TW501931B - Pyrrolidine derivative hair growth compositions and uses - Google Patents

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TW501931B
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Gregory S Hamilton
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Description

501931 第八七一〇八七七四號專利申請案 Λ7 B7 ^ 說明書暨申請專利範圍修正本五、發明説明（ 經濟部智慧財/£局員工消費合作社印製 發明背景 本申請案為1997年6月4日提出申請之美國專利申 請案08/869，426號之部分延續，其全部内容於此係以參 考文獻方式列出。 1. 發明領域 本發明係關於以低分子量，小分子之说咯啶衍生物 來治療禿頭與促進頭髮生長之藥學組成物與方法t 2. 相關技藝敘述 在許多不同情況下會發生落髮。這些情況包括了雄 性型禿，老年性禿，區域性禿，因基層皮膚損傷或腫瘤 所致之疾病，以及系統性失調，如營養失調與體内之分 泌失調。造成掉髮的機轉非常複雜，而有些例子乃肇因 於老化、基因失位、男性荷爾蒙活化、喪失毛囊之血液 供應及頭皮異常。 免疫抑制性藥物FK506，拉巴黴素（rapamycin)與 環孢素為眾所週知的T細胞專一性強效免疫抑制劑，且 對器官移植後的抗移植物排斥作用有效。據文獻報導， 表面塗抹，但非 口服，FK506 (Yamamoto et al·，丄 /nve以. Dermatol., 1994, 102,160-164; Jiang et al., J. Invest. 1995,104,523-525)與環孢素（Iwabuchi et al·，J. dermaio/. 5口·.，1 995，9，64-69)可刺激毛髮生長並與其劑 量呈相關性°掉髮的形式之一，區域性禿，已知與自體 (請先閲讀背面之注*事項再填寫衣瓦) 丁 -- IU -•5 — ------------- ---it ...........11 -―m .........1 . 苜 本紙伕尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4規格（2i〇X 297公釐） 501931 第八七一〇八七七四號專利申請案 i明¥豎甲讀尊珊範園修正本- Λ7 B7 五、發明説明（ H年5月修正 經濟部智慧財/i局員工消費合作社印製 免疫活性相關；因此’表面塗敷施用免疫調控性化合物 可望具治療該型掉髮之效力。FK506刺激頭髮生長的效 力已成為國際專利申請案之主通’其範圍涵蓋FK506和 其能刺激毛髮生長之相關結構物（Honbo et al > Ep 〇 423 714 A2)。Honbo等人揭露了以其免疫抑制效應著稱之相 當大型的三環化物，來作為毛髮活化劑之功用。 FK506及其相關藥物對於頭髮生長與活化的功效可 見於許多美國專利案件中（Goulet et al.，U· S. Patent No. 5,258,3 89; Luly et al.5 U. S. Patent No.5,457,1 1 1; Goulet
e t a 1 ·，U · S · P a t e n t N o · 5，5 3 2，2 4 8 ; G o u 1 e t e t a 1 ϋ S
Patent No.5,1 89,042; and OK et al.? U. S. Patent No. 5,208,241; Rupprecht et al.? U. S. Patent No. 5,284,840; Organ et al·，Us S. Patent No· 5,284,877)。這些專利案件 申請專利範圍為與FK506相關之化合物。雖然他們未對 頭髮活化之方法申請專利，但是揭露了 FK506對於頭髮 生長有效的已知用途（與Honbo等人專利案中所提出之專 利申請範圍及其變化），這些專利案之專利範圍化合物相 當大。而且，引述之專利係關於與自體免疫有關疾病之 免疫調控化合物，FK506對其之效用乃是眾所周知的。 其它美國專利案亦揭露了環胞素與其相關化合物對 於.頭髮再活化新生之效用（Hauer et ai·，U· 3· Patent No. 5,342,625; Eberle, U. S. Patent No.5,284,826; Hewitt et al. U. S. Patent No.4,996,193)。這些專利亦係關於用以治療 自體免疫疾病有效之化合物，並引證環孢素與相關之免 本紙伕尺度遴用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） .—----------------ίτ------ (請先閱讀背面之注意事項舁填冩本f) 501931 第八七一〇八七七四號專利申請案 r 申請專利範圍修正本 五'發明説明（） 91年5月修正 疫抑制性化合物對於頭髮生長之已知功效。 然而，疋義中之免疫抑制性化合物雖可抑制免疫系 統但亦具其他有毒之副作用。因此，盈需一種對頭髮具 有活化新生功用之非免疫抑制性之小分予化合物。 Hamilton與Steiner於美國專利案號5,614,547中揭 露一新型可與免疫非林FKBpi2結合並刺激神經生長， 仁不具免疫抑制性之吡洛淀羰化物。這些非免疫抑制性 化合物出乎意料的具有與FK506相似功能之促進頭髮生 長作用。而有別於以往相關技藝中發現之FK506及其相 關的免疫抑制性化合物之處，則在其新型小分子結構與 非免疫抑制之特性。 (請先閲讀背面之注意箏項再填寫本I) 經濟部智慧財產局資工消費合作社印t 1¾概述及發_ 本發明係關於治療動物之禿髮或促進毛髮生長之方 法’包括對上述動物施用一有效劑量之吡咯啶衍生物。 本發明進而係關於其藥學組成物，包括： ⑴在動物體上施用一有效劑量之毗咯啶衍生物以治 療禿髮或促進毛髮生長；及 (ii) 一藥學上可接受之載體。 用於本發明方法及藥學組成物中之吡咯啶衍生物對 FKBP型式之免疫非林具親和力且不具任何明顯之免疫抑 制活性。 圖示說明 本紙張尺度賴中_家制M CNS ) Μ規格（210X297公廣） 訂 ，秦--- 501931 經濟部智慧財屋局員工^費合作社印^ 第八七一〇八七七四號專利申請案 __d7 ~—說明書曁申諸本剎範面?#主本------.........五、發明説明（） 第1圖為實驗中6隻C57小黑鼠剃毛前之照片。第工 圖顯示實驗前小鼠之狀態。 第2圖為小鼠以載體處理六星期後的照片。第2圖 顯示在施予載體（對照組）後，自剃毛區域長出之新毛 面積少於3%。 第3圖為小鼠以本發明一種非免疫抑制性之峨咯啶 衍生物之神經免疫非林FKBP配體’ 10 μΜ之GPI 1〇46 , 處理後六星期之照片。第3圖顯示非免疫抑制性之神缝 免疫非林FKBP配體之明顯效果，9〇%之剃毛區域均為新 長出之毛髮覆蓋。 第4圖為小鼠以30 μΜ之GPI 1046處理後六星期之 照片。第4圖顯示非免疫抑制性之神經免疫非林FKBp 配體的驚人效果，剃毛區域幾乎完全為新生毛髮覆蓋。 第5圖為分別以載體，FK5〇6，與各種非免疫抑制性 之神經免疫非林FKBP配體，包括GPI 1〇46，來處理小 鼠14天後，其毛髮生長之柱狀圖。第5圖顯示非免疫抑 制性之神經免疫非林FKBP配體可顯著的促進早期毛髮 生長。 發明詳述 定義 “秀髮”係指缺乏令髮生長與部份或完全喪失毛髮， 包括，但不限於，雄性激素型禿（雄性型禿），毒素性 禿，老年性禿，區域性禿，癩皮禿與拔毛癖。當毛髮生 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS )八4規格（2ΐ〇χ 297公釐） {M先閲讀背面之注意事項再填寫本買) * 1-- —in i 1= --if - # 訂 -—--1 1 .......... — m .......... ----11- !-:**, 501931 A7 第八七一〇八七七四號專利申請案 87 說明書暨申請專圍修正本 91军〇蘇五、發明説明（） 長週期被干擾時即造成禿髮。最常見的現象是因細胞中 止增生而造成毛髮生長或毛髮生長期之縮短。此乃由於 休眠期的提早開始，繼而大量的毛髮進入終止期，在此 期中毛囊會與真皮乳頭層分離，而毛髮遂脫落。禿髮有 許多病因，包括基因因素，局部或系統性疾病，發燒狀 態，精神壓力，荷爾蒙問題與藥物之副作用。 “GPI 1605”係指具下列結構式之化合物
“GPI 1046”係指（2S)-l-(3,3-二甲基-1,2-二酮戊基）-2-吡 咯啶羧酸3-(3-4啶基）-1-丙基酯，具下列結構式之化合物 (請先aalt背面之注意事項再填寫本頁)
.-11-1 ·_11=lr*...........^ ....... ...........-一 =__=_1I-1I-1 i—-1-1 J 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印t
-mm— 本紙伕尺度通用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） 501931 A7 第八七一〇八七七四號專利申請案 B7 說明書暨♦請專封範圍修正本 91年51修正 五、發明説明（） “GPI 1312”係指具下列結構式之化合物
GPI 1572”係指具下列結構式之化合物
(請先閱讀背齑之注意W項再填寫本i ) 麵 訂 經濟部智慧財,/i局a V一消費合作社印t GPI 1389”係指具下列結構式之化合物
ii 1-1 - 本紙張·尺度遴用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X 2们公釐） 501931 A 7 第八七一〇八七七四號專利申請案 B7 說明I暨申請專利範圍修正本 ψτψτηψ^ 五、發明説明（） “GPI 1511”係指具下列結構式之化合物
“GPI 1234”係指具下列結構式之化合物
(請先Μ讀背面之注意事項耳填寫太I
訂 經濟部智慧財產局i工消費合作社印t ____ “異構物”係指有著相同分子式的不同化合物。”立體 異構物”係指原子僅在於空間排列不同之異構物。”鏡像 異構物”是一對立體異構物彼此為無法重疊之鏡像。”非 對映異構物”則為一對立體異構物彼此不呈鏡像關係。” 外消旋混合物”意指含有等量的鏡像異構物。”非外消旋 混合物”是含有不等量的鏡像異構物或立體異構物之混合 物。 “藥學上可接受之鹽類、酯類，或溶劑水合物”係指 新發明化合物之鹽類、酯類，或溶劑水合物具有欲求之 藥理活性，但並無生物或其他方面所不欲之效應。這種 _苹苜_ 本紙浪尺度通用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 501931 經濟部智惡財產局員X消費合作社印製 第八七一〇八七七四號專利申請案 B7 --說明書暨+請—旱利軛圍「修止尽 : --------91 4 5 WWsL 五、發明説明（） 鹽之鹽類、酯類，或溶劑水合物可由無機酸形成，如醋 酸根、己二酸根、藻酸根、天門冬氨酸根、苯甲酸根、 苯磺酸根、硫酸氫根、丁酸根、檸檬酸根、樟腦酸根、 樟腦磺酸根、環戊基丙酸根、雙葡萄酸根、十二硫酸根、 乙基磺酸根、反式丁二酸根、葡萄糖庚酸根、甘油磷酸 根、瓣硫酸根、庚酸根、己酸根、鹽酸、溴酸、碘酸、 二羥基乙烷硫酸根、乳酸根、順式丁二酸根、甲烷硫酸 根、2-蕃基硫酸根、菸鹼酸根、草酸根、硫代氰.酸根、 甲苯磺酸根與^--烷酸根。和鹼形成之鹽類、酯類，或 溶劑水合物之例子如铵鹽，驗金屬鹽如鈉與钾鹽，驗土 金屬鹽如鈣與鎂鹽，與有機鹼形成之鹽類如二環己基銨 鹽、Ν-甲基葡糖胺與具胺基酸之鹽類如精胺酸與賴胺 酸鹽。此外，含氮之鹼性官能團可被下述試劑四級化·· 分子量較低之烷基_化物，如甲基，乙基，丙基，和丁 基氯，溴，和琪；硫酸二烷基酯，如二甲基，二乙基， 二丁基，和二戊基硫酸酯；長鏈函化物如癸基，十二烷 基，十四烷基，十八烷基；氯，溴，和碘；芳烷基鹵化 物如苯甲基和苯乙基溴；及其它。