JP2021528662A

JP2021528662A - マグネシウムイオン選択性ｐｖｃ膜

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Publication number: JP2021528662A
Application number: JP2021500025A
Authority: JP
Inventors: クラウスン，リューディア・デール; ハンスン，トマス
Original assignee: ラジオメーター・メディカル・アー・ペー・エス
Priority date: 2018-07-04
Filing date: 2019-06-21
Publication date: 2021-10-21
Anticipated expiration: 2039-06-21
Also published as: CN112384792A; US20210262972A1; CN112384792B; JP7178477B2; WO2020007626A1; EP3818365A1

Abstract

イオン選択性膜およびその調製、例えば、マグネシウムイオン選択性膜およびその調製。特に、本発明は、イオン選択性膜における使用のための改善されたＰＶＣポリマーブレンドを記載する。本発明はさらに、このような膜を含む電極および電位差測定センサー、ならびに試料中のイオン濃度を決定するためのこれらの使用に関する。
【選択図】図１Ｃ、図１Ｄ

Description

本発明は、イオン選択性膜およびその調製、特に、マグネシウムイオン選択性膜およびその調製に関する。本発明はさらに、このような膜を含む電極および電位差測定センサー、ならびに試料中のイオン濃度を決定するためのこれらの使用に関する。

イオン選択性電極は、電位差測定センサーで使用した場合、他の干渉イオンの存在下での検体イオンの活性の決定を可能にする電極である。各種アニオンおよびカチオンに対して選択性のある広範な電極およびセンサーが利用できる。しかし、十分な膜完全性、安定性、感度、バイアスの欠如および干渉などを含む多くの要件を満たす必要があるため、イオン選択性電極で用いられる膜に対して好適な組成を見出すことは困難である。

マグネシウムは、人体内の普通金属であり、化学および生化学プロセスで重要な役割を果たす。体内のマグネシウムは、タンパク質と結合し、アニオンと錯体を形成するか、または遊離イオン化分画（ｉＭｇ）として存在するかのいずれかである。ｉＭｇ分画は、例えば、神経伝導または骨格筋、心筋もしくは子宮筋の収縮におけるイオンチャネル調節剤として、いくつかの生理学的役割を果たす。入院患者における研究では、低マグネシウム血症（１１％）および高マグネシウム血症（９．３％）の有病率が高いことが見出された（Ｗｏｎｇら（１９８３）ＡｍＪＣｌｉｎＰａｔｈｏｌ７９：３４８）。

ｉＭｇの特異的な測定は困難であり、歴史的に、臨床検査は、マグネシウム全体のアッセイに依存する場合が多かった。マグネシウムイオン選択性センサーは、ＷＯ９２／１６８３１（ＮｏｖａＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＣｏｒｐ．）に記載されており、これはポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）を含むマトリックス中マグネシウムイオン選択性化合物として１，１０−フェナントロリンを含むマグネシウム選択性膜を開示する。ＰＶＣを含むさらなるセンサー膜は、ＷＯ２０１６／１２６５９３（Ｓｉｅｍｅｎｓ）、ＷＯ２０１８／２０８７４２（Ｓｉｅｍｅｎｓ）およびＷＯ２０１９／０５５６２２（Ｓｉｅｍｅｎｓ）に記載されている。ＷＯ２０１５／１６０７５５（ＳｉｅｍｅｎｓＨｅａｌｔｈｃａｒｅＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓＩｎｃ．）は、三脚型立体化学構造を有するイオノフォア、親油性ホウ酸塩およびポリマーマトリックスを含む、イオン化マグネシウムを検出するための膜を記載する。

ｉＭｇに対する高い選択性を膜に付与すること、特に、カルシウムイオンなどの他のカチオンと比べてマグネシウムイオンに対する選択性を得ることは、課題の一つである。さらに選択性が限定的であることに加えて、当技術分野において記載されたイオン選択性膜、特に、マグネシウムイオン選択性膜は、可塑剤が膜から排出されること（「ブリーディング」）などにより機械的安定性に関しては最適以下の場合が多い。

したがって、ブリーディングせず、参照からの偏差（バイアス）がほとんどまたはまったくないが、依然として検体に対する選択性が高く、依然として干渉およびドリフトに対して耐性があり、迅速な立ち上がり時間を有する改善されたイオン選択性膜が必要とされている。これらの必要性は、本発明によって対処される。

第１の態様において、本発明は、イオノフォアおよびポリマーブレンドを含むイオン選択性膜であって、前記ポリマーブレンドが、
ａ．カルボキシル化ポリ（塩化ビニル）またはポリ（塩化ビニル）である第１のポリマーであり、分子量が１００，０００〜５００，０００である、第１のポリマーと、
ｂ．塩化ビニルと、親水性基を有する少なくとも１つのさらなるモノマー基とのコポリマーである第２のポリマーであり、分子量が１００，０００未満である、第２のポリマーと
を含み、
前記第１のポリマーがカルボキシル化ポリ（塩化ビニル）である場合、前記第２のポリマーが前記第１のポリマーより多くの親水性基を有する、
膜に関する。

ポリマーに関連して本明細書で使用する分子量という用語は、
Ｍ_ｗ＝ΣＷ_ｉＭ_ｉ（式中、Ｗ_ｉは、分子量Ｍ_ｉを有するポリマーの重量分率である）
によって算出される、重量平均分子量を指す。

さらなる態様において、本発明は、本発明のイオン選択性膜を調製する方法であって、成分を溶媒中で混合し、得られた溶液を所望の支持体上に分配し、溶媒を蒸発させることによる、方法に関する。

さらなる態様において、本発明は、液体試料のイオン濃度を決定するための電極であって、本明細書に定義される本発明の膜を含む電極を提供する。
さらにさらなる態様において、本発明は、液体試料のイオン濃度を決定するための電位差測定センサーであって、本発明の膜または本発明の電極を含む、電位差測定センサーを提供する。

さらに、本発明は、液体試料のイオン濃度を決定する方法であって、前記試料と本発明の電極または本発明の電位差測定センサーとを接触させるステップと、前記電極または電位差測定センサーから得られる信号に基づきイオン濃度を決定するステップとを含む、方法に関する。本発明はまた、疾患または障害を診断する方法であって、イオン濃度を本発明に従って対象の試料について決定する方法を行うステップを含む、方法に関する。

本発明のこれらおよび他の態様および実施形態を以下にさらに詳細に記載する。

光学顕微鏡で分析したセンサー膜ブリーディングを示す画像である。パネルＡおよびＢ：ポリマー内容物が１００％のポリ（塩化ビニル−ｃｏ−ビニルアセテート−ｃｏ−ビニルアルコール）である膜（各々Ｍｇ６１６およびＭｇ６２６）。光学顕微鏡で分析したセンサー膜ブリーディングを示す画像である。パネルＡおよびＢ：ポリマー内容物が１００％のポリ（塩化ビニル−ｃｏ−ビニルアセテート−ｃｏ−ビニルアルコール）である膜（各々Ｍｇ６１６およびＭｇ６２６）。光学顕微鏡で分析したセンサー膜ブリーディングを示す画像である。パネルＣ：４：１の比でポリ（塩化ビニル）とポリ（塩化ビニル−ｃｏ−ビニルアセテート−ｃｏ−ビニルアルコール）とを含む膜（Ｍｇ６５２）。光学顕微鏡で分析したセンサー膜ブリーディングを示す画像である。パネルＤ：１：２の比でカルボキシル化ＰＶＣとポリ（塩化ビニル−ｃｏ−ビニルアセテート−ｃｏ−ビニルアルコール）とを含む膜（Ｍｇ６５４）。

定義
膜の文脈において本明細書で使用する「選択性」という用語は、特定のイオンに対する選好を指す。本明細書で使用する「選択性」は、絶対的または排他的選択性を意味しない。すなわち、膜は、複数のイオン、例えば、マグネシウムイオンおよびカルシウムイオンに対して選択性であってよい。

本明細書で使用する「イオノフォア」という用語は、イオンを可逆的に結合する化合物、例えば、イオンを膜全体に輸送できる化合物を指す。
特に、「親油性化合物」の文脈において、本明細書で使用する「親油性」という用語は、脂肪、油、脂質または非極性溶媒に溶解する化学化合物の能力を指す。

「酸性基」という用語は、水素イオンを塩基に供与してイオン化することができる基を指す。
本明細書で使用する「塩」という用語は、その負電荷を平衡させるカチオン種と共にある、酸が脱プロトン化された形態を指す。

本明細書で使用する１，１０−フェナントロリンの「置換形態」という用語は、それに対する１つまたは複数の置換を含む１，１０−フェナントロリン骨格を含む物質を指す。「置換」という用語は、Ｒ基またはＲ残基での１，１０−フェナントロリン上の水素の置き換えを指す。同様に、「置換アリール」は、水素が異なる残基または基で置き換えられているアリール基を指す。

化学基の文脈において「Ｃ_{ｘｘ〜ｙｙ}」という用語は、該基が、ＸＸ〜ＹＹ個の炭素原子、すなわちＸＸから出発して、ＹＹを含むＹＹまでの任意の数を含有することを示し、例えば、Ｃ_１〜１８アルキル基は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または１８個の炭素原子を含有する。別段の記載がない限り、このような基は直鎖または分岐であり得る。

化学基を指す場合、「アルキル」、「アリール」、「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、当技術分野でのその通常の意味を有する。いくつかの実施形態において、このような基は、１８個以下の炭素原子を含む。「分岐アルキル」という用語は、完全な直鎖ではない、すなわち、少なくとも１つの側鎖を有するアルキル基を指す。

本発明で使用する「ポリマーブレンド」という用語は、２つ以上の異なるポリマーの混合物を指す。
用語「ＬｏｇＰ」は、平衡状態の２つの不混和性相（例えば、水と１−オクタノール）の混合物中の化合物の濃度比の尺度を指す。

試料中のマグネシウムイオンなどのイオンの濃度の決定の文脈において本明細書で使用する「濃度」という用語は、測定された試料のものと等しいイオン活性を有する、標準化された溶液マトリックス中のイオンの化学量論濃度（参照スケール）を指す。ＩＦＣＣガイドラインを参照のこと（ＢｅｎＲａｙａｎａら、（２００８）ＣｌｉｎＣｈｅｍＬａｂＭｅｄ４６（１）：２１）。

本発明のさらなる態様および実施形態
本発明者らは、当技術分野において以前に記載された膜と比較して、改善された性能を有するイオン選択性膜を開発した。特に、本発明の膜は、滑らかな表面を有し、使用中の安定性が高く、可塑剤のブリーディングおよび亜鉛イオンの干渉が少ないことを示し、界面活性剤に対して良好な耐性を示す。さらに、膜は乾燥中の急速な粘度上昇を有する。

