe R3, izuzev H, no uključivši spomenute izborno supstituirane ostatke, su izborno supstituirane jednim do pet supstituenata, neovisno odabranih između halo, C1-C3 alkoksi, C1-C4 alkil, -NR6R7 i trifuormetil.

Drugi preporučljivi spojevi formule 1 uključuju one u kojima R1 je H, R2 je -OR3, a R3 je C1-C4 alkil, -(CH2)t(4-10-eročlani heterocikl) ili -(CH2)t(C6-C10 aril), gdje t je cijeli broj od 1 do 2, arilna grupa je izborno kondenzirana s 5- do 6-eročlanom heterocikličkom grupom, heterociklička grupa je opciono kondenzirana s benzenskim prstenom, a prethodne grupe R3, uključivši spomenute izborno supstituirane ostatke, su supstituirane jednim do pet supstituenata, neovisno odabranih između halo, C1-C3 alkoksi, C1-C4 alkil, cikloheksil, cijano, trifuormetil, benziloksi i trifluormetil.

Drugi preporučljivi spojevi formule 1 uključuju one u kojima R1 je H, R2 je -OC(O)NR3R4, R4 je H, a R3 je -(CH2)t(C6-C10 aril), gdje t je cijeli broj od 0 do 2, a grupa R3 je izborno supstituirana jednim do pet supstituenata, neovisno odabranih između halo, C1-C3 alkoksi, C1-C4 alkil i trifluormetil.

Specifični preporučljivi spojevi formule 1 uključuju one odabrane iz grupe koja se sastoji od:

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(3-fluorfenil)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(3-fluorfenil)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(benzofuran-2-il)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(benzofuran-2-il]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-fenilmetiloksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-fenilmetiloksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(4-klorfenil)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(3,4-diklorfenil)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(3,4-diklorfenil)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(4-piridinil)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(4-(4-morfolinil)fenil)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[cikloheksilmetil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(4-fluorfenil)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(2,4-diklorfenil)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(3,4-difluorfenil)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(furan-3-il)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(furan-3-il)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(1,3-benzodioksol-5-il)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(1,3-benzodioksol-5-il)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(3-klorfenil)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(4-cikloheksilfenil)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(3-aminofenil)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(4-aminofenil)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[3-(4-klorfenil)propil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[3-(4-klorfenil)propil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(3-(fluormetoksi)fenil)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(4-(1-piperidinil)fenil)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(2-fluorfenil)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[2-(feniltio)etil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(benzofuran-5-il)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(benzofuran-5-il)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(2-fenilpirimidin-5-il)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(3-fluor-4-metoksifenil)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(3-,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(5,6-dideoksi-5-(metil(fenilmetil)amino-α-L-galakto-furanoz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(5,6-dideoksi-5-fenilamino-α-L-galakto-furanoz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-5-O-[(3,4-diklorfenil)metil]-β-D-altro-furanoz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(furan-2-il)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-hept-5-(E)-enofuranuron-1-ilna kiselina)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, etilester;

5-deoksi-5-[[3-[4-[[(N-(furan-2-il)metil]-(5-metil-β-D-arabino-hept-5-(E)-enofuranon-1-il-amid)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[3-(fenil)propil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-(2-propen-1-il)oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-(2-propen-1-il)oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(4-metilfenil)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(4-metoksifenil)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(3-(trifluormetilfenil)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-5-O-[(klorfenil)metil]-β-D-altro-furanoz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[difenilmetil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-5-fenilkarbamat-β-D-altro-furanoz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-5-[(3,4-diklorfenil)metil]karbamat-β-D-altro-furanoz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(3-klorfenil)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(3-klor-2-fluorfenil)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(3-klor-2-fluorfenil)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(3-klor-4-fluorfenil)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(3-klor-4-fluorfenil)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(3-klor-5-fluorfenil)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(3-klor-5-fluorfenil)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(3,5-difluorfenil)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(3,5-difluorfenil)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(4-klor-3-fluorfenil)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(4-klor-3-fluorfenil)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(4-klor-1,3-benzodioksol-6-il)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(4-klor-1,3-benzodioksol-6-il)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(5-klor-1,3-benzodioksol-6-il)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(5-klor-1,3-benzodioksol-6-il)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-(7-klor-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-(7-klor-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-(7-fluor-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-(7-fluor-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-(8-klor-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-(8-klor-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-(6-klor-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-(6-klor-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-(8-fluor-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-(8-fluor-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-(6-fluor-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-(6-fluor-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(kinolin-2-il)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(kinolin-2-il)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(kinolin-3-il)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(kinolin-3-il)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[4-(fenilmetil)fenilmetil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[4-(fenilmetil)fenilmetil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[4-(fenoksi)fenilmetil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[4-(fenoksi)fenilmetil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(3,5-diklorfenil)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(3,5-diklorfenil)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-(fenil)oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-(fenilo)ksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(4-fluorfenil)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(4-klorfenil)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(3,4-difluorfenil)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(2,4-difluorfenil)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(2,4-difluorfenil)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(2,1,3-benzoksadiazol-5-il)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(2,1,3-benzoksadiazol-5-il)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(2,3,5,6-tetrafluorfenil)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(2,3,5,6-tetrafluorfenil)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(2,3-difluorfenil)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(2,3-difluorfenil)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(4-fenil-furan-3-il)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(4-fenil-furan-3-il)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(4-fenil-furan-2-il)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(4-fenil-furan-2-il)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(2,3-difluor-6-metoksifenil)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(2,3-difluor-6-metoksifenil)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(3-klor-tiofen-2-il)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(3-klor-tiofen-2-il)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(5-klor-tiofen-2-il)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(5-klor-tiofen-2-il)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(3-klor-2,6-difluorfenil)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(3-klor-2,6-difluorfenil)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(2-fluorfenil)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[1-(3-klorfenil)etil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-(3-difluormetoksi-fenil)oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-(3-difluormetoksi-fenil)oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-(4-fluormetoksi-fenil)oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-(4-fluormetoksi-fenil)oksim;

i farmaceutski prihvatljive soli i otopine navedenih spojeva.

U specifičnijim izvedbama ovaj izum uključuje slijedeće spojeve:

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(benzofuran-2-il)metil]oksim;

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(3klor-5-fluorfenil)metil]oksim;

i farmaceutski prihvatljive soli i otopine navedenih spojeva.

Izum se, također, odnosi na farmaceutski pripravak za tretiranje poremetnje odabrane između bakterijske infekcije, protozoa infekcije te poremetnji povezanih s bakterijskim ili protozoa infekcijama sisavca, ribe ili ptice, koji se sastoji od farmaceutski djelotvorne količine spoja formule 1, ili farmaceutski prihvatljive njegove soli, te farmaceutski prihvatljivog nosača.

Izum se, također, odnosi na postupak tretiranja poremetnje odabrane između bakterijske infekcije, protozoa infekcije, ili poremetnji povezanih s bakterijskim ili protozoa infekcijama sisavca, ribe ili ptice, koji se sastoji u davanju spomenutom sisavcu, ribi ili ptici djelotvorne količine spoja formule 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Izum se, također, odnosi na postupak spravljanja pripravka koji sadrži higromicin A i epi-higromicin, u kom je odnos higromicina A prema epi-higromicinu barem10:1, koji se sastoji u fermentiranju bakterije Streptomyces hygroscopicus uz pH medija < 6,9, na temperaturi od 25 °C do 35 °C. U povoljnoj postavi spomenutog postupka spomenuti Streptomyces hygroscopicus je Streptomyces hygroscopicus NRRL2388 ili njegov mutant, pH varira od 6,2 do 6,7, temperatura je oko 29 °C, a odnos higromicina A prema epi-higromicinu barem14:1. U daljnjem aspektu gore navedene metode pripravak se održava na pH od 6,0 do 6,4, po mogućnosti na oko 6,0, a temperatura na kojoj se navedeni pripravak održava varira od 25 °C do 35 °C, tijekom pročišćavanja navedenog higromicina A do ulja.

Termin "tretiranje", kao što se ovdje koristi, ukoliko se drugačije ne naznači, znači poništavanje, ublažavanje, spriječavanje napredovanja, ili prevenciju poremetnje ili stanja na koje se takav termin primjenjuje, ili jednog ili više simptoma takve poremetnje ili stanja. Termin "tretman", kao što se ovdje koristi, odnosi se na postupak tretirana, u smislu malo ranije navedene definicije "tretiranja".

Kao što se ovdje koristi, ukoliko se drugačije ne naznači, termini i fraze "bakterijska/e infekcija/e", "protozoa infekcija/e" i "poremetnje povezane s bakterijskim ili protozoa infekcijama" uključuju slijedeće: upalu pluća, upalu srednjeg uha, upalu sinusa, bronhitis, upalu mandula, te mastoiditis, koji su povezani s infekcijom bakterijama Streptococcous pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphilococcus aureus, Enterococcus faecalis, E. faecium, E. casseiflavus, S. epidermis, S. haemolyticus, ili Peptostreptoccocus spp.; faringitis, reumatsku groznicu i glomerulonefritis, koji su povezani s infekcijom bakterijama Streptoccocus pyogenes, C i G grupom streptokoka, bakterijama Corinebacteriumdiphtheriae, ili Actinobacillus haemolyticum; infekcije dišnih putova povezane s infekcijom bakterijama Mycoplasma pneumoiae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, ili Chamidia pneumoniae; infekcije krvi i tkiva, uključujući endokarditis i osteomijelitis, uzrokovane bakterijama S. aureus, S. haemolyrticus, E. faecalis, E. faecium, E. durans, uključivši sojeve rezistentne na ove poznate antibakterijske tvari: beta-laktame, vankomicin, aminoglikozide, kinoline, kloramfenikol, tetracikline i makrolide, čime se spisak ne ograničava; infekcije i upale kože i mekih tkiva bez komplikacija te babinju groznicu, povezane s infekcijom bakterijom Staphylococcus aureus, stzafilokokima negativnim na koagulazu (tj. S. epidermidis, S. haemoliticus itd.), bakterijama Streptoccocus pyogenes, Streptococcus agalactiae, streptokoknim grupama C-F (streptokoki mini-kolonija), streptokokima viridans, bakterijama Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp. ili Bartonella henselae; akutne infekcije mokraćnog sustava povezane s infekcijom bakterijom Staphylococcus aureus, stafilokoknim vrstama negativnim na koagulazu ili bakterijom Enterococcus spp.; uretritis i cervicitis; spolno prenosive bolesti povezane s infekcijom bakterijama Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum, ili Neisseria gonorrheae; toksinima izazvane bolesti povezane s infekcijom bakterijom S. aureus, ilistreptokoknim grupama A-C; ulkuse povezane s infekcijom bakterijom Helicobacter pylori; sistemski febrilni sindromi povezani s infekcijom bakterijom Borrelia recurrentis; Lime-ovu bolest povezanu s infekcijom bakterijom Borrelia burgdorferi; konjuktivitis, keratitis dakrocistitis povezane s infekcijom bakterijama Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorhheae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, Haemophilus influenzae, ili Listeria spp.; bolest diseminiranog Mycobacterium avium kompleksa (MAC, Mycobacterium avium kompleks) povezanu s infekcijom bakterijama Mycobacterium avium ili Mycobacterium intracellulare; infekcije uzrokovane bakterijama Mycobacterium tuberculosis, M. leprae, M. paratuberculosis, M. kansasii, ili M. chelonei; gastroenteritis uzrokovan infekcijom bakterijom Campylobacter jejuni; crijevne protozoe povezane s infekcijom protozoa Criptosporidium spp.; odontogene infekcije povezane s infekcijom streptokokioma viridans; hripavac povezan s infekcijom bakterijom Bordetella pertussis; plinsku gangrenu povezanu s infekcijom bakterijama Clostridium perfringens ili Bacteroides spp.; te aterosklerozu i kardiovaskularnu bolest povezane s infekcijom bakterijama Helicobacter pylori ili Chlamidia pneumoniae. Bakterijske i protozoa infekcije, te poremetnje povezane s takvim infekcijama koje se može tretirati ili prevenirati kod životinja, uključuju slijedeće: goveđu respiracijsku bolest povezanu s infekcijom bakterijama P. haemolitica, P. multocida, Mycoplasma bovis ili Bordetella spp.; kravlju crijevnu bolest povezanu s infekcijom protozoa (tj. kokcidije, kriptosporidije itd.); mastitis mliječnih krava povezan s infekcijom bakterijama S. aureus, Strep. uberis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus disgalactiae, Corynebacterium ili Enterococcus spp.; svinjsku respiracijsku bolest povezanu s infekcijom bakterijama A. pleuro, P. multocida, ili Mycoplasma spp.; svinjsku crijevnu bolest povezanu s infekcijom bakterijama Lawsonia intracellularis, Salmonella, ili Serpulina hyodysenteriae; kravlju upalu papaka povezanu s infekcijom bakterijom Fusobacterium spp.; kravlje dlakave bradavice povezane s infekcijom bakterijama Fusobacterium necroforum ili Bacteroides nodosus; kravlju upalu očiju povezanu s infekcijom bakterijom Moraxella bovis; kravlji prerani pobačaj izazvan infekcijom protozoa (tj. neosporium); infekcije kože i mekih tkiva pasa i mačaka povezane s infekcijom bakterijama S. epidermidis, S. intermedius, Staphylococcus bakterijama negativnim na koagulazu, ili bakterijom P. multocida; te infekcije zubiju i usta pasa i mačaka povezane s infekcijom bakterijama Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas, ili Prevotella. Druge bakterijske i protozoa infekcije o poremetnje povezane s infekcijama koje se može tretirati ili prevenirati u skladu s postupkom ovog izuma navedene su u referenci J.P. Sanford i drugi: "The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy", 26. izdanje (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996).

Termin "halo", kao što je ovdje korišten, ukoliko se drugačije ne naznači, uključuje fluor, klor, brom ili jod. Poželjne halo grupe su fluor, klor i brom.

Termin "alkil", kao što je ovdje korišten, ukoliko se drugačije ne naznači, uključuje zasićene jednovalentne ugljikovodične radikale ravnih ili razgranatih ostataka. Navedene alkile grupe mogu uključivati jednu ili dvije dvo- ili trostruke veze. Podrazumijeva se da navedene alkilne grupe koje uključuju dvostruke ili trostruke veze tipa ugljik-ugljik moraju imati bar dva ugljikova atoma.

Termin "aril" kao što je ovdje korišten, ukoliko se drugačije ne naznači, uključuje organski radikal deriviran iz aromatskog ugljikovodika uklanjanjem jednog vodika, npr. fenil, naftil.

