TW518220B - Hair growth composition using neuroimmunophilin FKBP ligands - Google Patents

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Description

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 518220 A7 *----~----- B7 五、發明説明（） —----— 發明j景 本申請案為1997年6月4日提出申請之美國專利申 請案〇8/869,426號之部分延續，其全部内容於此係以參 考文獻方式列出。
It發明領城 本發明係關於以非免疫抑制性之神經免疫非纟FKBP 配體（neuroimmunophilin FKBP ngand)來治療禿頭與促進 頭髮生長之藥學組成物與方法。 2 ·相關技藝敛述 在許多不同情況下會發生落髮。這些情況包括了雄 性型禿，老年性禿，區域性禿，因基層皮膚損傷或腫瘤 所致之疾病，以及系統性失調，如營養失調與體内之分 泌失調。造成掉髮的機轉非常複雜，而有些例子乃肇因 於老化、基因失位、男性荷爾蒙活化、喪失毛囊之血液 供應及頭皮異常。 免疫抑制性藥物FK506，拉巴黴素（rapamycin)與 環孢素為眾所週知的T細胞專一性強效免疫抑制劑，且 對器官移植後的抗移植物排斥作用有效。據文獻報導， 表面塗抹，但非 口服，FK506 (Yamamoto et al·，《/· Dermatol., 1994, 102,160-164; Jiang et al., J. Invest. /^，/7^化/.，1995，104,523-525)與環孢素（1研&1311。1^61&1·，·/· “rmaio/· Sc/·，1995，9，64-69)可刺激毛髮生長並與其劑 _______ _第 4頁 本纸張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Λ4規格（21GX 297公楚） (請先閱讀背面之注意事項s-磧寫本頁) 訂 518220 A7 137 五、發明説明（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 量呈相關性。掉髮的形式之一，區域性禿，已知與自體 免疫活性相關；因此，表面塗敷施用免疫調控性化合物 可望具治療該型掉髮之效力。FK506刺激頭髮生長的效 力已成為國際專利申請案之主題，其範圍涵蓋FK506和 其flb刺激毛髮生長之相關結構物（H〇nb〇 et al·，EP 〇 423 714 A2) ^ Honbo等人揭露了以其免疫抑制效應著稱之相 當大型的三環化物，來作為毛髮活化劑之功用。 FK506及其相關藥物對於頭髮生長與活化的功效可 見於許多美國專利案件中（Goulet et al·，U· S. Patent No. 5,258,389; Luly et al.5 U. S. Patent No.5,457,1 1 1 ； Goulet et al., U. S. Patent No. 5,532,248; Goulet et al., U. S. Patent No.5,1 89,042; and OK et al.5 U. S. Patent No. 5,208,241; Rupprecht et al., U. S. Patent No. 5,284,840; Organ et al·，Us S· Patent No· 5,284,877)。這些專利案件 申請專利範圍為與FK506相關之化合物。雖然他們未對 頭髮活化之方法申請專利，但是揭露了 FK506對於頭髮 生長有效的已知用途（與Honbo等人專利案中所提出之專 利申請範圍及其變化），這些專利案之專利範圍化合物相 當大。而且，引述之專利係關於與自體免疫有關疾病之 免疫調控化合物，FK506對其之效用乃是眾所周知的。 其它美國專利案亦揭露了環胞素與其相關化合物對 於頭髮再活化新生之效用（Hauer et al·，U· S. Patent No. 5,342,625; Eberle, U. S. Patent No.5,284,826; Hewitt et al.5 U· S. Patent No·4，996,193)。這些專利亦係關於用以治療 (請先閱讀背面之注意事項再^芍本頁
---線I 第5頁 Ύ； ---------- 之、發明説明（） ~———---——一 自體免疫疾病有效之化合物，並引證環孢素與相關之免 疫抑制性化合物對於頭髮生長之已知功效。 然而，定義中之免疫抑制性化合物雖可抑制免疫系 統但亦具其他有毒之副作用。因此，亟需一種對頭髮具 有活化新生功用之非免疫抑制性之小分子化合物。
Hamilton與Steiner於美國專利案號5,614,547中揭 露一新型可與免疫非林FKBP12結合並刺激神經生長， 但不具免疫抑制性之毗咯啶羰化物。這些非免疫抑制性 化合物出乎意料的具有與FK5〇6相似功能之促進頭髮生 長作用。而有別於以往相關技藝中發現之FK5〇6及其相 關的免疫抑制性化合物之處，則在其新型小分子結構與 免疫抑制之特性。 發明概述及說明 本發明係關於治療動物之禿髮或促進毛髮生長之方 法’包括對上述動物施用一有效劑量之非免疫抑制性神 經免疫非林FKBP之配體。 本發明進而係關於其藥學組成物，包括： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (誚先閉讀背面之注意事項再填«.,..4.頁
、1T ⑴在動物體上施用一有效劑量之非免疫抑制性之神 經免疫非林FKBP之配體以治療禿髮或促進毛髮生長； 及 (ii) 一藥學上可接受之載體。 一如其名，用於本發明方法及藥學組成物中之非免 疫抑制性之神經免疫非林FKBP配體對FKBP型式之免疫 ----- 第6頁 本紙張尺度賴巾國11家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公楚)' ------____ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 518220 A7 --------— I I , „ 五、發明説明€ ) 非林具親和力且不具任何明顯之免疫抑制活性。在一較 佳之具體化實施例中’非免疫抑制性之神經免疫非林 FKBP配體係選自以下包括：一種雜環硫酯類或酮類；一 種雜環酯類或胺類’ 一種雜環酯類，胺類，硫酯類或酮 類之N·氧化合物；一種雜環硫酯，其環上的氮原子接有 尿素或氨基甲酸知’種旅環硫酯，其環上的氮原子接 有磺氨基；與也♦途衍生餘。 圖不說明 第1圖為實驗中6隻C57小黑鼠剃毛前之照片。第工 圖顯示實驗前小鼠之狀態。 第2圖為小鼠以載體處理六星期後的照片❶第2圖 顯示在施予載體（對照組）後，自剃毛區域長出之新毛 面積少於3 %。 第3圖為小鼠以10 μΜ之Gpi 1〇46處理後六星期之 照片。第3圖顯示非免疫抑制性之神經免疫非林ρκΒρ 配體之明顯效果，90%之剩毛區域均為新長出之毛髮覆 蓋。 第4圖為小鼠以30 μΜ之GPI 1046處理後六星期之 照片。第4圖顯示非免疫抑制性之神經免疫非林 配體的驚人效果，剃毛區域幾乎完全為新生毛髮覆蓄。 第5圖為分別以載體，FK5〇6與不同之非免疫抑制性 之神經免疫非林FKBP配體來處理小鼠十四天後，其毛 髮生長之柱狀圖。第5圖顯示非免疫抑制性之神經免疫 (請先閱讀背面之';?.意事項再填寫本頁) 訂
經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 518220 A7 ----__B7 五、發明説明（ ） '一---- 非林FKBP配體可顯著的促進早期毛髮生長。 發明詳述 定義 “禿髮”係指缺乏毛髮生長與部份或完全喪失毛髮， 包括，但不限於，雄性激素型禿（雄性型禿），毒素性 禿，老年性禿，區域性禿，癩皮禿與拔毛癖。當毛髮生 長週期被干擾時即造成禿髮。最常見的現象是因細胞中 止增生而造成毛髮生長或毛髮生長期之縮短。此乃由於 休眠期的提早開始，繼而大量的毛髮進入終止期，在此 期中毛囊會與真皮乳頭層分離，而毛髮遂脫落。禿髮有 許多病因，包括基因因素，局部或系統性疾病，發燒狀 態’精神壓力，荷爾蒙問題與藥物之副作用。 “GPI 1605”係指具下列結構式之化合物
本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I I I In HI III ml —1 i、一--! ml —·！ ·= j· . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 518220 A7 B7 五、發明説明（) “GPI 1046”係指（2S)-1-(3,3-二甲基-1,2·二酮戊基）-2-说 洛咬3-(3-也淀基）-1 -丙基酯’具下列結構式之化合物
，GPI 1312”係指具下列結構式之化合物 o=s=o ο
GPI 1312 請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ;GPI 1527”係指具下列結構式之化合物
‘GPI 1389”係指具下列結構式之化合物
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 518220 五、發明説明（ GPI 1511係指具下列結構式之化合物
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ‘‘異構物”係指有著相同分子式的不同化合物^ 立體 異構物”係指原子僅在於空間排列不同之異構物。，，鏡像 異構物”是一對立體異構物彼此為無法重疊之鏡像。”非 對映異構物”則為一對立體異構物彼此不呈鏡像關係。” 外消旋混合物’’意指含有等量的鏡像異構物。”非外消旋 混合物’’是含有不等量的鏡像異構物或立體異構物之混合 物。 “藥學上可接受之鹽，，係指新發明之化合物具有欲求 之藥理活性，但並無生物或其他方面所不欲之效應。這 種鹽可由無機酸形成，如醋酸根、己二酸根、藻酸根、 天門冬氨酸根、苯曱酸根、苯磺酸根、硫酸氫根、丁酸 根、擰檬酸根、楝腦酸根、樟腦磺酸根、環戊基丙酸根、 第10頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 -ΦΙ 518220 A7 B7 五、發明説明（） (请先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 雙葡萄酸根、十二硫酸根、乙基磺酸根、反式丁二酸根、 葡萄糖庚酸根、甘油磷酸根、瓣硫酸根、庚酸根、己酸 根、鹽酸、溴酸、碘酸、二羥基乙烷硫酸根、乳酸根、 順式丁二酸根、甲烷硫酸根、2·蓁基硫酸根、菸鹼酸根、 草酸根、硫代氰酸根、甲苯磺酸根與十一烷酸根。和鹼 形成之鹽類之範例如銨鹽，鹼金屬鹽如鈉與鉀鹽，鹼土 金屬鹽如鈣與鎂鹽，與有機鹼形成之鹽類如二環己基銨 鹽、N-甲基-D·葡糖胺與具胺基酸之鹽類如精胺酸與賴胺 酸鹽。此外，含氮之鹼性官能團可被下述試劑四級化： 分子量較低之烷基函化物，如甲基，乙基，丙基，和丁 基氯，溴，和碘；硫酸二燒基醋，如二甲基，二乙基， 二丁基，和二戊基硫酸酯；長鏈齒化物如癸基，十二烷 基，十四烷基，十八烷基；氯，溴，和碘；芳烷基鹵化 物如苯甲基和苯乙基溴。 ‘‘毛週期”係指毛囊之生命週期，包括了三期： (1) 生長期，毛髮生長活躍之期，在此僅考量頭髮， 持續約3至5年； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (2) 休眠期，生長停止且毛囊萎縮之期，在此僅考量 頭髮，持續約1至2週； (3) 終止期，毛髮逐漸脫離並最後掉落之剩餘時期， 在此僅考量頭髮，持續約3至4個月。 通常百分之80至90的毛囊處於生長期，小於百分之 1為休眠期，其他則為終止期。在終止期毛髮具一球狀 的、無色素之直徑一致的毛根。相反的，在生長期毛髮 第11頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 518220 A7 ___ B7 -- ------ 五、發明説明（） 具一大型深色的球狀毛根。 “促進毛髮生長，，係指維持，包栝刺激，加速或重新 活化毛髮之生殖力。 “治療禿髮”係指 (i) 防止易罹患禿髮之動物禿髮；和/或 (ii) 抑制，延阻或減少禿髮；和/或 (iii) 促進毛髮生長；和/或 (iv) 延長毛髮週期之生長期；和/或 (V)將毳毛轉變成終端毛髮生長。終端毛髮是指毛囊 深植於真皮層中之粗糙，具黑色素的長毛髮。而另一方 面，毳毛則為其毛囊淺植於真皮層中之光滑’纖細’不 具黑色素的短毛髮。隨著禿頭進展，終端毛髮逐漸變成 毳毛。 發明方法 本發明係關於在動物中治療禿毛或促進毛髮生長之 方法，包括對所述之動物施用一有效劑量之非免疫抑制 性之神經免疫非林FKBP配體。 本方法對雄性型禿、老年性禿、區域性禿、伴隨基 本皮膚損傷或腫瘤之禿髮、由癌症治療如化療與輻射而 產生之先髮以及因系統性失調，如營養失調與體内分泌 失調造成之禿髮尤其有效。 第12頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 518220 A7 ____B7__— 五、發明説明（） 本發明藥學組成物 本發明亦係關於一包括以下之藥學組成物·· (i) 在動物體身上施予一有效劑量之非免疫抑制性 之神經免疫非林FKBP配體以治療禿毛或促進 其毛髮生長，與 (ii) 一藥學上可接受之載體。 非免疫抑制性之神經免疫非林FKBP配體 用於本發明之方法與藥學組成物中之非免疫抑制性 之神經免疫非林FKBP配體為一低分子量，對FKBp型之 免疫非林具親合力之小分子，如FKBP12。當此化合物與 FKBP型之免疫非林接合時，它可抑制脯胺醯肽基順反 異構酶之活性。意外地，發現此化合物亦可刺激毛髮生 長。一如其名，此化合物不具任何明顯之非免疫抑制活 性。 本發明之方法與藥學組成物所使用之非免疫抑制性 之神經免疫非林FKBP配體的實施例列述於下。
I. 雜環硫酯斑獅 式I 非免疫抑制性之神經免疫非林FKBp配體可為式、 化合物 '，I之
式I 第13頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
518220 A7 B7 五、發明説明（
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 或藥物學上可接受之鹽，酯，或是其溶劑化合物， 其中.： A與B，和其分別所接之氮與碳原子，形成一 5·7元 環之飽和或不飽和雜環，此雜環中含一或多個由〇,S, SO ’ S02 ’ N，NH及NR2中任意組合而成之異原子； X為0或S ; z 為 S，CH2，CHRi 或 CH ; W 與 Y 為 〇，s，CH2 或 H2 ; Ri與R3是c「c6之直鏈或支鏈烷基或c2-c6之直鏈或 支鏈烯基組成；其中所述之烷基或晞基具有一個或多個 取代基’取代基是由下述各官能團任意組合而成：（Arjn， CVCe之直鏈或支鏈烷基或具有（Ari)n、c3-C8環烷取代基 之C2-C6直鏈或支鏈烯基，CrC6直鏈或支鏈烷基或具有 C3-C8環烷取代基之C2-C6直鏈或支鏈烯基，及Ar2取代基； η為1或2 ; R2是含（：「(：9之直鏈或支鏈烷基或C2-C9之直鏈或支 鏈烯基，C3-C8之環烷基，C5-C7環烯基或Aq所組成·’其 中所述之燒基，缔基，環烷基，或環晞基可為未取代或 具下列取代基：之直鏈或支鏈燒基或C2-C4之直鏈 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 第u頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇x297公釐） 518220 A7 五 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 B7 發明説~^^ "" ~- 或支鏈烯基，和羥基；且 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Ari和At*2是脂防族或芳香族之單、雙或三環之碳環 或雜環，而其中所述之環可以是未取代或具下列一或多 個取代：_素，羥基，硝基，三氟甲基，Ci_Ce直鏈或支 鏈烷基或C2-C6之直鏈或支鏈烯基，cvc4烷氧基，c _c 2 埽氧基，苯氧基，苯甲基氧基，和氨基；其中環之大小 為元環；雜環中含1至6個異原子，乃由〇 , n，s 任意組合而成。 可用之碳·與雜環包括但不限於苯基，苯甲基，蓁基， 茚基，箕基，笏基，蔥基，吲哚基，異，5|哚基，二氫蚓 嗓基，笨并呋喃基，苯并嘍吩基，喟唑基，苯并咪唑基， 苯并嗟吖基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，吡啶基，毗咯 基’哎哈咬基，也淀因基（pyridinyl)，喊淀基，嗓呤基， 峻琳基，異喳啉基，四氫哇啉基，噻嗪基，呋喃基，苯 硫基’咪唑基，噁唑基，苯噁唑基，噻唑基，異噁唑基， 異二唾基，n惡二吐基，三唾基，遠二唾基，逢4基，喊 淀基，，比嗪基，三螓基，三噻烷基，中氮茚基基，，比唑 基’吼唑琳基，4唑咬基，遠吩基，四氫異4琳基，噌 琳基’ 2,3 -二氮雜蕃基，峻唑淋基，峻嗔琳基，1,5·二氮 雜蓁基，蝶啶基，咔唑基，吖啶基，吩嗪基，吩遂嗪基， 與苯噁嗪基。 非免疫抑制性之神經免疫非林FKBP配體亦可為式II 之化合物 第15頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21〇χ297公釐） 518220 A 7 B7 五、發明説明（
式II
[CH2]n Rl X (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
II 或一藥學上可接受之鹽，酯，或是其溶劑化合物，其中： η為1或2 ; X為Ο或S ; Ζ 為 S，CH2，CHR!或 CRA ; I與R3是由CVCs之直鏈或支鏈烷基，C2-C5之直鏈 或支鏈晞基級及Aq組成，其中烷基，烯基，或ΑΓι可以 是未取代或具下列取代基：函素，硝基、之直鏈或 支鏈烷基，C2-C6之直鏈或支鏈烯基，羥基，烷氧基， C2-C4烯氧基，苯氧基，苯甲基氧基，氨基和Ar*i; R2是可由（^-(：9之直鏈或支鏈烷基，C2-C9之直鏈或支 鏈烯基，C3-C8之環烷基，C5-C7之環烯基及Aq任一所組 成，且 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ΑΓι為苯基，苯甲基，，比啶基，苯甲基，笏基，硫代 蚓哚基或蓁基；而上述之ΑΓι可以是未取代或具一或多 個下列取代基：鹵素，三氟甲基，羥基，硝基，CrC6之 直鏈或支鏈烷基，C2-C6之直鏈或支鏈烯基，Ci-G烷氧基， C2-C4烯氧基，苯氧基，苯甲基氧基，和氨基。 式II中較佳之化合物列於表I。 第16頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ；297公釐） 518220 A7 B7 五、發明説明（ 編號N 1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 1 1 1 1 1 1 1 1 X 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Z ch2 ch2 ch2 ch2 ch2 ch2 ch2 ch2 s s s s s s 表I Ri R2 3-苯丙基 叔戊基 3-(3-〃比啶基)丙基叔戊基 3-苯丙基 三級·•丁基 3-(3-毗啶基)丙基三級-丁基 3-(3-说啶基)丙基環己基 3-(3-0比淀基)丙基環戊基 3-(3·说啶基)丙基環庚基 2-(9-茶基)乙基 叔戊基 2-苯乙基 叔戊基 2-苯乙基 叔戊基 甲基(2-硫代吲哚）叔戊基 2-苯乙基 環己基 2-苯乙基 三級-丁基 2·苯乙基 苯基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0 15 1 0 ch2 3-(4-甲氧苯基）丙叔戊基 基 16 2 0 ch2 4-(4-甲氧苯基）丁叔戊基 基 17 2 0 ch2 4-苯丁基 叔戊基 18 2 0 ch2 4-苯丁基 苯基 19 2 0 ch2 4-苯丁基 環己基 20 1 S ch2 3_苯丙基 叔戊基 第17頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） it 518220 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 表1(繼續） 編號 N X Z Ri r2 21 1 S S 2-苯乙基 叔戊基 22 2 S ch2 3-苯丙基 叔戊基 23 2 S ch2 2-苯乙基 叔戊基 24 2 0 CHRi 3-苯丙基 叔戊基 25 2 0 CHI^ 3-苯丙基 環己基 26 2 0 CHR^ 3-苯丙基 苯基 27 2 0 CHR, 3-苯丙基 3,4,5-三甲氧 基苯基 28 1 0 S 2-苯乙基 環戊基 29 2 0 S 3-苯丙基 三級-丁基 30 1 0 S 3-苯丙基 叔戊基 31 1 0 S 3-(3-吡啶基)丙基 叔戊基 32 1 0 S 3-苯丙基 環己基 33 1 0 S 4-苯丁基 環己基 34 1 0 S 4-苯丁基 叔戊基 35 1 0 S 3-(3-说淀基)丙基 環己基 36 1 0 S 3,3-二苯丙基 叔戊基 37 1 0 S 3,3-二苯丙基 環己基 38 1 0 S 3-(4-甲氧苯基）丙叔戊基 基 39 2 〇 S 4-苯丁基 三級-丁基 40 2 0 S 1，5-二苯戊基 叔戊基 I--------ίφ^,------IT-----»10 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 第18頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 518220 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 表1(繼續） 編號 N X Z Ri r2 41 2 0 S 1，5-二苯戊基 苯基 42 2 0 S 3-(4-甲氧苯基)丙基叔戊基 43 2 0 S 3-(4-甲氧苯基)丙基 苯基 44 2 0 S 3-(1-凑基)丙基 叔戊基 45 1 0 S 3,3-二(4-氟)苯丙基 叔戍基 46 1 0 S 4,4-二(4-氟)苯丁基 叔戊基 47 1 0 S 3-(1-蕃基)丙基 叔戊基 48 1 0 S 2,2-二苯乙基 叔戊基 49 2 0 S 2,2-二苯乙基 叔戊基 50 2 0 S 3,3-二苯乙基 叔戍基 51 1 0 S 3-(4-{三氟甲基}苯叔戊基 基)丙基 52 1 0 S 3-(2-蒸基)丙基 叔戊基 53 2 0 S 3-(1-蕃基)丙基 叔戊基 54 1 0 S 3-(3-氯)苯丙基 叔戊基 55 1 0 S 3-(3-{三氟甲基}苯叔戊基 基)丙基 56 1 0 S 3-(2-聯苯基)丙基 叔戊基 57 1 0 S 3-(2-氟苯基)丙基 叔戊基 58 1 0 S 3-(3-氟苯基)丙基 叔戊基 59 2 0 S 4-苯丁基 叔戊基 60 2 0 S 3-苯丙基 叔戊基 ^^衣------1T------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 第19頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 518220 A7 __B7 五、發明説明（） 表1(繼續） 編號 N X Z Ri r2 61 1 0 S 3-(2-氯)苯丙基 叔戊基 62 2 0 S 3-(3-氯)苯丙基 叔戊基 63 2 0 S 3-(2-氣)苯丙基 叔戊基 64 2 0 S 3·(3-氟)苯丙基 叔戊基 65 1 0 S 3-(2,5-二甲氧苯基）叔戊基 丙基 66 1 0 ch2 3-苯丙基 叔戊基 67 1 0 ch2 3-苯乙基 叔戊基 68 2 0 ch2 4-苯丁基 叔戊基 69 2 0 CHR, 2-苯乙基 叔戊基 70 1 0 ch2 3,3-二(4-氣苯基)丙叔戊基 基 71 2 0 ch2 3-苯丙基 叔戊基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 表I中較佳之化合物命名如下： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 (25>2-({1-酮-5-苯基卜戊基-1-(3,3-二甲基-1，2-二酮 戊基）4哈淀 2 3,3-二甲基- l-[(2S)-2-(5-(3〇比啶基）戊醯基）-1-4 咯 啶]·1，2-戊二酮 3 (25)-2-({1-酮-4-苯基}-丁基-1-(3,3-二甲基-1，2-二酮 丁基）毗咯啶 9 (2*S)-l-(3,3-二甲基-1,2-二酮戊基）-2-毗咯啶硫代酸2- 第20頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 濟 部 中 k 標 準 為 員 費 合 社 印 製 518220 A7 _ B7__ 五、發明説明（） 苯基-1-乙基酉旨 10 1-(3,3-二甲基-1，2-二酮戊基）-2-哌啶硫代酸2·苯基-1 -乙基酯 11 (25)-1_(3,3-二甲基-1，2-二酮戊基）_2-吡咯啶硫代酸 (3-硫代峭哚基）甲基酯 12 (25)-1-(2-環己基-1，2 -二酮乙基）-2-说哈淀硫代酸2-苯基-1-乙基酉旨 14 1-(2-苯基-1,2-二酮乙基）-2-哌啶硫代酸2-苯基-1-乙 基酯 28 (25)-1-(1-環戊基-1，2-二酮乙基）-2-毗咯啶硫代酸2-苯基-1-乙基酉旨 29 (2S)-l-(3,3-二甲基-1，2-二酮丁基）-2-哌啶硫代酸 3-苯基-1-丙基酉旨 30 (2 5)-1-(3，3-二甲基-1，2-二酮戊基）-2-说哈咬硫代酸3-苯基-1-丙基酉旨 31 (25)-1-(3，3-二甲基-1，2-二_戊基）-2-毗洛淀硫代酸 3- (3-p比淀基）-1-丙基酯 32 (2 *5)-1-(2-環己基-1，2-二酮乙基）_2-p比哈淀硫代酸 3 -苯基-1-丙基酉旨 33 (2 *S)-1-(2-環己基-1，2-二酮乙基）-2·毗洛咬硫代酸 4- 苯基-1-丁基酯 34 (25)-1-(3，3-二甲基-1，2 -二酮戊基）-2 -ρ比哈淀硫代酸4-木基-1-丁基酉旨 3 5 (25)-1-(2-環己基-1，2-二酮乙基）·2-毗咯啶硫代酸 第21頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 1·訂 518220 A7 __B7 五、發明説明（） 3-(3 -v比淀基）-1-丙基酉旨 36 (25)-1-(3，3-二甲基-1，2-二酮戊基）-2-毗咯啶硫代酸 3,3 -二苯基-1-丙基酉旨 37 (25)-1-(2-環己基-1，2-二酮乙基）-2-毗咯啶硫代酸 3,3-二苯基-1-丙基酯 38 (2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二酮戊基）-2-毗咯啶硫代酸 3-(對·甲氧苯基）-1-丙基酯 39 1-(1，2-二酮-3,3-二甲基丁基）-2-哌啶硫代酸4-苯基-1 - 丁基酯 40 1-(3,3-二甲基-1，2-二酮戊基）-2-哌啶硫代酸1，5-二苯 基-3 -戊基酉旨 41 1-(3-苯基-1,2-二酮乙基）-2-哌啶硫代酸1,5-二苯基-3-硫代戊基酯 42 1-(1，2-二酮-3,3-二甲基戊基）哌啶-2-硫代酸3-(對-甲 氧苯基）-1-丙基醋 43 1-(2-苯基-1，2-二酮乙基）哌啶-2-硫代酸3-(對-甲氧苯 基）-1-丙基酉旨 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 44 1-(3,3-二甲基-1，2-二酮戊基）哌啶-2-硫代酸3-(1-蓁 基）-1-丙基酯 4 5 (2 5)-1-(3，3-二甲基-1，2 -二酮戊基）-2 -毗哈淀硫代酸 3,3-二（對-氟）苯基-1-丙基酯 46 1-(3,3-二甲基-2-二酮戊醯基）-2-毗咯啶硫代酸4,4-二 (對-氟苯基）丁基醋 47 (25)-1-(3,3-二甲基-2-二酮戊醯基）-2-毗咯啶硫代酸 ___第22百 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 518220 A7 B7 五、發明説明（） 3_(1_蓁基）丙基酯 48 (2S)-l-(3,3-二甲基-2-二酮戊醯基）四氫-1H-2-毗咯啶 硫代酸2,2-二苯乙基酯 49 (2iS)-l-(3,3-二甲基-2-二嗣戊酿基）-2 -略淀硫代酸2，2· 二表乙基酉旨 50 1-(3,3-二甲基-2-二酮戊醯基）-2-哌啶硫代酸3,3-二苯 丙基醋 51 (25)-1-(3,3-二甲基-2-二酮戊醯基）-2-毗咯啶硫代酸 3-[4-(三氟甲基）苯基]丙基酯 52 (2iS)-l-(3,3-二甲基-2-二嗣戊酿基）-2-p比哈咬硫代酸 3-(2-蓁基）丙基酯 53 (2及，25)-1-(3,3-二甲基-2-二酮戊醯基）-2-哌啶硫代酸 3-(2-蓁基）丙基酯 54 (2*5)-1-(3,3-二甲基-2-二嗣戊酿基）-2-ρ比哈淀硫代酸 3-(3-氯苯基）丙基酯 55 (25)-1-(3，3-二甲基-2-二酮戊醯基）-2-毗咯啶硫代酸 3-[3-(三氟甲基）苯基]丙基醋 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 56 (2ι5)-1-(3,3-二甲基-2-二嗣戍酿基）-2-ρ比哈咬硫代酸 3-(1-聯苯基）丙基酯 57 (25)-1-(3,3-二甲基-2·二酮戊醯基）-2-毗咯啶硫代酸 3-(2-氟苯基）丙基酯 58 (25>1-(3,3-二甲基-2-二酮戊醯基）-2-毗咯啶硫代酸 3-(3-氟苯基）丙基酯 5 9 1-(3,3-二甲基-2-二酮戊醯基）-2-哌啶硫代酸4-苯丁 第23頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 518220 A7 B7 五、發明説明（） 基酯 60 1-(3,3-二甲基-2 -二酮戊醯基）-2-略淀硫代酸 3 -苯丙 基酯 61 (2^)-1-(3,3-二甲基-2-二酮戊醯基）-2-毗咯啶硫代酸 3-(2-氯苯基）丙基酯 62 1-(3,3-二甲基-2-二酮戊醯基）-2-哌啶硫代酸 3-(2-氯 苯基）丙基醋 63 1-(3,3-二甲基-2-二酮戊醯基）-2-哌啶硫代酸3-(2 -氟 苯基）丙基酯 64 1-(3,3-二甲基-2-二酮戊醯基）-2-哌啶硫代酸3-(3-氟 苯基）丙基醋 65 (25)-1-(3,3-二甲基-2-二酮戊醯基）-2-毗咯啶硫代酸 3-(3,4-二甲氧苯基）丙基酯 66 (2iS)-2-({l -嗣-4 -苯基} -丁基-1 - (2 -壤己基-1，2 -二嗣乙 基）吨p各咬 67 2-({1-酮-4·苯基}-丁基-1-(3,3-二甲基-1,2-二酮 丁基） 口比洛咬 68 2-({1-酬-6-苯基}-己基-1-(2 -緣己基-1，2-二嗣乙基）略 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 啶 6 9 2-({1-酮-[2-{2，-苯基}乙基]-4-苯基}-丁基-1-(3,3-(二 甲基-2-二酮丁基）哌啶 7 0 l-{(2S)-2-[5,5-二（4-氟苯基）戊醯基]-2-4 咯啶}-3,3- 二曱基-1,2 -二酮戊燒 7 1 3,3-二甲基- l-[2-(4-苯基戊醯基）哌啶基]-1,2-二酮戊 第24頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 五 發明説明（ A7 B7