上記のように、第１の主要な態様において、本発明は、イオノフォアおよびポリマーブレンドを含むイオン選択性膜であって、前記ポリマーブレンドが、
ａ．カルボキシル化ポリ（塩化ビニル）またはポリ（塩化ビニル）である第１のポリマーであり、分子量が、１００，０００〜５００，０００である、第１のポリマーと、
ｂ．塩化ビニルと、親水性基を有する少なくとも１つのさらなるモノマー基とのコポリマーである第２のポリマーであり、分子量が１００，０００未満である、第２のポリマーと
を含み、
前記第１のポリマーがカルボキシル化ポリ（塩化ビニル）である場合、前記第２のポリマーが前記第１のポリマーより多くの親水性基を有する、
膜に関する。

一実施形態において、前記第１のポリマーは、カルボキシル化ポリ（塩化ビニル）である。さらなる実施形態において、前記第１のポリマーは、カルボキシル化ポリ（塩化ビニル）であり、前記第２のポリマーは、前記第１のポリマーの少なくとも１．５倍の親水性基、前記第１のポリマーの、例えば、少なくとも２倍、例えば、少なくとも４倍、例えば、少なくとも５倍、例えば、少なくとも１０倍の親水性基を有する。さらにさらなる実施形態において、前記第１のポリマーは、カルボキシル化ポリ（塩化ビニル）であり、前記カルボキシル化ポリ（塩化ビニル）は、０．１％〜１０％カルボキシル化されている、例えば、０．５％〜５％カルボキシル化されている、例えば、１％〜３％カルボキシル化されている、例えば、１．８％カルボキシル化されている。

別の実施形態において、前記第１のポリマーは、ポリ（塩化ビニル）である。
一実施形態において、前記第１のポリマーの分子量は、少なくとも１１０，０００、例えば、少なくとも１２０，０００、例えば、１３０，０００〜４００，０００、例えば、１３０，０００〜３００，０００、例えば、１３０，０００〜２５０，０００である。

一実施形態において、前記第１のポリマーは、カルボキシル化ポリ（塩化ビニル）であり、前記第１のポリマーの分子量は、少なくとも１１０，０００、例えば、少なくとも１２０，０００、例えば、１３０，０００〜４００，０００、例えば、２００，０００〜３００，０００、例えば、２００，０００〜２５０，０００、例えば、２２０，０００である。

別の実施形態において、前記第１のポリマーは、ポリ（塩化ビニル）であり、前記第１のポリマーの分子量は、少なくとも１１０，０００、例えば、少なくとも１２０，０００、例えば、１２０，０００〜２００，０００、例えば、１３０，０００〜１６０，０００、例えば、１４０，０００である。

本発明の膜の一実施形態において、第２のポリマー中の前記さらなるモノマーは、ビニルアルコール、ビニルエステルまたはヒドロキシ官能性アクリレートである。さらなる実施形態において、前記第２のポリマーは、塩化ビニル、ビニルアセテート、ビニルアルコールと、任意でアクリル酸、メタクリル酸またはマレイン酸などの親水性基を含むさらなるモノマーとのコポリマーである。

さらにさらなる実施形態において、前記第２のポリマーは、ポリ（塩化ビニル−ｃｏ−ビニルアセテート−ｃｏ−ビニルアルコール）である。一実施形態において、前記ポリ（塩化ビニル−ｃｏ−ビニルアセテート−ｃｏ−ビニルアルコール）は、７５％〜９８％の塩化ビニル、例えば、８５％〜９５％の塩化ビニル、例えば、８９％〜９３％の塩化ビニル、例えば、９１％の塩化ビニルを含む。別の実施形態において、前記ポリ（塩化ビニル−ｃｏ−ビニルアセテート−ｃｏ−ビニルアルコール）は、１％〜２０％のビニルアセテート、例えば、１％〜１０％のビニルアセテート、例えば、１％〜５％のビニルアセテート、例えば、３％のビニルアセテートを含む。さらなる実施形態において、前記ポリ（塩化ビニル−ｃｏ−ビニルアセテート−ｃｏ−ビニルアルコール）は、１％〜１５％のビニルアルコール、例えば、１％〜１０％のビニルアルコール、例えば、４％〜８％のビニルアルコール、例えば、６％のビニルアルコールを含む。

一実施形態において、第２のポリマーの分子量は、１００，０００未満、例えば、３０，０００〜９０，０００、好ましくは６０，０００〜８０，０００、例えば、７０，０００である。

一実施形態において、膜中の第１のポリマー質量と第２のポリマー質量との比は、１０：１〜１：５、例えば、４：１〜１：４、例えば、２：１〜１：３、例えば、２：３〜３：７、例えば、１：２である。

一実施形態において、前記第１のポリマーは、カルボキシル化ポリ（塩化ビニル）であり、膜中の第１のポリマー質量と第２のポリマー質量との比は、４：１〜１：４、例えば、２：１〜１：３、例えば、３：２〜３：７、または２：３〜３：７、例えば、１：２である。

別の実施形態において、前記第１のポリマーは、ポリ（塩化ビニル）であり、膜中の第１のポリマー質量と第２のポリマー質量との比は、１０：１〜１：５、例えば、７：１〜１：２、例えば、５：１〜１：２、例えば、５：１〜２：３、例えば、５：１〜２：１、例えば、４：１である。

一実施形態において、ポリマーブレンドは、乾燥膜質量（すなわち、溶媒中で混合される前の成分の質量）の約１０％〜５０％、例えば、乾燥膜質量の２０％〜４０％、例えば、乾燥膜質量の２５％〜３５％、例えば、乾燥膜質量の２５％〜３０％を構成する。

イオノフォア
上記のように、本発明の膜は、イオノフォアまたはイオノフォアの混合物を含む。一実施形態において、イオノフォアは、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、リチウムイオン、亜鉛イオンまたはリン酸イオンに対して選択性である。好ましい実施形態において、イオノフォアはマグネシウムイオン選択性イオノフォアである。

本発明の膜で用いられるイオノフォアは、荷電している場合も、または荷電していない場合（中性）もある。いくつかの実施形態において、イオノフォアは親油性である。
好ましい実施形態において、イオノフォアは、１，１０−フェナントロリンまたはその置換形態であるフェナントロリン化合物である。このような化合物は、例えば、ＷＯ９２／１６８３１（ＮｏｖａＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＣｏｒｐ．）に記載されている。１，１０−フェナントロリンは以下の構造

を有する。
一実施形態において、フェナントロリン化合物の２および９位の炭素原子は、水素に結合している。

一実施形態において、イオノフォアは、式ＩＩ

［式中、
Ｒ^１〜Ｒ^６は各々、
Ｈ、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ_２、ＣＮもしくはＣＦ_３のいずれか、
Ｃ_１〜１８アルキル、
Ｃ_１〜１８アリール、
Ｃ_１〜１８アルケニル、
（ＣＨ_２）_ｍＹ（式中、ｍは０または１〜４の整数であり、Ｙは−ＯＲ^７、−ＮＲ^７Ｒ^８、−ＯＣＯＲ^７、−ＮＲ^７ＣＯＲ^８、−ＣＯＲ^７、−ＣＯＯＲ^７、−ＳＯ_３Ｒ^７、−ＯＳｉＲ^７Ｒ^８Ｒ^９、−ＰＯ_４Ｒ^７Ｒ^８、−ＰＯ_３Ｒ^７Ｒ^８のいずれかであり、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は各々、Ｈ、アルキル、分岐アルキル、アリールまたは置換アリールのいずれかである）、または
Ｃ_ｎ−Ｒ^１０Ｒ^１１（式中、ｎは０、または１および１７を含む１〜１７の整数であり、Ｒ^１０はＣ、Ｎ、ＮＣＯまたはＣＨ_２−Ｚ−ＣＨ_２であり、ＺはＯ、ＮＨ、Ｓ、ＯＣＯまたはＣＯのいずれかであり、Ｒ^１１は式ＩＩＩ

の化合物であり、Ｒ^１１はＲ^１１の３、４、５、６、７または８位のいずれかでＲ^１０に結合しており、Ｒ^１２〜Ｒ^１７はＨ、Ｃ_１〜１８アルキル、Ｃ_１〜１８アリールのいずれかであるか、または除去され、但し、Ｒ^１１がＲ^１１の３位でＲ^１０に結合している場合、Ｒ^１２が除去され、Ｒ^１１がＲ^１１の４位でＲ^１０に結合している場合、Ｒ^１３が除去され、Ｒ^１１がＲ^１１の５位でＲ^１０に結合している場合、Ｒ^１４が除去され、Ｒ^１１がＲ^１１の６位でＲ^１０に結合している場合、Ｒ^１５が除去され、Ｒ^１１がＲ^１１の７位でＲ^１０に結合している場合、Ｒ^１６が除去され、Ｒ^１１がＲ^１１の８位でＲ^１０に結合している場合、Ｒ^１７が除去される）
のいずれかである、但し、Ｒ^１〜Ｒ^６のうちの１つが、Ｈ以外であり、かつ１，１０−フェナントロリンの２および９位のＣ原子が各々、縮合環構造に関与しない結合により、Ｈに結合している］
の化合物である。

さらなる実施形態において、Ｒ^１〜Ｒ^６は、合計で少なくとも６個の炭素原子、例えば、６、７、８、９、１０または１１個の炭素原子、例えば、合計で少なくとも１１個の炭素原子、例えば、１１〜１８個の炭素原子を含む。

別の実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６のうちの１つまたは複数は、１〜１８個の炭素原子を有するアルキルまたはアリール基である。例えば、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６から選択される１つまたは２つの基は、１〜１８個の炭素原子を有するアルキルまたはアリール基であり得、他は水素であり、例えば、Ｒ^１およびＲ^２、Ｒ^１およびＲ^３、Ｒ^１およびＲ^４、Ｒ^１およびＲ^５、Ｒ^１およびＲ^６、Ｒ^２およびＲ^３、Ｒ^２およびＲ^４、Ｒ^２およびＲ^５、Ｒ^２およびＲ^６、Ｒ^３およびＲ^４、Ｒ^３およびＲ^５、Ｒ^３およびＲ^６、Ｒ^４およびＲ^５、Ｒ^４およびＲ^６またはＲ^５およびＲ^６は、１〜１８個の炭素原子を有するアルキルまたはアリール基であり、他の基は水素である。

