ES2229498T3 - Composiciones para el crecimiento del pelo y sus utilizaciones. - Google Patents
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Abstract
Utilización de un ligando no inmunosupresor de FKBP de neuroinmunofilina en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la alopecia o para fomentar el crecimiento del cabello. Como su nombre sugiere, el ligando FKBP neuroinmunofilina no inmunosupresor utilizado en el método y la composición farmacéutica de la invención tiene una afinidad con las inmunofilinas del tipo FKBP y no ejerce ninguna actividad inmunosupresora significativa. En una realización preferente, el ligando FKBP no inmunosupresor de neuroinmunofilina se selecciona del grupo que consiste en: un tioéster o cetona heterocíclica; un éster o amida heterocíclica; un N-óxido de un éster, amida, tioéster o cetona heterocíclica; una urea o carbamato N enlazado de un tioéster heterocíclico; una sulfonamida N enlazada de un tioéster heterocíclico; y un derivado de pirrolidina.
Description
Composiciones para el crecimiento del pelo y sus
utilizaciones.
Esta invención se refiere a composiciones y
métodos farmacéuticos para tratar alopecia y promover el crecimiento
del cabello utilizando ligandos FKBP de neuroinmunofilinas no
inmunosupresoras.
La perdida de cabello ocurre en una variedad de
situaciones. Estas situaciones incluyen alopecia de tipo masculino,
alopecia senil, alopecia areata, enfermedades acompañadas por
lesiones o tumores de piel básicos y desórdenes sistemáticos tales
como los desórdenes nutricionales y desórdenes de secreción interna.
Los mecanismos que ocasionan la pérdida de cabello son muy
complicados, pero en algunos ejemplos se pueden atribuir al
envejecimiento, disposición genética, la activación de hormonas
masculinas, la pérdida de irrigación sanguínea hacia los folículos
capilares y anormalidades en el cuero cabelludo.
Los medicamentos inmunosupresores FK506,
rapamicina y ciclosporina son bien conocidos como potentes
inmunosupresores de las células T, y son efectivos contra rechazos
de injertos después del transplante de órganos. Se ha informado que
la aplicación tópica, pero no oral, de FK506 (Yamamoto y otros, J.
Invest. Dermatol., 1994, 102, 160-164; Jiang y
otros, J. Invest. Dermatol., 1995, 104, 523-525) y
ciclosporina (Iwabuchi y otros, J. Dermatol. Sci., 1995, 9,
64-69) estimula el crecimiento del cabello en una
manera dependiente de la dosis. Una forma de pérdida de cabello,
alopecia areata, es sabido que está relacionada con actividades
autoinmunológicas; por lo tanto, es de esperar que los compuestos
inmunomoduladores administrados de manera tópica demuestren eficacia
para tratar ese tipo de pérdida de cabello. Los efectos de
estimulación para el crecimiento del cabello de FK506 han sido
objeto de una presentación de patente internacional que cubre FK506
y estructuras relacionadas con ésta para la estimulación del
crecimiento de cabello (Honbo y otros, EP 0 423 714 A2). Honbo y
otros, da a conocer el uso de compuestos tricíclicos relativamente
grandes, conocidos por sus efectos inmunosupresores, como agentes
revitalizantes del cabello.
El crecimiento del cabello y los efectos
revitalizantes de FK506 y agentes relacionados se dan a conocer en
muchas patentes de Estados Unidos (Goulet y otros, Patente de
Estados Unidos número 5.528.389; Luly y otros, Patente en Estados
Unidos número 5.457.111; Goulet y otros, Patente de Estados Unidos
número 5.532.248; Goulet y otros, Patente de Estados Unidos número
5.189.042; y Ok y otros, Patente de Estados Unidos número 5.208.241;
Rupprecht y otros, Patente de Estados Unidos número 5.284.840; Organ
y otros, Patente de Estados Unidos número 5.284.877). Estas patentes
reivindican los compuestos relacionados con FK506. A pesar de que no
reivindican métodos para la revitalización del cabello, dan a
conocer el uso conocido de FK506 para provocar el crecimiento del
cabello. Similares a FK506 (y las variaciones reivindicadas en la
patente de Honbo, y otros), los compuestos reivindicados en estas
patentes son relativamente grandes. Además, las patentes citadas se
refieren a compuestos inmunomoduladores para uso en enfermedades
relacionadas con la inmunología, para las cuales la eficacia de
FK506 es bien conocida.
Otras patentes de Estados Unidos dan a conocer el
uso de ciclosporina y compuestos relacionados para la revitalización
del cabello (Hauer y otros, Patente de Estados Unidos número
5.342.625; Eberle, Patente de Estados Unidos número 5.284.826;
Hewitt y otros, Patente de Estados Unidos número 4.996.193). Estas
patentes también se refieren a compuestos útiles para el tratamiento
de enfermedades autoinmunológicas y citan el uso conocido de
ciclosporina y compuestos inmunosupresores relacionados con el
crecimiento del cabello.
Sin embargo, los compuestos inmunosupresores por
definición suprimen el sistema inmunológico y también muestran otros
efectos colaterales tóxicos. Conforme a lo anterior, existe la
necesidad de compuestos de moléculas pequeñas, no inmunosupresores,
que sean útiles como compuestos revitalizantes del cabello.
Hamilton y Steiner dan a conocer en la Patente de
Estados Unidos número 5.614.547 compuestos novedosos de carboxilato
de pirrolidina que se unen a FKBP12 inmunofilina y estimulan el
crecimiento de nervios, pero que carecen de efectos
inmunosupresores. Inesperadamente, se ha descubierto que estos
compuestos no inmunosupresores promueven el crecimiento del cabello
con una eficacia similar a la de FK506. Sin embargo, su estructura
de molécula pequeña novedosa y sus propiedades no inmunosupresoras
se diferencian de FK506 y los compuestos inmunosupresores
relacionados en la técnica anterior.
La presente invención se refiere a un método para
tratar la alopecia o promover el crecimiento del cabello en un
animal, que comprende la administración a dicho animal de una
cantidad efectiva de un ligando FKBP neuroinmunofilina no
inmunosupresor.
Como su nombre sugiere, el ligando FKBP
neuroinmunofilina no inmunosupresor utilizado en el método y la
composición farmacéutica de la invención tiene una afinidad con las
inmunofilinas del tipo FKBP y no ejerce ninguna actividad
inmunosupresora significativa. En una realización preferente, el
ligando FKBP no inmunosupresor de neuroinmunofilina se selecciona
del grupo que consiste en: un tioéster o cetona heterocíclica; un
éster o amida heterocíclica; un N-óxido de un éster, amida, tioéster
o cetona heterocíclica; una urea o carbamato N enlazado de un
tioéster heterocíclico; una sulfonamida N enlazada de un tioéster
heterocíclico; y un derivado de pirrolidina.
La figura 1 es una fotografía de 6 ratones C57
Black antes de ser rasurados para el experimento. La figura 1
muestra el estado de los ratones antes del experimento.
La figura 2 es una fotografía de ratones tratados
con un vehículo después de seis semanas. La figura 2 muestra que
menos del 3% del área rasurada está cubierta con nuevo crecimiento
de cabello cuando se administra el vehículo (control).
La figura 3 es una fotografía de ratones tratados
con 10 \muM de GPI 1046 después de seis semanas. La figura 3
muestra los efectos considerables de los ligandos FKBP
neuroinmunofilinas no inmunosupresores, en donde 90% del área
rasurada está cubierta con nuevo crecimiento del cabello.
La figura 4 es una fotografía de ratones tratados
con 30 \muM de GPI 1046 después de seis semanas. La figura 4
muestra la habilidad considerable de los ligandos FKBP
neuroinmunofilina no inmunosupresores para alcanzar, esencialmente,
un recrecimiento completo del cabello en el área rasurada.
