JP2002510302A

JP2002510302A - ピロリジン誘導体育毛用組成物及びその使用

Info

Publication number: JP2002510302A
Application number: JP50273499A
Authority: JP
Inventors: エス．ハミルトン、グレゴリー; ピー．スタイナー、ジョゼフ
Original assignee: ジーピーアイニルホールディングスインコーポレイテッド
Priority date: 1997-06-04
Filing date: 1998-06-03
Publication date: 2002-04-02
Also published as: TW518220B; AU7716498A; CA2292910C; EP0983054B1; CA2292965C; ZA984621B; US6239164B1; US6191125B1; US6177455B1; ZA984778B; US20010029263A1; EP0983054A1; JP4068164B2; AU751057B2; EP1479373B1; TW501931B; JP2002510301A; AU7716998A; DE69836878D1; EP1479373A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、ピロリジン誘導体類を使用して脱毛症を治療するため及び発毛を促進するための医薬組成物及び方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】ピロリジン誘導体育毛用組成物及びその使用本出願は、１９９７年６月４日に提出された米国特許出願番号第０８／８６９，４２６号の一部継続出願であり、その全内容は参照してここに組み込まれる。発明の背景１．発明の分野本発明は、低分子量ピロリジン誘導体類を使用して脱毛症を治療するため及び発毛を促進するための医薬組成物及び方法に関する。２．関連技術の説明脱毛症は様々な状態において発生する。これらの状態には、男性型脱毛症、老人性脱毛症、円形脱毛症、基礎皮膚病変又は腫瘍に随伴する疾患、並びに例えば栄養障害及び内分泌障害のような全身性障害が含まれる。脱毛症を惹起する機序は極めて複雑であるが、一部の例では加齢、遺伝的素因、男性ホルモンの活性化、毛包への血液供給の消失、及び頭皮異常に帰することができる。免疫抑制薬であるＦＫ５０６、ラパマイシン及びシクロスポリンは強力なＴ細胞特異的免疫抑制薬としてよく知られており、臓器移植後の移植片拒絶反応に対して効果的である。ＦＫ５０６（Ｙａｍａｍｏｔｏら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１９９４，１０２，１６０−１６４、Ｊｉａｎｇら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１９９５，１０４，５２３−５２５）及びシクロスポリン（Ｉｗａｂｕｃｈｉら、Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｓｃｉ．１９９５，９，６４−６９）の経口投与以外の局所適用は用量依存法で発毛を促進することが報告されている。脱毛症の１つの形である円形脱毛症は、自己免疫活性と関連することが明らかになっている、従って、局所適用された免疫抑制化合物がそのタイプの脱毛症の治療において有効性を示すことは予想される。ＦＫ５０６の発毛促進作用は、これまで発毛を促進するためのＦＫ５０６及びそれに関連する構造をカバーする国際特許出願の主題となっていた（Ｈｏｎｂｏら、ＥＰ０４２３７１４Ａ２）。Ｈｏｎｂｏらは、免疫抑制作用が既知である相当に大きな三環式化合物の毛髪再活性化剤としての使用について開示している。ＦＫ５０６及び関連薬剤の発毛促進及び再活性化作用は多くの米国特許に開示されている（Ｇｏｕｌｅｔら、米国特許第５，２５８，３８９号、Ｌｕｌｙら、米国特許第５，４５７，１１１号、Ｇｏｕｌｅｔら、米国特許第５，５３２，２４８号、Ｇｏｕｌｅｔら、米国特許第５，１８９，０４２号、及びＯｋら、米国特許第５，２０８，２４１号、Ｒｕｐｐｒｅｃｈｔら、米国特許第５，２８４，８４０号、Ｏｒｇａｎら、米国特許第５，２８４，８７７号）。これらの特許はＦＫ５０６関連化合物を特許請求している。これらの特許は毛髪再活性化方法を特許請求してはいないが、毛髪の成長をもたらす目的でのＦＫ５０６の既知の使用を開示している。ＦＫ５０６（及びＨｏｎｂｏらの特許において特許請求された変形）に類似して、これらの特許に特許請求された化合物は相当に大きい。さらに、上記の特許は、それに対してＦＫ５０６の有効性がよく知られている自己免疫関連疾患において使用するための免疫抑制化合物に関している。その他の米国特許は、シクロスポリン及び関連化合物の毛髪再活性化を目的とする使用を開示している（Ｈａｕｅｒら、米国特許第５，３４２，６２５号、Ｅｂｅｒｌｅ，米国特許第５，２８４，８２６号、Ｈｅｗｉｔｔら、米国特許第４，９９６，１９３号）。これらの特許も又、自己免疫疾患を治療するために有用な化合物に関しており、シクロスポリン及び関連免疫抑制化合物の発毛促進を目的とする既知の使用について言及している。しかし、免疫抑制化合物は、定義によれば免疫系を抑制し、さらにその他の毒性副作用を示す。従って、毛髪再活性化化合物として有用な非免疫抑制性の低分子量化合物に対する必要がある。ＨａｍｉｌｔｏｎとＳｔｅｉｎｅｒは米国特許第５，６１４，５４７号において、イムノフィリンＦＫＢＰ１２に結合して神経成長を促進するが、免疫抑制作用が欠如している新規のピロリジンカルボキシレート化合物を開示している。思いがけなく、これらの非免疫抑制化合物がＦＫ５０６に類似する有効性で発毛を促進することが発見されている。しかもそれらの新規の低分子量構造及び非免疫抑制特性は、先行技術において発見されたＦＫ５０６及び関連免疫抑制化合物とは相違する。発明の概要本発明は、動物において脱毛症を治療するため又は発毛を促進するための方法に関し、前記動物に有効量のピロリジン誘導体を投与することを含む。本発明はさらに、下記を含む医薬組成物に関する；（ｉ）動物において脱毛症を治療するため又は発毛を促進するための有効量のピロリジン誘導体、及び（ｉｉ）製薬学的に容認可能な担体。本発明の方法及び医薬組成物に使用されるピロリジン誘導体はＦＫＢＰ型イムノフィリン類に対する親和性を有し、重大な免疫抑制活性を発揮しない。図面の簡単な説明図１は、毛髪再生実験のために剃毛される前のＣ５７Ｂｌａｃｋ６マウスの写真である。図２は、賦形剤により処置されたマウスの６週間後の写真である。図２は、賦形剤（コントロール）が投与された場合には剃毛領域が新規の発毛によって３％未満しか被覆されないことを示している。図３は、本出願の非免疫抑制性ピロリジン誘導体ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドの１つである１０μＭのＧＰＩ１０４６を用いて処置されたマウスの６週間後の写真である。図３は、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドの顕著な作用を示しており、剃毛領域の９０％が新規の発毛によって被覆されている。図４は、３０μＭのＧＰＩ１０４６を用いて処置されたマウスの６週間後の写真である。図４は、剃毛領域において実質的に完全な毛髪再成長を達成する非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドの顕著な能力を示している。図５は、賦形剤、ＦＫ５０６、並びにＧＰＩ１０４６を含む種々の非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドを用いて治療されたＣ５７Ｂｌａｃｋ６マウスについての各識別化合物による１４日間の処置後の相対発毛指数を示した棒グラフである。図５は、広く様々の非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドにより促進された顕著な早期発毛を証明している。発明の詳細な説明定義 “脱毛症”は、制限なくアンドロゲン性脱毛症（男性型脱毛症）、中毒性脱毛症、老人性脱毛症、円形脱毛症及び抜毛癖（トリコチロマニー）を含む不十分な発毛及び部分的若しくは完全な毛髪の消失を意味する。脱毛症は、毛髪周期（ヘアサイクル）が妨害された結果として生じる。最も頻回に見られる現象は、細胞増殖の休止に起因する毛髪成長又は成長期（アナゲン）の短縮である。これは結果として退行期（カタゲン）の早期の開始を生じさせ、さらに毛包が真皮乳頭から剥離して毛髪が抜け落ちる毛嚢発育休止期（テロゲン）に達する。脱毛症には、遺伝的要素、加齢、局所性及び全身性疾患、有熱状態、精神的ストレス、ホルモン問題及び医薬品の続発性作用を含む様々な病因がある。 “ＧＰＩ１６０５”は、下記の式の化合物を表す： “ＧＰＩ１０４６”は、下記の式の化合物である３−（３−ピリジル）−１ −プロピル（２ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）− ２−ピロリジンカルボキシレートを表す： “ＧＰＩ１３１２”は、下記の式の化合物を表す： “ＧＰＩ１５７２”は、下記の式の化合物を表す： “ＧＰＩ１３８９”は、下記の式の化合物を表す： “ＧＰＩ１５１１”は、下記の式の化合物を表す： “ＧＰＩ１２３４”は、下記の式の化合物を表す： “異性体”は、同一分子式を有する相違する化合物を意味する。“立体異性体 ”は、原子が間隙内に配列される方法だけが相違する異性体である。“鏡像異性体”は、相互にスーパーインポーズすることのできない鏡像である一対の立体異性体である。“ラセミ混合物”は、個々の鏡像異性体の等しい部分を含有する混合物を意味する。“非ラセミ混合物” は、個々の鏡像異性体又は立体異性体の等しくない部分を含有する混合物である。 “製薬学的に容認可能な塩、エステル、又は溶媒和物”は、望ましい薬理学的活性を有し、生物学的にもその他の点でも不適切ではない標題化合物の塩、エステル、又は溶媒和物を意味する。塩、エステル又は溶媒和物は、例えば酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチル酸塩、２−ナフタレン硫酸塩、ニコチン酸塩、オキサル酸塩、硫酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデンセン酸塩のような無機酸と一緒に形成することができる。塩基性の塩、エステル類又は溶媒和物の例には、アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩のような有機塩との塩、Ｎ−メチル−Ｄ −グルカミン、及びアルギニン、リシンその他のようなアミノ酸類との塩が含まれる。同様に、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル及びブチル塩化物、臭化物及びヨウ化物のような低級アルキルハロゲン化物類、ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル硫酸塩のようなジアルキル硫酸塩類、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル塩化物、臭化物及びヨウ化物のような長鎖ハロゲン化物類、ベンジル及びフェネチル臭化物のようなアラルキルハロゲン化物、及びその他のような物質を用いて四分化できる。それによって水溶性若しくは油溶性又は分散性生成物が得られる。 “毛髪周期”は毛包の生活環を表し、下記の３期を含む。（１）頭毛が関係する限りにおいて、約３〜５年間持続する活動的な毛髪生長の期間である成長期（アナゲン）、（２）頭毛が関係する限りにおいて、約１〜２週間持続する成長が停止して毛包が萎縮する期間である退行期（カタゲン）、及び（３）頭毛が関係する限りにおいて、約３〜４ヶ月間持続する毛髪が漸進的に分離して最終的に抜け落ちる休止期である毛嚢生育休止期（テロゲン）。通常は、毛包の８０〜９０パーセントが成長期、１％未満が退行期、そして残りは毛嚢生育休止期にある。毛嚢生育休止期には、毛髪は均一な径及び僅かに球状の非着色毛根を有する。これとは対照的に、成長期には、毛髪は根部に大きな着色球を有する。 “発毛を促進すること”は毛髪の発毛を維持すること、惹起すること、刺激すること、促進すること又は再活性化させることを意味する。 “脱毛症を治療すること”は下記を表す：（ｉ）脱毛症にかかりやすい可能性がある動物において脱毛症を予防すること、及び／又は（ｉｉ）脱毛症を阻害、遅延若しくは減少させること、及び／又は（ｉｉｉ）発毛を促進すること、及び／又は（ｉｖ）毛髪周期の成長期を延長させること、及び／又は、（ｖ）軟毛を硬毛として成長するように転換させること。硬毛は、毛包の球が真皮の深部に位置する粗大な着色された長い毛髪である。これとは対照的に、軟毛とは毛球が真皮において表在性に位置する細くて薄い着色されていない短い毛髪である。脱毛症が進行するにつれて、毛髪は硬毛から軟毛型に変化する。本発明の方法本発明は、動物において脱毛症を治療するため又は発毛を促進するための方法に関し、前記動物に有効量のピロリジン誘導体を投与することを含む。本発明の方法は、特に男性型脱毛症、老人性脱毛症、円形脱毛症、基礎皮膚病変又は腫瘍から発生した脱毛症、化学療法及び放射線療法のような癌療法から発生した脱毛症、並びに例えば栄養障害及び内分泌障害から発生した脱毛症を治療するために有用である。本発明の医薬組成物本発明はさらに下記を含む医薬組成物に関する。（ｉ）動物において脱毛症を治療するため又は発毛を促進するための有効量のピロリジン誘導体、及び（ｉｉ）製薬学的に容認可能な担体。ピロリジン誘導体類本発明の方法及び医薬組成物に使用されるピロリジン誘導体類は、ＦＫＢＰ１２のようなＦＫＢＰ型イムノフィリン類に対して親和性を有する低分子量化合物である。ピロリジン誘導体がＦＫＢＰ型イムノフィリンに結合すると、結合タンパク質のプロリル−ペプチジルシス−トランスイソメラーゼ、若しくはロタマーゼ活性を阻害することが発見されている。これらの化合物には重大な免疫抑制活性が含まれていない。式Ｉピロリジン誘導体は下記の式Ｉの化合物、又は製薬学的に容認可能な塩、エステル、若しくはそれらの溶媒和物であってよい。式中、Ｒ₁は、Ｃ₁−Ｃ₉直鎖若しくは分枝鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₉直鎖若しくは分枝鎖アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニル又はＡｒ₁であるが、このとき前記Ｒ₁は置換されないか又はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂− Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニル、ヒドロキシ、及びＡｒ₂からなる群から独立して選択された１以上の置換基と置換される。Ａｒ₁及びＡｒ₂は、１−ナプチル、２−ナプチル、２ −インドリル、３−インドリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３− チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル及びフェニルからなる群から独立して選択されるが、このとき前記Ａｒ₁は置換されないか又は水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₂− Ｃ₄アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、及びアミノからなる群から独立して選択された１以上の置換基と置換される。ＸはＯ、Ｓ、ＣＨ₂若しくはＨ₂である、ＹはＯ又はＮＲ₂であるが、このときＲ₂は水素若しくはＣ₁−Ｃ₆アルキルである、及び、ＺはＣ₁−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルキル又はＣ₂−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルケニルであるが、このとき前記ＺはＡｒ₁、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、及びＣ₃ −Ｃ₈シクロアルキルと置換されたＣ₁−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルキル又はＣ₂ −Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルケニルからなる群から独立して選択された１以上の置換基と置換される、又はＺは下記の断片である。