JPS6267442A - 酵素電極型のセンサ− - Google Patents

酵素電極型のセンサ−

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JPS6267442A
JPS6267442A JP61217853A JP21785386A JPS6267442A JP S6267442 A JPS6267442 A JP S6267442A JP 61217853 A JP61217853 A JP 61217853A JP 21785386 A JP21785386 A JP 21785386A JP S6267442 A JPS6267442 A JP S6267442A
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JP
Japan
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layer
enzyme
sensor
membrane
analyte
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Application number
JP61217853A
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English (en)
Inventor
パンカジ・マガンラル・ヴァドガマ
スティーヴン・チャークハウス
ウィリアム・マレン
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Imperial Chemical Industries Ltd
Original Assignee
Imperial Chemical Industries Ltd
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/001—Enzyme electrodes
    • C12Q1/002—Electrode membranes
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/817—Enzyme or microbe electrode

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、改良された膜を含む酵素電極型のセンサーに
関し、またそのセンサーを用いる分析方法に関する。
酵素電極は、医学及びその他の研究所で、殊に血液試料
及びその他の生理体液中のグルコース及び尿素のような
物質の測定のために次第に使用されている。そのような
電極は多くの文献に記載されているが、特記すべきもの
はクラーク（Ｃ１ａｒｋ）及びリオンズ（Ｌｙｏｎｓ）
の文献（１９６２年、アニュアルス・オノ・ザ・ニュウ
・ヨーク・アカデミイ・オブ・サイエンス、第１０２巻
第２９〜４５頁）ならびに米国特許第３５３９４５５号
（クラーク）及び同第３９７９２７４号にュウマン）明
細書である。普通、酵素電極の使用は、それ自体では電
気化学的に活性でないけれども、適当な酵素の存在下で
は、電極によって容易に検出されうる物質を生成する反
応に参加する物質を測定（決定）するために行なわれる
。酵素電極においては、酵素は、下に横たわる電極に近
接した重合体物質中に配置されることが多い。
酵素電極中で使用するための膜の性質を改善するだめに
莫大な量の研究がなされてきておシ、またこの目的のだ
めの多くの膜が発表されている。
しばしば用いられるタイプの膜の一例は、米国特許第３
９７９２７４号明細書にュウマン）に記載されている積
層膜である。この膜は、酵素信号を妨害するおそれがあ
る低分子量物質の通過を阻止しうる実質的に均質な物質
（例えば酢酸セルロース）の第１（すなわち内側）層；
酵素自体（酵素とブレンドされうるその他の物質と共に
あるいばそのような物質が共存しない）の密着層；及び
肥胞及びコロイド状要素の通過を阻止しつる多孔性担体
フィルムの第２層（この場合は外側層）；からなる。
グルコースの測定（決定）は、酵素電極による物質の測
定（決定）の−代表例とすることができる。グ゛ルコー
スオキシダーゼ酵素の存在下で下記の反応が起こるニ ゲルコースオキシダーゼ　。
グルコース＋０　　　　　　　　　　　　　　グルコン
酸＋Ｈ２０□この反応で生成される過酸化水素は、米国
特許第３９７９２７４号に記載の如き膜の第１の膜を通
過し、電極により測定されうる。
今日まで、数多くの困難により、酵素電極の利用が限定
されてきており、また日常分析（例えば血液試料の日常
分析）における酵素電極使用規模が制限されてきている