La figura 5 es un gráfico de barras que muestra
los índices de crecimiento capilar relativo para ratones tratados
con un vehículo, FK506, y varios ligandos FKBP neuroinmunofilina no
inmunosupresores 14 días después del tratamiento con cada uno de los
compuestos identificados. La figura 5 demuestra el crecimiento de
cabello temprano considerable promovido por una amplia variedad de
ligandos FKBP neuroinmunofilina no inmunosupresores.
"Alopecia" se refiere a crecimiento del
cabello deficiente y pérdida completa o parcial del cabello
incluyendo, sin limitación, alopecia androgénica (calvicie de modelo
masculino), alopecia tóxica, alopecia senil, alopecia areata,
alopecia pelada y tricotilomanía. La alopecia resulta cuando el
ciclo pilar se interrumpe. El fenómeno más frecuente es una
disminución del crecimiento capilar o la fase anágena debido al cese
de proliferación celular. Lo anterior resulta en un inicio temprano
de la fase catágena, y consecuentemente un gran número de cabellos
en la fase telógena durante la cual los folículos se desprenden de
las papilas dermales y los cabellos caen. La alopecia tiene un
número de etiologías, que incluyen factores genéticos,
envejecimiento, enfermedades locales y sistémicas, condiciones
febriles, tensiones mentales, problemas hormonales y efectos
secundarios de medicamentos.
"GPI 1605" se refiere a un compuesto de la
fórmula
"GPI 1046" se refiere a
3-(3-piridil)-1-propil(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)-2-pirrolidincarboxilato,
un compuesto de la fórmula
"GPI 1312" se refiere a un compuesto de la
fórmula
"GPI 1572" se refiere a un compuesto de la
fórmula
"GPI 1389" se refiere a un compuesto de la
formula
"GPI 1511" se refiere a un compuesto de la
fórmula
"GPI 1234" se refiere a un compuesto de la
fórmula
"Isómeros" se refiere a diferentes
compuestos que tienen la misma fórmula molecular.
"Estereoisómeros" son isómeros que difieren únicamente en la
forma en que los átomos están dispuestos en el espacio. Los
"enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes
simétricas que no se pueden superponer entre sí.
"Diaestereoisómeros" son estereoisómeros que no son imágenes
simétricas de cada cual. "Mezcla racémica" significa una mezcla
que contiene partes iguales de enantiómeros individuales. "Mezcla
no racémica" es una mezcla que contiene partes no iguales de
enantiómeros o estereoisómeros individuales.
"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere
a una sal del compuesto de la invención que posee la actividad
farmacológica deseada y que no es ni biológicamente ni de otra forma
indeseable. La sal se puede formar con ácidos inorgánicos tal como
el acetato, adipato, alignato, aspartato, benzoato,
bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato,
canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato,
dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato,
glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro,
hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato,
lactato, maleato, metanosulfonato,
2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato,
tiocianato, tosilato, y undecanoato. Ejemplos de sales, básicas
incluyen sales de amonio; sales de metales álcali, tal como las
sales de sodio y potasio, sales de metales alcalinotérreos, tal como
las sales de calcio y magnesio; sales con bases orgánicas, tales
como las sales diciclohexilamina;
N-metil-D-glucamina;
y sales con aminoácidos, tal como arginina y lisina. También los
grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuarternizar con
agentes que incluyen: haluros de alquilo de cadena corta, tal como
el cloruro, bromuro y yoduro; dialquil sulfatos tal como los
sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena
larga, tales como los cloruros, bromuros y yoduros decilo, laurilo,
miristilo y estearilo; haluros de aralquilo, tales como los bromuros
bencilo y fenetilo.
"Ciclo pilar" se refiere al ciclo de vida de
los folículos capilares, e incluye tres fases:
- (1)
- la fase anágena, el período de crecimiento del cabello activo que, en lo que se refiere al cuero cabelludo, dura alrededor de tres a cinco años;
- (2)
- la fase catágena, el período, en que el crecimiento se detiene y el folículo se atrofia que, en lo referente al cuero cabelludo, dura alrededor de una hasta dos semanas; y
- (3)
- la fase telógena, el periodo de reposo cuando el cabello se separa progresivamente y al final cae que, en lo que respecta al cuero cabelludo, dura alrededor de tres hasta cuatro meses.
Normalmente del 80 al 90% de los folículos están
en la fase anágena, menos de 1 por ciento está en la fase catágena y
el resto está en la fase telógena. En la fase telógena, el cabello
es uniforme en diámetro con una raíz sin pigmento ligeramente
bulbosa. En contraste, en la fase anágena, el cabello tiene un gran
bulbo de color en su raíz.
"Promover el crecimiento del cabello" se
refiere a mantener, inducir, estimular, acelerar o revitalizar la
germinación del cabello.
"Tratar la alopecia" se refiere a:
(i) prevenir alopecia en un animal que puede
estar predispuesto a la alopecia; y/o
(ii) inhibir, retardar o reducir la alopecia;
y/o
(iii) promover el crecimiento del cabello;
y/o
(iv) prolongar la fase anágena del ciclo del
cabello; y/o
(v) convertir el cabello velloso por crecer como
cabello terminal. El cabello terminal es cabello largo, grueso y
pigmentado en el cual el bulbo del folículo capilar está alojado
profundo en la dermis. El cabello velloso, por otro lado, es cabello
corto, fino, delgado, sin pigmento, en el cual el bulbo del cabello
está localizado superficialmente en la dermis. A medida que la
alopecia progresa, los cabellos cambian del tipo terminal al
velloso.
La presente invención se refiere a un método para
tratar la alopecia o promover el crecimiento del cabello en un
animal, que comprende la administración a dicho animal de una
cantidad efectiva de un ligando FKBP no inmunosupresor de
neuroinmunofilina.
El método de la invención es particularmente útil
para tratar alopecia de tipo masculino, alopecia senil, alopecia
areata, alopecia resultante de lesiones o tumores de la piel,
alopecia que resulta de terapia para el cáncer tal como la
quimioterapia y la radiación, y alopecia resultante de desórdenes
sistemáticos tales como los desórdenes nutricionales y desórdenes de
secreción interna.
El ligando FKBP neuroinmunofilina no
inmunosupresor utilizado en el método y la composición farmacéutica
de la presente invención es un compuesto de moléculas pequeñas de
bajo peso molecular que tiene afinidad con la inmunofilina del tipo
FKBP, tal como FKBP 12. Cuando el compuesto se une con una
inmunofilina del tipo FKBP, se ha encontrado que inhibe la actividad
de la isomerasa cis-trans
prolil-peptidilo, o rotamasa de la proteína de
enlace. Inesperadamente, también se ha encontrado que el compuesto
estimula el crecimiento del cabello. Como su nombre sugiere, el
compuesto carece de cualquier actividad inmunosupresora
significativa.
Se indican a continuación ejemplos de un ligando
FKBP neuroinmunofilina no inmunosupresor que puede ser utilizado en
el método y composición farmacéutica de la invención.
