SK16452000A3

SK16452000A3 - DERIVµTY HYGROMYCÖNU A

Info

Publication number: SK16452000A3
Application number: SK1645-2000A
Authority: SK
Inventors: Katherine Elizabeth Brighty; Sam Guhan Subramanian; Martin R. Jefson; Robert Gerald Ii Linde; Ellen Lester Mccormick
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 1998-05-04
Filing date: 1999-05-03
Publication date: 2001-09-11
Also published as: DK1075483T3; AP0102296A0; EA003305B1; NO20005552D0; PA8471801A1; IL139165A0; EA200001029A1; AU3341999A; DZ2780A1; AP2001002296A0; ES2209419T3; AP9901527A0; DE69929723D1; DE69913333T2; NO20005552L; PE20000478A1; MA24852A1; ATE317448T1; TNSN99083A1; OA11508A

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových derivátov hygromycínu A, ktoré sú vhodné ako antibakteriálne a antiprotozoálne prostriedky vhodné na použitie pre cicavce vrátane človeka a rovnako pre vtáky a ryby. Vynález sa rovnako týka farmaceutických kompozícií obsahujúcich tieto nové zlúčeniny a spôsobov liečby bakteriálnych a protozoálnych infekcií cicavcov, rýb a vtákov podávaním uvedených nových zlúčenín cicavcom, rybám a vtákom, ktoré je potrebné liečiť.

Doterajší stav techniky

Hygromycín A je prirodzený, fermentáciou pripravený produkt, izolovaný poprvýkrát zo Streptomyces hygroscopicus v roku 1953. Hygromycín A je antibiotikum účinné proti ludským patogénom a je opísaná aj jeho aktivita in vitro voči Serpulina (Treponema) hyodysenteriae, pôvodcovi dyzentérie ošípaných.

Sú opísané aj niektoré semisyntetické modifikácie hygromycínu A, zahŕňajúce nasledujúce: Isono K et al., J.Antibiotics 1957, 10, 21, a R.L.Mann a D.O.Woolf, J.Amer.Chem.Soc. 1957, 79, 120, uvádzajú derivatizáciu 5-ketónu v hygromycíne A na 2,4-dinitrofenyl-hydrazón. Isono K et al., ibid., opisujú rovnako tiosemikarbazón v polohe 5; redukciu 5-ketónu v hygromycíne A na 5-alkohol uvádzajú R.L.Mann a D.O.Woolf, ibid., a rovnako Hecker S.J. et al., Bioorg.Med.Chem.Lett. 1992, 2, 533, a Hecker S.J. et al., Bioorg.Med.Chem.Lett. 1993, 3, 295? furanózové analógy uvádzajú Jaynes B.H. et al., Bioorg.Med. Chem.Lett. 1993, 3, 1531, a Jaynes et al., J.Antibiot., 1992, 45, 1705; analógy v aromatickom kruhu uvádzajú Hecker S.J. et al., Bioorg.Med.Chem.Lett. 1993, 3, 289 a Cooper C.B. et al., • ·· ·· ···· ·· ···· · · ··· • · · · · ··· · ·

Bioorg.Med.Chem.Lett. 1997, 7, 1747; enamidové analógy uvádzajú Hecker S.J. et al., Bioorg.Med. Chem.Lett. 1992, 2, 533; aminocyklitolové analógy uvádzajú Hecker S.J. et al., Bioorg.Med.Chem.Lett. 1992, 2, 1015, a Hecker S.J. et al., Bioorg.Med.Chem.Lett. 1992, 2, 1043. Deriváty hygromycínu A podľa vynálezu vykazujú účinnosť ako voči gramnegatívnym a grampozitívnym baktériám tak voči prvokom.

Súbežne s predloženou prihláškou bola podaná 4. mája 1998 predbežná US. patentová prihláška č.60/084058, autora R. G. Linde II, nazvaná Deriváty 2-deoxy-hygromycínu (registrer zástupca č.PC 10186), týkajúca sa rovnako analógov hygromycínu, ktorá je do tohto opisu plne včlenená odkazom.

Podstata vynálezu

Vynález zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca (1)

a ich farmaceutický prijateľné soli, proliečivá a solváty, kde v uvedenom vzorci (1);

• ·· ·· · ··· ·· ···· ··· · · ·

9 9 9 9 999 9 9 ····· ····· ·· ·

R¹ znamená H a R² znamená -NR³R⁴, -NR⁴C(O)R³, -OC(O)NR³R⁴, alebo -OR³, alebo R¹ a R² spoločne tvoria skupinu =N-OR³, =CR⁴R³, =CR⁴C(O)R³, =CR⁴C(O)OR³, alebo =CR⁴C(O)NR³R⁴;

každý substituent R³ nezávisle znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej H, C^-Ojgalkyl, C2-C10alkenyl, -(CH2)t(^c3“ C10cykloalkyl), -(CH₂)_t(C₆-C₁₀aryl), a -(CH₂)_t(4-10 členný heterocyklyl), kde t znamená celé číslo v rozmedzí 0 až 5, kde uvedená alkylová skupina prípadne obsahuje 1 alebo 2 heteroskupiny zvolené zo skupiny zahŕňajúcej 0, -S(0)j—, kde j znamená celé číslo v rozmedzí 0 až 2, a -N(R⁷)- s výhradou, že dva atómy 0, dva atómy S alebo atóm 0 a atóm S nie sú spolu priamo vzájomne spojené; uvedené cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny R³ môžu byť prípadne kondenzované na benzénový kruh, nasýtenú C₅-C₈cyklickú skupinu, alebo na 4-10 člennú heterocyklickú skupinu; skupiny -(CH₂)_t- v hore uvedených skupinách R³ prípadne zahŕňajú dvojnú alebo trojnú väzbu uhlík-uhlík v prípade že t znamená celé číslo v rozmedzí 2 až 5; a hore uvedené skupiny R³, s výnimkou H avšak vrátane prípadne kondenzovaných kruhov uvedených hore, sú prípadne substituované 1 až 5 skupinami R⁵ s tou výhradou, že R³ neznamená H a metylovú alebo etylovú skupinu keď R¹ znamená H a R² znamená OR³;

každý substituent R⁴ nezávisle znamená H alebo C-j^-Cjqalkylovú skupinu;

každý substituent R⁵ nezávisle znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej Cj-CjQalkyl, C3-C10cykloalkyl, halogén, kyán, nitro, trifluórmetyl, difluórmetoxy, trifluórmetoxy, azido, -OR⁶, —C(0)R⁶, -C(O)OR⁶, -NR⁷C(0)0R⁹, -OC(O)R⁶, -NR⁷SO2R⁹,

-SO₂NR⁶R⁷, -NR⁷C(O)R⁶, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -S(0)j(CH₂)m(C₆C₁₀aryl), -S(O)j(Cj-Cgalkyl), kde j znamená celé číslo v rozmedzí od 0 do 2, -(CH₂ ' -O(CH₂)_m(C₆-C₁₀aryl),

-NR⁷(CH2)m(Cg-C10aryl), a (CH2)m(4-10 členný heterocyklyl), kde m znamená celé číslo v rozmedzí od 0 do 4; kde uvedená alkylová skupina pripadne obsahuje 1 alebo 2 heteroskupiny zvolené zo skupiny zahŕňajúcej O, -S(O)j-, kde j znamená celé číslo v rozmedzí 0 až 2, a -N(R⁷)- s výhradou, že dva atómy 0, dva atómy S alebo atóm 0 a atóm S nie sú spolu priamo vzájomne spojené; uvedené cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny R⁵ môžu byt pripadne kondenzované na Cg-C10arylovú skupinu, nasýtenú C₅-C₈cyklickú skupinu, alebo na 4-10 člennú heterocyklickú skupinu; a hore uvedené alkylové, cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny R⁵ môžu byt prípadne substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, kyán, nitro, difluórmetoxy, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -NR⁷SO2R⁹, -SO2NR⁶R⁷, -c(0)R⁶, -c(o)OR⁶, -OC(O)R⁶, -NR⁷C(O)OR⁹, -NR⁷C(O)R⁶, -C(0)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -OR⁶, ^cl“^c10^alky¹' “í^a “^tCÍI2^m^í4“^{10 členn}Ý heterocyklyl), kde m znamená celé číslo v rozmedzí 0 až 4;

každý substituent R⁶ nezávisle znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej H, ^ci~C10alkyl, C3-C10cykloalkyl, (CH2)m(Cg-Cio^aryl), a (CH2)_m(4-10 členný heterocyklyl), kde m znamená celé číslo v rozmedzí od 0 do 4; kde uvedená alkylová skupina prípadne obsahuje 1 alebo 2 heteroskupiny zvolené zo skupiny zahŕňajúcej O, -S(O)j-, kde j znamená celé číslo v rozmedzí 0 až 2, a -N(R⁷)-, s výhradou, že dva atómy 0, dva atómy S alebo atóm 0 a atóm S nie sú spolu priamo vzájomne spojené; uvedené cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny R⁶ môžu byt prípadne kondenzované na Cg-C₁₀arylovú skupinu, nasýtenú C₅-C₈cyklickú skupinu, alebo na 4-10 člennú heterocyklickú skupinu; a hore uvedené R⁶ skupiny s výnimkou H, ·· ···· ·· • · · · · · • *··· · · ·· ··· ·· · môžu byt prípadne substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, kyán, nitro, difluórmetoxy, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -C(O)R⁷, -C(O)OR⁷, -OC(O)R⁷, -NR⁷C(O)R⁸, -C(O)NR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, hydroxy, Cj-Cgalkyl, a C^-Cgalkoxy;

R každý substituent R a R nezávisle znamená H alebo C^-Cgalkylovú skupinu; a

Q

R znamena skupinu zo skupiny substitučných skupín uvedených pre substituent R⁶ okrem H.

Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (1) zahŕňajú zlúčeniny , kde R¹ a R² spoločne tvoria =N-OR³, a R³ znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej C-^-C^alkyl, C2-C4alkenyl, -(CH2)t(Cg-C10aryl), a -(CH2)t(4-10 členný heterocyklyl), kde t znamená celé číslo v rozmedzí 0 až 3, kde uvedená heterocyklická skupina môže byt prípadne kondenzovaná na benzénový kruh, a arylová skupina je prípadne kondenzovaná na 5 alebo 6 člennú heterocyklickú skupinu, a hore uvedené skupiny R³, vrátane uvedených prípadne kondenzovaných skupín, sú prípadne substituované l až 5 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej nitro, halogén, C1-C₃alkoxy, C₁-C₄alkyl, trifluórmetyl , acetamido, terc.-butoxykarbonylamino, terc.-butoxykarbonylaminometyl, terc.-butoxykarbonyl, -NR⁶R⁷, fenyl, cyklohexyl, karboxy, aminometyl, difluórmetoxy, trifluórmetoxy, kyán, piperidinyl, morfolino, fenoxy a fenyltio.

Ďalšie výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (1) zahŕňajú zlúčeniny, kde R¹ a R² spoločne tvoria =N-OR³, a R³ znamená -(CH₂)_t(Cg-C₁₀aryl) alebo -(CH₂)_t(4-10 členný heterocyklyl), kde t znamená celé číslo v rozmedzí 0 až 3, kde uvedená heterocyklická skupina môže byt prípadne kondenzovaná na benzénový

• • B •	BB • · • B	B B B B B B • B B • B IM	B B BBB • B
···	··	ΒΒ BBB	B B ·

kruh, a arylová skupina je pripadne kondenzovaná na 5 alebo 6 člennú heterocyklickú skupinu, a hore uvedené skupiny R³, vrátane uvedených prípadne kondenzovaných skupín, sú prípadne substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej nitro, halogén, C₁-C₃alkoxy, C₁-C₄alkyl, difluórmetoxy, trifluórmetyl, acetamido, terc.-butoxykarbonyl, terc.butoxykarbonylamino, -NR⁶R⁷, fenyl, cyklohexyl, karboxy, terc.-butoxykarbonylaminometyl, aminometyl, trifluórmetoxy, kyán, piperidinyl, morfolino, fenoxy a fenyltio.

Ďalšie výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (1) zahŕňajú zlúčeniny, kde R¹ znamená H, R² znamená -NR³R⁴, R⁴ znamená H alebo metylovú skupinu a R³ znamená -(CH2)t(C6-C10aryl) alebo -(CH2)t(4-10 členný heterocyklyl), kde t znamená celé číslo v rozmedzí 0 až 2, a hore uvedená skupina R³ je prípadne substituovaná l až 5 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, C1-C₃alkoxy, C₁-C₄alkyl a trifluórmetyl.

Ďalšie výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (1) zahŕňajú zlúčeniny, kde R^ znamená H, R² znamená -NR⁴C(O)R³, R⁴ znamená H a R³ znamená C3-C6cykloalkyl, -(CH2)t(C6-C10aryl) alebo -(CH2)^(4-10 členný heterocyklyl), kde t znamená celé číslo od 0 do 2, kde uvedená arylová skupina je prípadne kondenzovaná na 5 alebo 6 člennú heterocyklickú skupinu a uvedená heterocyklická skupina je prípadne kondenzovaná na benzénový kruh a hore uvedené skupiny R³, vrátane uvedených prípadne kondenzovaných skupín, sú prípadne substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, C1-C₃alkoxy, C₁-C₄alkyl a trifluórmetyl.

Ďalšie výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (1) zahŕňajú zlúčeniny, kde R¹ a R² spoločne tvoria skupinu =CR⁴C(O)OR³alebo =CR⁴C(O)NR³R⁴, R⁴ znamená H a R³ znamená skupinu zahŕ7 ·· ·9 ···· ·· • · · · · B · · • · · · ··· B · • · · ·· ·· ·· φ ňajúcu H, C-^-Cgalkyl, C₃-Cgcykloalkyl, -(CH₂)_t(4-l0 členný heterocyklyl), alebo -(CH₂)_t(Cg-C₁₀aryl), kde t znamená celé číslo od 0 do 2, kde uvedená arylová skupina je prípadne kondenzovaná na 5 alebo 6 člennú heterocyklíckú skupinu a uvedená heterocyklická skupina je prípadne kondenzovaná na benzénový kruh a hore uvedené skupiny R³ okrem H ale vrátane uvedených prípadne kondenzovaných skupín, sú prípadne substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, C₁-C₃alkoxy, C₁-C₄alkyl, NR⁶R⁷, a trifluórmetyl .

Ďalšie výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (1) zahŕňajú zlúčeniny, kde R¹ znamená H, R² znamená -OR³, a R³ znamená C1-C4alkyl, -(CH2)t(4-10 členný heterocyklyl), alebo -(CH2)t(Cg-CiQaryl), kde t znamená celé číslo od 1 do 2, kde uvedená arylová skupina je prípadne kondenzovaná na 5 alebo 6 člennú heterocyklíckú skupinu a uvedená heterocyklická skupina je prípadne kondenzovaná na benzénový kruh a hore uvedené skupiny R³, vrátane uvedených prípadne kondenzovaných skupín, sú prípadne substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, C1-C₃alkoxy, c₁-c₄alkyl, cyklohexyl, kyán, benzyloxy a trifluórmetyl.

Ďalšie výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (1) zahŕňajú zlúčeniny, kde R¹ znamená H, R² znamená -OC(O)NR³R⁴, R⁴ znamená H, a R³ znamená -(CH₂)_t(Cg-C₁₀aryl), kde t znamená celé číslo od q

do 2, a uvedená skupina R je prípadne substituovaná 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, C₁-C₃alkoxy, C₁-C₄alkyl, a trifluórmetyl.

Špecifické výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (1) sú zlúčeniny zvolené zo skupiny zahŕňajúcej:

• · · 9999 · • · 9 9 · · 9 9 9 9 • · · 9 9 ··· 9 9

999 99 99 999

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(3-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(3-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(benzofuran-2-yl)-metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(benzofuran-2-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[13—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-fenylmetyloxim;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-fenylmetyloxím;

5-deoxy-5-[13—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-l,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(4-chlórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(3,4-dichlórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy^-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(3,4-dichlórfenyl)metyl]oxím;

	··	·«	·· · ·	• ·
	•	•	•	• ·	• · ·
	•	•	•	• ···	• ·
• ·	«·	··	• · ·	·· ·

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E) —O—[(4-pyridinyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos- 1-y 1) oxy ] -3 -hydroxyf enyl ] - 2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] 1, 2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(4-(4-morfolinyl)fenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl ] oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo- 2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[cyklohexylmetyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(4-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-b-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(2,4-dichlórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol,(E)-0-[(3,4-difluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[(furan-3-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[C 3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(furan-3-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] - 3-hydroxyf enyl ] - 2-mety l-l-oxo-2 - (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(1,3-benzodioxol-5-yl)metyl]oxím;

	00	e ·	0000	0 0
	•	•	• 0	0	•	• 0
	•	•	•	• ···	0	•
0 ·	00	··	000	··	• 0

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy)-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[(1,3-benzodioxol-5-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos1-y1)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[(3-chlórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfeny1]-2-mety1-1-oxo-2-(E)-propenyl]amino]1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[(4-cyklohexylfenyl)metyl]-oxím;

5-deoxy-5-[C 3—[4—£(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-y1)oxy]-3-hydroxyfeny1]-2-mety1-1-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)—0—[(3-aminofenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[[(4-aminometyl)fenyl]metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[3-(4-chlórfenyl)propyl]oxím;

5-deoxy-5-[C 3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[3-(4-chlórfenyl)propyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[3-(trifluórmetoxy)fenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]11 • ·< ······ ·· ·· · « ··· · « · • · · · ··· ft · • · · · · · ·«· · • » ♦ 9 · · · ♦ ··· 99 99 999 99 9

-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[4-(1-piperidinyl)fenyl)metyljoxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E) —0— C(2-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[2-(fenyltio)etyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-y1)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(benzofuran-5-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(benzofuran-5-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(2-fenylpyrimidin-5-yl)metyljoxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[(3-fluór-4-metoxyfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-fí-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-y1)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(5,6-dideoxy-5-(metyl(fenylmetyl)amino-α-L-galakto-furanos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol;

	• · 9 9 • ·	·· • · • ·	···· • ···	• · • · • «	9
• ·	··	··	• · ·	• ·

5-deoxy-5-[[3-[4-[(5,6-dideoxy-5-fenylamino-a-L-galakto-f uranos-l-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ]-2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ]amino] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-5-0-[ (3,4-dichlórfenyl )metyl ]-β-D-altro-f uranos-l-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] - 2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ]-2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] 1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E) -0-[(furan-2-yl)mety1]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-((5-metyl-p-D-arabino-hept-5-(E)-enofuranuron-l-ylová kyselina)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, etylester,

5-deoxy-5-[[3—[4—[[N-(furan-2-yl)metyl]-(5-metyl-p-D-arabino-hept-5- (E) -enofuranuron-l-yl-amid) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] - 3-hydroxyf enyl ] - 2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[3-(fenyl)propyl]oxím;

5-deoxy-5-[ [ 3 —[ 4— [ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-(2-propen-l-yl)oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-(2-propen-l-yl)oxím;

5-deoxy-5-[ Ľ 3—[ 4—[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ]-2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)—0—[ (4-metylfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5- [ [ 3- [ 4- [ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(4-metoxyfenyl)metyl]oxím;

• ·· •	• é • · • ·	·· • · • ·	···· • ···	·· • · · • ·
···	··	··	···	·· ·

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ]-2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[(3-(trifluórmetyl)fenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-5-0-[(4-chlórfenyl)metyl]-β-D-altro-furanos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[difenylmetyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-5-fenylkarbamát-p-D-altro-furanos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2- (E) —

-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-5-[(3,4-dichlórfenyl)metyl]karbamát-p-D-altro-furanos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(3-chlórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O- [(3-chlór-2-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[ [ 3-[ 4- [ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(3-chlór-2-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[ [ 3— [ 4— [ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(3-chlór-4-fluórfenyl)metyl]oxím;

	·· • · • ·	·· • · • ·	···· • ···	·· • e · • ·
• ·		··	·· ·	·· e

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-y1)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(3-chlór-4-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-y1)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(3-chlór-5-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(3-chlór-5-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(5-chlór-2-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(5-chlór-2-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(3,5-difluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(3,5-difluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-3-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(4-chlór-3-fluórfenyl)metyl]oxím;

	·· • · • ·	·· • · • ·	···· • ···	·· • · • «	··
• ·	··	··	···	··	··

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo- 2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(4-chlór-3-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(4-chlór-l,3-benzodioxol-6-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy^-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(4-chlór-l,3-benzodioxol-6-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(5-chlór-l,3-benzodioxol-6-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(5-chlór-l,3-benzodioxol-6-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo- 2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(4-chlór-l,3-benzodioxol-5-y1)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(4-chlór-l,3-benzodioxol-5-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo- 2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[(2,3-dihydrobenzofuran-6-y1)metyl]oxím;

• ·· • · · • · ·	·· • · • ·	···· • ···	·· • · · • ·
·· ··	·«	···	·· ·

5-deoxy-5-[C 3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-[ (2,3-dihydrobenzofuran-6-y1)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-3-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-[ (2,3-dihydrobenzofuran-5-y1)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy^-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-3~D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-(7-chlór-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-l-yl)oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-(7-chlór-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-l-yl)oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-(7-fluór-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-l-yl)oxím;

	··		··		····	··
	•	•	•	•	•	• · ·
	•	•	•	•	···	• ·
• ·	··		··		···	·· ·

5-deoxy-5-[C 3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-(7-fluór-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-1-y1)oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-(8-chlór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxím;

5-deoxy-5-[C 3—[4—[(6-deoxy-3-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-(8-chlór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-y1)oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-(6-chlór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-(6-chlór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-(8-fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-(8-fluór-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-4-y1)oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-0-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-(6-fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxím;

• ·· • · · • · ·	·· • · • ·	···· • ···	·· • · • ·	•
·· ··	··	···	··	•

5-deoxy-5- [ [ 3-[ 4- [ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ]-2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-(6-fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-y 1) oxy ] -3-hydroxyf enyl ]-2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(chinolin-2-yl)metyl]-oxím;

5-deoxy-5-[ [ 3—[ 4— [ (6-deoxy-3-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(chinolin-2-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] - 2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(chinolin-3-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[ [ 3—[ 4— [ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-uIos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(chinolin-3-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[4-(fenylmetyl)fenylmetyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[4-(fenylmetyl)fenylmetyl]oxím;

5-deoxy-5-[ [ 3—[4—C (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-y 1) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[4-(fenoxy)fenylmetyl]oxím;

• ·· •	·· • · • ·	·· • · • ·	···· • ···	·· • · · • t
···	··	··	·· ·	·· ·

5-deoxy-5-[ [ 3-[ 4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ]-2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-[ 4-(fenoxy)fenylmetyl]oxím;

5-deoxy-5-[ [ 3— [ 4—[ (6-deoxy^-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[ (3,5-dichlórfenyl)metyl ]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[ (3,5-dichlórf enyl) metyl ]oxím;

5-deoxy-5-[C 3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ]-2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-(fenyl)oxím;

5-deoxy-5-[ C 3 — [ 4— [ (6-deoxy-3-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-(fenyl)oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] - 2-metyl-l-oxo- 2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-(3-chlór-4-fluórfenyl)oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] - 2-metyl-l-oxo- 2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-(3-chlór-4-fluórfenyl)oxím;

5-deoxy-5-[ C 3 — [ 4— [ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo- 2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E) -0- [ (4-f luórfenyl) metyl ] oxím;

5-deoxy-5-[ [ 3-[ 4-[ (6-deoxy^-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl )oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[ (4-chlórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[ [ 3 — [ 4— [ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos- 1-y 1) oxy ] - 3 -hydroxyf enyl ] - 2 -mety 1 - 1-oxo- 2 - (E) -propenyl ] amino ] 20

• ··	• e	····	• · e
• · ·	•	• ·	• · ··
• · ·	•	• ···	» · e
·· ··	··	• •e	·· ··

-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-Ο-[(3,4-difluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino ] -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(2,4-difluórfenyl)metyl]-oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[(2,4-difluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(2,1,3,-benzoxadiazol-5-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino ] -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[(2,1,3,-benzoxadiazol-5-y1)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[(2,3,5,6-tetrafluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(2,3,5,6-tetrafluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino ] -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(2,3,-difluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]21

	BB • · • ·	BB • · B B	BBBB • BBB	BB B B B B B
• ·	··	• B	···	BB ·

-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z )-0-[(2,3,-difluórfenyl)metyl ]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[(4-fenyl-furan-3-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(4-fenyl-furan-3-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino ] -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(4-fenyl-furan-2-yl) metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(4-fenyl-furan-2-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino ] -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(2,3-difluór-6-metoxyfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino ] -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(2,3-difluór-6-metoxyfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino ] -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(3-chlór-tiofen-2-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino ] 22 ·· ·· ···· • · · • · ··· ·· ···

-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z )-0-((3-chlór-tiofen-2-yl)metyljoxím;

5-deoxy-5-[[3-(4-((6-deoxy-3~D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl] amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(5-chlór-tiofen-2-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-(4-((6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(5-chlór-tiofen-2-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-(4-((6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(3-chlór-2,6-difluórfenyl )metyl]oxím;

5-deoxy-5-[(3-(4-((6-deoxy^-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-y1)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(3-chlór-2,6-difluórfenyl) mety 1 ] ox í m;

5-deoxy-5-[[3-(4-((6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(2-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-(4-((6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-y 1) oxy ] - 3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[1-(3-chlórfenyl)etyl]oxím;

5-deoxy-5- [(3-(4-(( 6-deoxy^-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z) -0- (3-difluórmetoxyfenyl) oxím;

5-deoxy-5-[ [3-(4-(( 6-deoxy^-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] 23 • ·· ·· ···· • · · • · ··· • · · • · · ·· ··· • · ·· ·

-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Ε)-0-(3-difluórmetoxyfenyl)oxim;

5-deoxy-5-[C 3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-y1)oxy]-3-hydroxyfeny1]-2-mety1-1-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-(4-difluórmetoxyfenyl)oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-mety1-1-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-(4-difluórmetoxyfenyl)oxím;

a ich farmaceutický prijatelné soli a solváty.

V ešte špecifickejšom rozpracovaní vynález zahŕňa nasledujúce zlúčeniny:

5-deoxy-5-[C 3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-((1,3-benzodioxol-5-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[C 3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-y 1)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(3-chlórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-y1)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(3-chlórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-y 1)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(3-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl] amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(3-fluórfenyl)metyl]oxím;

• ·· ·· ···· ·· • · · ··· ··· • · · · · ··· · · ·· ·· ·· ··· ·· ·

5-deoxy-5-[ [ 3—[ 4— [ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ]-2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-[ (benzofuran-2-ylJmetyl]oxím;

5-deoxy-5-[ [ 3-[ 4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ]-2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z) —0—[ (3,5-dichlórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[ [ 3 — [ 4— [ (6-deoxy^-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ]-2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(3,5-difluórfenylJmetyl]oxím;

5-deoxy-5-[ [ 3- [ 4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E) —0—[(3,5-difluórfenylJmetyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)—0—[(3-chlór-2-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(3-chlór-2-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z) —0— [(3-chlór-4-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[ [ 3—[ 4— [ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ]-2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(3-chlór-4-fluórfenyl)metyl]oxím;

• · · ·· ···· ·· ···· · · · ·«· • · · · · ··· · · ··· ·· ·· ··· ·· ·

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-y1)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(4-chlór-3-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino ] -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(4-chlór-3-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(4-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(4-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(4-chlórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(4-chlórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino ] -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(3-chlór-5-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy^-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(3,4-difluórfenyl)metyl]oxím;

• ·· ·· ···· ·· • · · · ··· · · • · ft · * ··· · « ··· ·· ·· ··· ·· ·

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(3,4-difluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[ (2,3-difluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[ (2,4-difluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[C 3 — [4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[ (2,4-difluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(2,3,5,6-tetrafluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[C 3 — [4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-(3-chlór-4-fluórfenyl)oxím;

5-deoxy-5-[C 3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-(3-chlór-4-fluórfenyl)oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(5-chlór-tiofen-2-yl)metyl]oxím;

• «· ·· · · • · I «· ···· • · · • · ··· ··· ·· ·· ··· ·· ··· a ich farmaceutický prijateľné soli a solváty.

Vynález sa rovnako vztahuje na farmaceutické kompozície na liečbu choroby zo skupiny zahŕňajúcej bakteriálnu infekciu, protozoálnu infekciu, a choroby súvisiace s bakteriálnymi alebo protozoálnymi infekciami cicavcov, rýb a vtákov, kde uvedená kompozícia obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca (1) alebo jej farmaceutický prijatelnej soli a farmaceutický prijateľný nosič.

Vynález sa takisto vztahuje na spôsob liečby choroby zo skupiny zahŕňajúcej bakteriálnu infekciu, protozoálnu infekciu, a choroby súvisiace s bakteriálnymi alebo protozoálnymi infekciami cicavcov, rýb a vtákov, kde uvedený spôsob zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca (1) alebo jej farmaceutický prijatelnej soli uvedeným cicavcom, rybám alebo vtákom.

Vynález sa takisto vztahuje na spôsob prípravy kompozície obsahujúcej hygromycín A a epi-hygromycín, v ktorej pomer hygromycínu A k epi-hygromycínu je najmenej 10:1, kde uvedený spôsob zahŕňa fermentáciu Streptomyces hygroscopicus v médie s hodnotou pH menšou ako 6,9 pri teplote v rozmedzí od 25’C do 35’C. Vo výhodnom rozpracovaní tohto spôsobu použitý Streptomyces hygroscopicus je Streptomyces hygroscopicus NRRL2388 alebo jeho mutant, uvedené rozmedzie hodnoty pH je od 6,2 do 6,7, použije sa teplota 29’C a pomer hygromycínu A k epi-hygromycínu je najmenej 14:1. Ďalším aspektom uvedeného spôsobu je, že pri prečistovaní uvedeného hygromycínu A na olej sa uvedená kompozícia udržuje pri hodnote pH 6,0 až 6,4, výhodne pri asi 6,0, a jej teplota sa udržuje v rozmedzí od 25°C do 35’C.

• 99	• ·	9 9 9 9	• 9
• · ·	•	• ·	• · ·
• 99		• ···	• 9
·· ·*	··	···	• 9 9

Výraz liečba použitý v tomto texte, pokial to nie je uvedené inak sa týka reverzie, zmiernenia alebo inhibície progresu danej choroby, alebo prevencie choroby alebo stavu, ku ktorému sa uvedený výraz vzťahuje, alebo k jednému alebo k viacerým symptómom tejto choroby alebo stavu. Výraz liečenie použitý v tomto texte sa vzťahuje na vykonanie liečby tak ako je opísaná bezprostredne hore.

Výrazy alebo vety bakteriálna infekcia, protozoálna infekcia a choroby súvisiace s bakteriálnymi infekciami alebo protozoálnymi infekciami použité v tomto textu zahŕňajú, pokial to nie je uvedené inak, nasledujúce: pneumóniu, otitídu média, sinusitídu, bronchitídu, tonzilitídu a mastoiditídu súvisiace s infekciami vyvolanými Streptoccocus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, E. faecium, E. casselflavus,

S. epidermidis, S. haemolyticus alebo druhmi Peptostreptococcus', faringytídu, reumatickú horúčku a glomerulonefritidu súvisiace s infekciami vyvolanými Streptococcus pyogenes, streptokokmi skupiny C a G, Corynebacterium diphteriae, alebo Actinobacillus haemolyticum; infekcie respiračného traktu vyvolané Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophilla, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae alebo Chlamydia pneumoniaei krvné a tkanivové infekcie zahŕňajúce endokarditídu a osteomyelitídu vyvolané S. aureus, S. haemolyticus, E. faecalis, E. faecium, E.durans, kmeňmi rezistentnými na známe antimikrobiálne prostriedky zahŕňajúce, ale bez obmedzenia iba na nich, beta-laktámy, vankomycín, aminoglykozidy, chinolóny, chloramfenikol, tetracyklíny a makrolidy; nekomplikované infekcie kože a mäkkých tkanív, abscesy, a horúčku šestonedielok vyvolané Staphylococcus aureus, stafylokokmi negatívnymi na koagulázu (tzn. S. epidermidis, S.hemolyticus apod.), Streptococcus pyogenes, Streptococus agalactiae, streptokokmi skupiny C-F

• • · •	·· • · • ·	·· • · • ·	• · · · • ···	·· • · · • ·
···	··	··	···	·· ·

(streptokoky tvoriace drobné kolónie), streptokokmi viridans, Corynebacterium minutissimum, druhmi Clostridium, alebo Bartonella henselae; akútne nekomplikované infekcie močového traktu vyvolané Staphylococcus aureus, druhmi stafylokokov negatívnymi na koagulázu, alebo druhmi Enterococcus; Urethritis a Cerviticis; choroby prenášané pohlavným stykom a vyvolané Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureoplasma urealyticum alebo Neiserria gonorrheae; ochorenia toxínového pôvodu vyvolané infekciou S.aureus (otrava potravinami a syndróm toxického šoku), alebo streptokokmi skupín A,B a C; vredy vyvolané Helicobacter pylori; systemické febrilné syndrómy vyvolané infekciou Borelia recurrentis; lymskú chorobu vyvolanú infekciou Borrelia burgdorferi; konjunktivitídu, keratitídu a dakrocystitídu, vyvolané infekciou Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrheae, S.aureus, S. pneumoniae, S.pyogenes, H.influenzae alebo druhmi Listeria; diseminovanú chorobu vyvolanú komplexom Mycobacterium avium (MAC) vyvolanú infekciou Mycobacterium avium alebo Mycobacterium intracellulare; infekcie vyvolané Mycobacterium tuberculosis, M. leprae, M.paratuberculosis, M.kansasii alebo M. chelonei; gastroenteritídu vyvolanú infekciou Campylobacter jejuni; črevové protozoálne ochorenie vyvolané druhmi Cryptosporidium; odontogénne infekcie vyvolané viridans streptokokmi; pretrvávajúci kaše! vyvolaný infekciou Bordatella pertussis; plynatú sneť vyvolanú infekciou Clostridium perfringens alebo druhmi Bacteroides; a aterosklerózu alebo kardiovaskulárnu chorobu súvisiajíce s infekciou Helicobacter pylori alebo Chlamydia pneumoniae. Bakteriálne a protozoálne infekcie a choroby súvisiace s týmito infekciami, ktoré je možné liečiť alebo vykonávať ich prevenciu u cicavcov, zahŕňajú nasledujúce ochorenia: respiračné ochorenie hovädzieho dobytka vyvolané infekciou P. haemolytica, P.multocida, Mycoplasma bovis alebo druhmi Bordatella·, črevové ochorenia kráv vyvolané infekciou

• ·· • · · • · ·	·· • e • ·	e · · · • • ··	• · · • · ·· t · «
·· ··	··	···	·· ··

prvokmi (tzn. druhmi Coccidia, Cryptosporidia apod.); mastitídu kráv chovaných na mlieko vyvolanú infekciou S. aureus, Strep. uberis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, a druhov Corynebacterium, Enterococcus; respiračné ochorenia ošípaných vyvolané infekciou A.pleuro, P.multocida alebo druhmi Mycoplasma; črevové ochorenia ošípaných vyvolané infekciou Lawsonia intracellularis, Salmonella alebo Serpulina hyodysinteriae; paznechtici hovädzieho dobytka vyvolanú infekciou druhy Fusobacterium; ochorenie hovädzieho dobytka vlasovitými bradavicami vyvolané infekciou Fusobacterium necrophorum alebo Bacteroides nodosus; zápal spojiviek hovädzieho dobytka vyvolaný infekciou Moraxella bovis; zmetanie kráv vyvolané protozoálnou infekciou (tzn. neosporium); infekcie kože a mäkkých tkanív psov a mačiek vyvolaných infekciou S.epidermidis, S.intermediatus, Staphylococcus alebo P. multocida negatívnych na koagulázu; a dentálne alebo ústne infekcie psov a mačiek súvisiacich s infekciou druhy Alcaligenes, Bacteroides, Clostridium, Enterobacter, Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas alebo Prevotella. Ďalšie bakteriálne infekcie a protozoálne infekcie a choroby súvisiace s týmito infekciami, ktoré je možné liečiť alebo vykonávať prevenciu spôsobom podľa vynálezu sú uvedené v práci autorov Sanford J.P. et al., The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy, 26.vydanie (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996).