Termin "4-10-eročlani heterocikl" kao što je ovdje korišten, ukoliko se drugačije ne naznači, uključuje aromatske i nearomatske grupe, koje sadrže jedan ili više heteroatoma, koji se biraju između O, S i N, gdje svaka hetrerociklička grupa ima 4-10 atoma u svom prstenu. Nearomatske heterocikličke grupe koje uključuju grupe sa samo 4 atoma u prstenu, ali aromatske heterocikličke grupe moraju imati bar 5 atoma u svom prstenu. Heterocikličke grupe uključuju prstene kondenzirane s benzenom i prstene supstituirane jednim ili više okso ostataka. Primjer četveročlane hetrocikličke grupe je azetidinil (deriviran iz azetidina). Primjer peteročlane heterocikličke grupe je tiazolil, a primjer deseteročlane hetrocikličke grupe je kinolinil. Primjeri nearomatskih heterocikličkih grupa su pirolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidtotienil, tetrahidtropiranil, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioksanil, piperazinil, azetidinil, oksetanil, tietanil, homopiperidinil, oksepanil, tiepanil, oksazepinil, diazepinil tiazepini, 1,2,3,6-tetrahidropiridinil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, indolinil, 2H-piranil, 4H-piranil, dioksanil, 1,3-dioksanil, pirazolinil, ditianil, ditiolanil, dihidropiranil, dihidrotienil, dihidrofuranil, pirazolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, 3-azabiciklo[3.1.0]heksanil, 3-azabiciklo[4.1.0]heptanil, 3H-indolil, i kinolizinil. Primjeri aromatskih heterocikličkih grupa su piridinil, imidazolil, pirimidinil, pirazolil, triazolil, pirazinil, tetrazolil, furil, tienil, izoksazolil, tiazolil, oksazolil, izotiazolil, pirolil, kinolinil, izokinolinil, indolil, benzimidazolil, benzofuranil, cinolinil, indazolil, iondolizinil, ftalazinil, piridazinil, triazinil, izoindolil, pteridinil, purinil, oksadiazolil, tiadiazolil, furazanil, benzofurazanil, benzotiofenil, benzotiazolil, benzoksazolil, kinazolinil, kinoksalinil, naftiridinil i furopiridinil. Gore navedene grupe, budući derivirane iz dolje izlistanih spojeva, mogu biti vezane na C ili N atom gdje je to moguće. Npr. grupa derivirana iz pirola može biti pirol-1-il (N-vezan) ili pirol-3-il (C-vezan).

Fraza "farmaceutski prihvatljiva/e sol/i", kao što je ovdje korištena, ukoliko se drugačije ne naznači, uključuje soli kiselih ili alkaličnih grupa koje bi mogle biti prisutne u spojevima ovog izuma. Alkalični spojevi ovog izuma mogu tvoriti veliki raspon soli s različitim anorganskim i organskim kiselinama. Kiseline koje bi se mogle koristiti za pripravljanje farmaceutski prihvatljivih kiselih adicijskih soli takvih alkaličnih spojeva koji tvore netoksične kisele adicijske soli, tj. soli s farmaceutski prihvatljivim anionima, npr. hidrokloride, hidrobromide, hidrojodide, nitrate, sulfate, fosfate, kisele fosfate, izonikotinate, acetate, laktate, salicilate, citrate, kisele citrate, tartarate, pantotenate, bitartarate, askorbate, sukcinate, maleate, gentizinate, fumarate, glukonate, glukuronate, saharate, formijate, benzoate, glutamate, metansulfonate, etansulfonate, benzensulfonate, p-toluensulfonate i pamoate [tj. 1,1'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)]. Spojevi ovog izuma koji imaju alkalični ostatak, npr. amino grupu, mogu, osim s gore navedenim kiselinama, tvoriti farmaceutski prihvatljive soli s nizom aminokiselina.

Tvari ovog izuma kisele prirode mogu tvoriti alkalične soli s nizom farmaceutski prihvatljivih kationa. Primjeri takvih soli uključuju one s alkalnim i zemnoalkalnim metalima, a tu su pogotovo soli spojeva ovog izuma s kalcijem, magnezijem, natrijem i kalijem.

Spojevi ovog izuma imaju asimetrične centre i stoga postoje u različitim enantiomernim i dijastereomernim oblicima. Ovaj izum odnosi se na upotrebu svih optičkih izomera i stereoizomera spojeva ovog izuma i njihovih smjesa, te na sve farmaceutske pripravke i postupke u tretmanu koje ih mogu koristiti odnosno sadržavati. U skladu s tim, ovaj izum uključuje i E i Z konfiguraciju -OR3 grupe vezane na dušik na kojem R1 i R2 zajedno tvore oksimski ostatak formule =R-OR3. Spojevi formule 1 mogu također postojati kao tautomeri. Ovaj izum odnosi se na upotrebu svih dotičnih tautomera i njihovih smjesa.

Ovaj izum također uključuje izotopski označene spojeve i njihove farmaceutski prihvatljive soli identične s onima navedenima u formuli 1, no činjenica da su jedan ili više atoma zamijenjeni atomom čija se masa, odnosno maseni broj, razlikuje od one koja se obično sreće u prirodi. Primjeri izotopa koji se mogu ugraditi u spojeve ovog izuma uključuju izotope vodika, ugljika, dušika, kisika, fosfora, fluora i klora, npr. 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F odnosno 36Cl. Spojevi ovog izuma i njihovi prekursori te farmaceutski prihvatljive soli dotičnih spojeva i njihovih prekursora koji sadrže gore navedene izotope i/ili izotope drugih atoma su unutar granica ovog izuma. Izvjesni izotopski označeni spojevi ovog izuma, npr. oni koji sadrže radioaktivne izotope poput 3H ili 14C, korisni su u testovima distribucije lijekova i/ili supstratnih tkiva. Izotopi tricij (3H) i ugljik-14 (14C) su od osobita interesa jer ih je lako pripraviti i detektirati. Osim toga, supstitucija težim izotopima, npr. deuterijem (2H), može dovesti do izvjesnih terapeutskih pogodnosti koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, npr. produljenja poluživota in vivo, ili smanjenja potrebne doze i, prema tome, može se preferirati u određenim slučajevima. Izotopski označeni spojevi formule 1 ovog izuma i njihovi prekursori mogu se, općenito, pripraviti prema postupcima opisanim u niže navedenim Shemama i/ili Primjerima i Postupcima, supstituirajući izotopski neoznačeni reagens lako dostupnim izotopski označenim.

Ovaj izum također obuhvaća farmaceutske pripravke i postupke tretiranja bakterijskih infekcija davanjem prekursora spojeva formule 1. Spojevi formule 1 sa slobodnim amino, amido, hidroksi i karboksilnim grupama mogu se prevesti u prekursore. Prekursori uključuju spojeve u kojima su aminokiselinski ostatak ili poplipeptidni lanac od dvije ili više (npr. dvije, tri ili četiri) aminokiseline kovalentno vezani amidnom ili esterskom vezom na slobodnu amino, hidroksilnu ili karboksilnu kiselu grupu spojeva formule 1. Aminokiselinski ostaci uključuju, ali se njima ne ograničavaju, 20 prirodnih aminokiselina obično označenih troslovnim simbolima, a uključuju i 4-hidroksiprolin, hidroksilizin, demosin, izodemozin, 3-metilhistidin, norvalin, beta-alanin, gama-aminomaslačnu kiselinu, citrulin, homocistein, homoserin, ornitin i metioninski sulfon.

Obuhvaćeni su i dodatni tipovi prekursora. Npr. derivati slobodnih karboksilnih grupa mogu biti amidi ili alkilni esteri. Amidni i esterski ostaci mogu sadržavati grupe koje uključuju, ali se njima ne ograničavaju, etersku, amino ili karboksilnu grupu. Slobodne hidroksilne grupe se mogu derivirati grupama koje uključuju, ali se njima ne ograničavaju, hemisukcinate, fosfatne estere, dimetilaminoacetate i fosforiloksimetilkarbonile, kao što je opisano u radu D. Fleisher, R. Bong, B.H. Stewart: "Advanced Drug Delivery Reviews", 19, 115 (1996.). Uključeni su i karbamatni prekursori hidroksi i amino grupa, kao i karbonatni prekursori i sulfatni esteri hidroksi grupa. Obuhvaćeno je i deriviranje hidroksi grupa kao (aciloksi)metilnih i (aciloksi)etilnih estera, izborno supstituiranih grupama koje uključuju, ali se njima ne ograničavaju, etersku, amino i karboksilnu kiselinsku grupu, ili gdje je acilna grupa aminokiselinski ester, kao što je gore opisano. Prekursori tog tipa opisani su u radu R.P. Robinson idrugi: "J. Medical Chemistry", 39, 10, (1996.).

Selektivno uvođenje lanaca od strane prekursora lijekova može se obaviti na hidroksi grupama molekula jezgra higromicina A. Na primjer, iscrpna sililacija šest hidroksi grupa higromicina A može se obaviti, na primjer pomoću terc-butil dimetilsilil klorida. Derivat heksasilila selektivno uklanja fenolnu silil grupu uslijed djelovanja kalij karbonata u metanolu na sobnoj temperaturi, što dalje omogućava selektivnu modifikaciju na toj poziciji. U jednom drugom primjeru, nekompletna sililacija higromicina A (v. PC 10186, R. Linde, "Derivati 2"-dezoksi higromicina A", Privremena US patentna prijava br.60/084,058, podnesena 4. svibnja 1994.) daje derivat pentasilila, kod koga je C-2" hidroksi grupa slobodna. Selektivna acilacija, aikilacija, itd., mogu se obaviti na tom derivatu radi postizanja vezivanja prekursora lijeka na C-2".

Detaljni opis izuma

Pripremanje spojeva prema ovom izumu prikazano je slijedećom shemom:

Shema

[image]

Spojevi prema ovom izumu se lako pripremaju. Uz poziv na gore datu shemu, polazni spoj formule 2 je higromicin A, koji se može pripremiti prema postupcima, poznatim stručnjacima u ovom stanju tehnike, kao što je fermentacija Streptomyces hygroscopicus NRRL 2388. Metil keton na poziciji 4" furanoznog šećera higromicina A može postojati kod S konfiguracije (higromicin A) ili R konfiguracije (epi-higromicin) furanoznog šećera .Kada se kao model koriste objavljeni zapisnici za fermentaciju i obnavljanje higromicina A (US patent br. 3,100.176; "Antibiotic Chemotherapy", 3:1268-1278, 1279-1282, (1953.)), produkt higromicina je smjesa od približno 3:1 higromicina A (4"-(S)epimer), sa beta-orijentiranim metil ketonom na furanoznom šećeru, kako je prikazano na shemi, i epi-higromicina. Iz literature je poznato ("Journal of Antibiotics", 33(7), 695-704, (1980.)) da će se čisti higromicina A prevesti u epi-higromicin u alkalnim otopinama. Pažljivim održavanjem pH ispod 6,9 za vrijema fermentacije, te pH, temperature i pojave otapala tokom pročišćavanja, može se završni produkt poboljšati do odnosa od barem 14:1 higromicina A : epi-higromicina. Koristeći ovaj materijal, mogu se pripremiti suštinski čisti izomeri od 4"-(S) higromicina, radi upotrebe u vidu modela za daljnju sintetičku modifikaciju.

Higromicin A obogaćen 4"-(S) epimerom proizvodi se fermentacijom Streptonryces hygroscopicus-a NRRL 2388, ili njegovih mutanata, u sredinama sa pH održavanim ispod 6.9, preporučljivo 6,2 do 6,7, tijekom cijelog procesa. Sredina sadrži svarljive izvore ugljika, dušika i elemenata u tragovima, kao što je poznato stručnjacima u ovom stanju tehnike. Fermentacija se vodi na temperaturi oko 25-35 °C, preporučljivo na oko 29 °C. Fermentacija se prati, npr., tekućom kromatografijom visokog tlaka. Inkubacija se produžava sve dok prinos spoja ne dostigne svoj maksimum; najčešće tijekom 3 do 10 dana, a preporučljivo tijekom 4 do 6 dana.

Stvaranje epi-higromicina se minimizira tokom procesa pročišćavanja korištenjem vodenog pufera (bolje nego nepuferirane vode) i kontroliranjem pH aktivnih protoka na blizu 6,0. Isto tako, formiranje epi-higromicina minimizira se i smanjenjem vremena u toku koga je obnovljeni materijal izložen višim temperaturama. Prema tome, tamo gdje je potrebno smanjiti koncentraciju otapala, preporučljivo je razrijediti aktivne protoke vodenim puferom i izbjegavati korištenje rotacijskog isparavanja na povišenim temperaturama. Isto tako, kao sredstvo za izbjegavanja viših temperatura, može se koristiti kolona od smole koja koncentrira aktivnu otopinu prije završetka pročišćavanja, čime se smanjuje volumen otopine koji mora ključati. Završni korak pročišćavanja u procesu je zgušnjavanje aktivnih isječaka u čvrsto stanje, korištenjem vakuuma i temperaturne kupke na oko 35-50 °C. Period u kome je otopina izložena povišenim temperaturama može se minimizirati vrenjem po etapama.

Spojevi formule 1 gdje R1 i R2 zajedno tvore oksim formule =NOR3, gdje R3, kako je gore opisano, može biti pripravljen tretiranjem higromicina A (spoj formule 2) hidroksilaminom formule R3ONH2, koristeći slobodnu bazu ili sol hidroksilamina, po mogućnosti slobodnu bazu. Reakcija se provodi u inertnom otapalu, npr. metanolu, etanolu ili piridinu, uz dodatak alkalija, npr. Na2CO3 ili K2CO3, ako se koristi sol, primjerice sol hidroksilamina s HCl, uz raspon temperature od 0 °C do 65 °C, po mogućnosti od 0 °C do 25 °C. Hidroksilamin formule R3ONH2 može se pripraviti prema jednom ili više postupaka opisanim u edicijama "Bioconjugate Chemistry", 2, 96, (1990.); "Journal of Pharmaceutical Science", 58, 138, (1969.); i "Chem. Pharm. Bull.", 15, 345, (1967.)

Spojevi formule 1 gdje R1 je H, a R2 je -NR3R4, gdje R3 i R4, kako je kore opisano, mogu biti sintetizirani reduktivnim aminiranjem C-5" ketonskog mjesta higromicina A. Kombinacija R4NH2 i higromicina A u inertnom otapalu i tretman reducensom, npr. NaBH4, NaBH(OAc)3 (Ac je acetil), ili NaCNBH3, daje produkt s R3 = H. Za prevođenje R3 u grupu koja nije H, koristi se drugo reduktivno aminiranje odgovarajućim aldehidom ili ketonom formule RC(O)H, odnosno RC(O)R' (gdje R3 je RCH2- ili RR'CH-, a R' i R su bilo koji od ostataka u definiciji R3 koji mogu biti vezani preko metilenske grupe, npr. alkil, arilalkil, ili heterocikloalkil). Eschweiler-Clark-ova reakcija može se koristiti za uvođenje metilne grupe kao R3 supstituenta. Za dobavljanje amidne grupe, npr. u slučaju kada R1 je H, a R2 je -NR4C(O)R3, može se uvesti amin formule -NHR4, kako je gore opisano, a acilni ostatak formule -C(O)R3 se može uvesti tretiranjem intermedijera aktiviranim oblikom karboksilne kiseline, npr. R3COCl ili R3C(O)OC(O)R3, ili korištenjem amidirajućeg veznog agensa, npr. 2-etoksi-1-etoksikarbonil-1,2-dihidroksikinolin (EEDQ, tj. ethoxyethoxycarbonyldihydroquinoline), 1,1'-karbonil-diimidazol (CDI, tj. carbonyldiimidazole), ili karbodiimid, npr. 1,3-dicikloheksilkarbodiimid (DCC, tj. dicyclohexylcarbodiimid). Tijekom provođenja gore navedenih postupaka svaka od hidroksilnih grupa higromicina A koja se esterificira može se osloboditi u konačnom deprotekcijskom koraku, uz upotrebu K2CO3 u metanolu.