Fórmula
I
El ligando FKBP neuroinmunofilina no
inmunosupresor puede ser un compuesto de la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal, éster o solvato
farmacéuticamente aceptables del mismo, en
donde:
A y B, junto con los átomos de nitrógeno y
carbono, a los que están unidos respectivamente, forman una cadena
heterocíclica saturada o sin saturar de 5 a 7 elementos que contiene
uno o más heteroátomos elegidos de manera independiente del grupo
que consiste en O, S, SO, SO_{2}, N, NH y NR_{2};
X es cualesquiera de O o S;
Z es cualesquiera de S, CH_{2}, CHR_{1}, o
CR_{1}R_{3};
W e Y son de manera independiente O, S, CH_{2}
o H_{2};
R_{1} y R_{3} son de manera independiente
alquilo C_{1}-C_{6} de cadena recta o
ramificada o alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena
recta o ramificada, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye
con uno o más substituyentes elegidos de manera independiente del
grupo que consiste en (Ar_{1})_{n}, alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada o
alquenilo C_{2}-C_{6}, de cadena recta o
ramificada substituidos con (Ar_{1})_{n}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada o
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena recta o
ramificada substituidos con cicloalquilo
C_{3}-C_{8} y Ar_{2};
n es 1 ó 2;
R_{2} es cualquiera de alquilo
C_{1}-C_{9} de cadena recta o ramificada,
alquenilo C_{2}-C_{9} de cadena recta o
ramificada, cicloalquilo C_{3}-C_{8},
cicloalquenilo C_{5}-C_{7} o Ar_{1}, en donde
dichos alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo están ya
sea sin substituir o substituidos con uno o más substituyentes
elegidos de manera independiente del grupo que consiste en alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena recta o ramificada,
alquenilo C_{2}-C_{4} de cadena recta o
ramificada e hidroxi; y
Ar_{1} y Ar_{2} son de manera independiente
una cadena alicíclica o aromática, mono-, bi- o tricíclica, carbo- o
heterocíclica, en donde dicha cadena está ya sea sin substituir o
substituida con uno o más substituyentes elegidos de forma
independiente del grupo que consiste en halo, hidroxilo, nitro,
trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{6} de cadena
recta o ramificada, alquenilo C_{2}-C_{6} de
cadena recta o ramificada, alcoxi C_{1}-C_{4},
alqueniloxi C_{2}-C_{4}, fenoxi, benciloxi y
amino; en donde el tamaño de la cadena individual es de 5 hasta 8
miembros; y en donde la cadena heterocíclica contiene desde 1 hasta
6 heteroátomos elegidos de manera independiente del grupo que
consiste en O, N y S.
Las cadenas útiles carbo- y heterocíclicas
incluyen sin limitación fenilo, bencilo, naftilo, indenilo,
azulenilo, fluorenilo, antracenilo, indolilo, isoindolilo,
indolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo,
bencimidazolilo, benztiazolilo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidropiranilo, piridilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo,
pirimidinilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
tetrahidroquinolinilo, quinolizinilo, furilo, tiofenilo,
imidazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo,
isotriazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, tritianilo, indolizinilo,
pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, tienilo,
tetrahidroisoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo,
quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbozolilo, acridinilo,
fenazinilo, fenotiazinilo y
fenoxazinilo.
fenoxazinilo.
Fórmula
II
El ligando FKBP inmunofilina no inmunosupresor
también puede ser un compuesto de la fórmula II
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o una sal, éster o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en
donde:
n es 1 ó 2;
X es O o S;
Z se elige del grupo que consiste en S, CH_{2},
CHR_{1} y CR_{1}R_{3};
R_{1} y R_{3} se eligen de manera
independiente del grupo que consiste en alquilo
C_{1}-C_{5} de cadena recta o ramificada,
alquenilo C_{2}-C_{5} de cadena recta o
ramificada, y Ar_{1}, en donde dicho alquilo, alquenilo o
Ar_{1} está sin substituir o substituido con uno o más de los
substituyentes elegidos de manera independiente del grupo que
consiste en halo, nitro, alquilo C_{1}-C_{6} de
cadena recta o ramificada, alquenilo C_{2}-C_{6}
de cadena recta o ramificada, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alqueniloxi
C_{2}-C_{4}, fenoxi, benciloxi, amino y
Ar_{1};
R_{2} se elige del grupo que consiste en
alquilo C_{1}-C_{9} de cadena recta o
ramificada, alquenilo C_{2}-C_{9} de cadena
recta o ramificada, cicloalquilo C_{3}-C_{8},
cicloalquenilo C_{5}-C_{7} y Ar_{1}; y
Ar_{1} es fenilo, bencilo, piridilo,
fluorenilo, tioindolilo o naftilo, en donde dicho Ar_{1} está sin
substituir o substituido con uno o más substituyentes elegidos de
manera independiente del grupo que consiste en halo,
trifluorometilo, hidroxi, nitro, alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada,
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena recta o
ramificada, alcoxi C_{1}-C_{4}, alqueniloxi
C_{2}-C_{4}, fenoxi, benciloxi y amino.
Los compuestos preferentes de la fórmula II se
dan a conocer en la Tabla I.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Los compuestos preferentes de la Tabla I se
denominan como sigue:
- 1
- (2S)-2-({1-oxo-5-fenil)-pentil-1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)pirrolidina
- 2
- 3,3-dimetil-1-[(2S)-2-(5-(3-piridil)pentanoil)-1-pirrolidin]-1,2-pentanodiona
- 3
- (2S)-2-({1-oxo-4-fenil}-butil-1-(3,3-dimetil-1,2-dioxobutil)pirrolidina
- 9
- 2-fenil-1-etil (2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)-2-pirrolidincarbotioato
- 10
- 2-fenil-1-etil 1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)-2-piperidincarbotioato
- 11
- (3-tioindolil)metil (2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)-2-pirrolidincarbotioato
- 12
- 2-fenil-1-etil (2S)-1-(2-ciclohexil-1,2-dioxoetil)-2-pirrolidincarbotioato
- 14
- 2-fenil-1-etil 1-(2-fenil-1,2-dioxoetil)-1-piperidincarbotioato
- 28
- 2-fenil-1-etil (2S)-1-(1-ciclopentil-1,2-dioxoetil)-2-pirrolidincarbotioato
- 29
- 3-fenil-1-propil 1-(3,3-dimetil-1,2-dioxobutil)-1-piperidincarbotioato
- 30
- 3-fenil-1-propil (2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)-2-pirrolidincarbotioato
- 31
- 3-(3-piridil)-1-propil (2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)-2-pirrolidincarbotioato
- 32
- 3-fenil-1-propil (2S)-1-(2-ciclohexil-1,2-dioxoetil)-2-pirrolidincarbotioato
- 33
- 4-fenil-1-butil (2S)-1-(2-ciclohexil-1,2-dioxoetil)-2-pirrolidincarbotioato
- 34
- 4-fenil-1-butil (2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)-2-pirrolidincarbotioato
- 35
- 3-(3-piridil)-1-propil (2S)-1-(2-ciclohexil-1,2-dioxoetil)-2-pirrolidincarbotioato
- 36
- 3,3-difenil-1-propil (2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)-2-pirrolidincarbotioato
- 37
- 3,3-difenil-1-propil (2S)-1-(2-ciclohexil-1,2-dioxoetil)-2-pirrolidincarbotioato
- 38
- 3-(para-metoxifenil)-1-propil (2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)-2-pirrolidincarbotioato
- 39
- 4-fenil-1-butil 1-(1,2-dioxo-3,3-dimetilbutil)-2-piperidincarbotioato
- 40
- 1,5-difenil-3-pentil 1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)-2-piperidincarbotioato
- 41
- 1,5-difenil-3-mercaptopentil 1-(3-fenil-1,2-dioxoetil)-2-piperidincarbotioato
- 42
- 3-(para-metoxifenil)-1-propil 1-(1,2-dioxo-3,3-dimetilpentil)piperidin-2-carbotioato
- 43
- 3-(para-metoxifenil)-1-propil 1-(2-fenil-1,2-dioxoetil)piperidin-2-carbotioato
- 44