Výraz halogén použitý v tomto texte znamená, pokiaľ to nie je uvedené inak, fluór, chlór, bróm alebo jód. Výhodné halogénové skupiny zahŕňajú fluór, chlór a bróm.

Výraz alkyl použitý v tomto texte znamená, pokiaľ to nie je uvedené inak, nasýtené jednomocné uhľovodíkové skupiny obsahujúce časti s priamym alebo s rozvetveným reťazcom. Uvedená alkylová skupina môže obsahovať jednu alebo dve dvojné

• ·· • · · • · ·	·· • · • ·	«··· • ···	·· · «f · ·· 0 0 0
·· ··	··	··	·· ··

alebo trojné väzby. Je zrejmé, že ked má uvedená alkylová skupina obsahovať dvojnú alebo trojnú väzbu uhlík-uhlík, je nutné aby táto skupina obsahovala najmenej dva atómy uhlíka.

Výraz aryl použitý v tomto texte znamená, pokial to nie je uvedené inak, organické skupiny odvodené od aromatického uhlovodíka odstránením jedného atómu vodíka, ako je fenyl alebo naftyl.

Výraz 4-10 členný heterocyklyl použitý v tomto texte znamená, pokial to nie je uvedené inak, aromatické alebo nearomatické skupiny obsahujúce jeden alebo viac heteroatómov, z ktorých každý je zvolený zo skupiny zahŕňajúcej O, S a N, kde každá heterocyklické skupina obsahuje 4-10 atómov v kruhu. Nearomatické heterocyklické skupiny zahŕňajú skupiny majúce v kruhu iba 4 atómy, zatial čo aromatické heterocyklické skupiny musia obsahovať najmenej 5 atómov v kruhu. Uvedené heterocyklické skupiny zahŕňajú kruhové systémy kondenzované na benzénové jadro a kruhové systémy substituované jednou alebo viacerými oxo-skupinami. Príkladom 4 člennej heterocyklickej skupiny je azetidinyl (odvodený od azetidínu). Príkladom 5 člennej heterocyklickej skupiny je tiazolyl a príkladom 10 člennej heterocyklickej skupiny je chinolinyl. Príklady nearomatických heterocyklických skupín zahŕňajú pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanyl, piperazinyl, azetidinyl, oxetanyl, tietanyl, homopiperidinyl, oxepanyl, tiepanyl, oxazepinyl, diazepinyl, tiazepinyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl, 2-pyrolinyl, 3-pyrolinyl, indolinyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, dioxanyl, 1,3-dioxalanyl, pyrazolinyl, ditianyl, ditiolanyl, dihydropyranyl, dihydrotienyl, dihydrofuranyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, 3-azabicyklo[3.1.0]hexanyl, 3-azabicyklo[4.1.0]32

• ·· • · · • · ·	·· • * • ·	···· • ···	·· · • · · · t · «
• ··	• 0	···	·· ··

heptanyl, 3H-indolyl a chinolizinyl. Príklady aromatických heterocyklických skupín zahŕňajú pyridinyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, tetrazolyl, furyl, tienyl, izoxazolyl, tiazolyl, oxazolyl, izotiazolyl, pyrolyl, chinolinyl, izochinolinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, cinnolinyl, indazolyl, indozilinyl, ftalazinyl, pyridazinyl, triazinyl, izoindolyl, pteridinyl, purinyl, oxadiazolyl, tiadiazolyl, furazanyl, benzofurazanyl, benzotiofenyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, naftyridinyl a furopyridinyl. Predchádzajúce skupiny odvodené od hore uvedených zlúčenín, môžu byt pripojené v polohe C- alebo v polohe N- kde je to možné. Napríklad skupina odvodená od pyrolu môže znamenat pyrol-l-yl (pripojenie N-) alebo pyrol-3-yl (pripojenie C-).

Výraz farmaceutický prijateľná soľ (soli) použitý v tomto texte zahŕňa, pokiaľ to nie je uvedené inak, soli kyslých alebo bázických skupín ktoré môžu byt prítomné v zlúčeninách podľa vynálezu. Zlúčeniny podľa vynálezu ktoré sú prirodzene bázické sú schopné tvorit rozmanité soli s rôznymi anorganickými alebo organickými kyselinami. Kyseliny ktoré je možné použit na prípravu uvedených farmaceutický prijateľných adičných solí uvedených bázických zlúčenín s kyselinami sú kyseliny tvoriace netoxické adičné soli, tzn. soli obsahujúce farmakologicky prijateľné anióny tvoriace soli ako hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrát, sulfát, hydrogensulfát, fosfát, kyslý fosfát, izonikotinát, acetát, laktát, salicylát, citrát, kyselý citrát, tartrát, pantotenát, hydrogentartrát, askorbát, sukcinát, maleát, gentisát, fumarát, glukonát, glukuronát, sacharát, forraiát, benzoát, glutamát, metánsulfonát, etánsulfonát, benzénsulfonát, p-toluénsulfonát a pamoát [tzn. 1,1'-metylén-bis-(2-hydroxy-3-naftoát)]. Zlúčeniny podľa vynálezu ktoré obsahujú bázickú skupinu ako je aminoskupina,

• ·· • · · • · ·	·· • · • ·	···· • ···	·· · • · ·· • · ·
·· ··	··	• · ·	·· ··

môžu tvoriť farmaceutický prijateľné soli okrem solí kyselín uvedených hore tiež s rôznymi aminokyselinami.

Zlúčeniny podlá vynálezu, ktoré sú prirodzene kyslé, sú schopné tvoriť bázické soli s rôznymi farmakologicky prijateľnými katiónmi. Príklady týchto solí zahŕňajú soli alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, najmä vápenaté, horečnaté, sodné a draselné soli zlúčenín podlá vynálezu.

Zlúčeniny podlá vynálezu obsahujú asymetrické centrá a preto existujú v rôznych enantiomérnych a diastereomérnych formách. Vynález sa vzťahuje na použitie všetkých optických izomérov a stereoizomérov zlúčenín podlá vynálezu a ich zmesí, a na všetky farmaceutické kompozície a spôsoby liečby v ktorých môžu byt použité alebo ktoré ich obsahujú. V tomto ohlade vynález zahŕňa ako konfiguráciu E tak konfiguráciu Z skupiny -OR³ pripojenej k atómu dusíka v prípade, keď skupiny R¹ a R²spoločne tvoria oxímovú skupinu vzorca =N-OR³. Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) môžu rovnako existovať ako tautoméry. Vynález zahŕňa použitie všetkých takýchto tautomérov a ich zmesí.

Predložený vynález rovnako zahŕňa zlúčeniny značené izotopom a ich farmaceutický prijateľné soli, ktoré sú totožné so zlúčeninami všeobecného vzorca (1) s výhradou, že jeden alebo viac atómov je nahradený atómom majúcim atómovú hmotnosť alebo hmotnostné číslo odlišné od atómovej hmotnosti alebo hmotnostného čísla obvyklého pre prirodzený výskyt. Príklady izotopov ktoré je možné včleniť do zlúčenín podľa vynálezu zahŕňajú izotopy vodíka, uhlíka, dusíka, kyslíka, fosforu, fluóru a chlóru ako je ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸0, ¹⁷0, ³⁵S, ¹⁸F, a ³⁶C1. Vynález zahŕňa zlúčeniny podlá vynálezu, ich proliečivá a farmaceutický prijateľné soli uvedených zlúčenín alebo uvedených

	·· • · • 9	99 9999 9 9 9 9 9 999	99 9 9 9 »	• ·
• ·	99	99 999		··

proliečiv, ktoré obsahujú hore uvedené izotopy a/alebo ďalšie izotopy ďalších atómov. Určité zlúčeniny podlá vynálezu značené izotopom, napríklad zlúčeniny v ktorých je včlenený rádioaktívny izotop ako ³H a ¹⁴C sú vhodné na stanovenie distribúcie liečiva a/alebo jeho distribúcie v tkanivách. Osobitne výhodné z hladiska ich prípravy a detegovatelnosti je použitie trítiovaných izotopov tzn. ³H, a uhlíka-14 tzn. ¹⁴C. Ďalej, substitúcie ťažšími izotopmi ako je deutérium, tzn. ²H, môže poskytovať určité výhody pri terapii, vyplývajúce z ich väčšej metabolickej stability, ako je napríklad zvýšený polčas in vivo alebo možnosť zníženej velkosti dávok, čo môže byt za určitých okolností výhodné. Izotopicky značené zlúčeniny všeobecného vzorca (1) podlá vynálezu a ich proliečivá je možné všeobecne pripraviť spôsobmi uvedenými v schémach, príkladoch a v prípravách uvedených ďalej, použitím lahko dostupného, izotopom značeného reakčného prostriedku miesto prostriedku izotopom neznačeného.

Vynález ďalej zahŕňa farmaceutické kompozície obsahujúce proliečivá zlúčenín všeobecného vzorca (1) a spôsoby liečby bakteriálnych infekcií zahŕňajúcich ich podávanie. Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) obsahujúce volnú aminoskupinu, amidoskupinu, hydroxyskupinu alebo karboxylovú skupinu je možné premeniť na proliečivá. Proliečivá zahŕňajú zlúčeniny, v ktorých aminokyselinový zvyšok alebo polypeptidový reťazec dvoch alebo viacerých (napríklad dvoch, troch alebo štyroch) aminokyselinových zvyškov je kovalentne pripojený amidovou alebo esterovou väzbou na volnú aminoskupinu, hydroxyskupinu alebo karboxylovú skupinu zlúčenín všeobecného vzorca (1). Zvyšok aminokyseliny je možné zvoliť zo skupiny zahŕňajúcej, ale bez obmedzenia iba na uvedené aminokyseliny, 20 prirodzene sa vyskytujúcich aminokyselín zvyčajne označovaných tromi písmenami a rovnako zahŕňajúce 4-hydroxyprolín, hydroxylyzín, demozín,

• ·· • · · 9 9 9	99 9 9 9 9	9999 9 999	99 9 9 9 99 9 9 9
99 99	99	999	99 99

izodemozín, 3-metylhistidín, norvalín, beta-alanín, kyselinu gama-aminobutyrovú, citrulín, homocysteín, homoserín, ornitín a metionín-sulfón.

Vynález zahŕňa tiež ďalšie typy proliečiv. Napríklad volné karboxylové skupiny je možné derivatizovat na amidy alebo alkylestéry. Amidové a esterové skupiny môžu obsahovat skupiny zahŕňajúce, ale bez obmedzenia len na nich, éterovú, amínovú a karboxylovú funkčnú skupinu. Volné hydroxyskupiny je možné derivatizovat pri použití skupín zahŕňajúcich, ale bez obmedzenia len na nich, hemisukcináty, fosforečnanové estery, dimetylaminoacetáty a fosforyloxymetyloxykarbonyly ako je opísané v práci autorov Fleisher D., Bong R., Stewart B.H., Advanced Drug Delivery Reviews (1996), 19, 115. Vynález rovnako zahŕňa proliečivá obsahujúce karbamáty hydroxyskupín a aminoskupín ako karbonátové proliečivá a sulfátové estery hydroxyskupín. Vynález rovnako zahŕňa proliečivá vzniknuté derivatizáciou hydroxyskupín na (acyloxy)metyl- a (acyloxy)etylétery, kde acylová skupina môže znamenat alkylester, prípadne substituovaný skupinami zo skupín zahŕňajúcich, ale bez obmedzenia iba na nich, éterovú, amínovú alebo karboxylovú funkčnú skupinu, alebo kde acylová skupina znamená ester aminokyseliny ako je opísané hore. Proliečivá tohto typu sú opísané v práci autorov Robinson et al., J.Medicinal Chemistry (1996), 39, 10.

Na hydroxyskupiny jadra molekuly hygromycínu A je možné selektívne zaviest postranné retazce tvoriace proliečivo. Napríklad je možné vykonať úplnú silyláciu šiestich hydroxyskupín hygromycínu A pomocou napríklad terc.-butyl-dimetylsilylchloridu. Podrobením hexasilylderivátu účinku uhličitanu draselného v metanole pri teplote miestnosti sa selektívne odstránia fenolické silylové skupiny a umožní sa tak v uvedenej • ·· ·· ···· ·· ···· ··· ··· • · · · · ··· · · ·· · ·· ··· ·· ··· polohe ich ďalšia modifikácia. Podía ďalšieho príkladu uskutočnenia, sa neúplnou silyláciou hygromycínu A (pozri PC 10186, R.Linde, Deriváty 2-deoxy-hygromycínu A, predbežná US. Patentová prihláška č.60/084,058, podaná 4. mája 1998) pripraví pentasilylderivát, v ktorom je hydroxyskupina v polohe C-2 volná. Tento derivát je možné selektívnou acyláciou, alkyláciou apod. premeniť na proliečivo s pripojeným reťazcom proliečiva v polohe C-2.

Podrobný opis vynálezu

Prípravu zlúčenín podía vynálezu znázorňuje nasledujúca ďalej uvedená schéma.

Schéma

• ··	··	····	• i ·
• · ·	e	• ·	• · ··
t · ·	•	• ···	• · t
• · ··	··	···	·· ··

Zlúčeniny podlá vynálezu je možné pripraviť lahkým spôsobom. Podlá schémy uvedenej hore je východiskovou zložkou reakcie hygromycín A vzorca (2), ktorý je možné pripraviť spôsobmi v odbore známymi, ako fermentáciou Streptomyces hygroscopicus NRRL 2388. Metylketón v polohe 4 furanózovej cukornej zložky v molekule hygromycínu A môže mat na furanózovom cukre konfiguráciu S (hygromycín A) alebo konfiguráciu R (epi-hygromycín). Pri použití publikovaných spôsobov na fermentáciu a izoláciu hygromycínu A (U.S.Patent 3,100,176; Antibiotic Chemotherapy (1953)3:1268-1278, 1279-1282) sa pripraví hygromycín vo forme zmesi v pomere približne 3:1 hygromycínu A (tzn. 4-(S)-epiméru) s metylketónom na furanózovom cukre orientovanom v polohe beta- ako je znázornené, a epi-hygromycínu. Z literatúry je známe (Journal of Antibiotics 33 (7), 695-704, 1980), že čistý hygromycín A v alkalických roztokoch konvertuje na epi-hygromycín. Starostlivým udržovaním hodnoty pH pod 6,9 počas fermentácie, a hodnoty pH, teploty a expozí38

	·· • 9 • ·	··	···· • ···	·· • · • ·	• ·
• •	• •
• ·	··		··	···	··	• ·

cii rozpúšťadlu počas procesu prečisťovania, je možné dosiahnuť v získanom konečnom produkte pomer hygromycín A : epihygromycín najmenej 14 : 1. Pri použití takto pripraveného produktu je možné pripraviť v podstate čisté izoméry odvodené od 4-(S)-hygromycínu a použiť ich ako základné zložky na ďalšie syntetické modifikácie.

Hygromycín A s vyšším obsahom 4-(S)-epiméru sa pripraví fermentáciou Streptomyces hygroscopicus NRRL2388 alebo jeho mutantov, v prostredí s riadeným pH na hodnotu pod 6,9, výhodne na 6,2 až 6,7 počas procesu výroby. Kultivačné médium obsahuje, ako je pracovníkom v odbore známe, asimilovatelné zdroje uhlíka, dusíka a stopových prvkov. Fermentácia prebieha pri teplote asi 25-35’C, výhodne pri asi 29’C. Priebeh fermentácie sa sleduje napríklad vysokoúčinnou kvapalinovou chromatograf iiou. Inkubácia sa vykonáva tak dlho, až výťažok požadovanej zlúčeniny dosiahne maximum, zvyčajne sa vykonáva 3 až 10 dní, výhodne 4 až 6 dní.

Počas prečisťovania sa tvorba epi-hygromycínu minimalizuje použitím vodného tlmivého roztoku (na rozdiel od netlmenej vody) a riadením pH tokov s požadovanou zložkou na asi 6,0. Tvorba epi-hygromycínu sa rovnako minimalizuje znížením času, počas ktorého je získavaná zložka podrobená vyšším teplotám. V prípade, keď je potrebné znížiť koncentráciu rozpúšťadla je teda výhodné zriediť toky obsahujúce požadovanú zložku vodným tlmivým roztokom a vyhnúť sa tak použitiu rotačnej odparky pri zvýšených teplotách. Medzi prostriedky umožňujúce vyhnúť sa použitiu vyšších teplôt patrí aj použitie kolóny s živicou, vhodnej na zahustenie roztoku, obsahujúcej požadovanú zložku pred konečným stupňom prečistenia a znížiť tak objem roztoku, ktorý sa musí zahrievať na teplotu varu. Konečný stupeň prečistenia potom zahŕňa zahustenie podielov

9

- 39 9999 ·9 • · · · ··· 9 9 • · · · • · · ··· ·· · obsahujúcich požadovanú zlúčeninu pri použití vákua a kúpela s teplotou asi 35-50“C. Čas, pri ktorom je roztok podrobený zvýšeným teplotám, je možné obmedziť jeho zahrievaním k teplote varu v stupňoch.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorých R¹ a R²spoločne tvoria oxím =N0R³, kde R³ má význam uvedený hore, je možné pripraviť spracovaním hygromycínu A (zlúčenina vzorca (2)) s hydroxylamínom všeobecného vzorca R³ONH2, pričom použitý hydroxylamín môže byť vo forme volnej bázy alebo vo forme jeho soli, a výhodne sa použije hydroxylamín vo forme volnej bázy. Reakcia sa vykoná v inertnom rozpúšťadle ako v metanole, etanole alebo pyridíne, s prídavkom bázy ako je Na2CO3 alebo K2CO3 pre prípad, keď sa použije sol hydroxylamínu, napríklad HCI sol, pri teplote v rozmedzí od asi O’C do 65C, výhodne pri teplote od O’C do 25’C. Hydroxylamín vzorca R³ONH2 je možné pripraviť jedným alebo ďalším zo spôsobov uvedených v Bioconjugate Chemistry (1990), 2, 96; Journal of Pharmaceutical Science (1969), 58, 138; a Chem. Pharm. Bull (1967), 15, 345.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorých R¹ znamená H a R² znamená -NR³R⁴, kde R³ a R⁴ majú význam uvedený hore, je možné pripraviť redukčnou amináciou v polohe ketónu na C-5 hygromycíne A. Spojením R⁴NH2 s hygromycínom A v inertnom rozpúšťadle a spracovaním s redukčným prostriedkom ako je NaBH4, NaBH(OAc)3 (Ac znamená acetylovú skupinu) alebo NaCNBH3 sa pripraví produkt, kde R³ = H. Konverzia R³ na skupinu, ktorá má iný význam ako H, sa môže vykonať pomocou príslušného aldehydu alebo ketónu vzorca RC(O)H alebo RC(O)R' (kde R³ znamená RCH2- alebo RR'CH-, a R* a R znamenajú každú zo skupín z rámca skupín uvedených pre R³, ktoré je možné pripojiť prostredníctvom metylénovej skupiny, ako je alkyl, arylalkyl, alebo he-

·· ···· • · • ··· ·· • e terocykloalkyl). Na zavedenie metylovej skupiny ako substituentu R³ je možné použiť Eschweiler-Clarkovu reakciu. Na zavedenie amidoskupiny, pre prípad kde R^x znamená H a R znamená

-NR⁴C(O)R³, sa najskôr zavedie spôsobom uvedeným hore amín vzorca -NHR⁴ a potom sa zavedie acylová zložka vzorca -C(O)R³ spracovaním získaného medziproduktu s aktivovanou formou karboxylovej kyseliny ako je R³COC1 alebo R³C(O)OC(O)R³, alebo pri použití amidového kopulačného prostriedku ako je (2-etoxy-l-etoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolín (EEDQ), 1,1-karbonyldiimidazol (CDI), alebo karbodiimid ako je 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (DCC). Počas hore uvedených spôsobov je možné každú z hydroxylových skupín hygromycínu A, ktoré sú esterifikované uvolnit v konečnom deprotekčnom stupni pri použití K₂CO₃ v metanole.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorých R¹ znamená H a R² znamená -NR⁴C(O)R³, kde R⁴ znamená H a R³ má význam uvedený hore, je možné pripraviť cez primárny amín pripravený redukčnou amináciou hygromycínu A s ekvivalentom amoniaku, napríklad pomocou octanu amónneho a kyántrihydroborátu sodného alebo triacetoxyhydroborátu sodného. Alternatívne je možné uvedený primárny amín pripraviť cez zodpovedajúci azid: 1) hydroxyskupiny hygromycínu A sa uvedú do chráneného stavu napríklad ako ich TBDMS (terc.-butyldimetylsilyl) deriváty, napríklad účinkom TBDMSC1 a amínovej bázy akou je imidazol alebo pyridín; 2) potom sa vykoná redukcia C-5-ketónu hygromycínu A napríklad tetrahydroborátom sodným a získa sa tak persilylovaný C-5-hydroxy-hygromycín; 3) získaný alkohol sa premení na mezylát napríklad prostredníctvom metánsulfonylchloridu a trietylamínu; 4) mezylát sa potom nahradí azidom, napríklad pomocou azidu sodného v N,N-dimetylformamide (DMF); a 5) azid sa potom redukuje na primárny amín pomocou napríklad trifenylfosfínu s následnou vodnou hydrolýzou.

• ·· • · · • · ·	·· • · • ·	···· • ···	·· • · • ·	··
• · ··	··	···	··	··

Reakciou primárneho amínu s aktivovanou formou R³C(O)OH, napríklad s R³C(O)C1 alebo R³C(O)OC(O)R³ sa získa zodpovedajúci amid. Alternatívne je možné použiť súčasne s R³C(O)OH amidové kopulačné prostriedky ako je l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodimid (EDC), dietylfosforylkyanid (DEPC), DCC,

CDI alebo EEDQ. Záverom je možné odstrániť každú chrániacu skupinu pri použití kyseliny ako je kyselina octová, fluorovodík, komplex fluorovodík-pyridín, alebo pomocou fluoridových iónov ako použitím tetrabutylamóniumfluoridu (TBAF).

Na včlenenie skupiny R⁴ majúcej iný význam ako H, je možné amid opísaný hore alkylovat po ochrane všetkých volných hydroxylových skupín napríklad formou silyléterov. Alkyláciu je možné uskutočniť pomocou bázy a alkylačného prostriedku ako je hydrid sodný a príslušný bromid všeobecného vzorca R⁴-Br. Deprotekcia hydroxylových skupín sa potom vykoná kyselinou, ako je kyselina octová, kyselina fluorovodíková a komplex fluorovodík-pyridín.

Alternatívne je možné vykonať redukčnú amináciu hygromycínu A, alebo jeho chránenej formy, pomocou R⁴NH₂ s umožnením reakcie prítomnosťou triacetoxyhydroborátu sodného alebo kyántrihydroboratu sodného. Získaný sekundárny amín je možné acylovať spôsobom opísaným hore s aktivovanou formou R³C(O)OH alebo reakciou s R³C(O)OH pri použití amidového kopulačného prostriedku. Deprotekcia hydroxylových skupín sa potom vykoná spôsobom opísaným hore.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorých R¹ znamená H a R² znamená -OC(O)NR³R⁴ je možné pripraviť reakciou persilylovaného 5-hydroxy-hygromycínu A s izokyanátom R³NCO v toluéne pri teplote od 40C do 110’C, výhodne pri 50-80“C.

	··	··		····	··
	•	•	•	•	•	• ·	··
	•	•	•	•	···	• ·
··	··	··		···	··	··

Môže byt výhodné pridať k reakčnej zmesi dimetylaminopyridín a trietylamín. Produkt tejto reakcie, v ktorom R⁴ znamená H, je možné alkylovať a premeniť tak substituent R⁴ na ^ci^-ciq“ alkylovú skupinu a to prostredníctvom bázy ako je hydrid sodný a alkylačného prostriedku ako je bromid vzorca R⁴-Br. Deprotekciu hydroxylových skupín je potom možné vykonať pomocou kyseliny akou je kyselina octová, fluorovodíková, komplex fluorovodík-pyridín alebo pri použitím fluoridových iónov ako je TBAF.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorých R¹ znamená H a R² znamená -OR³, kde R³ znamená alkylovú skupinu alebo substituovanú alkylovú skupinu, je možné pripraviť alkyláciou zodpovedajúceho alkoholu hygromycínu A. Pri tomto spôsobe sa hydroxyskupiny hygromycínu A vhodne chránia, napríklad formou silyléterov pri použití príslušného reakčného prostriedku ako je trietylsilylchlorid (TESCI), trimetylsilylchlorid (TMSCI) alebo TBDMS a pri použití aminovej bázy ako je imidazol alebo pyridín. Ketónová skupina na C-5 sa potom redukuje vhodným redukčným prostriedkom ako je tetrahydroborát sodný v metanole. Vzniknutý alkohol potom je možné alkylovať pomocou R³-X, kde X znamená odštiepitelnú skupinu ako je Cl, Br alebo metánsulfonát, v prítomnosti bázy ako je hydrid sodný alebo terc.-butoxid draselný. Chrániace skupiny sa potom odstránia pomocou kyseliny ako je kyselina octová, fluorovodíková, komplex fluorovodík-pyridín, alebo pomocou zdroja fluoridových iónov ako je TBAF.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorých R^ znamená H a R² znamená -OR³, kde R³ znamená aromatickú alebo heterocyklickú skupinu, je možné pripraviť reakciou podlá Mitsunobu. Chránený hygromycín-alkohol, pripravený spôsobom opísaným hore sa podrobí reakcii podlá Mitsunobu, reakciou s R³OH sprostred• ·· ·· ···· ·· ···· ··· ··· • · · · · ··· · · ··· ·· ·· ··· ·· ··· kovanou trifenylfosfinom a dietylazodikarboxylátom spôsobom opísaným v práci Hughes D.L., Org.Reactions (1992), 42, 335. Získaný éter sa potom podrobí deprotekcii spôsobom opísaným hore.

Alternatívne je možné zlúčeniny, v ktorých R¹ znamená H a R² znamená -OR³, kde R³ znamená aromatickú alebo heterocyklickú skupinu pripraviť tak, že chránený hygromycín-alkohol sa transformuje na derivát s odštiepitelnou skupinou, napríklad na bromid alebo na mezylát. Odštiepitelná skupina sa potom nahradí R³OH pri použití bázy ako je hydrid sodný, terc.-butoxid draselný alebo uhličitan draselný.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorých R^ a R²spoločne tvoria skupinu =CR⁴C(O)R³, =CR⁴C(O)OR³, alebo =CR⁴C(O)NR³R⁴, kde R³ a R⁴ majú význam uvedený hore, je možné pripraviť cez zodpovedajúce a,β-nenasýtené esterové medziprodukty vzniknuté olefinačnou reakciou ketónu na C-5 hygromycínu A podlá Wittiga alebo podlá Horner-Emmons-Wittiga. Napríklad reakciou hygromycínu A s (karbetoxymetylén)trifenylfosf oranom alebo s (karbetoxyetylidén)trifenylfosforanom sa pripraví nenasýtený etylester. Hydrolýzou uvedeného esteru, napríklad pomocou vodného hydroxidu sodného, sa získa zodpovedajúca karboxylová kyselina (R¹ a R² spoločne tvoria skupinu =CHC(O)OH). V tejto fáze je možné na hydroxylové skupiny hygromycínu zaviesť chrániace skupiny napríklad vo forme ich TES alebo TBDMS éterov ako je opísané hore. Pri príprave esterov opísaných hore je možné karboxylovú kyselinu esterifikovat pomocou R³OH, napríklad účinkom DCC a DMAP alebo CDI a katalyzujúcej bázy ako je etoxid sodný.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorých R¹ a R² spoločne tvoria skupinu =CR⁴C(O)NR³R⁴, je možné pripraviť spra44 • ·· ·· · · • · · • · · ··· ·· ·· ···· ·· • · · · · · • · ··· · · • · · · · ·· ··· ·· · covaním hore uvedeného medziproduktového derivátu karboxylovej kyseliny (R¹ a R² spoločne tvoria skupinu =CHC(O)OH) s amínom vzorca R³NH2 a amidového kopulačného prostriedku ako je DCC, CDI, EEDQ, DEPC alebo EDC. Skupinu R⁴ je možné zaviesť na chránený derivát alkyláciou, napríklad reakciou s bázou ako je hydrid sodný alebo terc.-butoxid draselný a s alkylačným prostriedkom ako je R⁴-X, kde X znamená Br, Cl alebo metánsulfonát.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) (R¹ a R² spoločne tvoria skupinu =CR⁴C(O)R³) je možné pripraviť buď priamo Wittigovou reakciou alebo Horner-Emmonsovou reakciou hygromycínu A alebo chránenej formy hygromycínu A napríklad so zodpovedajúcim R³C(O)CHR⁴-PPh₃ (Ph znamená fenylovú skupinu) činidlom alebo s R³C(O)CHR⁴-P=O(OEt)2 (Et znamená etylovú skupinu) činidlom. Olefináciu je možné vykonať spôsobmi opísanými v prácach autorov Boutagy J. a Thomas R., Chem.Rev. (1974),74, 87 a Maryanoff B.E. a sp., Chem.Rev. (1989), 89, 863. Alternatívne je možné uvedenú chránenú nenasýtenú hygromycín A-karboxylovú kyselinu premeniť na Weirebbov amid napríklad spracovaním s CDI a s Ν,θ-dimetylhydroxylamínom. Získaný amid je potom možné nechať reagovať s R³-M, kde M znamená ión kovu ako je Li alebo MgBr za tvorby ketónu spôsobom podlá práce autorov Nahm S. a Weinreb S.M., Tet.Lett.(1981), 22, 39.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorých R¹ a R² spoločne tvoria skupinu =CR³R⁴, kde R³ a R⁴ majú význam uvedený hore, je možné pripraviť Wittigovou alebo Hormer-Emmonsovou reakciou ylidu R⁴-CH(PPh3)-R³ alebo R⁴-CH(P=O(OEt2)-R³ s hygromycínom A alebo s jeho chráneným derivátom, v ktorom sú hydroxylové skupiny hygromycínu modifikované na ich silylétery ako sú TES alebo TBDMS ako je uvedené hore. Tieto chrániace skupiny je potom možné odstrániť spôsobom uvedeným hore.

• ·· • · · 9 9 9	·· • · • 9	• 999 • ···	·· • · • ·	99
·· ··	99	···	··	99

Alternatívne je možné využiť ako medziprodukt C-5 homológny ketón alebo aldehyd hygromycínu A. Tieto zlúčeniny sa pripravia Wittigovou alebo Horner-Emmonsovou reakciou s oxidovanou trifenylfosfóniovou solou alebo s fosforanom ako je Ph₃P-C(R³)OMe (Me znamená metylovú skupinu). Vzniknutý enoléter je potom možné hydrolyzovať za miernych podmienok, ako pomocou kyseliny octovej alebo zriedenej HCI, a získa sa tak aldehyd alebo ketón. Uvedený aldehyd alebo ketón je potom možné podrobiť reakcii s organokovovým derivátom R⁴M, kde M znamená napríklad Li alebo MgBr, a získa sa tak zodpovedajúci alkohol, ktorý je možné dehydratovať účinkom metánsulfonylchloridu a pripraviť tak zodpovedajúci olefín. Deprotekciou spôsobom opísaným hore sa potom pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (1) kde R¹ a R² spoločne tvoria skupinu =CR⁴R³.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorých R¹ a R² spoločne tvoria skupinu =CR³R⁴, a R⁴ znamená arylovú alebo heteroarylovú skupinu a R³ neznamená vodík, je možné pripraviť spôsobom katalyzovaným paládiom. Postup je možné vykonať konverziou chráneného ketónu CH3-CH(COR³)-hygro na enol-triflát spôsobom podlá autorov Stang P.J. a Treptow w., Synthesis (1980), 283. Získaný enol-triflát je potom možné kopulovať v reakciách typu podlá Suzukiho alebo Stilleho katalyzovaných paládiom s aryl- alebo s heteroaryl-boritými kyselinami R⁴B(OH)2 alebo s aryl-derivátmi cínu ako je napríklad R⁴SnMe3 alebo R⁴SnBu3, a pripraviť tak nenasýtené arylové deriváty. Kopulačné reakcie podlá Suzukiho je možné vykonať spôsobom opísaným v práci Miyaura N. a Suzuki A., Chem.Rev. (1995),

95, 2457. Reakciu podlá Stilleho je možné uskutočniť za podmienok opísaných v práci autorov Farina V. a sp., Org. Reactions (1997), 50, 1. Deprotekciou spôsobom opísaným hore sa získa cielová konečná zlúčenina.

