JP2000501435A - 化学および生物センサーのための膜 - Google Patents
化学および生物センサーのための膜Info
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Abstract
(57)【要約】
合成ポリマーの界面活性剤を包含する膜は界面活性剤により透過性となる。膜は血液適合性であり、生物センサーおよびまた透析のために使用し得る。好ましいポリマーはＰＶＣである。
Description
【発明の詳細な説明】
化学および生物センサーのための膜
本発明は、それだけに限定はされないが、特にセンサーに使用されることを意
図された膜、そのような膜を含むセンサーおよび該膜を使用する検出法に関する
。本発明の膜は、殆ど特異的に(しかしまた排他的ではなく)、例えば、全血中の
乳酸の量を測定するため(これは、組織の酸素化状態の測定である)の化学および
生物センサーに使用することを意図されている。
生物センサーは、サンプル、例えば血液中の目的とする成分の存在および／ま
たは量を検出するために使用される。生物センサーは、酵素のような生物層およ
び変換器を組み合わせた検出機構を含む。あるタイプの生物センサーは、１個ま
たはそれ以上の膜を有する膜構造を有し、(生物センサーとしての使用において)
分析するサンプルと検出機構の間に介在する。膜構造は、生物学的成分(例えば
、酵素)を含み得るが、通常サンプルの生物学的成分の間に存在する。酵素の場
合、興味の対象の化学種と反応して、変換器により検出される生産物を生産する
；これは、興味の対象の化学種の“間接的”測定のための機構の一つのタイプを
提供する。
生物センサーの膜構造は、一般的に、興味の対象の化学種を透過できる(また
は修飾されていないポリマー物質から製造した類似の膜よりも透過性である)膜
を製造するように修飾されている合成ポリマー物質の外膜を有する。生物センサ
ーが全血の操作に使用される場合、血液と接触する(膜構造の)外膜は、サンプル
の前処理を行わないことが好ましいため、生物学的適合性の厳しい要求を満たさ
なければならない。膜表面は、血液との最初の接触後、急速に吸着が開始される
血漿タンパク質の標的となる。最初のタンパク質吸着は、補体活性化、細胞およ
び細胞成分の接着およびフィブリンクロット形成に続く。
全血の操作は、また分析前にサンプルの希釈をしない場合、より広いセンサー
の直線範囲の要求を満たす。
本発明の第１の態様において、界面活性剤を含む合成ポリマー物質を含む膜が
提供される。
“界面活性化試薬”なる用語は、“界面活性剤”もまた意味し、これらの用語
は交換可能に使用し得る。
本発明は、界面活性剤の合成ポリマー物質への取り込みが、興味の対象の化学
種の大量輸送により、その物質から製造された膜を透過性にする(またはより透
過性にする)が、一方良好な血液適合性を有し、応答−直線化分散バリアーを提
供するために使用し得るという我々の発見に基づいている。これは、濃度が非常
に高い場合(典型的にミカエル定数より上の場合)、濃度に関して直線ではない速
度である、興味の対象との反応を有する酵素で特に事実である。
膜は、非荷電化学種または荷電化学種を透過性にし得、従って、このような荷
電化学種の存在および／または量、例えば、サンプル中に存在する乳酸の濃度の
測定のための生物センサーとして使用し得る。
本発明の膜は、血液適合性であるという明白な利点を有し、従って、全血中の
化学種の量の測定のための化学センサーおよび生物センサーに使用し得る。この
ように、膜は、全血中の乳酸の量の測定のための生物センサーへの使用に特に適
している。本発明の膜は、しかしながら、他の目的、例えば、透析に使用し得、
他の酵素または酵素とは無関係の電極にも透過性被覆層として、使用し得る。更
に、この膜は、非荷電化学種、例えば、グルコースの測定における有用性および
生物学的成分を有しない化学センサーにおける有用性を有する。
興味の対象の化学種に直線化分散バリアーを提供する、即ち、バリアーを通過
して分散できるサンプルに存在する化学種の量が、サンプル中の量と比例してい
るということが本発明の膜の更なる利点であるが、バリアーを横切った後に達成
された量は、従って低下し、化学または生物センサーが直線シグナルアウトプッ
トを有する範囲内である。
好ましくは、合成ポリマー物質はポリ(ビニルクロライド)である。好ましくは
、ポリ(ビニルクロライド)は８０,０００から２５０,０００、より好ましくは１
５０,０００から２５０,０００の範囲、例えば、約２００,０００の分子量を有
する。
膜に存在する界面活性剤の量は、一般的に、合成ポリマーの少なくとも約１重
量％、より好ましくは、同じ基本で少なくとも２％、より更に好ましくは少なく