- 3-(1-naftil)-1-propil 1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)piperidin-2-carbotioato
- 45
- 3,3-di(para-fluoro)fenil-1-propil (2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)-2-pirrolidincarbotioato
- 46
- 4,4-di(para-fluorofenil)butil 1-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-pirrolidincarbotioato
- 47
- 3-(1-naftil)propil (2S)-1-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-pirrolidincarbotioato
- 48
- 2,2-difeniletil (2S)-1-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)tetrahidro-1H-2-pirrolidincarbotioato
- 49
- 2,2-difeniletil (2S)-1-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-piperidincarbotioato
- 50
- 3,3-difenilpropil 1-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-piperidincarbotioato
- 51
- 3-[4-(trifluorometil) fenil]propil (2S)-1-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-pirrolidincarbotioato
- 52
- 3-(2-naftil)propil (2S)-1-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-pirrolidincarbotioato
- 53
- 3-(2-naftil)propil (2R,S)-1-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-piperidincarbotioato
- 54
- 3-(3-clorofenil)propil (2S)-1-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-pirrolidincarbotioato
- 55
- 3-[3-(trifluorometil)fenil]propil (2S)-1-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-pirrolidincarbotioato
- 56
- 3-(1-bifenil)propil (2S)-1-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-pirrolidincarbotioato
- 57
- 3-(2-fluorofenil)propil (2S)-1-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-pirrolidincarbotioato
- 58
- 3-(3-fluorofenil)propil (2S)-1-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-pirrolidincarbotioato
- 59
- 4-fenilbutil 1-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-piperidincarbotioato
- 60
- 3-fenilpropil 1-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-piperidincarbotioato
- 61
- 3-(2-clorofenil)propil (2S)-1-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-pirrolidincarbotioato
- 62
- 3-(2-clorofenil)propil 1-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-piperidincarbotioato
- 63
- 3-(2-fluorofenil)propil 1-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-piperidincarbotioato
- 64
- 3-(3-fluorofenil)propil 1-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-piperidincarbotioato
- 65
- 3-(3,4-dimetoxifenil)propil (2S)-1-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-pirrolidincarbotioato
- 66
- (2S)-2-({1-oxo-4-feniol}-butil-1-(2-ciclohexil-1,2-dioxoetil)pirrolidina
- 67
- 2-({1-oxo-4-fenil}-butil-1-(3,3-dimetil-1,2-dioxobutil)pirrolidina
- 68
- 2-({l-oxo-6-fenil}-hexil-1-(2-ciclohexil-1,2-dioxoetil)piperidina
- 69
- 2-({1-oxo-[2-{2'-fenil}etil]-4-fenil}-butil-1-(3,3-dimetil-1,2-dioxobutil)piperidina
- 70
- 1-{(2S)-2-[5,5-di(4-fluorofenil)pentanoil]-2-pirrolidina}-3,3-dimetil-1,2-pentanodiona
- 71
- 3,3-dimetil-1-[2-(4-fenilpentanoil)piperidino]-1,2-pentanodiona
Fórmula
III
Además, el ligando FKBP neuroinmunofilina no
inmunosupresor puede ser un compuesto de la fórmula III
o una sal, éster o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en
donde:
A, B y C son de manera independiente CH_{2}, O,
S, SO, SO_{2}, NH o NR_{2};
X es O o S;
Z es S, CH_{2}, CHR_{1}, o
CR_{1}R_{3};
R_{1} y R_{3} son de manera independiente
alquilo C_{1}-C_{6} de cadena recta o
ramificada o alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena
recta o ramificada, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye
con uno o más substitutos elegidos de manera independiente del
grupo que consiste en (Ar_{1})_{n}, alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada o
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena recta o
ramificada substituidos con (Ar_{1})_{n}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada o
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena recta o
ramificada substituidos con cicloalquilo
C_{3}-C_{8} y Ar_{2};
n es 1 ó 2;
R_{2} es cualesquiera de alquilo
C_{1}-C_{9} de cadena recta o ramificada,
alquenilo C_{2}-C_{9} de cadena recta o
ramificada, cicloalquilo C_{3}-C_{8},
cicloalquenilo C_{5}-C_{7} o Ar_{1}, en donde
dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo están ya
sea sin substituir o substituidos con uno o más substituyentes
elegidos de manera independiente del grupo que consiste en alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena recta o ramificada,
alquenilo C_{2}-C_{4} de cadena recta o
ramificada e hidroxilo; y
Ar_{1} y Ar_{2} son de manera independiente
una cadena alicíclica o aromática, mono-, bi- o tricíclica, carbo- o
heterocíclica, en donde dicha cadena está ya sea sin substituir o
substituida con uno o más substituyentes elegidos de manera
independiente del grupo que consiste en halo, hidroxilo, nitro,
trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{6} de cadena
recta o ramificada, alquenilo C_{2}-C_{6} de
cadena recta o ramificada, alcoxi C_{1}-C_{4},
alqueniloxi C_{2}-C_{4}, fenoxi, benciloxi y
amino; en donde el tamaño individual de la cadena es de 5 hasta 8
miembros; y en donde la cadena heterocíclica contenga desde 1 hasta
6 heteroátomos elegidos de manera independiente del grupo que
consiste en O, N y S.
Los compuestos preferentes de la fórmula III se
dan a conocer en la Tabla II.
Fórmula
IV
Como una alternativa, el ligando FKBP
neuroinmunofilina no inmunosupresor puede ser un compuesto de la
fórmula IV
o una sal, éster o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en
donde:
A, B, C y D son de manera independiente CH_{2},
O, S, SO, SO_{2} NH o NR_{2};
X es O o S;
Z es S, CH_{2}, CHR_{1}, o
CR_{1}R_{3};
R_{1} y R_{3} son de manera independiente
alquilo C_{1}-C_{6} de cadena recta o
ramificada o alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena
recta o ramificada, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye
con uno o más substituyentes elegidos de manera independiente del
grupo que consiste en (Ar_{1})_{n}, alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada o
alquenilo C_{2}-C_{6}, de cadena recta o
ramificada substituidos con (Ar_{1})_{n}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada o
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena recta o
ramificada substituidos con cicloalquilo
C_{3}-C_{8} y Ar_{2};
n es 1 ó 2;
R_{2} es cualesquiera de alquilo
C_{1}-C_{9} de cadena recta o ramificada,
alquenilo C_{2}-C_{9} de cadena recta o
ramificada, cicloalquilo C_{3}-C_{8},
cicloalquenilo C_{5}-C_{7} o Ar_{1}, en donde
dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo están ya
sea sin substituir o substituidos con uno o más substituyentes
elegidos de manera independiente del grupo que consiste en
cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena recta o ramificada,
alquenilo C_{2}-C_{4} de cadena recta o
ramificada, e hidroxilo; y
Ar_{1} y Ar_{2} son de manera independiente
una cadena alicíclica o aromática, mono-, bi- o tricíclica, carbo- o
heterocíclica, en donde dicha cadena está ya sea sin substituir o
substituida con uno o más substituyentes elegidos de manera
independiente del grupo que consiste en halo, hidroxilo, nitro,
trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{6} de cadena
recta o ramificada, alquenilo C_{2}-C_{6} de
cadena recta o ramificada, alcoxi C_{1}-C_{4},
alqueniloxi C_{2}-C_{4}, fenoxi, benciloxi y
amino; en donde el tamaño individual de la cadena es de 5 hasta 8
miembros; y en donde la cadena heterocíclica contiene desde 1 hasta
6 heteroátomos elegidos de manera independiente del grupo que
consiste en O, N y S.
Los compuestos preferentes de la formula IV se
dan a conocer en la Tabla III.