• ·· • · 0 9 · 9	··	···· • 999	99 9 9 9 99 9 9 9
• 9	• •
99 00		00	999	99 00

Zlúčeniny podľa vynálezu obsahujú asymetrické atómy uhlíku. Zlúčeniny obsahujúce zmes izomérov na jednom alebo na viacerých centrách tvoria diastereomérne zmesi, ktoré je možné separovať na jednotlivé diastereoméry na základe ich fyzikálne-chemických rozdielnych vlastností spôsobmi známymi pracovníkom v odbore, napríklad chromatografiou alebo frakčnou kryštalizáciou. Všetky tieto izoméry, vrátane diastereomérnych zmesí, sa pokladajú za súčasť vynálezu.

Zlúčeniny podľa vynálezu ktoré majú prirodzene bázický charakter, sú schopné tvoriť veľa rôznych solí s rôznymi anorganickými a organickými kyselinami. Hoci na podanie živočíchom musí byť tieto soli farmaceutický prijateľné, často je v praxe žiadúce najskôr izolovať zlúčeninu podľa vynálezu z reakčnej zmesi vo forme farmaceutický neprijateľnej soli, a potom túto sol jednoducho premeniť späť na voľnú bázu spracovaním s alkalickým činidlom a následne premeniť voľnú bázu na farmaceutický prijatelnú soľ. Adičné soli bázických zlúčenín podľa vynálezu s kyselinou je možné ľahlo pripraviť spracovaním uvedenej bázickej zlúčeniny v podstate s ekvivalentným množstvom zvolenej minerálnej alebo organickej kyseliny v prostredí vodného rozpúšťadla alebo vo vhodnom organickom rozpúšťadle ako je metanol alebo etanol. Opatrným odparením rozpúšťadla sa ľahko získa požadovaná soľ. Požadovanú soľ s kyselinou je možné rovnako vyzrážať z roztoku voľnej bázy v organickom rozpúšťadle prídavkom príslušnej minerálnej alebo organickej kyseliny.

Zlúčeniny podľa vynálezu ktoré majú prirodzene kyslý charakter, sú schopné tvorit bázické soli s rôznymi farmakologicky prijateľnými katiónmi. Príklady týchto solí zahŕňajú soli alkalických kovov alebo soli kovov alkalických zemín, a

Ť\)Afc>hV—Ζοθ(9 ' · · · ·

najmä soli sodné a draselné. Uvedené.soli je možné pripraviť obvyklými spôsobmi. Chemické bázy, ktoré je možné použiť ako reakčné prostriedky na prípravu farmaceutický prijateľných solí s bázami podľa vynálezu sú bázy, ktoré tvoria netoxické bázické soli s kyslými zlúčeninami podľa vynálezu. Tieto netoxické soli s bázami zahŕňajú soli odvodené od farmakologicky prijateľných katiónov ako je sodík, draslík, vápnik a horčík. Uvedené soli je možné ľahko pripraviť spracovaním príslušných kyslých zlúčenín s vodným roztokom obsahujúcim žiadúci alkoxid alkalického kovu alebo hydroxid kovu s následným odparením získaného roztoku do sucha, výhodne pri zníženom tlaku. Alternatívne je možné uvedené soli pripraviť zmiešaním roztoku kyslej zlúčeniny v nižšom alkanole a roztoku žiadúceho alkoxidu alkalického kovu alebo hydroxidu kovu rovnako v nižšom alkanole, a odparením získaného roztoku do sucha rovnakým spôsobom ako je uvedené hore. V každom prípade sa výhodne použijú stechiometrické množstvá reagujúcich zložiek aby sa zaistil kvantitatívny priebeh reakcie a boli dosiahnuté maximálne výťažky požadovaného konečného produktu.

Antibakteriálna účinnosť zlúčenín podľa vynálezu voči patogénnym baktériám znázorňuje schopnosť týchto zlúčenín inhibovať rast definovaných kmeňov patogénnych baktérií.

Stanovenie

V stanovení opísanom ďalej sa používa obvyklá metodika a obvyklé kritériá hodnotenia, a toto stanovenie bolo navrhnuté pre voľbu chemických modifikácií, ktoré by viedli k zlúčeninám vykazujúcim antibakteriálnu aktivitu voči vnímavým a na liečivá rezistentným organizmom, zahŕňajúcim organizmy rezistentné na beta-laktámové zlúčeniny, makrolidy a vankomycín, ale neobmedzené iba na nich. Pri tomto stanovení je panel bakte·· ···· • · · · · · • · • · • · · · · · • · · · · · • · · · · · · • · · · · · · ·· ·· ···» riálnych kmeňov zostavený tak, aby zahŕňal rôzne cielené patogénne druhy, vrátane zástupcov baktérií rezistentných na antibiotiká. Použitie tohto panelu umožňuje stanovenie vzťahov chemická štruktúra/aktivita s ohľadom na účinnosť a aktívne spektrum. Stanovenie sa uskutočňuje na mikrotitračných platniach a vyhodnocuje sa spôsobom podľa Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests-Sixt Edition; Approved Standard, publikovaných The National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) guidelines; na porovnanie hodnotených kmeňov sa použijú minimálne inhibičné koncentrácie (MIC). Na počiatku, pri príprave základných roztokov sa zlúčeniny rozpustia v dimetylsulfoxide (DMSO).

Aktivitu zlúčenín podlá vynálezu je možné tiež hodnotiť replikačným spôsobom podľa Steerse, ktorý patrí medzi štandardné spôsoby mikrobiologických metód stanovení in vitro a je opísaný Steersom et al. v Antibiotics and Chemotherapy 1959, 9, 307.

Aktitivitu zlúčenín in vivo je možné stanoviť obvyklými štúdiami na zvieratách hodnotiacimi stupeň ochrany, ktoré sú pracovníkom v odboru známe a zvyčajne sa uskutočňujú na hlodavcoch.

Podľa jedného modelu in vivo sa hodnotí účinnosť zlúčenín na myšiach s akútnou bakteriálnou infekciou. Príkladom jedného rozpracovania systému in vivo je nasledujúci pokus. Myši (CF-1 obidvoch pohlaví; 18-20 g) sa pri dodávke umiestnia do klietok a nechajú sa 1-2 dni pred pokusom aklimatizovať. Akútna infekcia sa vyvolá intraperitoneálnou inokuláciou baktériami (Staphylococcus aureus kmeň 01A1095) suspendovanými v 5% sterilnom žalúdočnom mucíne ošípaných. Inokulum sa pripraví nasledovne: kultúra sa nechá rásť cez noc pri 37°C na krvnom agare, kul49

	·· • 0 • 0	·· • 0 • 0	0000 0 00·	00 • 0 • 0	00
• ·	··	··	000	00	00

túra narastená na povrchu sa zoberie do sterilného bujónu z mozgu a srdca, suspenzia sa potom upraví do zákalu, potom sa zriedi v pomere 1:10 do 5% sterilného žalúdočného mucínu ošípaných a získa sa tak inokulum poskytujúce 100% letalitu.

Myši (skupina zahŕňa 10 myší) sa ošetria subkutánne 0,5 a 4 hodiny po infikácii. V každom pokuse sú zahrnuté myši neošetrené (infikované ale neošetrené) a pozitívne (vankomycín alebo minocyklín). Po 4 dňoch pozorovaní sa stanoví percento prežitia; hodnota PD_5Q (vyrátaná dávka v mg/kg potrebná na ochranu 50 % infikovaných zvierat) sa stanoví výpočtom probit-spôsobom.

Zlúčeniny podlá vynálezu a ich farmaceutický prijateľné soli (dalej označované ako aktívne zlúčeniny) je možné podávať orálnym, parenterálnym, topickým alebo rektálnym spôsobom aplikácie na liečbu bakteriálnych a protozoálnych infekcií. Všeobecne je najvhodnejšie podávať uvedené zlúčeniny v dávkach v rozmedzí od asi 0,2 mg na kg telesnej hmotnosti denne (mg/kg/deň) do asi 200 mg/kg/deň v jednej alebo v rozdelených dávkach (tzn. pomocou 1 až 4 dávok denne), hoci môžu byt potrebné určité odchýlky v závislosti od druhu, hmotnosti a stavu liečeného pacienta a konkrétnom zvolenom spôsobu podania. Avšak najvhodnejšie sa použije dávka v rozmedzí asi 3 mg/kg/deň do asi 60 mg/kg/deň. Napriek tomu však sa môžu vyskytnúť odchýlky v závislosti od druhu cicavca, ryby alebo vtáka ktorého je potrebné liečiť a jeho individuálnej odozvy na uvedené liečivo, rovnako ako druhu zvoleného liečivého prípravku, jeho času podávaní a intervaloch v čaša podávaní.

V niektorých prípadoch môžu byť primeranejšie dávky nižšie ako je dolná hranica hore uvedeného rozmedzia, zatial čo v ďalších prípadoch je možné použiť dávky ešte vyššie, bez toho aby vyvolali škodlivé vedlajšie účinky za predpokladu, že uve• ·· ·· ···· ··

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 999 9 · • é···· 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 999 99 9 dené vyššie dávky sa najskôr rozdelia do niekoľkých menších dávok určených na podanie v priebehu dňa.

Uvedené aktívne zlúčeniny je možné podávať samotné alebo v kombinácii s farmaceutický prijateľnými nosičmi alebo riedidlami spôsobmi uvedenými hore, kde uvedené podanie je možné aplikovať v jednej alebo vo viacerých dávkach. Predovšetkým je možné aktívne zlúčeniny podávať vo forme rôznych liekových foriem, tzn. môžu sa spojovať s rôznymi farmaceutický prijateľnými inertnými nosičmi do formy tabliet, toboliek, pastiliek, piluliek, tvrdých bonbónov, práškov, sprejov, krémov, balzamov, čapíkov želé, gélov, pást, omývadiel, mastí, vodných suspenzií, injekčných roztokov, tinktúr, sirupov a podobne. Uvedené nosiče zahŕňajú pevné riedidlá alebo plnivá, sterilné vodné vehikulá, a rôzne netoxické organické rozpúšťadlá apod. Okrem toho farmaceutické kompozície určené na orálne podanie môžu byť vhodným spôsobom osladené a/alebo chuťovo a čuchovo korigované. Koncentrácie aktívnych zlúčenín v týchto liekových formách je všeobecne v rozmedzí od asi 5,0 % do asi 70 % hmotnostných.

Na orálne podanie je možné použiť tablety obsahujúce rôzne prísady ako je mikrokryštalická celulóza, citran sodný, uhličitan vápenatý, hydrogénfosforečnan vápenatý a glycín súčasne s rôznymi prostriedkami ovplyvňujúcimi rozpadavosť ako je škrob (výhodne kukuričný, zemiakový alebo tapiokový škrob), kyselina algínová a určité komplexné kremičitany, spoločne s granulačnými spojivami ako je polyvinylpyrolidón, sacharóza, želatína a arabská guma. Okrem toho je na účely tabletovania často vhodné použitie klzných prostriedkov ako je stearan horečnatý, laurylsíran sodný a talk. Pevné kompozície podobného typu sa často používajú ako náplne do želatínových toboliek; výhodné pomocné prostriedky použité v tejto súvislosti • · • · · · · · • · • ···

- 51 • é ··· rovnako zahŕňajú laktózu alebo mliečny cukor a rovnako polyetylénglykoly s vysokou molekulovou hmotnosťou. Pri príprave vodných suspenzií a/alebo tinktúr na orálne podanie je možné aktívnu zlúčeninu spojiť s rôznymi sladidlami alebo prostriedkami korigujúcimi chuť a vôňu, farebnými prostriedkami alebo farbivami a rovnako, keď je to potrebné emulgačnými a/alebo suspendačnými prostriedkami, spoločne s riedidlami ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerín a ich rôzne kombinácie.

Na parenterálne podanie je možné použit roztoky aktívnej zlúčeniny buď v sezamovom alebo v podzemnicovom oleji alebo vo vodnom etanolu alebo propylénglykolu. Vhodné tiež môže byt použitie derivátu cyklodextrínu ako je sodná sol β-cyklodextrínsulfobutyléteru (pozri U.S.Patent č. 5,134,127). Tieto vodné roztoky by mali byť, keď je to potrebné, vhodným spôsobom pu-. frované a kvapalné riedidlo by malo byt najskôr izotonizované. Takéto vodné roztoky sú vhodné na intravenózne injekčné podanie. Olejové roztoky sú vhodné na intrartikulárne, intramuskulárne a subkutánne injekčné podanie. Príprava týchto roztokov za sterilných podmienok sa lahko vykoná štandardnými spôsobmi farmaceutickej prípravy známymi pracovníkom v odbore.

Okrem toho je takisto možné podávať aktívne zlúčeniny podlá vynálezu topickým podaním, zahŕňajúcim podanie formou krémov, želé, pást, náplastí, mastí a podobne, v súlade so štandardnou farmaceutickou praxou.

Na podávanie živočíchom iným ako luďom, ako je dobytok alebo domácke zvieratá, je možné aktívne zlúčeniny podávať zvieratám v krmivu alebo orálnou kompozíciou podávanou do tlamy.

• ·· 99 · · • · · ·· 9999 • · · • 9 999

9 9

9

999 ·· • · 99 9

Aktívne zlúčeniny je takisto možné podávať lipozornáInými podávacími systémami, zahŕňajúcimi malé jednolamelárne vezikulá, velké jednolamelárne vezikulá a viaclamelárne vezikulá. Lipozómy je možné pripraviť z rôznych fosfolipidov ako z cholesterolu, stearylamínu alebo z fosfatidylcholínov.

Aktívnu zlúčeninu je tiež možné naviazať na rozpustné polyméry ako nosiče liečivá do cielenej oblasti. Uvedené polyméry môžu zahŕňať polyvinylpyrolidón, pyránový kopolymér, fenyl-polyhydroxypropylmetakrylamid, polyhydroxyetylaspartamid-fenol, alebo polyetylénoxid-polylyzín substituovaný palmitoylovými zvyškami. Ďalej je možné aktívne zlúčeniny naviazať na biodegradovatelné polyméry vhodné na dosiahnutie riadeného uvoľňovania liečiva, ktoré zahŕňajú napríklad kyselinu polymliečnu, kyselinu polyglykolovú, a kopolyméry kyseliny polymliečnej a kyseliny polyglykolovej, poly-epsilon-kaprolaktón, kyselinu polyhydroxybutyrovú, polyortoestery, polyacetaly, polydihydropyrány, polykyanakryláty a zositované alebo amfipatické blokové kopolyméry alebo hydrogély.

Vynález je ďalej opísaný príkladmi príprav a uskutočnení podlá vynálezu. V prípravách a v príkladoch rt znamená teplotu miestnosti, ktorou sa rozumie teplota v rozmedzí 20-25“C.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príprava 1 ml zmrazenej vzorky (uchovávanej pri -80’C v zmesi 20 % glycerolu/80 % inokulačného média) kultúry Streptomyces hygroscopicus NRRL 2388 sa použije na inokuláciu 1 1 hygromycínového inokulačného média (Corn Products Corp. cerelóza 13 g/1, škrob podlá Hubingera 7 g/1, pevný podiel po príprave

•	··	• β	····	·· ·
• a	•	•	•	• ·	• · ··
9	9	•	•	• 999	• · ·
• · ·	• ·	··	···	aa aa a

výluhu z kukurice 3 g/l Roquette, Sheffield Brand Products NZ Amine YTT 7 g/l, CoCl₂.6H₂0 0,002 g Baker, KH₂PO₄ 0,7 g/l, MgSO₄.7H₂O 1,3 g/l, síran amónny 0,7 g/l, protipenivá prísada Dow Chemical P2000 1 kvapka/flaša, olej zo sójových bobov Colfax 2 kvapky/flasa, pH sa upraví pred spracovaním v autokláve na 7,0) v 2,8 1 Fernbachovej flaše. Kultúra sa nechá rásť 3 dni pri 29°C za miešania pri 200 ot./min na trepačke s výkyvom 2 palce. Narastená kultúra sa potom použije na inokuláciu 8 1 sterilného fermentačného hygromycínového média (uhličitan vápenatý Albaglos 1 g/l, Sheffield Brand Products NZ Amine YTT 5 g/l, škrob podlá Hubingera 20 g/l, Archer Daniels Midland Nutrisoy múčka 10 g/l, protipenivá prísada Dow Chemical P2000 1 ml/1, CoCl₂.6H₂0 0,002 g Baker, olej zo sójových bobov Colfax 2 ml/1, cerelóza 10 g/l, NaCl 5 g/l, pH sa upraví pred spracovaním v autokláve na 7,0) v 14 1 fermentačnej nádobe (New Brunswick Microferm, New Brunswick, New Jersey) opatrenej dvoma 4,75 palcovými Rushtonovými lopatkovými miešadlami, vzájomne od seba vzdialenými 3,75 palca. Kultivačné médium sa inkubuje pri 29’C pri prevzdušňovaní rýchlosťou 8 1/min a za miešania rýchlosťou 800 ot./min. Aby sa minimalizovala tvorba epi-hygromycínu, pH sa udržuje 126 hodín v rozmedzí 6,5 až 6,9 a potom sa po zvyšok kultivácie upraví pomocou H₂SO₄(15 %) na 6,2 až 6,6. Fermentované médium sa zoberie po 136 hodinách celkovej inkubácie. Po tomto čaša je pomer hygromycínu A k epi-hygromycínu 31:1.

Šesť litrov bujónu získaného hore uvedenou fermentáciou sa odstreduje 15 minút pri 8000 ot./min. Po odstredení sa peleta odstráni a supernatant (s pH 6,4 a s obsahom aktívneho hygromycínu A stanoveného HPLC približne 4,12 g) sa vnesie na kolónu naplnenú 500 g živice XAD-16 (Rohm a Has, Philadelphia, Pennsylvania). Živica sa vopred uvedie do rovnovážneho stavu objemom, ktorý sa rovná 2 objemom náplne 25 mM hydrogenfosfo54 ·· • · b b b b • · ·

B B BBB

B· rečnanu sodného s pH 6,0 (tlmivý roztok). Po vnesení fermentovaného média sa kolóna premyje 2 objemami objemu náplne tlmivého roztoku a 2 objemami objemu náplne zmesi tlmivý roztok/metanol 80/20 a potom sa eluuje aktívna zložka 5 objemami objemu náplne zmesi tlmivý roztok/metanol 50/50. Frakcie sa analyzujú pomocou HPLC a frakcie obsahujúce surový produkt (2,730 g hygromycínu A) sa spoja.

Časť tohto eluátu z kolóny XAD-16 (asi 800 mg hygromycínu A) sa zriedi na 10% obsah metanolu prídavkom 1,8 1 tlmivého roztoku a vnesie sa na 100 ml kolónu CG-161 (TosoHaas (Montgomeryville, Pensylvania), ktorá bola vopred uvedená do rovnovážneho stavu 4 objemami objemu náplne zmesi tlmivý roztok/ metanol 90/10. Produkt sa potom eluuje 6 objemami objemu náplne kolóny zmesi tlmivý roztok/metanol 50/50. Frakcie sa analyzujú HPLC a frakcie obsahujúce aktívnu zlúčeninu sa spoja. Spojené podiely sa odparia do sucha, pevné podiely sa podrobia analýze podlá ktorej je čistota asi 65 % hmotnostných. Malý podiel získanej pevnej zložky sa použije na stanovenie obsahu.

Asi 500 mg získaného pevného podielu sa zmieša s 500 ml vody a s 500 ml etylacetátu a mieša sa 20 minút. Vzniknuté dve vrstvy sa oddelia, časť vodnej vrstvy sa vysuší a získa sa pevný podiel ktorý sa podrobí analýze, podlá ktorej je čistota 52 % hmotnostných. Obidva uvedené pevné podiely (# 34945-280-1 a 281-1) pri analýze NMR a TLC vykazujú prítomnosť aktívneho hygromycínu A. Okrem toho analýza NMR preukazuje pomer hygromycínu A/epi-hygromycínu asi 15:1.

Príprava 2 ml zmrazenej vzorky (uchovávanej pri -80°C v zmesi 20 % glycerolu/80 % inokulačného média) kultúry Streptomyces

	• 0 • · t ·	·· • · • t	···· • ···	·· · 0 · · 0 9 9 9
• ·	··	00	»0·	00 ··

hygroscopicus NRRL 2388 sa použije na inokuláciu 1 1 hygromycínového inokulačného média (CPC International Inc. cerelóza 13 g/l, škrob podlá Hubingera 7 g/l, pevný podiel po príprave výluhu z kukurice 3 g/l Roquette, NZ Amine YTT 7 g/l, C0CI2·

6H₂O 0,002 g Baker, KH₂PO₄ 0,7 g/l, MgSO₄.7H₂O 1,3 g/l, síran amónny 0,7 g/l, protipenivá prísada Dow Chemical P2000 1 kvapka/ flasa, olej zo sójových bobov Colfax 2 kvapky/flaša, pH sa upraví pred spracovaním v autokláve na 7,0) v 2,8 1 Fernbachovej flaši. Kultúra sa nechá rásť 2 až 3 dni pri 29’C za miešania pri 200 ot./min na trepačke s výkyvom 2 palce. Do dvoch fermentačných nádob z nehrdzavejúcej oceli s objemom 500 galónov sa vnesie 380-400 galónov hygromycínového fermentačného média (uhličitan vápenatý Minerál Technologies 1 g/l, Sheffield Brand Products NZ Amine YTT 5 g/l, škrob podlá Hubingera 20 g/l, Archer Daniels Midland Co. sójová múčka 10 g/l, protipenivá prísada Dow Chemical P2000 1 ml/l, CoCl₂.

6H₂O 0,002 g Baker, olej zo sójových bobov Colfax 2 g/l, CPC International Inc. Cerelose 10 g/l, NaCl 5 g/l Cargill Inc.). Médium sa vo fermentoroch sterilizuje 60 minút parou pri 20 psig. Potom sa médium vo fermentoroch ochladí prostredníctvom chladiacich potrubí a pH sa upraví na 6,5-6,7. Podmienky vo fermentore sa nastavia na prietok vzduchu 20 štandardných stôp krychlových za minútu, teplotu 28°C, odvzdušňovací tlak 5 psig a pH sa udržuje v rozmedzí 6,5-6,7 pomocou 25% hydroxidu sodného a 98% kyseliny sírové. Rýchlosť miešania v obidvoch fermentoroch sa upraví tak, aby bola zaistená koncentrácia rozpusteného kyslíka v kultivačnom médie bezprostredne pred inokuláciou väčšia ako 20% koncentrácie zodpovedajúcej nasýteniu.

Po nastavení podmienok vo fermentore, sa obsah piatich Fernbachových inokulačných flaši sterilným spôsobom spojí v 8 1 aspiračnej nádobe. Toto inokulum sa použije na inokuláciu jedného nominálneho 500-galónového fermentoru opísaného hore. Tento postup sa opakuje s 4 litrami inokula, takže v jednom • · ·· ··· ·· ·· · · ··· * · a • < · ····· · a a · a aa a a · a aa a fermentore sa použijú 4 litre inokula a v druhom 5 litrov inokula. Fermentácia v každom fermentore sa nechá prebiehať asi 114 hodín a potom sa fermentácia ukončí. Hodnota pH fermentačného média sa upraví na 6,3 pomocou 98% kyseliny sírové a médium sa premiestni z fermentorov k separácii.

Obsah obidvoch fermentorov ako je uvedené hore (pH=6,3 s pomerom hygromycínu A k epi-hygromycínu asi 51:1) sa sfiltruje keramickým filtračným systémom. Filtrát (1450 g A, 506 galónov) sa vnesie na kolónu objemu 70 galónov plnenou živicou XAD-16. Predtým sa kolóna uvedie do rovnováhy 4 objemami objemu náplne kolóny tlmivého roztoku obsahujúcej fosforečnan sodný s pH 6,0 (tlmivý roztok). Po vnesení sa kolóna premyje dvoma objemami objemu náplne tlmivého roztoku a 2 objemami objemu náplne zmesi tlmivý roztok/metanol 80/20. Aktívna zlúčenina sa potom eluuje z kolóny 10 podielmi (každý objemu asi 50 galónov) roztoku 50/50 zmesi tlmivý roztok/metanol. Frakcie obsahujúce aktívnu zlúčeninu (asi 1240 g A) sa spoja a zriedia na 10% koncentráciu metanolu prídavkom 1200 galónov tlmivého roztoku. Použitie riedení (oproti použitiu rotačného odparovania) na redukciu koncentrácie metanolu umožňuje použitie nižších teplôt a tým sa znižuje množstvo epi-hygromycínu, ktorý má sklon vznikať pri vyšších teplotách. Polovina tohto roztoku sa vnesie na kolónu CG-161 s objemom 40 1 (vopred uvedené do rovnováhy 4 objemami objemu kolóny roztoku tlmivý roztok/metanol 90/10). Po vnesení sa kolóna premyje 4 objemami objemu náplne zmesi tlmivý roztok/metanol 80/20 a eluuje sa 5,5 objemami zmesi tlmivý roztok/metanol 50/50. Kolóna sa regeneruje, opäť sa uvedie do rovnováhy a nesie sa na ňu druhá polovina roztoku obsahujúceho aktívnu zlúčeninu. Spojené frakcie z obidvoch chromatografiou (120 1, asi 1051 g A) sa zriedia na koncentráciu 10 % metanolu prídavkom tlmivého roztoku. Potom sa takto spracované frakcie vnesú opäť na regenerovanú a do rov57 • ·· · ···· β· »· · · ··· · e · • <* · · · ··· · · ··· ·· ·· ··· ·· ··· nováhy opäť uvedenú kolónu obsahujúcu živicu CG-161. Ako náhle sa aktívna zlúčenina naadsorbuje na kolónu, kolóna sa eluuje 4 objemami objemu náplne metanolu. Tento stupeň slúži ako na redukciu obsahu solí, tak na zvýšenie koncentrácie vzorky pred konečným odparením. Spojené frakcie z konečného spracovania na kolóne CG-161 sa odparia do sucha a získa sa 1 kg A s aktivitou hygromycínu A. Pomer hygromycínu A k epi-hygromycínu v konečnom pevnom produkte je asi 14,5:1.

Experimentálne postupy použité v príkladoch

V prípadoch, keď sa konečné prečistenie vykonáva chromatografiou na silikagéli pri použití elučného systému obsahujúceho viac ako 10 % metanolu, sa chromatografovaný produkt vyberie do zmesi chloroform:metanol:koncentrovaný hydroxid amónny 89:10:1 a sfiltruje sa, alebo sa rozpustí v metanole a nechá sa prejsť filtrom 0,45 μΜ. Odstránením rozpúšťadla vo vákuu sa získa konečný produkt. V postupoch uvedených ďalej t-BOC znamená terc.-butoxykarbonyl.

Príprava 5-oxím-éterov

Príprava hydroxylamínových činidiel na syntézu oxím-éterov, príklady 1-92, 1A-116A

Väčšina použitých hydroxylamínových činidiel sú činidlá buď obchodne dostupné (zvyčajne vo forme soli s kyselinou) alebo sa dajú pripraviť zo zodpovedajúceho alkoholu alebo halogenidu spôsobmi znázornenými ďalej:

1) Príprava ftalimidom-chránených benzylových alebo alifatických hydroxylamínov ·· • · ·· ··· · • · • ··· • ·· *» · · · • · I · «·· ·· ·· ···

Príprava z alkoholu:

Pripraví sa reakciou podía Mitsunobu kopuláciou N-hydroxyftalimidu a východiskového alkoholu pri použití dietylazodikarboxylátu a trifenylfosfínu spôsobom opísaným v práci autorov Grochowski E. a Jurczak J., Synthesis (1976) 682.

Príprava z bromidu alebo z chloridu:

Reakcia N-hydroxyftalimidu (1 ekvivalent) s halogenidovou východiskovou zložkou (1,2 -2 ekvivalenty) sa uskutoční v roztoku DMSO pri použití uhličitanu draselného (0,6-2 ekvivalenty) ako báz. Reakcia sa uskutoční pri teplote miestnosti zvyčajne za miešania cez noc. Potom sa reakčná zmes vleje do chladnej vody a získa sa tak zrazenina, ktorá sa odfiltruje a získa sa tak ftalimidom chránený hydroxylamín. V mnohých prípadoch sa priamo uskutoční deprotekcia tejto zlúčeniny; na prečistenie ftalimidom-chráneného hydroxylamínu je možné tiež použiť chromatografiu na silikagéli pri použití zmesi etylacetát-hexán.

2) Odstránenie ftalimidovej chrániacej skupiny za tvorby benzyl- alebo alifatického hydroxylamínu:

Deprotekcia ftalimidom chráneného hydroxylamínu sa uskutoční reakciou s hydrazín-hydrátom (1-2 ekvivalenty) v roztoku etanolu, pri teplotách v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty spätného toku, a čase reakcie v rozmedzí od 30 minút až cez noc. Reakčná zmes sa potom sfiltruje a filtrát sa zahustí. Získaný surový produkt sa použije v získanom stave alebo môže byť dfalej prečistený. Zmiešaním surového produktu s chloroformom, odstránením pevných zložiek filtráciou a odstránením rozpúšťadla sa odstráni dfalší ftalhydrazid. Alter59

• »a •	BB • B • B	BB • · • ·	B B B B B B··	BB B • B · B B B B
• · ·	• ·	• B	B B B	BB B B B

natívne sa surový produkt rozpustí v 1 N kyseline chlorovodíkovej a premyje sa éterom alebo etylacetátom. Vodná vrstva sa zalkalizuje nasýteným roztokom uhličitanu draselného a extrahuje sa éterom alebo etylacetátom. Vysušením konečných organických podielov a odstránením rozpúšťadla sa získa hydroxylamínový produkt.

3) Príprava O-arylhydroxylamínov

Substituované fenoly sa premenia na zodpovedajúce O-arylhydroxylamíny pomocou mezitylénsulfonylhydroxylamínu, spôsobom opísaným v práci Endo Y., Shudo K., a Okamoto T., Synthesis (1980) 461.

Príprava rôznych alkoholových a halogenidových východiskových zložiek používaných v syntéze hydroxylamínov.

Všeobecne je možné, kedf je to potrebné, premeniť benzylalkoholové deriváty na zodpovedajúce benzylbromidy spracovaním s 45% HBr pri 65’C pri čase reakcie 1-4-hodiny.

V mnohých prípadoch je možné alkoholové východiskové zložky pripraviť redukciou viacerých hore oxidovaných obchodne dostupných zlúčenín. Kyselinu 4-cyklohexylbenzoovu (príklad 46 a 47) a kyselinu 3-chlór-2-fluórbenzoovú (príklad 13A, 14A) a je možné redukovať hydridom lítno-hlinitým (2-2,3 ekvivalentu) v tetrahydrofuráne na zodpovedajúce alkoholy. Redukciou kyseliny 3-(4-chlórfenyl)propiónovej (príklady 56,57), kyseliny 3,4-dihydro-2H-l-benzpyrán-2-karboxylové (príklady 36A, 37A), kyseliny 4-chlór-3-sulfamoylbenzoovej (príklad 76A), kyseliny 3-chlórtiofén-2-karboxylovej (príklady 85A, 86A), kyseliny 5-chlórtiofén-2-karboxylovej (príklady 91A, 92A) a kyseliny 2,6-dimetylbenzoovej (príklady 98A, 99A) pomocou

• B4 a · · • · ·	e· • a « ·	··· · • 4 »4	«· 4 • 4 B a 4 · 4
• 4 4 4	a a	aaa	• B · 4

dibóranu (1,1-2 ekvivalenty) v tetrahydrofuráne pri teplote 0 “C až teplote miestnosti pri čase reakcie 5-18 hodín sa pripravia zodpovedajúce alkoholy. 2-fluór-6-metoxybenzonitril je možné hydrolyzovat na 2-fluór-6-metoxybenzoovú kyselinu spracovaním s 30% vodným KOH pri teplote spätného toku a získanú kyselinu redukovať na 2-fluór-6-metoxybenzylalkohol (príklad 80A) pomocou dibóranu spôsobom uvedeným hore. 3-trifluórmetoxybenzaldehyd (príklady 62, 68), 3-kyánbenzaldehyd (príklad 63), benzofurán-2-karboxaldehyd (príklady 65, 66), l,4-benzodioxán-6-karboxaldehyd (príklady 83,84),

3-fluór-4-metoxybenzaldehyd (príklady 85,86), 6-fluór-4-chromanón (príklady 16A, 17A), 3-chlór-4-fluórbenzaldehyd (príklady 19A, 22A), chinolín-2-karboxaldehyd (príklady 23A, 24A), 4-chlór-3-fluórbenzaldehyd (príklady 25A, 26A), 2,3-(metyléndioxy)benzaldehyd (príklady 28A, 29A), 2,4-dichlórbenzaldehyd (príklad 45A, 47A), 2-chlór-4-fluórbenzaldehyd (príklady 46A, 48A), 2-fluór-6-(trifluórmetyl)benzaldehyd (príklady 66A, 67A), 2,3-difluórbenzaldehyd (príklady 68A, 69A), 2-(difluórmetoxy)benzaldehyd (príklady 93A, 94A) a 6-chlórchromanón (príklady 102A, 103A) je možné redukovať na alkoholové deriváty použitím tetrahydroborátu sodného (1-2 ekvivalenty) v tetrahydrofuráne alebo v metanolu pri teplote O’C alebo pri teplote miestnosti.

Síran horečnatý (4 ekvivalenty) v metylénchloride sa spracuje s koncentrovanou kyselinou sírovou (1 ekvivalent) a potom s kyselinou 4-chlórmetylbenzoovou (1 ekvivalent) a s terc.-butanolom (5,1 ekvivalentu). Reakčná zmes sa mieša cez noc a získa sa terc.-butylester (príklad 36).

Kyselina 4-amino-3,5-dichlórbenzoová sa N-acetyluje spracovaním s acetylchloridom (1,2 ekvivalenty) v dimetylformamide pri 90’C 4 hodiny. Ochladená reakčná zmes sa vleje • ·· ·· ···· «· • · · · ··· · « · • · · · · ··· e t ·· ·· ·· ··· ·» ·· do chladnej vody, ochladí sa a filtráciou sa získa acetamidový derivát. Redukcia na karboxylovú kyselinu sa vykoná hydridom lítno-hlinitým (2 ekvivalenty) v tetrahydrofuráne pri 0^eC pri čase reakcie 2 hodiny, a získa sa tak N-(2,6-dichlór-4-hydroxymetylfenyl)acetamid (príklad 51).