とも３％である。一般に、界面活性剤の量は、合成ポリマーの２５０重量％より
少ない。膜を直線化分散バリアーとしてセンサー中で使用する場合、界面活性剤
の量は、センサーの意図される使用に依存する。ある適用(例えば、連続流動条
件下でのセンサーの使用)のために、界面活性剤の量は、合成ポリマーの少なく
とも５０重量％であることが望ましいことがある。他の適用において、界面活性
剤の例は、合成ポリマーの５０％(w/w)より少ない、例えば、同じ基本で３０％
より少ない、または２０％より少ないことさえあり得る。透析膜機能のために、
高度な大量輸送(透過性)が必要であり、高用量、典型的に合成ポリマーの１００
％から２００％(より好ましくは１５０％から２００％)(w/w)の界面活性剤が必
要である。
界面活性剤は、好ましくは非イオン性界面活性剤である。このような非イオン
性界面活性剤は、拡散溶質との特異的イオン性相互作用を避けるために有用であ
る。あるいは、界面活性剤はカチオン性またはアニオン性界面活性剤であり得る
。
種々の非イオン性界面活性剤を使用し得る。本発明で有用な界面活性剤は、ポ
リアルキルアルキレン残基から成るか、またはこれらを含む化合物を含む。アル
キレンオキサイドは、例えば、エチレンオキサイドおよび／またはプロピレンオ
キサイドであり得る。このような界面活性剤の例は、式(Ｉ)
の化合物を含む。
式(Ｉ)の化合物の典型的分子量は、５００から８００、例えば６００から７０
０の範囲である。式(Ｉ)の特に適当な生産物は約６４８の分子量を有し、トリト
ンＸ−１００の商品名で入手可能である。
ポリ(アルキレンオキサイド)残基を含む界面活性剤の更なる例は、エチレンオ
キサイドおよびプロピレンオキサイドのブロックコポリマーである。界面活性剤
として使用するこのようなコポリマーの適当な例は、分子量５０００から１００
００、より好ましくは７０００から１００００を有する。
ブロックコポリマーは、以下の一般式(Ｉ)であり得る。
エチレンオキサイドとプロピレンオキサイドのブロックコポリマーは、エチレ
ンオキサイド含量が界面活性剤の少なくとも７５重量％、好ましくは約８０重量
％であることが好ましい。
エチレンオキサイドとプロピレンオキサイドのブロックコポリマーを含む好ま
しい界面活性剤の例は、PLURONICの商品名で入手可能である。このような生産物
の特に好ましい例は、Pluronic F-68の商品名で入手可能であり、約８４００の
分子量を有する。
界面活性剤がエチレンオキサイドとプロピレンオキサイドのブロックコポリマ
ーから成る場合、それは(即ち、界面活性剤は)、例えば、合成ポリマー物質の４
.５％から１００重量％、例えば、６％から１００重量％、同じ基本でより好ま
しくは１０％から９０重量％、更に好ましくは４０％から７０重量％、およびよ
り更に好ましくは５０％から６０重量％の量、含まれ得る。
使用し得る更なる界面活性剤は、Ｌ−α−ホスファチジルクロリンジパルミト
イル(Ｃ40Ｈ80ＮＯ8Ｐ)(Ｍw＝７３４)である。この界面活性剤は、肺の界面活性
剤として天然に存在し、生物学的適合性の観点から利点を有する。界面活性剤の
包含は、一般に非界面活性剤ＰＶＣ膜と比較して改善された血液適合性を導く。
界面活性剤のアナログを使用することもまた可能であり、このようなアナログ
は本明細書で使用する界面活性剤なる用語によりカバーされていることは理解さ
れる。特に好ましいアナログはビス(２−エチルヘキシル)ハイドロゲンホスフェ
ートであり、これは式である。
上記化合物を以後ＢＥＰと呼ぶ。
ＢＥＨＨＰを含むＰＶＣから成る膜の重要な特性は、膜の透過性が、緩衝液組
成およびｐＨの両方に依存して作ることができることである。リン酸またはカル
ボン酸ベースの緩衝液のｐＨ７では、ＰＶＣ(ＢＥＨＨＰ)膜は、トゥイン８０ま
たはトリトンＸ−１００のいずれかで修飾したＰＶＣ膜で見られるのと同様の高
透過性特性を示す。しかしながら、酸緩衝液が主に中性形(即ち、そのｋＰａ値
より低い)であるｐＨで、カルボン酸ベースの緩衝液(例えば、コハク酸緩衝液)
と接する場合、ＰＶＣ(ＢＥＨＨＰ)は低透過性状態に移行する傾向にある。ＰＶ
Ｃ(ＢＥＨＨＰ)は従ってｐＨ感受性溶解物通過膜として有用である。
乳酸センサー(非希釈全血における乳酸の測定に関する)における使用に好まし
い膜は、１０％から４５％(例えば、１８％から４５％)の非イオン性界面活性剤
トリトンＸ−１００、または４．５−１００％(w/w)のPluronic F-68または１−
３％(w/w)のＬ−α−ホスファチジルコリンジパルミトイルを含むポリビニルク
ロリドを含み、パーセンテージはポリ(ビニルクロライド)の重量を基にしている
。これらの値は、内部選択膜(下記参照)を有するセンサーに特に好ましい。
膜を透析に使用する場合、界面活性剤の量は、好ましくは１５０％から２００