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Fórmula
V
El ligando FKBP neuroinmunofilina no
inmunosupresor puede ser además un compuesto de la fórmula V
o una sal, éster o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en
donde:
V es C, N o S;
A y B, junto con V y el átomo de carbono a los
que están unidos respectivamente, forman una cadena heterocíclica
saturada o sin saturar de 5 hasta 7 miembros que contiene, además de
V, uno o más heteroátomos elegidos de manera independiente del grupo
que consiste en O, S, SO, SO_{2}, N, NH y NR_{4};
R_{4} es cualesquiera de alquilo
C_{1}-C_{9} de cadena recta o ramificada,
alquenilo C_{2}-C_{9} de cadena recta o
ramificada, cicloalquilo C_{3}-C_{9},
cicloalquenilo C_{5}-C_{7} o Ar_{3}, en donde
R_{4} no se substituye o se substituye con uno o más
substituyentes elegidos de manera independiente del grupo que
consiste en halo, haloalquilo, carbonilo, carboxi, hidroxi, nitro,
trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{6} de cadena
recta o ramificada, alquenilo C_{2}-C_{6} de
cadena recta o ramificada, alcoxi C_{1}-C_{4},
alqueniloxi C_{2}-C_{4}, fenoxi, benciloxi,
tioalquilo, alquilotio, sulfidrilo, amino, alquilamino,
aminoalquilo, aminocarboxilo y Ar_{4},
Ar_{3} y Ar_{4} son de manera independiente
una cadena alicíclica o aromática, mono-, bi- o tricíclica, carbo- o
heterocíclica; en donde el tamaño de la cadena individual es de 5
hasta 8 miembros; en donde dicha cadena heterocíclica contiene
desde 1 hasta 6 heteroátomos elegidos de manera independiente del
grupo que consiste en O, N y S; y
R_{1}, R_{2}, W, X, Y y Z se definen como en
la fórmula I anterior.
Fórmula
VI
Adicionalmente, el ligando FKBP neuroinmunofilina
no inmunosupresor puede ser un compuesto de la fórmula VI
o una sal, éster o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en
donde:
A y B, junto con los átomos de nitrógeno y
carbono a los que están unidos respectivamente, forman una cadena de
desde 5 hasta 7 miembros heterocíclica saturada o sin saturar que
contiene, además del átomo de nitrógeno, uno o más heteroátomos
elegidos de manera independiente del grupo que consiste en O, S, SO,
SO_{2}, N, NH y NR_{1};
X es cualesquiera de O o S;
Z es cualesquiera de O, NH o NR_{1};
W e Y son de manera independiente O, S, CH_{2}
o H_{2};
R_{1} es alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada o
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena recta o
ramificada, que se substituye con uno o más substituyentes elegidos
de manera independiente del grupo que consiste en
(Ar_{1})_{n}, alquilo C_{1}-C_{6} de
cadena recta o ramificada o alquenilo
C_{2}-C_{6} de cadena recta o ramificada
substituidos con (Ar_{1})_{n}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada o
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena recta o
ramificada substituidos con cicloalquilo
C_{3}-C_{8} y Ar_{2};
n es 1 ó 2;
R_{2} es cualquiera de alquilo
C_{1}-C_{9} de cadena recta o ramificada,
alquenilo C_{2}-C_{9} de cadena recta o
ramificada, cicloalquilo C_{3}-C_{8},
cicloalquenilo C_{5}-C_{7} o Ar_{1}, en donde
dichos alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo están ya
sea sin substituir o substituidos con uno o más substituyentes
elegidos de manera independiente del grupo que consiste en alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena recta o ramificada,
alquenilo C_{2}-C_{4} de cadena recta o
ramificada e hidroxilo; y
Ar_{1} y Ar_{2} son de manera independiente
una cadena alicíclica o aromática, mono-, bi- o tricíclica, carbo- o
heterocíclica, en donde dicha cadena está ya sea sin substituir o
substituida con uno o más substituyentes elegidos de forma
independiente del grupo que consiste en halo, hidroxilo, nitro,
trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{6} de cadena
recta o ramificada, alquenilo C_{2}-C_{6} de
cadena recta o ramificada, alcoxi C_{1}-C_{4},
alqueniloxi C_{2}-C_{4}, fenoxi, benciloxi y
amino; en donde el tamaño de la cadena individual es de 5 hasta 8
miembros; y en donde la cadena heterocíclica contiene desde 1 hasta
6 heteroátomos elegidos de manera independiente del grupo que
consiste en O, N y S.
Las cadenas carbo- y heterocíclicas apropiadas
incluyen sin limitación naftilo, indolilo, furilo, tiazolilo,
tienilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, fluorenilo y
fenilo.
Fórmula
VII
El ligando FKBP neuroinmunofilina no
inmunosupresor puede ser un compuesto de la fórmula VII
o una sal, éster o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en
donde:
A, B y C son de manera independiente CH_{2}, O,
S, SO, SO_{2}, NH o NR_{1};
R_{1} es alquilo
C_{1}-C_{5} de cadena recta o ramificada o
alquenilo C_{2}-C_{5} de cadena recta o
ramificada, que se substituye por uno o más substituyentes elegidos
de manera independiente del grupo que consiste en
(Ar_{1})_{n}, alquilo C_{1}-C_{6} de
cadena recta o ramificada o alquenilo
C_{2}-C_{6} de cadena recta o ramificada
substituidos con (Ar_{1})_{n},
n es 1 ó 2;
R_{2} es cualesquiera de alquilo
C_{1}-C_{9} de cadena recta o ramificada,
alquenilo C_{2}-C_{9} de cadena recta o
ramificada, cicloalquilo C_{3}-C_{8},
cicloalquenilo C_{5}-C_{7} o Ar_{1}; y
Ar_{1} es una cadena alicíclica o aromática,
mono-, bi- o tricíclica, carbo- o heterocíclica, en donde dicha
cadena está ya sea sin substituir o substituida con uno o más
substituyentes elegidos de manera independiente del grupo que
consiste en halo, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada,
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena recta o
ramificada, alcoxi C_{1}-C_{4}, alqueniloxi
C_{2}-C_{4}, fenoxi, benciloxi y amino; en donde
el tamaño individual de la cadena es de 5 hasta 8 miembros; y en
donde la cadena heterocíclica contiene desde 1 hasta 6 heteroátomos
elegidos de manera independiente del grupo que consiste en O, N y
S.
En una realización preferente de los compuestos
de la fórmula VII, el éster o amida heterocíclica es el compuesto
GPI 1572 de la fórmula
En una realización particularmente preferente de
la fórmula VII los compuestos:
A es CH_{2};
B es CH_{2} o S;
C es CH_{2} o NH;
R_{1} se elige del grupo que consiste en
3-fenilpropilo y
3-(3-piridil)propilo; y
R_{2} se elige del grupo que consiste en
1,1-dimetilpropilo, ciclohexilo y
tert-butilo.
Los ejemplos específicos de esta realización se
dan a conocer en la Tabla IV.
Fórmula
VIII
En otra realización de esta invención, el ligando
FKBP neuroinmunofilina no inmunosupresor puede ser un compuesto de
la fórmula VIII
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o una sal, éster o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en
donde:
A, B, C y D son de manera independiente CH_{2},
O, S, SO, SO_{2}, NH o NR_{1};
R_{1} es alquilo
C_{1}-C_{5} de cadena recta o ramificada o
alquenilo C_{2}-C_{5} de cadena recta o
ramificada, que se substituyen con uno o más substituyentes elegidos
de manera independiente del grupo que consiste en
(Ar_{1})_{n}, alquilo C_{1}-C_{6}, de
cadena recta o ramificada o alquenilo
C_{2}-C_{6} de cadena recta o ramificada
substituidos con (Ar_{1})_{n}
n es 1 ó 2;
R_{2} es cualesquiera de alquilo
C_{1}-C_{9} de cadena recta o ramificada,
alquenilo C_{2}-C_{9} de cadena recta o
ramificada, cicloalquilo C_{3}-C_{8},
cicloalquenilo C_{5}-C_{7} o Ar_{1}; y
Ar_{1} es una cadena alicíclica o aromática,
mono-, bi- o tricíclica, carbo- o heterocíclica, en donde dicha
cadena está ya sea sin substituir o substituida con uno o más
substituyentes elegidos de manera independiente del grupo que
consiste en halo, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada,
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena recta o
ramificada, alcoxi C_{1}-C_{4}, alqueniloxi
C_{2}-C_{4}, fenoxi, benciloxi y amino; en donde
el tamaño individual de la cadena es de 5 hasta 8 miembros; y en
donde la cadena heterocíclica contiene desde 1 hasta 6 heteroátomos
elegidos de manera independiente del grupo que consiste en O, N y
S.