別の実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６のうちの１つまたは複数は、１〜１８個の炭素原子を有するアルキル基である。例えば、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６から選択される１つまたは２つの基は、１〜１８個の炭素原子を有するアルキル基であり得、他は水素であり、例えば、Ｒ^１およびＲ^２、Ｒ^１およびＲ^３、Ｒ^１およびＲ^４、Ｒ^１およびＲ^５、Ｒ^１およびＲ^６、Ｒ^２およびＲ^３、Ｒ^２およびＲ^４、Ｒ^２およびＲ^５、Ｒ^２およびＲ^６、Ｒ^３およびＲ^４、Ｒ^３およびＲ^５、Ｒ^３およびＲ^６、Ｒ^４およびＲ^５、Ｒ^４およびＲ^６またはＲ^５およびＲ^６は、１〜１８個の炭素原子を有するアルキルであり、他のＲ基は水素である。

別の実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６のうちの１つまたは複数は、６〜１８個の炭素原子を有するアルキル基である。例えば、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６から選択される１つまたは２つの基は、６〜１８個の炭素原子を有するアルキル基であり得、他は水素であり、例えば、Ｒ^１およびＲ^２、Ｒ^１およびＲ^３、Ｒ^１およびＲ^４、Ｒ^１およびＲ^５、Ｒ^１およびＲ^６、Ｒ^２およびＲ^３、Ｒ^２およびＲ^４、Ｒ^２およびＲ^５、Ｒ^２およびＲ^６、Ｒ^３およびＲ^４、Ｒ^３およびＲ^５、Ｒ^３およびＲ^６、Ｒ^４およびＲ^５、Ｒ^４およびＲ^６またはＲ^５およびＲ^６は、６〜１８個の炭素原子を有するアルキル基であり、他は水素である。

別の実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６のうちの１つのみが、１〜１８個の炭素原子、例えば、６〜１８個の炭素原子、例えば、１１〜１８個の炭素原子を有するアルキル基であり、他のＲ基は水素である。

別の実施形態において、Ｒ^２および／またはＲ^５は、１〜１８個の炭素原子、例えば６〜１８個の炭素原子、例えば、１１〜１８個の炭素原子を有するアルキル基であり、他のＲ基は水素である。別の実施形態において、Ｒ^２および／またはＲ^５は、１〜１８個の炭素原子を有するアリール基である。

好ましい実施形態において、イオノフォアは、４−ウンデシル−１、１０−フェナントロリンまたは４，７−ジウンデシル−１，１０−フェナントロリンである。
置換１，１０−フェナントロリン化合物は、当業者に公知の標準的な技術によって合成され得る。例えば、４−および４，７−置換１，１０−フェナントロリンの合成は、参照により本明細書に組み込まれる、Ｌｕｎｄら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｄａｔａ、２６：２２７−２９（１９８１）に記載される。メチル基は、他の１，１０−フェナントロリン誘導体の合成において所望の側鎖の付着のためのハンドルを提供し得、メチル置換１，１０−フェナントロリンは市販されている。例えば、４−メチル、５−メチル、６−メチル、７−メチル、３，６−ジメチル、５，７−ジメチル、４，７−ジメチルおよび５，６−ジメチル−１，１０−フェナントロリンはすべてＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．から入手できる。４−ウンデシル−１、１０−フェナントロリンおよび４，７−ジウンデシル−１，１０−フェナントロリンは、例えば、ＷＯ９２／１６８３１（ＮｏｖａＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＣｏｒｐ．）に記載されるように合成され得る。

別の実施形態において、マグネシウムイオン選択性膜は、三脚型立体化学構造、例えば、三脚型構造、例えば、ＷＯ２０１５／１６０７５５（ＳｉｅｍｅｎｓＨｅａｌｔｈｃａｒｅＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓＩｎｃ．）に記載されるものを有するイオノフォアを含む。

したがって、一実施形態において、イオノフォアは、式ＩＶ

の化合物である（当技術分野においてＥＴＨ５５０６とも称される）。
別の実施形態において、イオノフォアは式Ｖ

の化合物である（当技術分野においてＥＴＨ５５０４とも称される）。
別の実施形態において、イオノフォアは式ＶＩ

の化合物である（当技術分野においてＥＴＨ３８３２とも称される）。
別の実施形態において、イオノフォアは式ＶＩＩ

（式中、ｎは６〜８の整数である）
の化合物である（ｎが６である場合、当技術分野においてＥＴＨ５２８２と称され、ｎが８である場合、当技術分野においてＥＴＨ７０２５と称される）。

別の実施形態において、イオノフォアは、ＩＵＰＡＣ２０００ＰａｒｔＩＩｎｏｒｇａｎｉｃｃａｔｉｏｎｓＰｕｒｅＡｐｐｌＣｈｅｍ７２：１８５１の表８に記載されるイオノフォアのうちの１つ、例えば、Ｍｇ^２＋−１、Ｍｇ^２＋−２、Ｍｇ^２＋−３、Ｍｇ^２＋−４、Ｍｇ^２＋−５、Ｍｇ^２＋−６、Ｍｇ^２＋−７、Ｍｇ^２＋−８、Ｍｇ^２＋−９、Ｍｇ^２＋−１０、Ｍｇ^２＋−１１、Ｍｇ^２＋−１２、Ｍｇ^２＋−１３、Ｍｇ^２＋−１４、Ｍｇ^２＋−１５、Ｍｇ^２＋−１６、Ｍｇ^２＋−１７、Ｍｇ^２＋−１８、Ｍｇ^２＋−１９、Ｍｇ^２＋−２０、Ｍｇ^２＋−２１、Ｍｇ^２＋−２２、Ｍｇ^２＋−２３、Ｍｇ^２＋−２４、Ｍｇ^２＋−２５、Ｍｇ^２＋−２６、Ｍｇ^２＋−２７、Ｍｇ^２＋−２８、Ｍｇ^２＋−２９、Ｍｇ^２＋−３０、Ｍｇ^２＋−３１、Ｍｇ^２＋−３２、Ｍｇ^２＋−３３、Ｍｇ^２＋−３４、Ｍｇ^２＋−３５、Ｍｇ^２＋−３６、Ｍｇ^２＋−３７、Ｍｇ^２＋−３８、Ｍｇ^２＋−３９、Ｍｇ^２＋−４０、Ｍｇ^２＋−４１、Ｍｇ^２＋−４２、Ｍｇ^２＋−４３、Ｍｇ^２＋−４４、Ｍｇ^２＋−４５、Ｍｇ^２＋−４６、Ｍｇ^２＋−４７、Ｍｇ^２＋−４８、Ｍｇ^２＋−４９、Ｍｇ^２＋−５０、Ｍｇ^２＋−５１、Ｍｇ^２＋−５２、Ｍｇ^２＋−５３、Ｍｇ^２＋−５４、Ｍｇ^２＋−５５またはＭｇ^２＋−５６である。

別の実施形態において、イオノフォアは、Ｂｕｈｌｍａｎｎら（１９９８）Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９８：１５９３に記載されるイオノフォアのうちの１つ、例えば、Ｍｇ^２＋−１、Ｍｇ^２＋−２、Ｍｇ^２＋−３、Ｍｇ^２＋−４、Ｍｇ^２＋−５、Ｍｇ^２＋−６、Ｍｇ^２＋−７、Ｍｇ^２＋−８、Ｍｇ^２＋−９、Ｍｇ^２＋−１０、Ｍｇ^２＋−１１、Ｍｇ^２＋−１２、Ｍｇ^２＋−１３、Ｍｇ^２＋−１４、Ｍｇ^２＋−１５またはＭｇ^２＋−１６である。

別の実施形態において、イオノフォアは、ＥＴＨ５２２０（Ｚｈａｎｇら（２０１１）Ａｍ．Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｓｃｉ．３：３０１）またはＥＴＨ２００１、ＥＴＨ２００２、ＥＴＨ２００３またはＥＴＨ２０２２（Ｚｈａｎｇら（２０００）Ａｎａｌ．Ｓｃｉ．１６：１１）である。

別の実施形態において、イオノフォアは、すべてＳｐｉｃｈｉｇｅｒ（１９９３）Ｅｌｅｃｔｒｏａｎａｌｙｓｉｓ５：７３９に記載されるＥＴＨ１００１、ＤＢＭ、ＥＴＨ１１１７、ｃｙｃｌｏ（ＬＰｒｏ−ＤＬｅｕ）_５、ＥＴＨ１２２４、ＥＴＨ２２２０、ＥＴＨ４０３０、ＥＴＨ５２１４、ＥＴＨ５２８２またはＥＴＨ７０２５である。

別の実施形態において、イオノフォアは、Ｓｕｚｕｋｉら（１９９５）Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．６７：３２４（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるイオノフォアのうちの１つ、好ましくは、アダマンチル基を有する２つのマロンアミド側鎖を有する１８員のジアザクラウンであるＫ２２Ｂ５、またはその変異体、例えば、Ｋ２２Ｂ１Ｂ５である（Ｓｉｓｗａｎｔａら（１９９７）Ａｎａｌ．Ｓｃｉ．１３：４２９）。

好ましい実施形態において、イオノフォアは、１，２−ビス（ジアリールホスフィンオキシド）ベンゼン（Ｓａｌｅｈ（１９９４）Ｊ．ＥｌｅｃｔｒｏａｎａｌｙｔｉｃａｌＣｈｅｍ．３７３：８９）またはメチルフェニルセミカルバゾン（Ｃｈａｎｄｒａら（２０１３）Ｊ．Ｃｈｅｍ．、ｈｔｔｐ：／／ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１５５／２０１３／１８９４６４）である。

親油性化合物
一実施形態において、本発明の膜はさらに、親油性塩などの酸性基を含む親油性化合物を含む。

好ましい実施形態において、親油性化合物は、式Ｉ

（式中、
Ａは酸性基を含み、
Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０のうちの１つ、２つまたは３つすべては、Ｃ_４〜１８アルキル基、Ｃ_４〜１８アルケニル基、Ｃ_４〜１８アルキニル基またはアミド含有Ｃ_４〜１８基であるＣ_４〜１８基であり、前記Ｃ_４〜１８基は、フェニル基から数えて１、２および３位が直鎖であるか、または前記１、２および３位に合計で側鎖を１つのみ有し、
他のＲ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０は、独立に、水素または直鎖Ｃ_１〜１８アルキル基である）
の化合物または前記親油性化合物の塩を含む。

疑念を回避するために、本明細書において、表現「または前記１、２および３位に合計で側鎖を１つのみ有する」は、各Ｃ_４〜１８基が前記１、２、３位に合計で側鎖を１つのみ有することを意味する。したがって、Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０のうちの２つ以上がＣ_４〜１８基である実施形態において、これらのＣ_４〜１８基のうちの２つ以上が、１、２または３位に１つの側鎖を有し得る。

例示のために、以下の式は、Ｒ^１８およびＲ^２０が水素であり、Ｒ^１９が側鎖を含まない直鎖Ｃ_８アルキル基である一実施形態を示す。１、２および３位は

で示される。
一実施形態において、式ＩのＡ基に含まれる酸性基は、カルボン酸、スルホン酸、硫酸モノエステル、スルホンアミド、ホスホン酸、リン酸、ヒ酸、スルフィン酸またはチオカルボン酸である。