％(w/w)である。
これらの膜は、典型的に０.１から２００ミクロンの厚さを有する。
本発明の膜は、慣用の流し込み技術により製造し得る。あるいは、膜は、揮発
性溶媒中のポリマーの溶液を平支持体に適用し、次いでそれを溶液が支持体上に
均質になり、溶媒が蒸発するような速度で回転させ(通常垂直軸に関して)、この
ように均質の厚さの薄ポリマー膜を製造する、“スピンコーティング”により製
造し得る。スピンコーティング法は、非常に早く、例えば、１０秒から２分で製
造すべき、２から１０(例えば、４から６)ミクロンの均質な厚さを有する膜を可
能にする。スピンコーティング法により製造した膜の厚さは、また容易に制御し
得る。スピンコーティングにより膜が形成される溶液は、一般に、１から１５重
量％、例えば、２から１０重量％の濃度である。膜を形成するために、ポリマー
溶液を支持体が回転する垂直軸上に適用する。２５０から１５００rpmの回転速
度が通常適している。支持体は、一般に、２分まで、例えば、９０秒回転し、所
望の膜を製造する。スピンコーティングにより膜を形成するのに適当な装置は、
光耐性物質の層を形成するために使用されるPhotoresist Spinnerである。全て
の場合、混合し得る界面活性剤が分散している連続膜を製造する。
本発明の第２の態様により、サンプル中の興味の化学種の量を検出するための
検出手段および本発明の検出手段と、サンプルの間にバリアー機能および生物学
的適合性境界面機能の両方を提供する本発明の第１の態様の膜を含む、センサー
装置が提供される。
本発明の第３の態様により、サンプル中の選択成分の量を測定するための方法
が提供され、本方法は、サンプル中の興味の化学種の量を検出するための検出手
段および本発明の第１の態様の膜(膜は、サンプルと接触するように位置し、サ
ンプルと検出手段の間にバリアー機能および生物学的適合性境界面機能の両方を
提供する)を含むセンサー装置を使用することを含む。
本発明の第２の態様のセンサー装置は、好ましくは生物センサーであるが、他
の形のセンサー装置でもあり得る。
好ましくは、検出システムは電気化学的電極システムを含むが、別法としてサ
ンプルとの物理的接触が必要である、分光光学的または光学的システムのような
他の形であり得る。電気化学的電極システムを使用する場合、非電位差タイプが
好ましく、それは電流滴定、ガルバニー電気、光ガルバニー電気および電量測定
タイプを含む。最も好ましくは、センサー装置は検出手段が電流滴定電極を含む
生物センサーである。
本発明の第３の態様の方法は、電極検出システムを使用した全血中の乳酸の測
定に特に適している。このような方法において、乳酸を間接的に測定し得る。従
っ
て、例えば、膜を通った分散の後、乳酸は膜の電極側の酵素と、相互作用が電気
化学的に直接検出できる化学種の製造または消費をもたらすように反応し得る。
酵素は、膜と電極の間に提供される層に固定化し得る。この層は、例えば、グル
タールアルデヒドマトリックス中のウシ血清アルブミンと架橋した酵素を含み得
る。この酵素は、サンプルに直接接触し得る膜にトラップされているか、または
酵素含有膜とサンプルの間に挿入された界面活性剤を含む付加的膜を有し得る。
酵素は、例えば、過酸化水素の製造をもたらすものであり得、次いでそれを検
出し得る。適当な酵素は、オキシダーゼ、例えばラクテートオキシダーゼである
。
酵素層は、所望により、カタラーゼを含み得る。
乳酸を透過性にすることに加えて、本発明の膜は、酵素電極を使用した特定の
サンプルの分析において妨害する他の化学種も更に透過性にし得る。血液の場合
、電気活性妨害物は、アスコルビン酸、尿酸およびアセトアミノフェン(パラセ
タモール)を含み、その全てが本発明の膜を通過して分散する。本発明のセンサ
ーは、従って、一般に更なる膜を(酵素と電極の間に)含み、妨害物に対する選択
性を提供する。最も好ましくは、このような選択膜はスルホン化ポリ(エーテル
エーテルスルホン)／(ポリ(エーテルスルホン)ポリマー(SPEES-PES)または酢酸
セルロースを含む。このような選択膜または選択生物層(例えば、酵素)の両方無
しで、直接電極化学的検出または他の電極活性化学種の検出は、外部電極汚染無
しに可能である。
センサーは、流動条件下で使用し得、即ち、分析するサンプルをセンサーに連
続流動として供給する。
この方法は、特に、検出手段が上記のタイプ、例えば、グルタールアルデヒド
マトリックスに固定化されたラクテートオキサイドの酵素電極システムを有する
センサー装置を使用した全血中の乳酸の測定に適用可能である。連続流動条件下
での全血中の乳酸の量の追跡において、血液を抗凝集剤で処理し、次いで流動通
過測定セルを通過させ得る。必要な流動は、蠕動ポンプにより提供し得る。