En una realización particularmente preferente la
fórmula VIII está compuesta de:
A es CH_{2};
B es CH_{2};
C es S, O o NH;
D es CH_{2};
R_{1} se elige del grupo que consiste en
3-fenilpropilo y
(3,4,5-trimetoxi)fenilpropilo; y
R_{2} se elige del grupo que consiste en
1,1-dimetilpropilo, ciclohexilo,
tert-butilo, fenilo y
3,4,5-trimetoxifenilo.
Los ejemplos específicos de esta realización se
dan a conocer en la Tabla V.
Fórmula
IX
Adicionalmente, el ligando FKBP neuroinmunofilina
no inmunosupresor puede ser un compuesto de la fórmula IX
o una sal, éster o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en el
que:
V es C, N o S;
A y B, junto con V y el carbono a los que están
unidos respectivamente, forman una cadena heterocíclica saturada o
sin saturar de 5 hasta 7 miembros que contiene, además de V, uno o
más heteroátomos elegidos de manera independiente del grupo que
consiste en O, S, SO, SO_{2}, N, NH y NR;
R es cualesquiera de alquilo
C_{1}-C_{9} de cadena recta o ramificada,
alquenilo C_{2}-C_{9} de cadena recta o
ramificada, cicloalquilo C_{3}-C_{9},
cicloalquenilo C_{5}-C_{7} o Ar_{3}, en donde
R no se substituye o se substituye con uno o más substituyentes
elegidos de manera independiente del grupo que consiste en halo,
haloalquilo, carbonilo, carboxi, hidroxi, nitro, trifluorometilo,
alquilo C_{1}-C_{6} de cadena recta o
ramificada, alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena
recta o ramificada, alcoxi C_{1}-C_{4},
alqueniloxi C_{2}-C_{4}, fenoxi, benciloxi,
tioalquilo, alquiltio, sulfidrilo, amino, alquilamino, aminoalquilo,
aminocarboxilo y Ar_{4};
Ar_{3} y Ar_{4} son de manera independiente
una cadena alicíclica o aromática, mono-, bi- o tricíclica, carbo- o
heterocíclica; en donde el tamaño de la cadena individual es de 5
hasta 8 miembros; en donde dicha cadena heterocíclica contiene
desde 1 hasta 6 heteroátomos elegidos de manera independiente del
grupo que consiste en O, N y S; y
R_{1}, R_{2}, W, X, Y y Z se definen como en
la fórmula VI anterior.
Fórmula
X
El ligando FKBP neuroinmunofilina no
inmunosupresor puede ser un compuesto de la fórmula X
o una sal, éster o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en
donde:
A y B, junto con los átomos de nitrógeno y
carbono a los que están unidos respectivamente, forman una cadena de
desde 5 hasta 7 miembros heterocíclica saturada o sin saturar que
contiene uno o más heteroátomos elegidos de manera independiente del
grupo que consiste en CH, CH_{2}, O, S, SO, SO_{2}, N, NH y
NR_{1};
W es O, S, CH_{2} o H_{2};
R es alquilo C_{1}-C_{6} de
cadena recta o ramificada, alquenilo C_{2}-C_{6}
de cadena recta o ramificada, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo
C_{5}-C_{7} o Ar_{1}, que se substituye
opcionalmente por uno o más substituyentes elegidos de manera
independiente del grupo que consiste en alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, hidroxi, cicloalquilo
C_{3}-C_{8} cicloalquenilo
C_{5}-C_{7} y Ar_{2};
Ar_{1} y Ar_{2} se eligen de manera
independiente del grupo que consiste en 1-naftilo,
2-naftilo, 1-indolilo,
2-indolilo, 2-furilo,
3-furilo, 2-tienilo,
3-tienilo, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo y fenilo, que
tiene uno o más substituyentes elegidos de forma independiente del
grupo que consiste en hidrógeno, halo, hidroxi, nitro,
trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{6} de cadena
recta o ramificada, alquenilo C_{2}-C_{6} de
cadena recta o ramificada, alqueniloxi
C_{2}-C_{4}, fenoxi, benciloxi y amino;
X es O, NH, NR_{1}, S, CH, CR_{1} o
CR_{1}R_{3};
Y es un enlace directo, alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada,
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena recta o
ramificada; en donde dicho alquilo o alquenilo se substituyen
opcionalmente con uno o más substituyentes elegidos de manera
independiente del grupo que consiste en alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada,
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena recta o
ramificada, cicloalquilo C_{3}-C_{8},
cicloalquenilo C_{5}-C_{7}, hidroxi, carbonilo,
oxígeno y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo o Ar se substituyen opcionalmente con alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, hidroxi o carbonilo oxígeno; en
donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo, alquenilo,
cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar se reemplaza opcionalmente con O,
NH, NR_{2}, S, SO o SO_{2};
R_{2} se elige del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, de cadena recta
o ramificada, alquenilo o alquinilo C_{3}-C_{4}
de cadena recta o ramificada, y alquilo de enlace
C_{1}-C_{4}, en donde se forma un puente entre
el átomo de nitrógeno y carbono de dicha cadena alquilo o alquenilo
que contiene dicho heteroátomo para formar una cadena, en donde
dicha cadena se fusiona opcionalmente con un grupo Ar;
Z es una amina aromática o una amina terciaria
oxidizada a un N-óxido correspondiente;
dicha amina aromática se elige del grupo que
consiste en piridilo, pirimidilo, quinolinilo o isoquinolinilo, que
no se substituye o se substituye con uno o más substituyentes
elegidos de manera independiente del grupo que consiste en halo,
hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada,
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena recta o
ramificada, alcoxi C_{1}-C_{4}, alqueniloxi
C_{2}-C_{4}, fenoxi, benciloxi y amino;
dicha amina terciaria es NR_{4}R_{5}R_{6},
en donde R_{4}, R_{5} y R_{6} se eligen de manera
independiente del grupo que consiste en alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada o
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena corta o
ramificada opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes
elegidos de manera independiente del grupo que consiste en alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada,
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena recta o
ramificada, cicloalquilo C_{3}-C_{8},
cicloalquenilo C_{5}-C_{7}, hidroxi, carbonilo
oxígeno y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, o Ar se substituyen opcionalmente con alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, hidroxi o carbonil oxígeno; en
donde dicho átomo de carbono de dicho alquilo, alquenilo,
cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar se reemplaza opcionalmente con O,
NH, NR_{1}, S, SO o SO_{2};
Ar se elige del grupo que consiste en
pirrolidinilo, piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo,
quinolinilo e isoquinolinilo; y
R_{1} y R_{3} son de manera independiente
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} de cadena recta
o ramificada, alquenilo o alquinilo C_{3}-C_{4}
de cadena recta o ramificada o Y-Z.
