JP2002510540A - 有機イオン選択膜 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、外来溶媒を使用することなく製造したイオン選択膜、および該膜の製造法を提供する。本発明の膜は、孔がより少なく、水に対してより不活性であり、有効期間がより長く、効率的な大量製造に適している。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （１．発明の分野） 本発明は、イオン選択膜およびその製造法に関する。特に、溶媒を使用するこ
となく形成される改良されたポリマー膜の特性に関する。

【０００２】 （２．背景の議論） イオン選択膜は、多くの用途に、特にバイオセンサーおよび分析装置に使用さ
れてきた。典型的には、かかる膜は、基準溶液からの試験溶液の分離に使用され
、膜内外のイオン濃度の差の電気化学的測定を可能とする。近年の理論的進歩に
より、該装置の検出限界の著しい増加の見込みがもたらされた（化学および工学
ニュース、1997年11月24日、p.13）。しかし、現在利用可能なイオン選択膜は、
全体的な感度に有意な限界を課す。これらの膜はまた他に、水溶液中でのその長
期安定性をひどく制限する特徴を有する。

【０００３】 イオン選択膜の主な用途は、使い捨てバイオセンサーの分野にある。最適には
、これらの装置用に製造された膜は、有効期間が長く、検出限界が低く、迅速か
つ効率的に大規模で製造できる。しかし、従来のイオン選択膜の製造手段により
、該膜は、有効期間、検出限界、および大容量の製造の効率には固有の限界があ
る。

【０００４】 利用可能なイオン選択膜の安定性問題の大きな原因は、該膜が水の存在下で膨
潤する傾向にある。膨潤は膜の構造を歪ませるだけでなく、膜透過性も変化させ
、また、膜の成分を漏出させ得、さらに膜透過性を変化させ、膜付近の領域のイ
オンまたは他の化学実体の濃度を歪ませる。この種類の歪みは、検出限界および
電気化学的測定の正確さの両方に影響を及ぼす。

【０００５】 物理的または化学的に不安定な膜はさらに、植込み型バイオセンサーの開発の
可能性を制限する。血中グルコースレベルなどの生理学的状態を検出する埋め込
み型装置の使用は、該装置の膜が、水溶液との接触時に有意な歪みまたは分解を
受ける場合には適切ではない。従って、水溶性と接触しても長期安定性を有する
イオン選択膜が非常に必要である。

【０００６】 先行技術のイオン選択膜は、必要な成分を一般的な溶媒に溶かし、次いで、混
合物を適切な道具に鋳造し、電極で使用する型に成形することにより製造される
。この技術には多くの一般的な問題がある。

【０００７】 例えば、溶媒蒸発は、非常に厳密に制御された条件下で行わなければならない
。蒸発の速度が速すぎると、外皮が形成され、泡が外被の下に形成される。かく
して形成された泡は、膜を横切る伝達機能を発生するポテンシャルから、膜の表
面領域を分離する傾向がある。これは、勿論、膜の感度を減少させ、極端な場合
では、電極装置に全く利用できない膜となり得る。

【０００８】 別の欠点は、道具を用いて扱える妥当な厚さの膜を製造するために、鋳造プロ
セスを何回も反復しなければならないことである。この反復プロセスにより、各
反復段階毎に泡の蓄積が増加し得、従って、次第に膜の領域の多くが無効になる
。

【０００９】 多くの場合、一般的な溶媒を発見することは不可能ではないにしても困難であ
る。なぜなら、組合せて有益であろう全ての膜成分および添加剤が同じ溶媒に溶
けるとは限らないからである。これは特に、実験室のイオン選択センサーに使用
される膜には典型的ではない成分および添加剤が必要である、前以て校正する使
い捨ての電気化学センサーの自動製造に関連がある。

【００１０】 イオン選択膜の様々な望ましい成分が常に単一の溶媒に溶けるとは限らないの
で、時々溶媒混合物を使用して、溶液を創製し、これから膜を鋳造する。しかし
、混合溶媒は、特に高沸点を有する共沸混合物の場合、蒸発段階にさらなる問題
をもたらす。さらに、溶媒の蒸発はエネルギーを必要とし、それは膜の近傍から
引き出されるので、膜の冷却を引き起こし得る。この温度減少は水蒸気沈着を引
き起こし得、膜表面を変化させ、次の層の膜材料が前に沈着した膜部分に粘着す
るのを妨げる。従来の鋳造プロセスはまた、混合物の粘度および成分濃度の変化
を避けるために、正確な溶媒混合物の容量の測定、並びに各新層の沈着前におけ
る鋳造溶液からの溶媒蒸発の防止を必要とする。

【００１１】 蒸発鋳造に関連した問題に取り組むために、膜製造プロセスへのいくらかの修
飾が開発された。１つの該プロセスにおいては、ガラス環をガラスまたは金属プ
レートに粘着させる。次いで、ポリマー／溶媒溶液を環に注ぐ。環を大きなチャ
ンバーで覆い、蒸発を比較的遅い速度で進行させる。溶媒が蒸発した後、膜を穿
孔機で円板に切断できる。

【００１２】 この手順では、蒸発プロセスはより遅く、より制御されているので、常に膜を
数層で形成する必要はない。しかし、該プロトコルの１段階膜鋳造の利点は、溶
媒蒸発が遅い、設置が面倒、および各回のプロセスから回収できる有用な膜円板
の数が限定されているという欠点により減少する。

【００１３】 センサー自動製造に使用される膜は、製品ロット内で非常に均一でなければな
らず、有効期間が長くなければならず、予測可能な様式で機能しなければならな
い。溶媒蒸発プロセスによる電極膜の形成には固有の問題が数多くあるため、製
造業者は、比較的少ない製品ロットで膜を製造することを強いられている。小ロ
ットで膜を製造すれば、失敗プロセスによる廃棄は減少するが、それはまた膜形
成プロセスの効率および製造能力に非常に制限的な限界を与える。

【００１４】 溶媒を基にした膜調合において、異なる製品ロット間でのばらつきが大きいこ
とから、使い捨てセンサーの製造などにおける、大量製造の試みは、非常に非効
率的で、非生産的で、費用がかかる。上記の全ての欠点から、使い捨てバイオセ
ンサーへの製造後組込み用の、溶媒を基にした膜の鋳造は、あまり適切ではない
。