簡便には、サンプルとする血液を二重内腔カテーテルの内部内腔に沿った一方
向で通過させながら、内部内腔に入った時に血液と混合するように、抗凝集剤を
外部内腔を通して逆方向から通過させる。
抗凝集剤は、凝集を防止するのに十分な量で存在しなければならない。好まし
くは、抗凝集剤はヘパリンである。
抗凝集剤の流速は、少なくとも血液と同等であり得る。従って、例えば、血液
は、混合血液および抗凝集剤の全容量の２０から５０％、例えば、３０％提供し
得る。
本発明の第２の態様の装置の使用において、サンプルとの接触において、膜表
面からの界面活性剤の連続的漏出がある可能性がある(恐らくは望ましい可能性
がある)。実際、界面活性剤の連続的損失およびその表面置換は、自己再生およ
び従って自己洗浄表面によりもたらされる汚染を除去し得る。実際、本発明の第
１の態様による膜を含む装置に関して顕微鏡で観察される汚染の程度は、血液に
さらされる既知の膜またはポリマー物質のなかで最低である。
従って、膜から損失した界面活性剤を補充するための更なる源の提供が望まし
いことがある。従って、例えば、界面活性剤の倉庫を膜の拡大した領域(即ち、
センサーの検出表面に沿って伸びる膜の一端または両端)に提供し得る。あるい
は、界面活性剤の源を検出手段およびサンプルにさらされる部分から離れた膜の
拡張側に予備充填し、膜を通って界面活性剤を提供するようにさせ、サンプルと
の接触による膜の部分からの損失を補い得る。
本発明を以下の非限定的実施例および、実施例の結果を説明する添付の図１か
ら９および１１から１４および実施例８から１１の方法で使用するカテーテルを
説明する図１０に従い説明する。
特記しない限り、実施例中の全てのパーセンテージはｗ／ｗである。実施例１
(ｉ)ＰＶＣ膜
５mlの容量のテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)を１０μlのトリトンＸ−１００(Al
drich販売)と混合した。この混合物に、０.０６ｇのＰＶＣ(分子量２００,００
０；ＢＤＨ販売)を添加し、ポリマーを一晩溶解させた。得られたポリマー溶液
をガラスペトリ皿(直径＝１０cm)に注ぎ、次いでをれをガラス蓋で覆い、室温で
二日間放置し、ゆっくりした溶媒作用をさせた。
得られる膜は１８％w/wのトリトンＸ−１００を含む。
上記方法をトリトンＸ−１００ １５μl、２５μlおよび５０μlの量を使用
して繰り返し、それぞれトリトンＸ−１００を２７％w/w、４５％w/wおよび９０
％w/wを含む膜を製造した。
(ii)酵素積層物
１００mg ml-1ウシ血清アルブミン(Sigma販売)およびペディオコッカス種か
らの１５mg ml-1ラクテートオキシダーゼ、ＬＯＤ(４０Ｕ mg-1；Sigma販売)
を含む溶液を製造した。架橋酵素層を酵素溶液６μlを透析膜上で０.５％(v/v)
グルタールアルデヒド溶液と混合することにより得た。更なる透析膜を酵素層の
上にすばやく置き、積層を顕微鏡スライドガラスを使用して互いに圧縮した。ス
ライドガラスの除去後、積層物を数分間空気乾燥させ、緩衝液で洗浄して過剰の
グルタールアルデヒドを除去した。
４つの積層膜を製造した。このような膜各々は、(ｉ)で記載したように製造し
た４種のＰＶＣ膜の一つおよび酵素層((ii)の記載のように製造)を含んだ。積層
膜を種々の濃度の乳酸で得られる反応を測定するように配置したセンサーで評価
した。使用したセンサーは、＋６５０ｍＶに極性化したプラチナ作用電極対Ｈ2
Ｏ2の検出のためのＡｇ／ＡｇＣｌおよび擬似参照電極として作用する銀陰極か
らなるRnak電極(Rank Brothers販売)を含んだ。シグナル反応はｘ−ｔチャート
レコーダーで記録した。
４つの合成膜の結果を図１に示すが、その中で化学種図のＰＶＣ膜は以下の記
号で示す
■ ９０％w/wトリトンＸ−１００
□ ４５％w/wトリトンＸ−１００
● ２７％w/wトリトンＸ−１００
○ １８％w/wトリトンＸ−１００。
図１から、全ての膜が乳酸透過性であり、全ての場合で反応が実質的に直線状
であることが見られた。乳酸透過性は、ＰＶＣ膜のトリトンＸ−１００の量の減
少に従い減少し、乳酸センサーの直線範囲の増加をもたらした。最も少ない透過
性の膜は、臨床的測定の必要性を越えた直線性を提供した。しかしながら、この
特徴は、食物産業のような他の適用への使用に適当であり得る。実施例２
この実施例は、乳酸の測定における
(ｉ)２３％w/wトリトンＸ−１００を含むＰＶＣ膜(実施例１に記載のように製造
)；
(ii)酵素層(実施例１に記載のように製造)；および
(iii)ＳＰＥＥＳ／ＰＥＳ層(下記のように製造)
を含む合成膜の特性を証明する。ＳＰＥＥＳ／ＰＥＳ層は、先に記載の方法(S.G