3-(aminometyl)benzylalkohol a 4-(aminometyl)benzylalkohol sa pripravia redukciou 3- a 4-kyánbenzaldehydu pomocou dibóranu (5 ekvivalentov) v THF, uskutočnenou cez noc pri teplote miestnosti. Aminoskupiny 3-(aminometyl)benzyialkoholu (príklady 8A a 9A) a 4-(aminometyl)benzyialkoholu (príklad 55) rovnako ako 3-aminobenzylalkoholu (príklad 54) sa chránia formou N-terc.-BOC derivátov spracovaním s di-terc.-butyldikarbonátom (1,1 ekvivalentu) v THF pri teplote spätného toku, kde sa reakcia nechá prebiehať až do úplnej spotreby východiskovej amínovej zlúčeniny.

Reakcia etyl-4-fluórbenzoátu s piperidínom (3 ekvivalenty) v acetonitrile sa nechá prebiehať 4 dni pri teplote spätného toku. Zriedením ochladenej reakčnej zmesi niekoľkými objemami vody sa získa zrazenina ktorá sa odfiltruje a získa sa tak etyl-4-(piperidin-l-yl)benzoát. Redukciou tohto esteru hydridom lítno-hlinitým (2 ekvivalenty) v tetrahydrofuráne sa získa zodpovedajúci alkohol (príklady 71, 72).

5-hydroxymetylbenzofurán (príklady 79, 80) sa pripraví spôsobom podľa autorov Hiroya K., Hashimura K., a Ogasawara

K., Heterocycles (1994), 38, 2463.

2-fenylpyrimidín-5-karboxaldehyd (príklady 81, 82) sa pripraví spôsobom podľa autorov Gupton J.T., Gali J.E., Riesenger a sp., J.Heterocyclic Chemistry (1991), 28, 1281. Al62

• • · •	·«	·· • · • ·	···· • ···	«· • · · • ·
• •	• •
• · ·	··		··	···	«· ·

dehyd sa redukuje na zodpovedajúci alkohol tetrahydroborátom sodným v metanole.

3-hydroxymetyl-4-fenylfurán (príklady 6A, 7A) sa pripraví spôsobom podlá autorov Keay B.A. a Bontront J-L.J., Canadian J.Chemistry (1991), 69, 1326.

5-chlór-2-fluórbenzylbromid (príklady 12A, 32A) sa pripraví spôsobom opísaným autormi Krapcho A.P, Gallagher C.E., Mammach A., Ellis M., Menta E., a Oliva A., v J.Heterocyclic Chemistry (1997), 34, 27-32.

2- chlór-3,4-dimetoxybenzaldehyd sa premení na 4-chlór-1,3-benzodioxol-5-karboxaldehyd spôsobom opísaným autormi Ross S.T., Franz R.G., Wilson J.W., Hahn R.A., a Sarau H.M., v J.Heterocyclic Chemistry (1986), 23, 1805. Redukcia aldehydu sa potom uskutoční pomocou tetrahydroborátu sodného (1 ekvivalent) v THF pri O’C a získa sa tak 4-chlór-l,3-benzodioxol-5-metanol (príklady 30A, 31A).

Kyselina 4-fenylfuroová sa pripraví spôsobom opísaným autormi Alonso M.E., Jano P., Hernandez M.I., Greenberg R.S., a Wenkert E., v J.Organic Chemistry (1983), 48, 3047. Redukcia na 2-(hydroxymetyl)-4-fenylfurán (príklady 34A, 35A) sa uskutoční spôsobom opísaným autormi Scrivens W.A., Tour J.M.,

Creek K.E., Pirisi L., v J.American Chemical Society (1994),

116, 4517.

3- chlór-2,6-difluórbenzaldehyd sa pripraví z 1-chlór-2,4-difluórbenzénu s butyllítiom a N,N-dimetylformamidom spôsobom opísaným autormi Cantrell a sp., v J. Medicinal Chemistry (1996), 21, 4261. Redukciou tetrahydroborátom sodným v metanole sa pripraví 3-chlór-2,6-difluórbenzyl63

• ·« 9 * · • · ·	·· • « « ·	··· · • ···	·· • « · • t
·· ··	··	·· ·	·· ·

alkohol, ktorý sa potom premení na 3-chlór-2,6-difluórbenzylbromid (príklady 38A, 39A) spracovaním s 48% HBr pri 65C s časom reakcie 3 hodiny. Podobne, spracovaním 2,3,5,6-tetrafluórtoluénu sa pripraví 2,3,5,6-tetrafluór-4-metylbenzylbromid (príklady 40A, 41A), a 3,5-difluórtoluén sa podobne premení na 2,6-difluór-4-metylbenzylbromid (príklady 63A, 64A,. Podobným spôsobom sa 3,4-difluóranizol premení na 2,3-difluór-6-(metoxy)benzylbromid (príklady 74A, 75A) a 1-fluór-6-(tri-fluórmetoxy)benzén sa premení na 2-fluór-6-(trifluórmetoxy)-benzylbromid (príklady 77A,

78A). Podobným spôsobom sa pripraví 2-chlór-6-(trifluórmetoxy )benzylalkohol (príklady 89A, 90A) s tou výnimkou, že miesto butyllítia sa pri formylačnej reakcii použije diizopropylamid lítny.

Vanilín sa premení na 7-chlór-benzodioxol-5-karboxaldehyd spôsobom opísaným autormi Jong T-T., Williard P.G., a Porwoll J.P., v J.Organic Chemistry (1984), 49, 735. Redukciou tetrahydroborátom sodným (1 ekvivalent) v metanole pri teplote miestnosti sa potom získa 7-chlór-l,3-benzodioxol-5-metanol (príklady 51A, 52A). V tomto prípade sa transformácia na hydroxylamínový reakčný prostriedok uskutoční cez medziproduktový mezylátový derivát, ktorý sa pripraví spôsobom opísaným autormi Crossland R.K. a Servis K.L. v J.Organic Chemistry (1970), 35, 3195.

3- chlór-5-fluórbenzylalkohol (príklady 53A, 54A) sa pripraví spôsobom opísaným autormi Meindl W.R, Von Angerer E., Schoenenberger H., a Ruckdeschel G., v J.Medicinal Chemistry (1984), 27, 1111.

4- fenyl-2-tiazolkarboxaldehyd sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu opísanému autormi Inami K. a Shiba T., v

• • 0 0	• 0	00 0 · 0 0	0000 0 000	00 0 0 0 0 0
0 •	• 0
e · e	0 0		0 0	000	00 0

Bull. Chem.Soc.Jpn., (1985), 58, 352. Aldehyd sa potom redukuje na zodpovedajúci alkohol pomocou tetrahydroborátu v etanole. Zodpovedajúci 2-chlórmetyltiazolový derivát (príklady 104A, 105A) sa pripraví spracovaním alkoholu s tionylchloridom (4 ekvivalenty) v metylénchloride pri teplote miestnosti a čase reakcie 2-5 hodín.

2,4-difluórpropiofenón sa redukuje na zodpovedajúci alkohol (príklady 106A, 107A) pomocou tetrahydroborátu sodného v etanole.

l-(3-chlór-2,6-difluórfenyl)etanol a ďalšie fenyletanolové deriváty (príklady 108A-116A) sa pripravia spracovaním zodpovedajúceho benzaldehydového derivátu s metylmagnéziumbromidom (1 ekvivalent) v THF pri teplote miestnosti. Tieto alkoholy sa potom premenia na zodpovedajúce benzylbromidy spracovaním s 48% HBr pri čase spracovania 1-4 hodiny.

Príprava oxím-éterov, spôsoby (A-I), príklady 1-92, 1A-116A

Spôsob A

Roztok hygromycínu A (1 ekvivalent) a hydrochloridovej soli príslušného hydroxylamínu (1-2,2 ekvivalentu) v metanoie (asi 0,1 M v hygromycíne A) sa spracuje s uhličitanom sodným (1,1-1,2 ekvivalentu na ekvivalent soli hydroxylamínu) a zahrieva sa 15 minút až 2 hodiny pri teplote spätného toku. Priebeh reakcie sa sleduje chromatografiou na tenkej vrstve pri použití zmesi metanol/chloroform alebo metanol/chloroform/hydroxid amónny ako mobilných fáz. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a zahustí sa vo vákuu. Surový produkt sa potom prečistí niektorým zo spôsobov J až N.

	·· • · • ·	·· • · • ·	• ••é • ···	«« • · · 9 9
• ·	• ·	··	···	99 9

Spôsob B

Roztok hygromycínu A (1 ekvivalent) a hydrochloridovej soli príslušného hydroxylamínu (1-2,2 ekvivalentu) v metanole (asi 0,1 M v hygromycíne A) sa spracuje s uhličitanom sodným (1,1-1,2 ekvivalentu na ekvivalent soli hydroxylamínu) a zahrieva sa 18 hodín pri teplote spätného toku. Priebeh reakcie sa sleduje chromatografiou na tenkej vrstve pri použití zmesi metanol/chloroform alebo metanol/chloroform/hydroxid amónny ako mobilných fáz. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a zahustí sa vo vákuu. Surový produkt sa potom prečistí niektorým zo spôsobov J až N.

Spôsob C

Roztok hygromycínu A (1 ekvivalent) a voľná báza príslušného hydroxylamínu (1-2,2 ekvivalentu) v metanole (asi 0,1 M v hygromycíne A) sa zahrieva 18 hodín pri teplote spätného toku. Priebeh reakcie sa sleduje chromatografiou na tenkej vrstve pri použití zmesi metanol/chloroform alebo metanol/chloroform/hydroxid amónny ako mobilných fáz. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a zahustí sa vo vákuu. Surový produkt sa potom prečistí niektorým zo spôsobov J až N.

Spôsob D

Roztok hygromycínu A (1 ekvivalent) a voľná báza príslušného hydroxylamínu (1-2,2 ekvivalentu) v metanole (asi 0,1 M v hygromycíne A) sa zahrieva 5-6 hodín pri teplote spätného toku. Priebeh reakcie sa sleduje chromatografiou na tenkej vrstve pri použití zmesi metanol/chloroform alebo metanol/chloroform/hydroxid amónny ako mobilných fáz. Potom • φφ φφ φ φ • φ φ •φ φφφφ • · φ • φ φφφ φφ φφφ φ φ φφ φφφ φφ φ sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a zahustí sa vo vákuu. Surový produkt sa potom prečistí niektorým zo spôsobov J až N.

Spôsob E

Roztok hygromycínu A (1 ekvivalent) a volná báza príslušného hydroxylamínu (1-2,2 ekvivalentu) v metanole (asi 0,1 M v hygromycíne A) sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti. Priebeh reakcie sa sleduje chromatografiou na tenkej vrstve pri použití zmesi metanol/chloroform alebo metanol/ chloroform/hydroxid amónny ako mobilných fáz. Potom sa reakčná zmes zahustí vo vákuu. Surový produkt sa potom prečistí niektorým zo spôsobov J až N.

Spôsob F

Roztok hygromycínu A (1 ekvivalent) a volná báza príslušného hydroxylamínu (1-2,2 ekvivalentu) v metanole (asi 0,1 M v hygromycíne A) sa mieša 1-5 hodín pri teplote miestnosti. Priebeh reakcie sa sleduje chromatografiou na tenkej vrstve pri použití zmesi metanol/chloroform alebo metanol/ chloroform/hydroxid amónny ako mobilných fáz. Potom sa reakčná zmes zahustí vo vákuu. Surový produkt sa potom prečistí niektorým zo spôsobov J až N.

Spôsob G

Oddelené roztoky hygromycínu A (1 ekvivalent) a volnej bázy príslušného hydroxylamínu (1-2,2 ekvivalentu) v metanole (konečná koncentrácia 0,5-0,1 M pre hygromycín A) sa spoja pri O’C a spojený roztok sa nechá počas 1-2 hodín ohriať na teplotu miestnosti. Priebeh reakcie sa sleduje chromatografiou

• ··	··	····	«·
• · ·	•	• ·	• · ·
• · ·	•	• ···	• 9
• · · ·	··	···	99 9

na tenkej vrstve pri použití zmesi metanol/chloroform alebo metanol/chloroform/hydroxid amónny ako mobilných fáz. Potom sa reakčná zmes zahustí vo vákuu. Surový produkt sa potom prečistí niektorým zo spôsobov J až N.

Spôsob H

Roztok hygromycínu A (1 ekvivalent) a volná báza príslušného hydroxylamínu (1-2,2 ekvivalentu) v metanole (konečná koncentrácia 0,5-0,1 M v hygromycíne A) sa mieša 2-3 hodiny pri 0‘C. Priebeh reakcie sa sleduje chromatografiou na tenkej vrstve pri použití zmesi metanol/chloroform alebo metanol/ chloroform/hydroxid amónny ako mobilných fáz. Potom sa reakčná zmes zahustí vo vákuu. Surový produkt sa potom prečistí niektorým zo spôsobov J až N.

Spôsob I

Substrát (pozri tabulky uvádzajúce použitý substrát) sa rozpustí v kyseline trifluóroctovej na koncentráciu asi 0,1 M, potom sa mieša pri teplote miestnosti 15 minút a kyselina trifluóroctová sa odstráni vo vákuu. Pridá sa niekolko objemov roztoku chloroform:metanol:koncentrovaný hydroxid amónny 89:10:1, a prchavé podiely sa odstránia vo vákuu.

Potom sa neutralizácia opakuje a zahustením vo vákuu sa získa surový produkt.

Prečistenie oxím-éterov, spôsoby (J-N-l)

Spôsob J

Prečistenie sa vykoná chromatografiou na silikagéli. Surový produkt sa zvyčajne preadsorbuje na silikagél pri68

• ·· ··	····	·· ·
·· · · · ·	•	• · ··
• · · e ·	···	• · ·
·· ·· ··	···	·· ··
produktu,

potom sa rozpúšťadlo úplne odstráni. Kolóna sa potom eluuje roztokom metanolu v chloroformu, zvyčajne s koncentráciou 5 % až 20 %, často sa použije stupňová gradientová elúcia.

Spôsob K

Prečistenie sa vykoná chromatografiou na silikagéli. Surový produkt sa zvyčajne preadsorbuje na silikagél prídavkom suchého silikagélu k metanolovému roztoku produktu, potom sa rozpúšťadlo úplne odstráni. Kolóna sa potom eluuje roztokom metanolu v metylénchloride, zvyčajne s koncentráciou 5 % až 20 %, často sa použije stupňová gradientová elúcia.

Spôsob L

Prečistenie sa vykoná chromatografiou na silikagéli. Surový produkt sa zvyčajne preadsorbuje na silikagél prídavkom suchého silikagélu k metanolovému roztoku produktu, potom sa rozpúšťadlo úplne odstráni. Kolóna sa potom eluuje ternárnym roztokom chloroform : metanol : hydroxid amónny v pomere v rozmedzí 289 : 10 : 1 až 30 : 10 : 1 v závislosti od Rf produktov a východiskových zložiek. Často sa použije stupňová gradientová elúcia. V prípade príkladu 55 sa ako konečný elučný prostriedok použije pomer 73:25:2.

Spôsob M

Prečistenie sa vykoná chromatografiou na silikagéli. Surový produkt sa zvyčajne preadsorbuje na silikagél prídavkom suchého silikagélu k metanolovému roztoku produktu, potom sa rozpúšťadlo úplne odstráni. Kolóna sa potom eluuje ternárnym roztokom metylénchlorid : metanol : hydroxid amónny

	·· • · • ·	·· • · • ·	···· • • M	«· • · · • ·
··	··	··	···	·· ·

v rozmedzí od 322 : 10 : 1 až 56 : 10 : 1, často sa použije stupňová gradientová elúcia.

Spôsob N

Prečistenie sa vykoná chromatografiou na reverznej fáze C18 pri použití roztoku metanol : voda v rozmedzí koncentrácií 10 % až 100 % v závislosti od Rf produktov a východiskových zložiek. Elúcie sa často vykonávajú stupňovou gradientovou elúciou.

Spôsob N-l

Prečistenie sa vykoná chromatografiou na reverznej fáze C18 pri použití zmesi acetonitrilu a 10 mM tlmivého roztoku fosforečnanu draselného s pH 7 ako elučného prostriedku. Izolované zložky sú minoritné produkty reakčnej zmesi získané z epi-hygromycínu (stereochémia alfa na C-4) prítomného v hygromycínovej východiskovej zložke.

Prípravy 5-amínu, príklady 93-101

Spôsoby (O-R) na prípravu amínových derivátov

Spôsob 0

Roztok hygromycínu A v metanole (0,1 M) sa spracuje s amínom (1 ekvivalent) a mieša sa 10 minút pri teplote miestnosti. Potom sa pridá kyselina octová (3 ekvivalenty) a potom triacetoxyhydroborát sodný (3 ekvivalenty) a reakčná zmes sa mieša ďalších 24 hodín. Potom sa zmes spracuje s malým objemom vodného nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromato• ·· ·· ···· ·· ·· · · ··· ··· • · · · · ··· · · grafiou na silikagéli pri použití zmesi chloroform : metanol : hydroxid amónny so zložením v rozmedzí 89 : 10 : 1 až 70 :

: 2 ako elučného prostriedku, často v stupňovej gradientovej elúcii.

Spôsob P

Roztok hygromycínu A v metanole (0,1 M) sa spracuje s amínom (2-4 ekvivalenty) a mieša sa 1 hodinu pri teplote miestnosti. V prípadoch, keď tvorba imínu prebieha pomaly, pridá sa molekulové sito 5 Angstrom a zmes sa mieša cez noc. Potom sa pridá tetrahydroborát sodný (1-2 ekvivalenty) a reakčná zmes sa mieša 2-24 hodiny. Potom sa zmes spracuje s malým objemom vodného nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (a molekulárne sito, ked je prítomné, sa odstráni filtráciou), rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi chloroform : metanol : hydroxid amónny so zložením v rozmedzí 89 :

: 1 až 80 : 19 : 1 ako elučného prostriedku.

Spôsob Q

Amino-derivát hygromycínu A vo vode (0,1 M) sa spracuje s formaldehydom (5 ekvivalentov) a potom s kyselinou mravčou (10 ekvivalentov a reakčná zmes sa mieša 5 hodín pri 90’C a potom 48 hodín pri teplote miestnosti. Pridá sa nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, reakčná zmes sa mieša, a číry supernatant sa oddelí dekantáciou. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci pri použití chloroformu : metanolu : hydroxidu amónneho v pomere 80 : 19 : 1 ako elučného prostriedku.

• ·· •	·· • · • ·	·· • · • ·	···· • ···	·· • · · • ·
···	• ·	··	···	·· ·

Spôsob R

Roztok hygromycínu A v metanole (0,1 M) sa spracuje s anilínom (4 ekvivalenty) a drveným molekulovým sitom 3 Angstrôm a zmes sa mieša 2 hodiny pri 50’C alebo pri 70’C cez noc. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti, pridá sa tetrahydroborát sodný (1-2 ekvivalenty) a reakčná zmes sa mieša 2-48 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa pridá malý objem vodného nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, molekulárne sito sa odstráni filtráciou a filtrát sa zahustí vo vákuu. Surový zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití chloroformu : metanolu : hydroxidu amónneho v pomere 80 : 19 : 1 ako elučného prostriedku.

Prípravy 5-amidu, príklady 102-104

Spôsoby (S-T) na prípravu amidových derivátov

Prípravy persilylovaného 5-amino-hygromycínu A

a) Roztok hygromycínu A, terc.-butyldimetylsilylchloridu (12 ekvivalentov) a imidazolu (12 ekvivalentov) v DMF (koncentrácia hygromycínu 0,25 M) sa mieša 20 hodín pri 80’C. Po odstránení DMF pri zníženom tlaku sa získaný zvyšok extrahuje dietyléterom. Spojené éterové extrakty sa premyjú vodou, potom nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným, sfiltrujú sa a zahustia sa. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi 10 % etylacetát/hexány ako elučného prostriedku.

b) Roztok persilylovaného hygromycínu A v metanole : tetrahydrofuránu 1 : 1 (0,2 M) sa spracuje s tetrahydroborátom sodným (0,5 ekvivalentov) a mieša sa 18 hodín pri

	ti • · • ·	·· • · • ·	··· · • ···	·· • · · • 9
• ·	··	··	···	99 ·

teplote miestnosti. Rozpúšťadlá sa odstránia pri zníženom tlaku, zvyšok sa rozpustí v chloroformu, premyje sa nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší sa síranom sodným, zmes sa sfiltruje a zahustením sa získa surový 5-alkohol. Prečistenie sa vykoná chromatografiou na stĺpci pri použití zmesi 10 % - 20 % etylacetát/hexány. Analýzou Mosher-estérov je možné preukázať stereocljemickú konfiguráciu hlavného produktu v polohe 5 R.

c) Roztok 5-alkoholu v metylénchloride (0,2 M) sa pri teplote O’C spracuje s trietylamínom (3 ekvivalenty) a potom s metánsulfonylchloridom (2 ekvivalenty) a potom sa mieša 24 hodín cez noc. Reakčná zmes sa vleje do vody a extrahuje sa metylénchloridom. Spojené organické.vrstvy sa vysušia síranom sodným, sfiltrujú sa a zahustením vo vákuu sa získa 5-mezylát.

d) Získaný 5-mezylát v DMF (0,2 M) sa spracuje s azidom sodným (10 ekvivalentov) a reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri 95’C. Potom sa reakčná zmes vleje do vody, extrahuje sa dietyléterom, premyje sa soíným roztokom, vysuší sa síranom sodným, sfiltruje sa a zahustí sa vo vákuu. Surový 5-azid sa prečistí chromatografiou na silikagéli pomocou zmesi 10 % etylacetát/hexány ako elučného prostriedku.

e) Roztok 5-azidu a trifenylfosfínu (3 ekvivalenty) v toluéne (s koncentráciou 5-azidu 0,2 M) sa mieša 18 hodín pri 105’C. Potom sa toluén odstráni pri zníženom tlaku a nahradí sa zmesou tetrahydrofurán/voda (10:1) (koncentrácia derivátu hygromycínu 0,1 M) a reakčná zmes sa mieša 5 hodín pri 75’C. Potom sa reakčná zmes vleje do vody a extrahuje sa dietyléterom. Spojené organické podiely sa potom premyjú soíným roztokom, vysušia sa síranom sodným, sfiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na šili73

	·· • · • ·	·· ···· • · a • · ···	• é • · · • ·
• ·	··	·· ···	·· ·

kagéli pri použití zmesi 20 % etylacetát/hexány ako elučného prostriedku a získa sa tak persilylovaný 5-amino-hygromycín A.

Spôsob S

a) Persilylovaný 5-amino--hygromycín A spoločne s vhodnou karboxylovou kyselinou (2-ekvivalenty) sa mieša s EEDQ (l-etoxykarbonyl-2-etoxy-l,2-dihydrochinolín, 2 ekvivalenty) v THF 3 hodiny pri 70’C (koncentrácia persilylovaného hygromycínu 0,1 M). Potom sa reakčná zmes vleje do vody a extrahuje sa éterom. Spojené organické podiely sa premyjú 5% roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Po vysušení síranom sodným sa organické extrakty sfiltrujú a zahustením sa získa zvyšok, ktorého chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a hexánov sa získa požadovaný amid vo forme jeho persilylchráneného derivátu.

b) Uvedené silylové skupiny sa odstránia spracovaním roztoku 5-modifikovaného hexasilylhygromycínu A (1 ekvivalent, 0,1 M) s 1 M roztokom tetrabutylamóniumfluoridu (TBAF, 10 ekvivalentov) v THF pri teplote 14-24 hodín. THF sa odstráni vo vákuu a surový materiál sa rozpustí v zmesi vody a metanolu. Tento roztok/suspenzia sa vnesie na stĺpec živice Dowex (50X4-400) (10-30 g živice/mmol TBAF, premenenej do OH formy spracovaním s 0,1-0,2 N hydroxidom a premytej jedným objemom kolóny (CV) vody). Elúcia kolóny sa uskutoční samospádom pomocou 1-3 CV vody až sa odstráni TBAF a potom sa eluuje pomocou 50% vodného metanolu pri použití tlaku dusíka a získa sa tak požadovaný amidový produkt. Keď je potrebné produkt ďalej prečistiť, použije sa na toto prečistenie chromatografia na silikagéli (spôsob J-N).

• ·· • · · • · ·	·· • · • ·	···· • • •é	·· • · é ·
• · ·	• ·	•	• ·
·· ·«	··	···	»«

Spôsob T

Roztok vhodnej karboxylovej kyseliny (1,2 ekvivalenty) v tetrahydrofuráne sa spracuje s DEPC (dietylfosforkyanid,

1,2 ekvivalentu), a reakčná zmes sa 10 minút mieša. Potom sa pridá persilylovaný 5-amino-hygromycín A (1 ekvivalent) (konečná koncentrácia derivátu hygromycínu je 0,17 M) a reakcia sa nechá prebiehať 48 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes vleje do vody a extrahuje sa éterom. Spojené organické podiely sa premyjú vodným uhličitanom sodným, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a potom sa vysušia síranom sodným, sfiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Surový materiál sa potom prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a hexánov.

Odstránenie chrániacej skupiny zo silylovaného amidu sa vykoná pomocou TBAF ako je to opísané v spôsobe S stupni (b).

Prípravy 5-éterových, karbamátových derivátov, príklady 105-131

Spôsoby (U-Z)

Alkylácia alebo acylácia persilylovaného 5-hydroxy-hygromycínu A (pozri sekcie týkajúce sa príkladov 102-104, časti (a) a (b)) sa uskutoční spôsobmi U až Y a potom sa silylová skupina odstráni spôsobom S, stupeň (b).

Spôsob U na prípravu benzylesterov 5-hygromycínu A

Do banky s gulatým dnom vysušenej v sušiarni sa naváži hydrid sodný (60% disperzia v minerálnom oleji, 10 ekvivalentov) a obsah sa trikrát premyje hexánmi. Zvyšné hexány sa odstránia vo vákuu a do banky sa vnesie pri teplote miestnosti ·· ·· ···· ·· • · · · · ··· • · · · ··· é · ··· ·· ·· ··· ·· · tetrahydrofurán (THF) (potrebný na koncentráciu persilylovaného 5-hygromycínu A na koncentráciu 0,1 M), persilylovaný 5-hydroxy-hygromycín A (1 ekvivalent) a benzylbromid (10 ekvivalentov). Získaná kaša sa zahrieva 1-4 hodiny pri 50“C. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti, zaleje sa vodou a potom sa extrahuje dvakrát chloroformom (CHC1₃). Spojené organické podiely sa premyjú solným roztokom, vysušia sa MgSO₄ a zahustením sa získa polotuhá pevná hmota z ktorej sa chromatografiou (SiO₂, 5-15 % EtOAc : toluén alebo EtOAc : hexány) (EtOAc znamená etylacetát) získa požadovaný éter.

Spôsob V

K roztoku persilylovaného 5-hydroxy-hygromycínu A (1 ekvivalent) a benzylbromidu (10 ekvivalentov) v THF (pre 0,1 M persilylovaný hygromycín A) sa pri teplote miestnosti pridá terc.-butoxid draselný (5 ekvivalentov 1 M roztoku v THF). Reakcia prebehne počas 15 minút. Potom sa reakčná zmes zaleje vodou a produkt sa extrahuje do chloroformu. Spojené organické extrakty sa vysušia MgSO₄, zahustia sa vo vákuu a spracujú sa chromatografiou (SiO₂, 5-15 % EtOAc : toluén alebo EtOAc : hexány) a získa sa požadovaný produkt.

Spôsob W

K roztoku persilylovaného 5-hydroxy-hygromycínu A (1 ekvivalent) a benzylbromidu (5 ekvivalentov) v dioxáne (pre 0,1 M 5-hydroxy-hygromycín) sa pri teplote miestnosti pridá po kvapkách terc.-butoxid draselný (2 ekvivalenty 1 M roztoku v THF). Reakcia prebehne počas 15 minút. Potom sa reakčná zmes zaleje vodou a produkt sa extrahuje do chloroformu. Spojené organické extrakty sa vysušia MgS0₄, zahustia sa vo vákuu • ·· ·· ···· ·· ···· ··· ··· • · · · · ··· · 4 ··· ·· ·· ··· ·· ··· a spracujú sa chromatografiou (SiO₂, 5-15 % EtOAc : toluén alebo EtOAc : hexány) a získa sa tak požadovaný produkt.

Spôsob X

K roztoku persilylovaného 5-hydroxy-hygromycínu A (1 ekvivalent) v toluéne (pre 0,05 M 5-hydroxy-hygromycín) sa pri teplote miestnosti pridá fenylizokyanát (7 ekvivalentov), a rekačná zmes sa zahrieva 12-24 hodín pri 60°C.

Potom sa reakčná zmes zahustí a spracovaním chromatografiou (SiO₂, 5-15 % EtOAc : toluén alebo EtOAc : hexány) sa získa silylovaný produkt.

Spôsob Y

Spôsobom opísaným autormi Sigrudsson S., Th., Seeger B., Kutzke U., a Eckstein F., J.Org.Chem. (1996), 61, 3883 sa pripraví fenylizokyanát (7 ekvivalentov). Pripravený produkt sa pridá k roztoku persilylovaného 5”-hydroxy-hygromycínu A (1 ekvivalent), dimetylaminopyridínu (0,2 ekvivalenty) a trietylamínu (4 ekvivalenty) v toluéne (pre 0,05 M persilylovaný 5-hydroxy-hygromycín) a reakčná zmes sa zahrieva 12-24 hodín pri 70’C. Surová reakčná zmes sa zahustí a spracovaním chromatografiou (SiO2, 5-7 % EtOAc : hexány) sa získa silylovaný produkt.

Spôsob Z

Persilylovaný 5-hydroxy-hygromycín A sa spracuje s K₂CO₃(1,3 ekvivalentu) v metanole (0,1 M) a mieša sa 14-20 hodín. Potom sa metanol odstráni vo vákuu, zvyšok sa vyberie do zmesi v pomere 1 : 1 EtOAc : hexán a vody. Organické podiely sa potom premyjú NaHCO-j a soľným roztokom, vysušia sa MgSO^ a za77

•	··	• ·	····	• ·
• ·	•	•	•	• ·	• · ·
•	•	•	•	• ···	• ·
• · ·	··	·«	···	·· ·

hustia sa. Získaný produkt sa bez ďalšieho čistenia ďalej spracuje s alylbromidom (1-3 ekvivalenty) a s K₂CO₃ (1,4 ekvivalentu) v DMF (0,1 M) pri čase spracovaní 14 až 24 hodín. Potom sa reakčná zmes vleje do hexánu a premyje sa vodou. Organické podiely sa vysušia MgSO₄, sfiltrujú sa zahustia sa na bielu penu obsahujúcu alyl-chránenú fenolickú hydroxylovú skupinu, a tento produkt sa použije v ďalšom stupni bez ďalšieho čistenia. Alylová skupina sa odstráni spôsobom opísaným autormi Jaynes B.H., Elliot N.C., a Schicho D.L., J.Antibiot. (1992), 45, 1705. Silylové skupiny sa potom odstránia spôsobom S, stupeň (b).

Príprava 5-olefínov, príklady 132-140

Príprava olefínových derivátov, spôsoby AA-EE

Spôsob AA

Roztok hygromycínu A a (karboetoxymetylén)trifenylfosforanú (2 ekvivalenty) v DMF (pre 0,1 M hygromycín A) sa mieša 15 hodín pri 70C. Potom sa DMF odstráni pri zníženom tlaku a získaný zvyšok sa spracuje chromatografiou na silikagéli pomocou zmesi zmesi chloroformu, metanolu a hydroxidu amónneho (80:19:1) a získa sa tak nenasýtený ester podlá príkladu 132.

Spôsob BB

Etylester pripravený podlá príkladu 132 sa rozpustí vo vode a v tetrahydrofuráne (1:1), spracuje sa s hydroxidom sodným (3 ekvivalenty) a reakčná zmes sa mieša 6 hodín pri teplote miestnosti. Po odstránení tetrahydrofuránu pri zníženom tlaku sa upraví pH na 4 prídavkom l N HCI. Vodný roztok sa za• · ·· ···· · 9

9 9 9 9 9 9 9 • · · · ··· · · • 99 99 999 99 9 hustí do sucha pri zníženom tlaku a získaný zvyšok sa uvedie do formy kaše s MeOH a sfiltruje sa. Filtrát sa zahustí a získa sa tak karboxylová kyselina podlá príkladu 133.

Spôsob CC

Roztok karboxylovej kyseliny podlá príkladu 133, DCC (dicyklohexylkarbodiimid, 1 ekvivalent) a HOBT (hydroxybenzotriazol, 1 ekvivalent) v DMF (0,25 M) sa spracuje s vhodným amínom (1 ekvivalent) a reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti. DMF sa odstráni pri zníženom tlaku a získaný olej sa spracuje chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi chloroformu, metanolu a hydroxidu amónneho (89:10:1) a získa sa tak požadovaný amid.

Spôsob DD

Zmes karboxylovej kyseliny podlá príkladu 133 a l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimid-hydrochlorid (1 ekvivalent) v DMF (0,25 M) sa spracuje s vhodným amínom (1 ekvivalent) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 18 hodín. Po odstránení DMF pri zníženom tlaku sa zvyšok prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití chloroformu, metanolu a hydroxidu amónneho v rozmedzí 89 : 10 : 1 až 80 : 19 : 1.

Spôsob EE

Produkt pripravený podlá príkladu 133 v dimetylformamide (0,25 M) sa spracuje s EEDQ (l-etoxykarbonyl-2-etoxy-l,2-dihydrochinolín, 1,2-2 ekvivalenty) a s vhodným amínom (1 ekvivalent) a reakčná zmes sa mieša cez noc pri 70’C. Po ochladení sa reakčná zmes buď zahustí vo vákuu a získa sa tak surový produkt určený na prečistenie chromatografiou alebo sa reakčná • ·· 00 0000 00 • 000 000 000 • 0 0 0 0 ··· · ·

000 00 0· 000 00 0 zmes vleje do chloroformu a odfiltrovaním vzniknutých pevných podielov sa získa surový produkt.