【００１５】 別法として、膜を、溶解した膜形成混合物からin situで形成し得る。しかし 、これには、泡形成や、装置中での長い停滞時間や、製造プロセスの過度の遅延
を最小限にするために、少量の高粘度溶液の反復分配、続く水分沈着からの保護
、溶媒蒸発制御を可能とする高価な装置が必要である。

【００１６】 実際、溶媒を基にしたイオン選択膜の困難および非効率は、該膜を使用する使
い捨て装置の大量製造に厳しい限界をもたらす。これは結果のばらつきから事実
であるので、バイオセンサー装置への製造後組込み用に形成された膜は、大きな
ロットの高価な材料の廃棄を防ぐために、小さなロットで製造しなければならな
い。同様に、使い捨て医学装置上でin situで形成された膜は、設備使用時に同 等な非効率を招く事実がある。

【００１７】 溶媒を基にしたイオン選択膜の問題、おそらくさらにより深刻な問題は、該膜
が、水溶液との接触時に本質的に不安定であるという事実である。これは、溶媒
が蒸発により膜構造から去ると、孔、チャネル、および他の不規則性を膜構造に
残すためである。これらの溶媒蒸発の人工物は、水により容易に攻撃され、これ
により膜構造および電気化学的機能の迅速な歪みが生じ得る。

【００１８】 それ故、装置が測定に使用される正にその直前の瞬間まで、電極装置の先行技
術膜の水分接触を防ぐ精巧な手段を開発することが必要である。これは、典型的
な先行技術の膜は、水溶液と最初に接触した数秒以内にかなりの量の水を吸収す
るからである。水吸収は、膜幾何学、組成物、および電気化学的機能を変化させ
る。例えば、水が電極膜を移動すると、電気的ポテンシャルの位置も同様に動き
、前以て膜内に固定化した添加剤およびイオンも同様に拡散し始め得る。

【００１９】 この現象は、膜内外の電気的ポテンシャルの形成を阻止し、その大きさを歪め
、および、短時間内に、水溶液が膜を移動すると完全にポテンシャルを失い得る
。これは、水が膜に浸透すると、膜内に前以て固定化された活性成分の移動およ
び拡散が引き起こされ、従って、それらと共にポテンシャルの形成に関与するイ
オンを持ち運ぶからである。

【００２０】 これらの活性成分が膜外に移動し、膜表面にイオンを放出する場合、放出され
たイオンは膜外の局所的イオン濃度を上昇させ、電極の検出限界を阻害する。活
性成分が膜の基準溶液側に拡散する場合、膜内に前以て固定化されたイオンは枯
渇し、膜内外のポテンシャルを確立する能力は減少または破壊される。膜の電気
化学的特性は、ほんの数秒で変化し得るので、膜ポテンシャルの自動測定は、極
めて迅速に実施しなければならず、有意誤差になりやすい近似および推定を本質
的に含む。

【００２１】 従って、溶媒を基にしたイオン選択膜の欠点は、製造の非効率性および性能の
不規則性の両方を含む。そのような膜は、特に任意の形の湿度の存在下では、本
質的に有効期間が短く、従って、長い有効期間を必要とし得る使い捨てバイオセ
ンサーには最適ではない。勿論、そのような膜はまた、水溶液との接触時の迅速
な物理的および性能崩壊のために、および植込みプラスチックに一般的に関連す
る生体適合性問題のために、植込みバイオセンサー装置の使用には完全に不適切
である。それ故、膜製造への新規なアプローチ、並びに水分吸収率が有意に減少
し、製造要件が非常に簡素化され、生体適合性が増強した、改良イオン選択膜が
非常に必要である。本明細書に開示されるのは、非常に望ましい物理的特性を示
す膜、並びに、先行技術に開示された方法と比べ甚大な改良を示すその製造法で
ある。

【００２２】 （発明の要約） 本発明は、イオン選択膜の製造法を提供する。該方法においては、ポリマー、
および少なくとも１つの添加剤を含む膜成分を合わせて、溶媒を添加することな
く混合物を形成する。優れたイオン選択膜がこの混合物から形成され得る。本発
明のこの態様において、ポリマーは塩化ビニルであり得る。ポリマーはまたポリ
塩化ビニルであり得るか、または塩化ビニルのコポリマー、例えば酢酸ビニルお
よび／またはビニルアルコールであり得る。また、本発明のこの態様において、
添加剤は可塑剤であり得る。適切な可塑剤は、例えば、以下の１つ以上を含み得
る：芳香族エーテル、脂肪族−芳香族エーテル、アジピン酸エステル、セバシン
酸エステル、フタル酸エステル、ラウリン酸エステル、グルタル酸エステル、お
よびリン酸エステル。添加剤はまたイオン選択剤であり得る。

【００２３】 本発明の方法によると、膜成分は、１つ以上の添加剤を含み得る。例えば、膜
成分は、可塑剤およびイオン選択剤を含み得る。膜成分は、可塑剤修飾剤、活性
成分、イオン流動性増強剤、熱安定剤、光安定剤、界面活性修飾剤、親油性化剤
、中間固定化剤をさらに含み得る。

【００２４】 本発明の方法において、合わせる段階には、ホモジナイザーにおける該成分の
混合を含み得る。また該成分の加熱過程も含み得る。本発明の方法の形成段階に
は、該膜を用いる使用に適した装置に該混合物を押出すことを含み得る。該膜は
また、該混合物の射出成型により形成され得る。この方法の実施において、本発
明はまた、生体分子を膜の成分と反応させ、該膜の表面で該生体分子と該膜との
間に結合を形成することを考える。かくして反応させ得る生体分子には、例えば
、酵素、受容体、ホルモン、核酸および抗体が含まれる。

【００２５】 本発明の方法はさらに、該膜の表面を、生体分子を含み得る水性材料と接触さ
せ、溶媒非含有層および水層を有する２層イオン選択膜を形成することをさらに
含み得る。本発明のこの態様において、該生体分子は、例えば、酵素、受容体、
ホルモン、核酸および抗体であり得る。