hosh．PhD Thesis，University of Manchester 1994)に従い、下記のように修飾
して製造した。０.１ｇの量のＳＰＥＥＳ／ＰＥＳ(スルホン酸化率＝５；ＩＣＩ
販売)をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド３.７５mlおよび２−メトキシエタノール
１.２５mlの混合物に溶解した。ポリマーを一晩溶解させ、次いで膜をガラスペ
トリ皿を使用して流し込みした。使用した溶媒の低い揮発性のために、皿を室温
でカバーせずに置き、使用前に４日間放置した。
層(ｉ)、(ii)および(iii)を含む合成膜を図２に図式的に示す。この合成膜を
実施例１に記載のようにRank電極に包含させ、溶液中の乳酸の測定におけるその
性質を、全血にさらす前および下記実施例３に記載のように全血にさらした後(
全約１時間)の両方で試験した。結果を図３に示すが、それは血液にさらす前(□
)ｙ＝２３.３２９ｘ＋０.１２９および後(■)ｙ＝２２.４１４ｘ＋０.５２９の
電極の目盛りを示した。
図３から、血液にさらす前およびさらした後に得られた目盛り曲線は、実質的
に重なっており、有意なセンサーの生物汚染が起こっていないことを示すことを
見ることができる。この血液適合性は独特であり、サンプルに予めさらされて(
予備条件化)いない電極では見られない。これは、電極条件化を排除する必要の
ある臨床的適用のためのセンサーで非常に価値のある特性である。実施例３
実施例２に記載の(層(ｉ)、(ii)および(iii)を含む合成膜を包含する)酵素電
極を全血サンプルの範囲の乳酸の測定に使用した。電極を約１０分間、各血液サ
ンプルにさらし、等張性緩衝液で測定の合間に洗浄した。結果は、標準乳酸分析
器(Yellow Spring Instruments)を使用して得られたものと同等であった。少な
くとも１時間の暴露時間を付与した全６個のサンプルを測定した。
結果を図４にプロットした。酵素電極は、一貫して高い読み取りを提供するが
、より重要なことに、この二つの方法は良好な直線関係を示すことが判明した。
注目すべき二つの方法の間の一つの重要な差異は、血液サンプルを標準分析器で
分析する前に非常に希釈するが、一方酵素電極での測定は非希釈全血で行うこと
である。この差異は、二つの方法を比較する時、考慮に入れるべきである。実施例４
ＰＶＣ膜を下記の方法で製造した。
０.０２３ｇの量のPluronic F-68を７.５mlのテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)に
溶解し、次いで０.５ｇのＰＶＣ粉末(分子量２００,０００)を溶液に添加した。
ポリマーを一晩ゆっくり溶解させた。
次いで、溶液をCuprophan透析膜に置き、次いでそれを１０００rpmで９０秒回
転させ、薄ＰＶＣ膜を製造し、透析膜はＰＶＣ層の支持マトリックスとして機能
した。
次いで、層(ｉ)を本実施例で製造したＰＶＣ膜に置き換える以外、実施例２に
記載のタイプの合成膜を製造した。
次いで、合成膜を上記タイプのセンサーに包含させ、次いでそれを実施例５に
下記のように、全血にさらす前およびさらした後(全暴露少なくとも４０秒)の両
方で測定した。結果を図５に示すが、それは血液にさらす前(□)ｙ＝６.６６５
ｘ−０.５０７および後(■)ｙ＝６.６７９ｘ−０.６０７の目盛りを示した。図
５に見られるように、血液暴露前および後の目盛り曲線は同じであり、生物汚染
が起こっていないことを明らかに示す。実施例５
実施例４に記載の酵素電極を全８種の全血サンプルの乳酸濃度の測定に使用し
た。電極を各サンプルに約５分暴露し、測定の合間に緩衝液で洗浄した。結果を
標準乳酸分析器(Yellow Spring Instruments)で得られたものと比較した。
結果を図６にプロットする。酵素電極は、一貫して高い読み取りを提供するが
、
より重要なことに、この二つの方法は良好な直線関係を示すことが判明した。注
目すべき二つの方法の間の一つの重要な差異は、血液サンプルを標準分析器で分
析する前に非常に希釈するが、一方酵素電極での測定は非希釈全血で行うことで
ある。この際は、二つの方法を比較する時、考慮に入れるべきである。実施例６
ＰＶＣ(０.０６ｇ)をテトラヒドロフラン(５ml)に完全に溶解させた。溶液に
、次いで、図７に示す量の界面活性剤(１００μl)を添加した。得られる溶液を
次いでガラスペトリ皿(９cm内径)に注ぎ、皿を蓋して溶媒のゆっくりした蒸発(
２日)をさせた。得られる膜は透明であり均質の厚さであり、操作のために十分
丈夫である。
膜を以下の方法を使用して評価した。
極性化し、＋６５０ｍＶ対Ａｇ／ＡｇＣｌに条件化した電気化学セルをCuprop
han膜で覆い、その上に試験膜の一部が重積していた。化学種の範囲(全て約１０