Fórmula
XI
Además, el ligando FKBP neuroinmunofilina no
inmunosupresor puede ser un compuesto de la fórmula XI
o una sal, éster o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en
donde:
E, F, G y J son de manera independiente CH_{2},
O, S, SO, SO_{2}, NH o NR_{1};
W es O, S, CH_{2}, o H_{2};
R es alquilo C_{1}-C_{6} de
cadena recta o ramificada, alquenilo C_{2}-C_{6}
de cadena recta o ramificada, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo
C_{5}-C_{7} o Ar_{1}, que se substituye
opcionalmente con uno o más substituyentes elegidos de manera
independiente del grupo que consiste en alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, hidroxi, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo
C_{5}-C_{7} o Ar_{1};
Ar_{1} se elige de manera independiente del
grupo que consiste en 1-naftilo,
2-naftilo, 1-indolilo,
2-indolilo, 2-furilo,
3-furilo, 2-tienilo,
3-tienilo, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo y fenilo, que
tiene uno o más substituyentes elegidos de forma independiente del
grupo que consiste en hidrógeno, halo, hidroxilo, nitro,
trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{6} de cadena
recta o ramificada, alquenilo C_{2}-C_{6} de
cadena recta o ramificada, alqueniloxi
C_{2}-C_{4}, fenoxi, benciloxi y amino;
X es O, NH, NR_{1}, S, CH, CR_{1} o
CR_{1}R_{3};
Y es un enlace directo, alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada,
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena recta o
ramificada; en donde dicho alquilo o alquenilo se substituyen
opcionalmente con uno o más substituyentes elegidos de manera
independiente del grupo que consiste en alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada,
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena recta o
ramificada, cicloalquilo C_{3}-C_{8},
cicloalquenilo C_{5}-C_{7}, hidroxi, carbonilo,
oxígeno y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo o Ar se substituyen opcionalmente con alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, hidroxi o carbonil oxígeno; en
donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo, alquenilo,
cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar se reemplaza opcionalmente con O,
NH, NR_{2}, S, SO o SO_{2};
R_{2} se elige del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} de cadena recta o
ramificada, alquenilo o alquinilo C_{3}-C_{4}
de cadena recta o ramificada, y alquilo de enlace
C_{1}-C_{4}, en donde se forma un puente entre
el átomo de nitrógeno y carbono de dicha cadena alquilo o alquenilo
que contiene dicho heteroátomo para formar una cadena, en donde
dicha cadena se fusiona opcionalmente con un grupo Ar;
Z es una amina aromática o una amina terciaria
oxidizada a un N-óxido correspondiente;
dicha amina aromática se elige del grupo que
consiste en piridilo, pirimidilo, quinolinilo o isoquinolinilo, que
no se substituye o se substituye con uno o más substituyentes
elegidos de manera independiente del grupo que consiste en halo,
hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada,
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena recta o
ramificada, alcoxi C_{1}-C_{4}, alqueniloxi
C_{2}-C_{4}, fenoxi, benciloxi y amino;
dicha amina terciaria es NR_{4}R_{5}R_{6},
en donde R_{4}, R_{5} y R_{6} se eligen de manera
independiente del grupo que consiste en alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada y
alquenilo C_{2}-C_{6} en los que dichos alquilo
o alquenilo están opcionalmente substituidos con uno o más
substituyentes elegidos de manera independiente del grupo que
consiste en alquilo C_{1}-C_{6} de cadena recta
o ramificada, alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena
recta o ramificada, cicloalquilo C_{3}-C_{8},
cicloalquenilo C_{5}-C_{7} hidroxi, carbonil
oxígeno y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, o Ar se substituyen opcionalmente con alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, hidroxi o carbonil oxígeno; en
donde dicho átomo de carbono de dicho alquilo, alquenilo,
cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar se reemplaza opcionalmente con O,
NH, NR_{1}, S, SO o SO_{2};
Ar se elige del grupo que consiste en
pirrolidinilo, piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo,
quinolinilo e isoquinolinilo; y
R_{1} y R_{3} son de manera independiente
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} de cadena recta
o ramificada, alquenilo o alquinilo C_{3}-C_{4}
de cadena recta o ramificada o Y-Z.
Fórmula
XII
Además, el ligando FKBP neuroinmunofilina no
inmunosupresor puede ser un compuesto de la fórmula XII
o una sal, éster o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en
donde:
E, F y G son de manera independiente CH_{2}, O,
S, SO, SO_{2}, NH o NR_{1};
W es O, S, CH_{2} o H_{2};
R es alquilo C_{1}-C_{6} de
cadena recta o ramificada, alquenilo C_{2}-C_{6}
de cadena recta o ramificada, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo
C_{5}-C_{7} o Ar_{1}, que se substituye
opcionalmente con uno o más substituyentes elegidos de manera
independiente del grupo que consiste en alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, hidroxi, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo
C_{5}-C_{7} y Ar_{1};
Ar_{1} se elige de manera independiente del
grupo que consiste en 1-naftilo,
2-naftilo, 1-indolilo,
2-indolilo, 2-furilo,
3-furilo, 2-tienilo,
3-tienilo, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo y fenilo, que
tiene uno o más substituyentes elegidos de forma independiente del
grupo que consiste en hidrógeno, halo, hidroxi, nitro,
trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{6} de cadena
recta o ramificada, alquenilo C_{2}-C_{6} de
cadena recta o ramificada, alqueniloxi
C_{2}-C_{4}, fenoxi, benciloxi y amino;
X es O, NH, NR_{1} S, CH, CR_{1} o
CR_{1}R_{3};
Y es un enlace directo, alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada,
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena recta o
ramificada; en donde dicho alquilo o alquenilo se substituyen
opcionalmente con uno o más substituyentes elegidos de manera
independiente del grupo que consiste en alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada,
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena recta o
ramificada, cicloalquilo C_{3}-C_{8},
cicloalquenilo C_{5}-C_{7}, hidroxi, carbonilo,
oxígeno y Ar, en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo o Ar se substituyen opcionalmente con alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, hidroxi o carbonilo oxígeno; en
donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo, alquenilo,
cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar se reemplaza opcionalmente con O,
NH, NR_{2}, S, SO o SO_{2};
R_{2} se elige del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} de cadena recta o
ramificada, alquenilo o alquinilo C_{3}-C_{4}
de cadena recta o ramificada, y alquilo de enlace
C_{1}-C_{4}, en donde se forma un puente entre
el átomo de nitrógeno y carbono de dicha cadena alquilo o alquenilo
que contiene dicho heteroátomo para formar una cadena, en donde
dicha cadena se fusiona opcionalmente con un grupo Ar;
Z es una amina aromática o una amina terciaria
oxidizada a un N-óxido correspondiente;
dicha amina aromática se elige del grupo que
consiste en piridilo, pirimidilo, quinolinilo o isoquinolinilo, que
no se substituye o se substituye con uno o más substituyentes
elegidos de manera independiente del grupo que consiste en halo,
hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada,
alquenilo C_{1}-C_{6} de cadena recta o
ramificada, alcoxi C_{1}-C_{4}, alqueniloxi
C_{2}-C_{4}, fenoxi, benciloxi y amino;
dicha amina terciaria es NR_{4}R_{5}R_{6},
en donde R_{4}, R_{5} y R_{6} se eligen de manera
independiente del grupo que consiste en alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada o
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena recta o
ramificada; en los que dicho alquilo o alquenilo son opcionalmente
substituidos con uno o más substituyentes elegidos de manera
independiente del grupo que consiste en alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada,
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena recta o
ramificada, cicloalquilo C_{3}-C_{8},
cicloalquenilo C_{5}-C_{7}, hidroxi, carbonil
oxígeno y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, o Ar se substituyen opcionalmente con alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, hidroxi o carbonil oxígeno; en
donde dicho átomo de carbono de dicho alquilo, alquenilo,
cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar se reemplaza opcionalmente con O,
NH, NR_{1}, S, SO o SO_{2};
Ar se elige del grupo que consiste en
pirrolidinilo, piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo,
quinolinilo e isoquinolinilo; y
R_{1} y R_{3} son de manera independiente
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} de cadena recta
o ramificada, alquenilo o alquinilo C_{3}-C_{4}
de cadena recta o ramificada o Y-Z.