。これらの困難のうちで特に著しいものは、酵素触媒反
応についての基質である検体（例えばグルコース、ラク
テート等）に対する電極の応答の制限された線型性であ
る。その応答は検体の低濃度の限定された範囲にわたっ
てのみ線型であり、従って測定されるべき物質の濃度は
低くなければならず、まだ普通は、酵素電極を用いての
分析のためには原試料を稀釈した試料を用いなければな
らない。研究室外での日常分析のために稀釈試料を調製
することは、いつも実施可能であるとは限らず、また侵
襲監視のだめには不可能であろう。
本発明によれば、検出可能な物質にある酵素の存在下で
変化しうるある検体を測定するための酵素電極型のセン
サーであって： 電極と；その電極と該検体含有試料との間に配置された
、液体及び溶質を透過させうる膜と；からなり、 該膜が、１種またはそれ以上の酵素を含む層、及び該酵
素含有層と試料との間に配置される物質の層、からなり
、 そして５％以下の気孔率を有する制限された透過性の多
孔性物質から形成され、検体が通過しうる領域を、該物
質の層が含むことを特徴とする酵素電極型センサー、が
提供される。
さらには本発明によれば、液体及び溶質を透過させるこ
とができる膜でかつある検体と接触したときその検体を
検出可能な物質に変えることができるーまたはそれ以上
の酵素を含む膜を備えたセンサーの該膜の外側層に試料
を接触させ、そして該検出可能物質に対する該センサー
の応答を測定することからなる試料中の検体を分析する
方法であって： 該膜をなす層で酵素と試料との間になる層は、５チ以下
の気孔率を有する制限された透過性の多孔性物質から形
成された、検体が通過しうる領域を含むものであること
を特徴とする分析方法も提供される。
５％以下の気孔率を有する多孔性物質から形成された領
域により、その領域を含む層は制限された透過性を有す
るようになる。好ましくは、その層の有効面積の全体ま
たは主要部が、５％以下の気孔率を有する物質から形成
される。
本発明のセンサーにおける膜は、その最も単純な形態で
は、酵素含有層と、制限された透過性の層と、から構成
される。この単純な形態の場合には、制限された透過性
の層が外側層であり、ある検体を分析するための本発明
の方法において試料と直接に接触される。
しかし、その膜は、積層膜のタイプであるのが好ましく
、米国特許第３９７９２７４号明細書に記載されたタイ
プのものがその一例である。そのような積層膜は、酵素
含有層と電極との間に配置される第１（内側）層；酵素
含有層；及びその酵素含有層の他の面上の第２の物質層
；からなり、その第２層が「制限された透過性の層」で
ある。
この明細書の以下の記載において説明される本発明のセ
ンサーは、米国特許第３９７９２７４号明細書に記載さ
れるタイプの積層膜を含むものであるが、第１の層及び
第２の層を含み、制限された透過性を有する多孔性物質
からなる層がその第２層をなしている。
本発明のセンサー中の膜が、酵素含有膜以外にも、２枚
より多くの物質層を含みうろことは了解されるべきであ
る。例えば、第２の層、すなわち限定透過性の膜は、必
ずしも膜の最外層ではない。
第２の層（限定透過性の層）と試料との間には、さらに
別の−またはそれ以上の層（すなわち、第３、第４等の
層）があってもよい。しかし、多くの場合、外側層及び
その外表面が試料に接触されることになる。
一般に、第２の層で用いられる限定透過性をもつ多孔性
物質は重合体物質であるが、その他の適当な物質が使用
されることもある。従って、第２の層はレーザー光線に
よって切シ開かれた細孔を有する金属やガラスから形成
できる。
適当には、第２の物質層は、２％以下の気孔率を有する
物質から形成される。例えば０．００１％またはＯ，Ｏ
Ｏ５％〜０．５％の範囲内の、極めて低い気孔率が好ま
しい。
気孔率は、（気孔面積）×（気孔密度）Ｘ１００の積で
ある。低気孔率の最も好ましい物質は、０．０３ミクロ
ン以下、好ましくは０．０１〜０．０３ミクロンの平均
直径の気孔を弔する。しかし、０．　０３　ミクロンよ
シ大きな平均直径の気孔を有する物質であっても、もし
気孔密度が低減されているならば、うまく使用できるこ
とがある。従って、０２ミクロンまでの平均気孔直径を
有する物質は使用できる。適当な低気孔率の材料につい
ての見、噴気孔寸法及び見積気孔密度は下表の通りであ
る。
多孔性物質の第２の層のための適当な限定透過性の材料
を作るために取扱われうるその他の材質パラメーターと
しては、気孔の曲捻性（曲がり及び捻れ）がある。第２
の層の厚さも、透過性に影響する。
本発明のセンサーにおいて、膜の第２層は、拡散バリヤ
ーとして機能し、高分子量の化合物の通過を阻止ないし