式III 更進一步’非免疫抑制性之神經免疫非林FKBP配體 可為式III之化合物
式III
B—-C
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1工工 或一藥物學上可接受之鹽，g旨，或是其溶劑化物，其中： A，B 與 C 由 CH2，〇，S , SO，S02，NH，或 NR2 中 任意組合而成； X為0或S ; Z 為 S，CH2，CHR!或 CRiR^ ; 經满部中央標準局KX消費合作社印裝 心與R3是含C「C6之直鏈或支鏈烷基或c2-c6之直 鏈或支鏈烯基組成；此烷基或烯基具有一個或多個取代 基，取代基是由下述各官能團任意組合而成：（ΑΓι)η，c「c6 之直鏈或支鏈烷基或具有（ΑΓι)η、C3-C8環烷取代基之C2-C6直鏈或支鏈晞基，之直鏈或支鏈烷基或具有C3_ C8環烷取代基之C2-C6直鏈或支鏈烯基，和Αγ2取代基； η為1或2 ; r2是含c「c9之直鏈或支鏈烷基，c2-c9之直鏈或支 第25頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 五 '發明説明（ A7 B7 鏈缔基，c3.c8之環燒基，C5.C7之環烯基或AU組成； 其中虎基，料，料基，或環㈣可以是未取代或且 —或多個下列取代基：c〖-c4之直鏈或支鏈燒基或c2-c4 之直鏈或支鏈烯基，和經基；且 仏和Ara脂肪族或芳香族之單、雙或三環，碳環 或雜環，且此環可以是未取代或具下列一或多個取代： 南素，羥基’硝基’三氟甲基’Ci_c6之直鏈或支鏈燒基， q-C6之直鏈或支鏈婦基，cvq烷氧基，^-^烯氧基， 笨氧基’苯甲基氧基，和氨基；其中環之…5·8元 環；雜環中含i至6個異原子，乃由〇,N，s任意組合 而成。 式III中較佳之化合物列於表π。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 、11 編號 A B c X z Ri r2 72 ch2 s ch2 0 s 2-苯乙基 叔戊基 73 ch2 s ch2 0 ch2 3-苯丙基 叔戊基 74 ch2 ch2 NH 0 s 2-苯乙基 叔戊基 75 ch2 s ch2 s s 2-苯乙基 叔戊基
式IV 或者，非免疫抑制性之神經免疫非林FKBP配體可為 式IV之化合物
式IV 第26頁 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公t ) it 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 518220 A7 B7 - ——— '~" —— —_「 —-- 五、發明説明（）
B’C'D Α\ίΤ^γ/Ζ—Rl
Μ IV S^o χ 或一藥學上可接受之鹽，酯，或是其溶劑化物，其中： A，B，C 與 D 由 CH2，Ο，S，SO，S02，NH ,或 Nr2 中任意組合而成； X為0或s ; Z 為 S，CH2，CHR!或 CRil^ ;
Ri與R3是含CrC6之直鏈或支鏈燒基或C2-C6之直 鏈或支鏈埽基組成；此虎基或埽基具有一個或多個取代 基，取代基是由下述各官能團任意組合而成：（Aq)〆 之直鏈或支鏈烷基或具有（ΑΓι)η、（:3-C8環烷取代基之C2-C0直鏈或支鏈烯基，C/C6之直鏈或支鏈烷基或具有C3-C8環烷取代基之C2-C6直鏈或支鏈埽基，和Αγ2取代基； η為1或2 ; R2是含C/C9之直鏈或支鏈烷基，C2-C9之直鏈或支 鏈諦基，C3-C8之環烷基，C5-C7之環烯基或ArJ/f組成； 其中烷基，烯基，環烷基，或環埽基可以是未取代或具 下列取代基：C3-C8之環烷基，之直鏈或支鏈烷基 或C2-C4之直鏈或支鏈晞基，和魏基；且
Aq和Ar2是脂肪族或芳香族之單、雙或三環，碳環 第27頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） ---------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 .— ......I - - I— _==_ .....1 n
發明説明（） 或雜環，且此環可以是未取代或具下列一或多個取代： 鹵素，羥基，硝基，三氟甲基，Cl-C6之直鏈或支鏈烷基， crC6之直鏈或支鏈婦基，〇1<4烷氧基，€244婦氧基， 笨氧基’苯甲基氧基，和氨基；其中環之大小為5-8元 環；雜環中含1至6個異原子，乃由〇，N，S任意組合 而成。 式IV中較佳之化合物列於表m。
表III (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 編號 A B c D X z Ri r2 76 ch2 ch2 0 ch2 0 ch2 3-苯 丙 基 叔 戊 基 77 ch2 ch2 0 ch2 0 s 2-苯 乙 基 叔 戊 基 78 ch2 ch2 s ch2 0 ch2 3-苯 丙 基 叔 戊 基 79 ch2 ch2 s ch2 0 s 2-苯 乙 基 叔 戊 基 訂 經濟部中央螵孳局員Η消费合作社印製
式V . 步是 非免疫抑制性之神經免疫非林FKBP配體奇進’
式V之化合物 式V
、 V r2 ______ 第 28 頁___^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ 297公釐） A7 五、 發明説明（ 或一藥物學上可接受之鹽 V為C，N或S ; A ’ B ’與v以及個別連接於其上之碳原子形成一 5 至7 %的飽和或不飽和雜環，此雜環上除了 v之外亦可 自〇，S，SO，s〇2 , n，或NR4中任意擇一或多個異 元子組合而成； R4疋；C1-C9之直鏈或支鏈烷基，c2_c9之直鏈或支 鏈烯基CrC9之環烷基，C5_C7之環埽基或所組成； 而L可為未取代或具下列一或多個取代··函素，函烷基， 幾基H龜基’硝基’三氟甲s，CVC6之直鏈或支 缝虎基’ K6之直鏈或支鏈婦基，cvc4燒氧|，c2-c4 烯氧基，苯氧基，苯甲基氧基，硫代烷基，烷基硫，硫 氧基，氣基，烷胺基，氨烷基，氨羧基，與Ar4 ; Arl和Ar2疋脂肪族或芳香族之單、雙或三環，破環 或雜袤其中環之大小為5-8元環；雜環中含1至6個 異原子，乃由〇，N，s任意組合而成。 h ’ I ’ W，X，γ與z如上述式I所定義。 酯，或是其溶劑化物，其中： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 __AW. 經滴部中央標拿局員工消费合作社印裂
Lk_雜環酯^匕合物 式VI 另外’非免疫抑制性之神經免疫非林FKBP配體可為 式VI之化合物 式VI ___ - _ —___ 第 29貫 本紙張尺度適财 ^_____ 經滴部中央標準局員Η消費合作社印製 發明説明（ A7 B7
、Ri
VI 或一藥物學上可接受之鹽 中： A與B，以及個別相接之氮與碳原子形成一 5至7環 的飽和或不飽和雜環，此雜環上除了氮原子之外亦可自 〇，S，SO，S02，N，，或NRl中任意擇一或多個異 元子組合而成； X為〇或S ; Z 為 Ο，NH 或 NR!; W與Y可為〇，S，ch2或H2 ; Ri疋含Ci-C6之直鏈或支鏈燒基或c2-C6之直鏈或支 鏈埽基組成；此烷基或烯基具有一個或多個取代基，取 代基是由下述各官能團任意組合而成··（ΑΓι)η，C,-C6之 直鏈或支鏈烷基或具有（ArOn、c3-c8環烷取代基之C2-C6 之直鏈或支鏈烯基，CrQ之直鏈或支鏈烷基或具有c3-C8 環烷取代基之C2-C6直鏈或支鏈埽基，和Αγ2取代基； η為1或2 ; R2是含CrC9之直鏈或支鏈烷基，c2-C9之直鏈或支 鏈烯基，C3-C8之環烷基.，c5-c7之環婦基或Αι所組成； 其中烷基，婦基，環烷基，或環婦基可以是未取代或具 下列一或多個取代基·· CrC4之直鏈或支鏈烷基，c2-C4 酯 ，或是其溶劑化合物，其 第30頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ·1· 一 Α7 _ ___67 _______ Λ'發明説明（） 之直鏈或支鏈埽基，和羥基；且 八1和人1*2是脂肪族或芳香族之單、雙或三環、破環 或雜環，而此雜環可以是未取代或具下列一或多個取代： 鹵素，羥基，硝基，三氟甲基，之直鏈或支鏈烷基， C2-C6之直鏈或支鏈烯基，C「C4烷氧基，<^2-(：4烯氧基’ 笨氧基，苯甲基氧基，和氨基；其中各環之大小為5-8 元環；雜環中含1至6個異原子，乃由〇，N，S任意組 合而成。 可用之碳-與雜環包括，但不限於蕃基，吲哚基，呋 喃基，屬唾基，達吩基，说咬基，啥淋基，異嗟琳基， 芩基，與苯基。
式VII
非免疫抑制性之神經免疫非林FKBP配體亦可為式 VII之化合物 式VII
B—C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經肩部中央標隼局員工消費合作社印製
R1
V 酯 鹽 之 受 接 可 上 學 物 藥 1 : 或中
ο 2 Η C 由 可 C 與 Β A T 3 第 其 物 合 化 劑 溶 其 是 或 ο ο Η Ν R N 或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x29<7公釐） 518220 A 7 _______ _B7________ 五、發明説明（） 中任意擇一組合而成； I是含之直鏈或支鏈烷基或c2-c5之直鏈或支 鏈烯基組成；此烷基或晞基具有一個或多個取代基，取 代基是由下述各官能團任意組合而成：（ArOn ’ 之 直鏈或支鏈烷基或具有（Aqh取代基之C2-C6直鏈或支鏈 埽基； η為1或2 ; R2是含C/C9之直鏈或支鏈烷基，c2-c9之直鏈或支 鏈烯基，C3-C8之環烷基，C5-C7之環晞基或Aq所組成； 且 ΑΓι是脂肪族或芳香族之單、雙或三環之碳環或雜 環，而此雜環可以是未取代或具下列一或多個取代：鹵 素，羥基，硝基，三氟甲基，Crh之直鏈或支鏈烷基， C2-C6之直鏈或支鏈婦基，（^-(^烷氧基，C2-C4烯氧基， 苯氧基，苯甲基氧基，和氨基；其中各環之大小為5-8 元環；雜環中含1至6個異原子，乃由0，N，S任意組 合而成。 經满部中央標準局员工消費合作社印繁 (讀先閱讀背面之注意事項再填i^本頁) 在式VII化合物之較佳具體化實施例中，雜環酯類 或胺類之化合物為具有以下結構式之GPI 1572化合物，
第32頁 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 518220 A7 B7 五、發明説明（）
在式VII化合物之特別佳實施例中： A 為 C Η 2 ; Β為CH2或S ; C 為 CH2 或 NH ; Ri為擇自3 -表丙基與3-(3 -v比咬基）丙基·且 R2為擇自叔戊基’彡衣己基與三級-丁基。 本具體化實施例中之特定範例列於表IV。 表IV 編號 A B c Ri r2 80 ch2 s ch2 3-苯丙基 叔戊基 81 ch2 s ch2 3-(3-说啶基）叔戊基 丙基 82 ch2 s ch2 3 ·苯丙基 環己基 83 ch2 s ch2 3 -苯丙基 三級-丁基 84 ch2 ch2 NH 3-苯丙基 叔戊基 85 ch2 ch2 NH 3 -苯丙基 環己基 86 ch2 ch2 NH 3 -苯丙基 三級-丁基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I裝. 訂 經漓部中央標準局員工消費合作社印象 式 VIII 本發明進一步之具體化實施例中，非免疫抑制性之 神經免疫非林FKBP配體亦可為式VIII之化合物 第33頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 五 、發明説明（ A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
式 VIII c\
或一藥物學上可接受之鹽，酯，或是其溶劑化物，其中： A，B，c 與 D 可由 CH2 , 0，S，SO,，S02，NH，或 中任意擇一組合而成； R!是含c「C5之直鏈或支鏈烷基或c2-c5之直鏈或支 鏈埽基組成，此燒基或婦基具有一個或多個取代基，取 代基是由下述各官能團任意組合而成··（ΑΓι)η與Cl-C6之 直鏈或支鏈烷基或具有（Ari)n取代基之c2_c6直鏈或支鏈 缔基； η為1或2 ; I是含之直鏈或支鏈烷基，c2-C9之直鏈或支 鏈烯基，（VC8之環烷基，CVC7之環埽基或Ari所組成； 且
Aq是脂肪族或芳香族之單、雙或三環之碳環或雜 環，而此雜環可以是未取代或具下列一或多個取代：函 素’經基’硝基’二氣甲基’ 之直鍵或支鏈燒基， C2_C0之直鏈或支鏈婦基，CrC：4燒氧基，c2-C4埽氧基， 苯氧基，苯甲基氧基，和氨基；其中各環之大小為5-8 元環；雜環中含1至6個異原子，乃由〇，n，S任意組 第34頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）^ ' 一 I - - = I ........ - 1 1 — In i— li- --1-- Ijl —1. ----- : 11 I i— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 518220 A7 B7 五、發明説明（) 合而成。 在式VIII化合物尤佳之具體化實施例中： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A 為 C Η 2 ; Β 為 C Η 2 ; C 為 S，Ο 或 ΝΗ ; D 為 CH2 ; h為擇自3-苯丙基與（3, 4, 5-三甲氧基）苯丙基；且 R2為擇自叔戊基，環己基與三級-丁基，苯基與3，4,5-三甲氧苯基。 本具體化實施例中之特定範例列於表V。
表V 編號 A B c D Ri r2 87 ch2 ch2 s ch2 3 -苯丙基 叔戊基 88 ch2 ch2 0 ch2 3 -苯丙基 叔戍基 89 ch2 ch2 s ch2 3-苯丙基 環己基 90 ch2 ch2 0 ch2 3 -苯丙基 環己基 91 ch2 ch2 s ch2 3-苯丙基 苯基 92 ch2 ch2 0 ch2 3 -苯丙基 苯基 93 ch2 ch2 NH ch2 3-苯丙基 叔戊基 94 ch2 ch2 NH ch2 3-苯丙基 苯基 經滴部中央標準局員工消费合作社印裝
式IX 另外，非免疫抑制性之神經免疫非林FKBP配體為式 IX之化合物 第35頁 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 518220 A7 B7
發明説明（ 式IX
B
Z
IX R2 中： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或一藥物學上可接受之鹽，酯，或是其溶劑化物，其 V為C，N或S ; A與B，及V以及其個別相接之碳原子形成一 $至7 環的飽和或不飽和雜環，此雜環上除了 V之外亦可自〇， S，SO，S02，N，NH，或NR中任意擇一或多個異元子 組合而成； 經满部中央標準局員工消費合作社印^ R是含Ci-Cg之直鏈或支鏈燒基，C2-C9之直鏈或支 鍵婦基，C3-C9之環虎基’ C5_C7之環埽基或八:^所組成； 而其中之R可為未取代或具下列一或多個取代：函素， 氯烷基，羰基，羧基，羥基，硝基，三氟甲基，之 直鏈或支鏈虎基或C2-C6之直鏈或支鏈埽基，燒氧 基，c2-c4烯氧基，苯氧基，苯甲基氧基，硫代燒基’燒 基硫，硫氫基，氨基，烷胺基，氨烷基，氨羧基’與Ar〆 Αγ3和八]：4是脂肪族或芳香族之單、雙或三環之碳環 或雜環，其中環之大小為5-8元環；雜環中含1至6個 異原子，乃由0，N，S任意組合而成。 R!，R2，W，X，Υ與Ζ如上述式VI所定義。 第36頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 五、發明説明（
I!!-:——雜多承酉旨 > Hffii 3¾ , T* ~翔與酮類之N-氮化I 式X
非免疫抑制性之神經免疫 式X之化合物 式X 非林FKBP配體< ^ 梦是 A,
B
X --------^^裝-- 广请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} I藥物學上可接受之鹽，m其溶劑化物，其中： A與B，以及其個別相接之氮與碳原子形成一 $至7 %的飽和或不飽和雜環，此雜環上可自ch，％，〇 , s , SO ’ S02 ’ N ’ NH，4 Nl中任意擇一或多個異元子組 合而成； W 為 0，s，ch2 或 H2 ; R是含C「C6之直鏈或支鏈烷基，C2_C<5之直鏈或支 鏈烯基，C3-Cs之環烷基，C5_C?之環烯基或ΑΓι所組成； 並具有一個或多個取代基，取代基是由下述各官能圈任 意組合而成：C「C6之烷基，c2-C4之烯基，羧基，CrC 之環燒基’ C5-C7之環埽基和Αγ2取代基； 八^和A r2是自1-蓁基，2 -蓁基，1 -巧丨嗓基，2 -叫嗓基， 2 -呋喃基，3 -峡喃基，2 -邊吩基，3 -違吩基，2 -吡咬基， 3-说啶基，4-毗啶基，與苯基中任意擇一組成，具下列 第37頁 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） 訂 19 經满部中央標攀局I工消費合作社印製 ......- ....... 1 · 518220 A7 __B7_ 五、發明説明（) 一或多個取代··齒素，羥基，硝基，三氟甲基，C广c6之 直鏈或支鏈烷基，C2_C0之直鏈或支鏈缔基，烯氧 基’表氧基’丰甲基氧基，和氨基； X 為 Ο，NH，NR!，s，CH，CRi 或 CRir3 ; Y為直接鍵結，Ci-C0之直鏈或支鏈烷基，或c2-c6 之直鏈或支鏈埽基組成；此烷基或埽基具有一個或多個 取代基，取代基是由下述各官能團任意組合而成：Ci-C：6 之直鏈或支鏈烷基’（：2·(：6之直鏈或支鏈烯基，c3-C8之 環烷基，C5-C7之環烯基，羥基，羰氧基和取代基； 上述之烷基，烯基，環烷基，環烯基或Ar可選擇性的以 CrC4垸基，（：2_(：4埽基，羥基，或羰氧基間擇一取代； 而上述之烷基，烯基，環烷基，環婦基或Ar之任一碳原 子亦可以Ο，ΝΗ，NRi，s，SO，或S02擇一替代； R2可為氫，（VC*之直鏈或支鏈烷基，c3-C4之直鏈 或支鏈的烯基或炔基，與Cl-C4之橋式烷基，此橋式烷 基係位於含有此雜原子之烷基或婦基以構成一環狀之氮 與碳原子之間，此環並可選擇性的與一 Ar基互相融合； 經濟部中央標準局負Η消费合作社印^- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) z為芳香胺或一種可被氧化成相對之N-氧化物的三 級胺； 上述之芳香胺可由下列成員擇一組成：〃比咬基，喊 淀基，喹啉基或異喳啉基，而其可為未取代或具下列一 或多個取代：鹵素，羥基，硝基，三氟甲基，CrC6之直 鏈或支鏈烷基，c2-c6之直鏈或支鏈婦基，<^-〇：4烷氧基， C2_C4烯氧基，苯氧基，苯甲基氧基與氨基； _ ________第 38 頁 _ — 本紙張尺度適用^中國^^^準^阳以心見格^⑺'〆]^;^) 一"一 518220 Α7 Β7 經满部中央標準局員工消費合作社印" η
Χ-Υ-Ζ 五、發明説明（ 上述二級浪·為N R R ρ ν. 4R5R6，其中R4，R5，與r6係選 自cvc6之直鏈或支鏈烷基 尺l2-c6之直鏈或支鏈烯基， 此烷基或烯基可選擇性的且古 _ 的具有-個或多個取代基，取代 基疋由下述各官能團任意組合 而成· C】-C6之直鏈或支鏈 烷基，（VC6之直鏈或支鏈烯 ^ L3-L8《環烷基，c c 之環烯基，羥基，羰氧基，與 興Ar,上述乏烷基，烯基， 環燒基，環婦基與Ar可選標批 選釋性的以€广0：4之烷基，c2_c4 之烯基，羥基，或羰氣篡搭 ^ , 氧基擇一取代；而上述之烷基，晞 基’環燒基，環埽基與Ar中> k ^ = 丹Γ甲又任一碳原子則由Ο , NH， NR! ’ S，SO或S02中任意擇一替代；
Ar擇自口比咯啶基，吡啶其， 疋暴 喊呢基，ρ比哈基，缝4 基，喳啉基，與異喳啉基；且 R!與R3為氣原子，p p » Λ. r ^ C1-C4义直鏈或支鏈烷基，c3-c4 之直鏈或支鏈的埽基或块基，或γ_Ζ。 式χι 此外，非免疫抑制性之神經免疫非林FKBp配體可為 式XI之化合物
式XI
XI 第39頁 本紙張尺度適用中國國家標绛（CNS)A4規格（2i〇x 297公羡） I n I I I n I - HI n n n I n ^ j (請先閲讀背面之注意辜>項再填寫本頁) 或一藥物學上可接受之鹽，酯，或是其溶劑化物，其中：
E，F，G 與 J 為 CH2，〇，s，SO，S02，NH，或 NI 中任一組合而成； W 為 0，S，CH2 或 h2 ; R是含C「C6之直鏈或支鏈烷基，之直鏈或支 鏈埽基，C3_C：8之環烷基，之環埽基或ΑΓι所組成； 並具有一個或多個取代基，取代基是由下述各官能團任 意組合而成：CVC4烷基，c2-c4之烯基，羥基，c3-c8之 環烷基’ Cs-C：7之環埽基和八^取代基； ΑΓι是自1-蕃基，2-萎基，1-吲哚基，2-吲哚基，2-呋 喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡 啶基，4-吡啶基，與苯基中任意擇一組成，具下列一或 多個取代：氫，鹵素，羥基，硝基，三氟甲基，c「C6之 直鏈或支鏈烷基，C2-C6之直鏈或支鏈烯基，c2-C4烯氧 基，苯氧基，苯甲基氧基，和氨基； X 為 0，NH，NI^，s，CH，CRi 或 CI^R〗； 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 Y為直接鍵結，CVC6之直鏈或支鏈烷基，或c2-c6 之直鏈或支鏈烯基组成；此烷基或婦基可選擇性的具有 一個或多個取代基，取代基是由下述各官能團任意組合 而成·· CrC,之直鏈或支鏈烷基，c2-c6之直鏈或支鏈烯 基，CrC8之環烷基，C5-C7之環烯基，羥基，羰氧基和 Ar取代基；上述之烷基，烯基，環烷基，環埽基與Ar 可選擇性的以Ci-C*之烷基，C2-C4之婦基，羥基，或羰 氧基擇一取代；而上述之烷基，埽基，環烷基，環烯基 第40頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 518220 A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（ 與Air則可由〇，NH，NR2，S，SO或S02擇一替代； R2可為氫，Crq之直鏈或支鏈烷基，c3-C4之直鍵 或支鏈的烯基或炔基，與Cl-C4之橋式烷基，此橋式烷 基係位於含有此雜原子之烷基或烯基以構成一環狀之氮 與碳原子之間，此環並可選擇性的與一 Ar基互相融合； Z為芳香胺或一種可被氧化成相對之N-氧化物的三 級胺， 上述之芳香胺可由下列成員擇一組成：吡啶基，嘧 疲基，喳啉基或異喳啉基，而其可為未取代或具下列一 或多個取代：鹵素，羥基，硝基，三氟甲基，之直 鏈或支鏈烷基，CfC：6之直鏈或支鏈烯基，CrC4烷氧基， C2_C4烯氧基，苯氧基，苯甲基氧基與氨基； 上述之三級胺為Nm，其中r4，r5，與係選 自c^c：6之直鏈或支鏈烷基或C2-C6之直鏈或支鏈烯基， 此烷基或晞基可選擇性的具有一個或多個取代基，取代 基是由下述各官能團任意組合而成：C厂之直鏈或支鏈 烷基，CVC6之直鏈或支鏈烯基，C3-C8之環烷基， 之裱婦基，羥基，羰氧基，與Ar;上述之烷基，婦基， 環烷基，環烯基與Ar可選擇性的以Ci_c4之烷基，c2_c 之烯基，羥基，或羰氧基擇一取代；而上述之烷基，烯 基，環烷基，環烯基與Ar中之任一碳原子則由〇，NH , NR" S，SO或S02中任意擇一替代；
Ar擇自吡咯啶基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪 基，喳啉基，與異喹啉基；且 第41頁 IT 1请先閱讀背面之注意事項存填寫本買) 518220 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
五、發明説明（） 心與I為氫原子，Cl-C4之直鏈或支鏈烷基，c3_c4 之直鍵或支鍵的婦基或块基，或Y — Z。 式XII 此外，非免疫抑制性之神經免疫非林FKBP配體可為 式XII之化合物 式XII J—G Y—Z Α7 Β7
或一藥物學上可接受之鹽，酯，或是其溶劑化物，其中： E，F 與 G 為 CH2，0，S，SO，S02，NH，或 NR^ 中 任一組合而成； W 為 0，s，CH2 或 H2 ; R是含Ci-C：6之直鏈或支鏈烷基，c2-c6之直鏈或支 鏈埽基’ CVCS之環烷基，C5-C7之環烯基或Ari所組成； 並可選擇性的具有一個或多個由下述各官能團任意組合 而成之取代基：cvc4烷基，c2-c4之烯基，羥基，c3-c8 環烷基，C5-C7環烯基和Ah ; ΑΓι是自1-蓁基，2-蒸基，1-蚓哚基，2-吲哚基，2-呋 喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-嘍吩基，2-吡啶基，3-吡 啶基，4-吡啶基，與苯基中任意擇一組成，具下列一或 第42頁 本紙張尺度適用中國國家標卑（CNS ) A4規格（210X 297公釐） --------—-----訂------HP: (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 518220 A7 B7 經滴部中央標隼局貝工消費合作社印掣 五、發明説明（ 多個取代基：氫，鹵素，羥基，硝基，三氟甲基，cvc6 之直鏈或支鏈烷基，C2-C6之直鏈或支鏈烯基，c2-C4婦 氧基，苯氧基，苯甲基氧基，和氨基； X 為 Ο，NH，NRi，S，CH , CRi 或 CR^Rs ; Y為直接鍵結’ 之直鏈或支鏈燒基，或c2-C6 之直鏈或支鏈烯基組成；此烷基或烯基可選擇性的具有 一個或多個由下述各官能團任意組合而成之取代基·· c6之直鏈或支鏈烷基，C2-C6之直鏈或支鏈烯基，c3-C8 之環烷基，C5_C?之環烯基，羥基，羰氧基和Ar取代基； 上述之烷基，烯基，環烷基，環烯基與Ar可選擇性的由 Ci-C4之燒基，C2-C4之婦基，藉基，或羰氧基中擇一取 代；而上述之烷基，晞基，環烷基，環埽基與Ar之任一 碳原子則可由〇，NH，NR2，S，SO，或S02擇一替代； r2可為氫，eve*之直鏈或支鏈燒基，c3-C4之直鏈 或支鏈的烯基或炔基，與之橋式烷基，此橋式烷 基係位於含有此雜原子之烷基或烯基以構成一環狀之氮 與碳原子之間，此環並可選擇性的與一 Ar基互相融合； z為芳香胺或一種可被氧化成相對之氧化物的三 級胺； 上述之芳香胺可由下列成員擇一組成：吡淀基，嘧 啶基，喳啉基或異喳啉基，而其可為未取代或具下列/ 或多個取代：鹵素，獲基，硝基，三氟甲基，C^C6之直 鏈或支鏈烷基，C^C：6之直鏈或支鏈烯基，Cl-C4^氧基， C2_C4烯氧基，苯氧基，苯甲基氧基與氨基； 第43頁 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ---------------IT------0 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ 518220 A7 B7 (CH2)n
X—Y—Z
XIII 五、發明説明（ 上述之三級胺為Nm，其中r4，r5 ,與R6係選 自C「C6之直鏈或支鏈烷基或c2-c6之直鏈或支鏈烯基， 此燒基或埽基可選擇性的具有一個或多個由下述各官能 團任意組合而成之取代基：Ci_C6之直鏈或支鏈烷基， C2-C6之直鏈或支鏈烯基，cvc8之環烷基，c5-c7之環烯 基’無基’羰氧基，與Ar;上述之烷基，婦基，環烷基， %埽基與Ar可選擇性的以Cl_c4之烷基，C2-C4之烯基， 經基’或羰氧基擇一取代；而上述之烷基，烯基，環烷 基’環婦基與Ar中之任一碳原子則由〇，NH，NRi，S， SO或S〇2中任意擇一替代；
Ar擇自吼咯啶基，毗啶基，嘧啶基，毗嗪基，噠嗪 基’咬啉基，與異喹啉基；且