Špecifické zlúčeniny podlá vynálezu pripravené hore uvedenými spôsobmi sú uvedené ďalej v tabulkách. V týchto tabulkách pr. znamená príklad, mol.hmotn. znamená molekulovú hmotnosť, stereo znamená stereochemickú konfiguráciu oxímovej skupiny (E alebo Z), zp. znamená spôsob použitý na prípravu a hmotn.spekt. znamená hmotnostnú spektrometriu.

Zlúčeniny uvedené ďalej je možné pripraviť pomocou špecifických aj všeobecných chemických spôsobov opísaných hore. Každá zo zlúčenín uvedených ďalej je súčasťou vynálezu a vykazuje aktivitu voči bakteriálnym infekciám. Pokial potrebný alkohol alebo halogenid ako východisková zložka nie je obchodne dostupný, je uvedená informácia o spôsobu ich prípravy alebo literárna citácia.

5-deoxy-5- [ [ 3- [ 4- [ (6-deoxy-6-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)metyl]oxím. 6-benzofuránkarboxaldehyd je možné pripraviť spôsobom opísaným autormi Tasker A.S. a sp., v J.Med.Chem., (1997), 40, 332. Redukciou aldehydu pomocou tetrahydroborátu sodného a hydrogenáciou dvojnej väzby pomocou paládia na uhlíku sa získa 2,3-dihydro-6-benzofuránmetanol.

5-deoxy-5-[ [ 3—[ 4— [ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] - 3-hydroxyf enyl ] - 2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z) -0- [(2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)metyl]oxím. 6-benzofuránkarboxaldehyd je možné pripraviť spôsobom opísaným autormi Tasker A.S. a sp., v J.Med.Chem., (1997), 40, 332. Redukciou aldehydu pomocou tetrahydroborátu • · · ·· · · · · ·· ···· ··· · · · • · · · · ··· · 0 ··· ·· ·· ··· ·· ··· sodného a hydrogenáciou dvojnej väzby pomocou paládia na uhlíku se získa 2,3-dihydro-6-benzofuránmetanol.

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[ (2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)metyl]oxím. Redukciou 2,3-dihydro-5-benzofuránkarboxaldehydu pomocou tetrahydroborátu sodného sa pripraví 2,3-dihydro-5-benzofuránmetanol.

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)metyl]oxím. Redukciou 2,3-dihydro-5-benzofuránkarboxaldehydu pomocou tetrahydroborátu sodného sa pripraví 2,3-dihydro-5-benzofuránmetanol.

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)oxím.

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-y 1)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)oxím.

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos- 1-yl)oxy]-3-hydroxyfeny1]-2-mety1-1-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-(7-chlór-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)oxím. 7-chlór-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenón je možné pripraviť spôsobom opísaným autormi Owton W.M. a Brunavs M., Syn.Comm., (1991), 21, 981. Redukciou pomocou

	·· • 9 9 ·	·· • • ·	···· • ···	• · · • · ·· • · ·
• ·	··	• ·	···	• · · ·

tetrahydroborátu sodného sa pripraví 7-chlór-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenol.

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-(7-chlór-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)oxím. 7-chlór-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenón je možné pripraviť spôsobom opísaným autormi Owton W.M. a Brunavs M., v Syn.Comm., (1991), 21, 981. Redukciou pomocou tetrahydroborátu sodného sa pripraví 7-chlór-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenol.

5-deoxy-5-[C 3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-(7-fluór-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)oxím. 7-fluór-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenón je možné pripraviť spôsobom opísaným autormi Owton W.M. a Brunavs M., v Syn.Comm., (1991), 21, 981. Redukciou pomocou tetrahydroborátu sodného sa pripraví 7-fluór-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenol.

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-(7-fluór-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)oxím. 7-f luór-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenón je možné pripraviť spôsobom opísaným autormi Owton W.M. a Brunavs M., v Syn.Comm., (1991), 21, 981. Redukciou pomocou tetrahydroborátu sodného sa pripraví 7-fluór-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenol.

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-(8-chlór-3,4-dihydro-2H82

B B B

BBB B B

B B B B ·· B B B B B B • BBB

BB · BB BB BBB

BB B

-l-benzopyran-4-yl)oxím. 8-chlór-2,3-dihydro-4H-l-benzopyran-4-on je možné pripraviť spôsobom opísaným autormi Ariamala G. a Balasubramanian K.K., v Tet.Lett., (1988), 29, 3487; redukciou pomocou tetrahydroborátu sodného sa potom pripraví 8-chlór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-ol.

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] - 3-hydroxyf enyl ] - 2-metyl-l-oxo-2 - (E) -propenyl ] amino ] -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-(8-chlór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxím. 8-chlór-2,3-dihydro-4H-l-benzopyran-4-on je možné pripraviť spôsobom opísaným autormi Ariamala G. a Balasubramanian K.K., v Tet.Lett., (1988), 29, 3487; redukciou pomocou tetrahydroborátu sodného sa potom pripraví 8-chlór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-ol.

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-(8-fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxím. 8-fluór-2,3-dihydro-4H-l-benzopyran-4-on je možné pripraviť spôsobom opísaným autormi Sarges a sp., v J.Med.Chem., (1988), 31,230; redukciou pomocou tetrahydroborátu sodného sa potom pripraví 8-fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-ol.

5-deoxy-5-[ 13”[4-1 (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] - 3-hydroxyf enyl ] - 2-metyl-l-oxo-2 - (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-(8-fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxím. 8-fluór-2,3-dihydro-4H-l-benzopyran-4-on je možné pripraviť spôsobom opísaným autormi Sarges a sp., v J.Med.Chem., (1988), 31,230; redukciou pomocou tetrahydroborátu sodného sa potom pripraví 8-fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-ol.

• ·· • · · • · ·	«· • · • ·	···· • ···	• · • · · • ·
·· ··	• ·	···	• · 9

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[4-(fenylmetyl)fenylmetyl]oxím. Redukciou kyseliny 4-(fenylmetyl)benzoovej pomocou dibóranu sa pripraví 4-(fenylmetyl)benzénmetanol.

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy^-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[4-(fenylmetyl)fenylmetyl]oxím. Redukciou kyseliny 4-(fenylmetylJbenzoovej pomocou dibóranu sa pripraví 4-(fenylmetyl)benzénmetanol.

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[4-(fenoxy)fenylmetyl]oxím. Redukciou 4-fenoxybenzaldehydu pomocou tetrahydroborátu sodného sa pripraví 4-(fenoxy)benzénmetanol.

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[4-(fenoxy)fenylmetyl]oxím. Redukciou 4-fenoxybenzaldehydu pomocou tetrahydroborátu sodného sa pripraví 4-(fenoxy)benzénmetanol.

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-(3-difluórmetoxyfenyl)oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy^-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-(3-difluórmetoxyfenyl)oxím;

• · ·		« B		BBBB		BB
• B	B	B	B	B	B	B
• B	•	•	•	BBB	B	B
B B	•	B B	B	B	B ·	B
B B BB		BB		BBB		B*

5-deoxy-5-[ [ 3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-(4-difluórmetoxyfenyl)oxím;

5-deoxy-5-[ [ 3—[ 4—[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-(4-difluórmetoxyfenyl)oxím.

Tabuíka 1

Väčšina zlúčenín uvedených v príkladoch v tabulke 1 má stereochemlckú orientáciu oxímovej skupiny na C-4 v polohe beta ako je znázornené hore. Niektoré zlúčeniny v uvedených príkladoch však majú orientáciu alfa; táto skutočnosť je uvedená v stĺpci stereo.

• 0 ·

• · • · • ·· ···· • «0

0 0 0 0

0 0 ·

0 ·

000 • 0

0 0 0 0 0 0 0 0 •t *

Pr	Y	mol. hmotn.	stereo zp.	hmotn. spektr	NMR piky (CDjOD)
1	terc.-butyl	' 582.61	E Λ	debo B, L	583.1 '	5.69 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.28 (ď J = 8.1 Hz,1H), 1.22 (s. 9H)
2	2-propen-1-yl	566.57	E	B. L	567.1	5.93 (m. 1Η), 5.55 (d, J = 4.4 Hz. 1H). 520 (dd,J = 172,1.7 Hz. 1H), 5.11 (dd, J = 10.4,1.7 Hz, 1H), 4.50 (d. J = 5.6 Hz, 2H). 4.23 (d. J = 7.9 Hz. 1 H)
3	etyl	554.46	E	B. Ľ	555.1	5.69 (d. J = 4.2 Hz, 1 H). 4.23 (d, J = 7.9 Hz,1H), 4.04 (q, J = 7.1 Hz,2H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz,3H)
4	etyl	554.46	Z	B. L	555.1	5.64 (d. J = 4.2 Hz, 1H). 5.14 (d, J = 62 Hz,1H), 4.03 (q, J = 7.1 Hz,2H), 120 (t. J = 7.1 Hz, 3H)
5	izobutyl	562.61	Z	B. L	5832	5.66 (d, J = 42 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 62 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.95 (m. 1H), 0.92 (d. J = 6.8 Hz, 3H)
6	(4-nitrofenyl)metyl	661.63	E	B. L	662.1	8.14 (d. J = 8.9 Hz. 2H), 7.49 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.54 (d. J =4.6 Hz, 1H), 5.17 (s. 2H). 425 (d, J =

S ·· ···· • · • ··· • · • ·· ·· · 9 • · · « · · · · · *· · · · • * · • · 9 • 0 999

F»x	^Ý 1 1	nol. unotn.	stereo	zp.	hmotn. spektr.	H NMR piky (CD₃OD)
						7.9 HZ.1H)
7	'(4-chlórfenyl)metyl	651.07	2	B. L	651.1	7.32 (m, 4H), 5.65 (d, J = 4.2 Hz. 1H). 520 (d, J = 6 Hz, 1 H), 5.02 (AB kvartet Δν = 10.8 Hz. J = 12.8 Hz. 2H)
8	.(4-chlórfenyl,metyl	651.07	E	B. Ľ	651.1	728 {s. 4H), 5.55 (d. J = 4.6 Hz. 1H). 5.03 (s,2H), 426 (d. J = 7.7 Hz,1H)
S	(4-métylfenyl)metyl 1	630.66	Z	B. L	631.2 kv	72 (d. J = 8 Hz, 2HJ. 7.1 (d. J = 8 Hz, 2H), 5.64 (d. J =4.4 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 6.4 Hz. 1H), 4.98 (AB artet ·, Δν = 15.7 Hz. J = 12.1 Hz, 2H)
10	> (4-metylfenyl)nietyl	630.66	E	B. Ľ	631.2	7.17 (d, J = 8 Hz. 2H), 7.10 (d. J = 8Hz. 2H). 5.55 (d. J = 4.4 Hz. 1H). 4.99 (s. 2H). 425 (d. J = 7.9 Hz. 1H). 2.28 (s. 3H)
11	(4-metoxy; fenyl)metyl	646.65	Z	B, L	647.2	727 (d. J = 8.7 Hz. 2H). 6.87 (d, J = 8.7 HZ.2H), 5.64 (d. J = 4.4 Hz, 1 H). 5.16 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.95 (AB kvartet Δν = 16.0 Hz, J = 11.7 Hz, 2H)
12	(4-metoxy- fenyl)metyl	646.65	E	B. L	647.2	722 (d. J = 8.3 Hz,2H), 6.83 (d. J = 8.5 Hz, 2H). 5.55 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.97 (s,2H), 426 (d, J = 7.9 Hz. 1H). 3.75 (s. 3H)
13	(3,4-dichlór‘ fenyljmetyl	685.52	Z	B. L	685.1, 687.1	7.51 (d. J = 1.9 Hz, 1 H). 7.45 (d. J = 8.3 Hz. 1 H). 726 (dd, J = 8.3,2.1 Hz. 1H), 5.65 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 522 (d, J = 62 Hz, 1H), 5.00 (AB kvartet Δν = 7.3 Hz, J = 13.3 Hz, 2H)
14	(3,4-dichlór- fenyljmetyl	685.52	E	B. L	685.1, 687.1	7.44 (m, 2H). 723 (m, 1H). 5.55 (d, J = 4.4 Hz, 1 H). 5.02 (s. 2H), 425 (d, J = 7.7 Hz, 1H)
15	4-pyridylmetyl	617.62	E	B. L	618.1	8.43 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.32 (d. J = 5.8 Hz, 2H). 5.56 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 5.13 (s, 2H), 425 (d, J = 7.7 Hz, 1H)
16	fenylmetyl	616.63	Z	B. L	6172	7.34 (m. 5H), 5.65 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.21 (d.J =

• ·· ·· ···· · ···· 9 · · ···

9 9 9 9 999 · · ·· 9 9 9 9 9 9 9 9 ··· ·· ·· ···

Pr	Y 1 1	aol. · imotn.	stecec	zp.	hmotn. spektrJ	NMR piky (CD₃OD)
	k					6.2 Hz. 1 H). 5.04 (AB kvartet., Δν = 14.4 Hz, J = 12.3 Hz. 2H)
17	fenylmetyl	616.63	E	B. L	617.2	7.32 (m. 5H). 5.55 (d, J = 4.6 HZ. 1H). 5.05 (s,2H), 4.26 (d. J = 7.7 Hz)
18	cyklohexylmetyl	622.68	2	C. L	6232	5.65 (d. J =4.2 Hz. 1H). 5.16 (d. J = 6.2 Hz. 1 H), 3.78 (m, 2H). 1.72 (m. 6H). 1.22 (m. 3H). 0.96 (m. 2H)
19	cyklohexylmetyl	622.68	E	C. L	Λ.β232	5.55 (d. J = 4.6 Hz. 1H). 4.24 (d. J = 7.9 Hz. 1H). 3.82 (m. 2H), 1.68 (m. 6H), 1.21 (m. 3H). 0.94 (m. 2H)
20	2-pyridylmetyl	617.62	Z	C. L	618.1	8.49 (bd. J = 4.8 Hz. 1H). 7.82 (ddd, app ‘ td. J = 7.7.1.7 Hz,1H). 7.45 (d. J = 7.9 Hz. 1H). 7.32 (m. 1 H). 5.66 (d, J = 4.2 Hz. 1 H). 5.24 (d. J = 6.2 Hz. 1 H). 5.15 (AB kvartet Δν = 10.9 Hz. J = 14.1 Hz. 2H)
21	2-pyridylmetyl	617.62	E ’	C, L	618.1	8.45 (bd. J = 5.0 Hz. 1H). 7.79 (ddd. app- td. J = 7.8.1.7 Hz. 1H). 7.40 (d. J = 7.9 Hz. 1H), 7.31 (dd.J = 7.6 Hz. 4.9 Hz. 1H). 5.56 (d. J = 4.6 Hz, 1H). 5.15 (s,2H), 4.25 (d. J = 7.7 Hz, 1H)
22 •	(4-fluórfenyl)- metyl	634.62	Z	C. L	635.1	7.36 (dd. J = 8.5 Hz. 2H). 7.04 (dd, app. triplet, J = 8.8 Hz. 2H). 5.65 (d. J = 4.2 Hz. 1 H). 520 (d, J = 6.4 Hz. 1H). 5.01 (AB kvartet, Δν = 12.0 Hz, J = 12.6 Hz. 2H)
23	' (4-fluórfenyl)metyl	634.62	E	C, L	635.1	7.32 (dd.J = 8.5,5.4 Hz. 2H).7.01 (dd.app . ..t, J = 8.9 Hz. 2H). 5.55 (d. J = 4.36 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.25 (d. J = 7.9 Hz, 1H)
24	(2,4-dichlór- fenyljmetyl	685.52	E	C, L	685.1; 687.0	7.42 (d. J = 2.1 Hz,1H). 7.34 (d. J = 8.3 Hz. 1H). 726 (dd. J = 8.3.2.1 Hz. 1H). 5.56 (d. J =4.6 HZ. 1H). 5.13 (s. 2H). 426 (d. J = 7.7 Hz. 1H)

··

pŕ.	Y	mol. hmotn.	stereo zp.	hmotn. \| spektr	*H NMR piky (CD₃OD)
25	(2,4-dichlórfenyljmetyl	685.52	2	C. L	685.1; 687.0	7.46 (d. J = 8.3 Hz, 1H). 7.43 (d. J = 1.9 Hz, 1H). 7.30 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz. 1H). 5.66 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.25 (d. J = 6.4 Hz. 1H). 5.11 (AB. kvartet δ v = 9.1 Hz, J = 14.0 HZ. 2H)
26	(2,3,4,5,6- pentafluórfenyl)- metyl	706.58	E	C. L	7072	5.54 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.21 (d, J = 7.9 Hz. 1H)
27	(3,4-difluór'fenyljmetyl	652.61	E	c. u-	6532	7.17 (m, 3H), 5.56 (d. J = 4.4 Hz. 1H), 5.02 (s. 2H). 4.25 (d. J = 7.9 Hz,1H)
28	(4-triflu’órmetyl' fenyljmetyl	684.63	E	C. L	685.2	7.58 (d. J = 8.1 Hz. 2H). 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.54 (d. J = 4.4 Hz. 1 H), 5.13 (s, 2H). 4.24 (d. J = 7.9 Hz. 1H)
29	(3-trifluórmetyl' fenyljmetyl	684.63	E	C. L	685.2	7.57 (m. 3H). 7.49 (m, 1H). 5.55 (d, J = 4.4 Hz, 1H). 5.12 (s. 2H), 425 (d, J = 7.7 Hz. 1H)
30	' (2-chlórfenyl)metyl	651.07	E	C. L	6512; 653.1	7.35 (m. 2H). 7.24 (m, 2H), 5.56 (d. J = 4.6 HZ.1H). 5.17 (s, 2H). 4.26 (d. J = 7.9 Hz. 1H)
31	(2,3-dichlórfenyl)metyl	685.52	E	C. L	685.1; 687.1	7.42 (d. J = 7.7 Hz. 1H). 727 (m. 2H), 5.55 (d, J = 4.6 Hz,1H), 5.17 (s, 2H). 425 (d. J = 7.7 Hz, 1H)
32	(4-acetamido- fenyljmetyl	673.68	E	C. L	674.2	7.47 (d. J = 8.3 Hz. 2H), 724 (d, J = 8.3 Hz. 2H), 5.55 (d. J = 4.6 Hz, 1 H), 5.00 (s, 2H), 4.25 (d, J = 7.9 Hz, 1 H)
33	2-pyrazinylmetyl	618.6	E	C. L	619.2	8.59 (s,1H). 8.54 (bs. 1H), 8.50 (bs, 1H), 5.55 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 521 (s,2H), 424 (d, J = 7.7 Hz, 1 H)
34	4-pyrimidinylmetyl	618.6	E	C. L	619.2	9.03 (s, 1H). 8.67 (bd, J = 52 Hz, 1 H), 7.40 (d. J = 52 Hz, 1H), 5.56 (d. J = 4.4 Hz, 1 H), 5.15 (s. 2H), 425 (d. J = 7.5 Hz, 1 H)
35	4-pyrimidinylmetyl	618.6	Z	C. L	6192	9.07 (s. 1H). 8.73 (m, 1H), 7.57 (d. J = 52 Hz, 1 H). 5.68 (d. J = 4.2 Hz, 1 H), 529 (d. J = 6.4 Hz. 1 H). 5.16 (bs. 2H)

·· ···· • · • ···

• · · • » • · · · · • · · · ··· ·

pr.	Y	mol. hmotn.	stereo zp.	Qunotn. spektr.	^AH NMR piky (CD₃OD)
36	[4-(terc.-butoxykarbonyl, f enyl] metyl	716.75	E	C, L	717.3	7.88 (d, J = 8 Hz, 2H). 7.36 (d, J = 8 Hz, 2H). 5.55 (d, J = 4.6 Hz. 1 H). 5.12 (s. 2H),4.25 (d,J = 7.7 Hz. 1H). 1.57 (s. 9H)
37	2-amino-5' tiazolylmetyl	638.66	E	C. L	639.1	6.44 (s. 1H), 5.55 (d, J = 4.4 Hz. 1 H). 4.26 (d.J = 7.9 Hz. 1H)
38	[3-(terc.-butoxykarbonylamino)fenyl]metyl	731.76	E	E. L	732.3 **r/	7.36 (bs. 1H). 7.29 (bd, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.18 (dd, t. J = 7.9 Hz. 1H). 6.94 (d. J = 7.7 Hz. 1H). 5.56 (d, J = 4.6 Hz. 1 H,.5.01 (s. 2H). 4.26 (d. J = 7.9 Hz. 1 H). 1.49 (s, 9H)
39	3-furanylmetyl	606.59	E	E. L	607.2	7.46 (s. 1H), 7.40 (s. 1H). 6.41 (s. 1H). 5.56 (d, J = 4.6 Hz. 1 H). 4.92 (s. 2H). 4.26 (d. J = 7.9 Hz. 1H)
40 .	fenylmetyl	616.63	E	F. L	617.3	7.28 (m. 5H). 5.55 (d. J = 4.6 Hz. 1H). 5.05 (S. 2H). 4.26 (d. J = 7.9 Hz. 1H)
41	n,	660.64	E	F. L	661.3	6.76 (m. 2H). 6.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H). 5.88 (s.2H). 5.53 (d. J =4.6 Hz, 1H). 4.92 (s. 2H), 4.24 (d. J = 7.7 Hz, 1H)
42	n,	660.64	Z	F. L	661.2	6.83 (d, J =0.4 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 7.9,0.4 Hz, 1H). 5.88 (S.2H), 5.62 (d. J = 4.4 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 6.2 Hz, 1H). 4.90(AB i kvartet Δν = 14.0 Hz, J = 12.0 Hz. 2H)
43	4-bifenylylmetyl	692.73	E	E. L	693.1	7.57 (m, 4H). 7.39 (m, 4H). 7.31 (m. 1H), 5.56 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.28 (d. J =7.9 Hz. 1 H)
44	difenylmetyl	692.73	E	E. L	693.1	7.24 (m, 10H). 6.14 (s. 1H). 5.52 (d, J = 4.4 Hz, 1 H). 4.21 (d, J = 7.9 Hz.

·· ···· • · • ··· • · • « ·· ·· · · • · · • · · • · · ·· · ·· ·· ··· ·· • · • · • · • ·

pr	Y	mol. hmotn.	stereo zp.	hmotn. \| spektr	^lH NMR piky (CD₃OD)
						1H)
45	(4-karboxy- fenyljmetyl	660.64	E P s< P 3	1 (' ' oužije uproduk odl&p· · 6), N	661.2 t	7.94 (d, J = 8.1 Hz. 2H), 7.38 (d. J = 8.1 Hz, 2H). 5.55 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 5.13 (s, 2H). 426 (d, J = 7.7 Hz,1H)
46	4-cyklohexyl- fenyl)metyl	698.8	E	F. J	699.1	7.20 (d. J = 8.3 Hz, 2H). 7.13 (d. J = 8.1 Hz, 2H), 5.55 (d. J = 4.6 Hz. 1H), 5.01 (s. 2H). 4.26 (d. J = 7.9 Hz, 1 H), 2.46 (m.1H), 1.81 (m, 4H). 1.75 (m. 1HJ.1.41 (m.4H). 1.28 (m. 1H)
47	4-cyklohexyl- fenyljmetyl	698.8	2	F. J	699.3	7.16 (m. 4H), 5.65 (d, J = 4.2 Hz, 1H). 5.19 (d. J = 6.2 Hz. 1H).4.99(AB kvartet. Δν = 15.6 Hz, J = 12.0 Hz. 2H), 2.46 (m, 1H). 1.82 (m, 4H), 1.74 (m, 1H), 1.42 (m, 4H), 1.27 (m, 1H)
48	2-furanylmetyl	606.59	Z	E, L	607.2	7.46 (s, 1 H), 6.37 (m, 2H). 5.64 (d, J = 4.4 Hz. 1 H), 5.12 (d. J = 62 Hz. 1H), 4.95 (AB ikvartelňv = 9.5 ‘ Hz, J = 13.1 Hz. 2H)
49	2-furanylmetyl	606.59	E	E. L	607.2	7.43 (S. 1H), 6.35 (m. 2H). 5.55 (d. J = 4.4 Hz, 1H). 4.96 (s, 2H). 426 (d, J = 7.9 Hz, 1 H)
50	í (3-fluórfenyl)metyl 1	634.62	2	G. L	635.2	7.32 (m. 1H), 7.15 (m. 1 H). 7.11 (bd. J = 8 Hz, 1H). 6.99 (bdd, ap, -.. bt, J = 8.3 Hz, 1H), 5.66 (d. J = 42 Hz, 1H). 524 (d, J = 6.4 Hz. 1 H), 5.04 (AB kvartet Δν = 9.9 Hz. J = 13.2Hz.2H)
51	(4-acetamido-3,5¹ dichlórfenyl)metyl	742.57	E	F. L	742.Ó; 743.9	7.37 (s. 2H). 5.54 (d, J = 4.6 Hz. 1H), 5.00 (s. 2H), 423 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 2.13 (s. 3H)
52	[4-[(terc.-butoxy¹ karbonylamino)- metyl]fenylJmetyl	745.79	E	E. L	746.1	7.24 (AB kvartet Δν = 18.4 Hz. J = 8.1 Hz,4H). 5.55 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 425 (d, J = 7.7 Hz, 1 H) 4.19 (s, 2H), 1.43 (s, 9H)
53	í 4-f(terc.-butoxy-	745.79	Z	E. L	746.1	727 (AB kvartet Δν =

P^r' Y mol. stereo zp. hmotn. ^lH NMR P^Y , hmotn. spektr. (CD₃OD)
t	karbonylamino,- raetyl]fenyl]metyl					28.3 Hz. J = 8.1 Hz. 4H), 5.64 (d. J = 4.4 Hz. 1 H). 5.20 (d, J = 6.4 Hz. 1H), 5.01 (AB kvartet Δν = 13.9 Hz, J = 12.3 Hz. 2H). 4.20 (s. 2H). 1,44 (s,9H)
54	(3-anúnofenyl)metyl	631.64	E	ožije sa produkt )oďľa pr 38, L	632.1	7.07 (t. J = 7.7 Hz, 1H), 6.76 (bs, 1H), 6.70 (m, 2H). 5.54 (d, J = 4.6 Hz. 1 H). 4.95 (s, 2H), 4.24 (d. J = 7.9 Hz, 1H)
55 .	(4-aminometylfenyl)metyl	645.67	E	použije sa irodukt jodľa pr 52, L	645.9 1	7.26 (s. 4H). 5.52 (d. J = 4.6 Hz. 1H). 5.02 (s. 2H), 4.22 (d. J = 7.9 Hz. 1H), 3.75 (s. 2H)
56	3-(4-chlórfenyl)prop-l-yl ’’	679.13	Z	E. J	679.2; 681.2	7.24 (d. J = 8.3 Hz, 2H), 7.16 (d. J = 8.3 Hz. 2H), 5.67 (d. J = 4.2 Hz. 1H). 5.17 (d, J = 6.4 Hz, 1H). 4.00 (m. 2H), 2.68 (t. J = 7.6 Hz. 2H). 1.91 (m.2H)
57	3-(4· chlárfenyl )prop- 1-yl	679.13	E	E. J	679.2; 681.2	7.21 (d. J = 8.3 Hz. 2H). 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.56 (d. J = 4.6 Hz,1H), 4.26 (d. J = 7.7 Hz, 1H). 4.02 (t. J = 6.3 Hz, 2H), 2.62 (t. J = 7.6 Hz. 2H). 1.90 (m. 2H)
58	2-benzimidazolylmetlyl	656.65	E	E. L	657.2	7.52 (m, 2H), 7.21 (m. 2H). 5.57 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H)
59	2-benzimidazolyl metyl	656.65	Z	E. L	657.1	7.54 (m, 2HJ, 7.22 (m. 2H). 5.67 (d, J = 4.4 Hz, 1 H). 5.33 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.27 (s. 2H)
60	2-fenyletyl	630.66	Z	E, J	631.1·	7.22 (m, 5H). 5.63 (d, J = 4.2 Hz. 1H). 5.09 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.15 (m. 2H). 2.90 (t, J = 7.0 Hz. 2H)
61	2-fenyletyl	630.66	E	E, J	631.1	7.12 (m, 5H), 5.53 (d, J = 4.6 Hz. 1H), 4.27 (d, J = 7.7 Hz, 1 H). 4.17 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.85 (t. J = 6.8 Hz. 2H)
62	[3(trifluórmetoxy)-	700.62	E	E. L	701	7.39 (t. J = 7.9 Hz. 1 H).

pr. y	mol. hmotn.	stereo zp.	hmotn. spektr	H NMR piky ' (CD₃OD)
	fenylJmetyl					7.30 (d. J = 7.9 HZ, 1H). 7.20 (bs. 1H), 7.16 (bd. J = 8.1 Hz. 1 H), 5.55 (d, J = 4.6 Hz. 1 H). 5.09 (s, 2H). 4.25 (d. J = 7.9 Hz. 1H)
63	(3-kyánfenyl)metyl	641.64	E	E. L	642.1	7.61 (m. 3H). 7.46 (dd, app.. t. J = 7.7 Hz. 1H). 5.53 (d, J = 4.6 Hz, 1 H). 5.08 (s. 2H), 4.23(d, J =7.9 Hz. 1H)
64	(3,4-dimetoxyfenyl)- metyl	676.68	E	E. t,/	677.1	6.90 (m. 2H). 6.84 (s. 1H). 5.53 (d. J = 4.6 Hz. 1H). 4.96 (s. 2H). 425 (d. J = 7.9 Hz. 1 H). 3.77 (s. 3H). 3.76 (s. 3H)
65	2-benzofurany1metyl	656.65	E	E. L	657.1	7.51 (d, J = 7.7 Hz. 1H). 7.39 (d. J = 8.1 Hz,1H), 7.22 (m. 1H). 7.15 (m, 1 H). 6.71 (s. 1H). 5.53 (d. J = 4.6 Hz. 1H). 5.11 (S. 2H), 4.26 (d. J = 7.9 Hz. 1 H)
66	2-benzofuranyl- metyl	656.65	Z	E. L	657.1	7.53 (d. J = 7.1 Hz, 1H). 7.42 (d. J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 (m. 1H). 7.17 (m. 1 H), 6.75 (s. 1 H). 5.62 (d, J = 4.2 Hz, 1H). 5.17 (d. J = 6.2 Hz. 1H), 5.10 (AB •kvartet Δν = 6.9 Hz, J = 13.7 Hz. 2H)
67	(3,4-dimetoxyfenyl)metyl	676.68	Z	E. L	677.1	6.88 (m, 3H). 5.62 (d, J = 4.2 Hz. 1H). 5.17 (d. J = 6.4 Hz. 1H). 4.94 (AB kvartet Δν=172Ηζ, J = 12.0 Hz. 2H). 3.80 (s. 3H), 3.79 (s. 3H)
68	[3-(trifluórmetoxy)- fenyl]metyl	700.63	Z	E.L	701.0	7.40 (m. 1 H). 7.34 (bd, J = 6.4 Hz, 1 H). 727 (bS,1H), 7.16 (m, 1H), 5.66 (d. J = 3.9 Hz. 1 H). 5.23 (d, J = 6.2 Hz, 1H). 5.07 (AB kvartet, Δν = 92 Hz, J = 13.1 Hz. 2H)
69	2-anilinoetyl	645.67	Z	E. L	646.2	7.08 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz. 2H), 6.66 (dd. J = 8.6, 0.9 Hz. 2H),-6.62 (t, J = 7.3 Hz. 1H), 5.62 (d, J = 42 Hz,1H), 5.18 (d. J = 6.4 Hz. 1H). 4.15 (m. 2H). 327 (m. 2H)

·· • · · • · • · · • · ··, · ·· • · • · · • · * · • · · ··· ·· <· ·· ···· • · · • · ··· • · · • · · ·· ···

pr.	Y mol. stereo zp. hmotn. *H NMR piky hmotn. spektr. (CDjOD)
70	2-anilinoetyl	645.67	E	E. L	646.1	7.04 (dd. J = 8.6, 7.4 Hz. 2H). 6.60 (dd. J = 8.6,0.9 Hz, 2H). 6.56 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 4.6 Hz. 1 H), 4.25 (d, J = 7.7 Hz. 1 H). 4.16 (m, 2H). 3.31 (m, 2H)
71	[4-(l-piperidino)fenylmetyl]	699.76	E	H. J	700.1	7.15 (d. J = 8.5 Hz. 2H). 6.87 (d, J = 8.7 Hz. 2H), 5.52 (d. J = 4.6 Hz, 1H). 4.92 (s. 2H). 4.24 (d. J = 7.7 Hz. 1 H), 3.06 (dd. J = 5.4.5.4 Hz, 4H). 1.65 (m. 4H). 1.54 (m. 2H)
72	[4-(l-piperidino)~ fenylmetyl]	699.76	Z	H. J	700.1	7.23 (d. J = 8.8 Hz. 2H), 6.93 (d. J = 8.8 Hz. 2H). 5.63 (d. J = 4.3 Hz.1H). 5.15 (d. J = 6.4 Hz. 1H), 4.93 (AB kvartet Δν = 17.3 HZ, J = 11.8 Hz. 2H). 3.11 (dd. J = 5.4,5.4 Hz. 4H). 1.69 (m. 4H). 1.58 (m. 2H)
73	3-fenylprop-l-yl	644.68	Z	E. J	645.1	7.20 (d. J = 7.3 Hz, 2H). 7.13 (m, 3H). 5.64 (d. J = 4.2 Hz, 1H). 5.18 (d. J = 6.4 Hz. 1H). 3.97 (m,2H). 2.65 (t, J = 7.7 Hz. 2H), 1.90 (m. 2H)
74	3-fenylprop-l-yl'	644.68	E	E. J	645.1	7.18 (d. J =7.3 Hz. 2H). 7.11 (m. 3H), 5.54 (d. J = 4.4 Hz, 1H).4.24(d. J = 7.9 Hz, 1 H) 4.01 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.7 Hz. 2H). 1.89 (m,2H)
75	'(2-ŕluórfenyl)metyl	634.62	Z	G. L	635.2	7.44 (app td, J = 7.5, 1.8 Hz,1H), 7.30 (m. 1 H). 7.14 (m. 1H). 7.06 (dd. J = 102,8.3 HZ.1H), 5.65 (d. J = 4.2 Hz 1H). 520 (d. J = 6.4 Hz. 1H). 5.11 (AB kvartet , Δν = 9.1 Hz, J = 12.9 Hz, 1H)
76	¹ (2-fluórfenyl)metýl	634.62	E	G. L	635.2	7.36 (app .·. ·' td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1 H). 7.28 (m, 1 H). 7.12 (m, 1H). 7.04 (dd, J = 10.1,8.4 Hz.1H), 5.55 (d. J = 4.6 Hz, 1H), 5.12 (s. 2H), 4.26 (d. J = 7.9 Hz.