一実施形態において、式ＩのＡ基に含まれる酸性基は、カルボン酸である。例えば、Ａ基は、式ＩＸのカルボン酸基、式Ｘの炭酸基、式ＸＩのシュウ酸モノエステル基または式ＸＩＩのジカルボン酸モノエステル基であり得る：
式ＩＸ

式Ｘ

式ＸＩ

式ＸＩＩ

Ｒ^２３は、Ｃ_１〜５基、例えば、Ｃ_１〜５アルキル基、Ｃ_１〜５アルケニル基、Ｃ_１〜５アルキニル基またはアミド含有Ｃ_１〜５基であり得るか、またはＲ^２３は不在であり得る。好ましくは、Ｒ^２３は、直鎖である。例えば、式ＩＸの化合物の一実施形態において、Ｒ^２３は不在であり、したがって、Ａ基はカルボン酸基からなる。式ＩＸのＲ^２４は、Ｃ_１〜５基、例えば、Ｃ_１〜５アルキル基、Ｃ_１〜５アルケニル基、Ｃ_１〜５アルキニル基またはアミド含有Ｃ_１〜５基であり得る。

別の実施形態において、Ａ基に含まれる酸性基は、スルホン酸である。例えば、Ａ基は、式ＸＩＩＩのスルホン酸基であり得る：
式ＸＩＩＩ

Ｒ^２３は、Ｃ_１〜５基、例えば、Ｃ_１〜５アルキル基、Ｃ_１〜５アルケニル基、Ｃ_１〜５アルキニル基またはアミド含有Ｃ_１〜５基であり得るか、またはＲ^２３は、不在であり得る。好ましくは、Ｒ^２３は、直鎖である。例えば、式ＸＩＩＩの化合物の一実施形態において、Ｒ^２３は不在であり、したがって、Ａ基はスルホン酸基からなる。

別の実施形態において、Ａ基に含まれる酸性基は、硫酸モノエステルである。例えば、Ａ基は、式ＸＩＶの硫酸モノエステル基であり得る：
式ＸＩＶ

Ｒ^２３は、Ｃ_１〜５基、例えば、Ｃ_１〜５アルキル基、Ｃ_１〜５アルケニル基、Ｃ_１〜５アルキニル基またはアミド含有Ｃ_１〜５基であり得るか、またはＲ^２３は、不在であり得る。好ましくは、Ｒ^２３は、直鎖である。例えば、式ＸＩＶの化合物の一実施形態において、Ｒ^２３は不在であり、したがって、Ａ基は硫酸モノエステル基からなる。

別の実施形態において、Ａ基に含まれる酸性基は、スルホンアミドである。例えば、Ａ基は、式ＸＶのスルホンアミド基であり得る：
式ＸＶ

Ｒ^２３は、Ｃ_１〜５基、例えば、Ｃ_１〜５アルキル基、Ｃ_１〜５アルケニル基、Ｃ_１〜５アルキニル基またはアミド含有Ｃ_１〜５基であり得るか、またはＲ^２３は、不在であり得る。好ましくは、Ｒ^２３は、直鎖である。例えば、式ＸＶの化合物の一実施形態において、Ｒ^２３は不在であり、したがって、Ａ基はスルホンアミド基からなる。

別の実施形態において、Ａ基に含まれる酸性基は、ホスホン酸である。例えば、Ａ基は、式ＸＶＩのホスホン酸基または式ＸＶＩＩのホスホン酸モノエステル基であり得る：
式ＸＶＩ

式ＸＶＩＩ

Ｒ^２３は、Ｃ_１〜５基、例えば、Ｃ_１〜５アルキル基、Ｃ_１〜５アルケニル基、Ｃ_１〜５アルキニル基またはアミド含有Ｃ_１〜５基であり得るか、またはＲ^２３は、不在であり得る。好ましくは、Ｒ^２３は、直鎖である。例えば、式ＸＶＩの化合物の一実施形態において、Ｒ^２３は不在であり、したがって、Ａ基はホスホン酸基からなる。Ｒ^２４は、Ｃ_１〜１８基、例えば、Ｃ_１〜１８アルキル基、Ｃ_１〜１８アルケニル基、Ｃ_１〜１８アルキニル基、アミド含有Ｃ_１〜１８基またはアリール基であり得る。特に、アリール基はフェニル基であり得、例えば、Ｒ^２４は、式Ｉに定義されるように置換基Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０を有するフェニル基であり得る。

別の実施形態において、Ａ基に含まれる酸性基は、リン酸である。例えば、Ａ基は、式ＸＶＩＩＩのリン酸モノエステル基、または式ＸＩＸのリン酸ジエステル基、または式ＸＸのポリリン酸基であり得る：
式ＸＶＩＩＩ

式ＸＩＸ

式ＸＸ

Ｒ^２３は、Ｃ_１〜５基、例えば、Ｃ_１〜５アルキル基、Ｃ_１〜５アルケニル基、Ｃ_１〜５アルキニル基またはアミド含有Ｃ_１〜５基であり得るか、またはＲ^２３は、不在であり得る。好ましくは、Ｒ^２３は、直鎖である。例えば、式ＸＶＩＩＩの化合物の一実施形態において、Ｒ^２３は不在であり、したがって、Ａ基はリン酸モノエステル基からなる。式ＸＩＸの化合物の一実施形態において、Ｒ^２３は不在であり、したがって、Ａ基はリン酸ジエステル基からなる。Ｒ^２４は、Ｃ_１〜１８基、例えば、Ｃ_１〜１８アルキル基、Ｃ_１〜１８アルケニル基、Ｃ_１〜１８アルキニル基、アミド含有Ｃ_１〜１８基またはアリール基であり得る。特に、アリール基はフェニル基であり得、例えば、Ｒ^２４は、式Ｉに定義されるように置換基Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０を有するフェニル基であり得る。

別の実施形態において、Ａ基に含まれる酸性基は、ヒ酸である。例えば、Ａ基は、式ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＸまたはＸＸの基であり得、そこでリン原子は、ヒ素原子（Ａｓ）で置き換えられている。

別の実施形態において、Ａ基に含まれる酸性基は、スルフィン酸である。例えば、Ａ基は、式ＸＸＩのスルフィン酸基であり得る：
式ＸＸＩ

Ｒ^２３は、Ｃ_１〜５基、例えば、Ｃ_１〜５アルキル基、Ｃ_１〜５アルケニル基、Ｃ_１〜５アルキニル基またはアミド含有Ｃ_１〜５基あり得るか、またはＲ^２３は、不在であり得る。好ましくは、Ｒ^２３は、直鎖である。例えば、式ＸＸＩの化合物の一実施形態において、Ｒ^２３は不在であり、したがって、Ａ基はスルフィン酸基からなる。

別の実施形態において、Ａ基に含まれる酸性基は、チオカルボン酸である。例えば、Ａ基は、式ＸＸＩＩまたは式ＸＸＩＩＩのチオカルボン酸基であり得る：
式ＸＸＩＩ

式ＸＸＩＩＩ

Ｒ^２３は、Ｃ_１〜５基、例えば、Ｃ_１〜５アルキル基、Ｃ_１〜５アルケニル基、Ｃ_１〜５アルキニル基またはアミド含有Ｃ_１〜５基あり得るか、またはＲ^２３は、不在であり得る。好ましくは、Ｒ^２３は、直鎖である。例えば、式ＸＸＩＩまたは式ＸＸＩＩＩの化合物の一実施形態において、Ｒ^２３は不在であり、したがって、Ａ基はチオカルボン酸基からなる。

一実施形態において、式ＩのＡ基は、リン酸モノエステルまたはジエステル基、例えば、式ＸＩＸの−Ｒ^２３−（ＨＰＯ_４）−Ｒ^２４基（式中、Ｒ^２３は不在であるか、またはアルキル（例えば、Ｃ_１〜１８アルキル）、分岐アルキル、アリールまたは置換アリールであり、Ｒ^２４は水素またはアルキル（例えば、Ｃ_１〜１８アルキル）、分岐アルキル、アリールまたは置換アリールである）である。

さらなる実施形態において、親油性塩（複数可）は、式ＶＩＩＩ

（式中、Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０は式Ｉについて定義される通りである）
の化合物を含む。好ましくは、膜は、式ＶＩＩＩの親油性化合物の塩を含む。
一実施形態において、Ｒ^１８、Ｒ^１９またはＲ^２０のうちの１つは、上に定義されるＣ_４〜１８アルキル基（すなわち、フェニル基から数えて１、２および３位が直鎖であるか、または前記１、２および３位に合計で側鎖を１つのみ有するＣ_４〜１８アルキル基）であり、他は、独立に、水素または直鎖Ｃ_１〜１８アルキル基である。

さらなる実施形態において、Ｒ^１８、Ｒ^１９またはＲ^２０のうちの１つは、上に定義されるＣ_４〜１８アルキル基であり、他は水素である。さらなる実施形態において、Ｒ^１９は、上に定義されるＣ_４〜１８アルキル基であり、Ｒ^１８およびＲ^２０は水素である。

一実施形態において、前記Ｃ_４〜１８アルキル基（複数可）は直鎖である。別の実施形態において、前記Ｃ_４〜１８アルキル基（複数可）は、少なくとも６個、例えば、少なくとも８個の炭素原子、例えば、８、９、１０、１１または１２個の炭素原子を含む。

さらなる実施形態において、Ｒ^１８、Ｒ^１９またはＲ^２０のうちの１つのみが、Ｃ_４〜１８アルキル基であり、前記Ｃ_４〜１８アルキル基は、少なくとも６個、例えば、少なくとも８個の炭素原子、例えば、８、９、１０、１１または１２個の炭素原子を含む。

好ましい実施形態において、親油性塩（複数可）は、式ＶＩＩＩの化合物を含み、Ｒ^１８およびＲ^２０は水素であり、Ｒ^１９はオクチル基である。
好ましい塩はマグネシウム塩およびカルシウム塩である。

好ましい実施形態において、ｂ）に定義される親油性塩は、ヘミマグネシウムビス［４−オクチルフェニル］ホスフェートであり、ｃ）に定義される親油性塩は、ヘミカルシウムビス［４−オクチルフェニル］ホスフェートである。

別の好ましい実施形態において、ｂ）に定義される親油性塩は、ヘミマグネシウムビス［４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェニル］ホスフェートであり、ｃ）に定義される親油性塩は、ヘミカルシウムビス［４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェニル］ホスフェートである。