Spojevi formule, 1 gdje R1 je H, a R2 je -NR4C(O)R3 gdje R4 je H, a R3 je kako je gore opisano, mogu se pripraviti upotrebom primarnog amina reduktivnim aminiranjem deriviranog iz higromicina A amonijskim ekvivalentom, npr. koristeći amonij acetat i natrijev cijanborhidrid ili natrijev triacetoborhidrid. Alternativno, taj primarni amin može se pripraviti preko odgovarajućeg azida: 1) hidroksi grupe higromicina A mogu se zaštititi, npr. kao odgovarajući TBDMS (terc-butildimetilsilil) derivati, primjerice djelovanjem TBDMSCl i aminske baze, npr. imidazola ili piridina; 2) C-5" keton higromicina A se tada reducira npr. natrijevim borhidridom u metanolu, kako bi se dobio persilirani 5"-hidroksi higromicin A; 3) rezultirajući alkohol se prevede u mezilat, npr. djelovanjem metansulfonil klorida i trietilamina; 4) mezilat se zamijeni azidom, npr. korištenjem natrij azida u N,N-dimetilformamidu (DMF); te 5) azid se reduducira u primarni amin korištenjem npr. trifenilvfosfina uz naknadnu hidrolizu u vodenom mediju.

Reakcija primarnog amina s aktiviranim oblikom R3C(O)OH, npr. R3C(O)Cl ili R3C(O)OC(O)R3 daje odgovarajući amid. Alternativno, s R3C(O)OH mogu se koristiti amidni vezni reagensi, npr. 1-(3-dimetiliaminopropil)-3-etilkarbodiimid (EDC, tj. ethyldiethylaminoprpylcarbodiimide), dietilfosforil cijanid (DEPC tj. diethylphosphoryl cyanide), DCC, CDI, ili EEDQ. I konačno sve zaštitne grupe se uklone pomoću kiseline, npr. octenom kiselinom, fluorovodičnom kiselinom, kompleksom piridin-fluorovodik, ili fluoridnim ionom, npr. tetrabutilamonij fluoridom (TBAF).

Za uvođenje R4 grupe koja nije H, gore navedeni amid može se alkilirati nakon zaštićivanja bilo koje slobodne hidroksilne grupe primjerice kao silil etera. Alkilacija se može provesti alkalijem i alkilirajućim agensom, npr. natrij hidridom i odgovarajućim bromidom formule R4-Br. Skidanje zaštite s hidroksilnih grupa se provodi nekom kiselinom, npr. octenom kiselinom, fluorovodičnom kiselinom, kompleksom piridin-fluorovodik, ili fluoridnim ionom, npr. TBAF.

Alternativno, reduktivna aminacija se može provesti na higromicinu A ili njegovoj zaštićenoj verziji s R4NH2, uz pomoć natrij tetraborhidrida ili natrij cijanborhidrida. Rezultirajući sekundarni amin može se acetilirati, kako je gore navedeno, aktiviranim oblikom R3C(O)OH, ili u reakciji s R3C(O)OH uz pomoć amidnog vezujućeg agensa. Uklanjanje zaštite s hidroksilnih grupa se provodi kako je opisano gore.

Spojevi formule 1 gdje R1 je H, a R2 je -OC(O)NR3R4, mogu se pripraviti reagiranjem persiliranog 5"-hidroksi higromicina A s izocijanatom R3NCO u toluenu na temperaturi od 40 °C do 110 °C, po mogućnosti 50-80 °C. Dodatak dimetilaminopiridina i trimetilamina u reakciju može biti povoljan. Produkt te reakcije, čiji R4 je H, može se alkilirati tako da R4 bude C1-C10 alkil, koristeći alkaliju poput natrij hidrida i alkilirajućeg agensa, npr. bromida formule R4-Br. Uklanjanje zaštite s hidroksilnih grupa može se provesti nekom kiselinom, npr. octenom kiselinom, fluorovodičnom kiselinom, kompleksom piridin-fluorovodik, ili fluoridnim ionom, npr. TBAF.

Spojevi formule 1 gdje R1 je H, a R2 je -OR3, gdje R3 je alkilna grupa ili supstituirana alkilna grupa, se mogu pripraviti alkiliranjem odgovarajućeg alkohola higromicina A. U tom procesu hidroksilne grupe higromicina A su odgovarajuće zaštićene, npr. kao silil eteri, koristeći odgovarajući reagens, npr. trietilsilil klorid (TESCl), trimetilsilil klorid (TMSCl) ili TBDMS i aminsku bazu, npr. imidazol ili piridin. C-5" ketonski ostatak se tada reducira korištenjem odgovarajućeg reagensa, npr. natrijeva borhidrida u metanolu. Rezultirajući alkohol može se alkilirati s R3-X, gdje X je izlazna skupina Cl, Br ili metansulfonat, u prisustvu alkalije, npr. natrij hidrida ili kalij terc-butoksida. Zaštitne grupe se uklanjaju nekom kiselinom, npr. octenom kiselinom, fluorovodičnom kiselinom, kompleksom piridin-fluorovodik, ili fluoridnim ionom, npr. TBAF.

Spojevi formule 1 gdje R1 je H, a R2 je -OR3, gdje R3 je aromatski ili heterociklički ostatak, mogu se pripraviti Mitsonobu reakcijom. Zaštićeni higromicinski alkohol, pripravljen prema gore navedenom opisu, se podvrgne Mitsonobu reakciji s R3OH, pomoću trifenilfosfina i dietil azodikarboksilata, kao što je opisano u radu D.L. Hughes: "Org. Reactions", 42, 355, (1992.). S rezultirajućeg etera se ukloni zaštita, kako je opisano gore.

Alternativno, gdje R1 je H, a R2 je -OR3, gdje R3 je aromatski ili heterocilklički ostatak, zaštićeni higromicinski alkohol može se prevesti u izlaznu grupu, npr. derivata bromida ili mezilata. Izlazna grupa se može ukloniti pomoću R3OH, koristeći natrij borhidrid, kalij terc-butoksid ili kalij karbonat kao bazu.

Spojevi formule 1 gdje R1 i R2 zajedno tvore =CR4C(O)R3 =CR4C(O)OR3 ili =CR4C(O)NR3R4, gdje R3 i R4 su kao što je gore opisano, mogu se pripraviti preko odgovarajućih α,β-nezasićenih esterskih intermedijera dobivenih Wittig-ovom ili Horner-Emmons-ovom olefinacijom C-5" ketona higromicina. Primjerice, (karboksimetilen)trimetilfosforan ili (karboksietiliden)trimetilfosforan mogu reagirati s higromicinom A kako bi se dobio nezasićeni etilester. Hidrolizom tog estera, npr. vodenim natrij hidroksidom, daje odgovarajuću karboksilnu kiselinu (R1 i R2 zajedno tvore =CHC(O)OH). Tu se hidroksilne grupe higromicina mogu zaštititi, npr. kao odgovarajući TES ili TBDMS esteri, kao što je gore opisano. U pripravljanju gore navedenih estera ta se karboksilna kiselina može esterificirati s R3OH, npr. reakcijom DCC i DMAP, ili CDI i katalitičke alkalije, npr. natrij etoksida.

Spojevi formule 1 gdje R1 i R2 zajedno tvore =CR4C(O)NR3R4, mogu se dobiti tretiranjem gore navedenog intermedijera karboksilne kiseline (R1 i R2 zajedno tvore =CHC(O)OH) aminom formule R3NH2 uz korištenje amidnog veznog reagensa, npr. DCC, CDI, EEDQ, DEPC ili EDC. Na zaštićenom derivatu R4 se može uvesti alkilacijom, npr. pomoću natrij hidrida ili kalijeva terc-butoksida kao alkalije i R4-X kao alkilirajućeg agensa, gdje X je Br, Cl, ili metansulfonat.

Spoj formule 1 (R1 i R2 zajedno tvore =CR3C(O)OR4) se može pripraviti bilo izravnom Wittig-ovom ili Horner-Emmons-ovom reakcijom higromicina A ili zaštićenog oblika higromicina A s npr. odgovarajućim R3C(O)CHR4-PPh3 (Ph je fenil) ili R3C(O)CHR4-P=O(OEt)3 (Et je etil) reagensom. Olefiniranje se može provesti kako je opisano u J. Boutagy i R. Thomas: "Chem. Rev.", 74, 87, (1974.) i Maryanoff i drugi: "Chem. Rev.", 89, 863, (1989.). Alternativno se zaštićena nezasićena karboksilna kiselina kao derivat higromicina A može prevesti u odgovarajući Wenreb-ov amid, primjerice tretmanom s CDI i N,O-dimetil hidroksilaminom. Taj amid može reagirati s R3-M, gdje M je metalni ion, Li ili MgBr, kako bi se dobio keton, prema proceduri u radu S. Nahm, i S.M. Weinreb: "Tet. Lett.", 22, 39, (1981.).

Spojevi formule 1 gdje R1 i R2 zajedno tvore =CR4R3, gdje R3 i R4 su kako je definirano gore, mogu se pripraviti Wittig-ovom ili Horner-Emmons-ovom reakcijom ilida R4-CH(PPh3)-R3 ili R4-CH(P=O(OEt)2)-R3 s higromicinom A, ili njegovim zaštićenim derivatom u kojem su hidroksilne grupe modificirane, npr. kao silil esteri poput TES ili TBDMS, kao što je gore opisano.

Alternativno se C-5" homologirani keton ili aldehid higromicina A može koristiti kao intermedijer. Tim spojevima se može prići Wittig-ovom ili Horner-Emmons-ovom reakcijom s oksigeniranom trifenilfosfonijevom soli ili fosforanom, npr. Ph3P-C(R3)OM (Me je metil) Rezultirajući enolski eter može se hidrolizirati blagom kiselinom, npr. octenom kiselinom ili razrijeđenom HCl, kako bi se dobio aldehid ili keton. Aldehid ili keton tad može reagirati organometalnim derivatom R4M, gdje M je, npr. Li ili MgBr, kako bi se dobio odgovarajući alkohol, kojeg se može dehidratirati uz metansulfonil klorid do odgovarajućeg olefina. Uklanjanje zaštite, kao je gore opisano, daje spoj formule 1, gdje R1 i R2 zajedno tvore =CR4R3.

Spoj formule 1 gdje R1 i R2 zajedno tvore =CR4R3, gdje R4 je aril ili heteroaril, a R3 je različit od vodika, može se pripraviti procesom kataliziranim paladijem. Prevođenje zasićenog ketona CH3-CH(COR3)-higro u enolski triflat može se provesti postupkom P.J. Stang i W. Treptow: "Synthesis", 283, (1980.). Enolski triflat može reagirati, u Suzuki ili Stille tipu procesima kataliziranim paladijem, s aril- ili heteroarilboronskim kiselinama R4B(OH2) ili aril-kositrom, npr. R4SnMe3 ili R4SnBu3 kako bi se dobili nezasićeni arilni derivati. Reakcije Suzuki-jeva vezanja mogu se provesti kao što je opisano u N. Miyaura i A. Suzuki: "Chem. Rev.", 95, 2457 (1995.). Stille-ove reakcije se provode uz uvjete navedene u V. Farina i drugi: "Org. Reactions", 50, 1, (1997.). Gore opisano uklanjanje zaštite daje konačni spoj.

Spojevi ovog izuma imaju asimetrične ugljikove atome. Spojevi koji imaju smjesu izomera na jednom ili više centara postojat će kao dijastereomerne smjese, koje se može rastaviti na njihove individualne dijastereomere na osnovu razlika u njihovim fizikalno-kemijskim svojstvima, postupcima poznatim stručnjaku u tom području tehnike, npr. kromatografijom ili frakcijskom kristalizacijom. Svi takvi izomeri, uključujući dijastereomerne smjese, smatra se da su dio izuma.

Spojevi ovog izuma alkalične prirode mogu tvoriti niz različitih soli s različitim neorganskim i organskim kiselinama. Iako takve soli moraju biti farmaceutski prihvatljive za davanje životinjama, često je pogodno ispočetka izdvojiti spoj ovog izuma iz reakcijske smjese kao farmaceutski neprihvatljivu sol, koji se lako alkalnim reagensom prevede u slobodni alkalični spoj, a ovaj se prevede u farmaceutski prihvatljivu kiselu adicijsku sol. Kisele adicijske soli alkaličnih spojeva ovog izuma se lako dobiju tretiranjem alkličnog spoja s, u osnovi, ekvivalentnom količinom odabrane mineralne ili organske kiseline u mediju vodenog otapala ili pogodnom organskom otapalu, npr. metanolu ili etanolu. Nakon pažljivog otparavanja otapala, lako se dobije tražena sol kao krutina. Tražena sol se također može pripremiti iz otopine slobodne baze u organskom otapalu, dodajući otopini odgovarajuću mineralnu ili organsku kiselinu.

Spojevi ovog izuma kisele prirode mogu tvoriti alkalične soli s različitim farmakološki prihvatljivim kationima. Primjeri takvih soli uključuju soli s alkalnim i zemnoalkalnim metalima, pogotovo natrijem i kalijem. Te soli se sve dobivaju konvencionalnim tehnikama. Kemijske baze koje se koriste kao reagensi za dobivanje farmaceutski prihvatljivih alkaličnih soli spojeva ovog izuma su one koje tvore netoksične alkalične soli s kiselim spojevima ovog izuma. Takve netoksične alkalične soli uključuju one derivirane iz farmakološki prihvatljivih kationa, npr. natrija, kalija, kalcija, magnezija itd. Te soli se lako dobiju tretiranjem odgovarajućih kiselih spojeva vodenom otopinom s alkoksidom ili hidroksidom željenog alkalnog metala, a zatim otparavanjem dobivene otopine do suhog, po mogućnost pod sniženim tlakom. Alternativno se mogu dobiti miješanjem otopina kiselih spojeva u nižim alkanolima s alkoksidom ili hidroksidom željenog alkalnog metala, a zatim otparavajući dobivenu otopinu do suhog na isti način kao ranije. Po mogućnosti, u oba slučaja treba koristiti stehiometrijske količine reagensa kako bi se osigurala kompletnost reakcije i maksimalni prinosi konačnog produkta.

Antibakterijska aktivnost spojeva ovog izuma protiv bakterijskih patogena demonstrirana je sposobnošću spoja da inhibira rast definiranih sojeva patogena.

TEST

Niže opisani test koristi konvencionalnu metodologiju i interpretaciju kriterija i osmišljen je za osiguravanje usmjeravanja kemijskih modifikacija iz kojih mogu rezultirati spojevi s antibakterijskom aktivnošću protiv osjetljivih i rezistentnih organizama, uključujući ali se ne ograničavajući, rezistenciju na beta-laktame, makrolide i vankomicin. U testu se pripremi ploča bakterijskih sojeva, na kojoj su nasađene različite ciljne patogene vrste, uključujući predstavnike bakterija rezistentnih na antibiotike. Takva ploča omogućuje određivanje odnosa između kemijske strukture i aktivnosti, s obzirom na potentnost i spektar aktivnosti. Test se provodi u mikrotitarskim posudama te interpretira prema publikaciji "Performance Standards for Antimicrobial Disc Susceptibility Tests - 6th Ed.; Approved Standard", izdanoj prema smjernicama Nacionalnog komiteta za kliničke i laboratorijske standarde (NCCLS); minimalna inhibicijska koncentracija (MIC) se koristi radi usporedbe sojeva. Spojevi se najprije otope u dimetilsulfoksidu (DMSO) kao radne otopine.

Aktivnost spojeva ovog izuma se također može procijeniti u skladu s tehnikom replikacije po Steers-u, koja je standardni postupak bakterijskog testiranja in vitro, opisanoj u Steers idrugi: "Antibiotics and Chemoptherapy", 9, 307, (1959.).