【００２６】 本発明の別の態様において、ポリマーおよび少なくとも１つの添加剤で製造さ
れた溶媒非含有イオン選択膜が提供され、ここで、該膜は溶媒の非存在下で形成
される。該膜のポリマーは、例えば、塩化ビニル、ポリ塩化ビニル、または塩化
ビニルのコポリマー（例えば、酢酸ビニルおよび／またはビニルアルコール）で
あり得る。添加剤は可塑剤であり得る。有用な可塑剤は、例えば、芳香族エーテ
ル、脂肪族−芳香族エーテル、アジピン酸エステル、セバシン酸エステル、フタ
ル酸エステル、ラウリン酸エステル、グルタル酸エステル、およびリン酸エステ
ルを含む。添加剤はまたイオン選択剤であり得る。膜成分はまた、１つ以上の添
加剤、例えば可塑剤およびイオン選択剤を含み得る。膜成分は、１つ以上の添加
剤、例えば、可塑剤修飾剤、活性成分、イオン流動性増強剤、熱安定剤、光安定
剤、界面活性修飾剤、親油性化剤、および中間固定化剤をさらに含み得る。

【００２７】 本発明のこの態様のイオン選択膜は、硬化質量減少が１０％未満、またはいく
つかの実施形態では１％未満であり得る。該膜は、水分吸収係数が０.５％未満 、またはいくつかの実施形態では０.１％未満であり得る。本発明のいくつかの 実施形態では、生体分子は、該膜表面に結合され得る。有用な生体分子には、例
えば、酵素、受容体、ホルモン、核酸および抗体が含まれ得る。該膜はまた、該
膜表面に接触する水性材料層を有し得、該水性材料は生体分子を含み得る。

【００２８】 本発明の別の態様において、電極を含む改良バイオセンサー装置が提供され、
ここで、該電極はイオン選択膜を有する。本発明のこの態様において、該改良は
、ポリマーおよび少なくとも１つの添加剤からなる溶媒非含有イオン選択膜であ
り、ここで、該改良膜は、溶媒の非存在下で形成される。

【００２９】 （好ましい実施形態の詳細な説明） 本発明の膜は、外来溶媒を使用することなく形成される。外来溶媒とは、成分
の溶解度を高めるために添加される溶媒であり、該溶媒は、後に膜形成の一部と
して除去されるものである。本発明の膜は、外来溶媒を使用しないので、蒸発段
階は必要とされない。これらの膜は溶媒を蒸発させることなく形成されるので、
それらは、先行技術の膜とは異なる構造的および物理的特性を示す。これらの特
性の中で最も重要なのは、水分吸収の程度および率が大きく減少したことである
。本発明の膜は容易には水を吸収しないので、先行技術の膜において苦慮された
、構造、組成物および電気化学的特性の迅速な歪みを受けない。むしろ、それら
は、水溶液と接触してもはるかに長時間非常に安定であり、より再現可能な電気
化学的特性を示す。本明細書で議論する「水溶液」は、例えば、飲料、医薬溶液
または懸濁液、培地または発酵槽培地、血液、血漿、尿、脳脊髄液、粘膜分泌物
等を含む、任意の感知可能な水分含量を有する溶液を含み得る。

【００３０】 水溶液と接触時の安定性に加えて、これらの膜はまた、有効期間が非常に長く
、これらの膜を使用した装置は、湿気または湿度から膜を保護する目的の特殊部
ケージングまたは他の処置を必要としない。さらに、本発明の膜は、より低いイ
オン検出限界、より迅速な応答、長時間のより正確かつ再現可能な測定、および
加圧または真空下での使用に利点がある、より高い機械的強度を可能とする。さ
らに、水分吸収が大きく減少したことから、本発明の膜は、膜成分の固定化には
るかにより効率的である。すなわち、以下に議論するように、先行技術の膜では
一般的に膜の重要な添加剤が膜外に浸出する傾向があるところ、本発明の膜では
浸出しない傾向がある。

【００３１】 本発明の膜は、溶媒の非存在下で製造され；その代わり、ポリマー、可塑剤お
よび他の任意選択の成分を合わせて、機械で混合し、膜形成のための混合物を形
成することにより製造される。例えば、機械的混合は、プラスチック工業で公知
の高速ブレンダーまたはホモジナイザーを使用し得る。成分は、個々にまたはま
とめて基質ポリマーに添加し得る。該成分は、可塑剤、熱安定剤、ＵＶ吸収剤、
γ線安定剤、帯電防止剤、イオン選択剤および他のリガンド、導電剤、ワックス
、疎水性剤、流動減少剤等であり得る。溶媒除去に関連した問題がないので、本
発明の膜は、実質的に任意の所望の厚さに形成でき、途中で制御蒸発段階を含む
一連の薄層沈着で膜を形成する必要がない。

【００３２】 膜成分の溶媒非含有混合物は前以て造粒し得るか、または直接押出しまたは射
出成型機に供給し得る。押出しでは、発生期の膜材料のリボンを高速製造設備に
容易に供給できる。この方法で、新規な特徴または混合特徴を有する膜が製造さ
れ得るが、その混合物の多くが、以前に公知のイオン選択膜技術ではこれまで不
可能であった。膜の厚さは、細工または押出し金型を用いて制御され得る。かく
して製造された膜は、数日間または数週間に延長される製造シフトのため、大量
に巻き取られ得る。溶媒は全く含まれないので、該膜は、上記で議論した先行技
術の膜より優れた多くの特性を示す。単位あたりの製造費用は非常に少なく、大
量の自動製造は比較的簡単である。

【００３３】 可塑剤は、多くの場合、ポリマーを可溶化できることに言及する。従って、あ
る文献（例えば、Suzuki等、Anal.Chem.1989、61:382-384）では、可塑剤自体が
、溶媒として誤って称されている。より正確に、および本出願の目的のために、
膜製造における真の溶媒と可塑剤を区別する。真の（外来の）溶媒は膜成分の溶
解に使用され、その後、全部または部分的に、硬化するにつれ膜から除去される
。溶媒の除去は一般に、蒸発の手段により達成され、その欠点は上記で議論して
いる。溶媒を基にした先行技術のポリマー膜に一般的に使用される真の溶媒の例
は、シクロヘキサノン、塩化メチレン、炭酸プロピレン、テトラヒドロフラン、
トルエン、メタノールおよび水を含む。本発明の膜は、従って、これらまたは任
意の他の外来溶媒を添加することなく製造され、水または水を含む溶液との接触
により引き起こされる分解に高度に耐性であるという利点を有する。