Ri與R3為氫原子，c「c4之直鏈或支鏈烷基，c3-c4 之直鏈或支鏈的烯基或炔基，或Y-Z。
式 XIII 非免疫抑制性之神經免疫非林FKBP配體可為式ΧΠΙ
之化合物 式 XIII 濟 部 中 央 標 局 消 合 作 社 印 製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） --------·$------1T---丨——餐 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^220
五、發明説明（） 經濟部中央標導局員Η消費合作社印紫 或其藥學上可接受之鹽’酯，或是其溶劑化物，其中： η為1，2或3，形成一 5至7元環之雜環； W 為 0，s，CH2 或 Η2 ; R是含C^-C：6之直鏈或支鏈烷基，c2-C6之直鏈或支 鏈埽基’ CrCg之緣虎基’ C^-C；7之環埽基或八1^所組成； 並可選擇性的具有一個或多個由下述各官能團任意組合 而成之取代基：CVC4烷基，c2-c4之烯基，羥基，c3-C8 之環虎基，C5-C7之烯基和Arjsi代基； Aq是自1-蕃基，2-蓁基，丨哚基，2-Θ丨哚基，2-呋 喃基’ 3 -咳喃基，2 -違吩基，3-違吩基，2 -毗淀基，3 -吡 咬基’ 4 -吡咬基，與苯基中任意擇一組成，並具下列一 或多個取代：氫，鹵素，羥基，硝基，三氟甲基，Cl-c6 之直鏈或支鏈烷基，C2-C6之直鏈或支鏈烯基，c2-C4烯 氧基’苯氧基，苯甲基氧基，和氨基； X 為 Ο，NH，NRi，S，CH，CR1 或 CRlR3 ; y為直接鍵結，Crq之直鏈或支鏈烷基，或c2-c6 之直鏈或支鏈婦基組成；此烷基或烯基具有一個或多個 取代基’取代基是由下述任意組合而成：CrC6i直鏈或 支鏈娱:基，C2-C6之直鏈或支鏈烯基，c3-C8之環烷基，C5-C7 之環婦基，羥基，羰氧基和Ar取代基；上述之烷基，烯 基’環烷基，環埽基與ΑΓ則由CVC4之烷基，c2-c4之 晞基’羥基，或羰氧基擇一取代；而上述之烷基，烯基， 環燒基’環晞基與Ar中之任一碳原子則可由〇, NH，NR2， S，SO，或s〇2擇一替代； 第45頁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1· 項再填· 裝·- 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 518220 at B7 五 經漭部中戎標準局員工消費合作社印製 、發明说明（） R2可為風’ C!-C4之直鏈或支鏈虎基，c3-C4之直鍵 或支鏈的婦基或炔基，與CrC4之橋式烷基，此橋式烷 基係位於含有此雜原子之烷基或埽基以構成一環狀之氮 與碳原子之間，此環並可選擇性的與一 Ar基互相融合； Z為芳香胺或一種可被氧化成相對之N•氧化物的三 級胺； 上述之芳香胺可由下列成員擇一組成：吡啶基，嘧 啶基，喳琳基或異喳琳基，而其可為未取代或具下列一 或多個取代：鹵素，羥基，硝基，三氟甲基，Ci-C6之直 鏈或支鏈燒基，CrC：6之直鏈或支鏈埽基，€1-(：4烷氧基， C^-C：4婦氧基’苯氧基，苯甲基氧基與氨基； 上述之三級胺為NR4R5R6，其中r4 , r5 ,與r6係選 自C「C0之直鏈或支鏈烷基或c2-c6之直鏈或支鏈婦基， 此烷基或婦基可選擇性的具有一個或多個由下述各官能 團任意組合而成之取代基·· C1-C6之直鏈或支鏈烷基， (VC,之直鏈或支鏈烯基，之環烷基，之環婦 基，羥基，羰氧基，與Ar;上述之烷基，烯基，環烷基， 環婦基與Ar可選擇性的以Ci-C：4之烷基，之烯基， 羥基，或羰氧基擇一取代；而上述之烷基，烯基，環烷 基環婦基與Ar中之任一竣原子則由〇，nh , NRi，S， SO或S〇2中任意擇一替代； ΑΓ擇自吡咯啶基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠4 基’峻淋基，與異喹啉基；且 I與I為氫原子，之直鏈或支鏈烷基， 第46頁 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 518220 A7 B7 五、發明説明（
之直鏈或支鏈的烯基或炔基，或Y-Z。 式XIII中，W為Ο的化合物之例子列於表VI
表VI
X—Y 一Z Ζ 編號η X Υ
R (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 裝-- 經濟部中央標嗥局員工消费合作社印製 95 1 Ο (CH2)33-^t 淀基 Ν-叔丁基 氧化物 9 6 1 Ο (CH2)32-p比淀基 N-叔丁基 氧化物 97 1 Ο (CH2)3 4-吡啶基N-叔丁基 氧化物 (CH2)3 2-p奎嚇·基N-叔丁基 氧化物 (CH2)33-峻淋基N-叔丁基 氧化物 100 1 0 (CH2)3 4-喹啉基 N-叔丁基 氧化物 98 1 0 99 1 0 式XIII中較佳之化合物可自下列擇成： 本紙張尺度適用中國國家標举（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 訂 nn ϋϋ _=I * —i · 線 518220 A7 B7 五、發明説明（ (25)-1-(1，1-二甲基-1，2-二酮戊基）-2-毗咯啶 3-(2-吡 淀基）-1-丙基S旨之N-氧》化物， (25)-1-(1,1-二甲基·1,2-二酮戊基）-2-毗咯啶 3-(3-吡 啶基）-1-丙基酯之N-氧化物； (25)-1-(1，1-二甲基-1，2-二酮戊基）-2-毗咯啶 3-(4-毗 淀基）-1 -丙基S旨之N -乳化物， (25)-1-(1,1·二甲基-1,2-二酮戊基）-2-毗咯啶 3-(2-喹 琳基）-1 -丙基酯之N -氧化物； (2S)-1-(1，1-二甲基-1，2-二酮戊基）-2·毗咯啶 3-(3-哇 淋基）-1 ·丙基醋之N -氧化物； (25)-1-(1，1-二甲基-1，2-二酮戊基）-2-毗咯啶 3-(4-竣 啉基）-1-丙基酯之N-氧化物；及 其藥學上可接受之鹽，酯，或是其溶劑化物。
式XIV
另外，非免疫抑制性之神經免疫非林FKBP配體可為 式XIV之化合物 式XIV 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
X-Y—Z
XIV 或一藥物學上可接受之鹽，酯，或是其溶劑化物，其中： 第48頁 本紙張尺度適用中國國家標潭（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 518220 A7 -__B7________ 五、發明説明（） V為C，N或s ; A與B’及v以及其個別連接之碳原子形成一 5至7 %的飽和或不飽和雜環，此雜環上除了 V之外亦可自〇， s ’ so ’ so2 ’ N，NH，或Nr7中任意擇一或多個異元子 組合而成； h是含CrC9之直鏈或支鏈烷基，c2-c9之直鏈或支 鍵晞基，CVC9之環烷基，c5-c7之環烯基或Ar3所組成； 而其中之R7可為未取代或具下列一或多個取代：鹵素， 氯烷基，羰基，羧基，羥基，硝基，三氟甲基，cvc：6之 直鏈或支鏈烷基，c2-c6之直鏈或支鏈烯基，Cl-C4烷氧 基，c^c：4烯氧基，苯氧基，苯甲基氧基，硫代烷基，烷 基硫，硫氫基，氨基，烷胺基，氨烷基，氨羧基，與A“， Ar3和Ar,是脂肪族或芳香族之單、雙或三環之碳琢 或雜環，其中環之大小為元環；雜環中含丨爻6個 異原子，乃由〇，N，S任意組合而成。 &’^，\，丫與2如上述式又所定義。 經滴部中夹標準局員工消費合作社印製 IX:氣上著尿素或氰某甲酸酯之雖瑷硫gl^ 非免疫抑制性之神經免疫非林FKBP配體町進 式XV之化合物 步為 第49頁 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X 297公釐)
Ji«22〇 A7 B7 五、 發明説明（
式XV
B
S—Y—Σ Ri
/C 、D
XV 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 或一藥物學上可接受之鹽，酯，或是其溶劑化物，其中·· A與B，以及其個別連接之氮與碳原子形成一 5至7 環的飽和或不飽和雜環，此雜環上除氮原子外，可含— 或多個由o’s’so，so2，n，nh ’或nr3组成之雜原 子； X為0或S ; Y為直接鍵結，CrC6之直鏈或支鏈烷基，或 2 之直鍵或支鍵缔基組成；上述燒基或缔基之任一竣原予 可選擇性的含一或多個由下述各官能團任意組合而成之 取代基·氣基’齒素’函燒基，硫代羰基，醋，硫酿， 烷氧基，烯氧基，氰基，硝基，亞胺基，烷氨基，氨境 基，硫氫基，硫代烷基，磺醯基，或氧以形成一羰基， 或於上述之燒基或婦基之任一碳原子可選擇性地由Q， NH，NR3，s，SO，或 S02 擇一替代； R3可為氫，CVC：6之直鏈或支鏈烷基，q-C6之直鍵 或支鏈的婦基或炔基，與Ci_C4之橋式烷基，此橋式埝 基係位於含有此雜原子之烷基或烯基以構成一環狀之氮 與碳原子之間，此環並可選擇性的與一 Ar基互相融合； 第50頁 本紙張尺度適用中關家標準（CNS) Α4規格（21GX297公髮
(請先閱讀背面之注意事項再填寫衣百C -裳- 訂 Ϊ線 A7
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
Ar疋脂肪族或芳香族之單、雙或三環之破環或雜環， 而此雜環可以是未取代或具下列一或多個取代：烷氨基， 醯氨基，氨基，氨烷基，偶氮，苯甲基氧基，Ci_C9之直 鏈或支鏈虎基，cvc：9烷氧基，C2_C9埽氧基，c2-C9之直 鏈或支鏈晞基’ cvc：8環烷基，c5-c7之環烯基，羰基， 羧基，氰基，重氮基，酯，N-甲醯苯胺基，卣素，南烷 基，經基，，亞胺基，異氰基，異次氮基，次氮基，硝基， 亞硝基，苯氧基，硫氫基，磺醯基亞颯，硫代基，硫代 烷基，硫代羰基，氰硫基，硫酯，硫代甲醯胺基，三氟 甲基’與羧酸和雜環部分，包括脂環與芳香環的結構； 各環之大小為5-8元環；雜環中含1至6個異原子，乃 由0’ Ν’ S任意組合而成；而上述之芳香胺或三級烷基 胺則可選擇性地氧化成相對之Ν_氧化物； 經濟部中央標丰局貝工消費合作社印家 ζ為直接鍵結，Ci-C6之直鏈或支鏈烷基，或 之直鍵或支鍵埽基組成；上述燒基或埽基的任一碳原子 可選擇性地具有一或多個由下述各官能團任意組合而成 的取代基：氨基，函素，函烷基，硫代羰基，酯，硫酯， 烷氧基，烷婦基，氰基，硝基，亞胺基，烷氨基，氨烷 基，硫氫基，硫代烷基，磺醯基，或氧以形成一羰基， 或上述垸基或缔基的任一碳原子可選擇性地由〇，Nh， NR3，S，so，或 so2 擇一替代； C與D可任意為氫，Ar，之直鏈或支鏈燒基， 或之直鏈或支鏈婦基組成；此烷基或烯基可選擇 性地具有一個或多個取代基，取代基可為·· C3-C8之環烷 第51頁 本紙張尺度適用中國國彖標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 518220 經满部中央標皐局員J:消f合作社印製 A7 _ B7 五、發明説明（） 基，C5-C7之環烯基’經基’羰氧基與Ar;而上述之燒 基、婦基、環烷基與環缔基亦可由Ci-C6之烷基’ CrC6 之烯基，經基，氨基，函素，齒燒基，硫代談基，酯， 硫S旨，嫁氧基，燒婦基’讯基’硝基’亞胺基，虎氨基， 氨燒基，硫氫基’硫代娱*基或續酿基取代；上述之垸*基 或烯基的任一碳原子可選擇性地於一或多處由氧取代而 形成羰基；或是上述垸基或烯基的任一碳原子可選擇性 的以 Ο，NH，NR3，S，SO，或 S02 替代； w為〇或8 ;且 u為〇或N ’前提是： 當U為0時，則是孤對電子而r2是自ΑΓ， c3-c8之環烷基，CVC6之直鏈或支鏈烷基與C2-C6 之直鏈或支鏈烯基擇一組成，上述之烷基，烯基 可選擇性的以一或多個Ar與c3-c8環烷基來取 代；且 當U為N時，則Rl與r2為氫，Ar，C3-C8之 環烷基，Crq之直鏈或支鏈烷基與c2_c6之直鏈 或支鏈烯基任意擇一組成，上述之烷基，烯基可 選擇性的以一或多個Ar與c3-C8環燒基來取代； 或是I與R2可一起從毗咯啶，咪唑啶，毗唑啶， 哌啶與哌嗪中擇一而形成一 5-6元環。 可用之碳·與雜環包括但不限於苯基，苯甲基，蓁基， 茚基’蔞基’苔基，蒽基，吲哚基，異叫哚基，二氫叫 哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲唑基，苯并咪唑基， 本紙張尺料财關W ( CNS ) -0-裝------訂-----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} J^22〇 A7 B7 五、 發明説明（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝
苯并噻吖基，四氫呋喃基，四氫，比喃基，吨啶基’ 〃比洛 基，，比嘻淀基，1^比淀基’成咬基’嗓吟基’峻淋基’味 喃基，苯硫基，咪唑基，噁唑基’苯噁唑基，嘍咕基， 異噁唑基，異嘧唑基，噁二唑基，三唑基’噻二嗅基， 缝養基，喊淀基，4 4基，三♦基’三遠燒基，中氮茚 基，也唾基，说嗤琳基，也p坐淀基，峻吩基，四氫異峻 琳基，决琳基，2,3-二氮雜審基’逢咕琳基’峻喊淋基’ 1,5 -二氮雜蓁基，蝶啶基，咔唑基’吖啶基，吩4基，吩 嗓秦基，與吩鳴、4基。 在式XV之較佳實施例中，Ar可為下列任一組成： 苯基，苯甲基，蓁基，，比洛基，4咬基，说哈基，〃比嘻 咬基，也咬因基（pyridinyl)，喊淀基，嗓呤基，邊淋基， 異嗟琳基，味喃基，芴基，苯硫基，咪吐基，嗤唾基， 嗓唾基，，比唾基與嗓吩基。 式XVI 此外，非免疫抑制性之神經免疫非林FKBP配體可為 式XVI之化合物 式XVI f/Gxh ,c --------裳------訂-----^線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
E 只2\
X S 一 Y—z
D
XVI 第53頁
本紙張尺度適削，_料·（ CNS ) A7i^27〇 x 297liT 518220 A7 --—---- B7_ 五、發明説明（） 或一藥物學上可接受之鹽，酯，或是其溶劑化物，其中·· E，F，G 與]為 CH2，Ο，S，SO，S02，NH，或 NR3 中任一組合而成； X為0或S ; Y為直接鍵結，CrC6之直鏈或支鏈烷基，或c2-c6 之直鏈或支鏈烯基組成；上述烷基或烯基之任一碳原子 可選擇性的含一或多個由下述各官能團任意組合而成之 取代基·氣基’南素’画燒基，硫代談基，S旨，硫酿， 烷氧基，烯氧基，氰基，硝基，亞胺基，烷氨基，氨烷 基，硫氫基，硫代烷基，磺醯基，或氧以形成一羰基， 或上述之烷基或晞基之任一碳原子可選擇性地由〇，nh， nr3，S，so，或 so2 擇一替代； R3可為氫，cvc4之直鏈或支鏈烷基，C3-C4之直鏈 或支鏈的烯基或炔基，與crc4之橋式烷基，此橋式燒 基係位於含有此雜原子之烷基或烯基以構成一環狀之氮 與碳原子之間，此環並可選擇性的與一 Ar基互相融合； ΑΓ是脂肪族或芳香族之單、雙或三環之碳環或雜環’ 而此雜環可以是未取代或具下列一或多個取代··虎氨基’ 醯氨基，氨基，氨烷基，偶氮，苯甲基氧基’ C1-C9之直 鏈或支鏈烷基，C「C9烷氧基，C2_c9烯氧基’ CrC9之直 鏈或支鏈烯基，c3-c8之環烷基，c5-c7之環烯基’羰基’ 羧基，氰基，重氮基，酯，N-甲醯苯胺基’函素’函虎 基，羥基，亞胺基，異氰基，異次氮基，次氣基’硝基’ 亞硝基，苯氧基，硫氫基，磺醯基亞戚，硫代基，硫代 --------^hTW________— 本紙張尺度適用中國國家標绛（CNS ) A4規格（210X297公釐） 批衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -丁 、νά 經濟部中央標隼局負Η消費合作社印製 A7 五、發明説明（ 烷基，硫代羰基，氰硫基，硫酯，硫代甲醯胺基，三氟 甲基’與羧酸和雜環部分，包括脂環與芳香環的結構； 各％ <大小為5-8元環；雜環中含丨至6個異原子，乃 由〇, N，S任意組合而成；而上述之芳香胺或三級烷基 胺則可選擇性地氧化成相對之N_氧化物； Z為直接鍵結，cvc6之直鏈或支鏈烷基，或c2-c6 之直鏈或支鏈埽基組成；上述烷基或埽基的任一碳原子 可選擇性地具有一或多個由下述各官能團任意組合而成 的取代基·氨基，函素，齒烷基，硫代羰基，酯，硫酯， 烷氧基，埽氧基，氰基，硝基，亞胺基，烷氨基，氨烷 基，硫氫基，硫代烷基，磺醯基，或氧以形成一羰基， 或上述燒基或晞基的任一碳原子可選擇性地由〇，NH， NR3，S，so，或 so2 擇一替代； c與D可任意為氫，Ar，CrC6之直鏈或支鏈烷基， 或6之直鏈或支鏈烯基組成；此烷基或烯基可選擇 性地具有一個或多個取代基，取代基可為：C3-C8之環烷 基，CVC?之環埽基，羥基，羰氧基與Ar;而上述之烷 基、缔基、環烷基與環烯基亦可由（^-(^之烷基，C2-C6 之烯基，羥基，氨基，函素，函烷基，硫代羰基，酯， 硫醋’燒氧基，烯氧基，氰基，硝基，亞胺基，烷氨基， 氨烷基，硫氫基，硫代烷基或磺醯基取代；上述之烷基 或烯基的任一碳原子可選擇性地於一或多處由氧取代而 形成羰基；或是上述燒基或晞基的任一碳原子可選擇性 的以 0，NH，NR3，s，S0，或 S02 替代； ΦΓ^-------、玎-----00 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 經肩部中央標隼局員工消f合作社印製 五、發明説明（） w為0或S ;且 U為〇或N，前提是： 當U為〇時，則p 9 1疋孤對電子而R2是自Ar， 之環烷基，C Γ 、+ r 、 1 6又直鏈或支鏈烷基，與c2- 之直鏈或支鏈烯甚挥 A成，上述之燒•基，埽 基可選擇性的以—咬 4多個Ar與c3-C8環烷基來取 代；且 a两U為N時’則Rl與R2為氩，Ar , C3-C8之 環燒基’ C「c6之直鏈或支鍵燒基與之直鏈 或支鏈烯基任意擇一 w 、、且成’上述之烷基，婦基可 ^ -多個Ar與c3-c8環烷基來取代； 或疋1與Rz可—起從吡咯啶 咪唑啶 毗唑啶， 哌啶與哌嗪中擇—而形成一5-6元環。 可用之碳-與雜環包括但不限於笨基，苯甲基，萘基， 節基’莫基1基，葱基，基，異叫嗓基，二氮巧丨 嗓基，苯并決喃基，苯并雀吩基，叫唾基，苯并味嗅基， 笨并噻吖基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，吡啶基，毗咯 基，吡咯啶基，也啶基，嘧啶基，嗓呤基，喳啉基，呔 喃基，苯硫基，咪唑基，噁唑基，苯噁唑基，嘍唑基， 異噁唑基，異嘍唑基，噁二唑基，三唑基，噻二唑基， 噠嗪基’嘧啶基比嗪基，三嗪基，三噻烷基，中氮節 基，吡唑基，吡唑啉基，吡唑啶基，嘍吩基，四氫異哇 啉基，呋啉基，2,3-二氮雜蓁基，哇唑啉基，喹噁啉基， 1，5-二氮雜蓁基，蝶啶基，咔唑基，吖啶基，吩4基，吩 第56頁 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（2Η)χ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_ 、\ut> _線
M822U 五、發明説明（） 邊嗪基，與吩噁嗪基。 在式XVI之較佳實施例中，Ar可為下列任一組成： 苯基，苯甲I，篆基，，比嘻基，说淀基…比洛基”比洛 啶基，吡啶因基（pyridinyl)，嘧啶基，嘌呤基，喳啉基， 異逢琳基”矢喃基，苯硫基，味哇基，嗔唾基，邊唾基， 说唾基與邊吩基。
式 XVII 此外，非免疫抑制性之神經免疫非林FKBP配體可為 式XVII之化合物
式 XVII
s—Y——Z: Ri
D
XVII 或一藥物學上可接受之鹽，酯，或是其溶劑化物，其中： E，F 與 G 為 CH2，〇 , s，SO , S02，NH，或 NR3 中 經满部中央標準局員工消費合作社印製 任一組合而成； X為0或S ; Y為直接键結，之直鏈或支鏈烷基，或c2-c6之 直鏈或支鏈烯基組成；上述烷基或烯基的任一碳原子可 選擇性地具有一或多處由下述各官能團任意組合而成的 取代基··氨基，逯素，画烷基，硫代羰基，酯，硫酯， 第57頁 本紙張尺度ϋ财酬幻轉（CNsTmSTTio X 297^1" 518220 經满部中央標嗥局員工消费合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（） 垸氧基，婦氧基’氰基，硝基，亞胺基，挽氨基，氨燒 基’硫氫基，硫代燒基’橫酿基，或氧；而形成一藏基， 或於上述之烷基或婦基的碳原子之上選擇性地由〇，NH， nr3，s，so，或 so2 擇一替代； 尺3可為氫，c^c：4之直鏈或支鏈烷基，c3-c4之直鏈 或支鏈的烯基或炔基，與Crq之橋式烷基，此橋式烷 基係位於含有此雜原子之烷基或缔基以構成一環狀之氮 與碳原子之間，此環並可選擇性的與一 ΑΓ基互相融合；
Ar是脂肪族或芳香族之單、雙或三環之碳環或雜環， 而此雜環可以是未取代或具下列一或多個取代：烷氨基， 醒氨基，氨基，氨燒基，偶氮，苯甲基氧基，Cl-C9之直 鏈或支鏈烷基，CVC9烷氧基，c2-C9烯氧基，c2-c9之直 鏈或支鏈烯基’ C3_C8之環烷基，c5-C7之環烯基，羰基， 羧基，氰基，重氮基，酯，N -甲醯苯胺基，鹵素，鹵烷 基’經基’亞胺基，異氰基，異次氮基，次氮基，硝基， 亞硝基，苯氧基’硫氫基’續酿基亞職，硫代基，硫代 燒基’硫代黢基’氰硫基，硫酯，硫代甲酿胺基，三氟 甲基，與羧酸和雜環部分，包括脂環與芳香環的結構； 各環之大小為5-8元環；雜環中含丨至6個異原子，乃 由0，N，S任意組合而成；而上述之芳香胺或三級坑基 胺則可選擇性地氧化成相對之…氧化物； Z為直接鍵結，q-C：6之直鏈或支鏈烷基，或c2-C6 之直鏈或支鏈晞基組成；上述燒基或埽基的任一破原子 可選擇性地具有一或多個由下述各官能團任意組合而成 ______ 第 58 頁 本紙張尺度適用中國國家標導IcNS ) A4規格（210x 297公釐） 一------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
518220 A7
五、發明説明（） (請先閱讀背面之注意事項再楨寫本頁) 的取代基·氨基，自素，函烷基，硫代羰基，酯，硫酯， 烷氧基，婦氧基，氰基，硝基，亞胺基，烷氨基，氨烷 基，硫氫基，硫代烷基，磺醯基，或氧以形成一羰基， 或上述燒基或婦基的任一碳原子可選擇性地由〇，NH， NR3，S，SO，或 S02 擇一替代； C與D可任意為氫，Ar，CVC6之直鏈或支鏈烷基， 或C^C：6之直鏈或支鏈埽基組成；此烷基或婦基可選擇 性地具有一個或多個取代基，取代基可為：C 3 - C 8之環燒 基，CrC7之環烯基，羥基，羰氧基與Ar;而上述之烷 基、烯基、環燒基與環烯基亦可由Cl-c6之烷基，c2-c6 之晞基，羥基，氨基，齒素，南烷基，硫代羰基，酯， 硫g旨’虎氧基，烯氧基，氰基，硝基，亞胺基，烷氨基， 氨燒基’硫氫基，硫代烷基或磺醯基取代；上述之烷基 或晞基的任一碳原子可選擇性地於一或多處由氧取代而 形成羧基；或是上述烷基或晞基的任一破原子可選擇性 的以 Ο，NH，NR3，s，SO，或 S02 替代； W為0或S ;且 U為0或N，前提是： 經濟部中央標隼局員工消f合作社印1i 當U為0時，則&是孤對電子而r2是自αγ， C3-C8之環烷基，（^-(：6之直鏈或支鏈烷基，與C2-C0之直鏈或支鏈埽基擇一組成，上述之燒基，埽 基可選擇性的以一或多個Ar與C3-C8環烷基來取 代；且 當U為N時，則h與r2為氫，Ar，C3-C8之 第59頁 本紙張尺度適/A中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公f ) )18220 A7 五、 發明説明（ 經满部中史標隼局員工消費合作社印裝
%燒基’cvc：6之直鏈或支鏈燒基與c2_c6之直鍵 或支鏈婦基任意擇一組成，上述之烷基，烯基可 選擇性的以一或多個Ar與c3-C8環烷基來取代； 或疋Ri與R2可一起從ν比洛咬，咪咬咬，吨唾淀， 哌啶與哌嗪中擇一而形成一 5-6元環。 可用之碳-與雜環包括但不限於苯基，苯甲基，蓁基， 茚基，蔞基，芴基，蔥基，叫哚基，異吲哚基，二氫叫 哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲唑基，苯并咪唑基， 苯并遂〃丫基’四致決喃基’四氣，比喃基，V比咬基，vrJt嘻 基，说咯啶基，说啶基，嘧啶基，嘌呤基，喳啉基，呋 喃基，苯硫基，咪唑基，噁唑基，苯嗔唑基，嘧唑基， 異噁唑基，異噻唑基，噁二唑基，三唑基，遠二唑基， 噠嗪基，嘧啶基，说嗪基，三嗪基，三噻烷基，中氮茚 基，毗唑基，吡唑啉基，吡唑啶基，噻吩基，四氫異喳 琳基’决淋基’ 2,3-二氮雜蓁基，峻唑琳基，峻禮琳基， 1，5 -二氮雜蓁基，蝶咬基，味唑基，v丫咬基，吩4基，吩 遠寺基，與吩嗔4基。 在式XVII之較佳實施例中，Ar可為下列任一組成： 苯基，苯甲基，蓁基，吡咯基，毗啶基，4咯基，吡洛 啶基，吡啶因基（pyridinyl)，嘧啶基，嘌呤基，喹啉基， 異喳淋基，呋喃基，苯硫基，咪唑基，噁唑基，雀唑基， p比唾基與雀吩基。 式 XVIII 第60頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 19 518220 A7 B7
C Ri 或一藥物學上可接受之鹽，酯，或是其溶劑化物，其中： η為1，2或3 ; 五、發明説明（ 此外’非免疫抑制性神經免疫非林FKBP配體可為式 XVIII之化合物
式 XVIII XVII； X為0或S ; Υ為直接鍵結’ CrCe之直鏈或支鏈烷基，或C2-C6之 直鏈或支鏈烯基組成；上述烷基或烯基的任一碳原子可 選擇性地具有一或多處由下述各官能團任意組合而成的 取代基··氨基，画素，函烷基，硫代羰基，酯，硫酯， 烷氧基，烯氧基，氰基，硝基，亞胺基，烷氨基，氨烷 基，硫氫基，硫代烷基，磺醯基，或氧；而形成一羰基， 或於上述之虎基或晞基的破原子之上選擇性地由0, NH， NR3，S，SO，或 so2 擇一替代； R3可為氫，CVC4之直鏈或支鏈烷基，c3-c4之直鏈 或支鏈的烯基或炔基，與Ci-q之橋式烷基，此橋式垸 基係位於含有此雜原子之烷基或烯基以構成一環狀之氮 與碳原子之間，此環並可選擇性的與一 Ar基互相融合； Ar是脂肪族或芳香族之單、雙或三環之碳環或雜環’ 而此雜環可以是未取代或具下列一或多個取代：烷氨基’ 第61頁 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ).A4規格（210X297公釐） --------裝------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經滴部中央標準局员工消費合作社印製 518220
五、發明説明 經滴部中央標卑局員工消費合作社印繁 風基，乱基，氨烷基，偶氮，苯甲基氧基，Ci-C9之直 鏈或支鏈烷基，C「C9烷氧基，C2-C9烯氧基，C2-C9之直 鍵或支鏈烯基’ 之我基，（VCA環烯基，羰基， 羧基纟基’重氮基’g旨，N-甲醯苯胺基，自素，鹵烷 基’！基’亞胺基’異氰基，異次氮基，次氮基，硝基， 亞硝基’苯氧基’硫氫基，磺醯基亞颯，硫代基，硫代 垸基硬υ代談基，氨硫基，硫酉旨，硫代甲酿胺基，三氣 甲基’與羧酸和雜環部分，包括脂環與芳香環的結構； 各環之大小^ 5·8元環；雜環中含1至6個異原子，乃 由〇，N，S任意組合而成；而上述之芳香胺或三級烷基 胺則可選擇性地氧化成相對之…氧化物； Z為直接鍵結，Ci-C6之直鏈或支鏈烷基，或c2_c6 足直鏈或支鏈埽基組成；上述烷基或缔基的任一碳原子 可選擇性地具有一或多個由下述各官能團任意組合而成 的取代基·氨基’南素，自烷基，硫代羰基，酯，硫酯， 燒氧基，婦氧基，氰基，硝基，亞胺基，烷氨基，氨烷 基，硫氫基，硫代烷基，磺醯基，或氧以形成一羰基， 或上述烷基或烯基的任一碳原子可選擇性地由 Ο，NH， NR3，S，so，或 so2 擇一替代； C與D可任意為氫，Ar，Crq之直鏈或支鏈烷基， 或C2-C6之直鏈或支鏈締基組成；此烷基或烯基可選擇 性地具有一個或多個取代基，取代基可為：C3-C8之環烷 基，C5-C7之環埽基，羥基，羰氧基與ΑΓ;而上述之烷 基、婦基、環燒基與環綿基亦可由C^-Ce之燒基’ C2-C6 第62頁 本紙張尺度適用中國國家標绛（CNS ) A4規格（210X297公釐） ··;袈— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
•1T 五、 經濟部中央標準局員工消费合作社印策 發明説明（ <缔基，羥基，氨基，南素，函烷基，硫代羰基，酯， 硫酯，烷氧基，烯氧基，氰基，硝基，亞胺基，烷氨基， 氣燒基，硫氫基，硫代燒基或續酿基取代·，上述之燒基 或烯基的任一碳原子可選擇性地於一或多處由氧取代而 形成羰基，或是上述烷基或婦基的任一碳原子可選擇性 的以 Ο，NH，NR3，s，so，或 S02 替代； W為0或S ;且 U為0或N，前提是： 當U為〇時，則心是孤對電子而&是自Ar , c^c：8之環烷基，Ci_c6之直鏈或支鏈烷基，與c2· C6之直鏈或支鏈晞基擇一組成，上述之烷基，烯 基可選擇性的以一或多個Ar與C3-C8環烷基來取 代；且 當U為N時，則Rl與r2為氫，Ar，C3-C8之 環燒基，（VC6之直鏈或支鏈燒基與c2-C6之直鏈 或支鏈烯基任意擇一組成，上述之烷基，烯基可 選擇性的以一或多個Ar與C3-C8環烷基來取代； 或疋尺丨與汉2可一起從p比洛咬，咪吐淀，，比唾淀， 旅啶與哌嗪中擇一而形成一 5-6元環。 可用之碳-與雜環包括但不限於苯基，苯甲基，蓁基， 茚基’蔞基，苔基，蔥基，蚓哚基，異蚓哚基，二氫蚓 嗓基’苯并呋喃基，苯并嘍吩基，蚓唑基，苯并咪唑基， 豕并邊W基’四氫味喃基，四氫吡喃基，v比咬基，p比洛 基，吡咯啶基，吡啶基，嘧啶基，嘌呤基，喳啉基，呋 第63頁 本紙張尺度適财酬家辟（CNS ) A4規格（21Qx 297公楚） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口 d 518220 A7 B7 五、發明説明（） 喃基，苯硫基，咪唑基，噁唑基，苯噁唑基，噻唑基， 異噁唑基，異噻唑基，噁二唑基，三唑基，噻二唑基， 噠+基，喊咬基，基，三4基，三隹燒基，中氮茚 基，P比唾基，4唾琳基，也唾咬基，雀吩基，四氫異峻 琳基，吱琳基，2，3 -二氮雜蕃基，咬唾淋基’養鳴、淋基’ 1，5-二氮雜蓁基，蝶啶基，咔唑基，吖啶基，吩嗪基，吩 噻嗪基，與吩噁嗪基。 在式XVIII之較佳實施例中，Ar可為下列任一組成： 苯基，苯甲基，蓁基，说咯基，也啶基，4咯基，也咯 淀基，〃比咬因基（pyridinyl)，喊淀基，鳴呤基，咬琳基， 異峻琳基，吱喃基，苯硫基，咪p坐基，鳴沒基’違哇基’ 说唾基與邊吩基。 式XVIII化合物之例子列於表VII。