Aktivnost spojeva ovog izuma in vivo može se odrediti konvencionalnim studijama zaštite životinja, dobro poznatim stručnjaku u datom području tehnike, obično sprovedenim na glodavcima.

U skladu s jednim postupkom in vivo spojeve se procjenjuje prema njihovoj djelotvornosti u mišjim modelima akutne bakterijske infekcije. Primjer jednog takvog sustava in vivo prikazan je kako slijedi. Miševi (CF1 miševi miješana spola; 18-20 g) skupe se u kaveze po dolasku i pusti ih se da se aklimatiziraju 1-2 dana prije početka studije. Akutna infekcija se izazove intraperitonealnom inokulacijom bakterija (Staphylococcus aureus soj 01A1095) suspendiranim u 5 % sterilnoj svinjskoj želučanoj sluzi. Inokulum se priredi: rastom prekonoćne kulture na 37 °C, na krvnom agaru, skupljanjem dobivenog rasta s površine i sterilnim moždano-srčanim bujonom, te podešavanjem te suspenzije prema zamućenosti, tako da njeno razrjeđenje 1:10 u sterilnoj svinjskoj želučanoj sluzi dovede do 100 % smrtnosti.

Miševi (po 10 u grupi) se tretiraju supkutano, 30 minuta odnosno 4 sata nakon inokulacije. Odgovarajuće netretirane (inficiranie, ali ne i tretirane) i pozitivne (vankomicin, minociklin itd.) kontrole su uključene u svaku studiju. Postotak preživljenja se bilježi nakon četverodnevnog perioda opažanja; PD50 (količina u mg/kg/dozi izračunata da zaštiti 50 % inficiranih životinja).

Spojevi ovog izuma i njihove farmaceutski prihvatljive soli (u daljnjem tekstu "aktivni spojevi") mogu se davati oralnim, parenteralnim, lokalnim, ili rektalnim načinom u tretmanu bakterijskih i protozoa infekcija. Općenito, te spojeve se preporučljivo daje u dozama od oko 0,2 mg/kg tjelesne težine dnevno do oko 200 mg/kg tjelesne težine dnevno u pojedinačnim ili podijeljenim dozama (tj. od 1 do 4 doze dnevno), iako se mogu pojaviti varijacije ovisno o vrsti, težini i stanju tretiranog subjekta, te o odabranom načinu unošenja. Međutim, razina doza u rasponu od 3 mg/kg/danu do 60 mg/kg/danu je najpreporučljivija. Varijacije će se svakako desiti ovisno o vrsti tretiranog sisavca, ribe ili ptice, te individualnom odgovoru na dati lijek, kao i odabranom tipu farmaceutskog pripravka, te vremenskom periodu i intervalu u kom se takvo davanje vrši. U izvjesnim slučajevima će razine doza ispod donje granice gore navedenog raspona biti i više no dovoljne, dok još veće doze mogu uzrokovati razne štetne nuspojave, s tim da se tako velike doze podijele u više malih za davanje tijekom dana.

Aktivni spojevi mogu se davati sami ili u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim nosačima ili razrjeđivačima prethodno navedenim načinima, a takvo davanje može se provesti u pojedinačnoj ili višestrukim dozama. Podrobnije rečeno, aktivni spojevi mogu se davati u velikom rasponu različitih oblika doziranja, tj. mogu se kombinirati s različitim farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačima u obliku tableta, kapsula, dražeja, pastila, drops-bombona, praškova, sprejeva, krema, masti, supozitorija, želea, gelova, pasta, losiona, pomasti, vodenih suspenzija, otopina za injekcije, napitaka, sirupa i slično. Takvi nosači uključuju krute razrjeđivače ili punila, sterilne vodene medije i razna netoksična organska otapala itd. Osim toga, oralni farmaceutski pripravci mogu se pogodno zasladiti i/ili aromatizirati. Općenito, aktivni spojevi u takvim doziranjima dolaze u masenim koncentracijama koje variraju od oko 5,0 % do oko 70 %.

U tabletama za oralno davanje dolaze različiti dodaci, npr. mikrokristalna celuloza, natrijev citrat, kalcij karbonat, dikalcij fosfat, i glicin, uz koji se mogu koristiti različiti dezintegransi, npr. škrob (po mogućnosti iz kukuruza, krumpirna ili tapioke), alginska kiselina i razni složeni silikati, uz granulacijska veziva, npr. polivinilpirolidon, saharoza, želatina i agacija. Osim toga, za tabletiranje su često vrlo korisna mazila, npr. magnezij stearat, natrij lauril sulfat i talk. Kruti pripravci sličnog tipa mogu se također koristiti kao punila u želatinskim kapsulama; poželjni materijali u vezi s tim također uključuju laktozu ili mliječni šećer, kao i visokomolekulske polietilen glikole. Kada su vodena otopina i/ili napitak namijenjeni oralnoj primjeni, aktivni spoj se može kombinirati s različitim sladilima ili aromama, obojivačima ili bojilima, te, ako se želi, emulgatorima i/ili sredstvima za suspendiranje, kao i različitim razrjeđivačima, npr. vodom, etanolom, propilenglikolom, glicerinom i raznim njihovim kombinacijama.

Otopine aktivnog spoja u sezamovom ili kikirikijevom ulju, ili u vodenom etanolu ili propilenglikolu mogu se koristiti za parenteralno davanje. Upotreba ciklodekstrinskog derivata, npr. natrijeve soli β-ciklodekstrinsulfobutil etera (v. US patent 5,134,127) može također biti korisna. Vodene otopine bi trebale, po potrebi, biti odgovarajuće puferirane za intravenske injekcije. Uljne otopine su pogodne za intraartikulacijske intramuskularne i supkutane injekcije. Pripravljanje svih tih otopina se pod sterilnim uvjetima lako postiže standardnim farmaceutskim tehnikama poznatim stručnjaku u tom polju tehnike.

Osim toga, u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom, moguće je aktivne spojeve ovog izuma davati lokalno, kao npr. kreme, želee, gelove, paste, flastere, masti i slično.

Aktivni spojevi se životinjama različitim od ljudi mogu davati u krmivu ili oralno, kao tekući ljekoviti pripravak.

Aktivni spojevi se mogu davati i u obliku liposomskih prijenosnih sustava, npr. malih jednoslojnih vezikula, velikih jednoslojnih vezikula i višeslojnih vezikula. Liposome se može načiniti od niza fosfolipida, npr. kolesterola, stearilamina ili fosfatidilkolina.

Aktivni spojevi mogu biti i vezani na topive polimere kao usmjerljive nosače lijekova. Takvi polimeri mogu uključivati polivinilpirolidon, piranski kopolimer, polihidroksipropilmetakrilamid fenil, polihidroksietil aspartamid-fenol, ili polietilenoksid-polilizin supstituiran palmitoilnim ostacima. Osim toga, aktivni spoj može biti vezan na klasu biorazgradivih polimera korisnih za postizanje kontroliranog otpuštanja lijeka, npr. polilaktatnu kiselinu, poliglikolnu kiselinu, kopolimere polilaktatne i poliglikolne kiseline, poli-�-kaprolakton, polihidroksibutiratnu kiselinu, poliortoestere, poliacetale, polihidropirane, policijanoakrilate i umrežene ili amfipatske blok-kopolimer hidrogelova.

Ovaj izum je detaljnije objašnjen i protumačen u dolje opisanim pripravcima i primjerima. U pripravcima i primjerima "rt" (s.t.) označava sobnu temperaturu u rasponu od oko 20-25 °C.

Pripravak 1

Pet (5) ml smrznute količine kulture bakterije Streptomyces hygroscopicus NRRL 2388 (uskladištene na -80 °C u 20 % glicerol/80 % inokulacijskom mediju) inokulirano je u 1l inokulacijskog medija (Corn Products Com. cereloza 13 g/l, Hubinger škrob 7 g/l, kruti sastojci Roquette kukuruznog luga 3 g/l, Sheffield Brand Products NZ Amine YTT 7 g/l, Baker CoCl2·6H2O 0,002 g/l, KH2PO4 0,7 g/l, MgSO4·7H2O 1,3 g/l, amonij sulfat 0,7 g/l Dow Chemical P2000 otpjenjivač 1 kap/tikvici, Colfax sojino ulje 2 kapi/tikvici, pH do 7 prije autoklaviranja) u Fernbach tikvicu od 2,8 l. Kultura je rasla 3 dana na 29 °C s 200 okretaja u minuti na tresilici s 5,08 cm hoda. Narasla kultura koristi se za inokulaciju 8 l medija za sterilnu higromicinsku fermentaciju (Albaglos kalcij karbonat 1 g/l, Sheffield Brand Products NZ Amine YTT 5 g/l, Hubinger škrob 20 g/l Archer Daniels Midland Nutrisoy brašno 10 g/l, Dow Chemical P2000 otpjenjivač 1ml/l, Baker CoCl2·6H2O 0,002 g/l, Colfax sojino ulje 2 ml/l, cereloza 10 g/l, NaCl 10 g/l, pH do 7 prije autoklaviranja) u fermentoru od 14 l (New Brunswick Microferm, New Brunswick, New Jersey) opremljen s dva Rushton miješala duga 12, 65 mm, razmaknuta 95,25 mm. Bujon je inkubiran na 29 °C, uz brzinu aeracije od 8 l u minuti, i miješanje pri 800 okretaja u minuti. Radi minimizacije proizvodnje epi-higromicina pH se održava između 6,5 i 6,9 tijekom 126 sati, a tada od 6,2 do 6,6 pomoću H2SO4 (15 %) do kraja. Proizvodi fermentacije se skupljaju nakon 143 sata ukupne inkubacije. Tada je odnos između higromicina A i epi-higromicina 31:1.

Šest litara gore spomenutog bujona s proizvodima fermentacije se centrifugira na 8000 okretaja u minuti tijekom oko 15 minuta. Nakon centrifugiranja se talog odbaci, a supernatant (kod pH 6,4 HPLC-om je određeno da sadrži približno 4,12 g aktivnog higromicina) se prebaci u stupac ispunjen s 500 g XAD-16 smole (Rohm and Haas (Philadelphia, Pennsylvania)). Smola je prethodno uravnotežena s 4 osnovna volumena 25 mM dinatrij fosfata, pH 6,0 ("pufer"). Nakon punjenja stupac se ispire s dva osnovna volumena pufera i 2 osnovna volumena 80/20 pufer/metanola, a aktivnost se eluira s 5 osnovnih volumena 50/50 pufer/metanola. Uzorci su ispitani HPLC-om, a oni koji sadrže većinski dio aktivnosti (2,73 g higromicina A) su kombinirani.

Dio tog XAD-16 eluata (približno 800 mg higromicina A) razrijeđen je na 10 % metanola dodavanjem 1,8 l pufera i prebačen na CG-161 stupac od 100 ml (TosoHaas (Montgomeryville, Pennsylvania)) uravnotežen s 4 osnovna volumena 90/10 pufer/metanola. Proizvod je eluiran s 6 osnovnih volumena 50/50 pufer/metanola. Uzorci su ispitani HPLC-om, a aktivi su kombinirani. Kombinirani uzorak je otparen do suhog, a za krutine je određeno da su 65 % težinski čisti. Mali dio tih krutina prebačen je na testiranje.

Oko 500 mg krutina pomiješano je as 500 ml vode i 500 ml etilacetata, te se miješa 20 minuta. Dva sloja se razdvoje, a dio vodenog sloja se osuši kako bi se dobile krutine kojima se odredi 52 % težinske čistoće. Obje krutine (#34945-280-1 i 281-1) ispitane su NMR-om i TLC-om i nađeno je da su higromicin A-aktivni. Osim toga, na NMR-u je uočeno da je odnos higromicin A/epi-higromicin približno 15:1.

Pripravak 2

Pet (5) ml smrznute količine kulture bakterije Streptomyces hygroscopicus NRRL 2388 (uskladištene na -80 °C u 20 % glicerol/80 % inokulacijskom mediju) inokulirano je u 1l inokulacijskog medija (CPC International Inc. cereloza 13 g/l, Hubinger škrob 7 g/l, kruti sastojci Roquette kukuruznog luga 3 g/l, Sheffield Brand Products NZ Amine YTT 7 g/l, Baker CoCl2·6H2O 0,002 g/l, KH2PO4 O,7 g/l, MgSO4·7H2O 1,3 g/l, amonij sulfat 0,7 g/l Dow Chemical P2000 otpjenjivač 1 kap/tikvici, Colfax sojino ulje 2 kapi/tikvici, pH do 7 prije autoklaviranja) u Fernbach tikvicu od 2,8 l. Kultura je rasla 2 do 3 dana na 29 °C s 200 okretaja u minuti na tresilici s 5,08 cm hoda. U dva fermentora od oko 1900 l stavljeno je oko 1400-1500 l medija za sterilnu higromicinsku fermentaciju (Mineral Technologies kalcij karbonat 1 g/l, Sheffield Brand Products NZ Amine YTT 5 g/l, Hubinger škrob 20 g/l Archer Daniels Midland Nutrisoy brašno 10 g/l, Dow Chemical P2000 otpjenjivač 1ml/l, Baker CoCl2·6H2O 0,002 g/l, Colfax sojino ulje 2 g/l, CPC International Inc. cereloza 10 g/l, NaCl 5 g/l). Medij je steriliziran vodenom parom pod tlakom od 1,38 bara kroz 60 minuta u fermentorima. Nakon što se medij ohladi, pomoću fermentorskih cijevi, pH se podesi na 6,5 do 6,7. Uvjeti u fermantoru se podese tako da brzina protoka zraka bude standardnih 570 l u minuti, temperatura 28 °C, izlazni pritisak 0,345 bara, a pH 6,5-6,7 s 25 % natrijevim hidridom i 98 % sumpornom kiselinom. Brzina miješanja u dva fermentora je mijenjana, tako da se razina otopljenog kisika održi 20 % većom od razine zasićenja, mjereno u bujonu neposredno prije inokulacije. Nakon podešavanja fermentorskih kontrolnih uvjeta, u sterilnim uvjetima se u 8 litarskoj aspiracijskoj boci kombinira 5 Fernbach inokulacijskih tikvica. Tim inokulumom se nasadi jedan, nominalni, fermentor od 1900 l, kao što je gore opisano. Taj postupak se ponavlja uz korištenje 4 l inokuluma, tako da jedan fermentor primi 4 l inokuluma, a drugi 5. Svaki fermentor radi oko 114 sata, tijekom kog vremena se fermentacija zaustavi. Bujon se podesi na pH 6,3, uz korištenje 98 % sumporne kiseline, i vrati u fermentor radi obnove.