式中、Ｒ₃は置換されないか又はＣ₃−Ｃ₈シクロアルキル若しくはＡｒ₁と置換されるＣ₁−Ｃ₉直鎖若しくは分枝鎖アルキルである、Ｘ₂はＯ又はＮＲ₅であるが、このときＲ₅は水素、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルキル及びＣ₂−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルケニルからなる群から選択される、及びＲ₄はフェニル、ベンジル、Ｃ₁−Ｃ₅直鎖若しくは分枝鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₅ 直鎖若しくは分枝鎖アルケニル、フェニルと置換されたＣ₁−Ｃ₅直鎖若しくは分枝鎖アルキル、及びフェニルと置換されたＣ₂−Ｃ₅直鎖若しくは分枝鎖アルケニルからなる群から選択される。式Ｉの好ましい実施態様では、Ｚ及びＲ₁は親油性である。式Ｉのより好ましい実施態様では、化合物は下記からなる群から選択される：３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−フェニル−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−（４，５−ジクロロフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−（４，５−ジクロロフェニル）−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ） −１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−（４，５−メチレンジオキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−（４，５−メチレンジオキシフェニル）−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−シクロヘキシル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−シクロヘキシル−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、（１Ｒ）−１，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、（１Ｒ）−１，３−ジフェニル−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１ −（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−３−フェニル−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、（１Ｒ）−１−（４，５−ジクロロフェニル）−３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−シクロヘキシル）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−４−シクロヘキシル）ブチル−２−ピロリジンカルボキシレート、３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２ −ジオキソ−２−［２−フラニル］）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−［２−チエニル］）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−［２−チアゾリル］）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−フェニル）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、１，７−ジフェニル−４−ヘプチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２ −ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソ−４−ヒドロキシブチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、１−［１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン］ −Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル、１−［１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン］ −Ｌ−ロイシンエチルエステル１−［１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン］ −Ｌ−フェニルグリシンエチルエステル、１−［１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン］ −Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル、１−［１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン］ −Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル、１−［１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン］ −Ｌ−イソロイシンエチルエステル、及び、それらの製薬学的に容認可能な塩類、エステル類、及び溶媒和物類。式ＩＩピロリジン誘導体は、さらに下記の式IIの化合物、又はその製薬学的に容認可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物であってよい。式中、Ｒ₁は、Ｃ₁−Ｃ₉直鎖若しくは分枝鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₉直鎖若しくは分枝鎖アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニル又はＡｒ₁であるが、このとき前記Ｒ₁は置換されないか又はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂− Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニル、ヒドロキシ及びＡｒ₂からなる群から独立して選択された１以上の置換基と置換される、Ａｒ₁及びＡｒ₂は、１−ナプチル、２−ナプチル、２−インドリル、３−インドリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル及びフェニルからなる群から独立して選択されるが、このとき前記Ａｒ₁は置換されないか又は水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、及びアミノからなる群から独立して選択された１以上の置換基と置換される、Ｚは、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルキル又はＣ₂−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルケニルであるが、このとき前記ＺはＡｒ₁、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、及びＣ₃−Ｃ₈シクロアルキルと置換されたＣ₁−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルキル又はＣ₂−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルケニルからなる群から独立して選択された１以上の置換基と置換される、又はＺは下記の断片である。式中、Ｒ₃は置換されないか又はＣ₃−Ｃ₈シクロアルキル若しくはＡｒ₁と置換されるＣ₁−Ｃ₉直鎖若しくは分枝鎖アルキルである、Ｘ₂は、Ｏ又はＮＲ₅であるが、このときＲ₅は水素、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルキル及びＣ₂−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルケニルからなる群から選択される、及びＲ₄は、フェニル、ベンジル、Ｃ₁−Ｃ₅直鎖若しくは分枝鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₅ 直鎖若しくは分枝鎖アルケニル、フェニルと置換されたＣ₁−Ｃ₅直鎖若しくは分枝鎖アルキル、及びフェニルと置換されたＣ₂−Ｃ₅直鎖若しくは分枝鎖アルケニルからなる群から選択される。式IIの好ましい実施態様では、Ｒ₁はＣ₁−Ｃ₉直鎖若しくは分枝鎖アルキル、２−シクロヘキシル、４−シクロヘキシル、２−フラニル、２−チエニル、２− チアゾリル及び４−ヒドロキシブチルからなる群から選択される。式IIの他の好ましい実施態様では、Ｚ及びＲ₁は親油性である。式III ピロリジン誘導体は、さらに下記の式IIIの化合物、又はその製薬学的に容認可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物であってよい。式中、Ｚ’は下記の断片である。式中、Ｒ₃はＣ₁−Ｃ₉直鎖若しくは分枝鎖アルキル又は未置換のＡｒ₁であるが、このとき前記アルキルは置換されないか又はＣ₃−Ｃ₈シクロアルキル若しくはＡｒ₁と置換される、Ｘ₂は、Ｏ又はＮＲ₅であるが、このときＲ₅は水素、Ｃ₁−Ｃ₅直鎖若しくは分枝鎖アルキル及びＣ₂−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルケニルからなる群から選択される、Ｒ₄は、フェニル、ベンジル、Ｃ₁−Ｃ₅直鎖若しくは分枝鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₅ 直鎖若しくは分枝鎖アルケニル、フェニルと置換されたＣ₁−Ｃ₅直鎖若しくは分枝鎖アルキル、及びフェニルと置換されたＣ₂−Ｃ₅直鎖若しくは分枝鎖アルケニルからなる群から選択される、及びＡｒ₁は、式IIで定義されている通りである。式IIIの好ましい実施態様ではＺ’は親油性である。式IV ピロリジン誘導体は、さらに下記の式IVの化合物であってよい。式中、Ｒ₁はＣ₁−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル又はＡｒ₁であるが、このとき前記アルキル若しくはアルケニルは置換されないか又はＣ₃−Ｃ₆シクロアルキル若しくはＡｒ₂と置換される、Ａｒ₁及びＡｒ₂は、２−フリル、２−チエニル及びフェニルからなる群から独立して選択される、Ｘは、酸素及び硫黄からなる群から選択される、Ｙは酸素である、Ｚは、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルキル又はＣ₂−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルケニルであるが、このとき前記Ｚは各々が水素及びＣ₁−Ｃ₆アルコキシからなる群から独立して選択された１以上の置換基を有する２−フリル、２−チエニル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、ピリジル、及びフェニルからなる群から独立して選択された１以上の置換基と置換される。式IVの好ましい実施態様ではＺ及びＲ₁は親油性である。式IVの他の好ましい実施態様では化合物は下記からなる群から選択される。３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−エチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−（２−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−（４−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−フェニル−１−プロピル（２ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２− ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシルエチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシルエチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル− １，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２ −ジオキペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１− （２−シクロヘキシル−１，２−ジオキエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−Ｎ−（［２−チエニル］グリオキシル）ピロリジンカルボキシレート、３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２ −ジオキブチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−シクロヘキシルグリオキシル −２−ピロリジンカルボキシレート、３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−チエニル）グリオキシル−２−ピロリジンカルボキシレート、及び、それらの製薬学的に容認可能な塩類、エステル類、及び溶媒和物類。式IVのより好ましい実施態様では、化合物は下記からなる群から選択される。３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−（２−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、及び製薬学的に容認可能な塩類、エステル類、及びそれらの溶媒和物類。式IVの最も好ましい実施態様では、化合物は３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート並びにそれらの製薬学的に容認可能な塩類、エステル類、及び溶媒和物類である。式Ｖさらに、ピロリジン誘導体は下記の式Ｖの化合物、又は製薬学的に容認可能な塩、エステル、及びそれらの溶媒和物であってよい：式中、ＶはＣ、Ｎ、又はＳである、Ａ及びＢは、Ｖ及びそれら各々に付着している炭素原子と一緒に、Ｖに加えて、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｎ、ＮＨ、及びＮＲからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有する５〜７員環の飽和若しくは不飽和複素環を形成する、Ｒは、Ｃ₁−Ｃ₉直鎖若しくは分枝鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₉直鎖若しくは分枝鎖アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニル又はＡｒ₁であるが、このときＲは置換されないか又はハロ、ハロアルキル、カルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₂ −Ｃ₄アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、チオアルキル、アルキルチオ、スルフヒドリル、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アミノカルボキシル及びＡｒ₂からなる群から独立して選択された１以上の置換基と置換される、Ｒ₁は、Ｃ₁−Ｃ₉直鎖若しくは分枝鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₉直鎖若しくは分枝鎖アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニル又はＡｒ₁であるが、このとき前記Ｒ₁は置換されないか又はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニル、ヒドロキシ及びＡｒ₂からなる群から独立して選択された１以上の置換基と置換される、Ａｒ₁及びＡｒ₂は、独立して脂環若しくは芳香環、単環、二環若しくは三環、炭素環若しくは複素環であるが、このとき環は置換されないか又は１以上の置換基と置換される、このとき個々の環のサイズは５〜８員環である、このとき前記複素環は独立してＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択された１〜６個の炭素原子を含有する、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ₂若しくはＨ₂である、ＹはＯ又はＮＲ₂であるが、このときＲ₂は水素若しくはＣ₁−Ｃ₆アルキルである、及び、Ｚは、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルキル、又はＣ₂−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルケニルであるが、このとき前記ＺはＡｒ₁、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、及びＣ₃−Ｃ₈シクロアルキルと置換されたＣ₁−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルキル又はＣ₂−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルケニルからなる群から独立して選択された１以上の置換基と置換される、又はＺは下記の断片である。