表VII
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) /c S—Υ—ζχ
D 經漓部中央標隼局員工消费合作社印製
Ri 編號 η W Υ z C D Ri r2 101 1 0 (CH2)2 CH 3-毗啶基 H H 2-甲丁基 102 1 0 (CH2)2 CH 3-v比咬基 H H 叔戊基 103 1 0 (CH2)2 ch 4-甲氧苯基H H 叔戊基 第64頁 本紙張尺度適用中國國家標绛（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 518220 A7 B7 五、發明説明（） 編號 η W Υ 表 z VII (繼績） C D Ri r2 104 1 0 ch2 CH 苯基 Η Η 叔戊基 105 1 S (ch2)2 CH 4-甲氧苯基H Η 環己基 106 1 0 (ch2)2 CH 3·ρ比淀基 Η Η 環己基 107 1 S (ch2)2 CH 3-说淀基 Η Η 環己基 108 1 S (CH2)2 ch 3-ντ比淀基 Η Η 1-金剛烷基 109 1 S (ch2)2 CH 3-毗啶基 Η Η 叔戊基 1 10 1 0 (CH2)2 CH 苯基 苯基 Η 叔戊基 111 2 0 (CH2)2 ch 苯基 Η Η 叔戊基 112 2 0 (ch2)2 CH 苯基 Η Η 苯基 113 2 0 直接鍵CH 2-苯乙基 2-苯乙Η 苯基 結 基 114 2 0 直接鍵CH 2-苯乙基 2-苯乙Η 環己基 結 基 1 15 2 S 直接鍵CH 2-苯乙基 2-苯乙Η 環己基 結 基 116 2 0 (ch2)2 CH 4-甲氧苯基Η Η 環己基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經滴部中央標隼局員JT-消费合作社印製 式XVIII中最佳之化合物可自下列擇成： (2S)-l-[(2·二甲丁基）胺基甲醯基]吡咯啶-2-酸3-(3-毗 啶基）-1-丙基酯； (2S)-1-[(1，，1，-二甲基丙基）胺基甲醯基]毗咯啶-2-酸3-(3-说淀基）-1 -丙基醋； 第65頁 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（ (2S)-1-[(環己基、 、 ）臂代虱基甲醯基]吡咯啶-2-酸3-(3- 淀基）-1 -丙基自旨；及 吡 藥學上可接受之 遵，酯，或是其溶劑化物
式XIX 此卜非免疫抑制性之神經免疫非林fKBP配體可 式XIX之化合物 為
式XIX B R2
XIX --------1^衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 、11 酯，或是其溶劑化物，其中： 經漓部中央標隼局負Η消费合作社印製 或一藥學上可接受之鹽 V為C，N或S ; Y為直接鍵結，Cl-Ce之直鏈或支鏈烷基，或C2 C6之 直鏈或支鏈烯基組成；上述烷基或晞基的任一碳原子可 選擇性地具有一或多處由下述各官能團任意組合而成的 取代基：氨基，齒素，函烷基，硫代羰基，酯，硫酯， 垸氧基，烯氧基，氰基，硝基，亞胺基，烷氨基，氨燒 基’硫風基’硫代燒基’確酿基’或氧；而形成一裝基， 或於上述之燒基或婦基的碳原子之上選擇性地由〇, Njj， nr3，s，so，或 so2 擇一替代； I可為氫，c^c：6之直鏈或支鏈烷基，cvc：6之直鏈 第66頁 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） 518220 經滴部中央標牮局員Η消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（） 或支鍵的烯基或決基，與Cl-c4之橋式烷基，此橋式烷 基係位於含有此雜原子之烷基或婦基以構成一環狀之氮 與碳原子之間，此環並可選擇性的與一 Ar基互相融合； Ar是脂防族或芳香族之單、雙或三環之碳環或雜環， 而此雜環可以是未取代或具一或多個取代基；各環之大 小為5-8兀環；雜環中含1至6個異原子，乃由〇 , ν， S任意組合而成；而上述之芳香胺或三級烷基胺則可選 擇性地氧化成相對之氧化物； Ζ為直接鍵結，C「C6之直鏈或支鏈烷基，或c2-C6 之直鏈或支鏈烯基組成；上述烷基或烯基的任一碳原子 可選擇性地具有一或多個由下述各官能團任意組合而成 的取代基：氨基，_素，自烷基，硫代羰基，酯，硫酯， 烷氧基，稀氧基，氰基，硝基，亞胺基，烷氨基，氨烷 基，硫氫基，硫代烷基，磺醯基，或氧以形成一羰基， 或上述燒基或埽基的任一碳原子可選擇性地由〇，ΝΙί , nr3，s，so，或 so2 擇一替代；
C與D可任意為氫，Ar，CVC6之直鏈或支鏈燒基， 或C2-C0之直鏈或支鏈烯基組成；此烷基或烯基可選擇 性地具有一個或多個取代基，取代基可為·· C^c：8之環烷 基，Cs-C7之環埽基，羥基，羰氧基與Ar;而上述之境 基、埽基、環烷基與環烯基亦可由Cl-C6之烷基，C 2 之婦基，羥基，氨基，函素，函烷基，硫代羰基，酯， 硫酯，烷氧基’埽氧基，氰基，硝基，亞胺基，烷氨基， 氨燒基，硫氫基，硫代燒基或磺醯基取代；上述之境基 第67頁 --------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Μ 8220 Α7 Β7 五、發明説明（ 或埽基的任一碳原子可選擇性地於一或多處由氧取代而 形成談基；或是上述烷基或烯基的任一碳原子可選擇性 的以Ο，NH，NR3，s，SO ,或S02替代；且 A ’ B ’ I ’ R2，u，W與X則如上述式X所定義。
—~I上聯結著磺胺之雜環硫酯類 式XX 此外’非免疫抑制性之神經免疫非林FKBP配體可為 式XX之化合物
式XX (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j
S——Y——2
D
XX
、1T 或一藥學上可接受之鹽，酯，或是其溶劑化物，其中： A與B，以及其個別連接之氮與碳原子形成一 5至7 環的飽和或不飽和雜環，除了氮原子之外，此雜環上可 自〇 ’ S，SO，S02，N，NH，或NR2中任意擇一或多個 異元子組合而成； X為0或S ; Y為直接鍵結，CrC6之直鏈或支鏈烷基，或c2 c之 直鏈或支鏈埽基組成；上述燒基或晞基的任一碳原子可 選擇性地具有一或多處由下述各官能困任意組合而成的 第68頁 it 經满部中央標隼局貝工消費合作社印$i 518220 A7 B7 五、發明説明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 取代基：氨基，画素，自烷基，硫代羰基，酯，硫酯， 垸氧基’烯氧基’氰基，硝基，亞胺基，烷氨基，氨烷 基，硫氫基，硫代烷基，磺醯基，或氧以形成一羰基， 或是上述烷基或烯基的任一碳原子可選擇性地由0，nh， nr3，S，so，或 so2擇一替代； R3可為氫，cvq之直鏈或支鏈烷基，c3-c4之直鏈 或支鏈的烯基或炔基，與C1_C4之橋式烷基，此橋式烷 基係位於含有此雜原子之烷基或烯基以構成一環狀之氮 與碳原子之間，此環並可選擇性的與一 Ar基互相融合； Ar是脂肪族或芳香族之單、雙或三環之碳環或雜環， 而此雜環可以是未取代或具一或多個取代基；各環之大 小為5-8元環；雜環中含i至6個異原子，乃由ο，Ν， S任意組合而成；而上述之芳香胺或三級烷基胺則可選 擇性地氧化成相對之N-氧化物； 經漓部中央標皐局8工消费合作社印製 Z為直接鍵結，CrC6之直鏈或支鏈烷基，或C2-C6 之直鏈或支鏈晞基組成；上述燒基或晞基的任一碳原子 可選擇性地具有一或多個由下述各官能團任意組合而成 的取代基：氨基，齒素，函烷基，硫代羰基，酯，硫酯， 烷氧基，婦氧基，氰基，硝基，亞胺基，烷氨基，氨烷 基，硫氫基，硫代烷基，磺醯基，或氧以形成一羰基， 或上述烷基或烯基的任一碳原子可選擇性地由〇，NH， nr2，S，so，或 so2 擇一替代； C與D可任意為氫，Ar，（VC6之直鏈或支鏈烷基， 或C2-C6之直鏈或支鏈烯基組成；此烷基或烯基可選擇 第69頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公楚） 5 ο 2 2 8 經濟部中戎標嗥局員工消費合作社印製 A7 B7 ^" — —-------------- 發明説明（） 性地具有一個或多個取代基，取代基可為：C3-C8之環燒 基’CVC7之環婦基’幾基，羰氧基與Ar;而上述之貌 基、烯基、環烷基與環埽基亦可由Cl-C6之烷基，c2-C6 之烯基’經基’氨基，画素，南烷基，硫代羰基，酯， 硫醋’燒氧基’婦乳基，氰基，硝基，亞胺基，燒氨基， 氨燒基，硫氫基，硫代烷基或磺醯基取代；上述之垸基 或烯基的任一碳原子可選擇性地於一或多處由氧取代而 形成羰基；或是上述烷基或埽基的任一碳原子可選擇性 的以Ο，NH，NR3，S，SO，或S02替代；且 K可自Ar，CVC8之環烷基，Cl-C6之直鏈或支鏈烷基， 或CrC6之直鏈或支鏈烯基擇一組成；上述之烷基或婦基 玎選擇性地具有一個或多個取代基，取代基可為：Ar，c3-C8 環烷基’氨基’鹵素，鹵烷基，羥基，三氟甲基，Cl-c6 之直鏈或支鏈燒基’ C2-C6之直鏈或支鏈烯基，黢基，硫 代羰基，酯，硫酯，烷氧基，烷烯基，氰基，硝基，亞 胺基，烷氨基，氨烷基，硫氫基，硫代烷基或磺醯基； 或是上述烷基或稀基的任一碳原子可選擇性的由〇, NH， NR3，S，SO，或 so2 替代。 可用之碳·與雜環包括但不限於苯基，苯甲基，蓁基， 茚基’蔞基，苔基，蔥基，蚓嗓基，異吲嗓基，二曼蚓 嗓基’苯并决喃基，苯并遠吩基，吲唑基，苯并咪唑基， 苯并雀PY基，四氫決喃基，四氫p比喃基，说咬基，p比咯 基’也洛咬基’说淀因基（pyridinyl)，喊淀基，嗓呤基’ 喳啉基，異喳啉基，四氫喹啉基，噻嗪基，呋喃基，苯 第70頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 518220 A7 B7 五、發明説明（） (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 硫基，咪唑基，噁唑基，苯噁唑基，噻唑基，異噁唑基， 異三唑基，噁二唑基，三唑基，喳二唑基，噠嗪基，嘧 啶基，，比嗪基，三嗪基，三噻烷基，中氮茚基，也唑基， 吡唑啉基，毗唑啶基，噻吩基，四氫異喳啉基，呋啉基， 2,3-二氮雜蕃基’峻唾琳基，噎噁琳基，15_二氮雜蓁基， 蝶啶基，咔唑基，吖啶基，吩嗪基，吩嘍嗪基，與苯噁 嗪基。 式XX中之較佳實施例中，Ar可為下列任一組成： 苯基，苯甲基，蓁基，吲哚基，说啶基，4咯基，ν比咯 淀基，vr比啶因基（pyridinyl)，嘧啶基，嘌呤基，喳啉基， 異喳啉基，呋喃基，笏基，苯硫基，咪唑基，噁唑基， 噻唑基，说唑基與噻吩基。 式XX中之另一較佳實施例中，A與B，以及其個別 連接之氮與碳原子形成一飽和或不飽和的6元雜環；且 尺2為（：4-(：7支鏈烷基，（：4-(：7之環烷基，苯基，或3,4,5-三 甲氧基苯基。 在式XX之最佳實施例中，化合物係擇自下列·· 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 (2S)-N-(苯磺醯基咯啶-2-酸3-(對·甲氧苯基）-1-丙基 硫醇酿· (2S)-N-(a-甲苯磺醯基）毗咯啶-2·酸 3-(對-甲氧苯基）-1-丙基硫醇酯 (2S)-N-(a-甲苯磺醯基）毗咯啶-2-酸 3-(對-甲氧苯基）-1-丙基硫醇酯 N-(對-甲苯磺醯基）2·哌啶酸1,5-二苯基-3-戊基硫醇 第71頁 _ 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ^_______ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 發明説明（ A7 B7 騮；與 其藥學上可接受之鹽，酯，或是其溶劑化物
式XXI 另外，非免疫抑制性之神經免疫非林FKBP配體可為 式XXI之化合物
式XXI
S—Y—Z
C
D
XXI 或一藥學上可接受之鹽，酯，或是其溶劑化物，其中： E，F，G 與 J 為 CH2，0，S，SO，S02，NH，或 nr2 中任一組合而成； X為0或S ; Y為直接鍵結’ 之直鏈或支鏈烷基，或C2-C6之 直鍵或支鍵缔基組成；上述燒基或婦基的任一碳原子可 選擇性地具有一或多處由下述各官能團任意組合而成的 取代基··氨基，函素，函烷基，硫代羰基，酯，硫酯， 烷氧基，婦氧基，氰基，硝基，亞胺基，烷氨基，氨烷 基，硫氫基，硫代烷基，磺醯基，或氧以形成一羰基， 或是上述烷基或烯基的任一碳原子可選擇性地由0，NH， nr3，S，SO，或 so2 擇一替代； 第72頁 本紙張尺度適用中國國家標绛（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -------------J-------訂------~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 518220 A7 B7 --—__________ _—___ 五、發明説明（） R2可為氫，CVC4之直鏈或支鏈烷基，c3-c4之直鏈 或支鏈的婦基或块：基，與Ci-C^之橋式垸基，此橋式燒 基係位於含有此雜原子之烷基或婦基以構成一環狀之氮 與碳原子之間，此環並可選擇性的與一 Ar基互相融合； Ζ為直接鍵結，CVC6之直鏈或支鏈烷基，或c2-c6 之直鏈或支鏈烯基組成；上述烷基或婦基的任一碳原子 可選擇性地具有一或多個由下述各官能團任意組合而成 的取代基：氨基，齒素，画烷基，硫代羰基，酯，硫酯， 烷氧基，烯氧基，氰基，硝基，亞胺基，烷氨基，氨烷 基’硫氫基’硫代燒基’橫酷基，或氧以形成一談基， 或上述烷基或婦基的任一碳原子可選擇性地由 Ο，NH， NR2，s，so，或 so2 擇一替代；
Ar是脂肪族或芳香族之單、雙或三環之碳環或雜環， 而此雜環可以是未取代或具一或多個取代基；各環之大 小為5-8元環；雜環中含1至6個異原子，乃由Ο，Ν， S任意組合而成；而上述之芳香胺或三級烷基胺則可選 擇性地氧化成相對之Ν-氧化物； 經滴部中央標嗥局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) C與D可任意為氫，Ar，CVC6之直鏈或支鏈烷基， 或C2-C6之直鏈或支鏈烯基組成；此烷基或烯基可選擇 性地具有一個或多個取代基，取代基可為：C3-C8之環烷 基’ C5-C7之環晞基，龜基，羰氧基與Ar;而上述之燒 基、烯基、環烷基與環晞基亦可由Ci-Q之烷基，C2-C6 之晞基，羥基，氨基，函素，齒烷基，硫代羰基，酯， Au Sei ’燒氧基’燒婦基’氨基，硝基，亞胺基’燒氨基’ 第73頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 518220 A7 ____ B7_ 一 五、發明説明（） 氣淀基’硫氫基，硫代烷基或磺醯基取代；上述之烷基 或婦基的任一碳原子可選擇性地於一或多處由氧取代而 形成羰基；或是上述烷基或婦基的任一後原子可選擇性 的以Ο，NH，NR3，S，SO，或S02替代；且
Ri可自Ar，C3-C8之環烷基，（^-(：6之直鏈或支鏈烷基， 或C2-C6之直鏈或支鏈烯基擇二組成；上述之烷基或烯基 可選擇性地具有一個或多個取代基，取代基可為·· Ar，C3-C8 環烷基，氨基，鹵素，鹵烷基，羥基，三氟甲基，Cl.C6 之直鏈或支鏈烷基，C2-C6之直;鏈或支鏈婦基，羰基，硫 代談基，酯，硫酯，燒氧基，燒婦基，氰基，硝基，亞 胺基，烷氨基，氨烷基，硫氫基，硫代烷基或磺醯基； 或是上述烷基或晞基的任一碳原子可選擇性的由〇，NH， nr3，S，SO，或 so2 替代。 可用之碳-與雜環包括但不限於苯基，苯甲基，蓁基， 茚基，蔞基，苔基，蔥基，蚓哚基，異吲哚基，二氫蚓 哚基，苯并咬喃基，苯并禮吩基，蚓唑基，苯并咪唑基， 苯并噻吖基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，吡啶基，毗咯 基，p比洛淀基’ 0比淀因基（pyridinyl)，成淀基，嗓呤基’ 峻琳基，異嗓琳基，四氫咬琳基，癌4基，咬喃基，苯 硫基，咪唑基，噁唑基，苯噁唑基，遠唑基，異噁唑基’ 異三唑基，噁二唑基，三唑基，嘧二唑基，噠嗪基，嘧 淀基，，比♦基，三嗓基，三4燒基，中氮茚基，〃比唑基’ 毗唑淋基，〃比唑咬基，遠吩基，四氫異唼琳基，决淋基’ 2,3-二氮雜蓁基，喳唑啉基，喳噁啉基，1,5-二氮雜蓁基， 第74頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ΙΦ 五 、發明説明（ A7 B7 堞啶基，咔唑基，吖啶基，吩嗪基，吩嘧嗪基，與苯噁 嗪基。 式XXI中之較佳實施例中，巧為下列任一組成： 奉基，苯甲基，蓁基，吲哚基，毗啶基，毗咯基，毗咯 哫基，"比哫因基（pyridinyl)，嘧啶基，嘌呤基，喹啉基， 異喹啉基，呋喃基，笏基，苯硫基，咪唑基，噁唑基， 噻唑基，吡唑基與噻吩基。
式 XXII 非免疫抑制性之神經免疫非林FKBP配體亦可為式 XXII之化合物 式ΧΧΠ
XXII 或一藥學上可接受之鹽，酯，或是其溶劑化物，其中： 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) E , F 與 G 為 CH2，〇 , S，SO，S02，NH ,或 NR2 中 任一組合而成； X為0或S ; Y為直接鍵結，CrCe之直鏈或支鏈烷基，或c2-c6之 直鏈或支鏈烯基組成；上述烷基或婦基的任一碳原子可 選擇性地具有一或多處由下述各官能團任意組合而成的 第75頁 518220 A7 B7 _____ 五、發明説明（） 取代基·藏基’南素’画燒基’硫代談基，醋，硫醋’ 烷氧基，烯氧基，氰基，硝基，亞胺基，烷氨基，氨烷 基，硫氫基’硫代烷基，磺醯基，或氧以形成一羰基， 或是上述虎基或烯基的任一碳原子可選擇性地由〇，NH， NR2，S，so，或 so2 擇一替代； R2可為氫，C「c4之直鏈或支鏈烷基，c3-C4之直鏈 或支鏈的烯基或炔基，與之橋式烷基，此橋式烷 基係位於含有此雜原子之烷基或烯基以構成一環狀之氮 與碳原子之間，此環並可選擇性的與一 Ar基互相融合； Ar是脂膀族或芳香族之單、雙或三環之碳環或雜環， 而此雜環可以是未取代或具一或多個取代基；各環之大 小為5-8元環；雜環中含1至6個異原子，乃由〇，N，S 任意組合而成；而上述之芳香胺或三級烷基胺則可選擇 性地氧化成相對之N·氧化物； Z為直接鍵結’ 之直鍵或支鍵燒基，或c2-C6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 之直鏈或支鏈烯基組成；上述烷基或烯基的任一碳原子 可選擇性地具有一或多個由下述各官能團任意組合而成 的取代基··氨基，函素，函烷基，硫代羰基，酯，硫酿， 烷氧基，烯氧基，氰基，硝基，亞胺基，烷氨基，氣燒 基，硫氫基，硫代烷基，磺醯基，或氧以形成一羰基， 或上述烷基或婦基的任一碳原子可選擇性地由0，Nh， nr2，s，SO，或 so2 擇一替代； R2可為氫，CVC4之直鏈或支鏈烷基，CVC4之直鍵 或支鏈的烯基或炔基，與Ci-C：4之橋式烷基，此橋式燒 第76頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（ 基係位於含有此雜原子之烷基或烯基以構成一環狀之氮 與碳原子之間’此環並可選擇性的與一 Ar基互相融合； C與D可任意為氫，αγ，CVQ之直鏈或支鏈烷基， 或之直鏈或支鏈烯基組成；此烷基或烯基可選擇 性地具有一個或多個取代基，取代基可為：c3-C8之環烷 基’ CVC：7之環婦基，幾基，羧氧基與Ar;而上述之烷 基、埽基、環烷基與環烯基亦可由· Cl-c4之烷基，C2-C4 之晞基，羥基來取代；上述之烷基或晞基的任一碳原子 可選擇性地於一或多處由氧取代而形成羰基；或是上述 燒基或晞基的任一後原子可選擇性的以〇，NH，NR2，S， so，或so2替代；且 l可自Ar，C3-C8之環烷基，C「C6之直鏈或支鏈烷基， 或C^C：6之直鏈或支鏈埽基擇一組成；上述之烷基或烯基 可選擇性地具有一個或多個取代基，取代基可為：Ar，c3-C8 環燒基，氨基，鹵素，鹵烷基，羥基，三氟甲基，Cl-C6 之直鏈或支鏈烷基，C2-C6之直鏈或支鏈烯基，羰基，硫 代羰基，酯，硫酯，烷氧基，烷埽基，氰基，硝基，亞 胺基’燒氣基’氨燒基，硫氫基，硫代燒基或橫醯基； 或是上述烷基或烯基的任一碳原子可選擇性的由0，NH， NR3，S，SO，或 S02 替代。 可用之碳·與雜環包括但不限於苯基，苯甲基，蓁基， 茚基，箕基，笏基，蒽基，吲哚基，異吲哚基，二氫唢 哚基，苯并呋喃基，苯并嘍吩基，蚓唑基，苯并咪唑基， 苯并遠11丫基，四氫吱喃基，四氫吡喃基，毗症基，毗哈 第77頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 518220 A7 B7_ 五、發明説明（） 基’ v比哈淀基’ p比淀因基（pyridinyl)，喊咬基’嗓吟基， 咬淋基，異喳啉基，四氫喳啉基，噻嗪基，呋喃基，苯 硫基，咪唾基，噁唑基，苯噁唑基，噻唑基，異噁唑基， 異三唑基，噁二唑基，三唑基，噻二唑基，噠嗪基，嘧 淀基’ 〃比嗪基’三嗪基，三噻烷基，中氮茚基，，比唑基， ，比嗤琳基，吨唑啶基，噻吩基，四氫異喳啉基，呋啉基， 2,3-二氮雜蓁基，喳唑啉基，哇噁啉基，二氮雜蓁基， 蝶淀基’吟唾基，吖啶基，吩嗪基，吩嘍4基，與苯噁 4基。 式XXII中之較佳實施例中，Ar可為下列任一组成： 私基’本甲基’蕃基，嗓基，也淀基，P比洛基，v比哈 淀基’说啶因基（pyridinyl)，嘧啶基，嘌呤基，喳琳基， 異峻淋基，呋喃基，笏基，苯硫基，咪唑基，噁唑基， 嘍唑基，吡唑基與噻吩基。
式 XXIII 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
此外，非免疫抑制性之神經免疫非林FKBP配體可為 式XXIII之化合物 式 XXIII
S——Y—2 ϋ· ϋϋ ϋϋ n ϋϋ —Hi m I—i -----I m --- - - m ....... I I— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
\D
XXIII 第78頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 518220 A7 _____________ B7___ 五、發明説明（） 或一藥學上可接受之鹽，酯，或是其溶劑化物，其中： η為1，2或3 ; X為Ο或S ; Υ為直接鍵結，CrC6之直鏈或支鏈烷基，或C2-C6之 直鏈或支鏈婦基組成；上述烷基或烯基的任一碳原子可 選擇性地具有一或多處由下述各官能團任意組合而成的 取代基：氨基，鹵素，鹵烷基，硫代羰基，酯，硫酯， 烷氧基，稀氧基，氰基，硝基，亞胺基，烷氨基，氨烷 基，硫氫基，硫代烷基5磺醯基，或氧以形成一羰基， 或是上述燒基或埽基的任一碳原子可選擇性地由〇，Nh， nr2，S，so，或 so2 擇一替代； R2可為氫’ CVC：4之直鏈或支鏈烷基，c3-C4之直鏈 或支鏈的烯基或炔基，與Cl-c4之橋式烷基，此橋式烷 基係位於含有此雜原子之烷基或烯基以構成一環狀之氮 與碳原子之間，此環並可選擇性的與一 Ar基互相融合； Z為直接键結，之直鏈或支鏈烷基，或C2-C6 之直鏈或支鏈婦基組成；上述烷基或晞基的任一碳原子 可選擇性地具有一或多個由下述各官能團任意組合而成 的取代基：氨基，自素，南烷基，硫代羰基，酯，硫酯， 烷氧基，烯氧基，氰基，硝基，亞胺基，烷氨基，氨烷 基，硫氫基，硫代烷基，磺醯基，或氧以形成一羰基， 或上述烷基或烯基的任一碳原子可選擇性地由Ο，NH， NR2，S，SO，或 so2 擇一替代； 尺2可為氯’ C1-C4之直鍵或支鍵燒基，C3-C4之直鍵 第79頁 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
518220 A7 B7 五、發明説明（） 或支鏈的埽基或炔基，與Ci-c：4之橋式烷基，此橋式燒 基係位於含有此雜原子之烷基或烯基以構成一環狀之氮 與碳原子之間，此環並可選擇性的與一 Ar基互相融合；
Ar是脂肪族或芳香族之單、雙或三環之碳環或雜環， 而此雜環可以是未取代或具一或多個取代基；各環之大 小為5-8元環；雜環中含1至6個異原子，乃由〇，N,s 任意組合而成；而上述之芳香胺或三級烷基胺則可選擇 性地氧化成相對之N-氧化物； C與D可任意為氫，Ar，Cl-c6之直鏈或支鏈烷基， 或C2-^6之直鏈或支鏈烯基組成；此燒基或烯基可選擇 性地具有一個或多個取代基，取代基可為·· C3-C8之環烷 基’ CrC：7之環烯基，羥基，羰氧基與Ar ;而上述之烷 基、烯基、環烷基與環烯基亦可由CrC4之烷基，C2-C4 之晞基，羥基來取代；上述之烷基或烯基的任一碳原子 可選擇性地於一或多處由氧取代而形成羰基；或是上述 烷基或埽基的任一碳原子可選擇性的以〇，NH，NR2，S , S Ο，或s 0 2替代；且 K可自Ar，C3-C8之環烷基，Ci-Ce之直鏈或支鏈烷基， 或C2-C6之直鏈或支鏈烯基擇一組成；上述之烷基或烯基 可選擇性地具有一個或多個取代基，取代基可為：Ar，C3-C8 環燒基’氨基，鹵素，鹵燒基，經基，三氟甲基，Ci-Ce 之直鏈或支鏈烷基，C2-C6之直鏈或支鏈烯基，羰基，硫 代羰基，酯，硫酯，烷氧基，烷烯基，氰基，硝基，亞 胺基’烷氨基，氨烷基，硫氩基，硫代烷基或磺醯基； 第80頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 經濟部中央標準局員工消费合作社印繁 發明説明（
或是上述烷基或婦基的任一碳原子可選擇性的由〇，NH NR, S，so，或so2替代 可用之碳·與雜環包括但不限於苯基，苯甲基，蕃基， 節基，葸基，苔基，蒽基，蚓哚基，異蚓哚基，二氫W 哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲唑基，苯并咪唑基， 苯并養吖基，四氫呋喃基，四氩毗喃基，吡啶基，毗咯 基，毗咯啶基，吡啶因基（pyridinyl)，嘧啶基，嘌呤基， 嗟琳基’異啥琳基’四氮峻淋基’遠p秦基，味喃基，苯 硫基，咪唑基，噁唑基，苯噁唑基，4唑基，異噁唑基， 異三唑基，噁二唑基，三唑基，噻二唑基，缝療基，嘧 咬基，基，三4基，三遂燒基’中氮茚基，17比P坐基， 吡唑啉基，毗唑啶基，噻吩基，四氫異喳啉基，呋啉基， 2,3-二氮雜蓁基，，奎唑琳基，咬p惡琳基，1,5-二氮雜蓁基， 蝶啶基，咔唑基，吖啶基，吩嗪基，吩噻嗪基，與苯噁 〃秦基。 式XXIII中之較佳實施例中，Ar可為下列任一組成： 苯基，苯甲基，蓁基，吲嗓基，说淀基，也p各基，p比哈 淀基，吨淀因基（pyridinyl) ’ 11密淀基，嗓呤基，咬琳基， 異哇啉基，呋喃基，芴基；苯硫基，咪唑基，噁唑基， 嘍唑基，说唑基與噻吩基。 式XXIII化合物之範例列於表VIII。 第81頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X 297公釐） 518220 A7 B7 五、發明説明（）
表 VIII 編號
Y
S—Y—Z： D ---------擊辦衣------1Τ-----·線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 2 2 130 2 13 1 2 CH2 CH CH2 CH CH2 CH (CH2)2 CH (CH2)2 CH (CH2)2 CH (CH2)2 CH (CH2)2 CH (CH2)2 CH (CH2)3 CH (CH2)3 CH (CH2)3 CH (CH2)3 CH (CH2)3 CH 直接鍵CH 結 苯基 苯基 苯基 對-甲氧苯基 對-甲氧苯基 對-甲氧苯基 苯基 苯基 苯基 苯基 苯基 苯基 苯基 苯基 3-苯丙基 Η 苯基 Η α-甲苯基 Η 4-甲苯基 Η 苯基 Η α-甲苯基 Η 4-甲苯基 苯基 苯基 苯基 α-甲苯基 苯基 4-甲苯基 Η 苯基 Η α-甲苯基 Η 4-甲苯基 Η 3,4,5-三甲 氧苯基 Η 環己基 3-苯丙基α-甲苯基 第82頁 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210 Χ297公釐） 518220 A7 B7 五、發明説明（ 編號 η Υ 表VIII(繼續）
S—Y—5
Z C
D
Ri 1 32 2 直接鍵結CH 3-苯丙基 3-苯丙基4-甲苯基 1 33 2 直接鍵結CH 3-苯丙基 3-苯丙基4-甲苯基 1 34 2 直接键結CH 3-苯乙基 3-苯乙基4-甲苯基 1 3 5 2 直接鍵結CH 3-(4-甲氧苯3-苯丙基4-甲苯基 基)丙基 1 36 2 直接键結CH 3-(2-吡啶基）3-苯丙基4-甲苯基 丙基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式XXIII之最佳化合物可自下列擇成： (2S)-N-(苯磺基）毗咯啶-2-酸3-(對-甲氧苯基）-1-丙硫醇 酯； (2S)-N-(a-甲苯磺基）说咯啶-2-酸3·(對甲氧苯基）-1-丙 硫醇酯； (2S)-N_(a -甲苯磺基）说咯啶-2-酸3-(對-甲氧苯基）·1-丙 硫醇酯； Ν-(對-甲苯磺基）哌啶酸 1，5·二苯基-3-戊硫醇酯；以 及 第83頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 518220 A7 B7五、發明説明（） 其藥學上可接受之鹽，酯與其溶劑化物。 式 XXIV 另外，非免疫抑制性之神經免疫非林FKBP配體可為 式XXIV之化合物 式 XXIVB ^