制限し、また膜に対して、膜がその形状を保持するに足
りそして電極との適切な接触を維持するに足りる強度を
与える。第２層のために適当な多孔質物質としては、多
孔性のポリカーボネート、ポリウレタン、及び変性セル
ロース、殊に硝酸セルロース、酢酸セルロース及び再生
セルロースがある。また第２層として適当な物質として
は、２０，０００”ｔたはそれ以下の分子量カットオフ
（画分）の物質もある。迅速な電極応答を確保するには
、第２層の厚さは、２０ミクロン以下、特に１〜１０ミ
クロンの範囲内であるのが好ましい。第２層として特に
適当な物質は、００】５ミクロ７〜００２５ミクロンの
範囲内の平均直径の気孔を有する。
本発明のセンサーは脱着可能膜を有してよく、あるいは
それは密着膜をもつ使い捨て式のものであってもよい。
本発明のセンサーのために適当な電極の形成に用いられ
る物質としては、不活性金属及び／または炭素がある。
センサーが、米国特許第３９７９２７４号明細書に記載
されるタイプの積層膜を備えている場合、酵素含有層と
電極との間に配置されるべき第１層は、ポリメチルメタ
クリレート；ポリウレタン；酢酸セルロース；あるいは
アスコルビン酸及びチロシンのような電気活性妨害化合
物類の通過を制限ないし防止するその他の多孔性物質；
から形成されるのが適当である。第１層は０２２ミフロ
ン〜、０ミクロンの範囲内の厚さを有するのが適当であ
る。
本発明のセンサー中に存在する酵素は、膜中に適宜な方
式で配置できる。積層膜においては、酵素は多孔性物質
の第１及び２層間に存在して、両層の間の結合を形成す
るのが好ましい。この場合には（また一般的には）、酵
素は、交叉結合を生じさせる物質と混合することにより
固定化されているのが好ましい。この目的のために極め
て適当な交叉結合用物質は、グルタルアルデヒドであシ
、アルフミンのようなタンパク質及びその他の物質も使
用できる。センサーからの迅速かつ安定な読み取υがで
きるようにするには、酵素含有層が薄いこと、すなわち
５ミクロン以下の厚さであることが好ましい。
本発明のセンサーにおいて使用されるべき酵素は、濃度
を決定されるべき検体に依存して選定される。もし検体
がグルコースであるならば、酵素は例ｔばグルコースオ
キシダーゼセであろう。存在してもよいその他の酵素と
しては、尿酸の分析のためにはウリカーゼがあり、まだ
乳酸の分析のためにはラクテートオキツタ゛−ゼがある
。２１重まだはそれ以上の酵素からなる酵素系が存在し
てもよい。
グ゛ルコースの分析のために用いられる本発明センサー
で使用する積層膜は、下記の諸工程を含む方法によって
調製できる： （１）　　１１ｉ’１ｇのグルコースオキシダーゼを５
０μｌの（１００ｍｇ／ｍｌ　）アルフミン中に溶解す
る。
（２）３μｌの１２５係グルタルアルデヒド溶液を、顕
微鏡ガラススライド９上で３μｌの上記酵素／アルブミ
ン混合物と混合する。
（３）上記工程で得られた１μｌの混合物を、５チ以下
の気孔率及び平均直径０．　０３　ミクロン以下の気孔
を有するポリカーボネートフィルム（大きさ１α）上に
塗布する。
（４）　　この酵素層の池の表面を即座に薄い酢液セル
ロースフィルムでおおい、得られる積層膜ヲカラススラ
イド゛の間で３分間把持する。上記の工程手順で作られ
た積層膜は、把持ガラススライドの間から持り出しだ後
に、白金電極に適用して（酢酸セルロースフィルムが電
極に最も近く置かれ、第１層をなす）本発明のセンサー
を形成できる。
本発明の分析方法を使用すると、「検体濃度」対「セン
サ一応答」の関係グラフが線型を示す濃度範囲域が拡大
するという利点がある。従来の諸方法では、線型を示す
範囲域は、グルコースについて、わずかに約３ミリモル
／ｌの濃度までにすぎなかった。本発明方法を用いると
線型を示す範囲域は増大し、それは５０ミリモル／ｌの
グルコース濃度またはそれ以上にさえも延長する。高濃
度における線型性は、酵素層中への基質の進入の制限に
よって達成され、従って感度のいく分かの損失が伴なう
。かくしてこの線型範囲は、血液サンプル（未稀釈）中
に予想されうるグルコース濃度を包含し、それにより血
中グルコース濃度を一層容易に分析測定できるようにす
る。これは、数多くの測定が規則的にかつ最ｌトの試料
調製で行なわれなければならない場合には、著しく有利
である。また欧州特許出願第８６３０３９０７．９　明
細書に記載されるように、反応性の基を有するオルガノ
・シランからなる媒質を、膜の第２層に塗着することに
よっても、線型性濃度範囲を延長することができる。か
かる処理を本発明のセンサー中の膜の第２層に対して応
用して、その組合せ効果及びさらに改善された線型性を
得ることができる。
本発明を添付第１図により説明する。第１図において、