親油性塩、例えば、ヘミカルシウムビス［４−オクチルフェニル］ホスフェートおよびヘミマグネシウムビス［４−オクチルフェニル］ホスフェートは、当技術分野で公知の標準的な方法によって調製され得る。

好ましい実施形態において、親油性塩は、ヘミマグネシウムビス［４−オクチルフェニル］ホスフェート（ｂ）およびヘミカルシウムビス［４−オクチルフェニル］ホスフェート（ｃ）であり、混合物は、少なくとも５０％のヘミマグネシウムビス［４−オクチルフェニル］ホスフェート、例えば、少なくとも８０％のヘミマグネシウムビス［４−オクチルフェニル］ホスフェート、例えば、８０％〜９０％のヘミマグネシウムビス［４−オクチルフェニル］ホスフェートを含有する。

本発明のイオン選択性膜のさらに好ましい実施形態において、イオノフォアは、４，７−ジウンデシル−１，１０−フェナントロリンであり、親油性塩は、ヘミマグネシウムビス［４−オクチルフェニル］ホスフェートおよびヘミカルシウムビス［４−オクチルフェニル］ホスフェートである。

好ましい実施形態において、イオノフォアと親油性化合物または親油性塩（複数可）のアニオン（複数可）とのモル比ｓは２：１〜１：１、例えば、１．８：１〜１．２：１のモル比である。

上記の親油性化合物および親油性塩に加えて、さらなる塩が本発明の膜中に存在し得る。したがって、実施形態において、本発明の膜は、さらなる塩、例えば、テトラキス（４−クロロフェニル）ホウ酸塩を含む。

共有結合している酸性基を含むイオノフォア
さらなる実施形態において、イオノフォアおよび酸性基は、別々の化合物の一部ではなく共有結合している。

したがって、一実施形態において、本発明は、スペーサーを介して酸性基に共有結合しているイオノフォアであって、前記スペーサーが少なくとも１個の炭素原子を含む、前記イオノフォア、またはその塩、すなわち、スペーサーを介して酸性基に共有結合している前記イオノフォアの塩を含む、マグネシウムイオン選択性膜に関する。好ましい実施形態において、イオノフォアは、親油性である。

一実施形態において、前記スペーサーは、アルキル基、例えば、合計で１〜１８個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基であり、アルキル基は、任意で置換されている。別の実施形態において、前記スペーサーは、直鎖アルキル基、例えば、−（ＣＨ_２）_ｎ−基（式中、ｎは少なくとも１、例えば、１、２、３、４もしくは５、または少なくとも２である）である。

一実施形態において、前記イオノフォアは、１，１０−フェナントロリンまたはその置換形態であるフェナントロリン化合物である。本明細書の一実施形態において、スペーサーは、１，１０−フェナントロリンの２、３、４、５、６、７、８または９位の炭素原子でフェナントロリン化合物に共有結合している。

さらなる実施形態において、スペーサー（前記スペーサーは、少なくとも１個の炭素原子を含む）を介して酸性基に共有結合しているイオノフォアは、式ＩＩ

［式中、
Ｒ^１〜Ｒ^６は各々、
Ｈ、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ_２、ＣＮもしくはＣＦ_３のいずれか、
Ｃ_１〜１８アルキル、
Ｃ_１〜１８アリール、
Ｃ_１〜１８アルケニル、
（ＣＨ_２）_ｍＹ（式中、ｍは０または１〜４の整数であり、Ｙは−ＯＲ^７、−ＮＲ^７Ｒ^８、−ＯＣＯＲ^７、−ＮＲ^７ＣＯＲ^８、−ＣＯＲ^７、−ＣＯＯＲ^７、−ＳＯ_３Ｒ^７、−ＯＳｉＲ^７Ｒ^８Ｒ^９、−ＰＯ_４Ｒ^７Ｒ^８、−ＰＯ_３Ｒ^７Ｒ^８のいずれかであり、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は各々、Ｈ、アルキル、分岐アルキル、アリールまたは置換アリールのいずれかである）、
Ｃ_ｎ−Ｒ^１０Ｒ^１１（式中、ｎは０、または１および１７を含む１〜１７の整数であり、Ｒ^１０はＣ、Ｎ、ＮＣＯまたはＣＨ_２−Ｚ−ＣＨ_２であり、ＺはＯ、ＮＨ、Ｓ、ＯＣＯまたはＣＯのいずれかであり、Ｒ^１１は

であり、Ｒ^１１はＲ^１１の３、４、５、６、７または８位のいずれかでＲ^１０に結合しており、Ｒ^１２〜Ｒ^１７はＨ、Ｃ_１〜１８アルキル、Ｃ_１〜１８アリールのいずれかであるか、または除去され、但し、Ｒ^１１がＲ^１１の３位でＲ^１０に結合している場合、Ｒ^１２が除去され、Ｒ^１１がＲ^１１の４位でＲ^１０に結合している場合、Ｒ^１３が除去され、Ｒ^１１がＲ^１１の５位でＲ^１０に結合している場合、Ｒ^１４が除去され、Ｒ^１１がＲ^１１の６位でＲ^１０に結合している場合、Ｒ^１５が除去され、Ｒ^１１がＲ^１１の７位でＲ^１０に結合している場合、Ｒ^１６が除去され、Ｒ^１１がＲ^１１の８位でＲ^１０に結合している場合、Ｒ^１７が除去される）
のいずれかである、
但し、Ｒ^１〜Ｒ^６のうちの１つが、Ｈ以外であり、かつ１，１０−フェナントロリンの２および９位のＣ原子が各々、縮合環構造に関与しない結合により、Ｈに結合しており、
Ｒ^１〜Ｒ^６のうちの１つがスペーサーおよび酸性基を含み、好ましくは、Ｒ^１またはＲ^６はスペーサーおよび酸性基を含む］
のフェナントロリン化合物である。

本明細書のさらなる実施形態において、Ｒ^１〜Ｒ^６は、合計で少なくとも６個の炭素原子、例えば、６、７、８、９、１０または１１個の炭素原子、例えば、合計で少なくとも１１個の炭素原子、例えば、１１〜１８個の炭素原子を含む。

別の実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６のうちの１つまたは複数は、１〜１８個の炭素原子を有するアルキルまたはアリール基である。例えば、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６から選択される１つまたは２つの基は、１〜１８個の炭素原子を有するアルキルまたはアリール基であり得、他は水素であり、例えば、Ｒ^１およびＲ^２、Ｒ^１およびＲ^３、Ｒ^１およびＲ^４、Ｒ^１およびＲ^５、Ｒ^１およびＲ^６、Ｒ^２およびＲ^３、Ｒ^２およびＲ^４、Ｒ^２およびＲ^５、Ｒ^２およびＲ^６、Ｒ^３およびＲ^４、Ｒ^３およびＲ^５、Ｒ^３およびＲ^６、Ｒ^４およびＲ^５、Ｒ^４およびＲ^６またはＲ^５およびＲ^６は、１〜１８個の炭素原子を有するアルキルまたはアリール基であり、他は水素である。

別の実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６のうちの１つまたは複数は、１〜１８個の炭素原子を有するアルキル基である。例えば、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６から選択される１つまたは２つの基は、１〜１８個の炭素原子を有するアルキル基であり得、他は水素であり、例えば、Ｒ^１およびＲ^２、Ｒ^１およびＲ^３、Ｒ^１およびＲ^４、Ｒ^１およびＲ^５、Ｒ^１およびＲ^６、Ｒ^２およびＲ^３、Ｒ^２およびＲ^４、Ｒ^２およびＲ^５、Ｒ^２およびＲ^６、Ｒ^３およびＲ^４、Ｒ^３およびＲ^５、Ｒ^３およびＲ^６、Ｒ^４およびＲ^５、Ｒ^４およびＲ^６またはＲ^５およびＲ^６は、１〜１８個の炭素原子を有するアルキル基であり、他は水素である。

別の実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６のうちの１つが、１〜１８個の炭素原子、例えば、６〜１８個の炭素原子、例えば、１１〜１８個の炭素原子を有するアルキル基である。

別の実施形態において、Ｒ^２および／またはＲ^５は、１〜１８個の炭素原子、例えば、６〜１８個の炭素原子、例えば、１１〜１８個の炭素原子を有するアルキル基である。
別の実施形態において、Ｒ^２および／またはＲ^５は、１〜１８個の炭素原子を有するアリール基である。

好ましい実施形態において、フェナントロリン化合物は、スペーサーを介して酸性基に共有結合している４−ウンデシル−１、１０−フェナントロリンであり、前記スペーサーは、少なくとも１個の炭素原子、例えば、２または３個の炭素原子を含む。

別の好ましい実施形態において、フェナントロリン化合物は、スペーサーを介して酸性基に共有結合している４，７−ジウンデシル−１、１０−フェナントロリンであり、前記スペーサーは、少なくとも１個の炭素原子を含む。

好ましくは、スペーサーは１〜１８個の炭素原子を含む。一実施形態において、スペーサーは、少なくとも２個、例えば、少なくとも３個の炭素原子を含み、スペーサーは、１，１０−フェナントロリン化合物の２、３、４、５、６、７、８または９位に共有結合している。

一実施形態において、酸性基は、カルボン酸、スルホン酸、硫酸モノエステル、スルホンアミド、ホスホン酸、リン酸、ヒ酸、スルフィン酸またはチオカルボン酸からなる群から選択される。

好ましい実施形態において、酸性基は、−（ＨＰＯ_４）Ｒ^７、−（ＨＰＯ_３）Ｒ^７（式中、Ｒ^７はＨ、アルキル、分岐アルキル、アリールまたは置換アリールである）、例えば、４−オクチルフェニルである。

別の実施形態において、イオノフォアは、三脚型立体化学構造、例えば、式ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩに示される構造のうちの１つを有する。本明細書の一つのさらなる実施形態において、酸性基は、式ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩに示される構造の１、２または３つのアーム上のマロンジアミド基の遠位に位置する。この文脈において「遠位」は、三脚型構造の中心に対して遠位を意味する。好ましくは、分子の１つのアームのみが、共有結合している酸性基を有する。別の実施形態において、式ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩに示される構造の３つのアームのうちの１つにおいて、マロンジアミド基は、酸性基で部分的または完全に置き換えられている。

可塑剤−本発明の膜は、典型的にはさらに可塑剤を含む。可塑剤の役割は、他の成分、例えば、イオノフォアを溶媒和したままにすることである。多くの好適な可塑剤、例えば、エステル、ホスホン酸塩およびエーテルは、当技術分野において記載されている。一実施形態において、可塑剤は、少なくとも５のＬｏｇＰ値を有する。一実施形態において、可塑剤は４−ヘキシルフェニル２−ニトロフェニルエーテル（ＮＨＰＥ）、２−ニトロフェニルオクチルエーテル（ＮＰＯＥ）、２−ニトロフェニルデシルエーテル（ＮＰＤＥ）、２−ニトロフェニルウンデシルエーテル（ＮＰＵＤＥ）、２−ニトロフェニルドデシルエーテル（ＥＴＨ２１７）、２−ニトロフェニルテトラデシルエーテル（ＮＰＴＤＥ）または［１２−（４−エチルフェニル）ドデシル］２−ニトロフェニルエーテル（ＥＴＨ８０４５）またはこれらのいずれかの混合物である。好ましい実施形態において、可塑剤は４−ヘキシルフェニル２−ニトロフェニルエーテル（ＮＨＰＥ）である。