Dva gore navedena fermentora (pH 6,3, uz odnos higromicina A i epi-higromicina od oko 51:1) su profiltrirana keramičkim filterskim sustavom. Filtrat (1450 g, 1900 l) se prebaci u 76 litarski XAD stupac smole. Taj stupac je prethodno uravnotežen s 4 osnovna volumena otopine trinatrij fosfatnog pufera na pH 6,0 ("pufer"). Nakon punjenja, stupac se ispire s 2 osnovna volumena pufera i 2 osnovna volumena 80/20 pufer/metanola. Aktivnost se, nakon toga, eluira sa stupca s 10 uzoraka (od po oko 190 l) otopine 50/50 pufer/metanola. Aktivni uzorci (oko 1240 g A) su kombinirani i razrijeđeni do konačne koncentracije 10 % metanola dodatkom 4500 l pufera. Upotreba razrjeđivanja (umjesto rotacijskog isparavanja) radi smanjenja koncentracije metanola omogućuje rad na nižim temperaturama kako bi se smanjila razina epi-higromicina, koja raste s temperaturom. Pola te otopine je prebačeno na 40 litarski CG-161 stupac (prethodno uravnotežen s 4 osnovna volumena otopine 90/10 pufer/metanola). Nakon punjenja stupac se ispire s 4 osnovna volumena 80/20 pufer/metanola i eluira s 5,5 osnovnih volumena 50/50 pufer/metanola. Nakon regeneracije i ponovnog uravnoteženja stupca druga polovica aktivnosti se prebaci na stupac i eluira kako je gore opisano. Kombinirani uzorci iz oba pretakanja (120 l, oko 1051 g A) razrijeđeni su do 10 % metanola dodatkom pufera. To se prebaci na regenerirani i reekvilibrirani CG-161 stupac smole. Jednom kad se aktivnost apsorbira na stupac, eluira se s 4 osnovna volumena metanola. Ovaj korak služi i smanjenju razine soli i povećanju koncentracije uzorka prije konačnog otparavanja. Kombinirani uzorci iz konačnog CG-161 stupca otpare se do suhog kako bi se dobilo približno 1kg A aktivnosti. Odnos higromicina A i epi-higromicina je u konačnim krutinama oko 14,5:1.

EKSPERIMENTALNI POSTUPCI ZA PRIMJERE

U slučajevima kad se konačno pročišćavanje vrši kromatografijom na silika-gelu sa sustavom za eluiranje koji sadrži > 10 % metanola, kromatografirani proizvod se prebaci u 89:10:1 kloroform:metanol:koncentrirani amonij hidroksid i filtrira ili otopi u metanolu i propusti kroz 0,45 µM filter. Uklanjanje otapala pod vakuumom daje konačni proizvod. U dolje navedenim postupcima t-BOC označava "terc-butoksikarbonil".

5"-oksimski eterski pripravci

Pripravljanje hidroksilaminskih reagensa za sintezu oksimskih etera, Primjeri 1-92, 1A-116A

Većina hidroksilaminskih reagensa su ili dostupni na tržištu (obično u obliku kiselih soli), ili pripravljeni iz odgovarajućeg alkohola ili halida, preko dolje navedenih postupaka:

1) Pripravljanje ftalimidom zaštićenih benziiznih ili alifatskih hidroksilamina:

Iz alkohola:

Mitsonobu reakcija s dietil azodikarboksilatom i trifenilfosfinom koristiti se za vezanje N-hidroksiftalimida i alkoholnog polaznog materijala, u skladu s postupkom E. Grochowski i J. Jurczak: "Synthesis", 682, (1976.).

Iz bromida ili klorida:

Reakcija N-hidroksiftalimida (1 ekvivalent) s halidnim polaznim materijalom (1,2-2 ekvivalenta) provodi se u otopini DMSO, uz upotrebu kalij karbonata (0,6-2 ekvivalenta) kao alkalije. Reakcije se provode na sobnoj temperaturi, obično uz miješanje preko noći. Prelijevanje reakcijske smjese u vodu daje precipitat, koji se profiltrira da bi se dobio ftalimidom zaštićeni hidroksilamin. U mnogim slučajevima tom materijalu se odmah skida zaštita; može se koristiti i kromatografija na silika-gelu, uz korištenje etil acetat-heksanskih smjesa, za pročišćavanje ftalimidom zaštićenog hidroksilamina.

2) Uklanjanje ftalimidne zaštitne grupe radi dobivanja benzilnog ili alifatskog hidroksilamina:

Deprotekcija ftalimidom zaštićenog hidroksilamina vrši se u reakciji s hidrazin hidratom (1-2 ekvivalenta) u etanolskoj otopini, na temperaturi od sobne do refluksa, tijekom 30 minuta do preko noći. Reakcijska smjesa se profiltrira, a filtrat koncentrira. Taj sirovi produkt se može prenijeti u idući korak kakav je, ili pročistiti. Miješanje sirovog produkta s kloroformom, uklanjanje krutina filtracijom i uklanjanje otapala iz filtrata uklanja suvišni ftalhidrazid. Alternativno, sirovi produkt se otopi u 1 N HCl, i ispere eterom ili etil acetatom. Sušenje konačnih organskih slojeva i uklanjanje otapala daje hidroksilaminski proizvod.

3) Pripravljanje O-aril hidroksilamina:

Supstituirani fenoli se prevode u odgovarajuće O-aril hidroksilamine uz korištenje metilensulfonil hidroksilamin, kao što je opisano u: Y. Endo, T. Okamoto: "Synthesis", 461 (1980.).

Pripravljanje miješanih alkoholnih i halidnih polaznih materijala korištenih u sintezi hidroksilamina:

Općenito se benzil alkoholni derivati mogu prevesti, po želji, u odgovarajuće benzil bromide, tretmanom s 48 % HBr na 65 °C kroz 1-4 sata.

U nizu slučajeva alkoholno polazni materijali se dobiju redukcijom oksidiranih tvari dostupnih na tržištu. 4-cikloheksilbenzojeva kiselina (Primjeri 46 i 47) 3-klor-2-fluorbenzojeva kiselina (Primjeri 13A i 14A) reduciraju se litijaluminih hidridom (2-2,3 ekvivalenta) u tetrahidrofuranu kako bi se dobili odgovarajući alkoholi. 3-(4-klorfenil)propionska kiselina (Primjeri 56 i 57), 3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-karboksilna kiselina (Primjeri 36A i 37A), 4-klor-3-sulfamoil benzojeva kiselina (Primjer 76A), 3-klortiofen-2-karboksilna kiselina (Primjeri 85A i 86A), 5-klortiofen-2-karboksilna kiselina (Primjeri 91A i 92A) te 2,6-dimetilbenzojeva kiselina (Primjeri 98A i 99A) reduciraju se do odgovarajućih alkohola diboranom (1,1-2 ekvivalenta) u tetrahidrofuranu na 0 °C do sobne temperature, tijekom 5-18 sati. 2-fluor-6-metoksibenzonitril se hidrolizira do 2-fluor-6-metoksibenzojeve kiseline tretmanom s 30 % KOH na refluksu, a kiselina se reducira do 2-fluor-6-metoksibenzil alkohola (Primjer 80A) diboranom, kako je gore opisano. 3-trifluormetoksibenzaldehid (Primjeri 62 i 68), 3-cijanobenzaldehid (Primjer 63), benzofuran-2-karbaldehid (Primjeri 65 i 66), 1,4-benzodioksan-6-karbaldehid (Primjeri 83 i 84), 3-fluor-4-metoksibenzaldehid (Primjeri 85 i 86), 6-fluor-4-kromanon (Primjeri 16A i 17A), 3-klor-4-fluorbenzaldehid (Primjeri 19A i 22A), kinolin-3-karbaldehid (Primjeri 23A i 24A), 4-klor-3-fluorbenzaldehid (Primjeri 25A, 26A), 2,3-(metilendioksi)benzaldehid (Primjeri 28A i 29A), 2,4-diklorbenzaldehid (Primjeri 45A i 47A), 2-klor-4-fluorbenzaldehid (Primjeri 46A i 48A), 2-fluor-6-(trifluormetil)benzaldehid (Primjeri 66A i 67A), 2,3-difluorbenzaldehid (Primjeri 68A i 69A), 2-(difluormetoksi)benzaldehid (Primjeri 93A i 94A), te 6-klorkromanon (Primjeri 102A i 103A) reduciraju se do alkoholnih derivata uz korištenje natrij borhidrida (1-2 ekvivalenta) u tetrahidrofuranu ili metanolu, na temperaturi od 0 °C do sobne temperature.

Magnezij sulfat (45 ekvivalenta) u metilen kloridu tretira se koncentriranom sumpornom kiselinom (1 ekvivalent), zatim 4-klormetilbenzojevom kiselinom (1 ekvivalent), te terc-butanolom (5,1 ekvivalent). Miješa se preko noći na sobnoj temperaturi i dobije se terc-butil ester (Primjer 36).

f

4-amino-3,5-diklorbenzojeva kiselina je N-acetilirana acetil kloridom (1,2 ekvivalenta) u dimetilformamidu na 90 °C tijekom 4 sata. Ohlađena reakcijska smjesa se saspe u hladnu vodu, ohladi i filtrira kako bi se dobio acetamidni derivat. Redukcija karboksilne kiseline se provodi litij aluminij hidridom (2 ekvivalenta) u tetrahidrofuranu ma 0 °C kroz 2 sata, kako bi se dobi N-(2,6-diklor-4hidroksimetilfenil)acetamid (Primjer 51).

3-(aminometil)benzil alkohol i 4-(aminometil)benzil alkohol priprave se redukcijom 3- i 4-cijanobenzaldehida (Primjer 51) diboraniom (4-5 ekvivalenata) u THF na sobnoj temperaturi preko noći. Amino grupa 3-(aminometil)benzil alkohola (Primjeri 8A i 9A) i 4-(aminometil)benzil alkohol (Primjer 54) se zaštiti kao N-t-BOC derivat tretmanom s di-terc-butil dikarbonatom (1,1 ekvivalent) u THF na refluksu dok se polazni amino spoj ne potroši.

Reakcija etil 4-fluorbenzoata s piperidinom (3 ekvivalenta) u acetonitrilu provodi se na refluksu 4 dana. Razrjeđivanje ohlađene reakcijske smjese s nekoliko volumena vode filtrira se kako bi se dobio etil 4-(piperidin-1-il)benzoat. Redukcija estera litij aluminij hidridom (2 ekvivalenta) u tetrtahidrofuranu daje odgovarajući alkohol (Primjeri 71 i 72).

5-hidroksimetilbenzofuran (Primjeri 79 i 80) pripravlja se prema postupku K. Hiroya, K. Hashimura i K. Ogasawara: "Heterocycles" 38, 2463, (1994.).

2-fenilpirimidin-5-karbaldehid (Primjeri 81 i 82) pripravlja se prema proceduri J.T. Gupton, J.E. Gall, S.W: Reisinger i drugi: "J. Heterocyclic Chemistry", 28, 1281, (1991.). Aldehid se reducira do odgovarajućeg alkohola natrij bor hidridom u metanolu.

3-hidroksimetil-4-fenilfuran (Primjeri 6A i 7A) pripravlja se po proceduri B.A. Keay, i J.L. Bontront: "Canadian J. Chemistry", 69, 1326, (1991.).

5-klor-2-fluorbenzil bromid (Primjeri 12A i 32A) pripravlja se postupkom A.P. Krapcho, C.E. Gallagher, A. Mammach, M. Ellis, E. Menta i A. Oliva: "J. Heterocyclic Chemistry", 34, 27-32, (1997.).

2-klor-3,4-dimetoksi-benzaldehid prevodi se u 4-klor-1,3-benzodioksol-5-karbaldehid metodom S.T. Ross, R.G. Franz, J.W. Wilson, R.A. Hahn i H.M. Sarau: "J. Heterocyclic Chemistry", 23, 1805, (1986.). Redukcija aldehida se tu provodi natrij bor hidridom (1 ekvivalent) u THF na 0 °C kako bi se dobio 4-klor-1,3-benzodioksol-5-metanol (Primjeri 30A i 31A).

4-fenilfurojeva kiselina pripravlja se metodom M.E. Alonso, P. Jano, M.I. Hernandes, R.S. Greenberg i E. Wenkert: "J. Organic Chemistry", 48, 3047, (1983.). Redukcija u 2-(hidroksimetil)-4-fenilfuran (Primjeri 34A i 35A) provodi se prema W.A. Scrivens, J.M. Tour, K.E. Creek i L. Pirisi: "J. American Chemical Society", 116, 4517, (1994.).

3-klor-2,6-difluorbenzaldehid pripravlja se iz 1-klor-2,4-difluorbenzena pomoću n-butillitija i N,N-dimetilformamida postupkom A.S. Cantrell i drugi: "Medical Chemistry", 21, 4261, (1996.). Redukcija natrij bor hidridom u metanolu daje 3-klor-2,6-difluorbenzil alkohol, koji se tretmanom s 48 % HBr na 65 °C, tijekom 3 sata, prevede u 3-klor-2,6-difluorbenzil bromid (Primjeri 38A i 39A). Sličan tretman 2,3,5,6-terafluortoluena daje 2,3,5,6-tetrafluor-4-metilbenzil bromid (Primjeri 40A i 41A), a 3,5-difluortoluen se na sličan način prevede u 2,6-difluor4-metilbenzil bromid (primjeri 63A i 64A). 3,4-difluoranisol se na sličan način prevede u 2,3-difluor-6-(metoksi)benzil bromid (Primjeri 74A i 75A), a 1-fluor-3-(trifluormetoksi)benzen u 2-fluor-6-(trifluormetoksi)benzil bromid (primjeri 77A i 78A). 2-klor-6-(trifluormetoksi)benzil alkohol (Primjeri 89A i 90A) se pripravlja na sličan način, izuzev što se za formulaciju koristi litij diizopropilamid umjesto n-butillitija.

Vanilin se prevodi u 7-klor-benzodioksol-5-karbaldehid postupkom T.T. Jong, P.G. Williard, J.P. Porwoll: "J. Organic Chemistry", 49, 735, (1984.). Redukcija natrij bor hidridom (1 ekvivalent) u metanolu na sobnoj temperaturi tada daje 7-klor-1,3-benzodioksol-5-metanol (Primjeri 51A i 52A). U tom slučaju, prevođenje u hidroksilaminski reagens provodi se preko mezilatnog derivata kao intermedijera, postupkom R.K. Crossland i K.L. Servis: "J. Organic Chemistry", 35, 3195, (1970.).

3-klor-5-fluorbenzil alkohol (Primjeri 53A i 54A) se pripravlja prema W.R. Meindel, E. von Angerer, H. Schönenberger i G. Ruckdeschel: "J. Medicinal Chemistry", 27, 1111, (1984.).

4-fenil-2-tiazolkarbaldehid pripravlja se metodom analognom K. Inami i T. Shiba: "Bull. Chem. Soc. Jpn.", 58, 352, (1985.). Aldehid se reducira u odgovarajući alkohol natrij bor hidridom u etanolu. Odgovarajući 2-klormetiltiazolni derivat (Primjeri 104A i 105A) pripravlja se tretmanom alkohola tionil kloridom (4 ekvivalenta) u metilen kloridu na sobnoj temperaturi tijekom 2-5 sati.

2,4-difluorpropiofenon se reducira do odgovarajućeg alkohola (Primjeri 106A i 107A) natrij bor hidridom u etanolu.

1-(3-klor-2,6-difluorfenil)etanol idrugi feniletanolski derivati (Primjeri 108A-116A) pripravljeni su tretiranjem odgovarajućih benzaldehidskih derivata metilmagnezij bromidom (1 ekvivalent) u THF na sobnoj temperaturi. Ti alkoholi se tada tretmanom s 48 % HBr, tijekom 1-4 sata, prevode u odgovarajuće benzilbromide.