D
XXIV (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經滴部中央標隼局員工消費合作社印策
或一藥學上可接受之鹽，酯，或是其溶劑化物，其中： V為C，N或S ; A，B，C，D，I，X，Y與Z之定義如上述式XX。 VI· 口比口各淀衍生物 式XXV 非免疫抑制性之神經免疫非林FKBP配體亦可為式 XXV之化合物 式XXV
Ri
XXV 第84頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 518220 A7 _______ 五、發明説明（) ' * 或一藥學上可接受之鹽，酯，或是其溶劑化物，其中： &為CfC：9之直鍵或支鏈烷基，或C2_C9之直鏈或支 鏈烯基，C3-C8之環烷基，Cs-C7之環烯基或Ari組成；上 述1可為未取代或具—或多處由下述各官能團任意組合 而成的取代基·· CVC6之烷基，C2_C6之烯基，C^C8環烷 基’ C5-C7之環婦基’每基與Ar2; ΑΓι與Ah可為下列任意一組成：蓁基，2•蓁基，2· 蚓哚基，3·吲哚基，2-呋喃基，呋喃基，2噻吩基，3_ 違吩基，2-说淀基，3·哎啶基，肛吡啶基與苯基，而所述 Aq可為未取代或具有一或多個取代基，這些取代基包 括：氫，南素，羥基，硝基，三氟甲基，Ci_c6之直鏈或 支鍵燒基’ 之直鍵或支鏈晞基，之燒氧基， c4烯氧基，苯氧基’苯曱基氧基與氨基； X 為 0，S，ch2 或 h2 ; 經濟部中央標嗥局員工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Y為Ο或NR2，其中R2為氫或c「c6之燒基；且 Z可為CVC6之直鏈或支鏈烷基，或c2-c6之直鏈或支 鏈晞基任意組成；此Z具有一個或多個取代基，取代基 可為· Ar ’ C3_CS之壤燒基’ CrC6之直鍵或支鏈燒基，或 具CVC8環垸取代基之CVCe直鏈或支鏈埽基；或z為片 段 0 k _ 第85肓___ 本紙張尺度適用中家彳料（CNS ) A4規格（巧〗297公楚 1 ' --— 518220 Α7 Β7 五、發明説明（） 其中： R3是有或無C3-C8環烷基或Aq取代基之Ci-Cg之直鏈 或支鏈烷基； X2為0或NR5，其中R5可為氫，CVCe之直鏈或支鏈 烷基，和c2-c6之直鏈或支鏈晞基；且 尺4可為苯基，苯甲基，Ci-Cs之直鏈或支鏈烯基，C2-C5之直鏈或支鏈烷基，具苯基取代基之Ci-q之直鏈或支 鏈烷基，及具苯基取代基之c2-c5直鏈或支鏈烷基。 於式XXV之較佳實施例中，Z與Ri為親脂性。 在式XXV之最佳實施例中，化合物係擇自下列族群： (25)-1-(3,3-二甲基-1,2-二酮戊基）-2-毗咯啶酸3-苯基-1-丙基酯； (25)-1·(3,3_二甲基-1,2-二酮戊基）-2-毗咯啶酸3·苯基-1-丙基·2-(Ε)-晞酯 (25)-1-(3,3-二甲基-1,2-二酮戊基）-2-毗咯啶酸 3-(3,4,5-三甲氧基苯基）1-丙基酯 (25)-1-(3,3-二甲基-1,2-二酮戊基）-2-毗咯啶酸 3-(3,4,5-三甲氧基苯基）-1-丙基-2-(E)-烯酉旨 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (25)-1-(3,3-二甲基-1,2·二酮戊基）-2-毗咯啶酸 3-(4,5-二 氣本基）-1-丙基酉旨 (25)-1-(3,3-二甲基·1,2-二酮戊基）-2-毗咯啶酸 3-(4,5-二 氯苯基）-1-丙基-2-(E)-烯酉旨 (25)-1-(3,3-二曱基-1,2-二酮戊基）-2-吡咯啶酸3-(4,5-亞 甲二氧苯基）·1·丙基酯 第86頁 本紙張尺度適用中國國家標绛（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 518220 Α7 Β7 五、發明説明（） (2S)· 1-(3,3-二曱基-1,2-二酮戊基）-2-毗咯啶酸3-(4,5-亞 甲二氧苯基）·1·丙基·2-(Ε)-烯酯 (250-1-(3,3-二甲基-1，2-二酮戊基）-2-毗咯啶酸 3-環己 基-1 -丙基酯 (2S)-1-(3,3-二甲基-1,2·二酮戊基）-2-毗咯啶酸3-環己 基-1-丙基-2-(E)-烯酯 (2 5)-1-(3,3 -二甲基-1,2 -二酮戊基）·2 -毗咯啶酸（li?)· 1.3- 二苯基-1-丙基酯 (2S)-1-(3,3·二甲基-1,2 -二酮戊基）-2·毗咯啶酸（li?)· 1.3- 二苯基-1-丙基-2-(E)·烯酯 (25)-1-(3,3-二甲基-1,2-二酮戊基）-2-毗咯啶酸 環己基-3-苯基-1-丙基酯 (25)· 1-(3,3-二甲基-1,2-二酮戊基）-2-吡咯啶酸（li?)-l-環己基-3-苯基-1-丙基-2-(E)-烯酯 (25)-1-(3,3-二甲基-1,2-二酮戊基）-2-毗咯啶酸（1R)-1· (4,5·二氯苯基）-3-苯基-1-丙基酯 (2S)-1-(1,2-二酮-2-環己基）乙基-2-毗咯啶酸3-苯基_1_ 丙基酯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (25)-1-(1,2-二酮-4-環己基）丁基-2-吡咯啶酸3-苯基-1-丙基酯 (2S)-1-(1,2-二酮·2-[2-呋喃基])乙基-2-毗咯啶酸3-苯基 -1 -丙基酉旨 (25)-1-(1,2-二酮-2-[2-噻吩基])乙基·2·毗咯啶酸3-苯基 -1 -丙基酉旨 __第 871_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） 518220 A7 B7 五、發明説明（） (25)-1-(1,2-二酮-2-[2-噻唑基])乙基-2-吡咯啶酸3·苯基 -1 -丙基酉旨 (25)-1-(1,2-二酮-2-苯基）乙基-2-吡咯啶酸3-苯基-1·丙 基酯 (2 5)-1-(3,3-二甲基-1,2-二酮戊基）-2-吡咯啶酸1,7-二苯 基-4-庚基酯 (25)-1-(3,3-二甲基-1,2-二酮-4-羥基丁基）-2-毗咯啶酸 3-苯基-1-丙基酯 (25)-1-(3,3-二甲基-1,2-二酮戊基）-2-吡咯啶酸 3-苯基-1-丙基羧胺 1·[1-(3,3-二甲基-1,2-二酮戊基）-L·脯胺酸]-L·苯丙胺酸 乙酉旨 1-[1-(3,3-二甲基-1，2-二酮戊基）丄-脯胺酸]丄-白胺酸乙 酯 1-[1-(3,3-二甲基-1,2-二酮戊基）-L-脯胺酸]-L-苯甘胺酸 乙酯 1·[1-(3,3-二甲基-1,2-二酮戊基）-L-脯胺酸]-L-苯丙胺酸 乙酉旨 經滴部中央標準局員工消費合作社印麥 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1-[1-(3,3-二甲基-1,2-二酮戊基）-L-脯胺酸]-L-苯丙胺酸 苯基醋 1-[1-(3,3-二甲基·1,2·二酮戊基）-L-脯胺酸]-L-苯基丙胺 酸苯甲基酯 1-[1-(3,3-二甲基-1,2·二酮戊基）-L-脯胺酸]-L-異亮胺酸 乙酯；與 __第88貰_ 本紙張尺度適用中國國家標潭（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） A7 五 發明説明（ B7
其藥學上可接受+ 又〜鹽，酯，或是其溶劑化物 式 XXVI 此外，非免疫抑制 f j性义神經免疫非林FKBP 為式XXVI之化合物 式 XXVI 配體亦可
Ri
XXVI (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 或一藥學上可接受乏 <義’酯，或是其溶劑化物，其中： Rl為之直鏈或支鏈烷基，或（VC：9之直鏈或支 鏈埽基’ c3-c8《環燒基，C5-C7之環烯基或組成；上 地Ri可有或無一或多處由下述各官能團任意組合而成的 取代基·· Cl-C6之燒基，c2-c6之烯基，c3-c8之環烷基，c5-c7 之環烯基，羥基與Ar2 ; Aq與Ah可為下列任意一組成：丄·蓁基，2•蕃基，2_ 蚓哚基，3-吲哚基，2-呋喃基，3-呋喃基，2·噻吩基，3_ 噻吩基，2-吡啶基，3·吡啶基，扣毗啶基與苯基，所述Ari 為可有或無一或多個擇自下列之取代基，包括：氫，鹵 素，羥基，硝基，三氟甲基，Ci-Ce之直鏈或支鏈烷基， CVC6之直鏈或支鏈晞基，CrG之烷氧基，C2-C4^氧基， 苯氧基，苯甲基氧基與氨基； 第89頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐）
518220 A7 __ B7 五、發明説明（） Z可為CrC6之直鏈或支鏈烷基，或之直鏈或支 鏈烯基任意組成；此Z具有一個或多個擇自以下之取代 基：Ari，CVC8之環烷基，Ci_C6之直鏈或支鏈烷基，或 具C^C：8環烷取代基之C2_C6直鏈或支鏈烯基；或2為片 段 〇 X2—R4 其中： R3是有或無C3-C8環烷取代基或Aq取代基之（^-(：9直 鏈或支鏈烷基； \為0或NR5，其中r5可為氫，Ci-C6之直鏈或支鏈 虎基，和C2-C6之直鏈或支鏈烯基；且 L可為苯基，苯甲基基，Cl_C5之直鏈或支鏈埽基，C2_C5 之直鏈或支鏈烷基，具苯基取代基之Ci_C5直鏈或支鏈烷 基’與具苯基取代基之C2-C5直鏈或支鏈燒基。 於式XXVI之較佳實施例中，K可自下列擇一組成： (VC：9之直鏈或支鏈烷基，2·環己基，4-環己基，2-吱喃基， 2-噻吩基，2-噻唑基與4-羥基丁基。 於式XXVI之另一較佳實施例中，z與&為親脂性。
式 XXVTT _____ 第 90 貰_ 本紙張尺度適用中國國家標绛（CNS ) A4規格（210X297公楚Ί ---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中决標嗥局員工消費合作社印製 五、發明説明（ A7 B7 '再者，非免疫抑 為式XXVII之化合物 制性之神經免疫#林FKBP配體亦可
XXVII Z為片段 〇 CH-上 - X。 R4 R. --------^^衣 — · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 經濟部中央標準爲员Η消费合作社印策 其中： R3為CrC9之直鏈或支鏈烷基，或未取代之Aq，上 述坑基可有或無C3-C8環烷取代基或Ari取代基； X2為〇或nr5，其中r5可自氫，Ci-C6之直鏈或支鏈 坑基’或crc6之直鏈或支鏈婦基任意組成； 心可為苯基，苯甲基基，Ci-C5之直鏈或支鏈晞基，C2-C5 之直鏈或支鏈烷基，具苯基取代基之Cl-c5直鏈或支鏈烷 基’與具苯基取代基之C2-C5之直鏈或支鏈燒基；且 Ar!如式xxvi中所定義。 第91頁 本紙張尺度適用中國國家標绛（CNS ) Λ4規格（210X29*7公釐） έ 五、 發明説明（ 於式χχνπ之較佳會社如丨山平乂佳實施例中，ζ，為親脂性。式 XXVIII 备 1 丄》—,林FKBP配體亦可為式 非免疫抑制性之神經免疫非 XXVIII之化合物
式 XXVIII
XXVIII. ---------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ®M部中央標準局員Μ消f合作社印紫 或-藥學上可接受之鹽，g| ,或是其溶劑化物，其中： R:為Ci-ce〈直鏈或支鏈烷基，或之直鏈或支 鏈烯基’ c3-c6之環烷基，或Ari組成，上述烷基可有或 典C3-C6環垸基或Ar2的取代基； Aq與At*2可為下列任意一組成：2·呋喃基，2噻吩 基，與苯基； X係選自氧和硫組成之族群中； Y為氧； Z可為C^C6之直鏈或支鏈烷基，或CyC6之直鏈或支 鏈婦基任意組成，此z具有一個或多個選自下列之取代 基·· 2-呋喃基，2-嘍吩基，（：3<8之環烷基，吼啶基與苯 基，每一個取代基又具一或多個選自氫及Cl_C4烷氧基之 取代基。 第92頁 本紙張尺度適用中國國家標4* ( CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 518220 A7 B7 五、發明説明（） 於式XXVIII之較佳實施例中，Z與Ri為親脂性。 於式XXVIII之另一較佳實施例中，化合物可自下列 擇成： (25)-1-(3,3-二甲基-1,2-二酮戊基）-2-毗咯啶酸 3-(2,5-二 甲氧苯基）-1-丙基酯 (2S)-l-(3,3-二甲基-1,2-二酮戊基）-2-毗咯啶酸 3-(2,5·二 甲氧苯基）-1-丙基-2-(E)-婦酯 (25)-1-(3,3-二曱基-1，2-二酮戊基）-2-毗咯啶酸 2-(3,4,5-三甲氧苯基）-1-乙基酯 (2S)-1-(3,3·二甲基-1,2-二酮戊基）-2-吡咯啶酸 3-(3·毗 淀基）-1 -丙基酯 (25)-1-(3,3-二甲基-1，2-二酮戊基）-2-吡咯啶酸 3-(2-毗 啶基）-1-丙基酯 (25)-1-(3,3 -二甲基-1,2 -二嗣戊基）-2 - 口比 p各淀酸 3-(4 - 口比 啶基）-1-丙基酯 (25)· 1-(2-三級-丁基-1,2·二酮乙基）-2-吡咯啶酸3·苯基-1-丙基酯 經濟部中央標準局员工消費合作社印$1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (25)-1-(2-環己乙基-1,2-二酮乙基）-2-吡咯啶酸3-苯基-1 ·丙基酯 (25)-1-(2-環己乙基-1,2-二酮乙基）-2-吡咯啶酸3·(3-毗 淀基）-1 -丙基酉旨 (25)-1-(2-三級-丁基-1，2-二酮乙基）-2-吡咯啶酸3-(3•毗 啶基）-1-丙基酯 (25)-1-(3,3-二甲基-1,2-二酮戊基）-2-毗咯啶酸3,3-二苯 第93頁 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 518220 A7 B7 五、發明説明（） 基-1 -丙基酯 (25)-1-(2-環己基·1,2-二酮乙基）·2-毗咯啶酸3-(3-毗啶 基）-1-丙基酯 (25)-Ν·([2·噻吩基]葡氧基）毗咯啶酸3-(3-吡啶基）-1-丙 基酉旨 (2S)-l-(3,3-二甲基-1,2-二酮丁基）-2-毗咯啶酸 3,3-二苯 基-1 -丙基酉旨 (2S)-1-環己基葡氧基-2-毗咯啶酸3,3-二苯基-1-丙基酯 (2S)-1-(2-噻吩基）葡氧基）·2-毗咯啶酸3,3-二苯基-1-丙 基酯，與 其藥學上可接受之鹽，酯，或是其溶劑化物。 於式XXVIII之較佳實施例中，此化合物係選自下列： (25)-1-(3,3-二甲基-1,2·二酮戊基）-2-毗咯啶酸 3-(3-吡 咬基）· 1 ·丙基醋； (2S)-l-(3,3-二甲基·1，2-二酮戊基）-2-毗咯啶酸 3-(2-毗 啶基）-1-丙基酯； (25)-1-(2-環己基-1,2-二酮乙基）-2-毗咯啶酸3-(3·吡啶 基）-1·丙基酯；與 經濟部中央標準局兵工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其藥學上可接受之鹽，酯，或是其溶劑化物。 於式XXVIII之最佳實施例中，此化合物為（2S)-l-(3,3-二甲基·1,2-二酮戊基）-2-毗咯啶酸3-(3-毗啶基）-1-丙基 酯，與其藥學上可接受之鹽，酯，或是其溶劑化物。
式 XXIX 第94頁 本紙張尺度適用中國國家標净（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 518220 、發明说明（
此外，非免疫抑制M 一 a _ ^ 、 <神、、坚免疫非林FKBP配體可為 式XXIV合物 把」為 式 XXIV
Y-Z
XXIX 經滅部中央摞隼局負工消費合作社印裝 或一藥學上可接受之鹽，酯 V為C，N或S。 A與B，及V以及其個別連接之氮與碳原子形成一 5 至7環的飽和或不飽和雜環，除了 v之外，此雜環上可 自0，S，SO，S02，N，NH,或NR中任意擇一或多個異 元子組合而成， R為（^-(：9之直鏈或支鏈烷基，c2-c9之直鏈或支鏈埽 基’ CVC9之環烷基，c5-C7之環婦基或Ar:組成，上述之 r可有或無一或多處選自下列之取代基：函素，函烷基， 羰基，羧基，羥基，硝基，三氟甲基，Ci-Q之直鏈或支 鏈烷基，C2-C6之直鏈或支鏈烯基，CrC4之烷氧基，C2-C4 之烯氧基，苯氧基，苯甲基氧基，硫代烷基，烷硫基， 硫氫基，氨基，烷氨基，氨烷基，胺羧基與Ar2; Ri為之直鏈或支鏈烷基，C2-C9之直鏈或支鏈烯 基，C3-C8之環烷基，C5-C7之環晞基或Ar!組成，上述之 1^可有或無一或多處選自下列之取代基· Ci-Ce坑基’ C2· 或是其溶劑化物，其中 第95頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 衣 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j 518220 A7 B7 五、發明説明（) C6之烯基，cvc：8之環烷基，CVC：7之環埽基，羥基與^ ·
Aq與Ar2是脂肪族或芳香族之單、雙或三環土 2 ’ 一 $ <雙壤 或雜環，而此雜環可以是有或無一或多個取代某， 各環 之大小為5-8元環；雜環中含1至6個異原子，乃由 N，S任意組合而成； X 為 0 ’ S ’ CH2 或 H2， Y為0或NR2，而R2為氫或（VC6之烷基；且 Z可為CVC6之直鏈或支鏈烷基，或（：2-C6之直鍵气 鏈烯基任意組成；此Z具有一個或多個選自下列之 支 基· Ar: ’ Cg-Cs之壤挽基，C「C6之直鍵或支鍵境基咬| ^ 、 環烷取代基之CrC6直鏈或支鏈埽基；或z為片段 3<：：8 Ο ---------參衣！ {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中： Τ X2—R4 、-δ 經满部中央標嗥局員工消費合作社印製 R3是有或無CrC8環烷取代基或ΑΓι取代基之 鏈或支鏈燒基； 1 A x2為0或NR5，其中r5可為氫，cvc > 士 1 %孓直鏈或 烷基，和C2-C6之直鏈或支鏈烯基；且 又麵 K可為苯基，苯甲基基，CVC5之直鏈或支越缔其 之直鏈或支鏈烷基，具苯基取代基之C e C2'cs 1匕5罝缝或支鏈虎 基，與具苯基取代基之C2-C5直鏈或支鏈境基。 t 4 第96頁 本紙張尺度適用中國國家榡率（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 518220 A7 B7 五、發明説明（） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於式I至XXIX中所有的化合物皆具有不對稱中心因 而可合成為立體異構物之混合物。每個立體異構物可藉 著選用具光學活性之起始物，或在適當之合成階段分離 含外消旋與非外消旋中間產物之混合物，或是分離式I 至式XXIX之化合物。已知式I至式XXIX之化合物包含 個別的立體異構物與立體異構物之混合物（外消旋與非外 消旋）。較好是，在本發明之藥學組成物與本發明方法中 所使用的為S-立體異構物。 非免疫抑制性之神經免疫非林FKBP配體之合成 式XV至XIX之化合物可藉由有機化學之標準步驟， 以下列所示之一般合成步驟來加以製備。如流程I所示， 環胺基酸1在其氮原子藉由適當之保護基p保護後可與 硫醇反應而產生硫酯2。當除去保護基後，游離之胺3可 與不同之異氰酸酯與異硫氰酸酯作用可分別產生最終之 尿素或硫脲化合物。
流程I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -(CH2)n
Coupling Method -(CH2)n
R-SH (CH2)n
S—R
Deprotect
R1 第97頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 518220 A7 B7 五、發明説明（ 如流程Π所述：由相對且易獲得之胺與光氣或硫光 氣反應’可輕易地製成異氰酸酿(R’NC0)或異硫氰酸酿 (R’NCS) 4 〇
W
Rf -nh2 cr 、C1
R1-NCW 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 存 f 如流程m所述’經由二步螺以硫取代齒化物之取代 反應可輕易的由易取得之相對醇類或南化物中來製備硫 醇（R-SH)。讓函化物與硫m所得相對之@基_鹽 水解後可製備成硫醇若以醇為起始物，則可經由 標準方法先將其轉化成相對之齒化物。
流程IIT
R-OH PBr3or 1) s
CBr4/Ph3P R-Br 2 2) OH' r-sh 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 式xx至XXIVi化合物可輕易的經由有機化學之標 準技術，以下述之一般合成步驟製備。如流程ιν所述， 環胺基酸i在其氮原子藉由適當之保護基p保護後可與 硫醇反應而產生硫醋2。當除去保護基後，游離之胺3可
與不同之續酿氯4作用而得優至最佳產率之最後產物卜 流程IV 第98頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210父297公1 ) ----- — 518220 A7 B7 五、發明説明f -(CH2)
Coupling Method
R-SH
Deprotect
S—R .ClI o=s=oI Rf 4
o R1
N Et3N, CH2C12 I
如流程V所述’經由二步驟以硫取代自化物之取^ 反應可輕易的由易取得之相對醇類或南化物中來製備為 醇（R-SH)。讓鹵化物與硯脲反應，所得相對之烷基硫脲I 水解後可製備成矹醇（R-SH)。若以醇為起始物，則可經d 標準方法先將其轉化成相對之齒化物。 流程V PBr3 or C請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) '装· 訂
R-OH -►
CBr4/Ph3P R-Br
R-SH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式XXV至式XXIX之化合物可經由許多用於進行化 學轉換之合成步驟製備。產製這些化合物之一般性途徑 如流程VI所述。N·乙醛醯脯胺酸之衍生物可經由L-脯胺 酸甲基醋與甲基草醯氯作用而製備，如流程VI所示。結 果所得-的草氨酸酯可與許多不同的碳親和基反應而得中 第99頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A^7^X297公釐 518220 A7 B7 五、發明説明（） 間產物之化合物。這些中間產物接著與不同之醇，醯胺 或具保護基之胺基酸反應而得丙基酯與本發明中之醯 胺。
流程VI (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
LiOH OCH3
MeCH/H2〇
Y-Z Coupling Method
Y—Z 〇
RLi or RHgX 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 具保護基之醇可由有機合成領域中熟知的許多方法 製備。如流程VII中所述，烷基或烷基醛可與（亞甲基三 苯膦基）乙酸甲酯作用而增長其碳鏈成為苯基丙醇，後者 可藉由和過量氫化鋁鋰反應而被還原成飽和醇，或先以 催化氫化作用將雙鍵還原並接著以適當還原劑將飽和醋 還原。或者，可用氫化二異丁基鋁將反式-肉桂酸酯還原 成反式婦丙醇。 第100頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 518220 A7 B7 五、發明説明（
流程VII
PboP-CHCOOOi 3 t-CHO -- R- .COCCK,
Lithiun aluminum hydride
Diisobufcylalumirmm hydride
•OH H2, Pd/c
Lithium aluminum hydride or Diisobutylal^i^ hydciae ^COCCH, 經濟部中央標卑局貝_τ消f合作社印製 長鏈醇之製備可藉由將苯甲酸及分子量更高的醛類 同化來增長其碳鏈。或者，也可藉由轉化相對之苯乙酸 與分子量更高的酸，以及苯乙基與分子量更高之醇類來 製備這些醛類。 對FKBP12的親和力 在本發明方法與藥學組成物中之化合物對FK506接 合蛋白質，尤其是FKBP12，具有親和力。此親和力可由 測量FKBP的脯氨醯肽基順-反式異構酶之抑制活性而得 知0 Ki測試步驟 用於本發明方法與藥學組成物中之化合物其肽基.捕 氨醯異構酶（旋轉酶）之抑制活性可用文獻上之已知方法評 估（Harding et al.，Nature，1 989, 341:75 8-76 0; Holt et al j Jm. C/zem.心c.，115，··9923-9938)。所得之這些具代表性 化合物之表面Ki值列於表ιχ至χνΐ中。 在一示範受質’N-琥珀酿-丙胺酸一丙胺酸一脯胺酸 第101頁 本紙張尺度適用中國國象標導（C NS ) A4規格（210 X 297公楚） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝' 518220 A7 _________ — B7 五、發明説明（） 一苯丙胺酸一對一硝基醯苯胺，其中丙胺酸一脯胺酸鍵 之順一反式異構化以胰凝乳蛋白酶一聯結分析法中之分 光光度法監測，可自反式起始物產生對硝基醯苯胺。數 據之分析結果發現反應速率與抑制劑濃度成一級反應關 係，因而求出表面Ki值。 在一塑膠容器中加入95〇毫升之冰涼分析緩衝溶液 (25 mM HEPES，ρΗ7·8，1〇〇 mM NaCl)，10 毫升 FKBP(2.5 mM 落於 l〇 mM Tris-Cl ρΗ7·5, 100 mM NaCl, 1 mM 二硫 醇蘇糖）’ 25愛升之胰凝乳蛋白酶（5〇亳克/毫升溶於i mM 鹽酸），與10毫升溶於二甲亞颯中不同濃度之預測試之 化合物。反應在加入5毫升之受質（N_琥珀醯一丙胺酸一 丙胺酸一脯胺酸一苯丙胺酸一對一硝基醯苯胺，5毫克/ 毫升溶於含2.35 mM氯化鋰之三氟乙醇中）後即行啟始。 在波長390 nm之吸光度對應時間用分光光度儀監測 90秒後，吸收對應時間之數據擋案可決定速率常數。
表IX 體外測試結果·式Ij V 必―舍物 K;(nM) (請先閱讀背面之注意事 1· 項再填 裝— (寫本頁) 訂 經满部中央標準局Μ工消費合作社印製 1 31 2 210 3 85 9 104 10 12 11 299 第102頁 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公楚) 518220 A7 B7 五、發明説明（
轰IX (繼續） 體外測試結果-式I至V 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 4匕合物 12 14 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 K;(nM) 442 313 108 59 11 8.7 362 1698 34 62 7 68 8.9 347 1226 366 28 259 188 31 757 21 --------------IT------Aw (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 第103頁 本紙張尺度適用中國國家標莩（〇奶）/\4規格（210'乂 297公釐） 518220 A7 B7 五、發明説明（
表IX (繼續） 體外測試結果·式I至V 經满部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 Κ.(ηΜ) 127 1334 55 33 6 261 37 30 880 57 79 962 90 139 196 82 163 68 306 177 284 49 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 第104頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 518220 A 7 B7 五、發明説明（） 表IX (繼續） 體外測試結果-式I至V 化合物 K;(nM) 70 457 71 788 表X 艚外測試結果-式VI 至IX 化合物 Ki (nM) 80 215 81 638 表XI 體外測試結果-式XV 至XIX 化合物 Ki (nM) 原始物（未氧化的） 7.5 例6中之化合物 95 (例 6) 225 --------•裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 I# 經漓部中央標準局员工消费合作社印$i 第105頁 本紙張尺度適用中國國家標绛（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 518220 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __五、發明説明（) 表XII 體外測試結果-式xv至xiy_ 化合物 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 化合物相關之有效度根據下述程度評定：+ + + +意謂 Ki 或 ED50 < 1 nM ; + + +意謂 Ki 或 ED50 為 1-5 0 nM ; + + 意謂 Ki 或 ED50 為 51-200 nM;+意謂 Ki 或 ED50 為 201-500 nM 0 第106頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） K;(nM)
------— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 訂 d 518220 A7 ___B7_ 五、發明説明（）
表 XIII Κ;(ηΜ) 體外測試結果-式XX至XXLY 化合物
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 經滴部中央標準局员工消费合作社印製 132 化合物相關之有效度根據下述程度評定：+ + + +意謂 Ki 或 ED50< 1 nM ; + + +意謂 Ki 或 ED50 為 1-50 nM ; + + 意謂 Ki 或 ED50 為 51-200 nM; +意謂 Ki 或 ED50 為 201-500 nM ° 第107頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 518220
7 7 A B 五、發明説明（） 表XIV 體外測試結果-式XXV至XXIXΟγ0-Ζ 0 0 Ri 經满部中史標準局員Η消费合作社印製 編號 Ζ R， 1 137 叔戍基 3-苯丙基 42 138 叔戊基 3-苯基-丙-2-(Ε)-烯基 125 139 叔戊基 3-(3,4,5·三甲 氧苯基）200 丙基 140 叔戊基 3-(3,4,5-三甲 氧苯基）65 丙-2-(E)-烯基 141 叔戊基 3-(4,5-亞甲二 氧基）苯170 丙基 142 叔戊基 3·(4,5-亞甲二 氧基）苯160 丙-2-(Ε)-烯基 143 叔戊基 3-環己丙基 200 144 叔戊基 3-環己丙-2-(Ε)-烯基 600 第108頁 本紙張尺度適用中國國家標绛（〇阳）六4規格（210、乂 297公楚） --------·裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 518220 A7 _ B7 五、發明説明（） 經满部中央標隼局員工消費合作社印裝 表XIV(繼續） 體外測試結果-式XXV至XXIX 編號 Z R， 1 145 叔戊基 (1R)-1,3-二苯基 丙基 -1- 52 146 2-呋喃基 3 -苯丙基 4000 147 2-喹吩基 3-苯丙基 92 148 2-噻唑基 3-苯丙基 100 149 苯基 3-苯丙基 1970 150 叔戊基 3-(2,5-二甲氧基）苯250 丙基 151 叔戊基 3-(2,5-二曱氧基）苯450 丙-2-(E)-晞基 152 叔戊基 2-(3,4,5-三甲氧 基）乙基 苯120 153 叔戊基 3-(3-毗啶基）丙基 5 154 叔戊基 3-(3- p比淀基）丙基 195 155 叔戊基 3-(3- p比淀基）丙基 23 156 環己基 3-苯丙基 82 157 三級-丁基 3-苯丙基 95 158 環己乙基 3-苯丙基 1025 159 環己乙基 3-(3-吡啶基）丙基 1400 160 三級-丁基 3-(3-吡啶基）丙基 3 161 叔戊基 3,3-二苯丙基 5 162 環己基 3-(3-p比淀基）丙基 9 第109頁 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210^97公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 -一口 518220 A7 B7 五、發明説明（） 表XIV(繼續） 體外測試結果-式XXV至XXIX 編號 Z R’ Ki 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 163 2-噻吩基 3-(3-批淀基）丙 基 1000 164 三級·丁基 3,3·二苯丙基 5 165 環己基 3,3-二苯丙基 20 166 噻吩基 3,3-二苯丙基 150 施 用途徑 為了 有效地治療 禿 髮或促進毛髮 生 長 ，用 於 本 發 明 方 法與藥 學組成物中 之 化合物必須對 a 標 區域 迅 速 地 作 用 。為了 達成此目的 ’ 化合物以表面 塗 敷 施予 皮 膚 為 較 佳 〇 作為 皮膚之表面 施 予，化合物可 採 將 之混 入 或 溶 於 適 當油膏 中之處方方 式 ，例如，含下 列 一 或多 種 之 混 合 物 :礦物 油，液態礦 脂 ，凡士林，丙 二 醇 ，聚 氧 乙 烯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 聚氧丙烯化合物，乳化蠟與水。另一方面，化合物可採 將具活性之化合物之混入或溶於適當乳液或乳霜中之處 方方式，例如，含下列一或多種之混合物：礦物油，脫 水山梨醇-硬脂酸酯，聚脫水山梨醇 60，鯨蠟醇酯蠟， 鯨蠟芳香基醇，2-辛基十二烷醇，苯甲基基醇與水。 本發明亦可以藥學領域中眾所熟知的其它施用方式 來使用。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 、 發明説明（ A7 B7 劑量在(U毫克至約10，_毫克以上之活性成分化合 :可有致治療上述之情況，而又以〇 J毫克至1〇〇〇
i之劑量效I ^ A JI文果較佳。每一特定患者所須專用劑量視 ^、 ’包括所用化合物的活性；患者的年齡，體重， 般健康狀況，性別與飲食；處理的時間；排泄之速率； 其匕樂物影響；正在治療之特殊疾病之嚴重程度；與處 理的万法。一般的典型，體外劑量·效應的結果可當作在 心者身上施用正確劑量之有效指標。動物模式之研究亦 有助1 °對於如果決定適當劑量之方法乃是此領域中眾 所熟知的。 本化合物可與其他毛髮活化劑一起使用。而其他毛 髮活化劑之特殊劑量端視上述之多項原因及藥物混合之 有效性而定。 實施例 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 下述之實施例僅為闡述本發明之用，本發明並不因 此而受到限制。除特別說明之外，所有之百分比率均以 最後組成之重量當成100%。 實施例1 苯基戊 甲基-1，2·二酮； 咯啶（1)之合成 (2 S) - 2 ·( 1 -嗣-4 -表基）丁某-N -表甲基p比恭症 ¥紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ( 21〇^冤议^5 " ' -—— 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 518220 A7 B7 五、發明説明（） 將洛於20毫升THF中的1·鼠-4-表基丁燒（1 78克；；L0.5 毫莫耳）加入含〇·24克（1〇毫莫耳）捲狀鎂且迴流之5〇毫 升THF中。加畢後，反應混合物持續迴流5小時，然後 將之徐徐加入含Ν -本甲基基-L -膽胺酸乙醋（230克，10 毫莫耳）之1〇〇毫升THF迴流溶液中。持續迴流2小時 後，冷卻反應混合物並加入5毫升之2Ν鹽酸。反應混合 物以100毫升之乙酸稀釋並分別用飽和之碳酸氫鋼，水 與食鹽水洗滌。有機層經乾燥，濃縮後以5:1的二氯甲 燒：乙酸乙酯之溶劑沖提進行層析分離可得2.05克（64%) 的油狀酮產物。1H NMR (CDC13 ; 300 MHz) : 1.49-2.18 (m,8H) ； 2.32-2.46 (m, 1H) ； 2.56-2.65 (m, 2H) ； 2.97-3.06 (m，1H) ; 3.17-3.34 (m，1H) ; 3.44-3.62 (m，1H) ; 4.02-4.23 (m，2H) ; 7·(Η-7·44 (m，10H) 〇 (25)-2-(1-酮-4·笨基）丁基毗咯啶 酮化物（500毫克）與氫氧化鉑（20%於活性碳中，50毫 克）在Paar搖動裝置中，於40 psi之氫氣壓力下進行氫化 反應。隔夜後，催化劑以過濾方式除去，溶劑在真空中 濃縮，可得黃色油狀胺（230毫克，100%)。4 NMR (CDC13 ; 300 MHz) ： 1.75-2.34 (m，10H) ; 2.55 (m，2H) ; 2.95 (dm, 1H) ； 3.45-3.952.55 (m, 1H) ； 4.052.55 (m, 1H) ； 7.372.55 (m，5H)。 ----第112 贯 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------^|^冬-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 ^18220 A7 B7 五、發明説明（） •.酮-4-苯基）丁基.1-η Ί2·二酮-2-甲氧乙某、毗呔杏 溶於20毫升二氯甲烷的（2S)-2-(l-酮-4-苯基）丁基毗 哈啶（230毫克；ΐ·〇毫莫耳）之溶液在下一滴滴加 入甲基草醯氯（135毫克，υ毫莫耳）。加畢後，反應在〇 °C下攪摔3小時，然後以飽和氯化銨水溶液終止反應。 有機層分別用水與飽和食鹽水洗滌，並經乾燥與濃縮。 所得之粗產物以20··1的CH2C12 :乙酸乙酯之溶劑沖提進 行矽膠層析分離可得300毫克（98%)的透明油狀草氨酸酯 產物。旧 NMR (CDC13 ; 300 MHz) : 1.68(m，4H) ; 1.91-2.38 (m，4H) ; 2.64(t，2H) ; 3.66-3.80(m，2H) ; 3.77-3.85(s，3H total) ; 4.16(m，2H) ; 4.9(m，1H) ; 7.16(m，3H) ; 7.27(m， 2H)。 S) - 2—-—({1·酮-5-苯基卜戊基- i- (3,3_二甲基-u-二獅七其、 吡咯啶（1) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將上述草氨酸酯（250毫克；〇·79毫莫耳）無水乙醚（15 毫升）溶液，冷卻至-78°C，再加入氯化1,1-二甲基丙基鎮 (0.8愛升之1.0 Μ落液於乙酸中；〇·8毫莫耳）。所得混 合物於-78 C攪拌2小時後，加入2毫升的飽和氯化铵以 終止反應，再加入1〇〇毫升的乙酸乙酯。有機層以食鹽 水沖洗，乾燥，濃縮，以50:1的二氯甲烷：乙酸乙醋之 溶劑沖提進行矽膠層析分離。可得12〇毫克的透明油狀 化合物 1。4 NMR (CDC13 ; 300 MHz) : δ 0.87(t，3Η， J = 7.5) ; 1.22(s，3H) ; 1.25(s，3H) ; 1.67(m，4H) ; 1·70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4· ( 21GX]9^i ) " --- 518220 Α7 Β7 五、發明説明（） 2.33(m，6H) ； 2.61 (t，2H，J = 7· 1) ； 3.52(m，2H); 4.17(t，2H，J = 6.2) ; 4.52(m，lH) ; 7.16-7.49(m，5H)。 C22H31N03-H2〇 之分析計算：c，7〇 37; h，8.86; N，3.73 〇 發現：C，70.48 ; H，8.35 ; N，3·69。 實施例2 二甲羞二酮戊基）-2-唳啶硫代酸2·苯基-1-乙l 酯（10)之合^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 二J ·2·甲氣乙某）·2·吡吃啶酸曱基酯 溶於無水二氯甲烷的脯胺酸甲基酯鹽酸鹽（3.08克； 18.6當莫耳）之溶液在〇°c下加入三乙胺（3 92克，38 74毫 莫耳；2_1 eg)。加畢後，所形成之稠狀物在充氮下攪拌15 分鐘’然後一滴滴加入含有甲基草酸氯（3 2〇克；26 12毫 莫耳）之二氯甲烷（45毫升）。所得之混合物在〇°C下攪拌 1.5小時。經過濾除去固體後，有機層分別用水洗滌，並 經硫化鎂乾燥與濃縮。所得之粗產物以5〇%的乙酸乙酯 之溶劑沖提進行矽膠層析純化可得3·52克（88%)的紅 色油狀物。含有醯胺的順及反旋轉異構物。反式旋轉異 構物的 4 NMR (CDC13) : δ 1.93(dm，2H) ; 2·17(ιη，2H); 3.62(m，2H); 3.71(s，3H); 3.79, 3.84(s，3Η total); 4.86(dd， 1H，J = 8.4，3.3) o L^S)-1-(1,2-二酮-3,3-二甲基戊基）·2·吡咯啶酸甲基酯 溶於30毫升四氫呋喃的（2S)-1-(1,2-二酮-2-甲氧乙 I紙張尺度適财關家標準（CNS ) A4祕（210/¾]¾ ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 518220 A7 _____ B7_ 五、發明説明（） 基）-2-吡咯啶羧酸甲基酯（2.35克；10.90毫莫耳）之溶液 冷卻至-78°C後，加入14.2毫升的氯化i，1-二甲基丙基鎂 之1.0 Μ四氫呋喃溶液。所形成之均相混合物於-78°C攪 拌三小時後，將反應混合物倒入飽和氯化按（100毫升） 水溶液終止反應，以乙酸乙醋萃取有機層，經水洗、乾 燥和濃縮，所得之粗產物以矽膠管柱層析分離，所用之 沖提溶劑為含25%乙酸乙酯之正己烷，可得2·1〇克（75%) 之無色油狀草酸酯產物。1H NMR (CDC13) : δ 0.88(t，3Η); 1.22, 1.26(s，3H each) ; 1.75(dm，2H) ; 1·87-2·10(πι，3H); 2.23(m，lH);3.54(m，2H);3.76(s，3H);4.52(dm，1H，J = 8.4， 3.4)。 (2S)-1-(1，2·二酮-3.3-二甲基戊基H毗咯啶羧酸 (2S)-1-(1,2-二酮-3,3-二甲基戊基）-2·吡咯啶羧酸甲基酯 (2.10克；8.23毫莫耳），1Ν之氫氧化鋰（15毫升），與 甲醇（50毫升）之混合溶液在〇°C下攪拌30分鐘後，在 室溫下隔夜攪拌。反應混合物以1N鹽酸酸化至pH=l， 以水稀釋並用100毫升二氯甲烷萃取，有機層以食鹽水 清洗、並濃縮可得1.73克（87%)的雪白固體產物，此 產物不需進一步純化。1H NMR (CDC13): δ 0.87(t，3H); 1.22, 1.25(s, 3H each) ； 1.77(dm? 2H) ； 2.02(m, 2H) ； 2.17(m, 1H) ; 2.25(m，1H) ; 3.53(dd，2H，J = 10.4, 7.3) ; 4.5 5(dd，2H， J=8.6, 4.1)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
518220 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（ U3τ 3- —甲基-1，2:—酮戊基）-2·唬治硫夜酸2-笨基_ 1 酯（10、 在10毫升1·(1，2 - 一網-3,3 -二甲基戊基）-2 -各歎敗 (241愛克，ι·〇耄莫耳）之二氯甲燒溶液中加入二環己基 碳化二亞胺（226毫克；亳莫耳）。攪拌反應混合物5 分鐘後，將溶液降至〇°C，並加入5毫升内含苯基硫醇（138 毫克；1·0毫莫耳）與4-二曱基胺吡啶（6毫克）之二氯甲 烷溶液。反應物回溫至室溫並隔夜攪拌。反應混合物過 濾，濾液在真空中濃縮，所得粗產物由快速層析法純化 (10:1正己烷：乙酸乙酯）可得3〇2毫克（84%)之油狀產物 10。4 NMR (CDC13 ； 300 MHz) ： δ 0.85(t? 3H? J = 7.5)； 1.29(s5 3H) ； 1.31(s? 3H) ； 1.70-2.32(m, 6H) ； 2.92(t? 2H5 J = 7.4); 3.22(t，2H，J = 7.4); 3.58(m，1H); 7.23-7.34(m，5H)。 C20H27NO3S-0.4H2O 之分析計算·· C，70.37 ; Η，7·60 ; N， 3.80。發現：C，65.41 ; H，7.49 ; N，3.72。 實施例3 (25)-1-(3·3-二甲基·1，2·二酮戊基）-2-唑咯啶硫代齡 2.笨基-1-乙基酯（9)之合成 1_(1.2-二酮-2-甲氧乙基〗-2-旅啶羧酸曱基酯— 溶於無水二氯甲烷（100毫升）的2-哌啶酸甲酯鹽酸鹽 (8.50克；47.31毫莫耳）冷卻至〇°C後，加入三乙胺（1〇 5 克；103毫莫耳；2.1當量）。在氮氣下攪拌所形成之糊狀 物15分鐘後，將溶於無水二氯甲燒.（75毫升）的甲基草酿 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2"f^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 71今 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 518220 A7 —· B 7 五、發明説明^~ ~—- 氯（8.50克；68·〇4毫莫耳）逐滴加入。反應混合物在下 攪拌1.5小時，經過濾除去固體，有機層經水洗、以硫 酸鎂乾燥和濃縮，所得之粗產物以矽膠管柱層析分離， 所用之沖提溶劑為含50%乙酸乙酯之正己烷，可得9 34 克（86 % )之紅色油狀化合物。由醯胺的順及反旋轉異構 物組成。反式旋轉異構物的1H NMR(CDC13): δ 1.22-1.45 (m， 2H)» 1.67-1.78 (m, 3H)； 2.29 (m, 1H)； 3.33 (m, 1H)； 3.55 (m，1H) ; 3.76 (s，3H) ; 3·85, 3.87 (s，3H) ; 4.52 (dd，1H)。
1·(1ι1:二酮·3,3-二甲基戊基）-2-旅啶致酸甲某gS 溶於75毫升四氩咬喃的ι·(ι,2-二酮-3,3-二甲氧乙基）· 2·略症羧酸甲酯（3·80克；ι6·57毫莫耳）之溶液降至_7fC 後，加入20·7毫升的氯化1,1-二甲基丙基鎂之ίο M四 氫呋喃溶液。所形成之均相混合物於·78°0：攪拌3小時後， 將反應混合物倒入飽和氯化铵（100毫升）水溶液終止反 應，以乙酸乙酯萃取有機層，經水洗、乾燥和濃縮，所 得之粗產物以矽膠管柱層析分離，所用之沖提溶劑為含 25%乙酸乙酯之正己烷，可得3.32克（74%)之無色油狀草 酸酯產物。1H NMR (CDC13) ·· δ 0.88 (t, 3Η) ; 1.21, 1.25 (s, 3Η， each) ； 1.35-1.80 (m, 7H) ； 2.35 (m, 1H) ； 3.24 (m, 1H) ； 3.41 (m, 1H) ; 3.76 (s, 3H) ; 5.32(d, 1H)。
1-(1,2-二酮-3,3-二甲基戍某）-2-哌咬JlA 1-(1,2-二酮-3,3-二甲基戊基）-2-哌淀羧酸甲基酯（3.30 Ϊ紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ2Ϊ7ΐί) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i裝- 訂 518220 A7 B7 五、發明説明（ 克，12.25毫莫耳）’1N之氫氧化鋰（15毫升），與甲醇（⑼ 毫升）之混合溶液在0°C下攪拌3〇分鐘後，在室溫下隔夜 攪拌。反應混合物以1N鹽酸酸化至ρΗ = ι，以水稀釋並 用100毫升二氯甲烷萃取，有機層以食鹽水清洗、並濃 縮可得2.80克（87%)的雪白固體產物，此產物不需進一 步純化。iH NMR (CDC13) : δ 〇·89 (t, 3H) ; 1.21, 1.24 (s, 3H each); 1.42-1.85 (m, 7H); 2.35 (m, 1H); 3.22 (d, 1H); 3.42 (m， 1H) ; 5.31 (d, 1H)。 lg_S)-l-(3T3-二[棊-1Τ2·二酮戊某、喊咗絲‘代酸 2·^:其 1-乙基酯（9) 在10毫升1-(1,2·二酮-3,3-二甲基戊基）-2-哌啶羧酸 (255毫克；1.0毫莫耳）之二氯甲烷溶液中加入二環己基 碳化二亞胺（226毫克；1.1毫莫耳）。攪拌反應混合物5 分鐘後，將溶液降至0它，並加入含苯基硫醇（138毫克； 1.0毫莫耳）與4-二甲基胺吡啶（6毫克）之5毫升二氯甲烷 溶液。反應物回溫至室溫並隔夜攪拌。反應混合物過濾， 濾液在真空中濃縮，所得粗產物由快速層析法純化（1〇:1 正己烷··乙酸乙酯）可得300毫克（80%)之油狀產物9 °lH NMR (CDC13 ; 300 MHz) ·· δ 0.94 (t，3Η，J = 7.5) ; 1 ·27 (s， 3Η) ； 1.34- 1.88 (m5 7H)； 2.45 (m5 1 H) ； 2.90 (t3 2H, J-7.7)； 3.26 (t，2H，J = 7.7) ; 3·27 (m，1H) ; 3·38 (m, 1H) ; 5.34 (m， 1H) ; 7.24-7.36 (m，5H)。C21H29N03S :之分析計算：C， 67.17; H，7·78; N，3.73。發現：C，67.02; H，7.83; N，3.78。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------裝！ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 第110百 B7 五、發明説明（） 實施例4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 二基·i 二酮成m(4-噻唑烷、#酸3-苯基二 丙基酯（80)之合成 U.l，2·二1)¾ -g二甲氧乙某卜2.(4·遠吖烷）複酸 溶於40毫升無水二氯甲烷的L·硫代脯胺酸（151克； 11.34毫莫耳）冷卻至〇它後，加入3 3毫升的三乙胺（2.41 克’ 23.81毫莫耳）。反應混合物持續攪拌3〇分鐘後，逐 滴加入甲基草醯氯（1 81克，14 74毫莫耳）。反應混合物 在〇°C下再攪拌ι·5小時，然後將之以矽藻土過濾以除去 固體，濾液經乾燥、濃縮。粗產物以10 %的甲醇：二氯 甲烷之溶劑沖提進行層析分離可得2〇克的橘黃色固體 草酸醋產物。 1^)-1·α，2-二酮-2-甲氧乙基）-2-(4-喳吖烷请酸3-茉基小丙 基酯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 溶於30毫升之二氯甲烷中的1-(1,2·二酮-2-甲氧乙 基）2-(4-噻吖烷）羧酸（500毫克；2.25毫莫耳），3-苯基-1-丙 基醇（465毫克；3.42毫莫耳），二環己基碳化二亞胺（750 毫克；3.65毫莫耳），4-二甲基氨吡啶（9 5毫克；0.75毫莫 耳）與樟腦磺酸（175毫克；0.75亳莫耳）之混合物隔夜攪拌 後，反應混合物以矽藻土過濾與層析（25 %乙酸乙酯/正己 烷）純化可得690毫克之產物。4 NMR (CDC13; 300 MHz) ·· δ 1.92-2.01 (m，2H) ; 2.61-2.69 (m，2H) ; 3.34 (m，1H); 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) a4規格（2i〇x2^f^y 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 發明説明（ 4，U-(25 (m，2H) ; 4·73 (m，1H) ; 5·34 (m，1H) ; 7 12 (ιη， 3H) ; 7.23 (m，2H)。 二 戊基）·2-(4·嘍吖烷）卷醢 溶於10毫升四氫呋喃的（2S)-1-(1,2·二酮_2·曱氧乙 基）2·(4·喧p丫虎）羧敗3·苯基小丙基酯（67〇毫克；ι·98毫 莫耳）之溶液降至-78 C後，加入2 3亳升的氯化•二甲 基丙基鎂之1.0M乙瞇溶液。反應物攪拌3小時後，加入 飽和氯化氨水溶液終止反應，以乙酸乙酯萃取有機層， 經水洗、乾燥和濃縮，所得之粗產物以矽膠管柱層析分 離，所用之沖提溶劑為含25%乙酸乙酯之正己烷，可得 3肋毫克實施例4之黃色油狀化合物。1hnmr (C〇cl3 . 300 MHz) ： δ 0.86 (t, 3Η) ; i.2l (s5 3Η) ; ι.26 (s5 3Η)； 1.62-1.91 (m，3Η) ; 2.01 (m，2Η) ; 2 71 (m，2η) ; 3 m3 (m52H); 4.19 (m52H); 4.58(m? 1H)； 7.19(m?3H) ； 7.30 (m，H)。C2qH27N〇4S ··之分析計算：c，〇 63 ; h，7 23 ; n， 3·71。發現·· C，64.29 ; h，7 39 ; N，3 46。 實施例5 ί^Ιιϋ，3-二甲 唑烷）羧酸 3_(3_ 二比淀基）-1-丙基g旨（81)之j成^ 實施例5之化合物係依實施例4之步驟合成，在最 後一步用3-(3-毗啶基）小丙醇，而產生（2S)1 3-二甲基· &氏張尺度適财關家標準（CNS ) A4· ( 2h)x2^^^ ' ---------·1------1T-----ΙΦ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 518220 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 1,2-二酮戊基）-2-(4-噻唑烷）羧酸3-(3-毗啶基）小丙基醋。1h NMR(CDCl3;300 MHz):S0.89(t，3H，J = 7.3);i.25(s3H). 1.28 (s，3H)·，1.77 (q，2H，J = 7.3); 2.03 (tt，2H，J = 6.4 7 5) ·
2.72 (t，2H，J = 7.5); 3·20 (dd，1H，J = 4.0，11.8); 2·23 (dd iH
J = 7.0，11.8); 4.23 (t，2H，J = 6.4); 4·55 (d，2H，Ju); 5 〇8’ (dd，1H，J = 4.0,7.0) ; 7.24 (m，1H) ; 8.48 (m，2H)。 C19H26N2O4S-0.5 H20 :之分析計算：C，58.89 ; H，7.〇2 . M 7·23。發現：c，58.83 ; H，7.05 ; N，7.19。 實施例 6 (25)-1-(3,3-二甲基-1，2-二酮戊基）-2-毗咯啶 基）-1-丙基酯N-氳化物（95)之合成 (25)-1-(1，2-二酮-2-甲氧乙基）-2-吡咯啶羧酸甲啼_ 溶於無水二氯甲烷的L-脯胺酸甲酯鹽酸鹽（3〇8克. 18.60毫莫耳）冷卻至〇°C後，加入三乙胺（3.92克，38 74 耄莫耳；2.1當量）。在氮氣下所形成之糊狀物攪拌15分 鐘後，將溶於無水二氯甲烷（45毫升）的甲基草醯氯（3 2〇 克；26.12 毫莫耳）逐滴加入。反應混合物在〇°c下攪摔 1 · 5小時，經過滤除去固體，有機層經水洗、以硫酸鐵乾 燥和濃縮，所得之粗產物以矽膠管柱層析分離，所用之 沖提溶劑為含50%乙酸乙酯之正己烷，可得3.52克 （88%) 之紅色油狀化合物。由醯胺的順及反旋轉異構物組成。 反式旋轉異構物的1H NMR (CDC13) (CDC13): δ 1.93 (dm, 2Η) ; 2.17 (m，2Η) ; 3.62 (m，2Η) ; 3·71 (s，3Η) ; 3·79,3.84 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 518220 A7B7 五、發明説明（） (s，2H total) ; 4.86 (dd，1H，J = 8.4, 3.3)。 二酮-3,3-二甲基戊基意._致_酸甲 溶於30毫升四氫吱喃的（2 5)-1-(1，2·二酮-2-甲氧乙基） 2-毗咯啶羧酸甲基酯（2.35克；10.90毫莫耳）之溶液 降至-78°C後，加入14.2毫升的氯化1，1·二甲基丙基鐵之 1_0 Μ四氫呋喃溶液。均相之反應混合物在·78Χ：下授掉 三小時後，將反應產物倒入飽和氯化銨 （100毫斗、 π )水 溶液中終止反應，以乙酸乙酯萃取有機層，經水彡先、 乾 燥和濃縮，在除去溶劑後所得之粗產物以矽膠管虹β &杜層析 分離，所用之沖提溶劑為含25%乙酸乙酯之正己燒， 得2.10克 （75%)之無色油狀草酸酯化合物。 H Nmr (CDC13)·· δ 0.88 (t，3H); 1.22, 1·26 (s，3H，each); 1 • ) (dm， 2H) ; 1.87-2.10 (m，3H) ; 2.2 3 (m，1H) ; 3 ·54 (m，2H) ; 3 (s，3H) ; 4.52 (dm，2H，J = 8.4, 3.4)。 •76 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 -襞 -訂· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (25)-1-(1,2-二酮-3,3-二甲基戊基）·2-吡咯啶淼酸 (25)-1-(1,2-二酮-3,3·二甲基戊基）·2-毗咯啶羧酸 (2.10克；8·23毫莫耳），1Ν之氫氧化鋰（15毫升}，^ 甲醇（50毫升）之混合溶液在〇°C下攪拌30分鐘後，+ ' ^ 在室 溫下隔夜攪拌。反應混合物以1N鹽酸酸化至 叫〜1，以 水稀釋並用100毫升二氯甲烷萃取，有機層以含睡， 避水清 洗、並濃縮可得1.73克（87%)的雪白固體產物， 此產 物不需進一步純化。4 NMR (CDC13) : δ 0.87 (t，3H); ，1 · 2 2 · 第122頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 518220 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（） 1.25 (s，3H，each) ; 1.77 (dm, 2H) ； 2.02 (m5 2H) ； 2.17 (m? 1H) ； 2.25 (m3 1H) ； 3 ·53 (dd5 2H，J= 1 0·4，7·3) ; 4·55 (dd， 1H, J = 8.6, 4.1)。 (25)-1-(3，3-二甲基-1，2-二酮戊基）-2-毗咯啶羧酸 3-(3-毗 淀基）_1_丙基酉旨 溶於100毫升之二氯曱烷中的（25)-1-(1,2-二酮-3,3-二甲基戊基）-2-也咯啶羧酸（4·58克；19毫莫耳），與3-毗啶丙醇（3.91克；28.5毫莫耳），二環己基碳化二亞胺 (6.27克；30.4毫莫耳），樟腦磺酸（1.47克；6.33毫莫 耳）及4-二甲基胺基也啶（733毫克；6.33毫莫耳）在氮氣 下隔夜攪拌。反應混合物以矽藻土過濾除去固體，濾液 在真空中濃縮，所得粗產物加入數次乙醚使之固化，以 矽藻土除去固體，濾液並於真空中濃縮。濃縮後之濾液 由沖提層柱（濃度梯度沖提，自25%溶於正己烷之乙酸 乙酯至純乙酸乙酯）純化而得5.47克 （80%) 之無色油 狀化合物 GPI 1046 (部分水合物）。4 NMR (CDC13 ; 300 MHz): δ 0.85 (t，3H); 1.23,1.26 (s，3H each); 1.63-1.89 (m， 2H) ； 1.90-2.30 (m? 4H) ； 2.30-2.50 (m5 1H) ； 2.72 (t5 2H)； 3.53 (m，2H) ; 4.19 (m，2H) ; 4.53 (m，lH) ; 7.22 (m，1H); 7.53 (dd，1H) ; 8.45。C2()H28NO4S-0.2 5 H20 :之分析計算： C，65.82 ; Η，7·87 ; N，7.68。發現·· C，66.01 ; H，7.85 ; N， 7.64。 第123頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X：297公釐） (請先閲讀背面之注意事 項再填 裝-- 寫本頁)