並可由此獲得其水溶-性或油溶性或可分散之產物。 ‘‘毛週期”係指毛囊之生命遇期，包括了三期： (1) 生長期，毛髮生長活躍之期，在此僅考量頭髮， 持續約3至5年； (2) 休眠期，生長停止且毛囊萎縮之期，在此僅考量 頭髮，持續約1至2週； ____第 11 頁 -_ 本紙浪尺度遴用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（Π0Χ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本f ) ·HI nm·-1- i*—In-» --^1¾ tm · 訂 罾 fl —I—i —1—--1 f==|_ · 501931 第八七一〇八七七四號專利申請案 Μ R7 說明書暨申請專利Ifc 1¾修止本 -------—— 五、發明説明（） 羊3 J=J修正— (3)終止期，毛髮逐漸脫離並最後掉落之剩餘時期， 在此僅考量頭髮，持續約3至4個月。 (請先閱讀背面之注意事項再填冩本莧) 通常百分之80至90的毛囊處於生長期，小於百分之 1為休眠期，其他則為終止期。在終止期毛髮具一球狀 的、無色素之直徑一致的毛根。相反的，在生長期毛髮 具一大型深色的球狀毛根。 促進毛髮生長係指維持，包括刺激，加速或重新 活化毛髮之生殖力。 “治療禿髮”係指 (i) 防止易罹患禿髮之動物禿髮；和/或 (ii) 抑制，延阻或減少禿髮；和/或 (iii) 促進毛髮生長；和/或 (iv) 延長毛髮週期之生長期；和/或 Ο)將毳毛轉變成終端毛髮生長。終端毛髮是指毛囊 深植於真皮層中之粗糙，具黑色素的長毛髮。而另一方 面’毳毛則為其毛囊淺植於真皮層中之光滑，纖細，不 具黑色素的短毛髮。隨著禿頭進展，終端毛髮逐漸變成 毳毛。 經濟部智慧財產局員工消免合作社印説 發明方法 ，本發明係關於在動物中治療禿毛或促進毛髮生長之 方法，包括對所述之動物施用一有效劑量之吡咯啶衍生 物。 本方法對雄性型禿、老年性禿、區域性禿、伴隨基 ______ 第12頁 本紙乐尺度遴用中國國家標準（CNS ) A4規格U10X297公釐） 501931 第八七一〇八七七四號專利申請案 明書暨f請專莉'範· 五、發明説明（
本皮膚損傷或腫瘤之先髮、由癌症治療如化療與輻射而 產生之$髮以及因系統Μ調，如營養失調與體内分泌 失調造成之禿髮尤其有效。 本發明轰__學組成铷 本發明亦係關於一包括以下之藥學組成物·· (0在動物體身上施予一有效劑量之吡咯啶衍生物 以治療禿毛或促進其毛髮生長，與 (Η) 一藥學上可接受之載體。 吡各症衍生物 用於本發明之方法與藥學組成物中之吡咯啶衍生物 為-低分子量’對FKBP型之免疫非林具親合力之小分 子’如FKBP12 〇當此化合物與FKBp型之免疫非林接入 時，它可抑制脯胺醯肽基順·反異構酶之活性。意外地: 發現此化合物亦可刺激毛髮生長。此化合物不具任何明 顯之非免疫抑制活性。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :…——«I- S.1 ............ -—-11 -hi --- 訂 經濟部智.¾財/i局員工涌費合作社印製 頁 3 繼 A Ns cl /\一率 橾 家 國 國 中 用 遑 削 1297/ X ο 501931 第八七一〇八七七四號專利申請案
五、#龄忍月請Γ範Γ正本
吡洛淀衍生物可為式I之化合物 式I
經濟部智慧財產局—工消費合作杜印製 或一藥物學上可接受之鹽類 '酯類，或是其溶合物，其 中： I是CrC9之直鏈或支鏈烷基，之直鏈或支鏈烯 基組成，（VC8環烷基，CVCV環烯基或ΑΓι，其中此Rl邛 有或無一或多個獨立選自Ci-Cs之垸基，c2.C6烯基，c3-cs 環燒基’ Cs-C7環缔基’羥基及Ar2之取代基； Aq和Αι:2是自1-蓁基，八蕃基，2_吲哚基，n丨嗓基， 2- 決喃基，3-決喃基，2-噻嗯基，3_噻嗯基，2·也淀基， 3- 比啶基，4-毗啶基，與苯基中任意擇一組成，其中此 可有或無一或多個擇自鹵素，羥基，硝基，三氟甲基，crC6 之直鏈或支鏈垸基，（VC6之直鏈或支鏈埽基，CrC4熄 氧基，C^C：4烯氧基，苯氧基，苯甲基氧基，和氨基之取 代基； · X 為 0，S，CH2 或，h2 ; Y為0或NR2，其中R2是氫或燒基；且 z為crC6之直鏈或支鏈烷基，或c2-C6之直鏈或支鏈 第14頁 (請先33讀背Vg之注意事項鼻填寫本育) 瓣 .......... ----——i III f ir —1 —1 i_ll gill -- -I- —-* 501931 A7 第八七一〇八七七四號專利申請案 B7 說明蔷暨甲請專衬範la修:£末----1 - - 9Γ年u修正~ 五、發明説明（） (请先閲讀背面之注意寧項再填寫本I) 埽基所組成；其中之z可有或無一或多個擇自Aq，C3-C3 環烷基，及之直鏈或支鏈烷基或具有c3-c8環烷取 代基之C2-Cs之直鏈或支鏈烯基；或Z為一片斷 0 -Q-U-X2-R* «3 其中： R3是有或無C3-C3環烷基或Aq取代基之之直鏈 或支鏈燒基； x2為〇或NR5，其中r5可為氫，crc6之直鏈或支鏈 燒基，和C2-C6之直鏈或支鏈.烯基；且 1可為苯基，苯甲基，CrC5之直鏈或支鏈烯基’ c2-C5之直鏈或支鏈烷基，具苯基取代基之CrC5之直鏈或支 鏈烷基，及具苯基取代基之c2-c5直鏈或支鏈燒基。 於式I之較佳實施例中，Z與I為親脂性° 在式I之最佳實施例中，化合物係擇自下列族群： (25)-1-(3,3-二甲基-1,2-二酮戊基）-2-也洛違羧酸3-苯 經濟部智毪財4局8工消費合作社印製 基-1 -丙基醋， (25)-1-(3,3-二甲基-1,2-二酮戊基）-2-说略症羧酸3-苯 基·-1 -丙基-2 - (E)-缔酿； (2S)小（3,3-二甲基-1,2-二酮戊基）-2-说洛淀羧酸3_ (3,4,5-三甲氧基苯基）1·丙基酯； (25)-1-(3,3-二甲基-1,2-二酮戊基）-2-也洛症羧酸3- ________ 第 15 頁 ____ 本紙張尺度通用中國國家揲準（CMS ) Μ規格（2丨0X297公釐） 501931 A7 第八七一〇八七七四號專利申請案 說明書暨f秦專初藏面择正本 ΨΓψΤΚΨΈ. 五、發明説明（） (3,4,5-三甲氧基苯基）-1-丙基-2-(£)-烯酯； (請先¾讀背*之注意w.項异填寫恭頁) (2S)-1-(3,3-二甲基-1,2-二酮戊基）-2-吡咯啶羧酸3-(4,5-二氯苯基）-1-丙基酯； (25)-1-(3,3-二甲基-1,2-二酮戊基）-2^比咯啶羧酸3-(4,5-二氯苯基）-1-丙基-2-(E)-烯酯； (25)-1-(3,3-二甲基-1,2-二酮戊基）-2-毗咯啶羧酸3-(4,5-次甲二氧苯基）-1-丙基酯； (25)-1:(3,3-二甲基-1,2-二酮戊基）-2-毗咯啶羧酸3-(4,5· 次甲二氧苯基）-1-丙基-2-(E)-烯酯； (25)-1-(3,3-二甲基-1,2-二酮戊基）-2^比咯啶羧酸3-環 己基·1-丙基酯； (25)-1-(3,3-二甲基·1,2-二酮戊基）·2-吡咯啶羧酸3-環 己基-1-丙基-2-(Ε)-諦酯； (25)-1-(3,3-二甲基-1,2-二酮戊基）-2-毗咯啶羧酸 （li?)- 1.3- 二苯基-1-丙基酯； (2S)-1-(3,3-二甲基-1,2-二酮戊基）-2-吡咯啶羧酸 （li?)- 1.3- 二苯基-1-丙基-2-(E)-缔酯； 經濟部智惡財是局員工消脅合作社印製 (25)-1-(3,3-二甲基-1,2-二酮戊基）-2-毗咯啶羧酸 （li?)- -1-環己基-3-苯基-1-丙基酯； (2S)-1-(3,3-二甲基-1,2-二酮戊基）-2-吡咯啶羧酸 （li?)-1-環己基-3-苯基-1-丙基-2-(E)-婦酯； · (25)-1-(3,3-二甲基-1,2-二酮戊基）-2-毗咯啶羧酸 （1R)-1-(4,5-二氯苯基）-3-苯基-1-丙基酯； (25)-1-(1,2-二酮-2-環己基）乙基-2-吡咯啶羧酸3-苯基- _第顏 _ t S m ( CNS ) A4^ ( 210 X 297^4 )~ 501931 A7 第八七一〇八七七四號專利申請案 87 說明書暨申請專利fe圍修il本 91年5 m— 五、發明説明（） 1-丙基酯； ' (請先5a讀背面之注意事項再填寫本I) (2S)-Ml,2-二酮-4-環己基）丁基-2-毗咯啶羧酸3-苯基-1-丙基酯； (25)-1-(1,2-二酮-2-[2·呋喃基])乙基-2-毗咯啶羧酸3-苯 基-1 -丙基酯； (25)-1-(1,2·二酮-2-[2-嘍嗯基])乙基-2-毗咯啶羧酸3-苯 基-1-丙基酯； (2S)-1:(1,2-二酮-2-[2-噻唑基])乙基-2-吡咯啶羧酸3-苯 基-1-丙基酯； (2S)-1-(1,2-二酮·2-苯基）乙基-2-吡咯啶羧酸3-苯基-1-丙基酯； (25)-1-(3,3-二甲基-1,2-二酮戊基）-2-毗咯啶羧酸1,7-二 苯基-4-庚基ί旨； (2S)-l-(3,3-二甲基-1,2-二酮-4-羥基丁基）-2-吡咯啶羧 酸 3-苯基-1-丙基酯； (2S)-1-(3,3-二甲基·1,2-二酮戊基）-2-毗咯啶羧酸 3-苯 基-1-丙基羧胺； ¾濟部智慧財產局員工消f合作社印t 1-[1-(3,3-二甲基-1,2-二酮戊基）-L-膽胺酸]-L-苯丙胺酸-乙酯； 1-[1-(3,3-二甲基-1,2-二酮戊基）丄-脯胺酸]-1^白胺酸乙 酯； ‘ 1-〇(3,3-二甲基-1,2-二酮戊基）-L-脯胺酸]-L-苯甘胺酸 乙酯； 1-[1-(3,3-二甲基-1,2-二酮戊基）-L-脯胺酸]-L-苯丙胺酸 第17頁 ^ t m m ( CNS ) ( 210X 297^ ) A7 B7 501931 第八七一〇八七七四號專利申請案 五、發明説明(） 乙酯； 1-[1-(3,3-二甲基-1，2-二酮戊基）丄-脯胺酸]丄-苯丙胺酸 苯基酯； 1-[1-(3,3-二甲基-1,2-二酮戊基）-L-脯胺酸]丄-苯基丙胺 酸苯甲基酯； 1-[1-(3,3-二甲基-1,2-二酮戊基）-L-脯胺酸]-L-異亮胺酸 乙酯；與 其藥學上可接受之鹽類、酯類，或是其溶合物。
式II
此外，吡洛淀衍生物亦可為式II之化合物 式II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或一藥學上可接受之鹽類、酯類，或是其溶合物，其中： Ri是之直鏈或支鏈烷基，C2-C9之直鏈或支鏈烯 基組成，C3-C8環烷基，C5-C7環烯基或Aq，其中此Ri可 有或無一或多個獨立選自CVCe之烷基，C2-Cs烯基，C3-C8 環烷基，C5-C7環烯基，羥基及Ar2之取代基；
Aq與Ar2可為下列任意一組成：1-蕃基，2-蕃基，2-蚓嗓基，3-吲嗓基，2-決喃基，3-呋喃基，2-嗓嗯基，3- 第18頁 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 501931 第八七一〇八七七四號專利申請案 A7 "^1毐暨屮姊專对範g哆里本 -—-----?r芊·5 j·!修止___ 五、發明説明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 樣嗯基，2-说啶基，3·吡啶基，4-毗啶基與苯基，所述Aq 為可有或無一或多個擇自下列之取代基，包括··氫，鹵 素，羥基，硝基，三氟甲基，Cl-C6之直鏈或支鏈烷基， CVC6之直鏈或支鏈婦基，Cl-c4之烷氧基，C2-C4#氧基， 苯氧基，苯甲基氧基與氨基； Z可為C「C6之直鏈或支鏈垸基，或c2-C6之直鏈或支 鏈烯基任意組成；此Z具有一個或多個擇自以下之取代 基：Ai^ ’ C3-C8之環燒基，（^-(：6之直鏈或支鏈烷基，或 具C3-C3環烷取代基之c2-C6直鏈或支鏈烯基；或Z為片 斷 其中： R3疋有或播C3-C8%·燒取代基或Aq取代基之C i - C 9直 鏈或支鏈烷基； X2為0或NR5，其中R5可為氫，cvc6之直鏈或支鏈 烷基，和c2-c6之直鏈或支鏈烯基；且 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 心可為苯基，苯甲基基，CVQ之直鏈或支鏈婦基，C2-C5 之直鏈或支鏈烷基，具苯基取代基之直鏈或支鏈烷 基，與具苯基取代基之c2-c5直鏈或支鏈烷基。 於式II之較佳實施例中，K可自下列擇一組成：cr C9之直鏈或支鏈烷基，2-環己基，4-環己基，2-呋喃基， 2-噻嗯基，2-噻唑基與4-羥基丁基。 於式Π之另一較佳實施例中，Z與I為親脂性。 第19頁 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐） 501931 第八七一〇八七七四號專利申請案 S兄明雀®中讀專种範園修正本-- A7 B7 ^ΤψΤΤΓψΈ： 五、發明説明（