一実施形態において、可塑剤質量とポリマーの全質量との比は、１：１．５〜４：１、例えば、１：１〜３：１、例えば、１．５：１〜７：３、例えば、２．１：１〜２：１である。

別の実施形態において、可塑剤質量と膜の他の成分の全質量との比は、２：１〜１：１、例えば、１．８：１〜１．２：１、例えば、１．６：１〜１．２：１、例えば、１．５：１〜１．３：１である。

一実施形態において、可塑剤、例えば、ＮＨＰＥは、乾燥膜質量の約４０％〜８０％、例えば、乾燥膜質量の５０％〜７０％、例えば、乾燥膜質量の５５％〜６５％を構成する。

好ましい実施形態において、膜は、以下の表１に特定される組成を有する。

本発明の膜を調製する方法
さらなる態様において、本発明は、成分を溶媒中で混合し、得られた溶液を所望の支持体上に分配し、溶媒を蒸発させることによって、本発明のイオン選択性膜を調製する方法に関する。任意の好適な溶媒が用いられ得る。一実施形態において、溶媒はシクロヘキサノンである。支持体は柔軟性または剛性であり得る。支持体は、好ましくは非導電性材料、例えば、ケイ素、ポリマー、プリント回路基板（ＰＣＢ）、フレックスＰＣＢ、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリイミド（ＰＩ）、セラミック、アルミナ、ガラス、木材製品、フリットなどでできている。

電極および電位差測定センサー
さらなる主要な態様において、本発明は、本明細書に記載される本発明のイオン選択性膜を含む、イオン選択性電極に関する。電極は、厚膜方式、例えば、スクリーン印刷、輪転グラビア印刷、パッド印刷、ステンシル印刷の導電性材料、例えば、炭素、Ｃｕ、Ｐｔ、Ｐｄ、Ａｕおよび／もしくはナノチューブなどを使用することによって、または、薄膜方式、例えば、スパッタリング、サーマルスプレーおよび／もしくはコールドスプレーの導電性材料を使用することによって支持体上に作られ得る。支持体は柔軟性または剛性であり得る。支持体は、好ましくは、非導電性材料、例えば、ケイ素、ポリマー、プリント回路基板（ＰＣＢ）、フレックスＰＣＢ、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリイミド（ＰＩ）、セラミック、アルミナ、ガラス、木材製品、フリットなどでできている。

さらにさらなる主要な態様において、本発明は、２つ以上の検体電極が、参照電極を含むまたは含まない単一の支持体上に存在する、センサーアセンブリに関する（参照電極を含むセンサーアセンブリについては米国特許第５９１６４２５号を参照のこと）。いくつかの実施形態において、センサーアセンブリは、参照電極を含むまたは含まない、各々２つ以上の検体電極を含む２つの支持体でできている。支持体は、電極を有する前記支持体の表面が互いに面するように、互いの上に層状構造で配置され得る（例えば、ＷＯ２００８／１３１７６７）。別の好適なセンサーアセンブリはＷＯ２０１８／１１２０１７、ＷＯ２０１８／１１２０１２、ＷＯ２０１８／１１２００８、ＷＯ２０１７／１２０４６４、ＷＯ２０１７／０１９６０９、ＷＯ２０１６／１０６３２０、ＷＯ２０１６／０１１３０８、ＷＯ２０１６／００７７１６およびＷＯ２０１３／１６３１２０に記載されている。

一実施形態において、システムは、生理学的濃度の、干渉する可能性のある化合物（Ｃａ^２＋、Ｋ^＋およびＮａ^＋）を含有するキャリブレーターで較正される。
いくつかの実施形態において、システムは、カルシウムイオンなどの他のカチオンの測定のための１つまたは複数の電極を含有し、したがって干渉は、カチオン活性の測定に基づく検体信号のケモメトリクス補正によって最小限に抑えられ得る。

使用および使用方法
上記のように、さらなる主要な態様において、本発明は、試料中のイオン濃度を決定するための本発明の電位差測定センサーまたは電極の使用に関する。

同様に、本発明は、液体試料のイオン濃度を決定する方法であって、前記試料と本発明の電極または本発明の電位差測定センサーとを接触させるステップと、前記電極または電位差測定センサーから得られる信号に基づきイオン濃度を決定するステップを含む、方法に関する。

検体の存在について試験される生体試料は、生理液、例えば、希釈または無希釈の全血、血清、血漿、唾液、尿、糞便、胸膜液、脳脊髄液、滑液、乳、腹水液、腹腔液または羊水であり得る。他の生体試料の例としては、発酵ブロス、培養微生物、廃水、食品などが挙げられる。

好ましい実施形態において、試料は、血液試料または血清試料である。試料、例えば、血液試料、血清試料、血漿試料または胸膜試料は、例えば、ヒト対象からの試料であり得る。

上記のように、好ましい実施形態において、膜はマグネシウムイオン選択性膜である。マグネシウムイオンレベルを決定する目的は、例えば、ヒト患者などの患者の疾患もしくは障害を診断すること、または医学療法もしくは手術などの治療を受けるか、もしくはこれらに登録される患者のマグネシウムレベルをモニターすることであり得る。一実施形態において、疾患または障害は、心血管疾患または障害である。別の実施形態において、試料は、新生児、すなわち生後２８日未満の乳児からの試料である。

Ｚｈａｎｇ（２０１１）ＡｍＪＢｉｏｍｅｄＳｃｉ３：３０１は、マグネシウムレベル、特に、低マグネシウム血症と臨床成績との関連を実証するいくつかの試験を要約する。例えば、試験は、低マグネシウム血症と、血液透析、２型糖尿病、心血管疾患または医療外科集中治療を経験するＩＣＵ患者の死亡率との関連を実証した。さらに、心疾患患者において、マグネシウムの欠乏は、冠動脈攣縮、不整脈、細動、梗塞および突然死に寄与することが見出された。心肺バイパス術中のマグネシウム介入試験は、ｉＭｇの術中の補正が、術後の心室性不整脈の減少および連続した洞調律の維持に関連していることを示した。臨床治験結果はまた、卒中症状の発症後２時間以内の救急車または救急部における急性卒中患者に対するマグネシウム療法の利点を示唆する。マグネシウムのモニタリングは、低マグネシウム血症と関連づけられることが報告された状態であり、ヨーロッパおよびＵＳＡにおける妊娠の５〜７％で発生する子癇前症においても提唱される。他の知見は、ｉＣａ：ｉＭｇの比が、子癇前症−子癇発作患者における血管系および神経系合併症の予防に極めて重要な診断パラメーターであることを示唆した。Ｓｏｌｉｍａｎら（２００３）Ｃｒｉｔ．ＣａｒｅＭｅｄ．３１：１０８２は、ＩＣＵ滞在中のイオン化低マグネシウム血症の発症と高い罹患率および死亡率との間の相関を報告した。

したがって、さらなる実施形態において、マグネシウムイオンレベルが本発明の方法または使用で決定される試料は、例えば、急性入院患者、または医学療法もしくは手術、例えば、心臓手術、例えば、心肺バイパス術を受けるか、もしくはこれらに登録された患者からの試料であり得る。さらなる実施形態において、試料は、食物摂取不良、吸収不良障害、低カリウム血症、低カルシウム血症、アルコール依存症を有する患者から、または低マグネシウム血症に関連する利尿薬もしくは他の薬物を摂取する患者からのものである。さらなる実施形態において、試料は、腎疾患、高血圧、子癇前症、真性糖尿病、糖尿病ケトアシドーシス、不整脈、敗血症、胸痛、急性卒中、外傷性ショック（ｃｈｏｃｋ）、熱傷／煙吸入、急性肺疾患または心疾患、例えば、心停止を有する患者からのものである。別の実施形態において、患者は、産科病棟患者または血液透析を受けている患者である。さらに、試料は、血液透析、２型糖尿病、心血管疾患または医療外科集中治療を経験するＩＣＵ患者からのものであり得る。

本発明は、以下の実施例によりさらに例示され、これは本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。

実施例１
イオン選択性膜の調製
ヘミマグネシウムビス［４−オクチルフェニル］ホスフェート（ＭｇＯＰＰ）の貯蔵液を、ＭｇＯＰＰ１ｇ当たりシクロヘキサノン４８．２８ｇの比でＭｇＯＰＰとシクロヘキサノン（＞９９．８％）とを混合して調製した。化合物を室温で混合した後、室温において暗所で最低８時間撹拌するか、または３７℃で最低４時間撹拌した。

膜を分配する溶液を、以下の成分を混合して調製した。

化合物を、アルゴンまたは窒素ガスを充填したバイアル内で室温において混合した後、室温において暗所で最低４０時間撹拌するか、または３７℃で最低１６時間撹拌した。得られた溶液を使用して、膜を、セラミック支持体上のポリ（３，４−エチレンジオキシチオフェン）−ポリ（スチレンスルホネート）（ＰＥＤＯＴ）で覆われた金電極上に分配した。その後、溶媒を蒸発させて、可塑化したイオン選択性膜を得た。

実施例２
膜完全性（ブリーディング）に対するポリマーの組成の影響
各々異なるポリマーの組成を有する４つのマグネシウムイオン選択性膜を以下の表に示すように調製した。膜Ｍｇ６１６およびＭｇ６２６は、３％のビニルアセテートおよび６％のビニルアルコールを含有する１００％のポリ（塩化ビニル−ｃｏ−ビニルアセテート−ｃｏ−ビニルアルコール）を含有していた（ＣＡＳ番号２５０８６−４８−０）。膜Ｍｇ６１６は、ＳＰ２からの製品ＳＰＰ０６４を含有していた。膜Ｍｇ６２６は製品Ｆｌｕｋａ２７８２８（Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈＳｅｌｅｃｔｏｐｈｏｒｅ（商標）グレード）を含有していた。膜Ｍｇ６５２は、乾燥質量比４：１でポリ（塩化ビニル）（ＰＶＣ）（ＭＷ１４０，０００）とポリ（塩化ビニル−ｃｏ−ビニルアセテート−ｃｏ−ビニルアルコール）（Ｆｌｕｋａ２７８２７）とのポリマーブレンドを用いて調製した。膜Ｍｇ６５４は、乾燥質量比１：２でカルボキシル化ポリ（塩化ビニル）（ｃＰＶＣ）（カルボキシル化ＰＶＣ−１．８％カルボキシルベース）とポリ（塩化ビニル−ｃｏ−ビニルアセテート−ｃｏ−ビニルアルコール）（Ｆｌｕｋａ２７８２７）とを用いて調製した。