０μＭ濃度)に対する反応を測定した。それらはアスコルビン酸(Asc)、カテコー
ル(Cat)、ヒドロカフェイン酸(ＨＣＡ)、過酸化水素(Per)、パラセタモール(P'm
ol)およびドーパミン(Dop)を含み、結果は図７に示す。
界面活性剤修飾膜は、一般的に高い透過性を示し、リン酸緩衝液中でCupropan
血液透析膜のものを模倣し、超える可能性を有する。この透過性は、血液透析に
許容され、ｐＨ緩衝液に関係なく起こる。しかしながらカルボン酸をベースとす
る緩衝液(酸性ｐＨのコハク酸緩衝液)において、ＢＥＰで修飾されたＰＶＣ(図
８)の選択性が、ミリスチン酸イソプロピルで可塑化したＰＶＣで観察されるも
のに移行する。このＢＥＰで修飾したＰＶＣの移行機能は、広範囲の適用を有す
るように見える−酸性血液(ｐＨ７.２)で、腎臓保護適用における血液透析膜と
して使用し得る；あるいは、その低下した透過性のために、(ｐＨ＜３で)血液グ
ルコース測定のための電流滴定酵素電極の外膜として使用し得る。実施例７
上記のように、本発明の膜からの界面活性剤の連続漏出があることが望ましい
可能性がある。この実施例は、このような膜からの界面活性剤の損失を証明する
。
ＰＶＣおよび２％v/vのトウィン８０またはトリトンＸ−１００のいずれかを
含む膜を、上記の方法で製造した。次いで、得られた膜を蒸留水中に浸し、膜の
重量損失を１２時間に渡る時間中の種々の時点で測定した。結果を、自明な図９
に示す。界面活性剤損失は、自己洗浄膜の提供の観点で利点を有する。実施例８
制御された厚さの均質ＰＶＣ膜を、ＰＶＣ(分子量２００,０００)を１２重量
％(ＰＶＣの重量を基にして)含むＴＨＦ溶液を、非常に透過性のCuprophan透析
膜に適用し、スピンコーティング法を使用して、Cuprophan膜とＰＶＣ膜から成
る薄い構造を形成する(ここで、後者は１２％w/wPluronic F-68を含む)ことによ
り組み立てた。
(ｉ)グルタールアルデヒドマトリックスに固定化したラクテートオキシダーゼを
含む酵素層、
(ii)外膜として記載されている重積体、および
(iii)SPEES/PESの選択的内部層(実施例２により製造)
を含む酵素電極を構築した。
酵素電極を流動通過セルに提供し、試験を下記のように行った。
電極を、ある試験においては電極に緩衝化乳酸溶液を提供し、他の試験ではヘ
パリン処理血液を提供するために使用した、図１０に示すような２重内腔カテー
テルを使用した連続流動条件下で試験した。この後者の目的のために、ヘパリン
は右側から左側(図１０で見て)に、カテーテルの外側内腔に沿って流れる。血液
を、ヘパリンと血液の混合物が、左から右に流れながらカテーテルの内部内腔に
形成されるように、カテーテルの左側末端に提供する。得られるヘパリン処理血
液を、次いでセンサーに供給する。
試験を、血液３容量部およびヘパリン溶液７容量部(２００ＩＵ ml-1)の比率
で混合したヘパリンと混合した全血で行った。流速は１０ml ｈ-1であった。
図１１(ａ)は、３時間の時間中に全血を追跡する前(□)ｙ＝５４.３６６ｘ−
２.２３７および後(■)ｙ＝５０.６７８ｘ−１.７４３の流動通過乳酸酵素電極
の目盛りで得た結果を示す。目盛りが実質的に一定のままであることが見られる
。
図１１(ｂ)は、酵素電極でオンラインで標準分析器でのオフラインで測定した
血液乳酸濃度の間の相関を説明する：ｙ＝１.０４３ｘ＋０.０７８。ｒ2＝０.９
９８。ｎ＝９。
図１１(ｃ)は、全血サンプルにおける、酵素電極でオンラインで追跡した乳酸
の誘発段階変化を説明する；各プラトーは、安定状態読み取りに対応する。実施例９
Cuprophan透析膜およびＰＶＣ膜から成る重積体を、使用する界面活性剤の量
以外実施例８の記載のように製造した。
この実施例で製造する重積体の一つに関して、ＰＶＣ(分子量２１５,０００、
Scientific Polymer Products Inc.販売)は、(ＰＶＣの)６０重量％のPluronic
F-68を含んだ。この重積体を実施例８に記載のタイプの電極の構築に使用したが
、選択的内膜を除去した。
この実施例のために製造した更なる重積体は、５０重量％のPluronic F-68を
含むＰＶＣ(分子量９０,０００、Fluka販売)から製造した膜を含み、実施例８に
記載のタイプの電極の構築に使用した(即ち、SPEES-PES内膜を含んだ)。
試験を、これらの電極で、図１０に図説のタイプのカテーテルを使用して行い
、緩衝液中の１ｍＭ 乳酸の溶液を製造した(ヘパリン処理血液の代わりに)。０
.０５２８Ｍ Ｎａ2ＨＰＯ4、０.０１５６Ｍ ＮａＨ2ＰＯ4、０.０５１Ｍ Ｎ
ａＣｌおよび０.００１６Ｍ Ｋ2ＥＤＴＡを含むｐＨ７.４の緩衝液を本実施例