式III ρ比洛症衍生物亦可為式XXVII之化合物 式III !— ΠΙ 或一藥學上可接受之鹽類、酯類，或是其溶合物，其中： Z’為片斷 裝： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中： I為CKC9之直鏈或支鏈烷基，或未取代之Aq，上 述燒基可有或無C3-C8環烷取代基或Ari取代基； X2為0或NR5，其中Rs可自氫，Cl-C6之直鏈或支鏈 垸基’或C2-C6之直鏈或支鏈婦基任意組成； L可為苯基，苯甲基基，之直鏈或支鏈烯基，C2-C5 之直鏈或支鏈烷基，具苯基取代基之直鏈或支鏈烷 基’與具苯基取代基之c2-Cs之直鏈或支鏈烷基；且 第20頁 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 睿· 501931 A7 第八七一〇八七七四號專利申請案 B7 五、發明説明（）
Aq如式II中所定義。
於式III之較佳實施例中，Z’為親脂性。 式IV
吡咯啶衍生物亦可為式IV之化合物 式IV
或一藥學上可接受之鹽類、酯類，或是其溶合物，其中： I為CfCe之直鏈或支鏈烷基，或C2-C6之直鏈或支 鏈烯基，C3-C6之環烷基，或 An組成，上述烷基可有或 無C3-Ce環烷基或Αιγ2的取代基；
Aq與 Ar2可為下列任意一組成：2-吱喃基，2-隹嗯 基，與苯基； X係選自氧和硫組成之族群中； Y為氧； Z可為（^-(：6之直鏈或支鏈烷基，或C2-C6之直鏈或支 鏈烯基任意組成；此Z具有一個或多個選自下列之取代 基·· 2-呋喃基，2-嘍嗯基，C3-C8之環烷基，毗啶基與苯 基，每一個取代基又具一或多個選自氫及（^-(：4烷氧基之 取代基。 第21頁 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂· # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 501931 A7 B7 第八七一〇八七七四號專利申請案 說明1會111暨"申"讀1_孛_利範®修賣本Tr-"L ——*..................................................................................................... "1 Ml ' —'9T 'ψ 5月―修ill 五、發明説明（） 於式IV之較佳實施例中，Z與I為親脂性。 於式IV之另一較佳實施例中，化合物可自下列擇成： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (25)-1-(3,3-二甲基-1,2-二酮戊基）-2-吡咯啶羧酸3-(2,5-二甲氧苯基）-1-丙基酯 (2S)-l-(3,3-二甲基-1,2-二酮戊基）-2-吡咯啶羧酸3-(2,5-二甲氧苯基）-1-丙基-2-(E)-烯酯 (2S)-l-(3,3-二甲基-1,2-二酮戊基）-2-毗咯啶羧酸 2-(3,4,5-三甲氧苯基）-1-乙基酯 (25)-1-(3,3-二甲基-1,2-二酮戊基）·2-吡咯啶羧酸 3-(3-p比淀基）-1 -丙基酉旨 (25)-1-(3,3-二甲基-1，2-二酮戊基）-2-吡咯啶羧酸 3-(2-口比淀基）-1 -丙基醋 (2S)· 1-(3,3-二甲基-1,2-二酮戊基）-2·吡咯啶羧酸 3-(4-p比淀基）-1 -丙基酯 (25)-1-(2-三級-丁基-1,2-二酮乙基）-2-吡咯啶羧酸3-苯 基-1-丙基酯 (25)-1-(2-環己乙基-1,2-二酮乙基）-2-吡咯啶羧酸 3-苯 基-1 -丙基醋 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (25)-1-(2-環己乙基-1,2-二酮乙基）-2-吡咯啶羧酸3-(3-毗啶基）-1-丙基酯 (25)-1-(2-三級-丁基-1,2-二酮乙基）-2-吡咯啶羧酸3-(3-毗啶基）-1-丙基酯 (25)-1-(3,3-二甲基-1,2-二酮戊基）-2-吡咯啶羧酸3,3-二 苯基-1-丙基酯 第22頁 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 501931 A7 B7 芬一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第八七一〇八七七四號專利申請案 H着豎_ 1·"零園修止本-* ^ H _ί 發明説明（） (25)-1-(2-環己基-]l，2-二酮乙基）-2^比咯違羧酸3-(3-吡 啶基）-1-丙基酯 (2S)-N-([2-噻嗯基]葡氧基）峨咯啶羧酸3-(3-吡啶基 丙基酯 (25)-1-(3,3-二甲基·1，2-二酮丁基）-2-说咯啶羧酸 3,3-二 冬基-1 -丙基酉旨 (25)-1-環己基葡氧基-2-吡咯啶羧酸3,3-二苯基-1-丙基 酯 (25)-1-(2-噻嗯基）葡氧基）-2-毗咯啶羧酸3,3_二苯基-1-丙基醋*與 其藥學上可接受之鹽類、酯類，或是其溶合物。 於式IV之較佳實施例中，此化合物係選自下列： (2S)-l-(3,3·二甲基-1,2-二酮戊基）-2-毗咯啶羧酸3-(3-p比淀基）-1 -丙基S旨， (2S)-1-(3,3-二甲基-1,2-二酮戊基）-2-毗咯啶羧酸3-(2-吡啶基）-1-丙基酯； (250-1-(2-環己基-1,2-二酮乙基）-2-毗咯啶羧酸3-(3-毗 啶基）-1-丙基酯；與 其藥學上可接受之鹽類、酯類，或是其溶合物。 於式IV之最佳實施例中，此化合物為（25)-1-(3,3·二 甲基-1,2-二酮戊基）-2-吡咯啶羧酸 3-(3 -毗啶基）-1-丙基 酯，與其藥學上可接受之鹽類、酯類，或是其溶合物。 第23頁 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 第八七一〇八七七四號專利申請案 A 7 B7
發明説明(
或者，吼咯啶衍生物也可為式vt化合物 式V
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或-藥學上可接受之鹽類、酿自，或是其溶合物， 其中： V為C，N或S。 Α與Β’及V以及其個別連接之氮與碳原子形成一 $ 至7環的飽和或不飽和雜環，除了 v之外，此雜環上可 自0，S，S〇，S02，N，NH，或NR中任意擇一或多個異 元子組合而成； R為C「C9之直鏈或支鏈烷基，C2-C9之直鏈或支鏈缔 基，C3-C9之環燒基’ C5_C7之環烯基或Aq組成，上述之 R可有或無一或多處選自下列之取代基：_素，鹵烷基， 羰基，羧基，羥基，硝基，三氟甲基.，之直鏈或支 鏈烷基，cvc6之直鏈或支鏈烯基’ CKC4之烷氧基，c2-c4 之烯氧基，苯氧基，苯甲基氧基，硫代烷基，烷硫基， 硫氫基’氨基’燒氣基’氛燒*基’胺羧基與Al*2 ; Ri為Ci-Cg之直鏈或支鏈燒基，C2-C9之直鏈或支鏈缔 基，C3-C8i環坡基’ [5义7之％烯基或Ar!組成’上述之 第24頁 -裝： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· f 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(2!〇X297公釐） 501931 第八七一〇八七七四號專利申請案 b7 111111 "説Ά S7屮清專不4¾國修止本 ............. 91年了月修on~ 五、發明説明（） I可有或無一或多處選自下列之取代基：CVC6烷基，c2-C6之烯基，C3-C8之環烷基，C5-C7之環烯基，羥基與Ar2 ; 與Ar2是脂肪族或芳香族之單、雙或二環之碳多衣 或雜環，而此雜環可以是有或無一或多個取代基’各環 之大小為5-8元環；雜環中含1至6個異原子，乃由〇 ’ N，S任意組合而成； X 為 0，S，CH2 或 H2 ; Y為0或NR2，而R2為氫或CrC6之烷基；且 Z可為Ci.Ce之直鏈或支鏈烷基，或C2-C6之直鏈或支 鏈烯基任意組成；此Z具有一個或多個選自下列之取代 基：An，C3-C8之環烷基，CrQ之直鏈或支鏈烷基或具C^Cs 環烷取代基之c2-c6直鏈或支鏈婦基·，或Z為片斷 0 —C-^-Xg·"^4 其中： R3是有或無C3-C8環烷取代基或An取代基之Ci-Cg直 鏈或支鏈烷基； x2為0或NR5，其中r5可為氫，cvc6之直鏈或支鍵 燒基，和C2-C6之直鏈或支键烯基；且 R4可為苯基，苯甲基基，（：「(：5之直鏈或支鏈烯基’ C2-Cs 之直鏈或支鏈烷基，具苯基取代基之Ci-Cs直鏈或支鏈燒 基，與具苯基取代基之c2-c5直鏈或支鏈烷基。 第25頁 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐） 裝： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 501931 A7 第八七一〇八七七四號專利申請案 B7 "_說明喜暨申請專利範圍修·止本 _年__,__月"修里 五、發明説明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於式I至v中所有的化合物皆具有不對稱中心因而 可合成為立體異構物之混合物。每個立體異構物可藉著 選用具光學活性之起始物，或在適當之合成階段分離含 外消旋與非外消旋中間產物之混合物，或是分離式I至 式V之化合物。已知式I至式V之化合物包含個別的立 體異構物與立體異構物之混合物（外消旋與非外消旋）。較 好是，在本發明之藥學組成物與本發明方法中所使用的 為S-立體異構物。 说洛淀衍生物之合成 式I至V之化合物可藉由許多已建立之化學轉換方 式之合成步騾來製備。本發明化合物之一般合成步驟如 流程I所示。如流程I所示，藉著讓L-脯氨酸甲酯與甲 基草醯氯反應來製備Ν-乙醛醯基酺氨酸衍生物。所得草 醯酯可與許多親碳物質反應以得中間化合物。之後這些 中間化合物可再與各種醇類，胺類，或受適當保護之氨 基酸反應以獲得本發明之脯氨酸酯及胺類化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第26頁 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 501931 A7 第八七一〇八七七四號專利申請案 ^ B7 Μ ^ Ψ if 4- M ^ 111 ^ 91 五、發明説明（)
流程I 〇
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 具取代基之醇類的合成可藉有機合成領域中熟習技 藝人士所知之許多方法來製備。如流程II所示，讓烷基 或芳香基醛類與三苯膦烷叉基乙酸甲酯反應可得同樣產 物苯丙醇以提供許多類之反式-肉桂酯；稍後可將這些化 合物與過量之氫化鋰鋁反應而還原為飽和醇類，或先以 氫化催化劑將雙鍵還原，再接著將以適當還原劑將飽和 第27頁 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 501931 第八七一〇八七七四號專利申請案 A7 B7 五、發明説明（）