一晩インキュベートした後、膜完全性を、微分干渉コントラスト、５倍対物レンズを用いた光学顕微鏡で調査した。結果を図１に示す。１００％のポリ（塩化ビニル−ｃｏ−ビニルアセテート−ｃｏ−ビニルアルコール）を含有する膜は、膜質量がセンサーキャビティ全体にわたって不均一に分布し、キャビティ上に小さな液滴が観察されたように、膜ブリーディングの徴候を示した（図１、パネルＡおよびパネルＢ）。一方、高分子量ＰＶＣまたはカルボキシル化ＰＶＣとポリ（塩化ビニル−ｃｏ−ビニルアセテート−ｃｏ−ビニルアルコール）との組み合わせを含む膜は、膜質量が均一に分布し、液滴が膜表面で観察されなかったように、ブリーディングしていなかった（図１、パネルＣおよびＤ）。

実施例３
血液試料中のｉＭｇ濃度の決定
実施例２に記載のマグネシウムイオン選択性膜Ｍｇ６５２およびＭｇ６５４を試験して、血液試料中のマグネシウムイオン濃度を測定するその能力について比較した。各膜を、電極アレイの３つの個々の電極上に分配した。これはＣａ^２＋イオン選択性電極も含有していた。ＰＥＤＯＴの代わりに、バナジウムブロンズをトランスデューサ材料として使用したことを除き、膜を実施例１に記載されるように分配した。各電極アレイを、テストアナライザ内の測定チャンバに配置した。測定チャンバは、参照電極と流体接触させた。テストアナライザには、較正液およびリンス液の液体輸送、試料の吸引、各電極位置の電位差信号のサンプリング、およびこれらのデータ取得の自動制御をプログラムした。

Ｍｇ^２＋イオン選択性電極を、３つの異なる比でＭｇ^２＋およびＣａ^２＋イオンを含有する３種の較正液を用いて較正した。ニコルスキー−アイゼンマン（ＮＥ）の式を、ＩＦＣＣガイドラインに従ってセンサー応答モデルとして使用した（ＢｅｎＲａｙａｎａら（２００８）ＣｌｉｎＣｈｅｍＬａｂＭｅｄ４６（１）：２１）。状態値（Ｅ０）、感度（Ｓ）およびＣａ^２＋イオンに対するＭｇ^２＋イオンの選択係数（Ｋ）を、較正液で得られた電極信号に基づき決定した。Ｃａ^２＋イオン選択性電極も較正した。３種の血液試料：さらなる添加なしの１種の血液試料、ならびに１ｍＭＭｇ^２＋および２ｍＭＭｇ^２＋が各々添加された２種の血液試料を調製した。各試料を５回アッセイした。各Ｍｇ^２＋イオン選択性電極について、試料中のＭｇ^２＋イオンの濃度（ｃＭｇ）を、試料測定前に電極について決定した較正パラメーター（Ｅ０、ＳおよびＫ）の値およびＣａ^２＋イオン選択性電極で決定したＣａ^２＋イオンの濃度を利用して、特定の試料で得られた信号から算出した。その後、得られたｃＭｇ値に対する血液補正は行われなかった。以下の結果は、ＮＯＶＡ−ＣＣＸアナライザでの参照ｃＭｇ測定値と比較したこれらの未補正のｃＭｇ値の偏差を示す。

結果
膜Ｍｇ６５２（ＰＶＣ：コポリマー４：１）

膜Ｍｇ６５４（ｃＰＶＣ：コポリマー１：２）

結果からは、両方の膜が血液試料の良好な再現性および直線性を有していたが、膜Ｍｇ６５４は、膜Ｍｇ６５２より参照からの平均偏差（ＡＶＧ）（バイアス）が小さかった（１７．６％／３１．６％／３９．０５％対４９．９％／６１．１％／６６．２％）ことが分かる。

さらに、３つの膜間の偏差（標準偏差、ＳＴＤＥＶ）は、膜Ｍｇ６５２よりも膜Ｍｇ６５４でより小さかった（０．４％／０．９％／０．８％対３．５％／３．６％／２．７％）。

実施例４
単一のポリマーまたはポリマーブレンドを含む膜の性能
８つの膜を調製して、膜の性能に対するポリマー種およびそのブレンドの影響を試験した。４種のポリマー種：ＰＶＣ、ｃＰＶＣ、ＳＰＰ９１１およびＦ２７８２７が試験に含まれた。

組成が以下の通りであることを除き、８つの膜を実施例１に記載されるように調製した。ポリマー（複数可）の全質量と共通する膜成分の全乾燥質量との間で確実に一定の比になるような組成にした。

各膜を、同一の電極アレイ上に各々配置された４つの同一の電極上に分配した。これは、Ｃａ^２＋イオン選択性電極も含有していた。膜を実施例１に記載されるように分配した。各電極アレイを実施例３に記載されるようにテストアナライザ内の測定チャンバに配置した。

Ｍｇ^２＋イオン選択性電極を、実施例３に記載されるように較正したが、他のセンサー、例えば、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｃｌ、ｐＨ、ｐＯ_２、ｐＣＯ_２、グルコースおよび乳酸センサーの同時較正に好適なより複雑な溶液マトリックスで較正した。Ｃａ^２＋イオン選択性電極も較正した。次いで、較正したセンサーを、以下での測定に供した：
・ＳＳＭ（単独液法）溶液：一方の試料が１００ｍＭＭｇ^２＋イオンを含有し、他方の試料が１００ｍＭＣａ^２＋イオンを含有する、２種の水性試料。試料はいずれも、３７℃でｐＨ＝７．４に滴定した５ｍＭＨＥＰＥＳバッファーおよび１６０ｍＭのイオン強度（ＮａＣｌの添加により調整）の一定のバックグラウンドを有していた。
・ＦＩＭ（固定干渉法）溶液：１．２５ｍＭＣａ^２＋イオン、３７℃でｐＨ＝７．４に滴定した５ｍＭＨＥＰＥＳバッファーおよび１６０ｍＭのイオン強度（ＮａＣｌの添加により調整）の一定のバックグラウンドで、様々な濃度のＭｇ^２＋イオン｛０．０１；０．０５；０．１０；０．５０；１．００；５．００；１０．００；５０．００｝を有する８種の水性試料。
・標準溶液：１．２５ｍＭＣａ^２＋イオン、３７℃でｐＨ＝７．４に滴定した５ｍＭＨＥＰＥＳバッファーおよび１６０ｍＭのイオン強度（ＮａＣｌの添加により調整）の一定のバックグラウンドにおける、０．２ｍＭ〜２．５ｍＭのＭｇ^２＋イオンの生理学的に適切な濃度範囲に及ぶ５種の水性試料。
・ｐＨ溶液：３７℃で各々６．８、７．４および７．８の「低」、「正常」および「高」ｐＨ値を有する３種の水性試料。すべて、０．５０ｍＭＭｇ^２＋イオン、１．２５ｍＭＣａ^２＋イオン、５ｍＭＨＥＰＥＳバッファーおよび１６０ｍＭのイオン強度（ＮａＣｌの添加により調整）の一定のバックグラウンドを有する。
・Ｚｎ溶液：ヒト血漿中の「正常」、「高」および「超高」濃度の潜在的干渉Ｚｎ^２＋イオン。２種の後者の試料を、わずかな量の１０ｍＭＺｎＣｌ_２貯蔵液を添加し、それにより、試料Ｍｇ^２＋イオンの何らかの有意な希釈なしに、添加されたＺｎ^２＋イオン濃度を各々２７μＭおよび１５６μＭにすることにより、「正常」試料と同じ血漿プールから調製した。
ＳＳＭおよび／またはＦＩＭ溶液での測定から決定した選択係数

および感度は、Ｕｍｅｚａｗａら（２０００）ＰｕｒｅＡｐｐｌＣｈｅｍ７２：１８５１に記載される単独液法（ＳＳＭ）および固定干渉法（ＦＩＭ）に従って電極信号に基づき直接算出した。

結論
試験された膜はすべてＦＩＭ溶液で広がる上位のｃＭｇ範囲において直線的な応答勾配になり、応答勾配は、二価イオンに対する理論上予想されるＮｅｒｎｓｔの感度（約３０ｍＶ／ｄｅｃａｄｅ）に近い（表２）。１種のポリマー種のみを含有する４つの膜のうち、低分子量コポリマー（「ＳＰＰ９１１」および「Ｆ２７８２７」）に基づく２つの膜は、高分子量ポリマー（「ＰＶＣ」および「ｃＰＶＣ」）に基づく２つの膜と比較して、Ｃａ^２＋イオンよりＭｇ^２＋イオンに選択的に応答する。すなわち、膜「ＳＰＰ９１１」および「Ｆ２７８２７」は、より低い選択係数

を有する。しかし、低分子量コポリマーの使用による欠点は、膜完全性に関する問題（実施例２を参照のこと）に加えて、得られた膜がｐＨおよびＺｎ^２＋イオンからの干渉の増加を示すことである。表３および４を参照のこと。

代わりに、低分子量コポリマー（ＳＰＰ９１１およびＦ２７８２７）と高分子量ポリマー（ＰＶＣまたはｃＰＶＣ）とのブレンドを使用した場合、膜完全性に対する要件、Ｃａ^２＋と比べて高いＭｇ^２＋選択性およびｐＨおよびＺｎ^２＋からの干渉のバランスが取れた膜（「ＰＶＣ＋ＳＰＰ９１１」、「ＰＶＣ＋Ｆ２７８２７」、「ｃＰＶＣ＋ＳＰＰ９１１」および「ｃＰＶＣ＋Ｆ２７８２７」）が得られ得る。

他のセンサー、例えば、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｃｌ、ｐＨ、ｐＯ_２、ｐＣＯ_２、グルコースおよび乳酸センサーの同時較正に好適である、複雑な溶液バックグラウンドで膜を較正すると、較正された感度および選択係数と、ＦＩＭおよびＳＳＭ溶液に基づくこれらとの間で良好な一致が、感度および／または選択係数に対して最大の偏差を示す「ＰＶＣ」および「ＰＶＣ＋ＳＰＰ９１１」を除き、すべての膜で得られる（表２）。これは、これらの２つの膜が、他の膜よりも、複雑な溶液バックグラウンドの較正溶液中の物質、すなわち、血液中にも存在する物質による影響を受けることを示す。これは、ｃＰＶＣに基づく膜が、ＰＶＣに基づく膜より低い血液バイアスを有する実施例３に提示される結果と一致する。したがって、ＰＶＣに基づく膜は、標準溶液での測定がより不正確である（表５）。例えば、ｃＰＶＣに基づく膜と比較して、その勾配値は、１から大きく外れ、その切片値は、０から大きく外れる。