【００３４】 真の溶媒とは対照的に、可塑剤もまた、膜成分の溶解に使用され得るが、膜の
一部に残り、蒸発段階を全く必要とせず、また、蒸発による構造的人工物も作ら
ない。さらに差異を述べれば、鋳造して膜を形成する、溶媒を基にした膜溶液は
、溶媒蒸発プロセス中に有意に質量が減少する。しかし、膜の形成に使用される
溶媒非含有混合物では、製造プロセス中に有意に質量が減少しない。勿論、質量
の減少問題よりもはるかに重要なのは、構造歪みおよび膜多孔化、硬化膜上での
水沈着、蒸発パラメータの精巧な制御および／または蒸発の手段による硬化に関
連した長期遅延および設備中断時間などの、結果として生じる溶媒蒸発の欠点で
ある。

【００３５】 本発明の膜は、溶媒を含まないので、製造速度の大幅上昇が可能となり、湿度
などの環境変数の制御の必要が有意に減少し、大量の有機溶媒の使用および除去
に関連した費用および環境調節の困難が回避され、先行技術の膜の水分吸収のほ
んの一部分程度の水分吸収を有する膜が最終的に製造される。従って、先行技術
のイオン選択膜と比較した、本発明の膜による水分吸収は、５、１０、１００ま
たはそれ以上のファクターほど減少し得る。

【００３６】 硬化膜の最終密度は、先行技術の溶媒を基にしたイオン選択膜と本発明の溶媒
非含有イオン選択膜の区別を提供する。上記で詳細に議論したように、溶媒蒸発
は膜に人工物を創製し、望ましくない構造の不規則性および膜多孔化を引き起こ
す。これに対し、溶媒非含有膜は、蒸発に基づく人工物を示さず、実質的に無孔
である。

【００３７】 濾過膜技術において、体積多孔度は、膜内の「死空間」として定義され、既知
の容積の膜サンプルを秤量し、その密度を、存在し得る基質ポリマーおよび任意
の添加剤の全密度と比較することにより計算する。濾過膜では、高体積多孔度が
望ましい状態である。これに対し、イオン選択膜は、理想的には体積多孔度０に
近づく。すなわち無孔であることが理想的である。理想と実際の差は、膜密度比
（ＭＤＲ）として表現され得る。泡または孔を有する、溶媒を基にしたイオン選
択膜のＭＤＲは８０％またはそれ未満であり得、一方、溶媒非含有膜のＭＤＲは
一般に、８５％より大きく、好ましくは９５％より大きく、最も好ましくは９９
％より大きい。

【００３８】 本発明の膜は、ポリマー、典型的にはポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）またはＰＶＣ
コポリマー；可塑剤；可塑剤修飾剤；活性成分；イオン流動性増強剤；熱安定剤
；光安定剤；界面活性修飾剤；親油性化剤；中間固定化剤；および／または他の
成分を含み得る。ＰＶＣポリマーまたはコポリマーは、低、中、高および超高分
子量ＰＶＣを含む。また、塩化ビニルのコポリマー、例えば、塩化ビニル／酢酸
ビニル、塩化ビニル／ビニルアルコール、および塩化ビニル／酢酸ビニル／ビニ
ルアルコールも有用である。別の適切なポリマーはカルボキシル化ポリ塩化ビニ
ルである。

【００３９】 調合に応じて、数個の既知の可塑剤のいずれかを使用し得る。適切な可塑剤の
例は、芳香族エーテル；脂肪族−芳香族エーテル；アジピン酸、セバシン酸、リ
ン酸、グルタル酸、フタル酸、および／またはラウリン酸のエステル；および長
鎖脂肪族アルコールである。可塑剤修飾剤の非制限的な例としては、クロロパラ
フィンなどのハロゲン化パラフィン、長鎖脂肪族アルコール、置換ニトロベンゼ
ン、およびアセトフェノンがある。本発明の膜に使用し得る活性成分は、とりわ
け、抗生物質、液体イオン交換体、中性担体、置換アミン、有機アンモニウム塩
、クラウンエーテル、ホルモン、酵素、抗原、抗体、ＤＮＡ結合因子、核酸等を
含む。イオン流動性増強剤は、例えば、ステアリン酸の塩、長鎖アルコール、お
よびパラフィンワックスを含むがこれに限定されないワックスを含む。有用な熱
安定剤の例は、ステアリン酸の塩、有機金属化合物、および塩素受容体である。
光安定剤は、ＵＶ吸収剤および光熱変換剤を含み得る。界面活性修飾剤の例は、
三酢酸セルロース、ポリアクリルアミド、有機アンモニウム塩等である。

【００４０】 可能性のある活性成分があまりに多いので網羅して列記はできないが、いくつ
かの特に有用なイオン選択性剤を表１に列記した。活性成分の他の型と同様に、
本膜の特に望んだ使用と特性に基づいた膜機能を最適化するために、他のイオン
選択性薬剤も選択でき、本発明の膜で使用できることが当業者に理解されるであ
ろう。

【表１】 イオン選択性薬剤の例

【００４１】 膜組成物を、ポリマー、可塑剤、および他の任意の添加物を結合させることで
混合した。いくつかの処方において、可塑剤はまた活性成分として機能してもよ
く、または活性成分が可塑剤として機能してもよい。したがって、本発明は、多
くの組成物の組み合わせから造られる膜と同様に、僅か２つの組成物から造られ
る溶媒不使用膜を企画する。

【００４２】 混合は、高速混合機によって、または熱ゲル化および拡散によって促進されて
よい。混合は周囲の温度で、または特定の組成物の組み合わせおよび特性に基づ
いて選択した他の温度で行ってよい。例えば、抗体または他のタンパク質が膜へ
の添加物中にある場合、高温はタンパク質の変性の問題を引き起こす可能性があ
り、したがって、膜を形成するのに使用しうる温度の制限を要するだろう。膜形
成温度の選択で他に考慮することには、膜混合物の望ましい動粘着性、その上で
膜を形成しうる使い捨て器具の他の組成物の温度寛容性などが含まれる。