符号１は、気孔率０．４２％のポリカーボネートフィル
ムから作られた第２層であシ；符号２は、アルブミンに
溶解され、グルタルアルデヒドと混合されたグルコース
オキシダーゼ酵素の層であシ；符号３は、酢酸セルロー
スから作られた第１層であり；符号４は、白金作用電極
であり；そして符号５は銀参照電極である。層１，２及
び３は一緒になって積層膜を形成している。白金作用電
極４はアノードとして機能し、銀参照篭憔５はカソード
として機能する。膜は、外側（第２）層１の外周縁６付
近で外側層１を下向きに押し付けているパースＲツク（
有機ガラス）リングによって、電極上の所定位置に保持
される。
第１図に例示しだセンサーの使用を以下の実施例で示す
。
実施例 ３０　ｍ？Ａｌｌのグルコースオキシダーゼ酵素（Ｐ！
；、　Ｃ，１，１，３，４）及び２００　ｍｙ／ｍｌの
アルブミンを含む水性溶液を、５０μ９７ｍ１のグルタ
ルアルデヒドを含む溶液の同容量と混合した。０，０５
ミクロンの平均気孔直径の「ヌクレポア（ＮＵＣＬＥＰ
ＯＲＥ：商標）ポリカーボネートのフィルム片（大きさ
ｌＣｒｎ２）を、上記混合溶液の５μｌに曝してそのフ
ィルムを酵素で含浸した。この例において、このフィル
ムは酵素のだめの支持体として機能するものであシ、セ
ンサーから得られる応答の線型性には効果を与えないも
のである。
上記の酵素含浸フィルムをセンサーの作用及び参照電極
の上に配置した〔このものは５ミリモル／ｌの塩化ナト
リウムを含む０．０６７　Ｍの燐酸塩緩衝液（ｐＨ７，
４）で予め湿めらせて、作用及び参照電極間の電解的接
触が得られるようにしてあった〕。
第２層として研究検討されるべきフィルムを、その酵素
含浸フィルム上に配置した。次いで電極体のスクリュー
取付は式頂部を置き、締結して、上記の積層膜にわずか
な緊張を与えた。次いでこの膜を試験した。上側のフィ
ルム（第２層として試験されるべきフィルム）は、別の
フィルムと交換しうるので、いくつかの異なる第２層に
ついて同一の支持酵素層を使用することができた。
この実施例で第２層として試験したフィルムは下記の通
りであった。
（１）　　別の０．　０５　ミクロンの平均気孔直径の
１ヌクレポア」ポリカーボネートフィルム。
（２１０，０１５ミクロンの平均気孔直径の「ヌクレポ
ア」ポリカーボネートフィルム。
（３）０．０１ミクロンの平均気孔直径を有するシュラ
イチャ・シュル（Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ　ａｎｄ　５ｃ
ｈｕ１１）社製の再生セルロース（ＲＣ５２）。
フィルム（１）を用いてのセンサーの応答線型性は７ミ
リモル／ｌまで及んだ。フィルム（２）及び（３）を用
いての結果は第２及び３図にそれぞれ示されておシ、こ
れらは縦軸の電流密度μＡ／ｃｒｎ２と横軸のグルコー
ス濃度ミリモル／ｌとの関係グラフである。これらは、
はるかに大きな線型性範囲を示しテオリ、フィルム（２
）については２０ミリモル／１以上であり、フィルム（
３）については少なくとも５０ミリモル／１以上である
。
フィルム（２）についての応答時間（９ｓ％）は３０〜
６０秒であり、フィルム（３）についての応答時間（９
８係）は２０分であった。フィルム（３）についての応
答時間（９０％）は７分であった。
実施例２ ラクテートオキシダーゼ酵素（］ｌ！；、　Ｃ，１，１
，３゜２、）を用いて実施例１を繰返えした。第２層と
して試験したフィルムは実施例１のフィルム（１）及び
（２）であり、それぞれ００５ミクロン及び００１５ミ
クロンの平均気孔直径を有していた。
フィルム（１）を用いてのセンサーの応答線型性は０２
ミリモル／ｌであった。フィルム（２）を用いての結果
は第４図に示されており、これは縦軸の電流密度μＡと
横軸のラクテート濃度ミリモル／ｌとの関係グラフであ
る。第２層として小さい気孔のフィルムを用いての線型
性は、この場合も、大きい気孔のフィルムを用いた場合
よりも、はるかに犬である。この例においてフィルム（
２）を用いて少なくとも４ミリモル／１！の線型性が達
成され、応答時間は１〜２分であった。
実施例３ ０、００５〜００１０ミクロンの範囲内の指示（公称）
気孔寸法を有するシュライチャ・シュル社製の再生セル
ロースフィルム（ＲＣ５２）を第２層として試験するた
めに実施例１の方法を用いた。この結果を第５図に示し
である。これは縦軸の電流密度μＡと横軸のグルコース
濃度ミ’）モル／ｌとの関係グラフである。このグラフ
はセンサーの応答が広い濃度範囲にわたって線型である
ことを示している。
実施例４ ０、０　Ｏ５〜００１０ミクロンの範囲内の指示（公称
）気孔寸法を有するシュライチャ・シュル社製の酢酸セ