酯還原。或者，將以二異丁基鋁氫化物將反式-肉桂酯還 原成（E)-晞丙醇。 流程II R-CHO Ph3P=CHCOCH3 /%^COCH3 Li(AlH4) 〆 THF R
H2, Pd/Cl
Li(AlH4) or Diisobutyiaiuminum Hydride 、C00CH3 (請先閲讀背l·®之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 長鏈醇之製備可藉由將苯甲酸及分子量更高的醛類 同化來增長其瑗鏈。或者，也可藉由轉化相對之苯乙酸 與分子量更高的酸，以及苯乙基與分子量更高之醇類來 製備這些醛類。 對FKBP12的親和力 在本發明方法與藥學組成物中之化合物對FK506接 合蛋白質，尤其是FKBP12，具有親和力。此親和力可由 測量FKBP的脯氨醯肽基順·反式異構酶之抑制活性而得 知0 Ki測試步驟 用於本發明方法與藥學組成物中之化合物其肽基·脯 第28頁 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X 297公釐) 501931 第八七一〇八七七四號專利申請案 說明軎暨"申請專利範因修本- A7 B7 五、發明説明( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氨醯異構酶（旋轉酶）之抑制活性可用文獻上之已知方法評 估（Harding et al·，Nature，i 989, 341 :75 8-760; Holt et al•又 dm· Sgc·’ 115，：9923-9938)。所得之這些具代表性 化合物之表面Ki值列於表i中。 在一示範受質，N-琥珀醯-丙胺酸一丙胺酸一脯胺酸 一苯丙胺酸一對一硝基醯苯胺，其中丙胺酸一脯胺酸鍵 之順一反式異構化以胰凝乳蛋白酶一聯結分析法中之分 光光度法監測，可自反式起始物產生對-硝基醯苯胺^數 據之分析結果發現反應速率與抑制劑濃度成一級反應關 係，因而求出表面Ki值。 在一塑膠容器中加入95〇毫升之冰涼分析緩衝溶液 (25 mM HEPES，ρΗ7,·8，1〇〇 mM NaCl)，10 毫升 FKBP(2.5 mM 溶於 10 mM Tris-Cl ρΗ7·5，100 mM NaCl，1 mM 二 硫醇蘇糖），25毫升之胰凝乳蛋白酶（5〇毫克/毫升溶於i mM鹽酸）’與1〇毫升溶於二甲亞颯中不同濃度之預測試 之化合物。反應在加入5毫升之受質（N•琥珀醯一丙胺酸 一丙胺酸一脯胺酸—苯丙胺酸一對一硝基醯苯胺，5毫 克/笔升溶於含2.35 mM氯化鋰之三氟乙醇中）後即行啟 始。 在波長390 nm之吸光度對應時間用分光光度儀監測 90秒後，吸收對應時間之數據檔案可決定速率常數β 第29頁 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(2丨〇>< 297公楚) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) >裝· 訂. 501931 A7 第八七一〇八七七四號專利申請案 B7 五、發明説明（）
表I
體外測試結果-式I至V
>裝： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 編號 Ri Z Ki 1 1，1-二甲基丙基 3-苯丙基丙基 42 2 U-二甲基丙基 3-苯基-丙-2-(E)-烯基 125 3 l，l-二甲基丙基 3-(3,4,5-三甲氧苯基)丙基 200 4 U-二甲基丙基 3-(3,4,5-三甲氧苯基)丙-2-65 (E)4希基 5 U-二甲基丙基 3-(4,5-亞甲二氧基)苯丙基170 6 U-二甲基丙基 3-(4,5-亞甲二氧基)苯丙-2-1 60 (E)-烯基 7 U-二甲基丙基 3-環己丙基 200 8 l，l-二甲基丙基 3-壤己丙-2-(E)-婦基 600 9 U-二甲基丙基 (1R)-1，3-二苯基4-丙基 52 10 2-吱喃基 3-苯丙基 4000 11 2-噻嗯基 3-苯丙基 92 第30頁 丨訂· 聲 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 501931 A7 第八七一〇八七七四號專利申請案 B7 明 $ 暨申 if^ ^ 91 -ΐ- 5 丌修正 五、發明説明（） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表1(繼續） 體外測試結果-式I至V 編號Rt Z K{ 12 2-噻唑基 3-苯丙基 100 13 苯基 3-苯丙基 1970 14 U-二甲基丙基 3-(2,5-二甲氧基)苯丙基 250 15 1，1-二甲基丙基 3-(2,5-二甲氧基）苯丙-2-450 (E)-烯基 16 U-二甲基丙基 2-(3,4,5-三甲氧苯基)乙基 120 17 U-二甲基丙基 3-(3-p比淀基)丙基 5 18 U-二甲基丙基 3-(2^比啶基)丙基 195 19 U-二甲基丙基 3-(4^比啶基)丙基 23 20 環己基 3-苯丙基 82 21 三級··丁基 3-苯丙基 95 22 環己乙基 3-苯丙基 1025 23 環己乙基 3-(3-说啶基)丙基 1400 24 三級-丁基 3-(3-p比淀基)丙基 3 25 U-二甲基丙基 3,3-二苯丙基 5 26 環己基 3-(3-p比症基)丙基 9 27 2·隹嗯基 3-(3-说啶基)丙基 1000 28 三級-丁基 3,3-二苯丙基 5 29 環己基 3,3-二苯丙基 20 30 2-屢嗯基 3,3-二苯丙基 150 施用途徑 第31頁 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I裝· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210Χ297公釐)
501931 第八七一〇八七七四號專利申請案 屮蜻幸利11範圍· 五、發明説明（） 、為了有效地治療禿髮或促進毛髮生長，用於本發明 万法與藥學組成物中之化合物必須對目標區域迅速地作 用。為了達成此目的，化合物以表面塗敷施予皮膚為 佳。 作為皮膚之表面施予，化合物可採將之混入或溶於 適▲油膏中之處方方式，例如，含下列一或多種之健人 物：礦物油，液態礦脂，凡士林，丙二醇，聚氧乙缔， 聚氧丙烯化合物，乳化蠟與水◎另—方面，化合物可採 將具活性之化合物之混入或溶於適當乳液或乳霜中之處 方方式，例如，含下列一或多種之混合物：礦物油，脫 水山梨醇-硬脂酸酯，聚脫水山梨醇，鯨蠟醇酯蠟， 鯨蠟芳香基醇，2-辛基十二烷醇，笨甲基基醇與水。 本發明亦可以藥學領域中眾所熟知的其它施用方式 來使用。 劑量在0.1毫克至約10,000毫克以上之活性成分化合 物均可有效治療上述之情況，而又以〇 J毫克至1〇〇〇毫 克之劑量效果較佳。每一特定患者所須專用劑量視許多 因素而定，包括所用化合物的活性；患者的年齡，體重， 一般健康狀況，性別與飲食；處理的時間；排泄之速率； 其它藥物影響；正在治療之特殊疾病之嚴重程度；與處 理的方法。一般的典型，體外劑量-效應的結果可當作在 患者身上施用正確劑量之有效指標。動物模式之研究亦 裳-· f請先閲讀背面之注意事项、再填、寫本頁) 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第3頂
五、發明説明( 第八七一 〇八七七四號專利申請案 明者豎屮i
所熟知的。 本化合物可與其#I 、 髮法化劑一起使用。而其他 髮活化劑之特殊劑量端福 視上迷之多項原因及藥物混合 有效性而定。 實施例 下述之實施例僅克，— 4惶為闊逑本發明之用，本發明並不 此而受到限制。除特別飨 月又外，所有之百分比率均 最後組成之重量當成100%。 ...........^· 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例1 基J§ (1)之合成_ …幾酸甲甚酿 '谷於供水一氯甲烷的脯胺酸甲基酯鹽酸鹽（3.08克； 18·6毫莫耳)之/谷液在下加入三乙胺(3 92克，孤％毫 莫耳’ 2· 1 eg)。加畢後’所形成之稠狀物在充氮下攪拌工5 刀鐘然I滴滴加入含有甲基草酸氯（3 2〇克；％ 12毫 莫耳）之一氯甲燒（45毫升）。所得之混合物在〇。〇下攪拌 1 ·5小時、纟k過濾除去固體後，有機層分別用水洗滌，並 經硫化鎂乾燥與濃縮。所得之粗產物以5()% @乙酸乙醋 之溶劑冲提進行硬膠層析純化可得3.52克（88%)的紅 色油狀物。含有醯胺的順及反旋轉異構物。反式旋轉異 >·2·裱啶羧酸 1苯某-1-丙 訂 第33頁 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格⑽㈣7公爱) 501931 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第八七一〇八七七四號專利申請案 -咖者暨中搰專利範·本-^-------- 9ΤίΜ膽止， 五、發明説明（） 構物的 lH NMR (CDC13) : δ 1.93(dm，2Η) ; 2.17(m，2Η); 3.62(m，2H) ; 3.71(s，3H); 3·79，3.84(s，3H total); 4.86(dd， 1H，J = 8.4, 3.3) 〇 (2S)-1-(1.2-二酮- 3.3-二甲基戍某12-毗咯啶羧酸甲基酯 溶於30毫升四氫呋喃的（2S)-1-(1,2-二酮甲氧乙 基）-2-毗咯啶羧酸甲基酯（2.35克；10.90毫莫耳）之溶液 冷卻至-78°C後，加入14·2毫升的氯化1,1-二甲基丙基鎂 之1·0 Μ四氫呋喃溶液。所形成之均相混合物於-78°C攪 拌三小時後，將反應混合物倒入飽和氯化銨 （100毫升） 水溶液終止反應，以乙酸乙酯萃取有機層，經水洗、乾 燥和濃縮，所得之粗產物以矽膠管柱層析分離，所用之 沖提溶劑為含25%乙酸乙酯之正己烷，可得2.10克 （75%) 之無色油狀草酸酯產物。1H NMR (CDC13) : δ 0.88(t，3H); 1.22, 1.26(s，3H each) ; 1.75(dm，2H) ; 1·87-2·10(ιη，3H); 2.23 (m, 1H)； 3.5 4(m, 2H)； 3.76(s, 3H)； 4.5 2(dm5 1H? J = 8.4, 3.4) 〇 (2S)-1-(1，2-二酮-3,3-二甲基戊基）-2-吡咯唸淼鹼 (23)-1-(1，2-二酮-3,3-二甲基戊基）-2-啦哈淀複酸甲基酯 (2.10克；8.23毫莫耳），1N之氫氧化鋰（15毫升），與 甲醇（50毫升）之混合溶液在〇°C下攪拌3〇分鐘後，在 室溫下隔夜撥拌®反應混合物以1N鹽酸酸化至pH = l， 以水稀釋並用1〇〇毫升二氣甲烷萃取，有機層以食鹽水 第34頁 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝· 訂. t, 501931 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第八七一〇八七七四號專利申請案 兒明4鳖申清專：五、發明説明（ 清洗、並濃縮可得1·73克（87%)的雪白固體產物，此 產物不需進一步純化。1H NMR (CDC13): δ 0.87(t，3H；); 1.25(s? 3H each)； 1.77(dm? 2H) ； 2.02(m5 2H) ； 2.17(mj 1H); 2·25(ιη，1H); 3.53(dd，2H，J=10.4, 7.3); 4.55(dd，2H， J = 8.6, 4.1) 〇 二甲_碁二1，2-二酮戊基卜2-痕啶硫代醴 2-策某-1-乙其 酯（10) 在10毫升1-(1,2-二酮-3,3-二甲基戊基）-2-毗咯羧酸 (241毫克；1.0毫莫耳）之二氯甲烷溶液中加入二環己基 碳化二亞胺（226毫克；1·1亳莫耳攪拌反應混合物5 分鐘後，將溶液降至0°C，並加入5亳升内含苯基硫醇（138 毫克；1.0毫莫耳）與4-二甲基胺毗啶（6毫克）之二氯甲 烷溶液《反應物回溫至室溫並隔夜攪拌。