·· ···· » · · » · ··· • ·

- 94 ι « Pr.

mol. hmotn.

stereo zp.

hmotn.

spektr ‘H NMR piky (CDjOD)

						1H)
77	(2-fenyltio)etyl	662.71	Z	F. J	663.1	7.35 (d. J = 7.3 Hz. 2H). 7.26 (dd, app:. t, J = 7.7 Hz. 2H), 7.15 (m, 1H). 5.63 (d. J = 4.4 Hz, 1H), 5.09 (d. J = 62 Hz. 1H), 4.10(1, J = 6.9 Hz. 2H), 3.15 (t. J = 6.7 HZ. 2H)
78	(2-fenyltio)etyl	662.71	E	F. J '***.	663.1	7.31 (d. J = 7.3 HZ.2H). 722 (m.2H). 7.10 (m. 1H). 5.55 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 4.23 (d, J = 7.9 Hz. 1H). 4.18 (m. 2H), 3.12 (m. 2H)
79	5-benzofuranylmetyl	656.64	E	F. K	657.1	7.69 (d. J = 2.3 Hz. 1H). 7.54 (bs. 1H). 7.39 (d. J = 8.5 Hz. 1H). 723 (dd. J = 8.6. 1.6 Hz. 1H). 6.76 (m.1H). 5.53 (d. J =4.6 Hz, 1H), 5.11 (s. 2H), 4.25 (d, J = 7.9 Hz. 1H)
80	5-benzofuranylmetyl	656.64	Z	F. K		7.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.59 (bs. 1H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz. 1H). 729 (dd,J = 8.5.1.5 Hz. 1 H). 6.79 (m. 1H), 5.62 (d. J = 42 Hz. 1H), 5.18 (d. J = 6.4 Hz. 1H), 5.10 (AB kvartet Δν = 15.0 Hz. J = 11.9 Hz. 2H)
81	2-fenyl-5- pyrimidinylmetyl	694.69	Z	F, M	695.1	8.82 (s, 2H). 8.36 (m. 2H). 7.46 (m. 3H). 5.63 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.2 (d. J prekry t ,1H).5.10(s. 2H)
82	2-j£enyI-5- pyrimidinylmefcyl	694.69	E	F, M	695.1	8.75 (s, 2H). 8.33 (m. 2H), 7.45 (m, 3H). 5.52 (d, J = 4.6 Hz, 1 H). 5.10 (s. 2H), 4.25 (d. J = 72 Hz, 1H)
83	H ý	674.66	Z	F. L	675.1	6.83 (d. J = 1.9 Hz. 1H), 6.78 (AB kvartet Δν = 14.1 Hz. J = 82 Hz, 2H), 5.64 (d. J =42 Hz, 1H). 5.16 (d. J = 62 Hz, 1H). 4.90 (AB kvartet Δν = 15.2 Hz, J = 11.8 Hz. 2H). 4.20 (S.4H)

f' ·· ···· • · • ··· • I» ·

- 95 ··

9 9 • · · • · ·

999 ··

pr.	Y j	nol. unotn.	sterec	> zp.	hmotn. spektr.	NMR piky (CD₃OD)
84	.	674.66	E	F. L	675.2	[D₂O] 6.73 (m, 3H). 5.51 (d, J = 4.8 Hz. 1 H). 4.82 (s, 2H). 4.14 (s, 4H), 4.06 (d. J = 7.9 Hz. 1H)
85	(3-fluór-4-metoxy- fenyljmetyl	664.65	E	E. L·'	665.1	7.05 (m. 2H). 7.00 (dd. app t, J = 8.2 Hz. 1H). 5.56 (d. J =4.6 Hz. 1 H). 4.97 (s. 2H). 4.26 (d. J = 7.9 Hz. 1H)
86	(3-fiuórt-4-	664.65	Z	E. L	665.1	7.13 (m. 1H). 7.09 (bd. J = 6.8 Hz. 1H). 7.03 (m. 1H). 5.65 (d. J = 4.2 Hz. 1H), 5.19 (d, J = 6.4 Hz. 1H). 4.95 (AB kvartet äv = 12.2 Hz. J = 12.3 Hz. 2H)
87	2-fenoxyetyl	646.65	Z	E. J	647.2	7.25 (dd. app. t, J = 7.3 Hz. 2H). 6.93 (m. 3H). 5.64 (d. J = 4.2 Hz. 1H). 5.13 (d. J = 6.0 Hz. 1H), 4.33 (m, 2H). 4.18 (m. 2H)
88	2-fenoxyetyl	646.65	E	E. J	647.2	7.21 (dd. app t. J = 7.7 Hz. 2H). 6.88 (m. 3H). 5.56 (d. J = 4.6 Hz. 1H). 4.34 (m. 2H). 4.27 (d. J = 7.9 Hz. 1H), 4.15 (m. 2H)
89	(3-fluórfenyl)- metyl	634.62	E	G. L	635.1	7.30 (m. 1H). 7.11 (m. 1 H). 7.03 (bd. J = 9.7 Hz. 1H). 6.98 (bdd. appr . bt, J = 8.6 Hz, 1H). 5.56 (d, J = 4.6 Hz, 1H). 5.06 (s. 2H). 4.26 (d, J = 7.9 Hz. 1 H)
90	00	658.66	2: hlavný a vedľajší dia- streoméi	,^F-^J 1	659.2	7.33 (dd, J = 7.6,1.8 Hz) a. 7.25 (d. J = 7.7 Hz) [1H], 7.15 (m. 1 H). 6.85 (m.1H). 6.75 (d. J = 8.3 Hz. 1H). 5.61 (d. J = 4.4 Hz) a 5.59 (d. J = 4.4 Hz)[1H], 5.11 (d. J = 6.4 Hz) a 5.14 (d. J = 6.8 Hz)[1H], 5.07 (m) a 5.02 (m)[1H], 4.15 (m. 2H). 221 (bd. J = 14.5 Hz) a 2.29 (bd. J = 14.9 Hz)[1H],

e.

• ·· ·· · · • · v • · · ··· ·· ·· ···· • · e • 4 444

4

444 • 44 ·

• · · •V 4

Pr.	Y	mol. hmotn.	stereo zp.	hmotn. spektr.	^lH NMR piky (CD3OD)
						2.03 (m. 1H)
91	CO	658.66	E; znes dvoch diaste- reomérov	F. J	659.2	7.22 (m, 1 H), 7.12 (m, 1H), 6.80 (m, 1 H). 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H). 5.56 (d. J = 3.5 Hz, 1H). 5.06 (m. 1 H). 4.30 (d, J = 7.5 Hz) a. . 4.30 (d. J = 7.9 Hz) [1 H], 4.15 (m. 2H). 2.23 (bd. J = 12.9 Hz) s. 220 (bd, J = 13.6 Hz) (1 H], 2.01 (m. 1H)
92	(3-chlórfenyl)metyl	651.07	E	D. L·;	651.1; 653.1	729 (bs. 1H). 723 (m, 3H). 5.54 (d. J = 4.4 Hz, 1H). 5.02 (s. 2H),4.24(d. J = 7.9 Hz. 1H)
1A	N-0	658.63	E	É. L	659.1	(DMSO-dj) 8.01 (d, J = 9.3 Hz, 1 H). 7.87 (S. 1H), 7.51 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 5.56 (d, J = 4.2 Hz. 1H), 5.17 (s. 2H), 4.10 (d. J = 7.9 Hz,1H)
2A	θΆ c	695.08	E	F. L	695.1; 697.1	(DMSO-de) 7.04 (s. 1 H). 6.92 (s. 1H), 6.02(s. 2H). 5.53 (d. J =4.6 Hz. 1H). 4.96 (s. 2H). 4.07 (d. J = 7.9 Hz. 1H)
3A	^o,Ý	695.08	Z	F. L	695.1; 697.1	6.96 (s, 1 H). 6.86 (s. 1H), 5.97 (s. 2H), 5.66 (d. J = 4.2 Hz. 1H). 523 prekrytý, pŕedp. d, 1 H), 5.04 (AB kvartet Δν = 8.1 Hz. J = 132 Hz, 2H)
4A	(3,5-dichlórfenyl)metyl	685.52	Z	F. L	685.0; 687.0	7.30 (bs, 3H). 5.64 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 522 (d. J = 6.4 Hz. 1H), 4.99 (bs. 2H)
5A	(3,5-dichlórfenyl,- metyl	685.52	E	F. L	685.1; 687.1 ..K	7.30 (t, J = 2.0 Hz, 1 H). 724 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 5.53 (d. J = 4.4 Hz. 1 H). 5.01 (s. 2H), 424 (d. J = 7.9 Hz, 1H)
6A	4-f enyl .3.	682.69	E	F. L	683.1	7.64 (d, J = 1.9 Hz. 1 H).

- 97 • ·· ·· ···· • · · ο · ··· e · · · • · · ·· ··· ·· •η ··

pr.	y	mol. hmotn.	sterec	zp.	hmotn. sgek.tr.	^AH NMR piky (CD₃OD)
	furanylmetyl					7.59 (bs. 1H). 7.43 (bd, J = 8 Hz, 2H). 7.31 (bt. J = 8 Hz. 2H), 7.25 (m. 1H), 5.56 (d, J = 4.6 Hz.1H), 5.00 (s. 2H), 4.27 (d. J = 7.9 Hz. 1H)
7Α	4-fenyl-3- furanylmetyl	682.69	Z	F. L ** .	683.1	7.66 (d. J = 1.7 Hz, 1 H). 7.64 (bs. 1H). 7.50 (bd, J = 8 Hz. 2H). 7.38 (bt. J = 8 Hz. 2H). 7.29 (m. 1H). 5.64 (d. J = 42 Hz. 1H), 5.13 (d. J = 6.4 Hz, 1 H). 4.98 (AB kvartet Δν = 21.6 Hz. J = 12.0 Hz. 2H)
8Α	(3-[(terc.-butoxykarbonyljaminometyl]fenylJmetyl	745.79	Z	F. L	746.1	7.26 (m. 3H). 7.20 (m. 1H). 5.66 (d, J =4.4 Hz, 1H). 5.21 (d. J = 6 Hz, 1H), 5.03 (AB kvartet &v = 13.4 Hz, J = 12.5 Hz, 2H), 4.21 (m. 2H)
9Α	(3-[(terc.-butoxy- karbonyljamino- metyl]fenyl)metyl	745.79	E	F. L	746.1	7.24 (m. 2H). 7.19 (m. 2H). 5.56 (d. J =4.6 Hz, 1H). 5.05 (S, 2H), 426 (d. J = 7.9 Hz. 1H), 4.20 (m. 2H)
10Α	(3-chlórfenyl)metyl	651.07	Z	D. L	651.1; 653.1	7.35 (bs. 1H). 7.26 (m. 3H), 5.64 (d. J = 4.4 Hz. 1H). 5.21 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.01 (AB kvartet;, a v = 10.2 Hz. J = 13.0 Hz. 2H)
11Α	(3,5-difluór- fenyljmetyl	652.61	E	F, L	653.1	6.90 (m. 2H), 6.82 (m, 1H), 5.56 (d. J =4.6 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 426 (d, J = 7.9 Hz, 1H)
12Α	(5-chlór-2fluórfenylJmetyl	669.06	E	F. L	669.0; 671.0	7.34 (dd, J = 62.2.6 Hz), 727 (ddd, J = 8.8,4.5,3.0 Hz, 1H). 7.05 (dd. app ' t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.54 (d. J = 4.4 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H). 4.24 (d, J = 7.7 Hz. 1H)
13Α	(3-chlór-2fluórfenylJmetyl	669.06	Z	E. L	669.0; 671.0	7.37 (app dd, J = 7.7, 6.9 Hz, 2H), 7.1 (m,1H), 5.64 (d. J =4.4 Hz, 1 H), 5.19 (d, J = 62 Hz, 1 H). 5.10 (bs. 2H)
14Α	(3-chlór-2fluórfenylJmetyl	669.06	E	E. L	669.0; 671.0	7.36 (m, 1H). 728 (m. 1 H). 7.08 (m. 1H), 5.54 (d, J = 4.4 Hz, 1H). 5.11 (S.2H),

BB ·· ···· / 9 9. 9 9 9 9 9 • · B · · ··· • · · · · B *

B B B B B B

999 99 99 BBB

BB B

B BBB

9 9

B · B

BBB

ΙΒ,ι BBB

f pr. 'X mol. stereo zp. hmotn. ^XH NMR piky hmotn. spektr. (CD₃OD)
					4.23 (d. J = 7.7 Hz. 1H)
15A \|	. (3,5-difluór-2; fluórfenylJmetyl	652.61	2	F. L	653.1	6.94 (m. 2H). 6.80 (tt, J = 9.2,2.4 Hz, IH), 5.64 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 6.4 Hz. 5.02 ( pŕedp. AB kvartet J = 14 Hz. 2H)
16A	CA	676.66	2	F. L	6772	7.12 (m, 1H), 6.93 (m, 1H). 6.77 (dd, J = 9.1,4.8 Hz, 1H). 5.64 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.16 (d. J = 6.6 Hz. 1HJ. 5.07 (m, 1 H). 4.12 (m. 1 H), 2.21 (m. 1 H). 2.06 (m. 1H)
17A	CA —Ρλ	676.66	E: zmes diaste- reoménw	F. L	6772	7.00 (ddd, app .. . dt, J = 8.7,2.8 Hz. 1H). 6.92 (m. 1H). 6.75 (dd, J = 8.9,4.6 Hz. 1 H). 5.60 a. .5.59 (d. J = 4.4 ε '4.6 Hz, 1H), 5.08 (m. 1 H). 4.33 a 4.32 (d. J = 7.7 ε 7.9 Hz. 1 H), 4.22 (m. 1 H). 4.04 (m, 1H). 2.22 (m. 1 H). 2.03 (m. 1H)
18A	(3-aminometyl- fenyljmetyl	645.67	E	použije sa produkt podľa pr 9A, L	646.1 •	729 (m, 4H), 5.56 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.07 (s. 2H). 426 (d. J = 7.9 Hz. 1H). 3.84 (s. 2H)
19A	(3-chlór-4fluórfenylJmetyl	669.06	E	E, L	669.1; 671.1	7.39 (dd. J = 7.1.2.1 Hz. 1H). 7.24 (ddd, J = 8.5, 4.8,2.1 Hz, 1 H), 7.14 (dd. J = 9.1,8.5 Hz, 1H). 5.53 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.99 (s,2H), 423 (d. J = 7.9 Hz.1H)
20A	2-chinolylmetyl	667.68	E	F. L	668.1	8.28 (d, J = 8.5 Hz. 1H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz. 1H). 7.74 (m, 1 H). 7.57 (m, 1 H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H). 5.55 (d. J = 4.6 Hz, 1H). 5.33 (s, 2H). 427 (d. J =

• ·· ·· ···· ·· ···· · · · · · · • · · · · ··· · · ····· ··· ··· ·· ·· ··· ··,· ·

F^r‘ -X mol. stereo zp. hmotn. *Ή NMR P^y „ hmotn. spektr. (CD3OD)
						7.7 Hz, 1H)
21A	2-chinolylmetyl	667.68	2	F. L	668.1	8.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H). 8.12 (d. J = 8.3 Hz, 1H). 7.92 (d. J = 8.1 Hz. 1H). 7.76 (m. 1H), 7.59 (m. 1 H). 7.53 (d. J = 8.5 Hz, 1 H). 5.69 (d. J =4.4 Hz, 1 H). 5.36 (AE kvartet Δν = 16.4 Hz. J = 14.8 Hz, 2H), 5.28 (d. J = 6.4 Hz. 1 H)
22A	(3-chlór-4^J fluórfenyljmetyl	669.06	2	E.-V/	669.0; 671.0	7.46 (dd, J = 7.3,2.1 Hz. 1H). 7.29 (ddd, J = 8.3, 4.7,2.1 Hz. 1 H), 7.17 (m, 1H). 5.64 (d. J = 4.2 Hz, 1H). 5.19 (d, J = 5.6 Hz, 1 H). 4.98 (AE kvartet _Δν= 7.7, J = 13.2 Hz, 2H)
23A	3-chinolylmetyl k, v.	667.68	2	F. L	668.1	8.84 (bd, J = 1.9 Hz. 1H). 8.30 (bs. 1 H), 7.99 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.91 (d. J = 8.1 Hz, 1 H). 7.73 (m. 1H). 7.58 (m. 1H). 5.63 (d, J = 4.4 Hz. 1H). 5.24 (m, 3H)
24A	3-chinolylmetyl	667.68	E	F. L	668.1	8.80 (bd, J = 2.1 Hz, 1H). 8.26 (bd, J = 1.5 Hz. 1 H). 7.98 (d, J =8.5 Hz. 1H). 7.89 (bd. J = 8.3 Hz. 1H), 7.73 (m. 1 H), 7.58 (m. 1H). 5.53 (d. J =4.6 Hz. 1 H). 5.27 (s, 2H), 425 (d, J = 7.7 Hz, 1H)
25A	(4-chlór-3- fluórfenyljmetyl	669.06	2	F. L	669.1. 671.1	7.39 (dd, apf t, J = 7.9 Hz, 1H), 723 (m. 1H), 7.14 (m, 1H). 5.64 (d. J = 4.4 Hz, 1 H). 521 (d. J = 6.4 Hz. 1H). 5.00 (AB kvartet , _Δν = 7.7 Hz. J = 13.3 Hz. 2H)
26A	(4-chlór-3- fluórfenyljmetyl	669.06	E	F, L	669.1, 671.1	7.42 (dd, app· ‘ t, J = 7.9 Hz, 1H), 720 (dd, J = 10.1,1.8 Hz,1H), 7.14 (m. 1H), 5.59 (d. J = 4.6 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.28 (d, J = 7.8 Hz. 1H)
27A	(3,4,5-trifluór- fenyljmetyl	670.6	E	E. L	671.1	7.04 (dd. app' .t. J = 7.6 Hz. 2H). 5.54 (d. J = 4.6 Hz, 1H). 4.99 (s, 2H). 4.23 (d, J = 7.9 Hz. 1H)

·· ···· • · • ·· ··

- 100 -

-, ---1- p_Ľ, y mol. stereo zp. hmotn.	hmotn. spektr.	^lH NMR piky ^Γ7~ (CDjOD)
28A	5»	660.64	Z	F. L	661.1	6.76 (m. 3H). 5.92 (s, 2H). 5.63 (d. J = 4.2 Hz. 1H). 5.16 (d, J = 6.4 Hz, 1 H). 5.00 (AB kvartet Δν = 9.3 Hz. J = 12.5 Hz, 2H)
29A	o o	660.64	E	F. L	661.1 -Z	6.73 (m, 3H). 5.89 (s, 2H), 5.54 (d. J = 4.6 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H). 4.24 (d. J = 7.9 Hz,1H)
30A	,^θΛ X o a	695.08	E	F. L	694.7; 696.4	[DMSO-dJ 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H). 6.84 (d. J = 8.3 Hz. 1H), 6.10 (s, 2H), 5.54 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H). 4.08 (d, J = 7.9 Hz. 1H)
31A	f	695.08	Z	F. L	695.1; 697.1	6.96 (d. J = 8.1 Hz. 1H), 6.86 (d. J = 8.5 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.65 (d, J = 4.2 Hz. 1H). 5.18 (d, J = 6.4 Hz. 1H), 5.05 (AB k\artet, Δν = 15.3 Hz, J = 12.5 Hz, 2H)
32A	(5-chlór-2fluórfenyl)metyl	669.06	Z	F. L	669.2; 671.2	7.44 (dd. J = 6.3,2.6 Hz,' 1H), 7.27 (m. 1H). 7.06 (dd, J = 9.3,8.9 Hz, 1H), 5.64 (d. J = 42 Hz. 1H). 520 (d, J = 62 Hz, 1 H), 5.06 (bs, 2H)
33A	' (4-fluórfenyl)- metyl	634.62	E	F. L	635.2	7.31 (dd, J = 8.9,5.6 Hz, 2H), 7.01 (dd, appr ’t,J = 8.8 Hz. 2H), 5.55 (d. J = 4.6 Hz, 1H). 5.02 (s, 2H), 4.25 (d, J = 7.9 Hz. 1 H)
34A	(4-fenyl-2furanyl)metyl	682.69	Z	F. L	683.2	7.87 (s,1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz. 2H), 7.37 (dd, app; t, J = 7.6 Hz, 2H). 725 (t, J = 7.3 Hz. 1 H), 6.80 (s, 1H), 5.68 (d. J = 4.3 Hz. 1H). 520 (d. J = 6.3 Hz. 1H), 5.02 (AB

• · ·· ···· • · · • · ··· • · · • · · ·· ··· ·· ·· · · • e · • · · • · · ··· ··

- 101 -

pr. Y mol. stereo zp. hmotn. ^JH NMR piky hmotn. spektr. (CDjOD)
						kvartet', Δν = 6.1 Hz. J = 13.3 Hz, 2H)
35A	(4-fenyl-2- furanyl)metyl	682.69	E	F. L	683.2	7.86 (s, 1H). 7.54 (d. J = 8.2 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 7.9,6.9 Hz, 2HJ.7.26 (t, J = 6.9 Hz. 1H). 6.80 (s. 1H). 5.61 (d, J =4.6 Hz. 1H). 5.05 (s. 2H). 4.33 (d. J = 7.6 Hz. 1H)
36A	SO	672.69	2		673.1	7.01 (m, 2H), 6.78 (m, 2H), 5.65 (d, J =42 Hz, 1 H), 5.12 (d. J = 6.2 Hz. 1H), 2.84 (m, 1H), 2.75 (m. 1 H). 2.02 (m, 1H). 1.74 (m. 1 H)
37A	po	672.69	E; zmes dia- streo- mérov	F. L	673.1	6.97 (m. 1H). 6.88 (dd.J = 7.9. 2.1 Hz. 1 H). 6.74 (dd. app. . . t. J = 7.5 Hz. 1H). 6.67 (m. 1H), 5.55 ε. 5.54 (d, 4.4 a: 4.6 Hz, 1 H), 4.26 a. .4.25 (d, J = 7.7, 7.9 Hz. 1H), 2.79 (m. 1 H). 2.71 (m, 1 H). 1.98 (m. 1 H). 1.67 (m, 1 H)
38A	(3-chlór-2,6- difluórfenyl,- metyl	687.05	2	F. L	687.1; 689.1	7.47 (m. 1H). 6.70 (app :n bt. J = 8.8 Hz. 1H). 5.63 (d. J = 3.9 Hz. 1H), 5.12 (bs, 2H), 5.11 (d, J prekrytý J. 1H)
39A	(3-chlór-2,6difluórfenyl)metyl	687.05	E	F. L	687.1; 689.1	7.44 (ddd, app td.J = 9.5 Hz, 1H). 6.96 (ddd. app td. J = 8.8,1.8 Hz, 1 H). 5.53 (d. J = 4.6 ΗΖ.1Η), 5.13 (s. 2H), 421 (d. J = 7.9 Hz, 1H)
4ΌΑ	(2,3,5,6-tetra- fluór-4-metyl- fenyljmetyl	702.62	2	E, J	703.1	5.61 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 5.11 (bs, 2H),5.09 (d. J = 62 Hz. 1H), 224 (bs, 3H)
41A	¹ (2,3,5,6-tetra- fluór-4-metylfenyljmetyl	702.62	E	E. J	703.1	5.52 (d, J = 4.6 Hz, 1H). 5.13 (s. 2H). 420 (d, J = 7.9 Hz. 1 H). 2.22 (t. J = 2 Hz. 3H)
42A	(3,4,5-trifluór- fenyl)metyl	670.6	2	F. L	671.1	7.14 (m. 2H). 5.66 (d. J = 4.2 Hz. 1H). 524 (d, J = 6.6 Hz. 1H). 4.99 (s. 2H)
43A	(2,6-dichíór- fenyl)metyl ^!	685.52	2	F, J	685.0; 687.0	7.37 (m, 2H), 727 (dd. J = 8.9,7.1 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 42 Hz, 1H),5.30 (AB kvartet, _Δν = 10.1. J = 11.0 Hz,2H), 5.11 (d,J =

·· ···· • ·

- 102 -

pr. [	y mol. hmotn.	sterec	> zp.	hmotn. spektr.	¹H NMR piky .[.·/ (CD,OD)
					6.2 HZ. 1 H)
44A \|	(2,6-dichlórfenyljmetyl 1	685.52	E	F. J	685.0; 687.0	7.34 (m, 2H). 7.24 (dd. J = 8.8, 7.2 Hz,1H). 5.54 (d. J = 4.6 Hz. 1 H). 5.32 (s. 2H). 4.24 (d. J = 7.9 Hz. 1 H)
45A	(2,4-dichlór fenylJmetyl	685.52	Z	F. L ·*·>	685.0: 687.0	7.51 (d. J = 8.2 Hz. 1H). 7.47 (d. J = 2.3 Hz. 1H). 7.34 (dd. J = 8.2,2.3 Hz. 1H). 5.70 (d. J = 4.3 Hz. 1H). 5.29 (d. J = 6.3 Hz. 1H). 5.15 (bs. 2H)
46A	(2-chlór-4-fluórfenylJmetyl	669.06	Z	F. L	669.1; 671.1	7.54 (dd. J = 8.6, 6.3 Hz. 1H). 7.24 (dd.J = 8.6.2.6 Hz. 1H). 7.09 (ddd. app· ’ ‘ td. J = 8.6,2.6, 1H). 5.70 (d. J = 4.3 Hz. 1 H). 5.28 (d. J = 6.3 Hz. 1 H). 5.15 (AB kvartet Δν = 6.8 Hz. J = 13.5 Hz. 2H)
47A	(2,4-dichlór' fenyl Jmetyl	685.52	E	F. L	685.1; 687.0	7.45 (d. J = 2.0 Hz. 1H), 7.37 (d. J = 8.2 Hz. 1H). 7.29 (dd. J - 8.6,2.3 Hz. 1H). 5.59 (d. J = 4.6 Hz, 1H). 5.17 (s. 2H). 429 (d. J = 7.6 Hz. 1H)
48A	, (2-chlór-4-fluórfenyljmetyl	669.06	E	F. L	669.1; 671.1	7.42 (dd, J = 8.6, 5.9 Hz. 1H). 7.22 (dd. J = 8.6,2.6 Hz, 1H). 7.05 (ddd. app _ í td, J = 8.6,2.6 Hz. 1H). 5.59 (d, J =4.6 Hz, 1H). 5.16 (s. 2H), 4.29 (d. J = 7.9 Hz.1H)
49A	(2-chlór-6-fluór- fenyljmetyl	669.06	Z	F. J	669.1; 671.1	7.33 (ddd, app».· . td, J = 8.3, 6.0 Hz. 1 Hl, 7.25 . ( predp. bd.J prekry t 1 H). 7.08 (bdd. app bt, J = 8.3 Hz. 1 H). 5.63 (d, J = 42 Hz, 1 H), 520 (bs. 2H). 5.12 (d. J = 62 Hz.1H)
50A	(2-chlór-6-fluór- fenyljmetyl	669.06	E	F. J	669.1; 671.1	7.31 (ddd, app . td. J = 8.1. 6.0,1 H), 7.22 ( predp. bd.J i prekry t 1 H), 7.05 ( predp.' bt, J = 8.3 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 4.6 Hz. 1H). 522 (s, 2H). 4.25 (d. J =7.9 Hz. 1 H)

• · • 4 ·· ···· • · • ···

- 103 -

pr.	Y mol. stereo zp. hmotn. *H NMR P^1KY hmotn. spektr. (CD₃OD)
51A	p-\ T	695.08	Z	F. J	695.1; 697.0	6.83 (d. J = 1.3 Hz, 1H), 6.78 (d. J = 1.4 Hz, 1 H), 6.00 (s, 2H). 5.63 (d. J = 4.2 Hz, 1H). 5.16 (d. J = 6.2 Hz, 1 H). 4.89 (AB kvartet, Δν = 10.1 Hz, J = 12.7 Hz, 2H)
52A	Ύ	695.08	E	F, J	695.0; 697.0 -Z	6.78 (d. J = 1.4 Hz, 1 H). 6.72 (d. J = 1.4 Hz. 1 H). 5.98 (s. 2H). 5.53 (d. J = 4.6 Hz. 1 H). 4.90 (s. 2H), 4.24 (d. J = 7.9 Hz. H)
53A	(3-chlór-5fluórfenyl)metyl	669.06	Z	F. L	669.1; 671.0	7.24 (bs,1H), 7.12 (m. 2H). 5.70 (d. J = 4.3 Hz. 1H). 5.28 (d. J = 6.6 Hz. 1H), 5.06 (bs. 2H)
54A	Q-chlór-5fluórfenyl)metyl	669.06	E	F. L	669.1; 671.1	7.18 (bs. 1H). 7.11 (m. 1 H). 7.04 (m. 1H). 5.59 (d. J = 4.6 Hz. 1 H). 5.08 (s. 2H). 4.29 (d. J = 7.9 Hz. 1H)
55A	(2,6-difluórfenyl Jmetyl	652.6	Z	F. L	653.1	7.40 (tt. J = 8.6. 6.6 Hz. 1 H). 6.99 (dd. app^- t. J = 7.9 Hz. 2H), 5.66 (d. J = 4.3 Hz. 1H). 5.15 (m. 3H)
56A	(2,6-difluór- fenyljmetyl	652.6	E	F. Ľ	653.1	7.39 (tt. J = 8.6,6.3 Hz. 1H), 6.87 (dd, app 't, J = 7.6 Hz. 2H). 5.58 (d, J = 4.6 Hz, 1 H). 5.17 (s, 2H), 4.28 (d. J = 7.9 Hz, 1H)
57A	(3,4-difluórfenyl Jmetyl	652.61	Z	F. L	653.1	7.31 (m. 1H), 7.23 (m, 1H). 7.15 (m. 1H), 5.69 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 525 (d, J = 6.3 Hz.1H), 5.03 (bs, 2H)
58A	(3,4-difluórfenyljmetyl	652.61	E	F, L	653.1	724 (m. 1H). 720(dd,J = 10.7.8.0 Hz, 1H). 7.14 (m. 1H). 5.59 (d. J = 4.3 Hz. 1H). 5.05 (s, 2H), 4.28( d. J = 7.9 Hz, 1H)
59A	(2,3,6-trifluórfenyljmetyl	670.6	Z	F, L	671.1	7.25 (m, 1H). 6.94 (m, 1 H), 5.61 (d, J =42 HZ.1H), 5.11 (AB (kvartet. Δν = 6.3 Hz. J = 9.8 Hz, 2H). 5.10 (d. J = 6.4 Hz. 1 H)
60A	(2,3,6-trifluór-	670.6	E	F. L	671.0	7.26 (m. 1H). 6.94 (m. 1H).