【００４３】 膜は、直接的に電極装置上でのｉｎ ｓｉｔｕ拡張を含む拡張およびスタンピ
ングで形成してよい。膜はまた、装置上のｉｎ ｓｉｔｕ、または分離組み立て
工程のいずれかで噴射成形またはキャピラリー拡張によって形成してもよい。膜
の形成のさらなる方法には、例えば、真空形成、真空成形、加圧成形、吹きつけ
成形およびカレンダリングが含まれる。膜は実質的に任意の有効な厚さで形成さ
れてよい。

【００４４】 本発明はまた、その表面に水性活性分子が接着しているかまたは結合している
、本明細書に記述されているような溶媒不使用膜も企画する。例えば、直接的に
検出可能ではない化学種を、装置の電極で検出できる産物へと修飾するために、
酵素を含む触媒が膜の表面で機能してよい。本発明の他の実施様態では、膜表面
で膜または全体として電極装置の機能を増強させまたは修飾するために、他の分
子、構造物、または複合体が機能してよい。都合のよい分子、構造物、または複
合体には、例えばホルモン類、抗体、抗原、核酸、レセプター、結合タンパク質
、薬理学的調製品、結晶質基質などが含まれる。

【００４５】 例えば、ウレアーゼのような酵素が溶媒不使用膜の表面に結合または接着して
よい。この修飾は、アンモニウムなどのイオン種を検出することが可能である膜
電極を、尿素などの非イオン種も直接検出できるようにする。このことは、試験
溶液中の尿素分子が、溶媒不使用の膜の表面に固定化されているウレアーゼ酵素
と接触するようになることから、酵素が、電極によって検出されたアンモニウム
イオンを産出するように尿素の分解を触媒する。

【００４６】 同様に、ＡＴＰａｓｅ活性を持つレセプター複合体も、レセプターのリガンド
の存在を間接的に測定するために、リン酸イオンに感受性な溶媒不使用膜の表面
で固定化してよい。リガンドがレセプターに結合するので、リン酸イオンがＡＴ
Ｐから放出され、これらのイオンを電極によって測定する。この溶媒不使用膜の
表面で、またはその近くで保持された水溶性生体分子によって補助された検体の
間接的な検出の型は、当業者によって適用されるであろう広い実用性を持つ。

【００４７】 その表面に生体分子または他の望ましい分子または構造物を持つ膜を形成する
ための多くの方法がある。本発明の１つの実施様態では、溶媒不使用膜は本明細
書で開示されたように形成する。膜形成に引き続き、選択した分子または構造物
を、膜のポリマーまたはコ−ポリマー内の活性部分を介して膜に化学的に連結さ
せる。例えば、アミノ基は、触媒として銀イオンで駆動されたカップリング反応
でポリ塩化ビニル膜上の塩素基と反応してよい。

【００４８】 本実施様態において、共有結合が、生体分子と膜を形成しているポリマーの間
で形成される。他の実施様態では、１つ以上の選択した生体分子が水中で可溶化
され、そして水溶性ポリマー化剤を溶液の形成のために加える。この溶液を薄い
層で、本発明による先に形成した溶媒不使用膜と接触させた。水溶溶液と溶媒不
使用膜間の接触において、またはその後に、水性層がポリマー化し、生体分子ま
たはそれが含んでいる他の構造物を固定化した溶液フリー膜へ結合する薄膜を形
成する。

【００４９】 本発明の他の実施様態で、２つの分離した膜が形成される。第１は本明細書で
広く記述しているような溶媒不使用膜である。第２は、生体分子または他の複合
体または構造物などの１つ以上の水溶性活性成分を含む水を基礎にした膜である
。水を基礎にした膜の厚さは典型的に１から１００ミクロンであり、一方任意の
有用な厚さの膜層が溶媒不使用膜に利用されてよい。水を基材とした膜が溶媒不
使用の膜と接触するようになる時、溶媒不使用の膜の表面に、またはその近くに
生体分子または他の複合体または構造物を近づけ、固定化する。

【００５０】 これらの実施様態の多くにおいて、最終結果は、本発明の溶媒不使用の膜の望
ましい水排除特性を持ち、一方またその上に、その望ましい機能を果たすために
水が必要であり得る分子を固定化させてもいる膜である。したがって、本発明は
単に１つ以上の活性成分を含んでいる可能性のある溶媒不使用膜に限定してはお
らず、また１つ以上の望ましい水溶成分をその表面に持ちうる溶媒不使用膜を含
む。したがって、固定化された水溶性の分子は測定可能ではない種を測定可能な
種に変換するために酵素的触媒として働きうる。これらはまた、望ましい粒子の
濃縮、望ましくない粒子の排除、望ましいおよび／または測定可能な産物へとつ
ながる生化学的経路の開始などの他の有用な機能をも果たしうる。

【００５１】 （実施例） 代表的な溶媒不使用の膜を、先行技術の溶媒を基材とする膜との比較のために
調製した。膜試料のカルシウム、カリウムおよびアンモニウムへの選択性を調べ
た。

【００５２】実施例１ カルシウム選択性溶媒不使用膜 溶媒不使用の、カルシウムイオンに選択性の膜を以下の処方によって準備した
。ＰＶＣ、超高分子量 １００．００部、２−ニトロフェニルオクチルエーテル
２５０．００部、（−）−（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−（ビス（１１−エトキシカ
ルボニル）ウンデシル）−Ｎ，Ｎ’−４，５−テトラメチル−３，６−ジオキサ
オクタンジアミド（カルシウムイオン選択性リガンド） ７．５０部、テトラフ
ェニルホウ酸ナトリウム １．５０部、ステアリン酸カルシウム １．００部。
すべての組成物を均質になるまで混合し、膜を約１〜３ミル（２５〜７５ミクロ
ン）の厚さで形成した。７５〜１０５℃で３時間の後、膜は完全に凝固し、機能
的にカルシウムイオンに選択性であった。ここで本処方の膜を従来のカルシウム
選択性膜と比較した。これらの比較の結果を規定し、以下に議論した。

【００５３】比較例１ 従来のカルシウム選択性膜 本発明のカルシウム選択性膜との比較のために、溶媒を使用するカルシウム選
択性膜を調製するのに従来の処方を使用した。膜を、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テト
ラシクロ−３−オキシペンタンジアミド １０ｍｇ、２−ニトロフェニル−オク
チルエーテル ６５５ｍｇ、テトラキス（４−クロロフェニル）ホウ酸カリウム
６ｍｇ、ＰＶＣ高分子量 ３２８ｍｇを用いて作製した。すべての組成物を８
．０ｍｌ（１１，２５６ｍｇ）のテトラヒドロフランに溶解させた。したがって
、溶液の蒸発の前の処方の全量は、１２，２５５ｍｇ。固体約８％、および溶媒
約９２％であった。膜は従来の技術で型を取り、硬化させ、結果として得られた
膜は機能的にカルシウムイオン選択性であった。