反應混合物過 濾，濾液在真空中濃縮，所得粗產物由快速層析法純化 (10:1正己烷：乙酸乙酯）可得302毫克（84%)之油狀產物 10。4 NMR (CDC13 ； 300 MHz) ： δ 0.85(t, 3H? J = 7.5)； 1.29(s，3H) ; 1.31(s，3H) ; 1·70-2·32(πι，6H) ; 2.92(t，2H， J = 7,4);3.22(t，2H，J = 7.4); 3.58(m，1H); 7,23-7.34(m，5H)。 C20H27NO3S-0.4H2O 之分析計算：c，70·37 ; Η，7·60 ; N， 3.80。發現：C，65·41 ; H，7·49 ; N，3·72。 實施例3 (25)-1-(3,3·二甲基-1·2-二酮戍基）·2·毗咯冷醴 3-苯基， 第35頁 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(2丨0X297公釐) {請先閲讀背面之注意事項再填'寫本頁) 501931 第八七一〇八七七四號專利申請案 A7 B7 五、發明説明（ 基酯α)之合成 酮-2-二甲氧乙基）-2-吡酸甲酷 將（25)-1-(1，2-二酮-3,3-二甲基戊基）_2.吡咯啶羧酸（6〇〇 毫克；2,49毫莫耳），與3-苯基-1-丙醇（5 〇8亳克；373毫 莫耳），二環己基碳化二亞胺（822毫克；3〇·98毫莫耳）， 掉腦續酸U90毫克；〇·8毫莫耳）及二甲基胺基说啶（1〇〇 愛克；0·8愛莫耳）之二氯甲烷（20毫升）溶液，在氮氣下隔 夜攪拌。反應混合物以矽藻土過濾除去固體，遽液在真 空中濃縮’所得粗產物由沖提層柱（25 %溶於正己燒之乙 酸乙酯）純化而得720毫克（80%)實施例14中之無色油狀 化合物。1H NMR (CDC13) : δ 〇.84(t, 3Η) ; 1·19 (s, 3Η) ; 1·23 (s, 3Η ) ； 1.70 (dm, 2Η) ； 1.98 (m, 5Η) ； 2.22(m, 1H ) ； 2.64 (m> 2H) ； 3.47 (m, 2H) ； 4.14 (m, 2H) ； 4.51 (d, 1H) ； 7.16 (m, 3H)； 7.26 (m, 2H) 0 » I I-----I---^------i I — (請先閲讀背面之注意事项再填、寫本¥0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例2 依實施例1之方法來製備下列化合物。 化合物2 : (25)-1-(3,3-二甲基-1,2-二酮戊基）-2-吡咯咬 羧酸 3-苯基·1·丙-2(五)烯酯，80%。NMR (360MHz ; CDC13): δ 0.86 (t, 3H)； 1.21 (s, 3H) ； 1.25 (s, 3H) ； 1.54-2.l(m> 5H) ; 2.10-2.37(m, 1H) ; 3.52-3.55 (m, 2H) ; 4.56 (dd，1H, JN3.8,8.9) ; 4.78-4.83 (m，2H) ; 6.27 (m, 1H) ; 6·67 (dd，1H’ J = 5.9) ； 7.13-7.50 (m, 5H)。 第36頁 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 501931 A7 B7 第八七一〇八七七四號專利申請案 «ϊ Ril Φ ϊ -i 'J Λ ® '(i^ iL 91 ^* 5 J5 五、發明説明（） |裝* * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物 3: (2S)-l-(3,3-二甲基-1,2-二酮戊基）-2-毗咯啶 羧酸3- ( 3,4,5-三甲氧苯基）-1-丙基酯，61%。4 NMR (CDCI3) : δ 0.84(t, 3H) ； 1.15 (s,3H) ； 1.24 (s,3H) ； 1.71 (dm，2H); 1·98 (m，5H); 2.24 (m,lH); 2·63 (m,2H); 3·51 (t，2H); 3.79 (s,3H) ； 3,83 (s,3H) ； 4.14 (m,2H) ； 4.52 (m,lH) ； 6.36 (s，2H” 化合物4 : (2S)-l-(3,3-二甲基-1,2-二酮戊基）-2-吡咯咬 羧酸3-(3,4,5-三甲氧苯基）1-丙-2(£')烯酯，66%。4以減11 (CDC13) : δ 0.85(t, 3H) ； 1.22 (s,3H) ； 1.25 (s,3H) ； 1.50-2.11 (m,5H) ； 2.11-2.40(m,lH) ； 3.55 (m,2H) ； 3.85 (s,3H) ； 3.88 (s,6H) ； 4.56 (dd,lH) ； 4.81 (m,2H) ； 6.22 (m,lH) ； 6.58 (d,lH, J = 16) ； 6·63 (s，2H)。 f 化合物5 : (25)-1-(3,3-二甲基-1,2-二酮戊基）-2-吡咯啶 羧酸3-(4,5-次甲二氧苯基）-1-丙酯，82%。4 NMR (360 MHz ； CDCI3) : δ 0.86 (t? 3H) ； 1.22 (s?3H) ； 1.25 (s,3H)； 1.60-2.10 (m，5H) ; 3.36-3.79 (m，2H) ; 4.53 (dd，lH， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 J = 3.8,8.6)； 4.61-4.89 (m,2H)； 5.96 (s,2H) ； 6.10 (m,lH)； 6.5 7 (dd,lH? J = 6.2?15.8) ； 6.7 5(d? 1 H, J-8.0) ； 6.8 3 (dd,lH, J = 1.3,8.0) ; 6.93 (s，1H)。
化合物6: (25)-1-(3,3-二甲基·1,2-二酮戊基）-2-吡咯啶 羧酸3-(4,5-次甲二氧苯基）1-丙-2(五)烯酯，82%。4 NMR 第37頁 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 501931 第八七一〇八七七四號專利申請案 說明I暨▼ ^專利▲圍修止本 -9T华_5月修止- 五、發明説明（） (360 MHz ； CDC13) : δ 0.86 (t, 3H) ； 1*22 (s, 3H) ； 1.25(s, 3H)； 1.60-2.10 (m, 5H) ； 2.10-2.39 (m, 1H) ； 3.36-3.79 (m, 2H)； 4.53(dd,lH, J = 3.8,8.6) ; 4.61-4.89 (m，2H) ; 5·96 (s,2H); 6.10(m,lH) ； 6.57 (dd,lH, 1 = 6.2,15.8) ； 6.75 (d,lH,J = 8.0)； 6.83(dd,lH, J = 1.3,8.0) ; 6.93(s，1H” 化合物8: (2S)-l-(3,3-二甲基-1,2-二酮戊基）-2-吡咯啶 羧酸3-環己基-1-丙-2(五)烯酯，92%。4 NMR (360MHz ; CDCI3) : δ 0.86 (t, 3H) ； 1.13-1.40 (m + 2 singlets, 9H total)； 1.50-1.87 (rrx, 8H) ； 1.87-2.44 (m, 6H) ； 3.34-3.82 (m, 2H)； 4.40-4.76 (m, 3H) ； 5.35-5.6 (m, 1H) ； 5.60-5.82 (dd, 1H, J = 6.5, 16” 化合物9 : (25)-1-(3,3-二甲基-1,2-二酮戊基）-2-毗咯啶 羧酸（1R)-1,3-二苯基-1-丙基酯，90%。^HNMRGeOMHz ; CDCI3) : δ 0.86 (t, 3H) ； 1.20 (s,3H) ； 1.23 (s,3H) ； 1.49-2.39 (m,7H) ； 2.46-2.86 (m,2H) ； 3.25-3.80 (m,2H) ； 4.42-4.82 ； 5.82 (td,lH, J = 1.8, 6.7) ； 7.05-7.21 (m,3H) ； 7.21-7.46 (m,7H)。 化合物10: (25)-1-(1,2-二酮-2-[2-呋喃基])乙基-2-毗咯 啶羧酸 3-苯基-1-丙基酯，99%。4 NMR (300 MHz ; CDC13): δ 1·66-2·41 (m，6H) ; 2.72 (t，2H, J = 7.5) ; 3·75 (m，2H) ; 4·21 (m,2H) ; 4.61 (m,lH) ; 6·58 (m，lH) ; 7.16-7.29 (m，5H) ; 7.73 第38頁 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐） -裝： (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 訂· t 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 501931 第八七一〇八七七四號專利申請案 说明去暨屮褚專利範醉_歧止本 A7 B7 五、發明説明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (m,2H” 化合物U: (25)-1-(1,2-二酮-2-[2-噻嗯基])乙基-2-吡咯 啶羧酸3-苯基小丙基酯，81%。4 NMR (300 MHz ; CDC13): δ 1.88-2.41 (m, 6H)； 2,72 (dm,2H)； 3.72 (m,2H)； 4.05 (m,lH)； 4.22 ； 4.64 (m,lH) ； 7.13-7.29 (m,6H) ； 7.75 (dm,lH)； 8.05 (m，lH) 0 化合物13 : (25)·1-(1，2-二酮·2-苯基）乙基-2-吡咯啶羧 酸 3-苯基小丙基酯，99%。4 NMR (300 MHz ; CDC13) : δ 1.97-2.32 (m, 6H) ； 2.74 (t, 2H, J = 7.5) ； 3.57 (m, 2H) ； 4.24 (m, 2H) ； 4.67 (m, 1H) ； 6.95-7.28 (m, 5H) ； 7.51-7.64 (m, 3H)； 8.03-8.09 (m，2H)。 化合物14 : (2S)-l-(3,3·二甲基-1，2-二酮戊基）-2-吡咯 啶羧酸3-(2,5-二甲氧苯基）-i-丙基酯，99% β 4 NMR (300 MHz ； CDC13) : δ 0.87 (t, 3H) ； 1.22 (s, 3H) ； 1.26 (s, 3H)； 1.69 (m, 2H) ； 1.96 (m, 5H) ； 2.24 (m, 1H) ； 2.68 (m, 2H) ； 3.55 (m, 2H) ； 3.75 (s, 3H) ； 3.77 (s, 3H) ； 4.17 (m, 2H) ； 4.53 (d, 1H) ; 6.72 (m，3H)。 化合物 15 : (25)-1·(3,3-二甲基-1,2-二酮戊基）-2-吡咯 啶羧酸3-(2,5·甲氧苯基）小丙-2-(E)烯酯，99%。1HNMR(300 MHz ； CDCI3) : δ 0.87 (t, 3H) ； 1.22 (s, 3H) ； 1.26 (s, 3H)； 第39頁 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂· 501931 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第八七一〇八七七四號專利申請案 B7 說1明1書堡申讀孝种|&爵修雙_本 平5 »修〇£ 發明説明（） 1.67 (m, 2H) ； 1.78 (m, 1H) ； 2.07 (m, 2H) ； 2.26 (m, 1H) ； 3.52 (m, 2H) ； 3.78 (s, 3H) ； 3.80 (s, 3H) ； 4.54 (m, 1H) ； 4.81 (m, 2H) ； 6.29 (dt, 1H, J = 15.9) ； 6.98 (s, 1H)。 