• ·· · · · · · · · · ···· 9 · · ··· • · · · · ··· · · ··· · · · 9 _t9 ··· · ·· ··· ·· ·

- 104 -

P^r· Y mol. stereo zp. hmotn. ₍ hmotn. spektr.	Tŕ nmk piky , (CDjOD)
	fenyl (metyl					5.55 (d, J =4.6 Hz. 1H). 5.15 (s. 2HJ.4.23 (d. J = 7.9 Hz.1H)
61A	(2,4-difluór- fenyljmetyl	652.61	2	F. L	653.2	7.50 (m. 1H). 6.95 (m. 2H). 5.68 (d. J = 4.0 Hz. 1H). 5.22 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 5.09 (bs, 2H)
62A	(2,4-difluórfenyl(metyl	652.61	E	F. L	653.2	7.39 (m. 1 H), 6.91 (m, 2H). 5.58 (d. J = 4.6 Hz. 1H). 5.09 (s. 2H). 4.30 (d. J = 7.9 Hz, 1H)
63A	(2,6-difluór-4- metylfenyljmetyl	666.64	2	F. L	667.1	6.77 (d, J = 8.1 Hz, 2H). 5.60 (d. J = 4.2 Hz, 1H). 5.08 (d. J = 6.2 Hz. 1 H), 5.04 (bs. 2H). 2.32 (s, 3H)
64A	(2,6-difluór-4- metylfenyljmetyl	666.64	E	F. L	667.1	6.75 (d, J = 8.1 Hz. 2H). 5.52 (d. J = 4.6 Hz. 1H), 5.06 (s. 2H). 422 (d, J = 7.9 Hz. 1 H). 2.30 (s. 3H)
65A	(2,3,4,5,6- pentafluórfenyl). metyl	706.56	2	F. L	707.1	5.62 (d. J = 4.0 Hz, 1H), 5.11 (bs, 2H), 5.08 (d, J = 6.2 Hz, 1 H)
66A	(2-fluór-6-tri- fluórmetylfenyl)- metyl	702.62	Z	F. L	703.1	7.54 (m. 2H). 7.40 (m.1H), 5.60 (d. J = 4.2 Hz. 1H). 5.20 (AB kvartet. Δν = 15.4 Hz. J = 11.5 Hz. 2H). 5.07 (d. J = 6.4 Hz. 1 H)
67A trií	(2-fludŕ :luor metyl' fenyl) metyl	702.62	E	F. L	703.1	7.54 (m, 2H). 7.40 (m,1H). 5.55 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.24 (s. 2H), 425 (d, J = 7.9 Hz, 1H)
68A	(2,3-difluórfenyl(metyl	652.61	2	F. L	653.1	7.25 (m, 1H). 7.17 (m, 2H), 5:69 (d, J = 4.0 Hz. 1 H), 5.24 ( predp. d, J □rekryt 1H), 5.16 (bs, 2H)
69A	(2,3-difluór- fenyljmetyl	652.61	E	F. L	653.1	7.16 (m. 3H). 5.59 (d, J = 4.6 Ηζ,ΙΗ), 5.17 (bs. 2H). 428 (d, J = 7.9 Hz, 1H)
70A	(2,3,4-trifluór- ₍fenyljmetyl	670.6	E	F. L	671.1	7.17 (m, 1 H). 7.03 (m, 1H). 5.53 (d. J =4.6 Hz. 1H). 5.08 (s, 2H),422(d, J = 7.7 Hz. 1 H)
71A	•_r (2,3,4-trifluórfenyl (metyl	670.6	2	F. Ľ	671.1	7.22 (m, 1H). 7.09 (m,1H). 5.65 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 5.18 (d. J = 62 Hz. 1 H). 5.08 (bs. 2H)
72A	(2,3,5,6- • tetrafluórfenyl)- -·	688.59	Z	F. L	688.9	7.27 (m. 1H). 5.69 (d. J = 4.0 Hz. 1H). 524 (d. J =

metyl ·· ···· • · • · · • · ··· • · · • · · ·· ··· y mol. stereo zp. hmotn. NMR P^llcy hmotn. spektr. (CDjOD) f

·· • · • · • · • · ··»

- 105 -

	1			6.6 Hz. 1H). 5.12(bs,2H)
73A	(2,3,5,6- tetrafluórfenyl)metyl	688.59	E	F. L	689.0	7.17 (m, 1 H,, 5.58 (d, J = 4.3 Hz. 1H). 5.13 (bs. 2H), 4.27 (d. J = 7.6 Hz. 1H)
74A	2,3-difluór-6- metoxyfenyl)metyl	682.64	E	F. L	683.0	7.20 (m. 1H), 6.76 (ddd. J = 9,2. 3.6,2.3 Hz, 1 H). 5.58 (d. J = 4.6 Hz. 1H). 5.16 (d. J = 2.0 Hz. 2H). 4.28 (d. J = 7.9 Hz. 1H). 3.83 (s. 3H)
75A	2,3-difluór-6- metoxyfenyljmetyl	682.64	Z	F. L	-683.0	722 (m, 1H). 6.80 (ddd. J = 92. 3.3. 2.0.1 H). 5.65 (d. J = 3.6 Hz. 1H). 5.14 (m, 2H). 5.09 (d. J = 5.6 Hz. 1H). 3.88 (s. 3H)
76A	(4-chlór-3• sulfónamidofenyl)- metyl	730.15	E	F. L	730.0	8.21 (m. 1H). 7.90 (m. 1H). 7.52 (m, 1H). 5.58 (d. J = 4.6 Hz. 1H). 5.13 (s. 2H). 428 (d. J = 7.9 Hz. 1H)
77A	(2-fluór-6-tri• fluórmetoxyfenyl)- metyl	718.616	E	F. L	719.0	7.48 (ddd, app· ». td, J = 82. 6.3 Hz. 1H). 7.18 (m. 2H). 5.58 (d. J = 4.3 Hz. 1H). 5.19 (d, J = 1.0 Hz. 2H). 427 (d. J = 7.9 Hz. 1H)
78A	(2-fluór. .-6-	718.616	Z	F. L	719.0	7.49 (ddd. app t. J = 8.6, 6.3 Hz. 1H), 7.19 (m. 2H). 5.65 (d. J = 4.3 Hz. 1H). 5.16 (bs. 2H). 5.14 (d. J = 6.3 Hz. 1H)
79A	3-chlór-4-fluór- fenyl	655.04	E	E. J	654.8	728 (dd. J = 62, 2.7 Hz, 1 H).7.11 (dd, app .t, J = 9 Hz. 1H). 7.02 (m. 1H). 5.65 (d. J = 4.4 Hz, 1 H). 428 (dd. J = 8.3,4.6 Hz, 1H)
80A	(2-fluór-6-metoxy- fenyljmetyl	664.65	E	F. L	665.1	726 (ddd. app- td. J = 8.5.6.9 Hz. 1 H). 6.76 (d. J = 8.5 Hz, 1H), 6.65 (dd. app ’^π' t, J = 8.5 Hz, 1H). 5.53 (d. J = 4.6 Hz. 1H). 5.09 (d. J = 1.4 Hz. 2H). 424 (d. J = 7.9 Hz, 1H). 3.79 (s,3H)
81A	(-(metoxykarbonyl, fenyl	660.64	E	E. J	661.1	7.88 (d. J = 8.5 Hz, 2H), 7.12 (d. J = 8.5 Hz. 2H). 5.65 (d, J = 4.4 Hz, 1 H). 429 (dd.J = 8.1,5 Hz, 1H). 3.84 (s. 3H)

• ·· ·· · · • · · • · · • · · ··· ·· ·· ···· • · · • · ··· • · · · • · · ·· ···

- 106

pr.	Y	nol. unotn.	steret	3 Zp.	hmotn. spektr.	*H NMR piky (CDjOD)
82A	3-iehlôrfenyl	637.04	E	E. J	637.3; 639.4	7.19 (dd. app t. J = 8.2 Hz. 1H). 7.18 (dd, app- . t, J - 2.2 Hz. 1H). 6.99 (ddd. J = 8.3, 2.3.1.0 Hz. 1H). 6.95 (ddd, J = 8.1,1.9,1.0 Hz, 1 H), 5.62 (d, J = 4.6 Hz. 1HJ.4.25 (dd, J = 8.1,4.6 Hz, 1 H)
83A	2- fluórfenyl	620.58	E	E. J •A·?	621.0	7.34 (ddd, app ' td, J = 8.1,1.7 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H). 7.00 (m, 1 H). 6.94 (m. 1H), 5.62 (d, J = 4.6 Hz. 1 H). 4.26 (dd, J = 8.2,4.7 Hz. 1H)
84A	3,5-dichlórf eny 1	671.49	E	E. J	670.7; 673.2	7.14 (d. J = 1.9 Hz. 2H). 7.04 (bs. 1H). 5.65 (d J = 4.4 Hz. 1H). 4.29 (dd.J = 8.1.4.6 Hz. 1H)
85A	(3-chlór-2- tienyljmetyl	657.098	2	F. L	656.8; 658.9	7.46 (d. J = 5.3 Hz. 1H). 6.95 (d. J = 5.3 Hz. 1H). 5.68 (d. J = 4.3 Hz. 1H). 5.19 (m. 2H). 5.17 (d. J = 6.3 Hz. 1H)
86A	(3-chlór-2- tienyljmetyl	657.098	E	F. L	656.9; 658.9	7.43 (d, J = 5.3 Hz. 1H). 6.93 (d. J = 5.3 Hz, 1H). 5.59 (d. J = 4.6 Hz. 1H), 5.20 (s, 2H), 4.31 (d, J = 7.6 Hz. 1H)
87A	(2-tienyl)metyl	622.653	Z	F. L	622.9	7.38 (dd, J = 5.3,1.3 Hz. 1H). 7.08 (bd. J = 3.6 Hz. 1H). 6.99 (dd. J = 5.3, 3.6 Hz. 1H). 5.67 (d. J = 4.3 Hz, 1H). 5.20 (bs, 2H), 5.16 (d. J = 6.3 Hz, 1 H)
88A	'(2-tienyl,nietyl	622.653	E	F. L	622.9	7.35 (dd, J = 5.3,1.3 Hz, 1H). 7.05 (bd, J = 3.3 Hz. 1H). 6.97 (dd, J = 4.9, 3.3 Hz. 1H), 5.59 (d. J = 4.6 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.31 (d. J = 7.9 Hz, 1 H)
89A	(2-chLór-6-trifluórmetoxyfenyl)metyl	735.07	Z	F, L	734.8; 737.0	7.46 (m,2H), 7.33 (m, 1 H,, 5.66 (d. J = 4.3 Hz,1H), 5.25 (AB <kvartet Δν = 4.9 Hz. J = 11.5 Hz. 2H). 5.14 (d. J = 6.3 Hz,1H)
90A	(2-chlór-6-tri fluórmetoxyfenyl)- 1 metyl	735.07	E	F. L	734.8; 736.9	7.45 (m. 2H), 7.31 (m. 1H). 5.58 (d. J = 4.3 Hz. 1H), 5.28 (s. 2H). 428 (d. J =

• ·

P·*·· mol. stereo zp. hmotn. ^lH NMR piky hmotn. spektr. (CP3OD) (' ·· ·· · · • · · • · · • · · ··· ·· ·· ···· • · • ··· • ·

- 107

						7.9 Hz. 1H)
91A	(5-chlÓr-2tienyl,metyl	657.098	Z.	F. L	656.9; 658.9	6.89 (d. J = 4.0 Hz. 1H). 6.85 (d. J =4.0 Hz. 1H). 5.68 (d. J = 4.0 Hz. 1H). 5.15 (d. J = 6.3 Hz, 1H), 5.10 (s. 2H,
92A	(5-chlór-2- tienyljmetyl	657.098	E	F. L	656.9; 658.9	6.86 (bd. J = 3.6 Hz. 1H). 6.82 (bd. J = 3.6 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 4.3 Hz. 1H), 5.12 (s. 2H), 4.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H)
93A	(2-difluórmetoxy- fenyl)metyl	682.635	Z	F. L	683.1	7.49 (bd. J = 7.7 Hz, 1H). 7.33 (dd. app. bt, J = 8 Hz. 1H). 7.22 (dd. app. bt. J = 7.5 Hz. 1H). 7.16 (bd. J = 8 Hz. 1H), 6.79 (t. J = 74.4 Hz, 1H). 5.65 (d. J = 4.2 Hz, 1H). 5.22 (d. J = 6.4 Hz, 1H), 5.11 (AB kvartet Δν = 9.2 Hz. J = 13.2 Hz. 2H)
94A di:	(2-difluórnietoxyfenyl)metyl *	682.635	E	F. L	683.1	7.37 (d. J = 7.1 Hz, 1H), 7.29 (dd. app bt. J = 7 Hz. 1H). 7.16 (dd, app bt, J = 7.5 Hz, 1H). 7.10 (m, 1H), 6.72 (t. J = 74 Hz, 1 H), 5.54 (d, J = 4.4 Hz, 1H). 5.11 (s, 2H). 4.24 (d. J = 7.9 Hz. 1 H)
95A	(3-fluórfenyl,metyl	634.618	E; a- stereochem. na 4”	F; N-1	634.9	7.36 (ddd. app td, J = 7.9, 5.9 Hz. 1H). 7.18 (m. 1H),7.10(m, 1H). 7.02 (m. 1H). 5.73 (d. J =4.3 Hz, 1H). 5.12 (s. 2H). 4.79 (d. J = 6.9 Hz. 1H)
96A	(3-cblórfenyl,- metyl	651.073	E; astereochem. na 4	F; N-1	650.8	7.32 (bs. 1H). 7.27 (m, 3H). 5.68 (d, J = 4.4 Hz, 1H). 5.05 (s, 2H), 4.74 (d, J = 7.1 Hz, 1H)
97A	(3,4-dichlórfenyl)metyl	685.518	E	F. L	684.9; 686.9	7.42 (m, 2H), 7.20 (dd. J = 8.3.2.1 Hz, 1H). 5.53 (d, J = 4.6 Hz. 1H). 5.00 (s, 2H), 423 (d. J = 7.9 HZ.1H)
98A	(2,6-dimetyl- fenyljmetyl	644.682	Z	F. L	644.9	7.05 (dd. J = 8.3,6.4 Hz. 1 H) 6.97 (bd, J = 7.5 Hz. 2H). 5.59 (d. J = 4.4 Hz, 1 H), 5.11 (AB kvartet;, Δν = 18.3 Hz, J = 10.9 Hz, 2H). 5.09 (d. J = 6.4 Hz,

·· ···· • · • ··· • ·♦ ·· · · · • · · · • · · · · · · t ··· ·· ·· ··· ··· ·

- 108

Pr.	Y z ¹	uol. stereo zp. hmotn. ¹H NMR piky imotn. spektr. (CDjOD)
						1H). 2.37 (s. 6H)
99A	(2,6-dimetyl‘ fenyl)metyl	644.682	E	F. L	645.1	7.03 (dd. J = 8.1.6.4 Hz. 1 H), 6.95 (bd. J = 7.3.2H). 5.54 (d. J = 4.6 Hz, 1H). 5.13 (s. 2H). 425 (d, J = 7.7 Hz. 1H). 2.33 (s. 6H)
100A	(3-fluórfenyl)metyl	634.618	Z; a- a- stereoclicm. na 4	F; N-1	635.1	7.36 (ddd, app: td, J = 7.9. 5.6 Hz,1H). 7.16 (m. 1H). 7.13 (m. 1 H). 7.02 (bt. J = 8.9 Hz,1H). 5.80 (d. J = 4.0 Hz. 1 H). 5.51 (d. J = 4.9 Hz. 1H). 5.07 (AB ksartet., _Δν= 11.8 Hz. J = 12.8 Hz. 1H)
101A	(3-chlórfenyl)- metyl	651.073	Z;ostereochem. na 4	F; N-1	650.9; 653.0	7.40 (bs. 1H), 729 (m. 3H). 5.80 (d. J = 4.0 Hz. 1H). 5.50 (d. J = 5.3 Hz. 1H). 5.06 (AB kvartet. Δν = 11.89 Hz. J = 12.8 Hz. 2H)
102A	σχ	693.11	2	E. J	693.1; 695.1	7.37 (d. J = 2.7 Hz. 1H). 7.14 (dd. J = 8.7,2.7 Hz. 1H). 6.76 (d. J = 8.7 Hz. 1H). 5.63 (d. J = 4.4 Hz. 1H). 5.16 (d. J = 6.6 Hz. 1H). 5.05 (m. 1 H). 2.21 (m, 1 H), 2.04 (m, 1H)
103A	ΟΧ —w	693.11	E; zmes dia- streo- mérov	E. J	693.1; 695.1	7.24 (m. 1H). 7.11 (m, 1H). 6.73 (d. J = 8.9 Hz, 1H), 5.58 a .5.57 (d. J = 42 a 4.2 Hz. 1H), 5.04 (m. 1 H), 4.31a. 4.30 (d. J = 7.7 a. 7.7 Hz. 1 H). 4.02 (m. 1H). 221 (m, 1 H). 2.00 (m. 1H)
104 A	(4-fenyl-2- tiazolyljmetyl	699.74	2	G. L	700.2	7.87 (m. 2H). 7.74 (br s. 1H). 7.38 (m. 2H). 7.30 (m. 1H), 5.85 (d, J = 4.4.1 H). 5.83 (br s. 2H). 5.22 (d. J = 6.2 HZ.1H)
105A	(4-fenyl-2tiazolyl)metyl	699.74	E	G. L	7002	7.82 (m, 2H). 7.67 (brs. 1H). 7.36 (m. 2H), 727 (m. 1H). 5.55 (d, J = 4.6,1 H), 5.84 (brs. 2H).
106 A	l-(2,4-difluór- fenyl)propyl	680.66	2; zmes dia- streo- mérov	G. L	681.0	7.48 a. 7.32 (2m. 1 H). 6.85 (m. 2H). 5.65 (m, 1H). 5.32 ε 526 (2d, J = 6.4 a 6.2 Hz, 1 H). 520 (m. 1 H). 1.86 a 1.74 (2m.

• ·· ·· ···· ·· ···· ··· ·· • · · · · ··· · · pr. Y mol. stereo zp. hmotn. H NMR piky j,, __hmotn._ spek tr. (CDjOD) • · · ·· · ·* · ··· ·· ·· ··· *·

109

						2H), 0.89 (m. 3H).
107A	l-(2,4-difluórfenyl)propyl	680.66	E; zmes dia- streo- mérov	G. L	681.0	7.25 (m. 1H). 6.83 (m. 2Hj? 5.52 a. 5.51 (2d. J = 4.5 a. 4.5 Hz, 1 H). 5.23 (m. 1 H), 1.86 a 1.72 (2m. 2H). 0.86 (m, 3H).
108A	l-(3,4-difluór- fenyljpropyl	666.64	2: zmes dia- streo- mérov	G. L	667.0, 689.0	728 (m. 1H). 7.15 (m, 1 H). 5.64 (d.· J 4.2 Hz, 1H). 529 (d. J = 6.6 Hz,1H). 5.09 (q. J = 6.6 Hz,-1 H). 1.43 (d. J = 6.6 Hz. 3H).
109A	l-(3,4-difluór- fenyl)etyl	666.64	E: zmes dia- streo- mérov	G. L	667.0. 689.0	7.13 (m. 3H). 5.52 (m.1H), 5.14 (m. 1H). 1.43 a. 1.42 (2d, J = 6.4 a 6.6 Hz. 3H).
110A	l-(2,4-difluórfenyl)etyl	666.64	Z; zmes dia- streo- mérov	G. L	667.1	7.51a 7.37 (m. 1 H). 8.85 (m. 1 H). 5.65 (rn.1H). 5.38 (m, 1H), 5.30 a. 524 (2 d. J = 6.6 ar 6.4 Hz. 1 H), 1.45 and1.44(2d. J = 6.6 a. 6.6 Hz. 3H).
111A	l-(2,4-difluórfenyljetyl	666.64	E; zmes dia- streo- mérov	G. L	667.1	7.29 (m. 1H). 6.85 (m. 2H). 5.52 (m. 1H). 5.40 (m. 1H),1.47 a 1.46 (2 d. J = 6.6 a. 6.6 Hz. 3H)
112A	l-(3,5-ďifíuórfenyl)etyl	666.64	2; . zmes diastreomérov	G. L	667.0	6/97 (m. 2H). 6.76 (m. 1H). 5.65 (d. J 42 Hz. 1H). 5.30 (d, J 6.6 Hz, 1 H), 5.10 (q. J = 6.6 Hz, 1H). 1.4 (d, J = 6.6 Hz. 3H).
113A	l-(3,5-difluór- fenyl)etyl	666.64	E; zmes dia- streo- mérov	G. L	667.0	6.83 (m., 2H). 6.75 (m, 1H). 5.52 (2 d, J = 4.8 a 4.6 Hz, 1 H). 5.15 (m. 1 H). 1.43 ar 1.42 (2d. J = 6.6 and 6.6 Hz, 3H)
114A	l-(3-chlór-2,6·' difluórfenyljetyl	701.081	2; zmes dia- streo- mérov	G. L	701.0. 703.0	7.39 (m. 1H), 6.94 (m, 1H). 5.64 (br d. J = 3.9 Hz,1H), 5.49 (q, 6.8 Hz). 5.18 (m. 1H). 1.60 (d. 6.9 Hz).

• ·· ·· ···· ·· ··· ··· ··· • · · · · ··· · ·

110 • · · ··· ·· • · · ·· ··· t·

pr.	Y	mol. hmotn.	stere	o zp.	hmotn. spektr.	*H NMR piky · (CD₃OD)
115A	í-(3-chlór-2,6- difluórfenyl)etyl	701.081	E: zmes dia- streo- mérov	G. L	701.0. 703.0	7.35 (m. 1H). 6.89 (m.1H). 5.58 (m. 1H). 5.49 (m. 1H), 1.56 a. 1.55 (2 d. J = 6.8 a. 6.8HZ.3H).
116A	l-(3-chlórfenyl)- I etyl	665.10	E	E. L	665.1, 667.1	7.25 (m. 1 H). 7.20 (m. 1H). 5.54 a 5.53 (2d, J = 4.8 a 4.8 Hz, 1H). 5.17 (m, 1 H). 1.47 a. 1.45 (2d. J = 6.2 and 6.6 Hz. 3H).

V príkladoch dalej uvedených v tabulke 2, Y¹ vo všetkých príkladoch znamená H s výnimkou príkladu 97, kde znamená metylovú skupinu.

P^r	Y	mol. hmotn.	zp.	hmotn. spektr	*H NMR piky (CDjOD)
93	fenylmetyl	602.64	O	603.2	7.17 (m, 3H). 7.08 (m,2H). 5.53 (d, J = 4.6 Hz. 1 H), 3.87 (dd, J = 7.5.4.4 Hz. 1 H), 3.79 (d, J = 13.1 Hz, 1 H), 3.61 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.90 (m, 1 H). 1.09 (d, J = 6.6 Hz. 3H)
94	(3,4-dbetoxy- fenyl)metyl	662.7	O	663.3	7.07 (s. 1 H). 6.92 (m,2H). 5.61 (d. J = 3.7 Hz. 1 H), 4.07 (ipravá polovina AB kvartetu, ftyá prekrytá , J = 13.1Hz, 1H). 3.80 (s, 3H). 3.79 (s, 3H). 3.41 (m. 1 H). 1.26 (d.

111 • ·· ·· · · • · · ··· ·· ·· ···· • · · • · ··· ·· ··· ·· • · · • · <· ···

pr.	Y	mol. unotn.	zp.	hmotn. spektr	‘h NMR piky (CD₃OI
					J = 6.9 Hz. 3H) ·
95	[2-(trifluórmetyl)fenyl]metyl	670.64	P	671.2	7.56 (bd. J = 7.9 Hz, 1 H), 7.41 (m,2H), 7.33 (bt, J = 7.5 Hz. 1 H), 5.53 (d, J = 4.6 Hz. 1H). 3.87 (dd, J = 7.5,4.4 Hz. 1H). 2.92 (m, 1 H). 1.09 (d. J = 6.6 Hz. 3H)
96	(4-terc.-butyl- fenyljmetyl	658.75	P	659.3 ··*/	720 (d, J = 8.3 Hz. 2H). 6.97 (d. J = 8.3 Hz. 2H). 5.51 (d. J = 4.6 Hz. 1 H). 3.84 (dd. J = 7.5,4.4 Hz. 1H). 3.73 (d. J = 13.1 Hz. 1H). 3.55 (d. J = 13.1 Hz. 1 H), 2.86 (m. 1H). 124 (s, 9H). 1.07 (d. J = 6.4 Hz, 3H)
97	fenylmetyl	616.67	Q východ, zložka: produkt podľa p 93 \| «	617.2	7.30 (m, 5H). 5.55 (d. J = 3.9 Hz. 1H), 4.04 (dd. J = 7.1.4.9 Hz, 1H), 3.54 (AB kvartet, Δν = 49.0 Hz, J = 132 Hz. 2H). 2.88 (m. 1H). 2.16 (s. 3H). 0.91 (d. J = 6.6 Hz. 3H)
98	fenyl’	588.62	R	589.2	7.02 (dd. J = 8.6. 7.4 Hz. 2H). 6.58 (dd. J = 8.7,1.0 Hz. 2H). 6.54 (dd. J = 7.3, 1.0 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 4.4 Hz. 1H). 3.86 (dd, J = 6.8, 5.4 Hz, 1H). 3.59 (m, 1H). 1.04 (d. J = 6.4 Hz. 3H)
99	2-fenyletyl	616.67	P	617.3	7.19 (m. 2H). 7.08 (m, 3H), 5.52 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 3.87 (dd, J = 72,3.8 Hz, 1H). 2.88 (m, 3H). 2.67 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
100	4-fluorfenyl	606.61	R	607.2	6.76 (dd, app. t, J = 8.8 Hz,2H), 6.56 (dd, J = 9.0,4.5 Hz. 2H). 5.58 (d. J = 4.4 Hz. 1 H). 3.53 (m, 1 H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
101	2-(4-chlórfenyl)- I etyl	651.12	P	651.2; 6532	7.19 (d, J = 8.3 Hz. 2H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.53 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 2.9 (m. 3H). 2.7 (m,2H),

- 112 B BB BB · B • · ·

BBB BBB

BBB BB

BB BBBB B · B

B BBBB

BB BBB

BB

BBB B B

pr.	y	mol.	zp. hmotn.	NMR piky (CD₃OD)
		hmotn.	spektr
L		1 1	1	1.07 (d. J = 6.4 Hz. 3H)

Tabuika 3

pr	-----	·. . - mol. imotn.	žp.	hmotn. spektr.	*H NMR piky (CD₃OD)
102	fenylmetyl	630.67	S	631.1	7.22 (m. 5H), 5.50 (d. J = 4.4 Hz, 1H), 3.39 (l\vá polovinu A kvartetu, pravá prekrytá, j = 14.3 Hz. 1 H). 1.03 (d. J = 6.6 Hz. 3H)
103	cyklo propyl	580.59	S	581.3	5.56 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 1.47 (m, 1 H). 1.06 (d, J = 6.6 Hz. 3H). 0.69 (m. 2H), 0.56 (m. 2H)
104	ž	660.64	T	661.3	7.29 (dd, J = 8.1,1.9 Hz. 1 H). 7.21 (bs. 1H), 6.78 (d. J = 8.1 Hz, 1H). 5.97 (s, 2H). 5.50 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 429 (m,1H), 3.86 (dd, app t, J = 6.9 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H)

• ··	• 0	0000	00 ·
0 0 0	•	• ·	• 0 0 0
• 0 0	•	• 000	• 0 0
00 ··	··	000	10¼ 00

113

. P*	Y	mol. hmotn.	zp.	hmotn. ¹H NMR piky (CD₃OD) soeV tr.
105	fenylmetyl	603.63	U	604.1	7.25 (brs, 1 H),72-7.13(m, 6H), 6.92 (d. J = 1.3 Hz, 1H), 6.84 (dd. J = 8.5 a 1.9 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.42 (AB kvartet , _Δν = 16 Hz. J = 11.8 Hz. 2H). 2.08 (d. J = 1.5 Hz. 3H), 1.16 (d. J = 6.4 Hz. 3H).
106	(3,4-dichlórfenyljmetyl	672.52	U	672.1. 674.1	7.30-7.26 (m. 2H); 722 (s. 1H); 7.13 (d, J = 8.5 Hz. 1 H); 7.03 (dd. J = 8.3 a 2.0 Hz, 1 H); 6.89 (d, J = 2 Hz. 1H); 6.85 (dd. J =8.5,1.9 Hz. 1 H); 5.56 (br dd, 1H); 4.34 (AB kvartet, Δν = 34.7 Hz, J = 12.7 Hz. 12H), 2.05 (d. J = 1.5 Hz, 3H); 1.16. (d, J = 62 Hz, 1 H).
107	(4-fluórfenyl,metyl	621.62	U	6222	722 (br s, 1H), 7.16-7.12 (m. 3H). 6.90-6.81 (m,4H), 5.54 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 4.38 (AB kvartet. Δν = 25.1 Hz, J = 11.7 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 1.4 Hz. 3H), 1.14 (d. J = 62 Hz)
108	(4-metylfenyl)- metyl	617.66	U	618.3	725 (s. 1H), 7.17(d, J = 8.3 Hz. 1H), 7.04-6.99 (m, 4H). 6.93 (d, J = 1.8 Hz. 1H). 6.84 (dd. J = 8.5 a 2.1 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 3.9 Hz. 1H). 4.37(AB kvartet. Δν = 16.0 Hz. J = 11.7 Hz. 2H). 2.25 (s, 3H), 2.08 (d. J = 22 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 62 Hz, 3H)
109	(3-fluórfenyl,HW»ťvl	621.62	U	622	7.22 (d. J = 5.4 Hz, 1H). 7.2-7.16 (m, 1H) 7.16 (d. J = 8.5 Hz,1H).

00 • 0 · ·

0 0

0 · • · 0

000 0·

00·0 00 0 · 0 · 0

0 000 0 0

0 0 0 0 ·

0 0 0 0

000 *·

- 114 -

. pŕ.'	y	mol. imotn.	zp.	hmotn. spektz	*H NMR piky (CD₃OD)I)
		•			6.94-6.89 (m. 4H). 6.82 (dd, J = 8.3 a 1.9 Hz, 1 H). 5.57 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 4.41 (AB kvartet, Δν = 20.1 Hz. J = 12.5 Hz. 2H). 2.08 (d. J = 1.7 Hz. 3H), 1.18 (d. J = 6.4 Hz).
110		647.64	V	648.1 «*/	7.24 (brs. 1H), 7.15 (d. J = 8.3 Hz. 1 Hz), 6.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H). 6.84 (dd, J = 8.4 a . 2.0 Hz. 1 H). 6.656.59 (m, 3H). 5.86, (s. 2H). 5.54 (d. J = 3.5 Hz. 1H). 4.30 (AB kvartet. Δν = 23.6 Hz. J = 11.5 Hz. 2 H). 2.08 (d. J = 1.3 Hz. 3H). 1.14 (d. J = 6.4 Hz, 3H). t
111	(fenylmetyl)- oxymetyl	633.66	Z	634.2	7.28-7.18 (m, 5H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz. 1H). 6.90 (d, J = 2.1 Hz. 1H) 6.78 (dd. J = 8.5 a 2.1Hz. 1 H). 5.54 (d. J = 4.2 Hz. 1 H). 4.66 (AB kvartet. Δν = 57.9, J = 6.8 Hz. 2H), 4.43 (AB kvartet. Δν = 19.8 Hz. J = 11.9 Hz. 2H). 1.20 (d. J = 62 Hz. 3H).
112	(4-chlórfenyl)metyl	638	U	638.1. 640.1	7.25 (s. 1H). 7.19-7.11 (m. 4H). 6.92 (s. 1H). 6.84 (dd. J = 8.5 a 1.9 Hz. 1H). 5.56 (d. J = 3.5 Hz. 1H), 4.40 (AB kvartet.. Δν = 272 Hz. J = 12.0. 2H). 1.17 (d. J = 6.4 Hz).
113	(3-chlórfenyl)- metyl	638	u	638.1, 640.1	7.24 (brs, 3H). 7.17-7.16 (m, 4H). 7.06-7.03 (m, 1H), 6.92, (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.83, (dd, J = 8.5 ai 1.8 Hz. 1 H). 5.58-5.57 (m. 1 H). 4.38 , (AB kvartet. Δν = 24.0 Hz, J = 12.2 Hz, 2H). 1.18 (d. J = 6.4 Hz, 3H).
114	(4-cyklohexylfenyjmetyl	685.8	u	685.9	726 (s. 1 H), 7.19 (d. J = 8.5 Hz, 1H). 7.03 (AB .kvartet, Δν =13.8 Hz, J = 8.1 Hz. 4H), 6.93 (d. J = 1.8Hz, 1H). 6.86 (dd. J = 8.5 a . . 1.8 Hz. 1H), 5.55 (d, J = 3.5 Hz, 1H). 4.39 (AB kvartet, Δν = 20.6 Hz, J = 11.6 Hz, 2H) 1.15 (d, J = 62 Hz, 3H).
115	(2-metylfenyl)- metyl	617.6	u	617.9	723 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.11-7.01 (m, 4H), 6.92 (d. J = 1.9 Hz, 1H), 6.82 (dd. J = 8.3 a 2.0 Hz, 1H). 5.56 (d, J = 3.9 Hz. 1H), 4.39 (brs. 2H). 1.18 (d. J = 6.2 Hz,3H).