Claims

イオノフォアおよびポリマーブレンドを含むイオン選択性膜であって、前記ポリマーブレンドが、
ａ．カルボキシル化ポリ（塩化ビニル）またはポリ（塩化ビニル）である第１のポリマーであり、分子量が、１００，０００〜５００，０００である、第１のポリマーと、
ｂ．塩化ビニルと、親水性基を有する少なくとも１つのさらなるモノマー基とのコポリマーである第２のポリマーであり、分子量が１００，０００未満である、第２のポリマーと
を含み、
前記第１のポリマーがカルボキシル化ポリ（塩化ビニル）である場合、前記第２のポリマーが前記第１のポリマーより多くの親水性基を有する、
膜。
前記第１のポリマーが、カルボキシル化ポリ（塩化ビニル）である、請求項１に記載の膜。
前記第２のポリマーが、前記第１のポリマーの少なくとも１．５倍の親水性基、前記第１のポリマーの、例えば、少なくとも２倍、例えば、少なくとも４倍、例えば、少なくとも５倍、例えば、少なくとも１０倍の親水性基を有する、請求項２に記載の膜。
前記カルボキシル化ポリ（塩化ビニル）が、０．１％〜１０％カルボキシル化されている、例えば、０．５％〜５％カルボキシル化されている、例えば、１％〜３％カルボキシル化されている、例えば、１．８％カルボキシル化されている、請求項２または３に記載の膜。
前記第１のポリマーがポリ（塩化ビニル）である、請求項１に記載の膜。
前記第１のポリマーの分子量が、少なくとも１１０，０００、例えば、少なくとも１２０，０００、例えば、１３０，０００〜４００，０００、例えば、１３０，０００〜３００，０００、例えば、１３０，０００〜２５０，０００である、請求項１から５のいずれか一項に記載の膜。
前記さらなるモノマーが、ビニルアルコール、ビニルエステルまたはヒドロキシ官能性アクリレート、例えば、ヒドロキシルプロピルアクリレートまたはヒドロキシプロピルメタクリレートである、請求項１から６のいずれか一項に記載の膜。
前記第２のポリマーが、塩化ビニル、ビニルアセテート、ビニルアルコールと、任意で、アクリル酸、メタクリル酸またはマレイン酸などの親水性基を含むさらなるモノマーとのコポリマーである、請求項１から７のいずれか一項に記載の膜。
前記第２のポリマーが、ポリ（塩化ビニル−ｃｏ−ビニルアセテート−ｃｏ−ビニルアルコール）である、請求項１から８のいずれか一項に記載の膜。
前記ポリ（塩化ビニル−ｃｏ−ビニルアセテート−ｃｏ−ビニルアルコール）が、７５％〜９８％の塩化ビニル、例えば、８５％〜９５％の塩化ビニル、例えば、８９％〜９３％の塩化ビニル、例えば、９１％の塩化ビニルを含む、請求項９に記載の膜。
前記ポリ（塩化ビニル−ｃｏ−ビニルアセテート−ｃｏ−ビニルアルコール）が、１％〜２０％のビニルアセテート、例えば、１％〜１０％のビニルアセテート、例えば、１％〜５％のビニルアセテート、例えば、３％のビニルアセテートを含む、請求項９または１０に記載の膜。
前記ポリ（塩化ビニル−ｃｏ−ビニルアセテート−ｃｏ−ビニルアルコール）が、１％〜１５％のビニルアルコール、例えば、１％〜１０％のビニルアルコール、例えば、４％〜８％のビニルアルコール、例えば、６％のビニルアルコールを含む、請求項９から１１のいずれか一項に記載の膜。
第２のポリマーの分子量が、１００，０００未満、例えば、３０，０００〜９０，０００、好ましくは６０，０００〜８０，０００、例えば、７０，０００である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の膜。
膜中の第１のポリマー質量と第２のポリマー質量との比が、１０：１〜１：５、例えば、４：１〜１：４、例えば、２：１〜１：３、例えば、２：３〜３：７、例えば、１：２である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の膜。
膜が、可塑剤、例えば、少なくとも５のＬｏｇＰ値を有する可塑剤をさらに含む、請求項１から１４のいずれか一項に記載の膜。
可塑剤が４−ヘキシルフェニル２−ニトロフェニルエーテル（ＮＨＰＥ）、２−ニトロフェニルオクチルエーテル（ＮＰＯＥ）、２−ニトロフェニルデシルエーテル（ＮＰＤＥ）、２−ニトロフェニルウンデシルエーテル（ＮＰＵＤＥ）、２−ニトロフェニルドデシルエーテル（ＥＴＨ２１７）、２−ニトロフェニルテトラデシルエーテル（ＮＰＴＤＥ）または［１２−（４−エチルフェニル）ドデシル］２−ニトロフェニルエーテル（ＥＴＨ８０４５）またはこれらのいずれかの混合物であり、好ましくは、可塑剤が４−ヘキシルフェニル２−ニトロフェニルエーテル（ＮＨＰＥ）である、請求項１５に記載の膜。
イオノフォアが、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、リチウムイオン、亜鉛イオンまたはリン酸イオンに対して選択性である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の膜。
イオノフォアが、式ＩＩ

［式中、
Ｒ^１〜Ｒ^６は各々、
Ｈ、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ_２、ＣＮもしくはＣＦ_３のいずれか、
Ｃ_１〜１８アルキル、
Ｃ_１〜１８アリール、
Ｃ_１〜１８アルケニル、
（ＣＨ_２）_ｍＹ（式中、ｍは０または１〜４の整数であり、Ｙは−ＯＲ^７、−ＮＲ^７Ｒ^８、−ＯＣＯＲ^７、−ＮＲ^７ＣＯＲ^８、−ＣＯＲ^７、−ＣＯＯＲ^７、−ＳＯ_３Ｒ^７、−ＯＳｉＲ^７Ｒ^８Ｒ^９、−ＰＯ_４Ｒ^７Ｒ^８、−ＰＯ_３Ｒ^７Ｒ^８のいずれかであり、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は各々、Ｈ、アルキル、分岐アルキル、アリールまたは置換アリールのいずれかである）、または
Ｃ_ｎ−Ｒ^１０Ｒ^１１（式中、ｎは０、または１および１７を含む１〜１７の整数であり、Ｒ^１０はＣ、Ｎ、ＮＣＯまたはＣＨ_２−Ｚ−ＣＨ_２であり、ＺはＯ、ＮＨ、Ｓ、ＯＣＯまたはＣＯのいずれかであり、Ｒ^１１は

であり、Ｒ^１１はＲ^１１の３、４、５、６、７または８位のいずれかでＲ^１０に結合しており、Ｒ^１２〜Ｒ^１７はＨ、Ｃ_１〜１８アルキル、Ｃ_１〜１８アリールのいずれかであるか、または除去され、但し、Ｒ^１１がＲ^１１の３位でＲ^１０に結合している場合、Ｒ^１２が除去され、Ｒ^１１がＲ^１１の４位でＲ^１０に結合している場合、Ｒ^１３が除去され、Ｒ^１１がＲ^１１の５位でＲ^１０に結合している場合、Ｒ^１４が除去され、Ｒ^１１がＲ^１１の６位でＲ^１０に結合している場合、Ｒ^１５が除去され、Ｒ^１１がＲ^１１の７位でＲ^１０に結合している場合、Ｒ^１６が除去され、Ｒ^１１がＲ^１１の８位でＲ^１０に結合している場合、Ｒ^１７が除去される）
のいずれかである、
但し、Ｒ^１〜Ｒ^６のうちの１つが、Ｈ以外であり、かつ１，１０−フェナントロリンの２および９位のＣ原子が各々、縮合環構造に関与しない結合により、Ｈに結合している］
のフェナントロリン化合物である、請求項１から１７のいずれか一項に記載の膜。
イオノフォアが４−ウンデシル−１，１０−フェナントロリンまたは４，７−ジウンデシル−１，１０−フェナントロリンである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の膜。
膜が、酸性基を含む親油性化合物を含み、前記親油性化合物が、式Ｉ

（式中、
Ａは酸性基であり、
Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０のうちの１つ、２つまたは３つすべては、Ｃ_４〜１８アルキル基、Ｃ_４〜１８アルケニル基、Ｃ_４〜１８アルキニル基またはアミド含有Ｃ_４〜１８基であるＣ_４〜１８基であり、前記Ｃ_４〜１８基は、フェニル基から数えて１、２および３位が直鎖であるか、または前記１、２および３位に合計で側鎖を１つのみ有し、
他のＲ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０は、独立に、水素または直鎖Ｃ_１〜１８アルキル基である）
の化合物であり、または、
前記膜が、前記親油性化合物の塩をさらに含む、請求項１から１９のいずれか一項に記載の膜。
化合物が親油性塩であり、前記塩が、ヘミカルシウムビス［４−オクチルフェニル］ホスフェート、ヘミマグネシウムビス［４−オクチルフェニル］ホスフェート、ヘミカルシウムビス［４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェニル］ホスフェート、ヘミマグネシウムビス［４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェニル］ホスフェート、またはヘミカルシウムビス［４−オクチルフェニル］ホスフェートとヘミマグネシウムビス［４−オクチルフェニル］ホスフェートとの混合物である、請求項２０に記載の膜。
膜がスペーサーを介して酸性基に共有結合しているイオノフォアであって、前記スペーサーが少なくとも１つの炭素原子を含む、イオノフォア、またはその塩を含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載の膜。
マグネシウムイオン選択性膜を調製する方法であって、請求項１から２２のいずれか一項に記載の成分を溶媒中で混合するステップと、得られた溶液を所望の支持体上に分配するステップと、前記溶媒を蒸発させるステップとを含む、方法。
液体試料のマグネシウムイオン濃度を決定するための電極であって、請求項１から２２のいずれか一項に記載の膜を含む、電極。
液体試料のマグネシウムイオン濃度を決定するための電位差測定センサーであって、請求項２４に記載の電極および参照電極を含む、電位差測定センサー。
液体試料のマグネシウムイオン濃度を決定する方法であって、前記試料と請求項２４に記載の電極または請求項２５に記載の電位差測定センサーとを接触させるステップと、前記電極または電位差測定センサーから得られる信号に基づき前記マグネシウムイオン濃度を決定するステップとを含む、方法。
疾患または障害を診断する方法であって、請求項２６に記載の方法を対象の試料について行うステップを含む、方法。