化合物 16 : (25)-1-(3,3-二甲基-1,2-二酮戊基）-2-吡咯 啶羧酸2-(3,4,5-三甲氧苯基）-1-乙基酯，97%。4 NMR (300 MHz ； CDC13) : δ 0.84 (t, 3H) ； 1.215(s, 3H) ； 1.24 (s, 3H)； 1.71 (dm, 2H) ； 1.98 (m, 5H) ； 2.24 (m, 1H) ； 2.63 (m, 2H)； 3.51 (t, 2H) ； 3.79 (s, 3H) ； 3.83 (s, 3H) ； 4.14 (m, 2H) ； 4.52 (m, 1H) ; 6.36 (s, 2H” 化合物 17 : (25)-1-(3,3-二甲基-1,2-二酮戊基）-2-吡咯 啶羧酸3-(3-吡啶基）-1-丙基酯，80%。4 NMR (300 MHz ; CDCI3) : δ 0.85 (t, 3H) ； 1.23, 1.26 (s, 3H each) ； 1.63-1.89 (m, 2H) ； 1.90-2.30 (m, 4H) ； 2.30-2.50 (m, 1H) ； 2.72 (t, 2H) ； 3.53 (m，2H) ; 4.19 (m, 2H) ; 4.53 (m，1H) ; 7*22 (m, 1H) ; 7.53 (dd, 1H) ; 8.45 ° 化合物 18 : (25)-1-(3,3-二甲基-1,2-二酮戊基）-2-吡洛 啶羧酸 3-(2-毗啶基）-1-丙基酯，88%。NMR (CDC13 ; 300 MHz) : δ 〇·84 (t, 3H) ; 1.22, 1·27 (s, 3H each) ; 1.68-2.32 (m, 8H) ; 2.88 (t, 2H, J = 7.5) ; 3.52 (m, 2H) ; 4.20 (m, 2H) ; 4.51 (m， 1H) ; 7.09-7.19 (m, 2H) ; 7.59 (m, 1H) ; 8.53 (d, 1H, J = 4.9)。 第40頁 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 裝： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 501931 第八七一〇八七七四號專利申請案 八1 R7 _"丨_ Tf叫p吵中：卑划秤岡P1丨_丨|------- --------- ----------------------------------------------、·ί 3乃|务此- 五、發明說明（） (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 化合物19 ·· (25)-1-(3,3-二甲基-1,2-二酮戊基）-2-吡咯 啶羧酸 3-(4^比啶基）·;[•丙基酯，91%。iH NMR (CDC13 ; 300 MHz)* δ 6.92-6.80 (m, 4H)； 6.28 (m, 1H)； 5.25 (d, 1H, J = 5.7)； 4.12 (m, 1H) ； 4.08 (s, 3H) ； 3,79 (s, 3H) ； 3.30 (m, 2H) ； 2.33 (m, 14H) ； 1.85-1.22 (m, 7H) ； 1.25 (s, 3H) ； 0.89 (t, 3H, J = 7.5” 化合物20 : (25)-1-(2-環己基-1,2-二酮乙基）-2-毗咯啶 羧酸 3-苯基.1-丙基酯，91%。NMR (CDC13 ; 300 MHz) ·· δ 1.09-1.33 (m, 5Η) ； 1.62-2,33 (m, 12H) ； 2.69 (t, 2H, J = 7.5)；
3.15 (dm, 1H) ； 3.68 (m, 2H) ； 4.16 (m, 2H) ； 4.53, 4.84 (d, 1H total) ； 7.19 (m, 3H) ； 7.29 (m, 2H) 0 化合物 21 : (2S)-l-(2-三級丁基-1,2-二酮乙基）-2·吡咯 啶羧酸 3-苯基-1-丙基酯，92%。4 NMR (CDC13; 300 MHz): δ 1.29 (s, 9H)； 1.94-2.03 (m, 5H)； 2.21 (m, 1H)； 2.69 (m, 2H)； 3.50-3.52 (m, 2H) ； 4.16 (m, 2H) ； 4.53 (m, 1H) ； 7.19 (m, 3H)； 4.53 (m，1H) ; 7·19 (m，3H) ; 7.30 (m，2H” 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 22 : (25)-1-(2-環己乙基-1,2-二酮乙基）-2-毗咯 啶羧酸 3-苯基·1-丙基酯，97%。4 NMR (CDC13; 300 MHz): δ 0.88 (m, 2H) ； 1.16 (m, 4H) ； 1.43-1.51 (m, 2H) ； 1.67 (m, 5H); 1.94-2.01 (m，6H); 2·66-2·87 (m，4H); 3.62-3.77 (m，2H); 4.15 (m, 2H) ； 4.86 (m, 1H) ； 7.12-7.32 (m, 5H) o 第41頁 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐） 501931 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第八七一〇八七七四號專利申請案 1111111111111111 R明貧賢申請專科範圓修正本...............................................................................................................................................................................: 9Γ年—5―月:修正 五、發明説明（） 化合物 23 : (25)-1-(2-環己乙基-1,2-二酮乙基）-2-毗咯 啶羧酸 3-(3-毗啶基）-1-丙基酯，70%。4 NMR (CDC13 ; 300 MHz) ： δ 0.87 (m, 2Η) ； 1.16 (m, 4H) ； 1.49 (m, 2H) ； 1.68 (m,45H)； 1.95-2.32 (m, 7H) ； 2.71 (m, 2H)； 3.63-3.78 (m, 2H)； 4.19 (m, 2H) ； 5.30 (m, 1H) ； 7.23 (m, 1H) ； 7.53 (m,lH) ； 8.46 (m, 2H)。 化合物 24 : (25)-1-(2-三級丁基·1,2-二酮乙基）-2-吡咯 啶羧酸 3-(3-毗啶基）-1-丙基酯，83%。4 NMR (CDC13 ; 300 MHz) ： δ 1.29 (s, 9H) ； 1.95-2.04 (m, 5H) ； 2.31 (m, 1H) ； 2.72 (t, 2H, J = 7.5) ； 3.52 (m, 2H) ； 4.18 (m, 2H) ； 4.52 (m, 1H)； 7.19-7.25 (m, 1H) ； 7.53 (m, 1H) ； 8.46 (m, 2H) 0 化合物 25 ·· (25)-1-(3,3-二甲基-1,2-二酮戊基）-2-吡咯 啶羧酸 3,3-二苯基-1-丙基酯，99%。4 NMR (CDC13 ; 300 MHz) : δ 0.85 (t, 3H) ； 1.21, 1.26 (s, 3H each) ； 1.68-2.04 (m, 5H) ； 2.31 (m, 1H) ； 2.40 (m, 2H) ； 3.51 (m, 2H) ； 4.08 (m, 3H)； 4.52 (m, 1H) ； 7.18-7.31 (m, 10H) 0 化合物 26 : (2S)-l-(2-環己基-1,2-二酮乙基）-2-毗咯啶 羧酸 3-(3-毗啶基）·1-丙基酯，88%。4 NMR (CDC13 ; 300 MHz) ： δ 1.24-1.28 (m, 5H) ； 1.88-2.35 (m, 11H) ； 2.72 (t, 2H, J = 7.5) ； 3.00-3.33 (dm, 1H) ； 3.69 (m, 2H) ； 4.19 (m, 2H) ； 4.55 第42頁 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· ，可. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(2丨0X297公釐) 第八七一〇八七七四號專利申請案 „丨·丨 TV7 —说明4 ir屮1讀’專利範国修ih本---—---91~年1月修止_ 五、發明説明（） (m，1H) ; 7·20-7·24 (m, 1H) ; 8.47 (m, 2H)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物 27 : (2S)-N-([2·嘍嗯基]乙醛醯基）毗咯啶羧酸 3-(3-吡啶基）-l-丙基酯，49%。％ NMR (CDC13 ; 300 MHz): δ 1、81-2·39 (m, 6H) ; 2·72 (dm, 2H) ; 3·73 (m, 2H) ; 4.21 (m, 2H) ; 4·95 (m, 1H) ; 7.19 (m, 2H) ; 7·61 (m, 1H) ; 7·8 (d, 1H); 8·04 (d, 1H) ; 8·46 (m, 2H)。 化合物28 : (25)-1-(3,3-二甲基-1,2-二酮丁基）-2-吡咯 啶羧酸3,3-二苯基-l-丙基酯，99%β1HNMR(CDCl3;300 MHz) ： δ 1.27 (s, 9H) ； 1.96 (m, 2H) ； 2.44 (m, 4H) ； 3.49 (m, 1H) ； 3.64 (m, 1H) ； 4.08 (m, 4H) ； 4.53 (dd,12H) ； 7.24 (m, 10H> 。 化合物29 : (25)-1-環己乙醛醯基-2-毗咯啶羧酸3,3-二 苯基-1-丙基酯，91%。4 NMR (CDC13 ; 300 MHz) : δ 1.32 (m, 6H) ； 1.54-2.41 (m, 10H) ； 3.20 (dm, 1H) ； 3.69 (m, 2H) ； 4.12 (m, 4H) ； 4.52 (d, 1H) ； 7.28 (m, 10H)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物30 : (2SM-(2-噻嗯基）乙醛醯基-2-毗咯啶羧酸 3,3-二苯基-1·丙基酯，75%。1H NMR (CDC13 ; 300 MHz): δ 2.04 (m, 3H) ; 2.26 (m, 2H) ； 2.48 (m, 1H) ； 3.70 (m, 2H)； 3.82-4.18 (m, 3H total)； 4.64 (m, 1H)； 7,25 (m, 11H)； 7.76 (dd, 11H) ； 7.76 (dd, 1H) ； 8.03 (m, 1H)。 第4頂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) jvnyjl 第八七一〇八七七四號專利申請案 A7 者暨屮讀專利m圍嶸正本:--— 五、發明説明（） 91年5月修f· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例3 丙烯酸醋之一般性合成步驟，以反式-(3,3,5-三甲氧 基）肉桂酸甲酯為例。 