【００５４】 限定された範囲内で、多かれ少なかれこの比較の試料で使用した量の溶媒を用
いて従来この型の膜のを調整することが可能である。使用しようとした溶媒の視
覚的な量は、溶液の望ましい粘度を基にしており、膜製造パラメータによって決
定される。あまりにも少ない溶媒で調整した溶液は、一般的にあまりに粘性であ
るので分配できず、適切に均一の平らな層に安定しない。過剰量の溶媒を含む溶
液はとても粘着性がなく、よってより長い蒸発時間が必要で、一般的には特定の
膜の厚さをなすためにより分配と硬化の工程も必要である。

【００５５】 本比較例、および他の本明細書の比較例で使用した溶液の粘性は、これらの従
来の膜の一般的な製造工程で使用されるであろう溶液の粘性とほぼ等しかった。
したがって、比較例の膜の硬化の間における重量または体積の欠失量の測定は、
従来の溶媒を使用するイオン選択性膜製造における量または体積の欠失を表す。

【００５６】実施例２ カリウム選択性溶媒不使用膜 溶媒不使用の、カリウムイオン選択性の膜を以下の処方によって準備した。Ｐ
ＶＣ、超高分子量 １００．００部、ジオクチルアジピン酸 １５０．００部、
バリノマイシン（カリウムイオン選択性リガンド） ２．８５部、テトラフェニ
ルホウ酸ナトリウム ２．００部、ステアリン酸 １．００部。すべての組成物
を均質になるまで混合し、膜を約１〜３ミル（２５〜７５ミクロン）の厚さで形
成した。８５〜１１５℃で６時間の後、膜は完全に凝固され、機能的にカリウム
イオン選択的であった。ここで本処方の膜を従来のカリウム選択性膜と比較した
。これらの比較の結果を規定し、以下に議論した。

【００５７】比較例２ 従来のカリウム選択性膜 本発明のカリウム選択性膜との比較のために、溶媒を使用するカリウム選択性
膜を調整するのに従来の処方を使用した。膜を、バリノマイシン １０ｍｇ、ビ
ス（１−ブチルペンチル）デカン−１，１０−ジイルジグルタレート ６５０ｍ
ｇ、テトラキス（４−クロロフェニル）ホウ酸カリウム ５ｍｇ、ＰＶＣ高分子
量 ３３０ｍｇを用いて作製した。すべての組成物を８．０ｍｌ（１１，２５６
ｍｇ）のテトラヒドロフランに溶解させた。溶液の蒸発の前の処方の全量は、１
２，２５１ｍｇ。固体約８％、および溶媒約９２％であった。膜は従来の技術で
型を取り、硬化させ、結果として得られた膜は機能的にカリウムイオン選択性で
あった。

【００５８】実施例３ アンモニウム選択性溶媒不使用膜 溶媒不使用の、アンモニウムイオン選択性の膜を以下の処方によって準備した
。ＰＶＣ、超高分子量 １００．００部、ビス（エチルへキシル）アジピン酸塩
２５０．００部、ノナクチン（アンモニウム選択性リガンド） １．５０部、
テトラフェニルホウ酸アンモニウム ０．３６部、ステアリン酸 １．００部。
すべての組成物を均質になるまで混合し、膜を約１〜３ミル（２５〜７５ミクロ
ン）の厚さで形成した。８５〜１０５℃で６時間の後、膜は完全に凝固し、機能
的にアンモニウムイオン選択的であった。ここで本処方の膜を従来のアンモニウ
ム選択性膜と比較した。これらの比較の結果を規定し、以下に議論した。

【００５９】比較例３ 従来のアンモニウム選択性膜 本発明のアンモニウム選択性膜との比較のために、溶媒を使用するアンモニウ
ム選択性膜を調製するのに従来の処方を使用した。膜を、ノナクチン １０ｍｇ
、ビス（ブチルペンチル）アジピン酸塩 ６６８ｍｇ、ＰＶＣ高分子量 ３２２
ｍｇを用いて作製した。すべての組成物を８．０ｍｌ（１１，２５６ｍｇ）のテ
トラヒドロフランに溶解させた。溶液の蒸発の前の処方の全量は、１２，２５８
ｍｇ。固体約８％、および溶媒約９２％であった。膜は従来の技術で型を取り、
硬化させ、結果として得られた膜は機能的にアンモニウムイオン選択性であった
。

【００６０】実施例４ 硬化量欠失 本発明の膜は、溶媒を含んでいないので、硬化（または凝固）の間に明らかな
量の欠失はない。対照的に、先行技術のイオン選択性膜は、それらが溶媒を用い
て形成されることから、溶媒の蒸発としてかなりの量が欠失する。硬化量欠失（
ＣＭＬ）は硬化の間の膜溶液の量のパーセント欠失の数表記であり、従って、本
発明の膜と先行技術の膜との間の有意義なおよび測定できる差を提供する。

【００６１】 ＣＭＬは溶媒のパーセント濃度を１００から除することで溶媒を使用する混合
体内の組成物の相対的な濃度を基に計算できる。これはもちろん完全に溶媒が取
り除かれることを想定する。ＣＭＬはまた硬化の前の所与の溶媒使用膜溶液の量
を計量し、また後に製作された完全に硬化した膜を計量することで経験的に決定
もできる。表２は先行技術の膜について、および本発明の溶媒不使用の膜につい
て計算したＣＭＬを提供する。

【００６２】 本発明の膜の理論上のＣＭＬは０％であり、測定したＣＭＬは一般的に１０％
より小さく、好ましくは１％より小さく、最も好ましくは０．１％より小さい。

【表２】硬化量欠質（ＣＭＬ）

【００６３】 凝固するときの膜の体積欠失も量欠失と同様である。本発明の膜は、凝固の後
の体積の変化はもしあったとしてもほとんど現れない。対照的に、比較例の膜は
、９１．６％（カリウム選択性膜）および８９．３％（アンモニウム選択性膜）
の体積欠失を示した。体積欠失は従来のカルシウム選択性膜については測定され
なかった。