Pripravljanje oksimskih etera Postupcima (A-I). Primjeri 1-92, 1A-116A

Postupak A

Otopina higromicina A (1 ekvivalent) i hidrokloridne soli odgovarajućeg hidroksilamina (1-2,2 ekvivalenta) u metanolu (grubo 0,1 M higromicina A) tretira se natrij karbonatom (1,1-1,2 ekvivalenta po ekvivalentu hidroksilaminske soli) i grije do refluksa 15 minuta do 2 sata. Reakcije se mogu pratiti na tankoslojnoj kromatografiji korištenjem metanol/kloroforma ili metanol/kloroform/amonij hidroksidnih eluanata. Reakcijska smjesa se tada ohladi do sobne temperature i koncentrira pod vakuumom. Sirovi produkt se pročisti jednim od postupaka J-N.

Postupak B

Otopina higromicina A (1 ekvivalent) i hidrokloridne soli odgovarajućeg hidroksilamina (1-2,2 ekvivalenta) u metanolu (grubo 0,1 M higromicina A) tretira se natrij karbonatom (1,1-1,2 ekvivalenta po ekvivalentu hidroksilaminske soli) i grije do refluksa 18 sati. Reakcije se mogu pratiti na tankoslojnoj kromatografiji korištenjem metanol/kloroforma ili metanol/kloroform/amonij hidroksidnih eluanata. Reakcijska smjesa se tada ohladi do sobne temperature i koncentrira pod vakuumom. Sirovi produkt se pročisti jednim od postupaka J-N.

Postupak C

Otopina higromicina A (1 ekvivalent) i slobodne baze odgovarajućeg hidroksilamina (1-2,2 ekvivalenta) u metanolu (grubo 0,1 M higromicina A) grije se do refluksa 18 sati. Reakcije se mogu pratiti na tankoslojnoj kromatografiji korištenjem metanol/kloroforma ili metanol/kloroform/amonij hidroksidnih eluanata. Reakcijska smjesa se tada ohladi do sobne temperature i koncentrira pod vakuumom. Sirovi produkt se pročisti jednim od postupaka J-N.

Postupak D

Otopina higromicina A (1 ekvivalent) i slobodne baze odgovarajućeg hidroksilamina (1-2,2 ekvivalenta) u metanolu (grubo 0,1 higromicina A) grije se do refluksa 5-6 sati. Reakcije se mogu pratiti na tankoslojnoj kromatografiji korištenjem metanol/kloroforma ili metanol/kloroform/amonij hidroksidnih eluanata. Reakcijska smjesa se tada ohladi do sobne temperature i koncentrira pod vakuumom. Sirovi produkt se pročisti jednim od postupaka J-N.

Postupak E

Otopina higromicina A (1 ekvivalent) i slobodne baze odgovarajućeg hidroksilamina (1-2,2 ekvivalenta) u metanolu (grubo 0,1 M higromicin A) miješa se na sobnoj temperaturi 18 sati. Reakcije se mogu pratiti na tankoslojnoj kromatografiji korištenjem metanol/kloroforma ili metanol/kloroform/amonij hidroksidnih eluanata. Reakcijska smjesa se tada ohladi do sobne temperature i koncentrira pod vakuumom. Sirovi produkt se pročisti jednim od postupaka J-N.

Postupak F

Otopina higromicina A (1 ekvivalent) i slobodne baze odgovarajućeg hidroksilamina (1-2,2 ekvivalenta) u metanolu (grubo 0,1 M higromicina A) miješa se na sobnoj temperaturi 1-5 sati. Reakcije se mogu pratiti na tankoslojnoj kromatografiji korištenjem metanol/kloroforma ili metanol/kloroform/amonij hidroksidnih eluanata. Reakcijska smjesa se tada ohladi do sobne temperature i koncentrira pod vakuumom. Sirovi produkt se pročisti jednim od postupaka J-N.

Postupak G

Odvojene otopine higromicina A (1 ekvivalent) i slobodne baze odgovarajućeg hidroksilamina (1-2,2 ekvivalenta) u metanolu (konačna koncentracija, 0,05-0,1 M higromicina A) kombiniraju se na 0 °C i pusti se da se zagriju do sobne temperature tijekom 1-2 sata. Reakcije se mogu pratiti na tankoslojnoj kromatografiji korištenjem metanol/kloroforma ili metanol/kloroform/amonij hidroksidnih eluanata. Reakcijska smjesa se tada ohladi do sobne temperature i koncentrira pod vakuumom. Sirovi produkt se pročisti jednim od postupaka J-N.

Postupak H

Otopina higromicina A (1 ekvivalent) i slobodne baze odgovarajućeg hidroksilamina (1-2,2 ekvivalenta) u metanolu (konačna koncentracija, 0,05-0,1 M higromicina A) miješa se na 0 °C 2-3 sati. Reakcije se mogu pratiti na tankoslojnoj kromatografiji korištenjem metanol/kloroforma ili metanol/kloroform/amonij hidroksidnih eluanata. Reakcijska smjesa se tada ohladi do sobne temperature i koncentrira pod vakuumom. Sirovi produkt se pročisti jednim od postupaka J-N.

Postupak I

Supstrat (v. Tablicu za supstrate koji se koriste) se otopi u trifluoroctenoj kiselini u koncentraciji od oko 0,1 M, miješa na sobnoj temperaturu 15 minuta, kada se trifluoroctena kiselina ukloni pod vakuumom. Doda se nekoliko volumena otopine 89:10:1 kloroform:metanol:koncentrirani amonij hidroksid, a hlapive tvari se uklone pod vakuumom. Neutralizacija se ponovi, a koncentriranje se provodi pod vakuumom, čime se dobiva sirovi produkt.

Pročišćavanje oksimskih etera. Postupci (J-N1)

Postupak J

Pročišćavanje se provodi kromatografijom na silika-gelu. Sirovi produkt je općenito predapsorbiran na silika-gelu dodatkom suhog silika-gela u metanolsku otopinu produkta, nakon čeka se otapalo do kraja ukloni. Elucija na stupcu se provodi otopinom metanola u kloroformu, općenito 5-20%, često kao stupnjeviti gradijent.

Postupak K

Pročišćavanje se provodi kromatografijom na silika-gelu. Sirovi produkt je općenito predapsorbiran na silika-gelu dodatkom suhog silika-gela u metanolsku otopinu produkta, nakon čeka se otapalo do kraja ukloni. Elucija na stupcu se provodi otopinom metanola u metilen kloridu, općenito 5-20%, često kao stupnjeviti gradijent.

Postupak L

Pročišćavanje se provodi kromatografijom na silika-gelu. Sirovi produkt je općenito predapsorbiran na silika-gelu dodatkom suhog silika-gela u metanolsku otopinu produkta, nakon čeka se otapalo do kraja ukloni. Elucija na stupcu se provodi ternarnom otopinom kloroform:metanol:amonij hidroksid, čiji se sastav kreće od 289:10:1 do 39:10:1, ovisno o Rf vrijednosti produkata i polaznih materijala. Stupci se često eluiraju kao stupnjeviti gradijent. U slučaju Primjera 55 konačni eluans je 73:25:2.

Postupak M

Pročišćavanje se provodi kromatografijom na silika-gelu. Sirovi produkt je općenito predapsorbiran na silika-gelu dodatkom suhog silika-gela u metanolsku otopinu produkta, nakon čeka se otapalo do kraja ukloni. Elucija na stupcu se provodi ternarnom otopinom metilen klorid:metanol:amonij hidroksid, čiji se sastav kreće od 322:10:1 do 56:10:1, često kao stupnjeviti gradijent.

Postupak N

Pročišćavanje se vrši C18 reverznom kromatografijom, uz eluiranje 10-100% metanol-vodenom otopinom, ovisno o Rf vrijednosti produkata i polaznih tvari. Stupci se općenito eluiraju kao stupnjeviti gradijenti.

Postupak N1

Pročišćavanje se vrši C18 reverznom kromatografijom, uz eluiranje smjesom acetonitrila i 7 mM kalij fosfatnog pufera pH 7. Izolirane komponente bile su manjinski produkti iz reakcijske smjese, dobiveni iz epi-higromicina (alfa stereokemija na C-4") koji se nalaze u higromicinskom polaznom materijalu.

5"-aminski pripravci. Primjeri 93-101

Postupci (O-R) za pripravljanje aminskih derivata

Postupak O

Otopina higromicina A u metanolu (0,1 M) tretirana je aminom (1 ekvivalent) i miješana 10 minuta na sobnoj temperaturi. Doda se octena kiselina (3 ekvivalenta), zatim natrij triacetoksibor hidrid (3 ekvivalenta), a reakcijska smjesa se miješa još 24 sata. Nakon tretmana malim volumenom zasićene vodene otopine natrij bikarbonata, otapala se uklone pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na silika-gelu, uz eluiranje smjesom kloroform:metanol:amonij hidroksid, sastava 89:10:1 do 70:28:1, često kao stupnjeviti gradijent.

Postupak P

Otopina higromicina A u metanolu (0,1 M) tretirana je aminom (2-4 ekvivalenta) i miješana 1 sat na sobnoj temperaturi. U slučajevima kada je stvaranje imina usporeno, dodaju se 3 Å molekulska sila, a smjesa se miješa preko noći. Doda se natrij bor hidrid (1-2 ekvivalenta), a reakcijska smjesa se miješa 2-24 sata. Nakon tretmana malim volumenom zasićene vodene otopine natrij bikarbonata (sita se, ako su prisutna, otfiltriraju), otapala se uklone pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na silika-gelu, uz eluiranje smjesom kloroform:metanol:amonij hidroksid, sastava 89:10:1 do 80:18:1.

Postupak Q

Vodena otopina aminoderivata higromicina A (0,1 M) tretira se formaldehidom (5 ekvivalenata), a tada mravljom kiselinom i 5 sati miješa na 90 °C, a onda 48 sati na sobnoj temperaturi. Nakon dodatka zasićene otopine vodenog natrij bikarbonata, reakcijska smjesa se miješa, a bistri supernatant se dekantira. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu uz eluiranje kloroform:metanol:amonij hidroksidom, odnosa 80:19:1.

Postupak R

Otopina higromicina A u metanolu (0,1 M) tretira se anilinom (4 ekvivalenta), dodaju se 3 Å molekulska sita i sve se s sata miješa na 50 °C ili na 70 °C preko noći. Nakon što se reakcijska smjesa ohladi do sobne temperature, doda se natrij bor hidrid (1-2 ekvivalenta), a miješanje se nastavlja još 2-48 sati na sobnoj temperaturi. Doda se mali volumen zasićenog vodenog natrij bikarbonata, sita se otfiltriraju, a filtrat se koncentrira pod vakuumom. Sirovi ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu ili silika-gelu, eluiranjem s 80:19:1 kloroform:metanol:amonij hidroksidom.

5"-amidni pripravci. Primjeri 102-104

Pripravljanje amidnih derivata. Postupci S-T

Sinteza persiliranog 5"-amino higromicina A

a) Otopinu higromicina A, terc-butildimetilsilil klorida (12 ekvivalenata) i imidazola (12 ekvivalenata) u DMF (koncentracija higromicina A je 0,25 M) miješa se 20 sati na 80 °C. Nakon uklanjanja DMF pod sniženim tlakom, rezultirajući ostatak se ekstrahira dietil eterom. Kombinirani eterski ekstrakti isperu se vodom, zatim zasićenom otopinom natrij klorida, osuše preko natrij sulfata, filtriraju i koncentriraju. Sirovi produkt se pročisti kromatografijom na silika-gelu, uz eluiranje 10 % etilacetat/heksanima.

b) Otopinu persiliranog higromicina A u 1:1 metanol:tetrahidrofuranu (0,2 M) tretira se natrij bor hidridom (0,5 ekvivalenata) i miješa 18 sati na sobnoj temperaturi. Nakon uklanjanja utapala pod sniženim tlakom ostatak se otopi u kloroformu, ispere zasićenom otopinom natrij bikarbonata, osuši preko natrij sulfata, filtrira i koncentrira kako bi se dobio sirovi persilirani 5"-alkohol. Pročišćavanje se vrši kromatografijom na stupcu, uz eluiranje 10-20 % etilacetat/heksanima. Naknadna analiza Mosher-ovih estera pokazala je da je stereokemija na 5" glavnog produkta ove reakcije R.

c) Otopinu 5"-alkohola u metilen kloridu (0,2 M) na 0 °C tretira se trimetilaminom (3 ekvivalenta), zatim metansulfonil kloridom (2 ekvivalenta) i miješa 24 sata na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa se prebaci u vodu i ekstrahira metilen kloridom. Kombinirani organski slojevi osuše se preko natrij sulfata, filtriraju i koncentriraju pod vakuumom kako bi se dobio 5"-mezilat.

d) 5"-mezilat u DMF-u (0,2 M) tretira se natrij azidom (10 ekvivalenata) 18 sati miješa na 95 °C. Reakcijska smjesa se prebaci u vodu i ekstrahira dietil eterom, ispere slanom vodom, osuši natrij sulfatom, filtrira i koncentrira pod vakuumom. Sirovi 5"-azid se pročisti kromatografijom na silika-gelu uz eluiranje 10 % etil acetat/heksanima.

e) Otopinu 5"-azida i trifenilfosfina (3 ekvivalenta) u toluenu (koncentracija 5"-azida je 0,2 M) miješa se 18 sati na 105 °C. Toluen se ukloni pod sniženim tlakom i zamijeni tetrahidrofuran/vodom (10/1) (koncentracija higromicinskog derivata je 0,1 M), a smjesa se 5 sati miješa na 75 °C. Reakcijska smjesa se prebaci u vodu i ekstrahira dietil eterom. Kombinirani organski slojevi isperu se slanom vodom, osuše preko natrij sulfata, filtriraju i koncentriraju pod vakuumom. Sirovi produkt se pročisti kromatografijom na silika-gelu, uz eluiranje 20 % etil acetat/heksanima, kako bi se dobio persilirani 5"-aminohigromicin A.

Postupak S

a) Persilirani 5"-aminohigromicin A i odgovarajuća karboksilna kiselina (2 ekvivalenta) miješaju se 3 sata zajedno s EEDQ (1-etoksikarbonil-2-etoksi-1,2-dihidrokinolin, 2 ekvivalenta) u THF na 70 °C (koncentracija persiliranog higromicina je 0,1 M). Reakcijska smjesa se prebaci u vodu i ekstrahira eterom. Kombinirani organski slojevi isperu se 5 % otopinom natrij karbonata, vodom i zasićenom otopinom natrij klorida. Nakon sušenja preko natrij sulfata, organski se ekstrakti filtriraju i koncentriraju kako bi se dobio ostatak koji se kromatografira na silika-gelu uz eluiranje smjesom etil acetata i heksana, kako bi se dobio traženi amid, kao odgovarajući persilil-zaštićeni derivat.

b) Silil grupe se uklone tretmanom otopine 5"-modificiranog higromicina A (1 ekvivalent, 0,1 M) 1 M otopinom tetrabutilamonij fluorida (TBAF; 10 ekvivalnata) u THF 12-24 sata na sobnoj temperaturi. THF pod vakuumom, a sirovi materijal se otopi u smjesi vode i metanola. Ta otopina/suspenzija se prebaci na stupac Dowex (50×4-400) smole (10-30 g smole/mmol TBAF, koja se prevede u OH oblik tretmanom s 0,1-0,2 N natrij hidroksidom i isprana s 1 kolumnarnim volumenom (CV) vode). Stupac se snažno eluira s 1-3 CV vode dok se TBAF ne ukloni i tada se eluira s 50 % vodenim metanolom uz dodatak dušika pod tlakom, kako bi se dobio traženi amidni produkt. Ako se traži dodatno pročišćavanje, provede se kromatografija na silika-gelu (Postupak J-N).