將3,4,5-三甲氧基苯甲醛（5克；25 48毫莫耳）與（亞 甲基二冬膦基）乙酸甲酿（1〇〇克·，29.91毫莫耳）之四氫决 喃（250亳升）溶液作隔夜迴流。冷卻後，反應混合物以2〇〇 毫升乙酸乙酯稀釋並用2〇〇毫升之水洗二次，並於真空 中乾燥，濃縮。所得之粗產物經矽膠層柱作層析分離純 化’並以25%溶於正己烷之乙醚沖提而得5.63g(88%)之 白色固體結晶之肉桂酸鹽。iH NMR(300MHz; CDC13): δ 3.78 (s, 3Η) ; 3·85 (s, 6Η) ; 6.32 (d, 1Η，J = 16) ; 6.72 (s, 2Η) ; 7·59 (d，1H，J = 16) 〇 實施例4 從丙埽酸酯合成飽和醇之一般步驟，以（3,4,5-三甲氧 基）苯丙醇為例。 在反式-(3,3,5-三甲氧基）肉桂酸甲酯（1.81克；7.17毫 莫耳）之四氫呋喃（30亳升）溶液中，逐滴加入含氫化鋁鋰 (14毫莫耳）之四氫呋喃溶液（35毫升），並於氬氣下攪拌。 溶液加畢後，反應混合物在75乞下加熱4小時。經冷卻 後’先小心加入15毫升之2N氫氧化鈉以終止反應。繼 而加入50毫升水。所得混合物經矽藻土過濾以除去固體， 所滤除之固體再以乙酸乙酯沖洗。混合之有機層以水沖 第44頁 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 裝1 * (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· f A7 B7 91“年·，_月修_: 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 第八七一〇八七七四號專利申請案 一^明S 1屮Hfij她幽g止本___ 發明説明（） 先並於真空中乾燥’濃縮。所得之粗產物經矽膠層柱’ 以乙酸乙酯沖提作層析分離純化，而得〇 86运（53%)之 澄 m 油狀之醇。1H NMR (300 MHz ; CDC13) : δ 1.23 (br, 1Η) ’ 1·87 (m，2Η) ; 2·61 (t, 2Η，J = 7.1) ; 3.66 (t, 2Η) ; 3·80 (s, 3H) ; 3.83 (s，Η) ; 6.40 (s，2H)。 實施例5 從丙缔酸酯合成反式烯丙醇之一般步驟，以（3,4,5三 甲氧基）苯丙-2-(E)-烯醇為例。 將反式-(3,3,5-三甲氧基）肉桂酸甲酯（135克；5.35毫 莫耳）之甲苯（25毫升）溶液冷卻至-10艺後與溶於甲苯之二 異丁氫化二異丁基鋁（11.25毫升之1.〇 μ溶液，11.25毫 莫耳）反應。反應混合物在〇°C下攪拌3小時後，加入3 毫升之甲醇以終止反應，繼而加入1 N之鹽酸直至pH值 為1。 反應混合物以乙酸乙酯萃取，有機層以水洗，並 乾燥和濃縮。所得之粗產物經矽膠層柱，以25 %溶於正 己烷中之乙酸乙酯沖提作層析分離純化，而得〇.96g (8〇%) 之濃稠油狀化合物。4 NMR (360 MHz ; CDC13) : δ 3·85 (s, 3Η) ； 3.87 (s, 6H) ； 4.32 (d, 2H, J = 5.6) ； 6.29 (dt, 1H, J = 15.8,5.7) ； 6.54 (d, 1H, J = 15.8) ; 6·61 (s, 2H)。 實施例6 6隻C57黑色小鼠之體外_毛髮生長試驗 實驗A : —種说咯啶衍生物之低分子量，小分子之 第45頁 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 501931 第八七一〇八七七四號專利申請案 -f屮綃專利範圍_背里本-—---------ΤΤΨ3 ηψιετ 五、發明説明（） 非免疫抑制性之神經免疫非林FKBP配體，GPI 1046，其 再活化毛髮之性質可以6隻C57黑色小鼠展示。參照第1 圖與第2圖，將約七週大之6隻C57黑色小鼠後腿約2 乘2英叶區域之毛剃除。需小心不要造成小傷口或是下 層皮膚之擦傷。此動物由其粉紅之膚色可知其毛髮處於 生長期。現請參照第2，3與4圖，每組四隻動物分別在 其表面塗用20%丙二醇載體（第2圖），及溶於載體之10 μΜ GPI 1046 (第 3 圖）或 30 μΜ GPI 1046 (第 4 圖）。每 48 小 時施予實驗動物載體或GPI 1046(5夭中共施予3次）並任 毛髮持續生長6星期。在此期間，以剃毛區域中長出新 毛之比率作為毛髮生長之定量標準。 第2圖中顯示，施予載體之動物只於小區域有小塊 或小撮之毛生長，僅有小於3 %之剃毛之區域具有新毛生 長β相反地，第3圖顯示，施予10 μΜ GPI 1046之動物 則具明顯之毛髮生長，在所有動物中超過90 %之剃毛區 域覆有新毛生長。此外，第4圖顯示施予30 μΜ GPI 1046 之動物則基本上毛髮生長幾進全部且所剃毛之區域與未 剃毛之6隻C57黑色小鼠並無差別。 實驗Β :不同之低分子量，小分子之非免疫抑制性神 經免疫非林FKBP配體對於毛髮再活化之性質可以6隻 C57黑色小鼠展示。約55至75天大之6隻C57黑色小鼠 將其後腿約2乘2英吋區域之毛剃除。需小心不要造成 小傷口或是下層皮膚之擦傷。此動物剃毛時毛髮正處於 生長期。每組五隻動物分別於剃毛區域表面施予載體， 第46頁 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X 297公釐)~一 "" 裝： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂. f. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 501931 A7 第八七一〇八七七四號專利申請案 B 7 B] 9Γ -ΐ» 5 五、發明説明（） FK506或任一之低分子量，小分子之非免疫抑制性神經 免疫非林 FKBP 配體（GPI 1605，GPI 1046，GPI 1312，GPI 1572，GPI 1389，GPI 1511，或 GPI 1234)。實驗動物每週 處理3次，在處理開始後14天評估毛髮生長情形。以剃 毛區域中長出新毛之比率作為毛髮生長之定量標準，並 由不知情之觀察者評分，等級由0(無生長）-5(剃毛區完全 生長）。 第5圖顯示14天後，施予載體之動物開始有小撮毛 髮之生長。相反地，施予低分子量，小分子之非免疫抑 制性神經免疫非林FKBP配體，包括GPI 1046，之大部 分動物具有明顯之毛髮生長。 實施例7 製備含下列組成之乳液。 % 95% 乙醇 80.0 如上定義之说洛淀衍生物 10.0 乙酸維生素E酯 0.01 硬化篦麻油之環氧乙烷加成物（40莫耳） 0.5 純化水 9.0 香料與染劑 q.s. 將毗咯啶衍生物，乙酸維生素Ε酯，硬化篦麻油之 第47頁 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝- 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 501931 第八七一〇八七七四號專利申請案 B7 ift $ S Ψ if -I- id SJ 1 91 Sf 5 月修正五、發明説明（） 環氧乙烷加成物 （40莫耳），香料與染劑加入95 %之乙醇 中。所得之混合物經攪拌與溶解，於混合物中加入純化 之水而得透明之液體乳液。 每天於缺髮或禿髮之處施予一或二次5毫升之乳液。 實施例8 製備含下列組成之乳液。 % 95% 乙醇 80.0 如上定義之毗咯啶衍生物 0.005 日柏酚 0.01 硬化篦麻油之環氧乙烷加成物（40莫耳） 0.5 純化水 19.0 香料與染劑 q.s. 裝- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將一吡咯啶衍生物，日柏酚，硬化篦麻油之環氧乙 烷加成物（40莫耳），香料與染劑加入95 %之乙醇中。所 得之混合物經攪拌與溶解，於混合物.中加入純化之水而 得透明之液體乳液。 每天於缺髮或禿髮之處塗抹此乳液一或四次。 第48頁 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 501931 第八七一〇八七七四號專利申請案 B7 說明1書暨_tit奪对範圍修重本-91__^Tfrmsr 五、發明説明（） 實施例9 自下列組成之A相與B相可製備乳狀液。 (A相） (%) 鯨蠟 0.5 鯨蠟醇 2.0 凡士林 5.0 角鯊烷 10.0 聚環氧乙烷（10莫耳）單硬脂酸 2.0 單油酸脫水山梨酯單油酸脫水山梨酯 1.0 如上定義之毗咯啶衍生物 0.01 (B相） (%) 甘油 10.0 純化水 69.0 香料，染料與防腐劑 q.s. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂· A相與B相在80°C下分別經加熱或融解^二者經混 合攪拌並冷卻至室溫而得一乳狀液。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 每天於缺髮或禿髮之處塗抹此乳液一或四次。 第49頁 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X 297公釐) 501931 第八七一〇八七七四號專利申請案 B7 說明書豐中讀_專种雜爵修重木-_申5議緣J£_ 五、發明説明（） 實施例10 自下列組成之A相與B相可製備乳霜。 (A相） (%) 液狀石蠟 5.0 錄蠛十八燒醇 5·5 凡士林 5.5 單硬脂醯甘油 ;33.0 聚環氧乙烷（20莫耳）2-辛基十二烷基醚 3.0 丙基帕拉苯（propylparaben) 0.3 (B相） (%) 如上定義之也哈淀衍生物 0.8 甘油 7.0 二丙二醇 20.0 聚乙二醇4000 5.0 六偏轉酸鉤 0.005 純化水 44.895 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂· t. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A相經加熱並融解，維持在70°C。將B相加入A相 所得之混合物經攪拌而得一乳狀液。此乳狀液經冷卻而 得乳霜。 每天於缺髮或禿髮之處塗抹此乳霜一或四次。 第50頁 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐） 501931 第八七一〇八七七四號專利申請案 B7 說明言时讀，專对麵 - 五、發明説明（） 實施例11 製備由下列組成之液體。 % 聚乙二醇丁基醚 20.0 乙醇 50.0 如上定義之说咯淀衍生物 0.001 丙二醇 5.0 聚乙二醇硬化篦麻油之衍生物（80莫耳環 0.4 氧乙燒加成物） 香料 q.s. 純化水 q.s. 裝* * (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- t 將聚乙二醇丁基醚，丙二醇，聚環氧乙烷硬化篦麻 油，说咯淀衍生物，與香料乙醇中。所得之混合物經攪 拌與溶解，於混合物中加入純化之水而得液體。 每天於缺髮或禿髮之處塗抹此液體.一或四次。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第51頁 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 501931 A7 第八七一〇八七七四號專利申請案 B7 itAB $ 91^- 5 J9#j£ 五、發明説明（） 實施例12 製備由下列組成之洗髮精。 % 月桂基硫酸鈉 5.0 三乙醇胺月桂基硫酸鹽 5.0 月桂基二甲胺乙酸甜菜鹼 6.0 乙二醇二硬脂酸酯 2.0 聚乙二醇 5.0 如上定義之说洛淀衍生物 5.0 乙醇 2.0 香料 0.3 純化水 69.7 裝： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將5.0克之十二烷基硫酸鈉，5.0克之三乙醇胺月桂 基硫酸鹽，6.0g之月桂基二甲胺乙酸甜菜鹼加入69.7之 純水中。