式中、Ｒ₃は置換されないか又はＣ₃−Ｃ₈シクロアルキル又はＡｒ₁と置換されるＣ₁−Ｃ₉直鎖若しくは分枝鎖アルキルである、Ｘ₂は、Ｏ又はＮＲ₅であるが、このときＲ₅は水素、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルキル及びＣ₂−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルケニルからなる群から選択される、及び、Ｒ₄は、フェニル、ベンジル、Ｃ₁−Ｃ₅直鎖若しくは分枝鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₅ 直鎖若しくは分枝鎖アルケニル、フェニルと置換されたＣ₁−Ｃ₅直鎖若しくは分枝鎖アルキル、及びフェニルと置換されたＣ₂−Ｃ₅直鎖若しくは分枝鎖アルケニルからなる群から選択される。式Ｉ〜Ｖの全ての化合物は不斉中心を有しているので、従って立体異性体の混合物又は個々のＲ−及びＳ−立体異性体として作り出すことができる。個々の立体異性体は、光学的に活性な原料を使用することにより、合成の適切な段階に中間物のラセミ又は非ラセミ混合物を溶解させることによって、又は式Ｉ−Ｖの化合物を溶解させることによって入手することができる。式Ｉ−Ｖの化合物は個々の立体異性体並びに立体異性体の（ラセミ及び非ラセミ）混合物を含有すると理解されている。好ましくは、本発明の医薬組成物及び方法においてはＳ−立体異性体が使用される。ピロリジン誘導体類の合成式ＩからＶの化合物は、確立された化学的形質転換を利用する種々の合成順序によって調製することができる。本発明の化合物にとっての一般的経路は式Ｉに記載されている。Ｎ−グリオキシルプロリン誘導体類は、式Ｉに示されているようにＬ−プロリンメチルエステルを塩化メチルオキサリルと反応させることによって調製することができる。生じたオキサミン酸塩を種々の炭素求核原子類と反応させると中間化合物を入手できる。これらの中間産物をその後種々のアルコール類、アミド類又は保護アミノ酸残基と反応させると、本発明のプロピルエステル類及びアミド類が得られる。置換アルコール類は、有機合成の技術における当業者には周知の多数の方法によって調製することができる。式ＩＩで説明されるように、アルキル若しくはアリールアルデヒド類をメチル（トリフェニルホスホルアニリデン）アセテートとの反応によってフェニルプロパノール類へホモログ化すると種々のトランス−ケイ皮酸塩類を生じさせることができる、種々のトランス−ケイ皮酸塩類は、過剰の水素化アルミニウムリチウムとの反応、又は連続的に触媒水素化による二重結合の還元及び適切な還元剤による飽和エステルの還元によって飽和アルコール類へ還元させることができる。或いは又、トランス−ケイ皮酸塩類は水素化ジイソブチルアルミニウムを使用して（Ｅ）−アリルアルコール類へ還元することもできる。長鎖アルコール類は、ベンジルアルデヒド類及び高級アルデヒド類のホモログ化によって調製できる。或いは又、これらのアルデヒド類を対応するフェニル酢酸及び高級酸及びフェネチルアルコール及び高級アルコールの転換によって調製することもできる。ＦＫＢＰ１２に対する親和性本発明の方法及び医薬組成物において使用される化合物は、ＦＫ５０６結合タンパク質、特にＦＫＢＰ１２に対する親和性を有する。この親和性の指標としてＦＫＢＰのプロリルペプチジルシス−トランスイソメラーゼ活性の阻害を測定することができる。Ｋ_i検定法本発明の方法及び医薬組成物において使用される化合物のペプチジル−プロピルイソメラーゼ（ロタマーゼ）活性の阻害は、文献に記載されている既知の方法（Ｈａｒｄｉｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ，１９８９，３４１：７５８−７６０、ＨｏｌｔらＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１５：９９２３−９９３８）によって評価することができる。これらの数値は見掛けのＫ_i値として入手され、表Ｉには代表的化合物のＫ_i値が表示されている。モデル基質のＮ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ−ニトロアニリドにおけるアラニン−プロリン結合のシス−トランス異性化は、基質のトランス形からパラニトロアニリドを遊離するキモトリプシン結合検定において分光光度法によって監視する。様々な濃度の阻害剤の添加により惹起される反応の阻害を測定し、見掛けのＫ_i値を産生する阻害剤濃度の関数としての一次速度定数における変化としてデータを分析する。プラスチック製キュベットに氷温検定緩衝液（２５ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．８、１００ｍＭＮａＣｌ）９５０ｍＬ、ＦＫＢＰ（１０ｍＭトリス−Ｃｌ［ｐＨ７．５］、、１００ｍＭＮａＣｌ、１ｍＭジチオトレイトール中で２．５ｍＭ）１０ｍＬ、２５ｍＭキモトリプシン（１ｍＭＨＣｌ中に５０ｍｇ／ｍｌ）及び種々の濃度での試験化合物のジメチルスルホキシド溶液１０mlを添加する。基質（スクシニル−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−パラ−ニトロアニリド、トリフルオロエタノール中の２．３５ｍＭＬｉＣｌ中において５ｍｇ／ｍＬ）５ｍＬを添加すると反応が開始する。分光光度計を使用して時間に比較した３９０ｎｍでの吸光度を９０秒間監視し、吸光度対時間データファイルから速度定数を決定する。表１インビトロ試験結果−式ＩからＶ表Ｉインビトロ試験結果−式ＩからＶ投与経路効果的に脱毛症を治療するため又は発毛を促進するためには、本発明の方法及び医薬組成物に使用される化合物は標的領域に容易に影響を及ぼさなければならない。これらの目的のために、本化合物は、好ましくは皮膚に局所的に投与される。皮膚に局所的に投与するためには、化合物は例えば下記の１以上との混合物中に懸濁若しくは溶解させた化合物を含有する適切な軟膏剤に処方調製することができる：鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋及び精製水。或いは又、化合物は例えば下記の１以上との混合物中に懸濁若しくは溶解させた活性化合物を含有する適切なローション剤若しくはクリーム剤に処方調製することができる：鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び精製水。製剤技術において周知の他の投与経路も又本発明によって予期されている。用量上記の状態の治療においては約０．１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇの有効成分化合物の用量レベルが有用であるが、好ましい用量レベルは約０．１ｍｇ〜約１，０００ｍｇである。特定患者にとっての特異的用量レベルは、使用される特定化合物の活性、患者の年齢、体重、全身状態、性別及び食事、投与時間、排出速度、薬物併用、治療される特定疾患の重症度、及び投与形態を含む様々な要素に依存して変動するであろう。典型的には、インビトロ用量−作用試験結果が患者に投与するための適正な用量に関する有用な指針を提供する。動物モデルにおける試験も又有用である。適正用量レベルを決定するための考察方法は技術において周知である。本化合物類は他の毛髪再活性化剤と一緒に投与することができる。他の毛髪再活性化剤の特異的用量レベルは上記の要素及び薬物併用の有効性に依存するであろう。実施例下記の実施例は本発明の具体的な例であって、これを限定することは意図されていない。他に特別な指示がない限り、全ての百分率は最終組成物の重量（１００％）に基づいている。実施例１３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート（１）の合成メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート無水塩化メチレンに溶解させたＬ−プロリン塩酸メチルエステル（３．０８ｇ、１８．６０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃へ冷却し、トリエチルアミン（３．９２ｇ、３８．７４ｍｍｏｌ、２．１等量）を用いて処理した。形成されたスラリーを窒素大気下で１５分間攪拌した後、塩化メチレン（４５ｍＬ）に溶解させた塩化メチルオキサリルの溶液（３．２０ｇ、２６．１２ｍｍｏｌ）を滴下法で添加した。生じた混合液を０℃で１．５時間攪拌した。固体を除去するために濾過した後、有機相を精製水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄の上方を通して乾燥させ、濃縮した。５０％酢酸エチルを含むヘキサン溶液を用いて溶離させることにより粗残渣をシリカゲルカラム上で精製すると、赤みがかった油としての生成物３．５２ｇ（８８％）が得られた。シス−トランスアミド回転異性体の混合物、トランス回転異性体についてのデータは次の通りである。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．９３（ｄｍ，２Ｈ）、２．１７（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．７９，３．８４（ｓ，３Ｈｔｏｔａｌ）、４．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，３．３）．メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２ −ピロリジンカルボキシレート３０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解させたメチル（２Ｓ）−１− （１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート（２．３５ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃へ冷却し、ＴＨＦに溶解させた１，１−ジメチルプロピルマグネシウムクロリドの１．０Ｍ溶液１４．２ｍＬを用いて処理した。生じた均質混合液を−７８℃で３時間攪拌した後、この混合液を飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）中に注入し、酢酸エチル中に抽出した。有機相を精製水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、溶媒の除去後に得られた粗物質をヘキサン中の２５％酢酸エチルにより溶離させてシリカゲルカラム上で精製すると、無色の油としてオキサミン酸塩２．１０ｇ（７５％）が得られた。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ０．８８（ｔ，３Ｈ）、１．２２，１．２６（ｓ，３Ｈｅａｃｈ）、１．７５（ｄｍ，２Ｈ）、１．８７−２．１０（ｍ，３Ｈ）、２．２３（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、４．５２（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，３．４）．（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボキシル酸の合成メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２ −ピロリジンカルボキシレート（２．１０ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）、１ＮＬｉＯＨ（１５ｍＬ）、及びメタノール（５０ｍＬ）の混合物を０℃で３０分間攪拌し、その後室温で一晩攪拌した。１ＮＨＣｌを用いてこの混合液をｐＨ１へ酸化させ、精製水を用いて希釈し、１００ｍＬの塩化メチレン中に抽出した。食塩水を用いて有機抽出物を洗浄した後に濃縮すると、それ以上の精製を必要としない雪のように白い固体１．７３ｇ（８７％）が得られた。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ０．８７（ｔ，３Ｈ）、１．２２，１．２５（ｓ，３Ｈｅａｃｈ）、１．７７（ｄｍ，２Ｈ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）、２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．４，７．３）、４．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，４．１）．３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート（１）塩化メチレン（２０ｍＬ）中に溶解させた（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ −３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボキシル酸（６００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、３−フェニル−１−プロパノール（５０８ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（８２２ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）、ショウノウスルホン酸（１９０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の混合液を窒素大気下で一晩攪拌した。反応混合液をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）に通すことにより固体を除去し、ｉｎｖａｃｕｏ（真空中）で濃縮し、粗物質をフラッシュカラム（ヘキサン中の２５％酢酸エチル）上で精製すると無色の油として実施例１の化合物７２０ｍｇ（８０％）が得られた。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ０．８４（ｔ，３Ｈ）、１．１９（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，３Ｈ）、１．７０（ｄｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，５Ｈ）、２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．６４（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｍ，２Ｈ）、４．１４（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｄ，１Ｈ）、７．１６（ｍ，３Ｈ）、７．２６（ｍ，２Ｈ）．実施例２実施例１の方法を利用して下記の実例的化合物を調製した。化合物２：３−フェニル−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、８０％。