115 • ·· ·· · · • · · ··· ·· • · · • · ··· ·· ··· ·· · • · · · • · · t ·· ··

L· pŕ. y	mol. hmotn.	zp.	hmotn spekt	. *H NMR piky (Cb₃ÔĎ)' r.
116	(2-fluórfenyl,- metyl	621.6	U	621.8	7.28-7.19 (m. 3H). 7.17 (d. J = 8.3 Hz, 1H), 7.01-6.95 (m, 2H), 6.90 (d. J = 1.9 Hz. 1 H), 6.81 (dd, J = 8.3 a 1.8 Hz, 1 H), 5.54 (d, J = 4.2 Hz. 1H), 4.48 (brs, 2H), 1.19 (d. J = 6.5 Hž. 3H).
117	(4-metoxyfenyl)metyl	633.7	V	63Í.2 -«*·/	7.25 (s. 1H), 7.17 (d. J = 8.5 Hz. 1H). 7.06 (d. J = 8.5 Hz, 2H). 6.93 (d. J = 1.9 Hz. 1H). 6.85 (dd. J = 8.5 a. 2.0 Hz. 1 H). 6.73 (d. J = 8.5 Hz. 2H). 5.55 (d. J = 3.3 Hz, 1H). 4.35 (AB kvartet, Δν = 20.5 Hz. J = 11.4 Hz. 2H). 1.14 (d. J = 6.3 Hz. 3H).
118	(3-kyánfenyl)¹ metyl	628.6	W	629.2	7.54 (d, J = 6.2 Hz. 1H). 7.46-7.35 (m. 2H). 7.23 (s. 1H). 7.15 (d. J = 8.3 Hz. 1H). 6.91 (d. J = 2.1 Hz. 1 H). 6.84 (dd. J = 8.4 a. 1.9 Hz. 1H). 5.6 (d. J = 3.7 Hz, 1H), 4.45 (AB kvartet, _Δν = 42.3, J = 12.3, 2H). 1.20 (d. J = 6.2 Hz. 3H).
119	[(4-trifluórmetyl)fenyl]metyl	671.6	W	672.1	7.47 (d. J = 8.1 Hz. 2H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H). 7.24 (s. 1H). 7.15 (d, J = 8.3 Hz. 1H). 6.91 (d. J = 1.9 Hz. 1 H), 6.84 (dd. J = 8.4 a 1.9 Hz, 1H). 5.59 (d. J = 3.7 Hz. 1 H), 4.50 (AB kvartet. Δν = 27.1 Hz, J = 12.7 Hz. 2H), 1.20 (d. J = 6.5 Hz. 3H)
120	(4-kyánfenyl) metyl	628.6	w	629.2	7.52 (d, J = 8.1 Hz. 1 H), 7.31 (d. J = 8.1.2H). 7.24 (s. 1H). 7.15 (d. J = 8.5 Hz. 1H), 6.91 (d. J = 1.9 Hz. 1 H). 6.83 (dd. J = 8.5 a 1.9 Hz. 1H), 5.59 (d, J = 3.7 Hz, 1H). 4.48 (AB kvartet, _Δν = 32.3 Hz, J = 13.4 Hz. 2H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz. 3H).
121	(3-metylfenyl)metyl	617.6	w	618.3	7.25 (s. 1H), 7.18 (d. J = 8.5 Hz. 1H). 7.15-6.95 (3m. 3H). 6.93 (d. J = 2.1 Hz, 1H), 6.85 (dd. J = 8.5 a 2.1 Hz. 1H). 5.55 (d, J = 3.5 Hz. 1 H) 4.38 (ABkvartet;, Δν = 14.1 Hz, J = 11.7 Hz, 2H), 2.24 (s. 3H) 1.15 (d. J = 6.4 Hz. 3H).
122	(3,4-dimetyl¹ fenyl) metyl	631.7	w	632.2	7.25 (s, 1H). 7.18 (d. J = 8.5 Hz. 1H). 6.96-6.93 (m, 2H), 6.87-6.83 (m, 3H), 5.54 (d, J = 3.3 Hz. 1 H). 4.34 (AB kvartet, Δν = 12.9 Hz. J = 11.5 Hz, 2H). 2.17 (s. 3H), 2.15 (s. 3H), 1.13 (d. J = 6.2 Hz. 3H).
123	fenyl aminQkarbonyl	632.63	x .	633.1	7.35-7.19 (2 m. 5H). 7.11 (d. J = 8.6

• a	• · •	a a •	a	• aaa a	a	a a a	a a a
• ·	•	•	•	aa·	•	•	•
ä ·	ä	•	a	a	a	a	•
• ·	• a	aa		aaa	1	aa	aa

116

pr.	Y ·	mol. hmotn.	zp.	hmotn. spektr	*H NMR piky (CD₃OD) )
					Hz. 1 H) 6.96 (t. J = 7.4 Hz. 1 H) ~ 6.91 (d. J = 2.1 Hz. 1H). 6.73 (dd. J = 8.5 a 2.1 Hz. 1H). 5.56 (d. J = 3.5 Hz. 1 H). 1.22 (d. J = 6.4 Hz. 3H).
124	3-fluórfenyl- aminokarbonyl	650.62	X	651.1	7.26-7.20 (m , 3H), 7.15, (d. J = 8.5 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J = 8.1 a. 1.8 Hz. 1 H). 6.93 (d, J = 2.1 Hz. 1 H). 6.76-6.68 (m. 2H). 5.58 (d. J = 3.5 Hz, 1 H). 1.24 (d. J = 6.4 Hz. 3H).
125	3,4-dichlór^: fenylamino- karbonyl	701.52	X	701, 703	7.62 (s. 1 H). 7.33 (d. J = 8.9 Hz. 1 H). 7.23-7.20 (m. 2H). 7.11 (d. J = 8.5 Hz, 1 H), 6.92 (d. J = 2.1 Hz. 1H), 6.74(dd, J = 8.5 a 2.1Hz· 1H). 5.56 (d. J = 3.1 Hz. 1H), 4.914.8 (m. 1H), 1.25 (d. J = 6.4 Hz. 3H).
126	4-chlórfenyl- aminokarbonyl	667.07	X	667.669	7.35-7.32 (m. 2H). 7.20-7.19 (m. 3H). 7.12 (d, J = 8.5 Hz. 1H). 6.93 (d. J =2.1 Hz. 1H). 6.75 (dd. J = 8.5 a. 2.1 Hz. 1 H), 5.57 (d, J = 3.1 Hz, 1H). 124 (d. J = 6.4 Hz, 3H).
127	4-metoxyfenyl- aminokarbonyl carbonyl	662.65	x	663	7.23-721 (m . 3H). 7.13 (d. J = 8.5 Hz. 1H). 6.93, (d. J = 1.9 Hz. 1 H). 6.80-6.76 (m, 3H). 5.58 (brs. 1H), 1.23, (d. J = 6.4 Hz. 3H).
128	[(4-fluórfenylJmetyl]aminokarbonyl	664.5	Ý	665.1	724 (br s. 3H), 7.10 (d] J = 8.3 Hz, 1 H). 7.00 (m. 2H), 6.6 (br s. 1 H). 6.77 (br d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.52 (br s. 1 H), 4.9-4.80 (m, 1H), 1.19 (br d. J = 6.4 Hz. 1H).
129	(fenylmetylJ aminokarbonyl	646.6	Y	6472	7.7.3-7.1 (m. 6H). 7.5 (d, J = 8.3 Hz' 1H). 6.82 (brs. 1 H). 6.66 (d. J = 8.3.1H). 5.50 (d, J = 52 Hz, 1 H), 4.83-4.80 (m. 1H). 1.20 (d. J = 6.9 Hz. 3H).
130	[(3,4-dichlórfenyl)metyl]aminokarbonyl	715.5	Y	715. 717	7.39 (s. 1H). 7.23 (s. 1H). 7.18-7.01 (m, 3H). 6.86 (d, J = 1.6 Hz. 1 H). 6.77-6.72 (m, 1H), 5.52 (d, J = 2.5 Hz. 1H), 4.85-4.82 (m. 1H), 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
131	[(4-chlór¹ fenyljmetyl]- aminokarbonyl	681.1	Y	681.1. 683.1	7.3-72 (m. 4H) 7.11 (d. J = 8.5 Hz. 1H). 6.77 (d. J = 7.7,1H). 5.5 (br s. 1 H). 4.84-4.80 (m, 1H). 1.19 (d. J = 6.4 Hz).

117 • ·· ······ ·· ···· ··· · · · • · · · · ·· · · ·· ··· · · · · · ····· · · · ··· ·· ·· ··· .··· ·

Pr.	Y	mol. hmotn.	zp.	hmotn. spektr	*H NMR piky (CDjOD)
132	etoxy	581.58	AA	582.2	5.80(bs, 1H), 5.59 (d. J = 4.6 Hz. 1 H). 4.02 (q. J = 7.1 Hz. 2H). 2.04 (d. J = 1.2 Hz. 3H), 1.15 (t. J = 7.1 Hz, 3H)
133	hydroxy	553.52	BB	554.1	5.84 (bs.1H). 5.56 (d. J = 3.9 Hz. 1H). 1.95 (d. J = 1.2 Hz. 3H)
134	(fenylmetyl)amino	642.67	CC	643.3	721 (m. 5H). 5.90 (s, 1H). 5.60 (d. J = 2.3 Hz. 1 H). 4.32 (s. 2H). 1.99 (s. 3H)
135	[(3-fluórfenyl)metyl]amino	660.66	DD	661.2	7.30 (m. 1H), 7.03 (d. J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (m, 2H), 5.93 (s, 1H). 5.61 (d. J = 3.8 Hz. 1H). 4.34 (S.2H). 2.00 (d. J = 1.3 Hz, 3H)
136	cyklohexylamino	634.69	ee.l	635.1	5.82 (s, 1H), 5.60 (d, J = 3.9 Hz, 1H). 3.59 (m, 1 H). 1.95 (d. J = 1.2 Hz. 3H),1.78(bd, J = 11.8 Hz, 2H). 1.70 (bd,J = 13.3 Hz, 2H), 1.59 (bd. J = 12.7 Hz, 1 H). 1.31 (m. 2H), 1.14 (m. 3H)
137	4-pyridylmetyl- amino	643.65	EE.J	644.3	8.39 (m, 2H), 723 (m, 2H), 5.93 (bs, 1 H). 5.60 (d. J = 3.7 Hz, 1H),4.36(AB kvartet, Av = 20.3 Hz, J = 16.2 Hz, 2H), 1.99 (d. J = 12 Hz. 3H)

118 • β· ·· ···· ·· ·· · · · ·*· · · · • * · · ···· · · • · « ·· · ^Ζ · · ··· ·· ·· ··· ,· 99 9

pr.	Υ	mol. hmotn.	zp.	ímotn. spektr.	^lH NMR piky (CD₃OD,
138	XJÍ	y	686.68	EE.L	687.2	6.68 (m. 3H). 5.87 (s. 2H). 5.87 (bs. 1 H,.5.59 (d. J = 3.7 Hz. 1H), 1.97 (d. J = 1.2 Hz. 3H)
139	2-(dimetylamino)- etylamino	623.66	EE. N	623.8	5.84 (bs, 1H). 5.57 (d. J = 3.7 Hz. 1H). 3.27 (t. J = 6.8 Hz. 2H). 2.39 (t, J = 6.7 Hz. 2H). 2.21 (s. 6H), 1.96 (d. J = 1.2 Hz. 3H)
140	2-furanylmetyl- amino	632.63	EE. J	632.8	7.35 (dd. J = 1.9.0.8 Hz, 1H). 6.28 (dd. J = 3.3,1.9 Hz,1H), 6.15 (dd. J = 32.0.7 Hz. 1 H), 5.85 (bs.1H). 5.57 (d. J = 3.7 Hz. 1 H). 4.29 (s. 2H). 1.96 (d. J = 1.2 Hz. 3H)

I

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zlúčenina všeobecného vzorca (1) alebo jej farmaceutický prijatelná soi, proliečivo a solváty, kde v uvedenom vzorci:

R¹ znamená H a R² znamená -NR³R⁴, -NR⁴C(O)R³, -OC(O)NR³R⁴, alebo -OR³, alebo R¹ a R² spoločne tvoria skupinu =N-OR³, =CR⁴R³, =CR⁴C(O)R³, =CR⁴C(O)OR³, alebo =CR⁴C(O)NR³R⁴;

každý substituent R³ nezávisle znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej H, Cj-C^alkyl, C₂-C₁₀alkenyl, -(CH₂)_t(C₃C₁₀cykloalkyl), -(CH₂)_t(C₆-C₁₀aryl), a -(CH₂)_t(4-10 členný heterocyklyl), kde t znamená celé číslo v rozmedzí 0 až 5, kde uvedená alkylová skupina prípadne obsahuje 1 alebo 2 hetero120 • · · ·· BBBB ·· ·· · B BBB ··· • · · · · BBB B · ·· ··· · ··· · • · · B B · ·· ··· ·· BB ··· ·· B skupiny zvolené zo skupiny zahŕňajúcej O, -S(O)j-, kde j znamená celé číslo v rozmedzí o až 2, a -N(R⁷)- s výhradou, že dva atómy O, dva atómy S alebo atóm O a atóm S nie sú spolu priamo vzájomne spojené; uvedené cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny R³ môžu byť prípadne kondenzované na benzénový kruh, nasýtenú C₅-C₈cyklickú skupinu, alebo na 4-10 člennú heterocyklickú skupinu; skupiny -(CH₂)_t- ^v hore uvedených skupinách R³ prípadne zahŕňajú dvojnú alebo trojnú väzbu uhlík-uhlík v prípade že t znamená celé číslo v rozmedzí 2 až 5; a hore uvedené skupiny R³, s výnimkou H avšak vrátane prípadne kondenzovaných kruhov uvedených hore, sú prípadne substituované 1 až 5 skupinami R⁵ s tou výhradou, že R³ neznamená H a metylovú alebo etylovú skupinu keď R¹ znamená H a R² znamená OR³;

každý substituent R⁴ nezávisle znamená H alebo ^ci^_cio” alkylovú skupinu;

každý substituent R⁵ nezávisle znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej Cj-CjQalkyl, C3-C10cykloalkyl, halogén, kyán, nitro, trifluórmetyl, difluórmetoxy, trifluórmetoxy, azido, -OR⁶, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -NR⁷C(O)OR⁹, -OC(O)R⁶, -NR⁷SO2R⁹, -SO2NR⁶R⁷, -NR⁷C(O)R⁶, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -S(O)j(CH2)m(C₆C_1Qaryl), -S(0) j (C^^-Cgalkyl), kde j znamená celé číslo v rozmedzí od 0 do 2, -(CH₂)_m(Cg-C₁₀aryl), -o(CH₂)_m(Cg-C₁₀aryl), -NR⁷(CH2)m(Cg-C10aryl), a (CH2)m(4-10 členný heterocyklyl), kde m znamená celé číslo v rozmedzí od 0 do 4; kde uvedená alkylová skupina prípadne obsahuje 1 alebo 2 heteroskupiny zvolené zo skupiny zahŕňajúcej O, -S(O)j-, kde j znamená celé číslo v rozmedzí 0 až 2, a -N(R⁷)- s výhradou, že dva atómy O, dva atómy S alebo atóm O a atóm S nie sú spolu priamo vzájomne spojené; uvedené cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny R⁵ môžu byt prípadne kondenzované na Cg-C10arylovú sku121

• · ·· ···· ·· • · • • · • · • · • • ··· • · • e • · • · ·· · ··

pinu, nasýtenú C₅-C₈cyklickú skupinu, alebo na 4-10 člennú heterocyklickú skupinu; a hore uvedené alkylové, cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny R⁵ môžu byt prípadne substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, kyán, nitro, difluórmetoxy, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -NR⁷SO2R⁹, -SO2NR⁶R⁷, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -OC(O)R⁶, -NR⁷C(O)OR⁹, -NR⁷C(O)R⁶, -C(0)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -OR⁶, ^cl“^c10^alky¹' “í^CH2^m^^c6“^c10^ary¹^' ^a ”^^CH2^m^^{4-10 členn}Ý heterocyklyl), kde m znamená celé číslo v rozmedzí 0 až 4;

každý substituent R⁶ nezávisle znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej H, Cj-Cjgalkyl, C3-C10cykloalkyl, (CH2)m(Cg-Cigäryl), a (CH2)m(4-10 členný heterocyklyl), kde m znamená celé číslo v rozmedzí od 0 do 4; kde uvedená alkylová skupina prípadne obsahuje 1 alebo 2 heteroskupiny zvolené zo skupiny zahŕňajúcej O, -S(O)j-, kde j znamená celé číslo v rozmedzí 0 až 2, a -N(R⁷)-, s výhradou, že dva atómy O, dva atómy S alebo atóm O a atóm S nie sú spolu priamo vzájomne spojené; uvedené cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny R⁶ môžu byt prípadne kondenzované na Cg-C10arylovú skupinu, nasýtenú C₅-C₈cyklickú skupinu, alebo na 4-10 člennú heterocyklickú skupinu; a hore uvedené R⁶ skupiny s výnimkou H, môžu byt prípadne substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, kyán, nitro, difluórmetoxy, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -C(O)R⁷, -C(O)OR⁷, -OC(O)R⁷, -NR⁷C(O)R⁸, -C(O)NR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, hydroxy, C^-Cgälkyl, a C₁-C₆alkoxy;

každý substituent R⁷ a R⁸ nezávisle znamená H alebo Ci-Cgälkylovú skupinu; a

R⁹ znamená skupinu zo skupiny substitučných skupín uvedených pre substituent R⁶ okrem H.

BB BB BBBB BB •B BBB BBB • B B B BBB B B

122

BBB B B

BBB BB B
2. Zlúčenina podlá nároku 1, kde R¹ a R² spoločne tvoria =N-OR³, a R^{3 *} znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej C1-C4alkyl, C2-C4alkenyl, -(CH2)t(C6-C10aryl), a -(CH2)t(4-10 členný heterocyklyl), kde t znamená celé číslo v rozmedzí 0 až 3, kde uvedená heterocyklická skupina môže byt prípadne kondenzovaná na benzénový kruh, a arylová skupina je prípadne kondenzovaná na 5 alebo 6 člennú heterocyklíckú skupinu, a hore uvedené skupiny R³, vrátane uvedených prípadne kondenzovaných skupín, sú prípadne substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej nitro, halogén, C1~C₃alkoxy, C₁-C₄alkyl, trifluórmetyl, acetamido, terc.butoxykarbonylamino, terc.-butoxykarbonylaminometyl, terc.butoxykarbonyl, -NR⁶R⁷, fenyl, cyklohexyl, karboxy, aminometyl, difluórmetoxy, trifluórmetoxy, kyán, piperidinyl, morfolino, fenoxy a fenyltio.
3. Zlúčenina podlá nároku 1, kde R¹ a R² spoločne tvoria =N-OR³, a R³ znamená -(CH₂)_t(C₆-C₁₀aryl) alebo -(CH₂)_t(4-10 členný heterocyklyl), kde t znamená celé číslo v rozmedzí 0 až 3, a kde uvedená heterocyklická skupina môže byt prípadne kondenzovaná na benzénový kruh, a arylová skupina je prípadne kondenzovaná na 5 alebo 6 člennú heterocyklíckú skupinu, a hore uvedené skupiny R³, vrátane uvedených prípadne kondenzovaných skupín, sú prípadne substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej nitro, halogén,

C₁~C₃alkoxy, C₁-C₄alkyl, trifluórmetyl, acetamido, terc.butoxykarbonyl, terc.-butoxykarbonylamino, -NR⁶R⁷, fenyl, cyklohexyl, karboxy, terc.-butoxykarbonylaminometyl, aminometyl, difluórmetoxy, trifluórmetoxy, kyán, piperidinyl, morfolino, fenoxy a fenyltio.

123

• ·· • · · • · · • · · · ·· • · • · • · ···· • ··· • • · • · · • · • · · • · · · ·· ··· ·· ·

» Ί 9
4. Zlúčenina podlá nároku 1, kde R znamená H, R znamená -NR³R⁴, R⁴ znamená H alebo metylovú skupinu a R³ znamená -(CH2)t(C6-C10aryl) alebo -(CH2)t(4-10 členný heterocyklyl), kde t znamená celé číslo v rozmedzí 0 až 2, a hore uvedená skupina R³ je prípadne substituovaná 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, C .^-Cj alkoxy, C1-C₄alkyl a trifluórmetyl.
5. Zlúčenina podía nároku 1, kde R¹ znamená H, R² znamená -NR⁴C(O)R³, R⁴ znamená H a R³ znamená C3-C6cykloalkyl, -(CH2)t(C6-C10aryl) alebo -(CH2)t(4-10 členný heterocyklyl), kde t znamená celé číslo od 0 do 2, kde uvedená arylová skupina je prípadne kondenzovaná na 5 alebo 6 člennú heterocyklickú skupinu a uvedená heterocyklická skupina je prípadne kondenzovaná na benzénový kruh a hore uvedené skupiny R³, vrátane uvedených prípadne kondenzovaných skupín, sú prípadne substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, C1-C₃alkoxy, C₁-C₄alkyl a trifluórmetyl.
6. Zlúčenina podía nároku 1, kde R¹ a R² spoločne tvoria skupinu =CR⁴C(O)OR³ alebo =CR⁴C(O)NR³R⁴, R⁴ znamená H a R³znamená skupinu zahŕňajúcu H, (^-Cgalkyl, C3-Cgcykloalkyl, -(CH2)t(4-10 členný heterocyklyl), alebo -(CH2)t(Cg-C10aryl), kde t znamená celé číslo od 0 do 2, kde uvedená arylová skupina je prípadne kondenzovaná na 5 alebo 6 člennú heterocyklickú skupinu a uvedená heterocyklická skupina je prípadne kondenzovaná na benzénový kruh a hore uvedené skupiny R³okrem H ale vrátane uvedených prípadne kondenzovaných skupín, sú prípadne substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, C^-C-jalkoxy, C1-C₄alkyl,

NR⁶R⁷, a trifluórmetyl.

124

·· • · ···· ·· • · • • • • • • ·· • · • • • ··· • • • · • · • · • • · • · • • ··· • · • ·· ··
7. Zlúčenina podlá nároku 1, kde R¹ znamená H, R² znamená -OR³, a R³ znamená C-_L-C₄alkyl, -(CH₂)^.(4-10 členný heterocyklyl), alebo -(CH₂)_t(C6-C10aryl), kde t znamená celé číslo od 1 do 2, kde uvedená arylová skupina je prípadne kondenzovaná na 5 alebo 6 člennú heterocyklickú skupinu a uvedená heterocyklická skupina je prípadne kondenzovaná na benzénový kruh, a hore uvedené skupiny R³, vrátane uvedených prípadne kondenzovaných skupín, sú prípadne substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, C^-C^alkoxy, C₁-C₄alkyl, cyklohexyl, kyán, benzyloxy a trifluórmetyl .
8. Zlúčenina podlá nároku 1, kde R¹ znamená H, R² znamená -OC(O)NR³R⁴, R⁴ znamená H, a R³ znamená -(CH₂)_t(C6-C10aryl), kde t znamená celé číslo od 0 do 2, a uvedená skupina R³ je prípadne substituovaná 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, C₁-C₃alkoxy, C₁-C₄alkyl, a trifluórmetyl.
9. Zlúčenina podlá nároku 1, kde uvedenou zlúčeninou je zlúčenina zvolená zo skupiny zahŕňajúcej:

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(3-fluórfenylJmetyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(3-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(benzofuran-2-yl)metyl]oxím;

125

• ·· • · · • · · • · · · ·· ···· • ··· • 00 • · • e 0 0 · • • • • • • ·· ·· • 0 00· • 0

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]1.2- O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(benzofuran-2-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-fenylmetyloxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-fenylmetyloxím;

5-deoxy-5-[C 3 — [4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(4-chlórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(3,4-dichlórfenylJmetyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(3,4-dichlórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]1.2- 0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(4-pyridinyl)metyl]oxím;

* 5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]* 1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(4-(4-morfolinyl)fenylmetyl] oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl]oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[cyklohexylmetyl]oxím;

126

• · • · • 0 • 0 • 0 • 0 0000 0 000 00 • 00 0 0 • · • · • 0 000 00 ·

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-y1)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(4-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-b-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[(2,4-dichlórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-y1)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-mety1-1-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(3,4-difluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-l_ŕ 2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(furan-3-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z,-O-[(furan-3-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(1,3-benzodioxol-5-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E,-0-[(1,3-benzodioxol-5-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(3-chlórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(4-cyklohexylfenyl)metyl]oxím;

127 • ·· ·· · · • · · ·· ···· • · · • · ··· ··· ·· ·· ··· ·· ·

5-deoxy-5-[ [ 3 — [ 4—[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ]-2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[ (3-aminof enyl )metyl]oxím;

5-deoxy-5-[ [ 3-[ 4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] - 2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E) —O—[[(4-aminometyl-fenyl]metyl]oxím;

5-deoxy-5-[ [ 3 — [ 4— [ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-y 1) oxy ]-3-hydroxyfenyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z) -0- [ 3- (4-chlórf enyl) propyl ] oxím;

5-deoxy-5-[ [ 3 — [ 4— [ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[3-(4-chlórfenyl)propyl]oxím;

5-deoxy-5-[ [3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-[ 3-(trifluórmetoxy)fenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[ [ 3—[ 4—[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[4-(1-piperidinyl)fenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[ [3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[ (2-f luórf enyl )metyl]oxím;

5-deoxy-5-[ [ 3-[ 4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[2-(fenyltio)etyl]oxím;

5-deoxy-5- [ [ 3- [ 4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[ (benzofuran-5-yl)metyl]oxím;

00 00 0000 00 • · · · · 0 0 0 • 0 0 0 000 0 0

128

000 00 00 000 00

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z,-O-[(benzofuran-5-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(2-fenylpyrimidin-5-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(3-fluór-4-metoxyfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[C 3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl,metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(5,6-dideoxy-5-(metyl(fenylmetyl)amino-α-L-galakto-furanos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(5,6-dideoxy-5-fenylamino-a-L-galakto-f uranos-l-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-5-0-[(3,4-dichlórfenyl)metyl]-β-D-altro-furanos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl, oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] 1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)—0—[(furan-2-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-((5-metyl-p-D-arabino-hept-5- (E) -enofuranuron-l-ylová kyselina)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-l, 2-0-metylén-D-neo-inozitol, etylester,

129

·· • · • · ·· ···· • · · • · ··· ·· • · • · ·· ·· ·· ··· ··

5-deoxy-5-[[3-[4-[[N-(furan-2-yl)metyl]-(5-metyl-p-D-arabino-hept- 5- (E) -enof uranuron- 1-y 1-amid) oxy ] - 3 -hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ]-3-hydroxyfenyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[3-(fenyl)propyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-y1)oxy]-3-hydroxyfeny1]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z,-0-(2-propen-l-yl)oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-(2-propen-l-yl)oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[(4-metylfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] - 3-hydroxyf enyl ] - 2-metyl-l-oxo- 2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(4-metoxyfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ]-2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(3-(trifluórmetyl)fenyl) metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-5-0-[(4-chlórfenyl)metyl]-p-D-altro-f uranos-l-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ]-2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] - 3-hydroxyf enyl ] - 2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[difenylmetyl]oxím;

130

• · • · • · ·· • · • · ···· • ··· ·· • · · • · ·· ·· ·· ··· ·· ·

5-deoxy-5-[ [ 3-[4-[ (6-deoxy-5-fenylkarbamát-3-D-altro-f uranos-l-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ]-2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-5-[(3,4-dichlórfenyl)metyl]karbamát-p-D-altro-f uranos-l-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl—1—oxo—2— (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol;

5-deoxy-5-[ [ 3 — [ 4—[ (6-deoxy-3-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] - 2-metyl-l-oxo- 2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(3-chlórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-3~D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(3-chlór-2-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-3“D-arabino-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E) —O— [(3-chlór-2-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[ [ 3—[ 4—[ (6-deoxy-3^_D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo- 2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(3-chlór-4-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] - 3-hydroxyf enyl ] - 2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[(3-chlór-4-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[ [ 3—[ 4— [ (6-deoxy-3^_D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] - 2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(3-chlór-5-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[ [ 3— [ 4— [ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino) 131

• · « · • · • · • · • · ···· • ··· ·· • · · • 1 • · • · • · ··· ·· ·

-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-Ο-[(3-chlór-5-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[Ľ 3 —[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(5-chlór-2-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-y1)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[(5-chlór-2-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(3,5-difluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfeny1]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino ] -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(3,5-difluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino ] -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(4-chlór-3-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino ] -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(4-chlór-3-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(4-chlór-l,3-benzodioxol-6-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]• ·· · · ···· ·· ···· ··· ··· • · · · · ··· · ·

132 ··· ·· ·· ··· ·· ···

-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-Ο-[(4-chlór-l,3-benzodioxol-6-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino ] -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(5-chlór-l,3-benzodioxol-6-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(5-chlór-l,3-benzodioxol-6-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-8-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(4-chlór-l,3-benzodioxol-5-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(4-chlór-l,3-benzodioxol-5-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E) -0-[ (2,3-dihydrobenzofuran-6-y1)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[ (2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] 133

• ·· • · · • · • · • · • · · · • ··· ·· • · · • · ·· ·· • · ··· ·· ·

-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-[ (2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-1-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-(7-chlór-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-(7-chlór-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-(7-fluór-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-(7-fluór-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-(8-chlór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxím;

5-deoxy-5-[C 3 —[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]• 00 00 ···· ·· ···· ··· 0 · ·

0 0 0 0 0 000 0 0

134

000 0« 00 000 0· 0

-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Ζ)-Ο-(8-chlór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-(6-chlór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxím;

5-deoxy-5-[C 3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-(6-chlór-3,4-dihydro-2H-1-ben zopyran-4-y1)ox ím;

5-deoxy-5-[13—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-(8-fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxím;

5-deoxy-5-[C 3 — [4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z )-0-(8-fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-(6-fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z )-0-(6-fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[(chinolin-2-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]135 • ·· ·· · · • · · ·· ···· • · · • e ··· ··· ·· ·· ··· ·· · · ·

-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z) -O- [ (chinolin-2-yl )metyl ]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] - 3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(chinolin-3-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(chinolin-3-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[4-(fenylmetyl)fenylmetyl]oxím;

5-deoxy-5-[ [ 3-[ 4- [ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[4-(fenylmetyl)fenylmetyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[4-(fenoxy)fenylmetyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-3-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[4-(fenoxy)fenylmetyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(3,5-dichlórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] - 3-hydroxyf enyl ] - 2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[(3,5-dichlórfenyl)metyl]oxím;

136 • ·· ·· BBBB ··

BB B B ··· BBB • B B · · BBB B B

BBB ·· BB BBB BB BBB

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-(fenyl)oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-(fenyl)oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-(3-chlór-4-fluórfenyl)oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-(3-chlór-4-fluórfenyl)oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(4-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(4-chlórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(3,4-difluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(2,4-difluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[(2,4-difluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]• ·· ·· ···· ·· ···· ··· ···

9 9 9 · · ··· · ·

137

999 99 99 999 ·· ···

-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(2,1,3,-benzoxadiazol-5-y1)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-y 1) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(2,1,3,-benzoxadiazol-5-y1)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(2,3,5,6-tetrafluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(2,3,5,6-tetrafluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)—0—[(2,3,-difluórfenylJmetyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(2,3,-difluórfenylJmetyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl J oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E J -propenyl ] amino ] -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (EJ-0-[(4-fenyl-furan-3-ylJmetyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl J oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E J-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (ZJ-O-[(4-fenyl-furan-3-ylJmetyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl J oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E J -propenyl ] amino ] 138 • ·· • · · · · • · · · ·· ··· · • · • ··· ·· • · · • · ··· ·· · ··· ·· ·

-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-Ο-[(4-fenyl-furan-2-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[ [ 3— [ 4— [ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] - 3 -hydroxyf enyl ] - 2-metyl-l-oxo- 2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(4-fenyl-furan-2-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[ [ 3—[ 4—[ (6-deoxy~3-D-arabino-hexofuranos-5-ulos- 1-y 1) oxy ] - 3 -hydroxy f eny 1 ] - 2 -metyl - 1-oxo- 2 - (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)—0—[(2,3-difluór-6-metoxyfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[ [ 3-[ 4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z) —0— [(2,3-difluór-6-metoxyfeny1)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[ [ 3— [ 4—[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(3-chlór-tiofen-2-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-3~D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(3-chlór-tiofen-2-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[ [ 3 — [ 4— [ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(5-chlór-tiofen-2-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[ [ 3 — [ 4—[ (6-deoxy~3-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(5-chlór-tiofen-2-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5- [ [ 3-[ 4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] • ·· ·· ··· «· ···· ··· ··· • · · · · ··· * ·

139 ··· ·· ·· ··· ·· ···

-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-Ο-[(3-chlór-2,6-difluórfenyl )metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-y1)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(3-chlór-2,6-difluór„* fenyl) metyl] oxím;

5-deoxy-5-[C 3—[4—[(6-deoxy-8-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(2-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[1-(3-chlórfenyl)etyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-(3-difluórmetoxyfenyl)oxím;

5-deoxy-5-[C 3—[4—[(6-deoxy-8-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-(3-difluórmetoxyfenyl)oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-(4-difluórmetoxyfenyl)oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos• -1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]*

-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-(4-difluórmetoxyfenyl)* oxím;

a farmaceutický prijateľné soli a solváty uvedených zlúčenín.

140

• ·· ·· ···· ·· • · · • · · • · · • · · • • ··· • · ·· ·· ·· ··· ·· ·
10. Zlúčenina podía nároku 1, kde uvedenou zlúčeninou je zlúčenina vybraná zo skupiny zahŕňajúcej:

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-[ (1,3-benzodioxol-5-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(3-chlórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(3-chlórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino ] -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(3-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(3-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(benzofurán-2-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino ] -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)—0—[(3,5-dichlórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(3,5-difluórfenyl)metyl]oxím;

• ·· ·· ···· ·· ···· · · · ···

9 9 9 9 9 999 · ·

141 ··· ·· ·· ··· ·· ·

5-deoxy-5-([3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(3,5-difluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl] amino ]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(3-chlór-2-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(3-chlór-2-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(3-chlór-4-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(3-chlór-4-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(4-chlór-3-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(4-chlór-3-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[C 3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-1-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(4-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]• ·· ·· ···· ·· ·· · · ··· ··· • · · · · ··· · ·

142 ··· ·· ·· ··· ·· ·

-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)—Ο—[(4-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(4-chlórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(4-chlórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(4-fenyl-furan-2-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(3-chlór-5-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(3,4-difluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-1-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(3,4-difluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-3-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(2,3-difluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(2,4-difluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy^-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-1-oxo-2-(E)-propenyl]amino]143

• ·· • · · · · ·· • · • · 9999 9 ··· ·· • · • 1 • · ·· ·· ·· ··· ·· • ·

-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[ (2,4-difluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[ [3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] t

- -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z) -O- [(2,3,5,6-tetraf luórf enyl) „ metyl]oxím;

5-deoxy-5-[ [ 3-[ 4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-(3-chlór-4-fluórfenyl)oxím;

5-deoxy-5-[ [ 3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E) -0- (3-chlór-4-f luórf enyl) oxím;

5-deoxy-5-[ [ 3-[ 4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(5-chlórtiofen-2-yl)metyl]oxím;

a farmaceutický prijatelné soli a solváty hore uvedených zlúčenín.
11. Farmaceutická kompozícia na liečbu bakteriálnej infekcie, protozoálnej infekcie, alebo choroby súvisiacej s bakteriálnou alebo protozoálnou infekciou cicavca, ryby alebo vtáka, vyznačujúca sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podlá nároku 1 a a farmaceutický prijatelný nosič.

» «

*
12. Spôsob liečby bakteriálnej infekcie, protozoálnej infekcie, alebo choroby súvisiacej s bakteriálnou alebo protozoálnou infekciou cicavca, ryby alebo vtáka, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podlá nároku 1 cicavcovi, rybe alebo vtákovi.

144 • ·· • · · · • · · ·· ···· • · · • · ··· ··· ·· ·· ··· ·· ···
13. Spôsob prípravy kompozície obsahujúcej hygromycín A a epi-hygromycín, kde pomer hygromycínu A k epi-hygromycínu je najmenej 10:1,vyznačujúci sa tým, že zahŕňa fermentáciu Streptomyces hygroscopicus v médie s pH pod 6,9

- pri teplote v rozmedzí od 25°C do 35°C.

R •
14. Spôsob podlá nároku 12,vyznačujúci sa tým, že uvedený Streptomyces hygroscopicus je Streptomyces hygroscopicus NRRL2388 alebo jeho mutant, uvedené pH je v rozmedzí od 6,2 do 6,7, uvedená teplota je asi 29C a pomer hygromycínu A k epi-hygromycínu je najmenej 14:1.
15. Spôsob podlá nároku 12,vyznačujúci sa tým, že ďalej zahŕňa udržovanie uvedenej kompozície počas prečisťovania uvedeného hygromycínu A na olej na hodnote pH asi 6,0 až 6,4 a teploty tejto kompozície na teplote v rozmedzí od 25°C do 35’C.
16. Spôsob podlá nároku 14,vyznačujúci sa tým, že pH sa udržuje na hodnote asi 6,0.
17. Spôsob prípravy zlúčeniny podlá nároku 1, kde R¹ a R²spoločne tvoria skupinu =N-OR^J,vyznačujúci sa tým, že zahŕňa spracovanie hygromycínu A s hydroxylamínom všeobecného vzorca H₂N-OR³, alebo solí uvedenej zlúčeniny, » kde R³ má význam uvedený hore, v inertnom rozpúšťadle, prípadne v prítomnosti bázy keď sa použije sol hydroxylamínu, * pri teplote v rozmedzí od asi O’C do 65°C.
18. Spôsob podía nároku 17,vyznačujúci sa tým, že ako inertné rozpúšťadlo sa použije metanol, etanol alebo pyridín, alebo zmesi hore uvedených rozpúšťadiel, ako zmenená strana

145 báza sa použije Na₂CO₃ alebo K₂CO₃, a uvedené teplotné roz medzie je 0°C až 25°C.