此混合物再加入溶於2.0克之乙醇中之5.0克之 毗咯啶衍生物，5.0克之聚乙二醇，與2.0克乙二醇二硬 脂酸酯，經攪拌，再加入0.3克之香料。所得之混合物 經加熱與冷卻而得一洗髮精。 此洗髮精可每天用於頭皮一或二次。 實施例13 一患者患有老年性禿髮。將如上定義之毗咯啶衍生 第52頁 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐） 501931 第八七一〇八七七四號專利申請案 B7 說明書11暨_申首树範雷修：!£_本-9ϊψ1111115-膽賞_ 五、發明説明（） 物或相同藥學組成物成分施予患者。治療後可望增加頭 髮生長。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例14 一患者患有雄性型禿髮。將如上定義之毗咯啶衍生 物或相同藥學組成物成分施予患者。治療後可望增加頭 髮生長。 實施例15 一患者患有區域性性禿髮。將如上定義之毗咯啶衍 生物或相同藥學組成物成分施予患者。治療後可望增加 頭髮生長。 實施例16 一患者因皮膚損傷而導致失髮。將如上定義之吡咯 啶衍生物或相同藥學組成物成分施予患者。治療後可望 增加頭髮生長。 實施例17 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一患者因罹患腫瘤而導致脫髮。將如上定義之毗洛 啶衍生物或相同藥學組成物成分施予患者。治療後可望 增加頭髮生長。 實施例18 第5頂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐） A7 B7 ，肩然的，上述本發明可有許多變 第八七一〇八七七四號專利申請案 -¾1明4蛩屮mfuii圍咴止本》 五、發明説明（） 一患者因系統失調’如營養失調或内部分泌失序， 而導致脫髮。將如上定義之吡咯啶衍生物或相同藥學組 成物成分施予患者。治療後可望增加頭髮生長。 t施例 患者因化學治療而導致脫髮。將如上定義之吡咯 啶衍生物或相同藥學組成物成分施予患者。治療後可望 增加頭髮生長。 實施例20 一患者因輻射傷害而導致失髮。將如上定義之吡咯 啶衍生物或相同藥學組成物成分施予患者。治療後可望 增加頭髮生長。 視為悖離了本發明之精神及範疇中，且所有的修改仍包 含在下列本發明專利申請範圍中。 裝-* (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 頁 54 第 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐)

Claims (1)

  1. 501931 A8 第八七一〇八七七四號專利中請案 說明書暨申請專利範圍修正本 91年5月修正 六、申請專利範圍 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1. 一種用以治療動物禿髮或促進動物毛髮生長之藥學 組成物，其係包含一有效劑量之擇自下列之化合物： (25)-1-(3,3-二甲基-1，2-二酮戊基）-2-毗咯啶羧酸3-苯基-1-丙基S旨； (25)-1-(3,3-二甲基-1，2-二酮戊基）-2-毗咯啶羧酸3-苯基-1-丙基-2-(E) -婦醋， (25)-1-(3，3-二甲基-1，2-二酮戊基）-2-吡咯啶羧酸3-(3,4,5-三甲氧基苯基）1-丙基酯； (25>1-(3,3-二甲基-1，2-二酮戊基）-2-毗咯啶羧酸3-(3,4,5-三甲氧基苯基）-1-丙基-2-(E)-烯酯； (25)-1-(3,3-二甲基-1，2-二酮戊基）-2-毗咯啶羧酸3-(4,5-二氯苯基）-1-丙基酯； (25)-1-(3,3-二甲基-1，2-二酮戊基）-2-吡咯啶羧酸3-(4,5-二氯苯基）-1-丙基-2-(E)-烯酯； (2S)-i-(3,3-二甲基-1，2-二酮戊基）-2-毗咯啶羧酸3· (4,5-亞甲二氧苯基）-1-丙基酯； (2*S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二酮戊基）-2-毗咯啶羧酸3-(4,5-亞甲二氧苯基）-1-丙基-2-(E)-烯酯； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (25)-1-(3，3-二甲基-1，2-二酮戊基）-2-吡咯啶羧酸3-環己基-1 -丙基酯； (25>1-(3,3-二甲基-1，2-二酮戊基）-2-吡咯啶羧酸3-環己基-1-丙基-2-(E)-烯酯； (25>1-(3,3 -二甲基-1，2 -二酮戊基）-2-吡咯啶羧酸 (li?)-l，3-二苯基-1-丙基酯； 第55頁 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X 297公釐) 501931 A8 第八七一〇八七七四號專利中請案 說明書暨申請專利範圍修正本 91年5月修正 六、申請專利範圍 (25)-1-(3,3 -二甲基-1，2 -二酮戊基）-2-毗咯啶羧酸 (1及）-1，3-二苯基-1-丙基-2-(E)-烯酯； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (25)-1-(3，3-二甲基-1，2-二酮戊基）-2-毗咯啶羧酸 (1及）-1-壤己基-3 -苯基-1-丙基醋， (25)-1-(3,3-二甲基-1，2-二酮戊基）-2-吡咯啶羧酸 (1及）-1-環己基-3-苯基-1-丙基-2-(E)_缔酯； (25>1-(3,3 -二甲基-1，2 -二酮戊基）-2-毗咯啶羧酸 (lR)-l-(4,5-二氯苯基）-3-苯基-1-丙基酯； (2S)-1-(1，2-二酮-2-環己基）乙基-2-吡咯啶羧酸3-苯 基-1 -丙基酯； . (25>1-(1，2-二酮-4-環己基）丁基-2-毗咯啶羧酸3-苯 基-1 -丙基酿； (2S)-1-(1，2-二酮-2-[2-呋喃基])乙基-2-毗咯啶羧酸 3 -冬基-1 -丙基酿， (25)-1-(1，2-二酮-2-[2-噻嗯基])乙基-2-毗咯啶羧酸 3 -苯基-1 -丙基酯； (25)-1-(1,2-二酮-2-[2-嘍唑基])乙基-2-吡咯啶羧酸 3 -苯基-1-丙基醋， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (25)-1-(1，2-二酮-2-苯基）乙基-2-吡咯啶羧酸3-苯基 -1 -丙基酿； (2S)-l-(3,3 -二甲基-1，2 -二酮戊基）-2 -吡咯啶羧酸 1，7 -二苯基-4 -庚基酯， (25>1-(3,3-二甲基-1，2-二酮-4-羥基丁基）·2-毗咯淀 羧酸 3 -苯基-1 -丙基酯； 第56頁 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐） 501931 A8 第八七一〇八七七四號專利中請案 說明書暨申請專利範圍修正本 U 91年5月修正 六、申請專利範圍 (25>1-(3,3 -二甲基-1，2 -二酮戊基）-2-毗咯啶羧酸 3-苯基-1-丙基羧胺； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1-[1-(3,3-二甲基-1，2-二嗣戊基）膽胺酸]-L -苯丙 胺酸乙酯； 1-[1-(3,3-二甲基-1，2-二酮戊基）-L-脯胺酸]白胺 酸乙酯； 1-[1-(3,3-二甲基-1，2-二酮戊基）-L-脯胺酸]苯甘 胺酸乙酯； 1-[1-(3,3-二甲基-1，2-二酮戊基）-L-脯胺酸]苯丙 胺酸乙酯； 1-[1-(3,3-二甲基-1，2-二酮戊基）-L-脯胺酸]苯丙 胺酸苯基酯； 1-[1-(3,3-二甲基-1，2-二酮戊基）-L-脯胺酸]-L-苯基 丙胺酸苯甲基酯； 1-[1-(3,3-二甲基-1，2-二酮戊基）脯胺酸]-L-異亮 胺酸乙酯；與其藥學上可接受之鹽類、酯類、或是其 溶合物；及 一種藥學上可接受的載體。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2. 一種用以治療動物禿髮或促進動物毛髮生長之藥學 組成物，其係包含一有效劑量之擇自下列之化合物： (25)-1-(3,3-二甲基-1，2-二酮戊基）-2-吡咯啶羧酸 3-(2,5-二甲氧苯基）-1-丙基酯； (25)-1-(3，3-二甲基-1，2-二酮戊基）-2-毗咯啶羧酸 第5頂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 501931 第八七一〇八七七四號專利申請案 說明書暨申請專利範圍修正本 ABCD 9里年5月修正 六、申請專利範圍 3-(2,5-二甲氧苯基）-1-丙基-2-(E)-婦酯； (25)-1-( 3，3-二甲基-1，2-二酮戊基）-2-吡咯啶羧酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2- (3,4,5-三甲氧苯基）-1-乙基酯； (25>1-(3,3-二甲基-1，2-二酮戊基）-2-毗咯啶羧酸 3- (3-毗啶基）-1-丙基酯； (25>1-(3,3-二甲基-1，2-二酮戊基）-2-毗咯啶羧酸 3-(2 -说淀基）-1-丙基醋， (2S)-l-(3,3-二甲基-1，2-二酮戊基）-2-毗咯啶羧酸 3 - (4 - ρ比途基）-1 -丙基醋， (25)-1-(2-三級-丁基-1，2-二酮乙基）-2-毗咯啶羧 酸3 -苯基-1-丙基酷， (25)-1-(2-環己乙基-1，2-二酮乙基）-2-毗咯啶羧酸 3 -苯基-1 -丙基酿， (25)-1-(2-環己乙基-1,2-二酮乙基）-2-吡咯啶羧酸 3-(3 -π比咬基）-1-丙基醋， (25)-1-(2-三級-丁基-1，2-二酮乙基）-2-毗咯啶羧 酸3-(3 -^比淀基）-1-丙基醋， (25)-1-(3,3-二甲基-1，2-二酮戊基）-2-毗咯啶羧酸 3,3-二苯基-1-丙基酯； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (25)-1-(2-環己基-1,2-二酮乙基）-2-毗咯啶羧酸 3-(3-吡啶基）-1-丙基酯； (2S)-N-([2-噻嗯基]葡氧基）说咯啶羧酸3-(3^比淀 基）-1-丙基酯； (25)_1-(3,3-二甲基-1，2-二酮丁基）-2-毗咯啶羧酸 第58頁 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 501931 第八七一〇八七七四號專利申請案 說明書暨申請專利範圍修正本 ABCD 91年5月修正 々、申請專利範圍 3，3 -二苯基-1 -丙基酿， (25)-1-環己基葡氧基-2-吨咯啶羧酸3,3-二苯基-1 -丙基酯； (25)-1-(2-噻嗯基）葡氧基）-2-说咯啶羧酸3,3-二苯 基-1-丙基酯；與其藥學上可接受之鹽類、酯類、或 是其溶合物；及 一種藥學上可接受的載體。 3. 如申請專利範圍第2項所述之藥學組成物，其中之 化合物可自下列擇成： (2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二酮戊基）-2-毗咯啶羧酸 3-(3^比啶基）-1-丙基酯； (25)-1-(3,3-二甲基-1，2-二酮戊基）-2-毗咯啶羧酸 3 - (2 -17比淀基）-1 -丙基醋， (2S)-1-(2 -環己基-1，2-二酮乙基）-2-毗咯啶羧酸3-(3 - 0比淀基）** 1 -丙基酿，及 其藥學上可接受之鹽類、酯類、或是其溶合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第59頁 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X 297公釐)
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