および以下の実施例で使用した。
結果を図１２に示すが、そこで
(ａ)選択的内膜を有せず、６０％w/w Pluronic F-68を含む電極を(◆)で示す、
および
(ｂ)SPEES-PES内膜を有し、ＰＶＣが５０％w/w Pluronic F-68を含むものを(◇)
で示す。
図１２から見られるように、両方の膜は乳酸透過性であるが、線(ａ)により示
されるものは、乳酸との反応が急速に減少し、基底に４５分以内に戻る程度に膜
の透過性の損失をもたらす、界面活性剤漏出に付された。線(ｂ)で示される膜は
、界面活性剤の十分な保持を示した。実施例１０
酵素電極を
(ｉ)ＰＶＣ(分子量９０,０００)が(ＰＶＣの)５０重量％のPluronic F-68を含む
、および
(ii)酵素層が２単位のカタラーゼを包含する
以外、実施例８に記載のように製造した。
同様の電極をまた製造したが、カタラーゼを除去した。
図１３は、緩衝液に溶解した種々の濃度の乳酸を使用した、図１０に図説のタ
イプの２重内腔カテーテルと組み合わせた流動通過酵素電極の目盛りを説明する
。図１３において、(●)はカタラーゼとの酵素重積体および(○)はカタラーゼ無
しの重積体を示す。
カタラーゼを含有する膜は、製造されるある過酸化水素の非分散“沈殿”の供
給により、センサーの動的反応の加速を提供する低い反応を提供する。実施例１１
(ｉ)ＰＶＣ(分子量９０,０００)が(ＰＶＣの)６０重量％のPluronic F-68を含む
、および
(ii)選択内膜はＰＴＦＥ、ＰＳまたはSPEES-PESであった
以外、実施例８に記載のタイプの酵素電極の範囲であった。
SPEES-PES膜を実施例２に記載のように製造した。ＰＳ(ポリスルホン)膜を、
分子量５０,０００のＰＳ(Aldrich販売)から、ＴＨＦ中に２％w/vで溶解し、溶
液を一晩放置することにより製造した。膜を先に記載のスピンコーティング法(
実施例４)で製造した。２％w/vポリマー溶液の１００−８００mlの適用量を使用
した。ＰＴＦＥ膜はUniversal Sensors Inc.販売のnr 4106であった。
酵素電極を、緩衝液に溶解させた種々の濃度の乳酸を提供するために使用した
図１０に図説のタイプの２重内腔カテーテルと組み合わせて使用し、目盛りを得
た。
結果を図１４に示すが、その中で(○)はＰＴＦＥ内膜の使用、(●)はＰＥＳお
よび(□)はSPEES-PESの使用を示す。
SPEES-PESが過酸化水素透過性の観点では優れているが、選択性および反応時
間が同等なため、ＰＴＦＥが良好な代替物であった。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ｃ１２Ｑ 1/00 Ｃ１２Ｑ 1/00
1/25 1/25
Ｇ０１Ｎ 27/327 Ｇ０１Ｎ 27/30 ３５３Ｚ
27/416 ３５３Ｂ
27/46 ３３６Ｈ
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ
Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ
，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ
，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，
ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ
Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ
，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，
ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ
Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ
，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，
ＶＮ
(72)発明者 チュレレイネン，マリカ
スウェーデン、エス−226 47ルンド、パ
ーテマス・グランド47番