¹ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：ｄ０．８６（ｔ，３Ｈ）、１．２１（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｓ，３Ｈ）、１．５４−２．１０（ｍ，５Ｈ）、２．１０−２．３７（ｍ，１Ｈ）、３．５２−３．５５（ｍ，２Ｈ）、４．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８，８．９）、４．７８−４．８３（ｍ，２Ｈ）、６．２７（ｍ，１Ｈ）、６．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９）、７．１３−７．５０（ｍ，５Ｈ）．化合物３：３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、６１％。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ０．８４（ｔ，３Ｈ）、１．１５（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｓ，３Ｈ）、１．７１（ｄｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，５Ｈ）、２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．６３（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｔ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、４．１４（ｍ，２Ｈ）、４．５２（ｍ，１Ｈ）、６．３６（ｓ，２Ｈ）．化合物４：３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル） −２−ピロリジンカルボキシレート、６６％。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ０．８５（ｔ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．５０−２．１１（ｍ，５Ｈ）、２．１１−２．４０（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，６Ｈ）、４．５６（ｄｄ，１Ｈ）、４．８１（ｍ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６）、６．６３（ｓ，２Ｈ）．化合物５：３−（４，５−メチレンジオキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、８２％。¹ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：ｄ０．８６（ｔ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｓ，３Ｈ）１．６０２．１０（ｍ，５Ｈ）、３．３６−３．７９（ｍ，２Ｈ）、４．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８，８．６）、４．６１−４．８９（ｍ，２Ｈ）、５．９６（ｓ，２Ｈ）、６．１０（ｍ，１Ｈ）、６．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２，１５．８）、６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０）、６．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３，８．０）、６．９３（ｓ，１Ｈ）．化合物６：３−（４，５−メチレンジオキシフェニル）−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、８２％。¹ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：ｄ０．８６（ｔ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｓ，３Ｈ）、１．６０−２．１０（ｍ，５Ｈ）、２．１０ −２．３９（ｍ，１Ｈ）、３．３６−３．７９（ｍ，２Ｈ）、４．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８，８．６）、４．６１−４．８９（ｍ，２Ｈ）、５．９６（ｓ，２Ｈ）、６．１０（ｍ，１Ｈ）、６．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２，１５．８）、６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０）、６．８３（ｄｄ，１，Ｊ＝１．３，８．０）、６．９３（ｓ，１Ｈ）．化合物８：３−シクロヘキシル−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）− １−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、９２％。¹ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：ｄ０．８６（ｔ，３Ｈ）、１．１３−１．４０（ｍ＋２ｓｉｎｇｌｅｔｓ，９Ｈｔｏｔａｌ）、１．５０−１．８７（ｍ，８Ｈ）、１．８７−２．４４（ｍ，６Ｈ）、３．３４−３．８２（ｍ，２Ｈ）、４．４０−４．７６（ｍ，３Ｈ）、５．３５−５．６０（ｍ，１Ｈ）５．６０−５．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５，１６）．化合物９：（１Ｒ）−１，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、９０％。¹ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：ｄ０．８５（ｔ，３Ｈ）、１．２０（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，３Ｈ）、１．４９−２．３９（ｍ，７Ｈ）、２．４６−２．８６（ｍ，２Ｈ）、３．２５−３．８０（ｍ，２Ｈ）、４．４２−４．８２（ｍ，１Ｈ）、５．８２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，６．７）、７．０５−７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．２１−７．４６（ｍ，７Ｈ）．化合物１０：３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ −２−［２−フラニル］）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、９９％。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．６６−２．４１（ｍ，６Ｈ）、２．７２（ｔ．２Ｈ，Ｊ＝７．５）、３．７５（ｍ，２Ｈ）４．２１（ｍ，２Ｈ）、４．６１（ｍ，１Ｈ）、６．５８（ｍ，１Ｈ）、７．１６−７．２９（ｍ，５Ｈ）、７．７３（ｍ，２Ｈ）化合物１１：３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ −２−［２−チエニル］）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、８１％。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．８８−２．４１（ｍ，６Ｈ）、２．７２（ｄｍ，２Ｈ）、３．７２（ｍ，２Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｍ，１Ｈ）、４．６４（ｍ，１Ｈ）、７．１３−７．２９（ｍ６Ｈ）、７．７５（ｄｍ，１Ｈ）、８．０５（ｍ，１Ｈ）．化合物１３：３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ −２−フェニル）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、９９％。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．９７−２．３２（ｍ，６Ｈ）、２．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５）、３．５７（ｍ，２Ｈ）、４．２４（ｍ，２Ｈ）、４．６７（ｍ，１Ｈ）、６．９５−７．２８（ｍ，５Ｈ）、７．５１−７６４（ｍ，３Ｈ）、８．０３−８．０９（ｍ２Ｈ）．化合物１４：３−（２，５−ジメトキシフェニル）１−プロピル（２Ｓ）−１ −（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、９９％。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）；ｄ０．８７（ｔ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｓ，３Ｈ）１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．９６（ｍ，５Ｈ）、２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、４．１７（ｍ，２Ｈ）、４．５３（ｄ，１Ｈ）、６．７２（ｍ．，３Ｈ）化合物１５：３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−プロプ−２−（Ｅ） −エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２ −ピロリジンカルボキシレート、９９％。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：ｄ０．８７（ｔ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｓ，３Ｈ）、１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．７８（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｍ，２Ｈ）２．２６（ｍ，１Ｈ）、３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．５４（ｍ，１Ｈ）、４．８１（ｍ，２Ｈ）、６．２９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９）、６．９８（ｓ，１Ｈ）化合物１６：２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−エチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、９７％。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：ｄ０．８４（ｔ，３Ｈ）、１．５５（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｓ，３Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，５Ｈ）、２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．６３（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｔ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．８３．（ｓ，３Ｈ）、４．１４（ｍ，２Ｈ）、４．５２（ｍ，１Ｈ）、６．３６（ｓ，２Ｈ）．化合物１７：３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３− ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、８０％。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：ｄ０．８５（ｔ，３Ｈ）、１．２６（ｓ，３Ｈｅａｃｈ）、１．６３−１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．９０ −２．３０（ｍ，４Ｈ）、２．３０−２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｔ，２Ｈ）、３．５３（ｍ，２Ｈ）、４．１９（ｍ，２Ｈ）、４．５３（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，１Ｈ）８.４５．化合物１８：３−（２−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３− ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、８８％。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）：ｄ０．８４（ｔ，３Ｈ）、１．２２，１．２７（ｓ，３Ｈｅａｃｈ）、１．６８−２．３２（ｍ，８Ｈ）、２．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５）、２．０７（ｍ，２Ｈ）、３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、４．５１（ｍ，１Ｈ）、７．０９−７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｍ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９）．化合物１９：３−（４−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３− ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、９１％。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）：ｄ６．９２−６．８０（ｍ，４Ｈ）、６．２８（ｍ，１Ｈ）、５．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７）、４．１２（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｍ，１Ｈ）、１．８５−１．２２（ｍ，７Ｈ）、１．２５（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，３Ｈ）、０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５）化合物２０：３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、９１％。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）：ｄ１．０９−１．３３（ｍ，５Ｈ）、１．６２−２．３３（ｍ，１２Ｈ）、２．６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５）、３．１５（ｄｍ，１Ｈ）、３．６８（ｍ，２Ｈ）、４．１６（ｍ，２Ｈ）４．５３，４．８４（ｄ，１Ｈｔｏｔａｌ）７．１９（ｍ，３Ｈ）、７．２９（ｍ，２Ｈ）化合物２１：３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、９２％。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）：ｄ１．２９（ｍ，９Ｈ）、１．９４−２．０３（ｍ，５Ｈ）、２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｍ，２Ｈ）、３．５０−３．５２（ｍ，２Ｈ）、４．１６（ｍ，２Ｈ）、４．５３（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｍ，３Ｈ）、７．３０（ｍ，２Ｈ）．化合物２２：３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシルエチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、９７％。