、1T ▼線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 518220 A7 B7 _ 五、發明説明（） ^^
LgS)-l-(3.3 -二甲基-1，2 -二嗣戊暮）-2- p比洛咬藉醴 m-切比（ 基）-1-丙某，N-氧化物（95、 溶於二氯甲烷（20毫升）中的（25)· 1-(3,3-二甲基-1,2-二 酮戊基）·2·〃比咯啶羧酸3-(3^比啶基）4-丙基酯（190毫克； 0.52毫莫耳），與間_氯過苯甲酸（16〇毫克之57%-86%純 度；0.53毫莫耳）在室溫下攪;拌3小時。反應混合物以 二氯甲燒稀釋並用1N氫氧化鈉洗兩次。有機萃取物經乾 燥、濃縮，所得粗產物由層析分離，沖提溶液為1〇 %溶 於乙酸乙酯之甲醇，純化而得13〇毫克（8〇%)實施例6 中之化合物 95。NMR (CDC13; 300 MHz) : δ 〇·83 (t，3H); 1·21 (s，3H ); 1·25 (s，3H); 1.75-2.23 (m，8H); 2.69 (t，2H， J = 7.5) ； 3.52 (t? 2H? J = 6.3) ； 4.17 (dd? 2H, J-6.3) ； 4.5 1 1H) ; 7.16-7.22 (m，2H) ; 8.06-8.11 (m，2H)。c2〇H28N2〇5-0.75 H20 :之分析計算：c，61.60 ; H，7.63 ; n，7.18。發 現：C，61.79 ; H，7·58 ; N，7·23 〇 實施例7 (15)·1·Γ(二甲某丁基）胺基甲醯某1毗咯啶·2-羧酸 基）-1-丙硫酯（101)之合成 啶基丙某氪 溶於氯仿（100毫升）的3_(3-毗啶基）小丙醇（10克； 7 2 · 4愛莫耳）〉容液逐滴加入溶於氯仿（5 〇亳升）的亞“癌 氯（12.9克，ΐ〇8·6毫莫耳）溶液。所形成之溶液回流一小 時後倒入冰冷之50%氫氧化鉀水溶液（150亳升）^經分唐 第124頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公羡） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 :=機層經乾燥和濃縮’所得之粗產物㈣管柱層 =離’所用之特含嫣乙酸乙^正己燒， J仔克（65%)之澄清油狀 CDCl3H2.02_2ll(m2m 氣化物。HNMR (細廳 7 , ’ ），2·77 (m，2Η) ; 3.51 (m，2Η); • (m，1H); 7.49(m，lH); 8 45 (m 2H)。 丙硫醵 溶於酒精⑽毫升）的3.(3·㈣基）小丙基氣（3克；i94 #_u‘48克，19·4冑莫耳）加熱迴流24小時 後，在加入*I ς 含、 ^又0·75Ν氫氧化鈉水溶液，整個溶液 再=外迴流2小時。經冷卻至室溫後，溶液再真空中除 〗在除去'谷劑後所得之粗產物以矽膠管柱層析分 離’所用之沖提溶劑為含50%乙酸乙g旨之正己燒，可得12 克3 (3-’比呢基）].丙基硫醇之；登清液體。1h圓尺（細mHz， CDCI3) ： δ 1.34 (m, 1Η) ； 1.90 (m, 2H) ; 2.52 (m, 2H) ； 2.71 (m，2H); 7.81 (m，1H); 7.47(m, 1H) ; 8.42(m, ΐίιϋ級-丁基氧羰基）吨哈哈^酸3-(3·吡咗甚·兩砝酿 /容於100毫升之二氣甲燒中的N-(三級-丁氧羧基）· ⑸-脯胺酸（3.0克；13.9亳莫耳），與3·(3-Ρ比啶基^丙硫醇 (3.20克’ 20.9耄莫耳）’二環己基碳化二亞胺（4.59g; 22.24 毫莫耳），掉服石買故（1·〇8克；4.63亳莫耳）及4 -二甲基 胺基说咬（0.60克，4.63毫莫耳）隔夜攪摔。ijj NMR (300 MHz, CDC13) · δ 1.45(s5 9H) ； 1.70-2.05 (m5 5H) ； 2.32 (m? 第125頁 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1· I n I I I ---批衣 I I ! I . (請先閱讀背面之注意事項再填冩本頁) 訂 ··線 518220 A7 _____B7_ _ 五、發明説明（） 1H) ; 2.71 (t，2H) ; 2·85 (m，2H) ; 3·5〇 (m，2H) ; 4·18 (m， 1Η) ; 7·24 (m，1Η) ; 7·51 (m，1Η) ; 8·48 (m，2Η)。 吡洛咬-2-淼酸3-(3-吡啶某）.1-丙硫酯 溶於二氯甲烷（60亳·升）中的N-(三級-丁氧羰基）4 哈淀-2 -複酸3-(3 -p比淀基）-1-丙硫酉旨（4.60克；13.1毫莫 耳）與三氟乙酸（20毫升）在室溫下攪拌3小時。反應混 合物加入飽和之碳酸鉀至pH值為鹼性，反應混合物用二 氯甲烷（3X)萃取。混合之有機萃取液經乾燥與濃縮可得 2·36克（75%)之濃稠游離氨之油狀物。1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1.87-2.20(m，6H) ; 2.79 (m，2H) ; 3.03-3.15 (m， 4H total) ; 3.84 (m，1H) ; 7·32 (m，1H) ; 7.60 (m，1H) ; 8.57 (m，2H)。 (_2_>S)-1-「（2 -甲基丁基）胺某甲醯基1·2-吡咯啶羧酸3· (3-吡啶 基）-1·丙硫酯（101) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將溶於二氯甲烷（5毫升）中的2-甲基丁基胺（113毫 克；1.3毫莫耳）與三乙胺（132毫克；1.3毫莫耳）加入溶 於二氣甲烷（5毫升）中的三光氣（128亳克；0·43亳莫耳）。 所得之混合物迴流1小時後冷卻至室溫。反應物再加入 〉谷於5笔升.一袭*甲燒中的3 ·( 3 -17比淀基）-1 丙硫酉旨2 - ρ比洛淀 羧酸（300毫克；1.3毫莫耳），所得之混合物攪拌丄小時 後再於水與1 : 1之乙酸乙酯與正己烷之混合物中分層。 有機層經乾燥濃縮與用管柱層析（50%乙酸乙酯正己燒） 第126頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4· ( 21〇χ297么 —-- 518220 A7 ____B7 五、發明説明（） 分離純化而得250毫克（55%)實施例7之油狀化合物（化合 物 101，表 VII)。4 NMR (CDC13, 300 MHz) : δ 0.89-0.93(m， 6H); 1.10-1.20 (m，1 Η) ; 1.27 (s，1H ); 1.36-1.60 (m，2H); 1.72 (S? 2H) ； 1.97-2.28 (m, 6H) ； 2.70-2.75 (m, 2H)； 2.92-3.54(m, 6H) ； 4.45-4,47 (m, 1H) ； 7.21-7.29 (m, 1H)； 7.53-7.56 (dd，1H) ; 8.46-8.48(s，2H)。 實施例8 (g_S)-l-r(：L,r-二甲基丙基）胺基甲醯基1-2·毗咯啶羧酸3-(3-嚷啶基）-1·丙基酯（102)之合成 如實施例7中所述，由三級戊胺與三光氣反應所得 之異氰酸鹽與毗咯啶2-羧酸3-(3-毗啶基）-1·丙硫酯反應而 得實施例8中之化合物（化合物102，表VII)，其產率為 62%。NMR (CDC13, 300 MHz) : δ 0.83(t，3H) ; 1.27 (s， 6H) ; 1.64-1.71 (m, 2H ) ； 1.91-2.02 (m, 7H) ； 2.66-2.71 (t, 2H) ； 2.85 (m, 2H) ； 3.29-3.42 (m, 2H) ； 4.11(br, 1H)； 4.37-4.41 (m，1H)。 實施例9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (25)-1·Γ(環己基）硫代胺基甲醯基1-毗咯啶2-羧酸3-(3-毗 啶基）-1-丙硫酯（107)之合成 將溶於20毫升二氯甲烷中的異硫氰酸環己酯（120 毫克；0.9 毫莫耳），毗咯啶-2羧酸3-(3-毗啶基）-1-丙硫 酯（200毫克，0.9毫莫耳）與三乙胺（90毫克；0·9毫莫耳）混 第127頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 518220 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7五、發明説明（） 合攪拌1小時後，所得之混合物再以水與i : 1之乙酸乙 酯與正己燒之混合物中分層。有機層經乾燥濃縮與以管 柱層析（50% 乙酸乙酯正己燒）分離純化而得160毫克 (47%)實施例9之化合物（化合物107，表VII)。4 NMR (CDC13,300 MHz) : δ 1.16-1.40(m，6H) ; 1.50-1.71 (m，4H); 1.95-2.08 (m? 7H )； 2.70-2.75 (t5 2H) ； 3.03 (m5 2H)； 3.40-3.60 (m5 2H) ； 4.95-4.98 (d? 1H) ； 5.26-5.29(d? 1H)； 7.17-7.25 (m，1H)。 實施例10 (2S)-AM苯磺基P比咯啶-2-複酸3·(對·甲氩芝某）]·雨絲 酯（120)之合成 3-(對-甲氣苽某）-1·丙基溴 溶於250毫升甲苯中之3-(對-甲氧苯基）小丙醇（166 克，0.1毫莫耳）冷卻至0°C逐滴加入26毫升之三溴化鱗 (0.27毫莫耳）。加畢後，所得之混合物於室溫下揽掉工 小時後再迴流1小時。反應物冷卻後倒入冰中，分層後， 有機層以飽和碳酸氫納與鹽水各沖洗3次。經乾燥與蒸 除溶劑後之粗產物以10 %乙酸乙酯/正己烷作色譜分析， 而得14g (61%)之3-(對-甲氧苯基）-1-丙基溴。 3-(對-甲氧笨基）-1-丙硫醇 將溶於酒精（150毫升）中之3-(對-甲氧苯基）-1丙基漠 (14克’ 61毫莫耳）與硫脾（5· 1克，67毫莫耳）迴流μ 第128頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事 —0 •項再填· 裝— :寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 518220 A7 -----— — _ 87______ 五、發明説明（） 小時。蒸除溶劑後得-一透明玻璃狀化合物，再將之溶於 5〇笔升水中並與1〇〇亳升、4〇%之氫氧化鈉反應。所得 /犯口物授拌2小時後，產物以乙醚萃取3次，混合之有 機萃取液以碳酸氫鈉與鹽水各沖洗3次，並經乾燥，與 濃縮。硫醇粗產物以矽膠柱作色譜分析純化，並以2%溶 與正己燒之乙醚沖提而得1〇 2克澄清液體之3-(對-甲氧 苯基）-1·丙硫醇。iH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1.34(t, 1H); 1.88-1.92 (m, 2H) ； 2.49-2.53 (m, 2H ) ； 2.64-2.69 (m, 2H)； 3.77 (s, 3H) ; 6.80-6.84 (m，2H) ; 7.06-7.24(m, 2H)。 氧羰基）毗咯啶-2-#酸3-(對-甲氣苯基）-1-硫 酯 溶於二氯甲烷（50毫升）中的N-(三級丁氧羰基）_(S)-脯胺酸（2.0克；9.29毫莫耳），3-(對-甲氧苯基）-1·丙硫 醇（1.86克；10.22毫莫耳），1·(3-二甲氨丙基）-3-乙基碳化 二亞胺鹽酸 （1.96克；10.22毫莫耳），與4-二甲胺基吡 啶（催化劑之量）之混合物經隔夜攪拌。反應混合物以二 氯甲烷（50毫升）與水（100毫升）稀釋，並予分層。有機 層以水沖洗（3x100毫升），以硫化鎂乾燥，並濃縮而得3.05 克（100 %)之濃稠油狀產物。1H NMR (300MHz, CDC13) : δ 1.15(s, 9H) ； 1.84-2.31 (m, 6H) ； 2.61 (m, 2H ) ； 2.83 (m, 2H)； 3.51 (m, 2H) ； 3.75 (s, 3H) ； 6.79(d, 2H, J = 8.04) ； 7.05 (m, 2H)° 毗咯啶-2-羧酸3-(對-甲氧苯基）-1-硫酯 第129頁 本紙張尺度適用TSiS (CNS)八4胁（210x 297公羡） 裝 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 518220 A7 _____ B7 五、發明説明（） 溶於二氯甲烷（60毫升）中的N-(三級-丁氧羰基）吡咯 啶-2-羧酸3-(3-對-甲氧苯基）小硫酯（3.〇克；8.94毫莫耳） 與三氟乙酸（6毫升）在室溫下攪拌3小時。反應混合物加 入飽和之碳酸鉀至pH值為鹼性，反應混合物用二氯甲烷 萃取3次。混合之有機萃·取液經乾燥與濃縮而得1.73克 (69%)濃稠油狀之游離氨產物。1H NMR (300 MHz, CDC13) · δ 1.80-2.23(m, 6H) ； 2.62 (m, 2H) ； 2.81 (m, 2H )； 3.01 (m, 2H); 3.75 (s, 3H); 3.89 (m, 1H); 6.81(m, 2H); 7.06(m, 2H)。 苯磺基）-吡咯啶-2-羧酸3·(對-甲氧笨基）·1-丙硫 酯（120) 溶於5毫升二氯甲烷的吡咯啶·2·羧酸3-(對·甲氧苯 基）-1·硫酯（567毫克；2.03毫莫耳）與苯磺醯氯（358毫克； 2.03毫莫耳），加入二異丙基乙胺（290毫克，2.23毫莫耳）， 於室溫下隔夜攪拌。將反應混合物過濾以除去固體並直 接以25 %溶於正己烷之乙酸乙酯溶劑沖提進行層析分離 可得540毫克的透明油狀化合物12〇(表VIII)。4 NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 1.65-1.89(111, 6Η) ； 2.61 (t, 2H, J = 7.3) ； 2.87 (t, 2H, J = 7.6 )； 3.26 (m, 1H)； 3.54 (m, 1H)； 3.76 (s, 3H) ； 4.34(dd, 1H, J = 2.7, 8.6) ； 6.79(d, 2H, J = 8.7) ； 7.06(d, 2H, J = 8.6)； 7.49-7.59 (m, 3H) ; 7.86 (dd, 2H，J = 1.5, 6.8)。 實施例11 第130頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） I--------------IT------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 518220 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _________ B7___五、發明説明（） (2S)-AMa-甲苯讀多啶-2·藉酸3-(對-甲氣笨基）!二 丙硫醋（121)之合成 溶於5毫升二氣甲烷的毗咯啶_2-幾酸3-(對·甲氧苯 基）-1-硫酯（645毫克；2.30毫莫耳）與α-甲苯續醯氯（440 毫克；2.30毫莫耳），加入二異丙基乙胺（330毫克，2.53 毫莫耳），於室溫下隔夜攪拌。反應物經實施例1〇中所 述之純化步驟後，可得實施例η(化合物121 ;表VIII)中 之透明油狀化合物。1HNMRί300 MHz，CDCl3：): δl.65-2.25(m, 8H) ； 2.65 (t, 2H) ； 2.89-2.96 (m, 2H ) ； 3.55»3.73 (m, 2H) ； 3.80 (s, 3H) ； 4.32 (s, 2H) ； 4.70-4.81(m, 1H) ； 6.83(d, 2H) ; 7.09(d, 2H) ; 7.14 (m, 3H) ; 7.26 (m, 2H” 實施例12 (25)·ΛΜα·甲苯橫基）ZA2咯啶-2-羧酸3·(對-甲氧芙某）-1-丙硫酯（122)之合成 溶於5毫升二氯甲烷的吡咯啶羧酸3-(對-甲氧苯 基）-1-硫酯（567毫克；2.30毫莫耳）與對·甲苯續醯氯（425 毫克；2.23毫莫耳），於室溫下隔夜攪拌。反應物經實施 例10中所述之純化步驟後，可得實施例12 (化合物 122 ; 表VIII)中之透明油狀化合物。1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.67-1.94(m，6H); 2.40 (t，2H，J = 7.3); 2.84 (m，2H， J = 7.2 ); 3.22 (m，1H); 3.52 (m，1H); 3.76 (s，3H); 4.32(dd， 1H，J = 2.9，8.5) ; 6.79(d，2H，J = 6.5) ; 7.07(d，2H，J = 6.5); 7.29 (d，2H，J = 6.5) ; 7.74 (d，2H，J = 6.5) 〇 第131頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇><297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝· 丁 -彡 •I# 酯（134)之厶 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 、發明説明（ 磺基）啳·嗑酸一Ll^苯基_3_戊硫 -1-丙醛 令於一氯甲烷（5〇笔升）中的草酸氯（2 9〇克；2 29毫 莫耳），冷卻至-78T：後，與溶於1〇毫升二氯甲烷中的二 甲亞砜（3.4毫升）反應。經攪拌5分鐘後，加入溶於2〇毫 升一氯甲烷中的3-苯基小丙醇（2·72克；2〇毫莫耳）， 所得之混合物於·78χ：下攪拌15分鐘，再與14毫升之三 乙胺反應，額外攪拌15分鐘後，倒入1〇〇毫升之水中。 匕5物經分層後，有機層經乾燥與濃縮，並以1〇 %溶於 正己烷《乙酸乙酯之沖提溶劑作矽膠管柱層析分離純 化而得1.27克（47%)之澄清油狀之醛。iH NMR (3〇〇 ΜΗζ， CDcl3) . δ 2.80 (m，2Η) ; 2.98 (m，2Η) ; 7.27 (m, 5Η) ; 9·81 (m, 1H卜 苯基-3-戊醇 溶於乙醚（10毫升）中的2-(溴乙基）苯（1.73克；9.33毫 莫耳），加入置於5毫升乙醚中之捲狀鎂（250毫克，10.18 笔莫耳）中。以吹風機起始反應，加畢後混合物於油浴 中加熱30分鐘。加入溶於10毫升乙醚中之3-苯基-1-丙 駿（1 · 2 5克；9 · 3 3毫莫耳），持續迴流1小時。反應冷卻後’ 以飽和氯化銨終止反應，並以乙酸乙酯萃取二次。有機 層經乾燥與濃縮，並作矽膠管柱層析分離純化（10%溶於 第132頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填冩本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 五、發明説明ΐ ) ----- 正己烷之乙酸乙酯之沖提溶劑），而得1·42克（63%)之二 2·76 (m，4H) ; 3.65 (m, 1H) ; 7.19-7.29 (m, 10H)。 ·3-溴戍烷 , 三苯基膦（1·31克；5毫莫耳）於0。(：下分批加入溶於 鼠甲*元（20愛升）中的1，5 —笨基·3 -戊醇（1.2〇克；5毫莫 耳）與四溴化碳（167克；5毫莫耳）之溶液中。於室溫下 授掉18小時，混合物經濃縮，加入乙醚使之固化，經過 滤除去固體。濾液通過一矽膠短層柱，以正己燒：二氯 甲坡’ 10 : 1，沖提，可得1.35克（90%)的油狀溴化物， 此產物不需進一步純化即可直接使用。1H NMR (300 MHz, CDC13) ·· δ 2.11-2.18 (m，4H) ; 2·73 (m, 2H) ; 2.86 (m, 2H); 3.95 (m, 1Η) ; 7.16-7.30(m, 10Η)。 l·，5 -二苯基-3 -戊硫醇 1,5-二苯基_3_戊基溴依照實施例i〇中所述之溴化物 轉換成硫醇的步驟，轉換成1,5-二苯基-3-戊硫醇’總產 率為 35%。4 NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1.79 (πι，2H) ’ 丄別 (m, 2H) ; 2.71 (m, 3H) ; 2.80 (m, 2H) ; 7.l6-7.28(m，1〇Η)° y-(三級丁 1羰基）毗咯啶-2-羧酸 1.5-二苯^^ 溶於無水二氯甲烷（50毫升）中的N-(三級T氧後基）· (S)- 2·哌啶酸（2.11克；9·29毫莫耳），1,5-二笨基^戊硫 第133頁 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂_ A7 五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 發明説明（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 醇（2·58克；10.22毫莫耳），二甲胺丙基卜3-三乙基 碳化二亞胺鹽酸鹽（1.96克；ι〇·22毫莫耳），與4-二甲 胺基吡啶（催化劑之量）之混合物經隔夜攪摔。反應混合物 以二氯甲烷（50毫升）與水（100毫升）稀釋，並予分層。有 機層以水沖洗（3 X 1〇〇亳升），以硫化鎂乾燥，並濃縮而 知870亳克（20 %)之濃稠油狀產物，不經純化即可應 用。 H备咬-2-幾酸1，5·二笨基-34硫酯 將iV-(三級丁氧羰基）吡洛淀叛酸1,5·二苯基-3-戊 硫g旨（850毫克；1.8毫莫耳）之二氯甲烷（1〇毫升）溶液與三 氟乙酸（1毫升）在室溫下攪拌3小時。加入飽和碳酸鉀至 pH值為鹼性後，以二氯甲烷萃取反應混合物。將有機萃 取液合併後經乾燥濃縮可得48〇毫克（72 %)濃稠油狀毋須 進一步純化之游離氨產物。 K(.對·甲苯磺基）-2_哌啶酸1,5-二笨基-3·戊硫酯（134) 依實施例12所述，由吡咯啶-2-羧酸1,5-二苯基-3-戊 硫酯與對-甲苯磺醯氯製備對-甲苯磺基卜2-哌啶酸1,5-二苯基-3-戊硫酯（18)，產率為 65% β 4 NMR (CDC13, 300 MHz) : δ 0.8(m，4H) ; 1.23-1.97 (m，5H) ; 2.15 (d，5H); 2.15 (d5 1H) ； 2.61-2.69(m, 4H) ； 3.23 (m, 1H) ； 3.44 (dm, 1H) ; 4.27 (s，2H) ; 4.53 (d，1H，J = 4.5) ; 5.06 (m，1H); 7.16-7.34 (m，15H)。 第134頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公着） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ 8220 Α7 — -—— -—__ _ 五、發明説明（） — -- f施例u 也咯症藉酸L篆基小 甲氧_乙羞^2-吡咯啶羧酸甲酯 溶於無水二氯甲烷的，L-脯胺酸甲酯鹽酸鹽（3·08克； =〇亳莫耳）冷卻至代後，加人三乙胺（3 92克，38 74 毛莫耳，2.1當量）。在氮氣下攪拌所形成之糊狀物15分 鉸後將洛於無水二氯甲烷（45毫升）的甲基草醯氯（3.2〇 克；26.12毫莫耳）逐滴加入。反應混合物在〇它下攪拌 J寺、’’二過濾除去固體，有機層經水洗、以硫酸鍰乾燥 和濃縮，所得之粗產物以矽膠管柱層析分離，所用之沖 提落劑為含50%乙酸乙酯之正己烷，可得3 α克（88%)之 紅色油狀化合物。由醯胺的順及反旋轉異構物組 式旋轉異構物的1H NMR (CDC13) : δ 1.93(dm, 2Η) ; 2.17 (χη 2Η)，3·62 (m, 2Η) ; 3.71 (s, 3Η) ; 3·7, 3.84(s, 3Η total) ; 4 86 (dd, 1H, J = 8.4, 3·3)。 ί^)-1·(1，2-二酮-3义二甲基戊基n毗咯啶羧酸甲酯 溶於30毫升四氫呋喃的（2 $)_；[· (1,2·二酮^甲氧乙基） 2-说洛咬羧酸甲酯（2 35克；logo亳莫耳）之溶液降至^ °C後，加入14·2亳升的氯化υ•二甲基丙基鎂之 四氫呋喃溶液。均相之反應混合物在·78Τ：下攪拌3小時 後，將反應物倒入飽和氯化銨（100毫升）水溶液中以終止 反應，以乙酸乙酯萃取有機層，經水洗、乾燥和濃縮， 第135頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