【００６４】実施例５ 水吸収指標 水を吸収する傾向が著しく減少した点において、本発明の膜は先行技術の有機
イオン選択性膜から明らかに異なる。この違いの機能的な重要性は上で論議して
きた。この違いを有用に測定するのは、水吸収指標（ＷＡＩ）である。ＷＡＩは
既知の量の膜の試料を２４時間室温で、蒸留水中におくことで測定する。２４時
間後、試料を再計量し、もしあるならば、量の増加は膜のもともとの量の％割合
として表される。そして異なる膜をそれぞれのＷＡＩを基に比較してよい。

【００６５】 ＷＡＩが任意に選択した水吸収の測定である一方、異なった膜の水親和性の違
いにはっきりと比例し、指し示す、簡単な一般的な試験である。特定の有機イオ
ン選択性膜の使用意図によって、上で定義したようにＷＡＩと類似の他の測定も
有用である。

【００６６】 例えば、体温で１週間の間、水溶液として血液結晶液を用いた吸収指標は、異
なる処方の膜が移植されたバイオセンサー電極で１週間の間で歪む程度を適切に
示すであろう。特定のイオンに対して選択性であることを意図した膜の試験はま
た、そのイオン、そして多くの場合、好ましくないイオンのキレーター、ｐＨ緩
衝液、および／または溶媒保存剤などの他の添加物を含む溶液を用いて構築して
よい。ＷＡＩパラメータが簡単で一般的な比較の基礎を提供する一方、当該膜に
より特異的な他の溶液を、水の吸収を促進するために比較試験に使用してよく、
より速い膜間の相違の検出が可能になる。実施例７を参照のこと。

【００６７】 本発明の膜は先行技術の有機イオン選択性膜より少なく水を吸収し、したがっ
て、以下の表３に示すように、水溶液との接触に際してより安定である。一般的
に、本発明の膜は０．５％より小さいＷＡＩを持ち、好ましくは０．１％より少
ない、最も好ましくは０．０５％より少ないＷＡＩを持つ。

【表３】水吸収指標（ＷＡＩ）

【００６８】 表３に存在する結果の解釈をはっきりするために述べれば、もし１０００ｍｇ
の乾燥膜を開始物質として使用した場合、本発明の膜は水中で２４時間後、１０
００と１００２ｍｇの間の重量であり、一方、従来のカリウム選択性膜は水中２
４時間後には１００９．５ｍｇの重量であろう。

【００６９】実施例６ 水量欠失 本発明の膜の他の利点は、相当の程度まで水を吸収しないので、これらはまた
水の吸収および／または透水性によって引きおこる漏出効果による膜組成物の欠
失を受けないことである。対照的に、従来の溶媒使用イオン選択性膜は実際に、
おそらく水との２４時間の接触の間に膜内部組成物の外への漏出のために量を失
う。

【００７０】 実施例５で記載したＷＡＩ試験に引き続く手順として、２４時間水の中に浸し
た膜と表面を残った水を取り除くために２４時間空乾して乾燥させた。そして乾
燥した膜を再計量し、それぞれの浸して乾燥させた膜の量を水に曝露する前のも
ともとの量と比較した。表４に示すように、従来の膜は量を欠失したことを示し
、一方、本発明の膜は量に関して明らかな変化は示さなかった。

【表４】 水量欠失（ＷＭＬ）

【００７１】 表４に存在する結果の解釈をはっきりするために述べれば、１０００ｍｇの乾
燥膜を開始物質として使用した場合、本発明の膜は水中で２４時間と引き続いた
２４時間の空乾後、１０００と９９８ｍｇの間の重量であり、一方、従来のカリ
ウム選択性膜は水中２４時間と引き続いた２４時間の空乾後９９３．９ｍｇの重
量であろう。

【００７２】実施例７ イオン溶液吸収 測定する溶液による先行技術の膜の劣化の測定として、膜の各標的イオンを含
む溶液の膜の吸収は、おそらくＷＡＩよりもより有意義である。すなわち、従来
のカルシウム選択性膜は脱イオン水に接触させたときに比べて、カルシウム溶液
と接触させたときにより大きな量増加を示す。

【００７３】 これは溶液中のイオンの、膜中のイオン選択性剤との親和性によると推定され
る。膜は水を吸収するので、イオンもまた膜に入り、膜の活性成分と相互作用す
ると考えられている。そして内部へのイオン蓄積は、同様に、より多くの水の集
積を導きうる。結果、膜は溶液を吸収し、構造的に歪むようになり、機能的に減
退するようになった。対照的に、本実施例の膜は明らかなイオン溶液吸収を示さ
ない。事実、本発明の溶媒不使用膜はイオン溶液とまたは脱イオン水との接触ど
ちらでも流体吸収において測定できる差は示さなかった。

【００７４】 イオン溶液吸収は、膜標本を、４ｍ ｅｑの膜が選択性であるイオンを含む溶
液中におくことで測定する。膜を２４時間室温でイオン溶液内に残し、そして吸
い取って乾燥させ、計量した。先行技術の膜は明らかな増加した量を示し、一方
、本発明の膜の量の増加は検出限界かそれに近かった。

【表５】 イオン溶液吸収（ＩＳＡ）

【００７５】実施例８ イオン吸収保持 実施例７のイオン溶液吸収試験の後、膜を２４時間空乾させ、再計量した。従
来の膜は乾燥の２４時間後でさえもイオン溶液からの量を保持し、一方、本発明
の膜は明らかな量の変化は示さなかった。

【表６】 イオン溶液保持（ＩＳＲ）

【００７６】 前述の実施例は本発明で成し遂げたイオン選択性膜での明らかな利点を立証す
るために提供され、単に本発明のいくつかの実施様態の代表例である。本発明の
真の範囲は以下の請求項によってのみ判断されるものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｇ０１Ｎ 27/333 Ｃ０８Ｌ 101:00 // Ｃ０８Ｌ 101:00 Ｇ０１Ｎ 27/30 ３３１Ｃ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ Ｆターム(参考） 4D006 MA06 MB07 MC27 MC90 PC38 4F071 AA24 AA24C AA24X AA28C AA28X AA29C AA29X AA78 AC06 AC10 AC15 AE04 AE05 AE22 AG01 AG28 AG31 FB01 FC02