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）：ｄ０．８８（ｍ，２Ｈ）、１．１６（ｍ，４Ｈ）、１．４３−１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｍ，５Ｈ）、１．９４−２．０１（ｍ，６Ｈ）、２．６６−２．８７（ｍ，４Ｈ）、３．６２− ３．７７（ｍ，２Ｈ）、４．１５（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｍ，１Ｈ）、７．１７−７．３２（ｍ，５Ｈ）．化合物２３：３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシルエチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、７０％。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）：ｄ０．８７（ｍ，２Ｈ）、１．１６（ｍ，４Ｈ）、１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．９５−２．３２（ｍ，７Ｈ）、２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，２Ｈ）、３．６３−３．７８（ｍ，２Ｈ）４．１９（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）、８．４６（ｍ，２Ｈ）．化合物２４：３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、８３％。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）：ｄ１．２９（ｓ，９Ｈ）、１．９５−２．０４（ｍ，５Ｈ）、２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５）、３．５２（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｍ，２Ｈ）、４．５２（ｍ，１Ｈ）、７．１９−７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）、８．４６（ｍ，２Ｈ）．化合物２５：３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、９９％。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）：ｄ０．８５（ｔ，３Ｈ）、１．２１，１．２６（ｓ，３Ｈｅａｃｈ）、１．６８−２．０４（ｍ，５Ｈ）、２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．６６−２．８７（ｍ，４Ｈ）、３．５１（ｍ，２Ｈ）、４．０８（ｍ，３Ｈ）、４．５２（ｍ，１Ｈ）、７．１８−７．３１（ｍ，１０Ｈ）．化合物２６：３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、８８％。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）：ｄ１．２４−１．２８（ｍ，５Ｈ）、１．８８−２．３５（ｍ，１１Ｈ）、２．７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５）、３．００−３．３３（ｄｍ，１Ｈ）、３．６９（ｍ，２Ｈ）、４．１９（ｍ，２Ｈ）、４．５５（ｍ，１Ｈ）、７．２０−７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）、８．４７（ｍ，２Ｈ）．化合物２７：３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−Ｎ（［２−チエニル］グリオキシル）ピロリジンカルボキシレート、４９％。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）：ｄ１．８１−２．３９（ｍ，６Ｈ）、２．７２（ｄｍ，２Ｈ）、３．７３（ｍ，２Ｈ）、４．２１（ｍ，２Ｈ）４．９５（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，１Ｈ）、８．４６（ｍ，２Ｈ）．化合物２８：３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソブチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、９９％。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）：ｄ１．２７（ｓ，９Ｈ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）２．４４（ｍ，４Ｈ）、３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｍ，４Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，１０Ｈ）．化合物２９：３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−シクロヘキシルグリオキシル−２−ピロリジンカルボキシレート、９１％。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）：ｄ１．３２（ｍ，６Ｈ）、１．５４−２．４１（ｍ，１０Ｈ）、３．２０（ｄｍ，１Ｈ）、３．６９（ｍ，２Ｈ）、４．１２（ｍ，４Ｈ）、４．５２（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１０Ｈ）．化合物３０：３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−チエニル）グリオキシル−２−ピロリジンカルボキシレート、７５％。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）：ｄ２．０４（ｍ，３Ｈ）、２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．８２−４．１８（ｍ，３Ｈｔｏｔａｌ）、４．６４（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，１Ｈ）、８．０３（ｍ，１Ｈ）．実施例３アクリルエステル類を合成するための一般方法をメチル（３，３，５−トリメトキシ）−トランス−ケイ皮酸塩について例示する。テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中に溶解させた３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド（５．０ｇ、２５．４８ｍｍｏｌ）及びメチル（トリフェニルホスホルアニリデン）アセテート（１０．０ｇ、２９．９１ｍｍｏｌ）の溶液を一晩還流させた。冷却後、２００ｍＬの酢酸エチルを用いてこの反応混合液を希釈し、精製水２００ｍＬを用いて２回洗浄し、乾燥させ、ｉｎｖａｃｕｏで濃縮した。粗残渣をヘキサン中の２５％酢酸エチルにより溶離させてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけると、白色結晶固体として５．６３ｇ（８８％）のケイ皮酸塩が得られた。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：ｄ３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ．６Ｈ）、６．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６）、６．７２（ｓ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６）．実施例４アクリルエステル類から飽和アルコール類を合成するための一般方法を（３，４，５−トリメトキシ）フェニルプロパノールについて例示する。テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中に溶解させたメチル（３，３，５−トリメトキシ）−トランス−ケイ皮酸塩（１．８１ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）の溶液を攪拌しながらアルゴン大気下においてＴＨＦ（３５ｍＬ）に溶解させた水素化アルミニウムリチウムの溶液に滴下法で添加した。添加の完了後、この混合液を７５ ℃へ４時間加熱した。冷却後、１５ｍＬの２ＮＮａＯＨ及びその後に水５０ｍＬを慎重に添加することにより急冷した。生じた混合液をセライトに通して濾過することにより固体を除去し、酢酸エチルを用いて濾過ケーキを洗浄した。結合した有機フラクションを精製水で洗浄し、乾燥させ、ｉｎｖａｃｕｏで濃縮し、さらに酢酸エチルを用いて溶離させることによりシリカゲルカラム上で精製すると、透明な油として０．８６ｇ（５３％）のアルコールが得られた。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．２３（ｂｒ，１Ｈ）、１．８７（ｍ．２Ｈ）、２．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１）、３．６６（ｔ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，６Ｈ）、６．４０（ｓ，２Ｈ）．実施例５アクリルエステル類からトランス−アリルアルコール類を合成するための一般方法を（３，４，５−トリメトキシ）フェニルプロプ−２−（Ｅ）−エノールについて例示する。トルエン（２５ｍＬ）中に溶解させたメチル（３，３，５−トリメトキシ）− トランス−ケイ皮酸塩（１．３５ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）の溶液を−１０℃に冷却し、トルエン（１．０Ｍ溶液１１．２５ｍＬ、１１．２５ｍｍｏｌ）中に溶解させた水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液を用いて処理した。この反応混合液を０℃で３時間攪拌し、その後３ｍＬのメタノールを用いて急冷し、ｐＨが１になるまで１ＮＨＣｌを添加した。この反応混合液を酢酸エチル中に抽出し、精製水を用いて有機相を洗浄し、乾燥させて濃縮した。ヘキサン中の２５％酢酸エチルを用いて溶離させてシリカゲルカラム上で精製すると０．９６ｇ（８０％）の濃厚な油が得られた。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：ｄ３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ．６Ｈ）、４．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６）、６．２９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，５．７），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，）、６．６１（ｓ，２Ｈ）．実施例６Ｃ５７Ｂｌａｃｋ６マウスを用いたインビボ毛髪生成試験実験Ａ：ピロリジン誘導体である低分子量非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドＧＰＩ１０４６の毛髪再活性化特性を証明するためにＣ５７ｂｌａｃｋ６マウスが使用された。図１及び２の図面を参照すると、約７週齢のＣ５７ｂｌａｃｋ６マウスは、そこに存在する全ての毛髪を除去するために剃毛された約２インチ×２インチの領域を後部に有していた。基礎の皮膚層に切り傷や擦り傷を引き起こさないように注意が払われた。動物は、皮膚のピンタがかった色によって明らかなように、毛髪成長期（アナゲン）にあった。今度は図２、３及び４を参照すると、１群当たり４匹の動物が２０％プロピレングリコール賦形剤（図２）、賦形剤に溶解した１０μＭＧＰＩ１０４６（図３）又は３０μＭＧＰＩ１０４６（図４）を用いた局所塗布により処置された。動物は賦形剤若しくはＧＰＩ１０４６を用いて４８時間毎（５日間に渡って３回の適用）に処置され、毛髪成長が６週間に渡って進行させられた。毛髪の成長はこの期間中における新規の発毛によって被覆された剃毛領域の百分率により定量された。図２は、賦形剤を用いて処置された動物が継ぎ接ぎ状若しくは小さな房状での少量の発毛しか示さず、新規発毛によって剃毛領域の３％未満しか被覆されなかったことを証明している。これとは対照的に、図３は１０μＭＧＰＩ１０４６を用いて処置された動物が劇的な発毛を示し、全動物の剃毛領域の９０％を越える領域が被覆されたことを示している。さらに図４は、３０μＭＧＰＩ１０４６を用いて処置された動物が本質的に完全な発毛を示し、剃毛領域が非剃毛Ｃ５７ｂｌａｃｋ６マウスと区別できないことを示している。実験Ｂ：ＧＰＩ１０４６を含む様々な低分子量非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドの毛髪再活性化特性を証明するためにＣ５７ｂｌａｃｋ６マウスが使用された。５５〜７５日齢のＣ５７ｂｌａｃｋ６マウスは、そこに存在する全ての毛髪を除去するために剃毛された約２インチ×２インチの領域を後部に有していた。基礎の皮膚層に切り傷や擦り傷を引き起こさないように注意が払われた。動物は、剃毛された時点には毛髪成長期（アナゲン）にあった。１群当たり５匹の動物が、賦形剤、ＦＫ５０６、又は剃毛領域に１ｍＬ当たり１μモルの濃度の低分子量非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンド類（ＧＰＩ１６０５、１０４６、１３１２、１５７２、１３８９、１５１１、及び１２３４）を用いて局所塗布により処置された。動物は１週当たり３回処置され、発毛が処置開始１４日後に評価された。発毛は、剃毛領域が新規発毛により被覆された百分率により定量化され、遮蔽された観察者により０（成長なし）から５（剃毛領域における完全な毛髪再成長）までのスケールに従ってスコア付けされた。図５は、賦形剤により処置された動物が１４日後に小さな房状での成長の開始を示したことを示している。これとは対照的に、ＧＰＩ１０４６を含む低分子量非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンド類の１つを用いて処置された動物は劇的な発毛を示した。実施例７下記の組成物を含有するローション剤を調製することができる。（％）９５％エタノール８０．０上記に定義されたピロリジン誘導体１０．０ α−トコフェロールアセテート０．０１硬化ヒマシ油の酸化エチレン（４０モル）付加物０．５精製９．０香料及び着色料適量９５％エタノール中にピロリジン誘導体、α−トコフェロールアセテート、硬化ヒマシ油の酸化エチレン（４０モル）付加物、香料及び着色料を添加する。生じた混合液を攪拌して溶解させ、この混合液に精製水を添加すると透明な液状ローション剤が得られる。ローション剤５mlは１日１回若しくは２回、顕著な禿頭症若しくは脱毛症を有する部位に塗布することができる。実施例８下記の組成物を含有するローション剤を調製することができる。（％）９５％エタノール８０．０上記に定義されたピロリジン誘導体０．００５ヒノキトール０．０１硬化ヒマシ油の酸化エチレン（４０モル）付加物０．５精製水１９．０香料及び着色料適量９５％エタノール中にピロリジン誘導体、ヒノキトール、硬化ヒマシ油の酸化エチレン（４０モル）付加物、香料及び着色料を添加する。生じた混合液を攪拌し、この混合液に精製水を添加すると透明な液状ローション剤が得られる。ローション剤は１日１〜４回、顕著な禿頭症若しくは脱毛症を有する部位にスプレーすることによって適用することができる。実施例９下記の組成を有するＡ相及びＢ相から乳剤を調製することができる。（Ａ相）（％）鯨蝋０．５セタノール２．０ワセリン５．０スクワラン１０．０ポリオキシエチレン（１０モル）モノステアレート２．０ソルビタンモノオレエート１．０上記に定義されたピロリジン誘導体０．０１（Ｂ相）（％）グリセリン１０．０精製水６９．０香料、着色料、及び保存料適量Ａ相及びＢ相を各々加熱し、溶解させ、８０℃で維持する。その後２つの相を混合し、攪拌しながら通常温度へ冷却すると乳剤が得られる。乳剤は１日１〜４回、顕著な禿頭症若しくは脱毛症を有する部位にスプレーすることによって適用することができる。実施例１０下記の組成を有するＡ相及びＢ相からクリーム剤を調製することができる。