A 、π 518220 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（ 在除去劑後所得之粗產物以碎膠營 之、、中摆4 膠管柱層析分離，所用 (冲k〉谷劑為含π%乙酸乙酯之正 .^ . 凡了知 2.10 克（75%) 义供色油狀草酸酯化合物。iH nm . δ 0.88(t, 3Η)； 122, 1-26 (S) 3H each) ； 1.75 (dm, 2H) ； !.87.2 1〇 (m； 3H). 2.23(Ιη，1Η);3.54(π1，2Η);‘3·76(3,3Η);4 52 «ιΗ，】 = 84, 3.4)。 二甲基戊某吡咯唸淼酸之合 (25)·1·(ι，2-二酮·3,3-二甲基戊基卜2·吡咯啶羧酸甲酯 (2.10克，8.23毫莫耳），1Ν之氫氧化魏（15毫升），與甲 醇（50毫升）之混合溶液在〇它下攪摔3〇分鐘後，在室溫 下隔夜攪拌。反應混合物以1Ν鹽酸酸化至ρη = ι，以水 稀釋並用100毫升二氯甲烷萃取，有機層以食鹽水清洗、 並濃縮可得i.73克（87%)的雪白固體產物，此產物不 需進一步純化。1H NMR (CDC13) : δ 〇.87(t, 3H); 1.22, 1.26 (s, 3H each) ； 1.77 (dm, 2H) ； 2.02 (m, 2H) ； 2.17(m, 1H ) ； 2.25 (m, 1H) ； 3.53 (dd, 2H, J = 10.4, 7.3) ； 4.55 (dd, 1H, J = 8.6, 4.1) 〇 (1_5)·1·(3,3-二甲基·1，2·二酮戊基）·2-吡咯啶羧酸3-笨基-1-丙酯（137) 將（25)-1-(1,2-二酮-3,3-二甲基戊基）-2-毗咯啶羧酸（600 毫克；2 ·49毫莫耳），與3-苯基-1-丙醇（5.08毫克；3.73毫 莫耳），二環己基碳化二亞胺（822毫克；30.98毫莫耳）， 第136頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------------1T-----19 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 518220 A7 B7 五、發明説明（） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 樟腦磺酸（190毫克；0.8毫莫耳）及4-二甲基胺基毗啶（100 愛克；0.8毫莫耳）之二氯甲烷（20毫升）溶液，在氮氣下隔 夜攪摔。反應混合物以矽藻土過濾除去固體，濾液在真 空中濃縮，所得粗產物由沖提層柱（25 %溶於正己烷之乙 酸乙酯）純化而得720毫克（80%)實施例14中之無色油狀 化合物。1H NMR (CDC13) : δ 〇.84(t，3H) ; 1·19 (s，3H) ; 1.23 (s, 3Η ) ； 1.70 (dm, 2H) ； 1.98 (m, 5H) ； 2.22(m, 1H ) ； 2.64 (m, 2H) ； 3.47 (m, 2H) ； 4.14 (m, 2H) ； 4.51 (d, 1H) ； 7.16 (m, 3H)； 7.26 (m, 2H)。 實施例1 5 依實施例14之方法來製備下列化合物。 化合物 138: (25)-1-(3,3-二甲基-1,2·二酮戊基）-2-毗咯 啶羧酸 3-苯基·1·丙-2(五)埽酯（138)，80%。"H NMR (360MHz ; CDC13)· δ 0.86 (t, 3H)； 1.21 (s, 3H) ； 1.25 (s, 3H) ； 1.54-2.1(m, 5H) ； 2.10-2.37(m, 1H) ； 3.52-3.55 (m, 2H) ； 4.56 (dd, 1H, J = 3.8,8.9) ； 4.78-4.83 (m, 2H) ； 6.27 (m, 1H) ； 6.67 (dd, 1H, J = 5.9) ; 7.13-7.50 (m, 5H) 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物139 ·· (25)-1-(3,3·二甲基-1,2-二酮戊基）-2-毗咯 啶羧酸3-(3,4,5-三甲氧苯基）-l·丙基酯（139)，61%。1HNMR (CDC13) : δ 0.84(t, 3H) ； 1.15 (s,3H) ； 1.24 (s,3H) ； 1.71 (dm,2H)； 1.98 (m,5H)； 2.24 (m,lH)； 2.63 (m,2H)； 3.51 (t,2H)； 3.79 (s,3H) ； 3.83 (s,3H) ； 4.14 (m,2H) ； 4.52 (m,lH) ； 6.36 第137頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇><297公釐） 518220 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（） (s，2H)。 化合物 140 : (25)-1-(3,3-二甲基-1,2-二酮戊基）-2-毗咯 啶羧酸3-(3,4,5-三甲氧苯基）1-丙-2(五)婦酯，66%。iHNMR (CDC13) : δ 0.85(t, 3H) ； 1.22 (s,3H) ； 1.25 (s,3H) ； 1.50-2.11 (m,5H) ； 2.11-2.40(m,lH) ； 3.55 (m,2H) ； 3.85 (s,3H) ； 3.88 (s,6H) ； 4.56 (dd,lH) ； 4.81 (m,2H) ； 6.22 (m,lH) ； 6.58 (d,lH, J二 16) ; 6.63 (s，2H)。 化合物 141: (25)-1-(3,3-二甲基-1,2·二酮戊基）-2-毗咯 啶羧酸3-(4,5-亞甲二氧苯基）-1-丙酯，82 %。4 NMR (360 MHz ; CDC13) : δ 0·86 (t，3H) ; 1.22 (s，3H) ; 1·25 (s，3H); 1.60- 2.10 (m，5H) ; 3.36-3.79 (m，2H) ; 4.53 (dd，lH， J = 3.8,8.6) ; 4.61-4.89 (m，2H) ; 5.96 (s，2H) ; 6.10 (m，lH); 6·57 (dd，lH，J = 6.2，15.8) ; 6.75(d，lH，J = 8.0) ; 6.83 (dd，lH， J=1.3,8.0) ; 6.93 (s，1H)。 化合物 142 : (25)-1-(3,3-二甲基-1，2-二酮戊基）-2-毗咯 啶羧酸3·(4,5-亞甲二氧苯基）l-丙-2(五)烯酯，82%。1HNMR (360 MHz ； CDCI3) : δ 0.86 (t, 3H) ； 1.22 (s, 3H) ； 1.25(s, 3H)； 1.60- 2.10 (m, 5H) ； 2.10-2.39 (m, 1H) ； 3.36-3.79 (m, 2H)； 4.53(dd,lH, J = 3.8,8.6) ； 4.61-4.89 (m,2H) ； 5.96 (s,2H)； 6.10(m,lH) ； 6.57 (dd,lH, J = 6.2，15.8) ; 6.75 (d,lH,J = 8.0)； 6.83(dd,lH, J二 1.3,8.0) ; 6.93(s, 1H) ° 第138頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事- 1· .項再填· 裝-- :寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 518220 A7 B7 五、發明説明（） 化合物 144 : (25)-1-(3,3-二甲基-1,2-二酮戊基）-2·毗咯 啶羧酸3-環己基-1-丙-2(五)烯酯，92%。4 NMR (360MHz ; CDC13) : δ 0.86 (t, 3H) ； 1.13-1.40 (m + 2 singlets, 9H total)； 1.50-1.87 (m, 8H) ； 1.87-2.44 (m, 6H) ； 3.34-3.82 (m, 2H)； 4.40-4.76 (m, 3H) ； 5.35-5.6 (m, 1H) ； 5.60-5.82 (dd, 1H, J-6.5, 16) ° 化合物 145 : (25)-1-(3,3·二甲基·1，2-二酮戊基）-2-毗咯 啶羧酸（1R)-1,3-二苯基-1-丙基酯，90%。ΑΝΜΚΡδΟΜΗζ ; CDC13) : δ 0.86 (t, 3H) ; 1.20 (s，3H) ; 1·23 (s,3H) ; 1.49-2.39 (m,7H) ； 2.46-2.86 (m,2H) ； 3.25-3.80 (m,2H) ； 4.42-4.82 (m,lH) ； 5.82 (td,lH, J = 1.8, 6.7) ； 7.05-7.21 (m,3H) ； 7.21-7.46 (m，7H)。 化合物 146 : (2S)-1-(1,2-二酮·2·[2-呋喃基])乙基-2-毗 咯啶羧酸 3-苯基-1-丙基酯，99%。4 NMR (300 MHz ; CDC13): δ 1.66-2.41 (m，6H); 2·72 (t，2H，J = 7.5); 3.75 (m,2H); 4.21 (m,2H) ； 4.61 (m,lH) ； 6.58 (m,lH) ； 7.16-7.29 (m,5H)； 7.73 (m，2H) 0 化合物 147 : (25)-1-(1,2-二酮·2-[2-嘍吩基])乙基-2-毗 咯啶羧酸 3-苯基-1-丙基酯，81%。4 NMR (300 MHz ; CDCI3) : δ 1.88-2.41 (m, 6H) ； 2.72 (dm,2H) ； 3.72 (m,2H)； 4.05 (m,lH) ； 4.22 (m,lH) ； 4.64 (m,lH) ； 7.13-7.29 (m,6H)； 第139頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I# >項再填- 訂 518220 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____ B7五、發明説明（） 7.75 (dm，lH) ; 8.05 (m，lH)。 化合物；U9: (25)-1-(1,2-二酮-2-苯基）乙基·2-毗咯啶羧 酸 3-苯基-1-丙基酯，99%。NMR (300 MHz ; CDC13) : δ 1.97-2.32 (m, 6H) ； 2.74 (t, 2H, J = 7.5) ； 3.57 (m, 2H) ； 4.24 (m, 2H) ； 4.67 (m, 1H) ； 6.95-7.28 (m, 5H) ； 7.51-7.64 (m, 3H)； 8.03-8.09 (m, 2H)。 化合物150 : (25)-1-(3,3-二曱基·ι,2·二酮戊基）-2-吡咯 啶羧酸3-(2,5-二甲氧苯基）-1-丙基酯，99%。iH NMR (300 MHz ； CDC13) : δ 0.87 (t, 3H) ； 1.22 (s, 3H) ； 1.26 (s, 3H)； 1.69 (m, 2H) ； 1.96 (m, 5H) ； 2.24 (m, 1H) ； 2.68 (m, 2H) ； 3.55 (m, 2H) ； 3.75 (s, 3H) ； 3.77 (s, 3H) ； 4.17 (m, 2H) ； 4.53 (d, 1H) ; 6.72 (m，3H)。 化合物151 ·· (25)-1-(3,3-二甲基-i，2-二酮戊基）-2·毗咯 啶羧酸3-(2,5 -甲氧苯基）-1-丙-2-(Ε)烯酯，99%。4 NMR (300 MHz ； CDCI3) : δ 0.87 (t, 3H) ； 1.22 (s, 3H) ； 1.26 (s, 3H)； 1.67 (m, 2H) ； 1.78 (m, 1H) ； 2.07 (m, 2H) ； 2.26 (m, 1H) ； 3.52 (m, 2H) ； 3.78 (s, 3H) ； 3.80 (s, 3H) ； 4.54 (m, 1H) ； 4.81 (m, 2H) ; 6·29 (dt，1H，J = 15.9) ; 6·98 (s，1H)。 化合物152 : (25)-1-(3,3-二曱基·ι，2-二酮戊基）-2·毗咯 啶叛酸2-(3,4,5-三甲氧苯基）·l-乙基酯，97o/()。lHNMR(300 第uo頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事 J· 項再填· 裝-— :寫本頁) 訂 518220 A7 ____B7_ 五、發明説明（） MHz ； CDCI3) : δ 0.84 (t, 3H) ； 1.215(s, 3H) ； 1.24 (s, 3H)； 1.71 (dm, 2H) ； 1.98 (m, 5H) ； 2.24 (m, 1H) ； 2.63 (m, 2H)； 3.51 (t, 2H) ； 3.79 (s, 3H) ； 3.83 (s, 3H) ； 4.14 (m, 2H) ； 4.52 (m, 1H) ; 6.36 (s, 2H) 0 化合物153 : (25)-1-(3,3-二甲基-1,2-二酮戊基）-2-吡咯 啶羧酸3-(3-毗啶基）-1-丙基酯，80%。4 NMR (300 MHz ; CDCI3) : δ 0.85 (t, 3H) ； 1.23, 1.26 (s, 3H each) ； 1.63-1.89 (m, 2H) ； 1.90-2.30 (m, 4H) ； 2.30-2.50 (m, 1H) ； 2.72 (t, 2H) ； 3.53 (m, 2H) ； 4.19 (m, 2H) ； 4.53 (m, 1H) ； 7.22 (m, 1H) ； 7.53 (dd, 1H) ； 8.45。 化合物154: (25)-1-(3,3-二甲基-1,2-二酮戊基）-2·毗咯 啶羧酸 3-(2-毗啶基）·1-丙基酯，88%。4 NMR (CDC13 ; 300 MHz) · δ 0.84 (t, 3H) ； 1.22, 1.27 (s, 3H each) ； 1.68-2.32 (m, 8H) ; 2.88 (t, 2H,：[二7.5) ; 3.52 (m, 2H) ; 4.20 (m, 2H) ; 4.51 (m, 1H) ; 7.09-7.19 (m, 2H) ; 7.59 (m, 1H) ; 8.53 (d，1H, J = 4.9)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物155 ·· (25)-1-(3,3-二甲基-1,2-二酮戊基）-2-毗咯 啶羧酸 3·(4·毗啶基）-1-丙基酯，91%。4 NMR (CDC13 ; 300 MHz): δ 6.92-6.80 (m, 4H); 6.28 (m, 1H); 5.25 (d，1H，J = 5.7); 4.12 (m, 1H) ； 4.08 (s, 3H) ； 3.79 (s, 3H) ； 3.30 (m, 2H) ； 2.33 (m, 14H) ； 1.85-1.22 (m, 7H) ； 1.25 (s, 3H) ； 0.89 (t, 3H, J = 7.5)。 第141頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 518220 A7 ____B7_ 五、發明説明（） 化合物156: (25)-1-(2-環己基-1，2-二酮乙基）-2-毗咯啶 羧酸 3-苯基-1-丙基酯，91%。4 NMR (CDC13 ; 300 MHz): δ 1.09-1.33 (m, 5H) ; 1.62-2.33 (m，12H) ; 2.69 (t，2H，J二7.5); 3.15 (dm, 1H) ； 3.68 (m, 2H) ； 4.16 (m, 2H) ； 4.53, 4.84 (d, 1H total) ； 7.19 (m, 3H) ； 7.29 (m, 2H)。 化合物157: (2S)-l-(2-三級丁基-1,2-二酮乙基）-2-毗咯 啶羧酸 3-苯基-1-丙基酯，92%。4 NMR (CDC13; 300 MHz): δ 1.29 (s, 9H)； 1.94-2.03 (m, 5H)； 2.21 (m, 1H)； 2.69 (m, 2H)； 3.50-3.52 (m, 2H) ； 4.16 (m, 2H) ； 4.53 (m, 1H) ； 7.19 (m, 3H)； 4.53 (m，1H) ; 7.19 (m, 3H) ; 7.30 (m, 2H)。 化合物158 ·· (25)-1-(2-環己乙基-1,2-二酮乙基）-2-毗咯 啶羧酸 3-苯基-1-丙基酯，97%。4 NMR (CDC13; 300 MHz): δ 〇·88 (m, 2H) ; 1.16 (m，4H) ; 1·43·1·51 (m，2H) ; 1·67 (m， 5H)； 1.94-2.01 (m, 6H)； 2.66-2.87 (m, 4H)； 3.62-3.77 (m, 2H)； 4.15 (m, 2H) ； 4.86 (m, 1H) ； 7.12-7.32 (m, 5H)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物159 ·· (2S)-l-(2-環己乙基-1,2-二酮乙基）-2-毗咯 啶羧酸 3-(3-毗啶基）-1-丙基酯，70%。β NMR (CDC13 ; 300 MHz) : δ 0.87 (m，2H) ; 1.16 (m，4H) ; 1.49 (m, 2H) ; 1.68 (m,45H)； 1.95-2.32 (m, 7H)； 2.71 (m, 2H)； 3.63-3.78 (m, 2H)； 4.19 (m, 2H) ； 5.30 (m, 1H) ； 7.23 (m, 1H) ； 7.53 (m,lH) ； 8.46 (m, 2H)。 第H2頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 518220 A7 B7 五、發明説明（） 化合物160 : (25)-1-(2-三級丁基-1,2·二酮乙基）-2-毗咯 啶羧酸 3-(3-毗啶基）·1-丙基酯，83%。4 NMR (CDC13 ; 300 MHz) ： δ 1.29 (s, 9H) ； 1.95-2.04 (m, 5H) ； 2.31 (m, 1H) ； 2.72 (t, 2H, J-7.5) ； 3.52 (m, 2H) ； 4.18 (m, 2H) ； 4.52 (m, 1H)； 7.19-7.25 (m, 1H) ； 7.53 (m, 1H) ； 8.46 (m, 2H)。 化合物 161 : (25)-1-(3,3-二甲基-1,2-二酮戊基）-2-毗咯 啶羧酸 3,3-二苯基-1-丙基酯，99%。"H NMR (CDC13 ; 300 MHz) : δ 0.85 (t, 3H) ; 1.21，1.26 (s，3H each) ; 1.68-2.04 (m， 5H) ； 2.31 (m, 1H) ； 2.40 (m, 2H) ； 3.51 (m, 2H) ； 4.08 (m, 3H)； 4.52 (m, 1H) ； 7.18-7.31 (m, 10H)。 化合物162: (25)-1-(2-環己基-1,2-二酮乙基）-2-毗咯啶 羧酸 3-(3-毗啶基）-1-丙基酯，88%。4 NMR (CDC13 ; 300 MHz) ： δ 1.24-1.28 (m, 5H) ； 1.88-2.35 (m, 11H) ； 2.72 (t, 2H, J二7.5) ; 3.00-3.33 (dm, 1H) ; 3.69 (m, 2H) ; 4.19 (m, 2H) ; 4.55 (m, 1H) ； 7.20-7.24 (m, 1H) ; 8.47 (m, 2H)。 化合物163: (2S)-N-([2-嘍吩基]乙醛醯基）毗咯啶羧酸 3-(3-毗啶基）-1·丙基酯，49%。4 NMR (CDC13 ; 300 MHz): δ 1.81-2.39 (m, 6H) ； 2.72 (dm, 2H) ； 3.73 (m, 2H) ； 4.21 (m, 2H) ； 4.95 (m, 1H) ； 7.19 (m, 2H) ； 7.61 (m, 1H) ； 7.8 (d, 1H)； 8.04 (d, 1H) ； 8.46 (m, 2H)。 第143貫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------^裝------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 518220 A7 B7 五、發明説明（） 化合物 164 : (25)-1-(3,3-二甲基-1,2-二酮丁基）-2·毗咯 啶羧酸 3,3-二苯基-1-丙基酯，99%。4 NMR (CDC13 ; 300 MHz) : δ 1.27 (s, 9H) ； 1.96 (m, 2H) ； 2.44 (m, 4H) ； 3.49 (m, !Η) ； 3.64 (m, 1H) ； 4.08 (m, 4H) ； 4.53 (dd,12H) ； 7.24 (m, 10H)。 化合物165 : (25)-1-環己乙醛醯基-2-吡咯啶羧酸3,3-二苯基-1-丙基酯，91%。4 NMR (CDC13 ; 300 ΜΗζ) ·· δ 1.32 (m，6Η) ; 1.54-2.41 (m, 10H) ； 3.20 (dm, 1H) ； 3.69 (m, 2H)； 4*12 (m, 4H) ； 4.52 (d, 1H) ； 7.28 (m, 10H)。 化合物 166 ·· (25)-1-(2-嘍吩基）乙醛醯基·2·吡咯啶羧 酸 3,3·二苯基-1.丙基酯，75%。"H NMR (CDC13 ; 300 MHz): 6 2*04 (in, 3H) ； 2.26 (m, 2H) ； 2.48 (m, 1H) ； 3.70 (m, 2H)； 3-82-4.18 (m, 3H total)； 4.64 (m, 1H)； 7.25 (m, 11H)； 7.76 (dd, UH) ; 7.76 (dd，1H) ; 8·03 (m, 1H) 0 請 先 閱 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁
裝 訂 經 濟 部 t 央 標 隼 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 實施例1 ft 丙埽酸酯之一般性合成步驟，以反式-(3,3,5-三甲氧 基）肉桂酸甲酯為例。 將3,4,5-三甲氧基苯甲醛（5克；25.48毫莫耳）與（亞 甲基三苯膦基）乙酸甲酯（1〇.〇克；29.91毫莫耳）之四氫呋 喃（250毫升）溶液作隔夜迴流。冷卻後，反應混合物以200 第144頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 200愛升乙酸乙酯稀釋並用200毫升之水洗二次，並於 真2中乾燥，濃縮。所得之粗產物經矽膠層柱作層析分 離、’屯化並以25%溶於正己烷之乙醚沖提而得5 63g(88%) 之白色固體結晶之肉桂酸鹽。：iH nmr(3〇〇mHz ; cdci3): δ 3.78 (s, 3H)； 3.85 (s, 6H) ； 6.32 (d, 1H, J = l6)； 6.72 (s, 2H)； 7.59 (d，1H, J = i6)。 實施例1 7 從丙埽故g旨合成飽和醇之一般步驟，以（H5·三甲氧 基）苯丙醇為例。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在反式-(3,3,5-三f氧基）肉桂酸甲酯（1 μ克；7 17毫 莫耳）之四氫决喃（30毫升）溶液中，逐滴加入含氫化鋁鋰 (14¾莫耳）之四氫呋喃溶液毫升），並於氬氣下擾摔。 落液加畢後，反應混合物在75〇c下加熱4小時。經冷卻 後’先小心加入15毫升之2N氫氧化鈉以終止反應。繼 而加入50毫升水。所得混合物經矽藻土過濾以除去固體， 所遽除之固體再以乙酸乙酯沖洗。混合之有機層以水沖 洗’並於真空中乾燥，濃縮。所得之粗產物經矽膠層柱， 以乙酸乙酯沖提作層析分離純化，而得〇 86g (53%)之 澄清油狀之醇。1H NMR (300 MHz ; CDC13) : δ 1.23 (br, 1H) ； 1.87 (m, 2H) ； 2.61 (t, 2H, J = 7.1) ； 3.66 (t, 2H) ； 3.80 (s, 3H) ； 3.83 (s, H) ; 6.40 (s, 2H) 0 實施例18 第U5頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 518220 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 -----— B7___ 五、發明説明（） 〜--- 從丙烯酸酯合成反式烯丙醇之一般步驟，以（3,4,5•三 甲氧基）苯丙-2-(E)-烯醇為例。 “將反式-(3,3,5-三甲氧基）肉桂酸甲酿（135克；5 35毫 莫耳）< 甲苯（25耄升）溶液冷卻至後與溶於甲苯之二 異丁氫化二異丁基鋁（11·25亳升之1〇 Μ溶液，ιΐ 25毫 莫耳）反應。反應混合物在〇它下攪拌3小時後，加入3 毛升之曱醇以終止反應，繼而加入i Ν之鹽酸直至pH值 為1。反應混合物以乙酸乙酯萃取，有機層以水洗，並 乾燥和濃縮。所得之粗產物經矽膠層柱，以25 %溶於正 己烷中之乙酸乙酯沖提作層析分離純化，而得〇 96g (8〇%) 之濃稠油狀化合物。4 NMR (360 MHz ； CDC13) ： δ 3.35 (s, 3H) ； 3.87 (s, 6H) ； 4.32 (d, 2H, J = 5.6) ； 6.29 (dt, 1H, J = 15.8,5.7)，6.54 (d, 1H, J = 15.8) ; 6.61 (s, 2H)。 實施例19 g一i C57黑色小鼠之髮生長試驗 實驗A ·非免疫抑制性之神經免疫非林ρκΒΡ配體， GPI 1046 ’其再活化毛髮之性質可以6隻C57黑色小鼠展 示。參照第1圖與第2圖，將約七週大之6隻C57黑色 小鼠後腿約2乘2英吋區域之毛剃除。需小心不要造成 小傷口或是下層皮膚之擦傷。此動物由其粉紅之膚色可 知其毛髮處於生長期。現請參照第2，3與4圖，每組四 隻動物分別在其表面塗用2〇%丙二醇載體（第2圖），及溶 於載體之 10 μΜ GPI 1046 (第 3 圖）或 30 μΜ GPI 1046 (第 第U6頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210^^5--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝-- 訂 0 In nm flu -m * m 一五 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 ----------^ .裝-------、玎----丨鲁線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 發明説明（ 4圖）。每48小時施予實驗動物載體或GPI 1046(5天中共 把 3次）並任毛髮持續生長6星期。在此期間，以剃毛 區域中長出新毛之比率作為毛髮生長之定量標準。 第2圖中顯示，施予載體之動物只於小區域有小塊 或】撮之毛生長，僅有小於3 %之剃毛之區域具有新毛生 長。相反地，第3圖顯示，施予10 μΜ GPI 1(Μ6之動物 」具明顯之毛髮生長，在所有動物中超過90 %之剃毛區 二覆有新毛生長。此外，第4圖顯示施予 <動物則基本上毛髮生長幾進全部且所剃毛之區域與未 刹毛之6隻〇57黑色小鼠並無差別。 貫B •不同之低分子量，小分子之非免疫抑制性神 經免疫非林FKBP配體對於毛髮再活化之性質可以6隻 C57黑色小鼠展示。約55至57天大之6隻c57黑色小鼠 將其後腿約2乘2英吋區域之毛剃除。需小心不要造成 小傷口或是下層皮膚之擦傷。此動物剃毛時毛髮正處於 生長期。每組五隻動物分別於剃毛區域表面施予載體， FK506或任一之低分子量，小分子之非免疫抑制性神經
免疫非林 FKBP 配體（GPI 1605，GPI 1〇46，GPI 1312，GPI 1572，GPI 1389 , GPI 1511，或 Gpi 1234)。實驗動物每週 處理3次，在處理開始後14天評估毛髮生長情形。以剃 毛區域中長出新毛之比率作為毛髮生長之定量標準，並 由不知情之觀察者評分，等級由0(無生長）-5(剃毛區完全 生長）。 第5圖顯示14天後，施予載體之動物開始有小撮毛 第147頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐厂 ' -------— 518220 A7 B7 五、發明説明（） 髮之生長。相反地，施予低分子量，小分子之非免疫抑 制性神經免疫非林FKBP配體之大部分動物具有明顯之 毛髮生長。 實施例20 、 製備含下列組成之乳液。 % 95% 乙醇 80.0 非免疫抑制性之神經免疫非林FKBP配體 10.0 乙酸維生素E酯 0.01 硬化篦麻油之氧化乙稀加成物（40莫耳） 0.5 純化水 9.0 香料與染劑 q.s. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) :装· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將一非免疫抑制性之神經免疫非林FKBP配體，乙酸 維生素E酯，硬化篦麻油之氧化乙烯加成物 （40莫耳）， 香料與染劑加入95 %之乙醇中。所得之混合物經攪拌與 溶解，於混合物中加入純化之水而得透明之液體乳液。 每天於缺髮或先髮之處施予一或二次5毫升之乳液。 第H8頁 -Am. 518220 A7 B7 五、發明説明（） 實施例21 製備含下列組成之乳液。 % 95% 乙醇 ^ 80.0 非免疫抑制性神經免疫非林FKBP配體 0.005 日柏酚 0.01 硬化篦麻油之氧化乙晞加成物（40莫耳） 0.5 純化水 19.0 香料與染劑 q.s. (請先閲讀背面之注意事- 項再填. 寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將一非免疫抑制性神經免疫非林FKBP配體，日柏 酚，硬化篦麻油之氧化乙烯加成物（40莫耳），香料與染 劑加入95 %之乙醇中。所得之混合物經攪拌與溶解，於 混合物中加入純化之水而得透明之液體乳液。 每天於缺髮或禿髮之處塗抹此乳液一或四次。 第149頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 518220 A7 B7 五、發明説明（ 實施例22 自下列組成之A相與B相可製備乳狀液 (A相） (%) 録蟠 ' 0.5 鯨蠟醇 2.0 凡士林 5.0 角鯊烷 10.0 聚氧化乙烯（10莫耳）單硬脂酸 2.0 單油酸脫水山梨酯單油酸脫水山梨酯 1.0 非免疫抑制性神經免疫非林FKBP配體 0.01 (B相） (%) 甘油 10.0 純化水 69.0 香料，染料與防腐劑 q.s. ---------^^裝------訂----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 中 央 準 局 員 工 消 合 作 社 印 製 A相與B相在80°C下分別經加熱或融解。二者經混 合攪;拌並冷卻至室溫而得一乳狀液。 每天於缺髮或禿髮之處塗抹此乳液一或四次。 第150頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 518220 A7 B7 五、發明説明（) 實施例23 自下列組成之A相與B相可製備乳霜。 (A相） (%) 液狀石蠟 ^ 5.0 鯨壎十八垸醇 5.5 凡士林 5.5 單硬脂醯甘油 33.0 聚氧化乙烯基（20莫耳）2-辛基十二烷基 3.0 丙基帕拉苯（propylparaben) 0.3 (B相） (%) 非免疫抑制性神經免疫非林FKBP配體 0.8 甘油 7.0 二丙二醇 20.0 聚乙二醇4000 5.0 六偏磷酸鈉 0.005 純化水 44.895 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A相經加熱並融解，維持在70°C。將B相加入A相 所得之混合物經攪拌而得一乳狀液。此乳狀液經冷卻而 得乳霜。 每天於缺髮或禿髮之處塗抹此乳霜一或四次。 第151頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 518220 A7 B7 五、發明説明（） 實施例24 製備由下列組成之液體。 % 聚乙二醇丁基醚 · 20.0 乙醇 50.0 非免疫抑制性神經免疫非林FKBP配體 0.001 丙二醇 5.0 聚乙二醇硬化篦麻油之衍生物（80莫耳氧 0.4 化乙晞加成物） 香料 q.s. 純化水 q.s. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 將聚乙二醇丁基醚，丙二醇，聚氧化乙烯硬化篦麻 油，一非免疫抑制性神經免疫非林FKBP配體，與香料 乙醇中。所得之混合物經攪拌與溶解，於混合物中加入 純化之水而得液體。 · 每天於缺髮或禿髮之處塗抹此液體一或四次。 第152頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X；Z97公釐）

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  1. 518220
    之藥學組成物，其係包含一有效劑量之非免疫抑制性 之神經免疫非林FKBP配體。 2.如申請專利範圍第1項所述之藥學組成物，其中上述 之神經免疫非林FKBP為FKBP-12。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第155頁 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐)
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