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．界面活性剤を包含する合成ポリマー物質からなる、膜。 ２．合成ポリマー物質がポリ(ビニルクロライド)である、請求項１記載の膜。 ３．ポリ(ビニルクロライド)が１５０,０００から２５０,０００の範囲の分子 量(Ｍw)を有する、請求項２記載の膜。 ４．ポリ(ビニルクロライド)が約２００,０００の分子量を有する、請求項３ 記載の膜。 ５．０.１から２００ミクロンの厚さを有する、請求項１から４のいずれかに 記載の膜。 ６．界面活性剤が非イオン性界面活性剤である、請求項１から５のいずれかに 記載の膜。 ７．界面活性剤がポリオキシアルキレン残基から成るか、これらを含む、請求 項１から５のいずれかに記載の膜。 ８．アルキレンオキサイドがエチレンオキサイドおよび／またはプロピレンオ キサイドである、請求項７記載の膜。 ９．界面活性剤が式(Ｉ) の化合物である、、請求項８記載の膜。 １０．化合物(Ｉ)の分子量が５００から８００の範囲である、請求項９記載の 膜。 １１．化合物(Ｉ)の分子量が６００から７００の範囲である、請求項１０記載 の膜。 １２．界面活性剤がエチレンオキサイドとプロピレンオキサイドのブロックコ ポリマーを含む、請求項１から５のいずれかに記載の膜。 １３．ブロックコポリマーが５,０００から１０,０００の分子量を有する、請 求項１２記載の膜。 １４．ブロックコポリマーが７,０００から１０,０００の分子量を有する、請 求項１３記載の膜。 １５．界面活性剤がＬ−α−ホスファチジルコリンジパルミトイルである、請 求項１から５のいずれかに記載の膜。 １６．界面活性剤が式(II) の化合物である、請求項１から５のいずれかに記載の膜。 １７．界面活性剤の量が、合成ポリマーの５０％(w/w)より少ない、請求項１ から１６のいずれかに記載の膜。 １８．界面活性剤の量が、合成ポリマーの少なくとも５０％(w/w)である、請 求項１から１６のいずれかに記載の膜。 １９．合成ポリマーの重量を基本にして、６％から１００％の界面活性剤を含 む、請求項１２から１４のいずれかに記載の膜。 ２０．合成ポリマーの重量を基本にして、４０％から７０％の界面活性剤を含 む、請求項１９記載の膜。 ２１．界面活性剤の量が合成ポリマーの１５０％から２００％(w/w)である、 請求項１８記載の膜。 ２２．請求項１から２０にいずれかに記載の膜と固定化酵素を含む層を含む、 膜構造。 ２３．層がグルタールアルデヒドマトリックス中でウシ血清アルブミンと架橋 している酵素を含む、請求項２２記載の膜構造。 ２４．酵素がオキシダーゼである、請求項２２または２３記載の膜構造。 ２５．酵素がラクテートオキシダーゼである、請求項２４記載の膜構造。 ２６．酵素層がカタラーゼを包含する、請求項２４または２５に記載の膜構造 。 ２７．酵素を包含する層が膜と、妨害物に対する選択性を提供するための更な る膜の間に提供される、請求項２２から２６のいずれかに記載の膜構造。 ２８．選択的膜がスルホン化ポリ(エーテルエーテルスルホン)／ポリ(エーテ ルスルホン)ポリマーまたは酢酸セルロースを含む、請求項２７記載の膜構造。 ２９．サンプル中の興味の化学種の量を検出するための検出手段および、検出 手段とサンプルの間にバリアー機能および生物学的適合性境界面機能の両方を提 供する請求項１から２０のいずれかに記載の膜を含む、センサー装置。 ３０．検出システムが電気化学的電極システムを含む、請求項２９記載のセン サー装置。 ３１．電気化学的電極システムが非電位差計型を含む、請求項３０記載のセン サー装置。 ３２．電気化学的電極システムが電流滴定電極を含む、請求項３０記載のセン サー装置。 ３３．生物センサーである、請求項２９から３２のいずれかに記載のセンサー 装置。 ３４．生物センサーであり、膜の電極側に酵素が提供される、請求項２９から ３２のいずれかに記載のセンサー装置。 ３５．酵素が膜と電極の間に提供される層に固定化されている、請求項３４記 載のセンサー装置。 ３６．層がグルタールアルデヒドマトリックス中でウシ血清アルブミンに架橋 した酵素を含む、請求項３５記載のセンサー装置。 ３７．酵素がラクテートオキシダーゼである、請求項３４から３６のいずれか に記載のセンサー装置。 ３８．妨害物に対する選択性を提供するために、酵素と電極の間に更なる膜を 包含する、請求項３４から３７のいずれかに記載のセンサー装置。 ３９．選択的膜がスルホン化ポリ(エーテルエーテルスルホン)／ポリ(エーテ ルスルホン)ポリマーまたは酢酸セルロースを含む、請求請３８記載のセンサー 装置。 ４０．サンプル内の成分の量を検出するための手段および請求項１から２０の いずれかに記載の膜または請求項２２から２８のいずれかに記載の膜構造のいず れかを含むセンサー装置を使用し、該膜または膜構造がサンプルに接触するよう に位置し、サンプルと検出手段の間にバリアー機能と生物学的適合性境界面機能 の両方を提供するものであることを含む、サンプル中の選択成分の量を検出する 方法。 ４１．サンプルが全血であり、選択成分が乳酸である、請求項４０記載の方法 。 ４２．連続流動条件下で行う、請求項３８または３９記載の方法。
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