（Ａ相）（％）流動パラフィン５．０セトステアリルアルコール５．５ワセリン５．５グリセリンモノステアレート３３．０ポリオキシエチレン（２０モル）２−オクチルドデシルエーテル３．０プロピルパラベン０．３（Ｂ相）（％）上記に定義されたピロリジン誘導体０．８グリセリン７．０ジプロピレングリコール２０．０ポリエチレングリコール４０００５．０ヘキサメタリン酸ナトリウム０．００５精製水４４．８９５Ａ相加熱して溶解させ、７０℃で維持する。Ｂ相をＡ相に添加し、その混合液を攪拌して乳剤を得る。その後乳剤を冷却するとクリーム剤が得られる。クリーム剤は１日１〜４回、顕著な禿頭症若しくは脱毛症を有する部位に適用することができる。実施例１１下記の組成を含有する液剤を調製することができる。（％）ポリオキシエチレンブチルエーテル２０．０エタノール５０．０上記に定義されたピロリジン誘導体０．００１プロピレングリコール５．０ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油誘導体（酸化エチレン８０モル付加物）０．４香料適量精製水適量エタノール中に、ポリオキシプロピレンブチルエーテル、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ピロリジン誘導体、及び香料を添加する。生じた混合物を攪拌し、さらに混合物に精製水を添加すると液剤が得られる。液剤は１日１〜４回、顕著な禿頭症若しくは脱毛症を有する部位に適用することができる。実施例１２下記の組成を含有するシャンプー剤を調製することができる。（％）ラウリル硫酸ナトリウム５．０ラウリル硫酸トリエタノールアミン５．０ベタインラウリルジメチルアミノアセテート６．０エチレングリコールジステアレート２．０ポリエチレングリコール５．０上記に定義されたピロリジン誘導体５．０エタノール２．０香料０．３精製水６９．７６９．７に精製水中に５．０ｇのラウリル硫酸ナトリウム、５．０ｇのラウリル硫酸トリエタノールアミン、６．０ｇのベタインラウリルジメチルアミノアセテートを添加する。その後２．０ｇのエタノールに５．０ｇのピロリジン誘導体、５．０ｇのポリエチレングリコール及び２．０ｇのエチレングリコールジステアレートを添加して得られた混合液を攪拌し、さらに０．３ｇの香料を連続的に添加する生じた混合液を加熱し、引き続いて冷却するとシャンプー剤が得られる。シャンプー剤は１日１回若しくは２回、頭皮上に使用することができる。実施例１３ある患者が老人性脱毛症に苦しんでいる。この患者に上記に定義されたピロリジン誘導体、若しくは同一物を含有する医薬組成物を投与することができる。治療後には発毛の増加が発生すると予想される。実施例１４ある患者が男性型脱毛症に苦しんでいる。この患者に上記に定義されたピロリジン誘導体、若しくは同一物を含有する医薬組成物を投与することができる。治療後には発毛の増加が発生すると予想される。実施例１５ある患者が円形脱毛症に苦しんでいる。この患者に上記に定義されたピロリジン誘導体、若しくは同一物を含有する医薬組成物を投与することができる。治療後には発毛の増加が発生すると予想される。実施例１６ある患者が皮膚病変により惹起された脱毛症に苦しんでいる。この患者に上記に定義されたピロリジン誘導体、若しくは同一物を含有する医薬組成物を投与することができる。治療後には発毛の増加が発生すると予想される。実施例１７ある患者が腫瘍により惹起された脱毛症に苦しんでいる。この患者に上記に定義されたピロリジン誘導体、若しくは同一物を含有する医薬組成物を投与することができる。治療後には発毛の増加が発生すると予想される。実施例１８ある患者が例えば栄養障害若しくは内分泌障害のような全身性障害により惹起された脱毛症に苦しんでいる。この患者に上記に定義されたピロリジン誘導体、若しくは同一物を含有する医薬組成物を投与することができる。治療後には発毛の増加が発生すると予想される。実施例１９ある患者が化学療法により惹起された脱毛症に苦しんでいる。この患者に上記に定義されたピロリジン誘導体、若しくは同一物を含有する医薬組成物を投与することができる。治療後には発毛の増加が発生すると予想される。実施例２０ある患者が放射線療法により惹起された脱毛症に苦しんでいる。この患者に上記に定義されたピロリジン誘導体、若しくは同一物を含有する医薬組成物を投与することができる。治療後には発毛の増加が発生すると予想される。本発明はこうして説明してきたが、本発明を多数の方法で変化させられるのが可能であることは明白であろう。そうした変更は本発明の精神及び範囲からの逸脱と見なすべきではなく、そうした変更の全ては下記の請求項の範囲内に含まれることが意図されている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者スタイナー、ジョゼフピー. アメリカ合衆国 21074 メリーランド州ハンプステッドシュガーメイプルストリート 988

Claims

【特許請求の範囲】１．動物における脱毛症を治療するため又は発毛を促進するための方法であって、前記動物に有効量のピロリジン誘導体を投与することを含む方法。２．ピロリジン誘導体が非免疫抑制性である、請求項１に記載の方法。３．ピロリジン誘導体がＦＫＢＰ型イムノフィリンに対する親和性を有する、請求項１に記載の方法。４．ＦＫＢＰ型イムノフィリンがＦＫＢＰ−１２である請求項３に記載の方法。５．ピロリジン誘導体が下記の式Ｉの化合物、又はその製薬学的に容認可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物である、請求項１に記載の方法。式中、Ｒ₁はＣ₁−Ｃ₉直鎖若しくは分枝鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₉直鎖若しくは分枝鎖アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニル又はＡｒ₁であるが、ここで前記Ｒ₁は、置換されないか、又は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニル、ヒドロキシ及びＡｒ₂からなる群から独立して選択された１以上の置換基で置換されたものであり、Ａｒ₁及びＡｒ₂は、１−ナプチル、２−ナプチル、２−インドリル、３−インドリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル及びフェニルからなる群から独立して選択されたものであるが、ここで、前記Ａｒ₁は、置換されないか、又は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、及びアミノからなる群から独立して選択された１以上の置換基で置換されたものである、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ₂若しくはＨ₂である、Ｙは、Ｏ又はＮＲ₂であり、ここでＲ₂は水素若しくはＣ₁−Ｃ₆アルキルである、及び、Ｚは、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルキル又はＣ₂−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルケニルであるが、ここで前記Ｚは、Ａｒ₁、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、及びＣ₃−Ｃ₈シクロアルキルと置換されたＣ₁−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルキル又はＣ₂−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルケニルからなる群から独立して選択された１以上の置換基で置換されたものか、或いは、Ｚは下記の断片である。式中、Ｒ₃は置換されないか、又は、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル若しくはＡｒ₁と置換されるＣ₁−Ｃ₉直鎖若しくは分枝鎖アルキルである、Ｘ₂はＯ又はＮＲ₅であるが、このときＲ₅は水素、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルキル及びＣ₂−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルケニルからなる群から選択される、及びＲ₄はフェニル、ベンジル、Ｃ₁−Ｃ₅直鎖若しくは分枝鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₅ 直鎖若しくは分枝鎖アルケニル、フェニルと置換されたＣ₁−Ｃ₅直鎖若しくは分枝鎖アルキル、及びフェニルと置換されたＣ₂−Ｃ₅直鎖若しくは分枝鎖アルケニルからなる群から選択される。６．Ｚ及びＲ₁が親油性である、請求項５に記載の方法。７．前記化合物が下記からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−フェニル−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−（４，５−ジクロロフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−（４，５−ジクロロフェニル）−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ） −１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−（４，５−メチレンジオキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−（４，５−メチレンジオキシフェニル）−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−シクロヘキシル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２ −ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−シクロヘキシル−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、（１Ｒ）−１，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、（１Ｒ）−１，３−ジフェニル−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１ −（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−３−フェニル−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、（１Ｒ）−１−（４，５−ジクロロフェニル）−３−フエニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−シクロヘキシル）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−４−シクロヘキシル）ブチル−２−ピロリジンカルボキシレート、３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−［２−フラニル］）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−［２−チエニル］）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−［２−チアゾリル］）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−フェニル）エチル−２−ピロリジンカルホキシレート、１，７−ジフェニル−４−ヘプチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２ −ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソ−４−ヒドロキシブチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、１−［１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン］ −Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル、１−［１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン］ −Ｌ−ロイシンエチルエステル、１−［１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン］ −Ｌ−フェニルグリシンエチルエステル、１−［１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン］ −Ｌ−フェニルアラニンフェニルエステル、１−［１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン］ −Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル、１−［１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン］ −Ｌ−イソロイシンエチルエステル、及び、これらの製薬学的に容認可能な塩類、エステル類、及びそれらの溶媒和物類。８．ピロリジン誘導体が下記の式IIの化合物、又はその製薬学的に容認可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物である、請求項１に記載の方法。式中、Ｒ₁は、Ｃ₁−Ｃ₉直鎖若しくは分枝鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₉直鎖若しくは分枝鎖アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニル又はＡｒ₁であるが、このとき前記Ｒ₁は置換されないか又はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂− Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニル、ヒドロキシ及びＡｒ₂からなる群から独立して選択された１以上の置換基と置換される、Ａｒ₁及びＡｒ₂は、１−ナプチル、２−ナプチル、２−インドリル、３−インドリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル及びフェニルからなる群から独立して選択されるが、このとき前記Ａｒ₁は置換されないか又は水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、及びアミノからなる群から独立して選択された１以上の置換基と置換される、Ｚは、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルキル又はＣ₂−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルケニルであるが、このとき前記ＺはＡｒ₁、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、及びＣ₃−Ｃ₈シクロアルキルと置換されたＣ₁−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルキル又はＣ₂−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルケニルからなる群から独立して選択された１以上の置換基と置換される、又はＺは下記の断片である。式中、Ｒ₃は置換されないか又はＣ₃−Ｃ₈シクロアルキル若しくはＡｒ₁と置換されるＣ₁−Ｃ₉直鎖若しくは分枝鎖アルキルである、Ｘ₂はＯ又はＮＲ₅であるが、このときＲ₅は水素、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルキル及びＣ₂−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルケニルからなる群から選択される、及びＲ₄はフェニル、ベンジル、Ｃ₁−Ｃ₅直鎖若しくは分枝鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₅ 直鎖若しくは分枝鎖アルケニル、フェニルと置換されたＣ₁−Ｃ₅直鎖若しくは分枝鎖アルキル、及びフェニルと置換されたＣ₂−Ｃ₅直鎖若しくは分枝鎖アルケニルからなる群から選択される。