Postupak T

Otopinu odgovarajuće kloroboksilne kiseline (1,2 ekvivalenta) u tetrahidrofuranu tretira se s DEPC (dietilfosforil cijanid, 1,2 ekvivalenta) i trietilaminom (1,2 ekvivalenta), a reakcijska smjesa se miješa 10 minuta. Doda se persiliorani 5"-aminohigromicin A (1 ekvivalent) (koncentracija konačnog derivata higromicina je 0,17 M), a reakcija nastavlja dalje na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa se prebaci u vodu i ekstrahira eterom. Kombinirani organski slojevi isperu se vodenom otopinom natrij karbonata, vodom i zasićenom otopinom natrij klorida, zatim se osuše preko natrij sulfata, filtriraju i koncentriraju pod vakuumom. Sirovi materijal se pročisti kromatografijom na silika-gelu, uz eluiranje smjesom etil acetata i heksana.

Siliranom amidu zaštita se skida s TBAF, kao u postupku S, koraku b.

5"-eter, karbamatni pripravci. Primjeri 105-131

Postupci (U-Z)

Alkiliranje ili aciliranje persiliranog 5"-hidroksihigromicina A (v. Primjere 102-104, postupci a i b) postiže se postupcima U do Y, a silil grupe se zatim uklone postupkom S, korakom b.

Postupak U za pripravljanje benzil estera 5"-higromicina A

Natrij hidrid (60 % disperzija u mineralnom ulju, 10 ekvivalenata) se stavi u, u peći osušenu, tikvicu s okruglim dnom i 3 put ispere heksanima. Ostatak heksana se ukloni pod vakuumom, te se doda tetrahidrofuran (THF) (koncentracija persiliranog higromicina A je 0,1 M), persilirani 5"-higromicin A (1 ekvivalent) i menzil bromid (10 ekvivalenata) na "rt" (sobnoj temperaturi). Rezultirajući mulj grije se 1-4 sata na 50 °C. Reakcija se ohladi do sobne temperature, ugasi vodom te se dva puta ekstrahira kloroformom (CHCl3). Kombinirani organski slojevi se isperu slanom vodom, osuše preko MgSO4 i koncentriraju do polukrutine koju se kromatografira (SiO2, 5-15 % EtOAc:toluen ili EtOAc:heksani) (EtOAc je etil acetat), kako bi se dobio traženi eter.

Postupak V

Otopini persiliranog 5"-hidroksihigromicina A (1 ekvivalent) i benzil bromida (10 ekvivalenata) u THF (0,1 M persiliranog 5"-hidroksihigromicina) doda se kalij terc-butoksid (5 ekvivalenata 1 M otopine u THF) na sobnoj temperaturi. Reakcija je gotova nakon 15 minuta. Reakcija se ugasi dodatkom vode, a produkt se ekstrahira kloroformom. Kombinirani organski ekstrakti osuše se preko MgSO4, koncentriraju pod vakuumom i kromatografiraju (SiO2, 5-15 % EtOAc:toluen ili EtOAc:heksani), kako bi se dobio traženi produkt.

Postupak W

Kalij terc-butoksid (2 ekvivalenta 1 M otopine u THF) se 5 minuta ukapava u otopinu persiliranog 5"-higromicina A (1 ekvivalent) benzil bromida (5 ekvivalenata) u dioksanu (0,1 M persiliranog 5"-hidroksihigromicina A) na sobnoj temperaturi. Reakcija je gotova nakon 15 minuta. Reakciju se ugasi dodatkom vode, a produkt se ekstrahira kloroformom. Kombinirani organski ekstrakti osuše se preko MgSO4, koncentriraju pod vakuumom i kromatografiraju (SiO2, 5-15 % EtOAc:toluen ili EtOAc:heksani), kako bi se dobio traženi produkt.

Postupak X

Fenil izocijanat (7 ekvivalenata) se doda u otopinu persiliranog 5"-hidroksihigromicina A (1 ekvivalent) u toluenu (0,05 M persiliranog 5"-hidroksihigromicina A), a sve se 12-24 sata grije na 60 °C. Sirova reakcijska smjesa se koncentrira i kromatografira (SiO2, 5-15 % EtOAc:toluen ili EtOAc:heksani), kako bi se dobio silirani produkt.

Postupak Y

Benzil izocijanat (7 ekvivalenata) pripravlja se postupkom S.Th. Sigurdson, B. Seeger, U. Kutzke i F. Eckstein: "J. Org. Chem.", 61, 3883, (1996.). taj se doda otopini persiliranog 5"-hidroksihigromicina A (1 ekvivalent), dimetilaminopiridina (0,2 ekvivalenta) i trietilamina (4 ekvivalenta) u toluenu (0,o5 M persiliranog 5"-hidroksihigromicina A) 12-24 sata grije na 70 °C. Sirovu reakcijsku smjesu se koncentrira i kromatografira (SiO2, 5-7 % EtOAc:heksani), kako bi se dobio silirani materijal

Postupak Z

Persilirani 5"-hidroksihigromicin A tretira se s K2CO3 (1,3 ekvivalenta) u metanolu (0,1 M), a sve se miješa 14-20 sati. Metanol se ukloni pod vakuumom, a ostatak se preuzme u 1:1 EtOAc:heksane i vodu. Organski ekstrakti se isperu s NaHCO3 i slanom vodom, osuše iznad MgSO4, filtriraju i koncentriraju. Bez daljnjeg pročišćavanja taj materijal se dalje tretira alil bromidom (1-3 ekvivalenta) i s K2CO3 (1.4 ekvivalenta) u DMF (0,1 M) kroz 14-24 sati. Reakcijska smjesa se prebaci u heksan i ispere vodom. Organski ekstrakti se osuše preko MgSO4, filtriraju i koncentriraju do bijele pjene, koja se sastoji od alilski zaštićenih fenolskih hidroksi grupa, koji se kasnije koristi bez daljnjeg pročišćavanja. 5"-hidroksihigromicin A se alkilira benziloksiklormetil eterom, pod uvjetima Postupka X. Alilna grupa se ukloni postupkom B.H. Jaynes, N.C. Elliot i D.L. Schicho: "J. Antibiot." 45, 1705, (1992.). Silil gripe se uklone po Postupku S, koraku b.

5"-olefinski Pripravci. Primjeri 132-140

Pripravljanje olefinskih derivata. Postupci AA-EE

Postupak AA

Otopinu higromicina A i (karboksimetilen)trifenilfosforana (2 ekvivalenta) u DMF (0,1 M higromicina) miješa se 15 sati na 70 °C. DMF se ukloni pod sniženim tlakom, a rezultirajući ostatak se kromatografira na silika-gelu, uz eluiranje smjesom kloroforma, metanola i amonij hidroksida (80:19:1), kako bi se dobio nezasićeni ester Primjera 132.

Postupak BB

Etil ester iz Primjera 132 otopi se u vodi i tetrahidrofuranu (1:1) (0,25 M), tretira natrij hidroksidom (3 ekvivalenta) i miješa 6 sati na sobnoj temperaturi. Nakon uklanjanja tetrahidrofurana pod sniženim tlakom, pH se podesi na 4 dodatkom 1 N HCl. Vodena otopina se koncentrira do suhog pod sniženim tlakom, a rezultirajući ostatak se pomiješa s MeOH i filtrira. Filtrat se koncentrira kako bi se dobila karboksilna kiselina iz primjera 133.

Postupak CC

Otopinu karboksilne kiseline iz primjera 133, DCC (dicikloheksilkarbodiimid, 1 ekvivalent), i HOBT (hidroksibenzotriazol, 1 ekvivalent) u DMF-u (0,25 M) tretira se odgovarajućim aminom (1 ekvivalent), a reakcijska smjesa se 18 sati miješa na sobnoj temperaturi. Nakon uklanjanja DMF pod sniženim tlakom, rezultirajuće ulje se kromatografira na silika-gelu, uz eluiranje smjesom kloroforma, metanola i amonij hidroksida (89:10:1), kako bi se dobio traženi amid.

Postupak DD

Smjesa karboksilne kiseline iz Primjera 133 i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidroklorida (1 ekvivalent) u DMF-u (0,25 M) tretira se odgovarajućim aminom (1 ekvivalent), a reakcijska smjesa se miješa 18 sati na sobnoj temperaturi. Nakon uklanjanja DMF pod sniženim tlakom, ostatak se pročisti kromatografijom na silika-gelu, uz eluiranje smjesom kloroforma, metanola i amonij hidrtoksida (89:10:1 do 80.19:1).

Postupak EE

Otopinu produkta Primjera 133 u dimetil formamidu (0,25 M) tretira se EEDQ-om (1-etoksikarbonil-2-etoksi-1,2dihidrokinolin, 1,2-2 ekvivalenta) i odgovarajućim aminom (1 ekvivalent), a sve se preko noći miješa na 70 °C. Nakon hlađenja, reakcijska smjesa ili se koncentrira pod vakuumom kako bi se dobio sirovi produkt za pročišćavanje, ili se prebaci u kloroform, a rezultirajuća krutina filtrira kako bi se dobio sirovi proizvod.

Specifični spojevi pripravljeni prema gore navedenim procesima prikazani su niže u tablicama. U tablicama "Pr." znači primjer, "Mol tež." je molekulska težina, "Stereo" je stereokemija oksimskog ostatka (E ili Z), "Post." je postupak za pripravljanje spojeva, a "Maseni spektar" je masena spektrometrija.

Koristeći gore opisanu specifičnu i opću kemiju, dolje izlistani spojevi mogu se pripraviti na analogan način. Svaki od dolje izlistanih spojeva je dio ovog izuma i aktivan je protiv bakterijskih infekcija. Literaturne reference ili preparativne informacije date su za potrebne alkohole i halide kada ti polazni materijali nisu dostupni na tržištu.

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)metil]oksim.

6-benzofurankarbaldehid može se pripraviti postupkom A.S. Tasker i drugi: "J. Med. Chem.", 40, 322, (1997.). Redukcija aldehida natrij bor hidridom i hidrogenacija dvostruke veze pomoću paladija na ugljiku daje 2,3-dihidro-6-benzofuranmetanol.

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)metil]oksim.

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metil]oksim.

Redukcija 2,3-dihidro-5-benzofurankarbaldehida natrij bor hidridom daje 2,3-dihidro-6-benzofuranmetanol.

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metil]oksim.

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)oksim.

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)oksim.

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-(7-klor-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)oksim.

7-klor-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenon može se pripraviti postupkom W.M. Owton i M. Burnavs: "Syn. Com.", 21, 981, (1991.). Redukcija natrij bor hidridom daje 7-klor-1,2,3,4-dihidro-1-nanaftalenol.

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-(7-klor-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)oksim.

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-(7-fluor-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)oksim.

7-klor-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenon može se pripraviti postupkom W.M. Owton i M. Burnavs: "Syn. Com.", 21, 981, (1991.). Redukcija natrij bor hidridom daje 7-fluor-1,2,3,4-dihidro-1-nanaftalenol.

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-(7-fluor-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)oksim.

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-(8-klor-3,4-dihidro-2H-benzopiran-4-il)oksim.

Postupak G. Ariamala i K.K. Balasubramanian: "Tet. Lett.", 29, 3487, (1988.)može se koristiti za pripravljanje 8-klor-2,3-dihidro-4H-1-benzopiran-4-ona; redukcija natrij bor hidridom tada daje 8-klor-2,3-dihidro-2H-1-benzopiran-4-ol.

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-(8-klor-3,4-dihidro-2H-benzopiran-4-il)oksim.

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-(8-fluor-3,4-dihidro-2H-benzopiran-4-il)oksim.

Postupak R. Sarges i drugi: "J. Med. Chem.", 29, 3487, (1988.)može se koristiti za pripravljanje 8-fluor-2,3-dihidro-4H-1-benzopiran-4-ona; redukcija natrij bor hidridom tada daje 8-fluor-2,3-dihidro-2H-1-benzopiran-4-ol.

Postupak R. Sarges i drugi: "J. Med. Chem.", 29, 3487, (1988.)može se koristiti za pripravljanje 8-flour-2,3-dihidro-4H-1-benzopiran-4-ona; redukcija natrij bor hidridom tada daje 8-fluor-2,3-dihidro-2H-1-benzopiran-4-ol.

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[4-(fenilmetil)fenilmetil]oksim.

Redukcija 4-(fenilmetil)benzojeve kiseline diboranom daje 4-(fenilmetil)benzenmetanol.

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[4-(fenilmetil)fenilmetil]oksim.

Redukcija 4-(fenoksi)benzojeve kiseline diboranom daje 4-fenoksibenzenmetanol.

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-3-(difluormetoksi-fenil)oksim.

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-3-(difluormetoksi-fenil)oksim.

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-4-(difluormetoksi-fenil)oksim.

5-deoksi-5-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-4-(difluormetoksi-fenil)oksim.

Tablica 1

[image]

Većina primjera u Tablici 1 imaju prikazanu C-4" stereokemiju, sa oksimskim ostatkom beta orijentacije. Neki primjeri imaju oksim alfa orijentacije, što je označeno u Stereo stupcu.

[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image]

Tablica 2

[image]

U niže navedenim primjerima u Tablici 2, Y1 je H za sve primjere osim Primjera 97 u kojem Y1 je metil.