ルロース（ＡＣ６２）を第２層として試験するために実
施例１の方法を用いた。この結果を第６図に示しである
。これは縦軸の電流密度μＡと横軸のグルコース濃度ミ
リモル／ｅとの関係グラフである。このグラフはセンサ
ーの応答は広い濃度範囲にわたり線型であることを示し
ている。
【図面の簡単な説明】
第１図は本発明のセンサーの一例の断面図である。 第２及び３図は実施例１、第４図は実施例２、第５図は
実施例３、第６図は実施例４、のそれぞれの結果を示す
グラフであり、それぞれのグラフの縦軸は電流密度（μ
Ａ〆見２）そし、て横軸は検体（グルコースまたはラク
テート）の濃度（ミリモル／ｌ）である。 ｌ：第２の層　　２：酵素含有層 ３：第１の層　　４：白金作用電極（アノード）５：銀
参照電極（カンード） （外５名） Ｄ−プルコース１塵 Ｆｌ（ｉ、３．　　　　　（′ 七 グルゴース：棗塵 デルゴー又濃廣

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）検出可能な物質にある酵素の存在下で変化しうる
    ある検体を測定するための酵素電極型のセンサーであつ
    て： 電極と；その電極と該検体含有試料との間に配置された
    液体及び溶質を透過させうる膜と；からなり、 該膜が、１種またはそれ以上の酵素を含む層、及び該酵
    素含有層と試料との間に配置される物質の層、からなり
    、 そして、５％以下の気孔率を有する制限された透過性の
    多孔性物質から形成され、検体が通過しうる領域を、該
    物質の層が含むことを特徴とする上記センサー。
  2. （２）第１の物質層と第２の物質層との間に配置された
    酵素含有層からなる積層膜を備え、該第１の層が該酵素
    含有層とセンサー中の電極との間にある特許請求の範囲
    第１項に記載のセンサー。
  3. （３）膜の第１の層はポリメチルメタクリレート、酢酸
    セルロースまたはポリウレタンから形成されたものであ
    る特許請求の範囲第２項に記載のセンサー。
  4. （４）制限された透過性の多孔性物質は、ポリカーボネ
    ートまたは改質セルロースから形成されたものである特
    許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載のセンサー。
  5. （５）制限された透過性の多孔性物質は、それを含む層
    の有効面積の全体を形成している特許請求の範囲第１〜
    ４項のいずれかに記載のセンサー。
  6. （６）制限された透過性の多孔性物質は、０．０３ミク
    ロン以下の平均直径の気孔を有する特許請求の範囲第１
    〜５項のいずれかに記載のセンサー。
  7. （７）気孔は０．０１〜０．０３ミクロンの範囲内の平
    均直径を有する特許請求の範囲第６項に記載のセンサー
    。
  8. （８）制限された透過性の多孔性物質は２％以下の気孔
    率を有する特許請求の範囲第１〜７項のいずれかに記載
    のセンサー。
  9. （９）気孔率が０．００５％〜０．５％の範囲内である
    特許請求の範囲第８項に記載のセンサー。
  10. （１０）液体及び溶質を透過させることができる膜でか
    つその存在下で検体を検出可能な物質に変えることがで
    きる−またはそれ以上の酵素を含む膜を備えたセンサー
    の該膜の外側層に試料を接触させ、そして該検出可能物
    質に対する該センサーの応答を測定することからなる試
    料中の検体を分析する方法であつて： 該膜をなす層で酵素と試料との間になる層は、５％以下
    の気孔率を有する制限された透過性の多孔性物質から形
    成され、検体が通過しうる領域を含むものであることを
    特徴とする上記方法。
JP61217853A 1985-09-16 1986-09-16 酵素電極型のセンサ− Pending JPS6267442A (ja)

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GB858522834A GB8522834D0 (en) 1985-09-16 1985-09-16 Sensor

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DK (1) DK169882B1 (ja)
ES (1) ES2002348A6 (ja)
FI (1) FI91023C (ja)
GB (1) GB8522834D0 (ja)
GR (1) GR862368B (ja)
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