９．Ｒ₁がＣ₁−Ｃ₉直鎖若しくは分枝鎖アルキル、２−シクロヘキシル、４− シクロヘキシル、２−フラニル、２−チエニル、２−チアゾリル及び４−ヒドロキシブチルからなる群から選択される、請求項８に記載の方法。１０．Ｚ及びＲ₁が親油性である、請求項８に記載の方法。１１．ピロリジン誘導体が下記の式IIIの化合物、又はその製薬学的に容認可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物、或いは水和物である、請求項１に記載の方法。式中、Ｚ’は下記の断片である。式中、Ｒ₃はＣ₁−Ｃ₉直鎖若しくは分枝鎖アルキル又は未置換のＡｒ₁であるが、このとき前記アルキルは置換されないか又はＣ₃−Ｃ₈ シクロアルキル若しくはＡｒ₁と置換される、Ｘ₂は、Ｏ又はＮＲ₅であるが、このときＲ₅は水素、Ｃ₁−Ｃ₅直鎖若しくは分枝鎖アルキル及びＣ₂−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルケニルからなる群から選択される、Ｒ₄は、フェニル、ベンジル、Ｃ₁−Ｃ₅直鎖若しくは分枝鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₅直鎖若しくは分枝鎖アルケニル、フェニルと置換されたＣ₁−Ｃ₅直鎖若しくは分枝鎖アルキル、及びフェニルと置換されたＣ₂−Ｃ₅直鎖若しくは分枝鎖アルケニルからなる群から選択される、及び、Ａｒ₁は、請求項８で定義されている通りである。１２．Ｚ’が親油性である、請求項１１に記載の方法。１３．ピロリジン誘導体が下記の式IVの化合物、又はその製薬学的に容認可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物である、請求項１に記載の方法。式中、Ｒ₁は、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル又はＡｒ₁であるが、このとき前記アルキル若しくはアルケニルは置換されないか又はＣ₃− Ｃ₆シクロアルキル若しくはＡｒ₂と置換される、Ａｒ₁及びＡｒ₂は、２−フリル、２−チエニル及びフェニルからなる群から独立して選択される、Ｘは、酸素及び硫黄からなる群から選択される、Ｙは、酸素である、Ｚは、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルキル又はＣ₂−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルケニルであるが、このとき前記Ｚは各々が水素及びＣ₁−Ｃ₄アルコキシからなる群から独立して選択された１以上の置換基を有する２−フリル、２−チエニル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、ピリジル、及びフェニルからなる群から独立して選択された１以上の置換基と置換される。１４．Ｚ及びＲ₁が親油性である、請求項１３に記載の方法。１５．化合物が下記からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３− ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−プロプ−２ −（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−エチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−（２−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−（４−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−フェニル−１−プロピル（２ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２− ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシルエチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシルエチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１− （２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２ −ジオキペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−１，２−ジオキエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−Ｎ−（［２−チエニル］グリオキシル）ピロリジンカルボキシレート、３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２ −ジオキブチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−シクロヘキシルグリオキシル −２−ピロリジンカルボキシレート、３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−チエニル）グリオキシル−２−ピロリジンカルボキシレート、及び製薬学的に容認可能な塩類、エステル類及び溶媒和物類。１６．化合物が下記からなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−（２−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、及び、製薬学的に容認可能な塩類、エステル類、及び溶媒和物類。１７．化合物が３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、又はこれらの製薬学的に容認可能な塩類、エステル類、溶媒和物類、或いは水和物である、請求項１６に記載の方法。１８．ピロリジン誘導体がＮ−グリオキシルプロリルエステルである、請求項１に記載の方法。１９．ピロリジン誘導体が下記の式Ｖの化合物、又はその製薬学的に容認可能な塩、エステル、又は溶媒和物である、請求項１に記載の方法。式中、ＶはＣ、Ｎ、又はＳである、Ａ及びＢは、Ｖ及びそれら各々に付着している炭素原子と一緒に、Ｖに加えて、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｎ、ＮＨ、及びＮＲからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有する５〜７員環の飽和若しくは不飽和複素環を形成する、Ｒは、Ｃ₁−Ｃ₉直鎖若しくは分枝鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₉直鎖若しくは分枝鎖アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニル又はＡｒ₁であるが、このときＲは置換されないか又はハロ、ハロアルキル、カルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆、直鎖若しくは分枝鎖アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、チオアルキル、アルキルチオ、スルフヒドリル、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アミノカルボキシル及びＡｒ₂からなる群から独立して選択された１以上の置換基と置換される、Ｒ₁は、Ｃ₁−Ｃ₉直鎖若しくは分枝鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₉直鎖若しくは分枝鎖アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニル又はＡｒ₁であるが、このとき前記Ｒ₁は置換されないか又はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニル、ヒドロキシ及びＡｒ₂からなる群から独立して選択された１以上の置換基と置換される、Ａｒ₁及びＡｒ₂は、独立して脂環若しくは芳香環、単環、二環若しくは三環、炭素環若しくは複素環であるが、このとき環は置換されないか又は１以上の置換基と置換される、このとき個々の環のサイズは５〜８員環である、このとき前記複素環は独立してＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択された１〜６個の炭素原子を含有する、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ₂若しくはＨ₂である、Ｙは、Ｏ又はＮＲ₂であるが、このときＲ₂は水素若しくはＣ₁−Ｃ₆アルキルである、及び、Ｚは、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルキル、又はＣ₂−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルケニルであるが、このとき前記ＺはＡｒ₁、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、及びＣ₃−Ｃ₈シクロアルキルと置換されたＣ₁−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルキル又はＣ₂−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルケニルからなる群から独立して選択された１以上の置換基と置換される、又はＺは下記の断片である：式中、Ｒ₃は置換されないか又はＣ₃−Ｃ₈シクロアルキル又はＡｒ₁と置換されるＣ₁−Ｃ₉直鎖若しくは分枝鎖アルキルである、Ｘ₂はＯ又はＮＲ₅であるが、このときＲ₅は水素、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルキル及びＣ₂−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルケニルからなる群から選択される、及びＲ₄はフェニル、ベンジル、Ｃ₁−Ｃ₅直鎖若しくは分枝鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₅ 直鎖若しくは分枝鎖アルケニル、フェニルと置換されたＣ₁−Ｃ₅直鎖若しくは分枝鎖アルキル、及びフェニルと置換されたＣ₂−Ｃ₅直鎖若しくは分枝鎖アルケニルからなる群から選択される。２０．下記を含む医薬組成物。（ｉ）動物において脱毛症を治療するため又は発毛を促進するための有効量のピロリジン誘導体。（ｉｉ）製薬学的に容認可能な担体。２１．ピロリジン誘導体が非免疫抑制性である、請求項２０に記載の医薬組成物。２２．ピロリジン誘導体がＦＫＢＰ型イムノフィリン類に対する親和性を有する、請求項２０に記載の医薬組成物。２３．ＦＫＢＰ型イムノフィリンがＦＫＢＰ−１２である、請求項２２に記載の医薬組成物。２４．ピロリジン誘導体が下記の式Ｉの化合物、又はその製薬学的に容認可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物である、請求項２０に記載の医薬組成物。式中、Ｒ₁はＣ₁−Ｃ₉直鎖若しくは分枝鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₉直鎖若しくは分枝鎖アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニル又はＡｒ₁ であるが、ここで前記Ｒ₁は、置換されないか又はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆ アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニル、ヒドロキシ、及びＡｒ₂からなる群から独立して選択された１以上の置換基で置換されたもの、Ａｒ₁及びＡｒ₂は、１−ナプチル、２−ナプチル、２−インドリル、３−インドリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル及びフェニルからなる群から独立して選択されるが、ここで前記Ａｒ₁は、置換されないか又は水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ₁− Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルケニル、Ｃ₁ −Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、及びアミノからなる群から独立して選択された１以上の置換基で置換されたものである、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ₂若しくはＨ₂である、Ｙは、Ｏ又はＮＲ₂であるが、このときＲ₂は水素若しくはＣ₁−Ｃ₆アルキルである、及び、Ｚは、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルキル又はＣ₂−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルケニルであるが、このとき前記ＺはＡｒ₁、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、及びＣ₃−Ｃ₈シクロアルキルと置換されたＣ₁−Ｃ₈直鎖若しくは分枝鎖アルキル又はＣ₂−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルケニルからなる群から独立して選択された１以上の置換基と置換される、或いはＺは下記の断片である。式中、Ｒ₃は置換されないか又はＣ₃−Ｃ₈シクロアルキル若しくはＡｒ₁と置換されるＣ₁−Ｃ₉直鎖若しくは分枝鎖アルキルである、Ｘ₂は、Ｏ又はＮＲ₅であるが、ここでＲ₅は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルキル及びＣ₂−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルケニルからなる群から選択される、及び、Ｒ₄はフェニル、ベンジル、Ｃ₁−Ｃ₅直鎖若しくは分枝鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₅ 直鎖若しくは分枝鎖アルケニル、フェニルと置換されたＣ₁−Ｃ₅直鎖若しくは分枝鎖アルキル、及びフェニルと置換されたＣ₂−Ｃ₅直鎖若しくは分枝鎖アルケニルからなる群から選択される。２５．Ｚ及びＲ₁が親油性である、請求項２４に記載の医薬組成物。２６．化合物が下記からなる群から選択される、請求項２４に記載の医薬組成物。