[image] [image]

Tablica 3

[image]

Tablica 4

[image]

[image] [image] [image] [image]

Tablica 5

[image]

Claims

1. Spoj formule [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, prekursor ili njegova otopina, naznačen time što: R1 je H, a R2 je -NR3R4, -NR4C(O)R3, ili -OR3; ili R1 i R2 zajedno tvore =N-OR3, =CR4R3, =CR4C(O)R3, = CR4C(O)OR3 ili = CR4C(O)NR3R4; svaki R3 se neovisno bira između H, C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, -(CH2)t(C3-C10 cikloalkila), -(CH2)t(C6-C10 arila) i -(CH2)t(4-10-eročlanog heterocikla), gdje t je cijeli broj, od 0-5, navedena alkilna grupa izborno sadrži 1 ili 2 hetero ostatka, koji se bira između O, -S(O)j-, gdje j je cijeli broj od 0-2, i -N(R7)-, uz uvjet da 2 O atoma, 2 S atoma, ili po 1 O i S atom nisu izravno međusobno vezani; navedene cikloalkilna, arilna i heterociklička R3 grupa su izborno kondenzirane s benzenskim prstenom, C5-C8 zasićenom cikličkom grupom ili 4-10-eročlanom heterocikličkom grupom; -(CH2)t- ostaci gore navedenih R3 grupa izborno uključuju ugljik-ugljik dvostruku ili trostruku vezu, gdje t je cijeli broj od 2-5; a gore navedene R3 grupe, izuzev H no uključujući bilo koji od gore navedenih kondenziranih prstena, su izborno supstituirane 1 do 5 R5 grupa, uz uvjet da R3 nije H, metil ili etil, gdje R1 je H, a R2 je -OR3; svaki R4 je neovisno H ili C1-C10 alkil; svaki R5 se neovisno bira između C1-C10 alkila, C3-C10 cikloalkila, halo, cijano, nitro, trifluormetila, difluormetoksi, trifluormetoksi, azido, -OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -NR7C(O)R9, -OC(O)R6, -NR7SO2R9, -SO2NR6R7, -NR7C(O)R6, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -S(O)j(CH2)m(C6-C10 arila), -S(O)j(C1-C6 alkila), gdje j je cijeli broj od 0-2, -(CH2)m(C6-C10 arila), -O(CH2)m(C6-C10 arila), -NR7(CH2)m(C6-C10 arila) i -(CH2)m(4-10-eročlanog heterocikla), gdje m je cijeli broj od 0-4; navedena alkilna grupa izborno sadrži 1-2 hetero ostatka izabrana između O, -S(O)j-, gdje j je cijeli broj od 0-2, i -N(R7)-, uz uvjet da 2 O atoma, 2 S atoma, ili po 1 O i S atom nisu izravno međusobno vezani; navedene alkilna, cikloalkilna, arilna i heterociklička R5 grupa su izborno kondenzirane s C6-C10 arilnom, C5-C8 zasićenom cikličkom grupom ili 4-10-eročlanom heterocikličkom grupom; a navedene alkilna, cikloalkilna, arilna i heterociklička R5 grupa su izborno supstituirane 1-5 supstituenata neovisno odabranih između halo, cijano, nitro, trifluormetila, difluormetoksi, trifluormetoksi, azido, -NR7SO2R9, -SO2NR6R7, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR7C(O)R9, -NR7C(O)R6, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -OR6, C1-C10 alkila, -(CH2)m(C6-C10 arila), i -(CH2)m(4-10-eročlanog heterocikla), gdje m je cijeli broj od 0-4; svaki R6 se neovisno bira između H, C1-C10 alkila, C3-C10 cikloalkila, -(CH2)m(C6-C10 arila) i -(CH2)m(4-10-eročlanog heterocikla), gdje m je cijeli broj od 0-4; navedena alkilna grupa neovisno uključuje 1-2 hetero ostatka izabrana između O, -S(O)j-, gdje j je cijeli broj od 0-2, i -N(R7)-, uz uvjet da 2 O atoma, 2 S atoma, ili po 1 O i S atom nisu izravno međusobno vezani; navedene alkilna, cikloalkilna, arilna i heterociklička R6 grupa su izborno kondenzirane s C6-C10 arilnom, C5-C8 zasićenom cikličkom grupom ili 4-10-eročlanom heterocikličkom grupom; a gore navedeni R6 supstituenti, izuzev H, su izborno supstituirani 1-5 supstituenata neovisno izabranih između halo, cijano, nitro, trifluormetila, difluormetoksi, trifluormetoksi, azido, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -NR7C(O)R8, -C(O)NR7R8, -NR7R8, hidroksi, C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi; svaki R7 i R8 su neovisno H ili C1-C6 alkil, i R9 se bira između supstituenata navedenih u definiciji R6, izuzev H.

2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R1 i R2 zajedno tvore =N-OR3, a R3 je C1-C4 alkil, C2-C4 alkenil, -(CH2)t(C6-C10 aril) ili -(CH2)t(4-10-eročlani heterocikl), gdje t je cijeli broj od 0-3, heterociklična grupa je izborno kondenzirana s benzenskim prstenom, arilna grupa je izborno supstituirana s 5-6eročlanom heterocikličkom grupom, a gore navedene R3 grupe, uključivši navedene izborno kondenzirane ostatke, su izborno supstituirane 1-5 supstituenata neovisno izabranih između nitro, halo, C1-C3 alkoksi, C1-C4 alkila, trifluormetila, acetamido, terc-butoksikarbonilamino, terc-butoksikarbonilaminometila, terc-butoksikarbonila, -NR6R7, fenila, cikoloheksila, karboksi, aminometila, difluormetoksi, trifluormetoksi, cijano, piperidinila, morfolino, fenoksi i feniltio.

3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R1 i R2 zajedno tvore =N-OR3, a R3 je -(CH2)t(C6-C10 aril) ili -(CH2)t(4-10-eročlani heterocikl), gdje t je cijeli broj od 0-3, heterociklička grupa je izborno kondenzirana s benzenskim prstenom, arilna grupa je izborno kondenzirana s 5-6-eročlanom heterocikličkom grupom, a gore navedene R3 grupe, uključivši navedene izborno kondenzirane ostatke, su izborno supstituirane 1-5 supstituenata, neovisno izabranih između nitro, halo, C1-C3 alkoksi, C1-C4 alkila, trifluormetila, acetamido, terc-butoksikarbonilamino, -NR6R7, fenila, cikoloheksila, karboksi, terc-butoksikarbonilaminometila, aminometila, difluormetoksi, trifluormetoksi, cijano, piperidinila, morfolino, fenoksi i feniltio.

4. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R1 je H, R2 je -NR3R4, a R4 je H ili metil, a R3 je-(CH2)t(C6-C10 aril) ili -(CH2)t(4-10-eročlani heterocikl), gdje t je cijeli broj od 0-2, a R3 grupa je izborno supstituirana 1-5 supstituenata, neovisno izabranih između halo, C1-C3 alkoksi, C1-C4 alkila, i trifluormetila.

5. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R1 je H, R2 -NR4COR3, R4 je H, a R3 je C3-C6 cikloalkil, -(CH2)t(C6-C10 aril) ili -(CH2)t(4-10-eročlani heterocikl), gdje t je cijeli broj od 0-2, arilna grupa je izborno kondenzirana s 5-6-eročlanom heterocikličkom grupom, heterociklička grupa je izborno kondenzirana s benzenskim prstenom, a gore navedene R3 grupe, uključivši navedene izborno kondenzirane ostatke, su izborno supstituirane 1-5 supstituenata, neovisno izabranih između halo, C1-C3 alkoksi, C1-C4 alkila, i trifluormetila.

6. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R1 i R2 zajedno tvore =CR4C(O)OR3 ili = CR4C(O)NR3R4, R4 je H, a R3 je H, C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil, -(CH2)t(4-10-eročlani heterocikl) ili -(CH2)t(C6-C10 aril), gdje t je cijeli broj od 0-2, arilna grupa je izborno kondenzirana s 5-6-eročlanom heterocikličkom grupom, heterociklička grupa je izborno kondenzirana s benzenskim prstenom, a gore navedene R3 grupe, izuzev H, uključivši navedene izborno kondenzirane ostatke, su izborno supstituirane 1-5 supstituenata, neovisno izabranih između halo, C1-C3 alkoksi, C1-C4 alkila, -NR6R7 i trifluormetila.

7. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R1 je H, R2 je -OR3, a R3 je C1-C4 alkil, -(CH2)t(4-10-eročlani heterocikl) ili -(CH2)t(C6-C10 aril), gdje t je cijeli broj od 0-2, arilna grupa je izborno kondenzirana s 5-6-eročlanom heterocikličkom grupom, heterociklička grupa je izborno kondenzirana s benzenskim prstenom, a gore navedene R3 grupe, uključivši navedene izborno kondenzirane ostatke, su izborno supstituirane 1-5 supstituenata, neovisno izabranih između halo, C1-C3 alkoksi, C1-C4 alkila, cikloheksila, cijano, trifluormetila, benziloksi i trifluormetila.

8. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R1 je H, R2 je -OC(O)NR3R4, R4 je H, a R3 je -(CH2)t(C6-C10 aril), gdje t je cijeli broj od 0-2, R3 grupa je izborno supstituirana 1-5 supstituenata, neovisno izabranih između halo, C1-C3 alkoksi, C1-C4 alkila, i trifluormetila.

9. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što se navedeni spoj bira između grupa koje se sastoje od: 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(3-fluorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(3-fluorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(benzofuran-2-il)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(benzofuran-2-il)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-fenilmetiloksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-fenilmetiloksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(4-klorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(3,4-diklorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(3,4-diklorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(4-piridinil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(4-(4-morfolinil)fenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[cikloheksilmetil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(4-fluorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(2,4-diklorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(3,4-difluorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(furan-3-il)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(furan-3-il)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(1,3-benzodioksol-5-il)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(1,3-benzodioksol-5-il)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(3-klorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(4-cikloheksilfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(3-aminofenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[[(4-aminometil)fenil]metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[3-(4-klorfenil)propil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[3-(4-klorfenil)propil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(3-(trifluormetoksi)fenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(4-(1-piperidinil)fenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(2-fluorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[2-(feniltio)etil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(benzofuran-5-il)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(benzofuran-5-il)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(2-fenilpirimidin-5-il)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(3-fluor-4-metoksifenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(3,4-dihidro-2H-benzopiran-4-il)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(5,6-dideoksi-5-(metil(fenilmetil)amino-α-L-galakto-furanoz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol; 5-deoksi-[[3-[4-[(5,6-dideoksi-5-fenilamino-α-L-galakto-furanoz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-5-O-[(3,4-diklorfenil)metil]-β-D-altro-furanoz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-[(furan-2-il)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(5-metil-β-D-arabino-hept-5-(E)-enofuranon-1-ilna kiselina)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, etil ester; 5-deoksi-[[3-[4-[[N-(furan-2-il)metil]-(5-metil-β-D-arabino-hept-5-(E)-enofuranon-1-il-amid)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-[3-(fenil)propil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-(2-propen-1-il)oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-(2-propen-1-il)oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-[(4-metilfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-[(4-metoksifenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-[(3-(trifluormetil)fenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-5-O-[(4klorfenil)metil]-β-D-altro-furanoz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-[difenilmetil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-5-fenilkarbamat-β-D-altro-furanoz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-5-[(3,4-diklorfenil)metil]karbamat-β-D-altro-furanoz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-[(3-klorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-[(3-klor-2-fluorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-[(3-klor-2-fluorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-[(3-klor-4-fluorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-[(3-klor-4-fluorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-[(3-klor-5-fluorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-[(3-klor-5-fluorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-[(5-klor-2-fluorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-[(5-klor-2-fluorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-[(3,5-difluorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-[(3,5-difluorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-[(4-klor-3-fluorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-[(4-klor-3-fluorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-[(4-klor-1,3-benzodioksol-6-il)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-[(4-klor-1,3-benzodioksol-6-il)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-[(5-klor-1,3-benzodioksol-6-il)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-[(5-klor-1,3-benzodioksol-6-il)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-[(4-klor-1,3-benzodioksol-5-il)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-[(4-klor-1,3-benzodioksol-5-il)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-[(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-[(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-(7-klor-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-(7-klor-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-(7-fluor-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-(7-fluor-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-(8-klor-2,3-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-(8-klor-2,3-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-(6-klor-2,3-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-(6-klor-2,3-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-(8-fluor-2,3-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-(8-fluor-2,3-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-(6-fluor-2,3-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-(6-fluor-2,3-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-[(kinolin-2-il)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-[(kinolin-2-il)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-[(kinolin-3-il)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-[(kinolin-3-il)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-[4-(fenilmetil)fenilmetil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-[4-(fenilmetil)fenilmetil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-[4-(fenoksi)fenilmetil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-[4-(fenoksi)fenilmetil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-[(3,5-diklorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-[(3,5-diklorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-(fenil)oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-(fenil)oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-[(3-klor-4-fluorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-[(3-klor-4-fluorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-[(4-fluorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-[(4-klorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-[(3,4-difluorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-[(2,4-difluorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-[(2,4-difluorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-[(2,1,3-benzoksadiazol-5-il)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-[(2,1,3-benzoksadiazol-5-il)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-[(2,3,5,6-tetrafluorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-[(2,3,5,6-tetrafluorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-[(2,3-difluorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-[(2,3-difluorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-[(4-fenil-furan-3-il)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-[(4-fenil-furan-3-il)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-[(4-fenil-furan-2-il)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-[(4-fenil-furan-2-il)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-[(2,3-difluor-6-metoksifenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-[(2,3-difluor-6-metoksifenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-[(3-klor-tiofen-2-il)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-[(3-klor-tiofen-2-il)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-[(5-klor-tiofen-2-il)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-[(5-klor-tiofen-2-il)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-[(3-klor-2,6-difluorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-[(3-klor-2,6-difluorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-[(2-fluorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-[1-(3-klorfenil)etil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-(3-difluormetoksi-fenil)oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-(3-difluormetoksi-fenil)oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-(4-difluormetoksi-fenil)oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-(4-difluormetoksi-fenil)oksim; i farmaceutski prihvatljivih soli i otopina navedenih spojeva.

10. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što navedeni spoj se bira između grupa koje se sastoje od: 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(1,3-benzodioksol-5-il)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(3-klorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(3-klorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(3-fluorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(3-fluorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(benzofuran-2-il)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(3,5-diklorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(3,5-difluorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(3,5-difluorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(3-klor-2-fluorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(3-klor-2-fluorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(3-klor-4-fluorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(3-klor-4-fluorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(4-klor-3-fluorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(4-klor-3-fluorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(4-fluorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(4-fluorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(4-klorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(4-klorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(4-fenilfuran-2-il)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(3-klor-5-fluorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(3,4-difluorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(3,4-difluorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(2,3-difluorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(2,4-difluorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(2,4-difluorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(2,3,5,6-tetrafluorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(3-klor-4-fluorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (E)-O-[(3-klor-4-fluorfenil)metil]oksim; 5-deoksi-[[3-[4-[(6-deoksi-β-D-arabino-heksofuranoz-5-uloz-1-il)oksi]-3-hidroksifenil]-2-metil-1-okso-2-(E)-propenil]amino]-1,2-O-metilen-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(5-klor-tiofen-2-il)metil]oksim; i farmaceutski prihvatljivih soli i otopina navedenih spojeva.

11. Farmaceutski pripravak za tretman bakterijske infekcije, protozoa infekcije ili poremetnje povezane s bakterijskom ili protozoa infekcijom kod sisavca, ribe ili ptice, naznačen time što sadrži terapeutski djelotvornu količinu spoja prema zahtjevu 1 i farmaceutski prihvatljivi nosač.

12. Postupak tretiranja bakterijske infekcije, protozoa infekcije ili poremetnje povezane s bakterijskom ili protozoa infekcijom kod sisavca, ribe ili ptice, naznačen time što se sastoji u davanju navedenom sisavcu, ribi ili ptici terapeutski djelotvorne količine spoja prema zahtjevu 1.

13. Postupak pripravljanja pripravka koji sadrži higromicin A i epi-higromicin, gdje je odnos higromicin A:epi-higromicin barem 10:1, naznačen time što se sastoji u fermentiranju bakterije Streptomyces hygroscopicus u mediju s pH < 6,9, na temperaturi od 25-35 °C.

14. Postupak prema zahtjevu 13, naznačen time što navedena bakterija Streptomyces hygroscopicus je Streptomyces hygroscopicus NRRL2388 ili njen mutant, navedeni pH varira od 6,2-6,7, navedena temperatura je oko 29 °C, a odnos higromicin A:epi-higromicin barem 14:1.

15. Postupak prema zahtjevu 13 i 14, naznačen time što se sastoji u održavanju pH navedene smjese od oko 6,0-6,4, a temperature navedene smjese od 25-35 °C tijekom pročišćavanja navedenog higromicina A do ulja.

16. Postupak prema zahtjevu 14, naznačen time što se navedeni pH održava na oko 6,0.

17. Postupak pripravljanja spoja prema zahtjevu 1 gdje R1 i R2 zajedno tvore =N-OR3, naznačen time što se higromicin A tretira hidroksilaminom formule H2N-OR3, ili solju navedenog spoja, gdje R3 je opisan u zahtjevu 1, u inertnom otapalu, izborno u prisustvu alkalije, ako se koristi sol hidroksilamina, uz raspon temperature od 0-65°C.

18. Postupak prema zahtjevu 17, naznačen time što je inertno otapalo metanol, etanol ili piridin, ili smjesa navedenih otapala, navedena alkalija je Na2CO3 ili K2CO3, a navedena temperatura se kreće od 0-25 °C.