Claims (41)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 イオン選択膜の製造法であって、 ポリマーおよびイオン選択特性を与える少なくとも１つの添加剤を含む膜成分
   を得る段階； 該成分を合わせて溶媒を添加せずに混合物を形成する段階；および、 該混合物からイオン選択膜を形成する段階 を含む、上記製造法。
2. 【請求項２】 上記ポリマーが塩化ビニルを含む、請求項１の方法。
3. 【請求項３】 上記ポリマーがポリ塩化ビニルである、請求項２の方法。
4. 【請求項４】 上記ポリマーが塩化ビニルのコポリマーである、請求項２の
   方法。
5. 【請求項５】 上記コポリマーが酢酸ビニルを含む、請求項４の方法。
6. 【請求項６】 上記コポリマーがビニルアルコールを含む、請求項４の方法
   。
7. 【請求項７】 上記添加剤が可塑剤である、請求項１の方法。
8. 【請求項８】 上記可塑剤が、芳香族エーテル、脂肪族−芳香族エーテル、
   アジピン酸エステル、セバシン酸エステル、フタル酸エステル、ラウリン酸エス
   テル、グルタル酸エステル、およびリン酸エステルからなる群から選択される、
   請求項７の方法。
9. 【請求項９】 上記添加剤がイオン選択剤である、請求項１の方法。
10. 【請求項１０】 上記膜成分が１つ以上の添加剤を含む、請求項１の方法。
11. 【請求項１１】 上記膜成分が、可塑剤およびイオン選択剤を含む、請求項
    １０の方法。
12. 【請求項１２】 上記膜成分が、可塑剤修飾剤、活性成分、イオン流動性増
    強剤、熱安定剤、光安定剤、界面活性修飾剤、親油性化剤、および中間固定化剤
    からなる群から選択された添加剤をさらに含む、請求項１１の方法。
13. 【請求項１３】 上記の合わせる段階が、ホモジナイザーにおいて上記成分
    を混合することを含む、請求項１の方法。
14. 【請求項１４】 上記の合わせる段階が上記成分を加熱することを含む、請
    求項１の方法。
15. 【請求項１５】 上記形成段階が、上記膜を用いる使用に適した装置に上記
    混合物を押出すことを含む、請求項１の方法。
16. 【請求項１６】 上記形成段階が、上記混合物を射出成型して上記膜を形成
    することを含む、請求項１の方法。
17. 【請求項１７】 生体分子を上記成分と反応させ、上記膜の表面で上記生体
    分子と上記膜との間に結合を形成することをさらに含む、請求項１の方法。
18. 【請求項１８】 上記生体分子が、酵素、受容体、ホルモン、核酸および抗
    体からなる群から選択される、請求項１７の方法。
19. 【請求項１９】 上記膜の表面を水性材料と接触させ、ここで、該水性材料
    は生体分子を含み、溶媒非含有層および水層を含む２層イオン選択膜を形成する
    ことをさらに含む、請求項１の方法。
20. 【請求項２０】 上記生体分子が、酵素、受容体、ホルモン、核酸および抗
    体からなる群から選択される、請求項１９の方法。
21. 【請求項２１】 溶媒非含有イオン選択膜であって、該膜は膜成分を含み、
    該成分はポリマーおよびイオン選択特性を与える少なくとも１つの添加剤を含み
    、該膜は溶媒の非存在下で形成される、上記溶媒非含有イオン選択膜。
22. 【請求項２２】 上記ポリマーが塩化ビニルを含む、請求項２１の膜。
23. 【請求項２３】 上記ポリマーがポリ塩化ビニルである、請求項２２の膜。
24. 【請求項２４】 上記ポリマーが塩化ビニルのコポリマーである、請求項２
    ２の膜。
25. 【請求項２５】 上記コポリマーが酢酸ビニルを含む、請求項２４の膜。
26. 【請求項２６】 上記コポリマーがビニルアルコールを含む、請求項２４の
    膜。
27. 【請求項２７】 上記添加剤が可塑剤である、請求項２５の膜。
28. 【請求項２８】 上位可塑剤が、芳香族エーテル、脂肪族−芳香族エーテル
    、アジピン酸エステル、セバシン酸エステル、フタル酸エステル、ラウリン酸エ
    ステル、グルタル酸エステル、およびリン酸エステルからなる群から選択される
    、請求項２７の膜。
29. 【請求項２９】 上記添加剤がイオン選択剤である、請求項２１の膜。
30. 【請求項３０】 上記膜成分が１つ以上の添加剤を含む、請求項２１の膜。
31. 【請求項３１】 上記膜成分が可塑剤およびイオン選択剤を含む、請求項３
    ０の膜。
32. 【請求項３２】 上記膜成分が、可塑剤修飾剤、活性成分、イオン流動性増
    強剤、熱安定剤、光安定剤、界面活性修飾剤、親油性化剤、中間固定化剤からな
    る群から選択された添加剤をさらに含む、請求項３１の膜。
33. 【請求項３３】 硬化質量減少が１０％未満である、請求項２１の膜。
34. 【請求項３４】 硬化質量減少が１％未満である、請求項３３の膜。
35. 【請求項３５】 水吸収係数が０.５％未満である、請求項２１の膜。
36. 【請求項３６】 水吸収係数が０.１％未満である、請求項３５の膜。
37. 【請求項３７】 上記膜の表面に結合した生体分子をさらに含む、請求項２
    １の膜。
38. 【請求項３８】 上記生体分子が、酵素、受容体、ホルモン、核酸および抗
    体からなる群から選択される、請求項３７の膜。
39. 【請求項３９】 上記膜の表面に接触した水性材料の層をさらに含み、該水
    性材料が生体分子を含む、請求項２１の膜。
40. 【請求項４０】 上記生体分子が、酵素、受容体、ホルモン、核酸および抗
    体からなる群から選択される、請求項３９の膜。
41. 【請求項４１】 電極を含む改良バイオセンサー装置であって、該電極はイ
    オン選択膜を含み、該改良は、溶媒非含有イオン選択膜を含み、該膜は膜成分を
    含み、該成分はポリマーおよびイオン選択特性を与える少なくとも１つの添加剤
    を含み、該膜は溶媒の非存在下で形成される、上記装置。