３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−フェニル−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−（４，５−ジクロロフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−（４，５−ジクロロフェニル）−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ） −１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−（４，５−メチレンジオキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−（４，５−メチレンジオキシフェニル）−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−シクロヘキシル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２ −ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−シクロヘキシル−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３ −ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、（１Ｒ）−１，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、（１Ｒ）−１，３−ジフェニル−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１ −（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−３−フェニル−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、（１Ｒ）−１−（４，５−ジクロロフェニル）−３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−シクロヘキシル）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−４−シクロヘキシル）ブチル−２−ピロリジンカルボキシレート、３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２ −ジオキソ−２−［２−フラニル］）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−［２−チエニル］）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−［２−チアゾリル］）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−フェニル）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、１，７−ジフェニル−４−ヘプチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２ −ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソ−４−ヒドロキシブチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、１−［１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン］ −Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル、１−［１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン］ −Ｌ−ロイシンエチルエステル１−［１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン］ −Ｌ−フェニルグリシンエチルエステル、１−［１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン］ −Ｌ−フェニルアラニンフェニルエステル、１−［１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン］ −Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル、１−［１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン］ −Ｌ−イソロイシンエチルエステル、及び、それらの製薬学的に容認可能な塩類、エステル類、及び溶媒和物類。２７．ピロリジン誘導体が下記の式IIの化合物、又はその製薬学的に容認可能な塩である、請求項２０に記載の医薬組成物。式中、Ｒ₁はＣ₁−Ｃ₉直鎖若しくは分枝鎖アルキル、Ｃ₂ −Ｃ₉直鎖若しくは分枝鎖アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニル又はＡｒ₁であるが、ここで前記Ｒ₁は、置換されないか又はＣ₁− Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニル、ヒドロキシ及びＡｒ₂からなる群から独立して選択された１以上の置換基と置換されたものである、Ａｒ₁及びＡｒ₂は、１−ナプチル、２−ナプチル、２−インドリル、３−インドリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル及びフェニルからなる群から独立して選択されるが、ここで前記Ａｒ₁は、置換されないか又は水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ₁−_C6直鎖若しくは分枝鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、及びアミノからなる群から独立して選択された１以上の置換基と置換されたもの、Ｚは、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルキル又はＣ₂−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルケニルであるが、このとき前記ＺはＡｒ₁、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、及びＣ₃−Ｃ₈シクロアルキルと置換されたＣ₁−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルキル又はＣ₂−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルケニルからなる群から独立して選択された１以上の置換基と置換されたもの、或いはＺは下記の断片である。式中、Ｒ₃は置換されないか又はＣ₃−Ｃ₈シクロアルキル若しくはＡｒ₁と置換されるＣ₁−Ｃ₉直鎖若しくは分枝鎖アルキルである、Ｘ₂は、Ｏ又はＮＲ₅であるが、このときＲ₅は水素、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルキル及びＣ₂−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルケニルからなる群から選択される、及び、Ｒ₄はフェニル、ベンジル、Ｃ₁−Ｃ₅直鎖若しくは分枝鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₅ 直鎖若しくは分枝鎖アルケニル、フェニルと置換されたＣ₁−Ｃ₅直鎖若しくは分枝鎖アルキル、及びフェニルと置換されたＣ₂−Ｃ₅直鎖若しくは分枝鎖アルケニルからなる群から選択される。２８．Ｒ₁がＣ₁−Ｃ₉直鎖若しくは分枝鎖アルキル、２−シクロヘキシル、４ −シクロヘキシル、２−フラニル、２−チエニル、２−チアゾリル及び４−ヒドロキシブチルからなる群から選択される、請求項２７に記載の医薬組成物。２９．Ｚ及びＲ₁が親油性である、請求項２７に記載の医薬組成物。３０．ピロリジン誘導体が下記の式IIIの化合物、又はその製薬学的に容認可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物、或いは水和物である、請求項２０に記載の医薬組成物。式中、Ｚは下記の断片である：式中、Ｒ₃はＣ₁−Ｃ₉直鎖若しくは分枝鎖アルキル又は未置換のＡｒ₁であるが、このとき前記アルキルは置換されないか又はＣ₃−Ｃ₈シクロアルキル若しくはＡｒ₁と置換される、Ｘ₂は、Ｏ又はＮＲ₅であるが、このときＲ₅は水素、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルキル及びＣ₂−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルケニルからなる群から選択される、Ｒ₄は、フェニル、ベンジル、Ｃ₁−Ｃ₅直鎖若しくは分枝鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₅ 直鎖若しくは分枝鎖アルケニル、フェニルと置換されたＣ₁−Ｃ₅直鎖若しくは分枝鎖アルキル、及びフェニルと置換されたＣ₂−Ｃ₅直鎖若しくは分枝鎖アルケニルからなる群から選択される、及び、Ａｒ₁は請求項２６で定義されている通りである。３１．Ｚ’が親油性である、請求項３０に記載の医薬組成物。３２．ピロリジン誘導体が下記の式IVの化合物、又はその製薬学的に容認可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物である、請求項２０に記載の医薬組成物。式中、Ｒ₁はＣ₁−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₅シクロアルキル又はＡｒ₁であるが、このとき前記アルキル若しくはアルケニルは置換されないか又はＣ₃−Ｃ₆シクロアルキル若しくはＡｒ₂と置換される、Ａｒ₁及びＡｒ₂は、２−フリル、２−チエニル及びフェニルからなる群から独立して選択される、Ｘは、酸素及び硫黄からなる群から選択される、Ｙは、酸素である、Ｚは、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルキル又はＣ₂−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルケニルであるが、このとき前記Ｚは各々が水素及びＣ₁−Ｃ₄アルコキシからなる群から独立して選択された１以上の置換基を有する２−フリル、２−チエニル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、ピリジル、及びフェニルからなる群から独立して選択された１以上の置換基と置換される。３３．Ｚ及びＲ₁が親油性である、請求項３２に記載の医薬組成物。３４．前記化合物が下記からなる群から選択される、請求項３２に記載の医薬組成物。３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３− ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−エチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２ −ピロリジンカルボキシレート、３−（２−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−（４−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２− ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシルエチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシルエチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル− １，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２ −ジオキペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−１，２−ジオキエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−Ｎ−（［２−チエニル］グリオキシル）ピロリジンカルボキシレート、３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２ −ジオキブチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−シクロヘキシルグリオキシル −２−ピロリジンカルボキシレート、３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−チエニル）グリオキシル−２−ピロリジンカルボキシレート、及び、これらの製薬学的に容認可能な塩類、エステル類、及び溶媒和物類。３５．前記化合物が下記からなる群から選択される、請求項３４に記載の医薬組成物。３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−（２−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−１，２−ジオキソエチル）−２ −ピロリジンカルボキシレート、及び、これらの製薬学的に容認可能な塩類、エステル類、及び溶媒和物類。３６．前記化合物が、３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート又はこれらの製薬学的に容認可能な塩類、エステル類、溶媒和物類、或いは水和物である、請求項３５に記載の医薬組成物。３７．ピロリジン誘導体がＮ−グリオキシルプロリルエステルである、請求項２０に記載の医薬組成物。３８．ピロリジン誘導体が下記の式Ｖの化合物、又はその製薬学的に容認可能な塩、エステル、或いは溶媒和物である、請求項２０に記載の医薬組成物。式中、ＶはＣ、Ｎ、又はＳである、Ａ及びＢは、Ｖ及びそれら各々に付着している炭素原子と一緒に、Ｖに加えて、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｎ、ＮＨ、及びＮＲからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有する５〜７員環の飽和若しくは不飽和複素環を形成する、Ｒは、Ｃ₁−Ｃ₉直鎖若しくは分枝鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₉直鎖若しくは分枝鎖アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニル又はＡｒ₁であるが、このときＲは置換されないか又はハロ、ハロアルキル、カルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₂ −Ｃ₄アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、チオアルキル、アルキルチオ、スルフヒドリル、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アミノカルボキシル及びＡｒ₂からなる群から独立して選択された１以上の置換基と置換される、Ｒ₁は、Ｃ₁−Ｃ₉直鎖若しくは分枝鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₉直鎖若しくは分枝鎖アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニル又はＡｒ₁であるが、このとき前記Ｒ₁は置換されないか又はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニル、ヒドロキシ及びＡｒ₂からなる群から独立して選択された１以上の置換基と置換される、Ａｒ₁及びＡｒ₂は、独立して脂環若しくは芳香環、単環、二環若しくは三環、炭素環若しくは複素環であるが、このとき環は置換されないか又は１以上の置換基と置換される、このとき個々の環のサイズは５〜８員環である、このとき前記複素環は独立してＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択された１〜６個の炭素原子を含有する、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ₂若しくはＨ₂である、Ｙは、Ｏ又はＮＲ₂であるが、このときＲ₂は水素若しくはＣ₁−Ｃ₆アルキルである、及び、Ｚは、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルキル、又はＣ₂−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルケニルであるが、このとき前記ＺはＡｒ₁、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、及びＣ₃−Ｃ₈シクロアルキルと置換されたＣ₁−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルキル又はＣ₂−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルケニルからなる群から独立して選択された１以上の置換基と置換される、或いはＺは下記の断片である。式中Ｒ₃は、置換されないか又はＣ₃−Ｃ₈シクロアルキル又はＡｒ₁と置換されるＣ₁−Ｃ₉直鎖若しくは分枝鎖アルキルである、Ｘ₂は、Ｏ又はＮＲ₅であるが、このときＲ₆は水素、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルキル及びＣ₂−Ｃ₆直鎖若しくは分枝鎖アルケニルからなる群から選択される、及び、Ｒ₄は、フェニル、ベンジル、Ｃ₁−Ｃ₅直鎖若しくは分枝鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₅直鎖若しくは分枝鎖アルケニル、フェニルと置換されたＣ₁−Ｃ₅直鎖若しくは分枝鎖アルキル、及びフェニルと置換されたＣ₂−Ｃ₅直鎖若しくは分枝鎖アルケニルからなる群から選択される。