Fórmula
XIII
El ligando FKBP neuroinmunofilina no
inmunosupresor también puede ser un compuesto de la fórmula XIII
o una sal, éster o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en
donde:
n es 1, 2 ó 3, formando una cadena heterocíclica
de 5 hasta 7 miembros;
W es O, S, CH_{2} o H_{2};
R es alquilo C_{1}-C_{6} de
cadena recta o ramificada, alquenilo C_{2}-C_{6}
de cadena recta o ramificada, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo
C_{5}-C_{7} o Ar_{1}, que se substituye
opcionalmente con uno o más substituyentes elegidos de manera
independiente del grupo que consiste en alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, hidroxi, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo
C_{5}-C_{7} o Ar_{1};
Ar_{1} se elige de manera independiente del
grupo que consiste en 1-naftilo,
2-naftilo, 1-indolilo,
2-indolilo, 2-furilo,
3-furilo, 2-tienilo,
3-tienilo, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo y fenilo, que
tiene uno o más substituyentes elegidos de forma independiente del
grupo que consiste en hidrógeno, halo, hidroxi, nitro,
trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{6} de cadena
recta o ramificada, alquenilo C_{2}-C_{6} de
cadena recta o ramificada, alqueniloxi
C_{2}-C_{4} fenoxi, benciloxi y amino;
X es O, NH, NR_{1}, S, CH, CR_{1} o
CR_{1}R_{3};
Y es un enlace directo, alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada,
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena recta o
ramificada; en donde dicho alquilo o alquenilo se substituyen
opcionalmente con uno o más substituyentes elegidos de manera
independiente del grupo que consiste en alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada,
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena recta o
ramificada, cicloalquilo C_{3}-C_{8},
cicloalquenilo C_{5}-C_{7}, hidroxi, carbonil
oxígeno y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo o Ar se substituyen opcionalmente con alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, hidroxi o carbonilo oxígeno; en
donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo, alquenilo,
cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar se reemplaza opcionalmente con O,
NH, NR_{2}, S, SO o SO_{2};
R_{2} se elige del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} de cadena recta o
ramificada, alquenilo o alquinilo C_{3}-C_{4}
de cadena recta o ramificada, y alquilo de enlace
C_{1}-C_{4}, en donde se forma un puente entre
el átomo de nitrógeno y de carbono de dicha cadena alquilo o
alquenilo que contiene dicho heteroátomo para formar una cadena, en
donde dicha cadena se fusiona opcionalmente con un grupo Ar;
Z es una amina aromática o una amina terciaria
oxidizada a un N-óxido correspondiente;
dicha amina aromática se elige del grupo que
consiste en piridilo, pirimidilo, quinolinilo o isoquinolinilo, que
no se substituye o se substituye con uno o más substituyentes
elegidos de manera independiente del grupo que consiste en halo,
hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada,
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena recta o
ramificada, alcoxi C_{1}-C_{4}, alqueniloxi
C_{2}-C_{4}, fenoxi, benciloxi y amino;
dicha amina terciaria es NR_{4}R_{5}R_{6},
en donde R_{4}, R_{5} y R_{6} se eligen de manera
independiente del grupo que consiste en alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada o
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena recta o
ramificada; en donde dichos alquilo o alquenilo son opcionalmente
substituidos con uno o más substituyentes elegidos de manera
independiente del grupo que consiste en alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada,
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena recta o
ramificada, cicloalquilo C_{3}-C_{8},
cicloalquenilo C_{5}-C_{7}, hidroxi, carbonil
oxígeno y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, o Ar se substituyen opcionalmente con alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, hidroxi o carbonil oxígeno; en
donde dicho átomo de carbono de dicho alquilo, alquenilo,
cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar se reemplaza opcionalmente con O,
NH, NR_{1}, S, SO o SO_{2};
Ar se elige del grupo que consiste en
pirrolidinilo, piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo,
quinolinilo e isoquinolinilo; y
R_{1} y R_{3} son de manera independiente
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} de cadena recta
o ramificada, alquenilo o alquinilo C_{3}-C_{4}
de cadena recta o ramificada o Y-Z.
Los ejemplos de los compuestos de la fórmula XIII
cuando W es O se dan a conocer en la Tabla VI.
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Los compuestos preferentes de la fórmula XIII se
pueden elegir del grupo que consiste en:
3-(2-piridil)-1-propil
(2S)-1-(1,1-dimetil-1,2-dioxopentil)-2-pirrolidincarboxilato,
N-óxido;
3-(3-piridil)-1-propil
(2S)-1-(1,1-dimetil-1,2-dioxopentil)-2-pirrolidincarboxilato,
N-óxido;
3-(4-piridil)-1-propil
(2S)-1-(1,1-dimetil-1,2-dioxopentil)-2-pirrolidincarboxilato,
N-óxido;
3-(2-quinolil)-1-propil
(2S)-1-(1,1-dimetil-1,2-dioxopentil)-2-pirrolidincarboxilato,
N-óxido,
3-(3-quinolil)-1-propil
(2S)-1-(1,1-dimetil-1,2-dioxopentil)-2-pirrolidincarboxilato,
N-óxido;
3-(4-quinolil)-1-propil
(2S)-1-(1,1-dimetil-1,2-dioxopentil)-2-pirrolidincarboxilato,
N-óxido; y
sales, ésteres y solvatos farmacéuticamente
aceptable de los mismos.
Fórmula
XIV
Además, el ligando FKBP neuroinmunofilina no
inmunosupresor puede ser un compuesto de la fórmula XIV
o una sal, éster o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en
donde:
V es C, N o S;
A y B, junto con V y el átomo de carbono a los
que están unidos respectivamente, forman una cadena heterocíclica
saturada o sin saturar de 5 hasta 7 miembros que contiene, además de
V, uno o más heteroátomos elegidos de manera independiente del grupo
que consiste en O, S, SO, SO_{2}, N, NH y NR_{7};
R_{7} es cualesquiera de alquilo
C_{1}-C_{9} de cadena recta o ramificada,
alquenilo C_{2}-C_{9} de cadena recta o
ramificada, cicloalquilo C_{3}-C_{9},
cicloalquenilo C_{5}-C_{7} o Ar_{3}, en donde
R_{7} no se substituye o se substituye con uno o más
substituyentes elegidos de manera independiente del grupo que
consiste en halo, haloalquilo, carbonilo, carboxi, hidroxi, nitro,
trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{6}, de cadena
recta o ramificada, alquenilo C_{2}-C_{6} de
cadena recta o ramificada, alcoxi C_{1}-C_{4},
alqueniloxi C_{2}-C_{4}, fenoxi, benciloxi,
tioalquilo, alquiltio, sulfidrilo, amino, alquilamino, aminoalquilo,
aminocarboxilo y Ar_{4};
Ar_{3} y Ar_{4} son de manera independiente
una cadena alicíclica o aromática, mono-, bi- o tricíclica, carbo- o
heterocíclica; en donde el tamaño de la cadena individual es de 5
hasta 8 miembros; en donde dicha cadena heterocíclica contiene desde
1 hasta 6 heteroátomos elegidos de manera independiente del grupo
que consiste en O, N y S; y R, W, X, Y y Z se definen como en la
fórmula X anterior.
El ligando FKBP neuroinmunofilina no
inmunosupresor puede además ser un compuesto de la fórmula XV
o una sal, éster o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en
donde:
A y B, junto con los átomos de nitrógeno y
carbono a los que están unidos respectivamente, forman una cadena
heterocíclica saturada o sin saturar con 5 a 7 miembros conteniendo,
además del átomo de nitrógeno, uno o más heteroátomos elegidos de
manera independiente del grupo que consiste en O, S, SO, SO_{2},
N, NH y NR_{3};
X es cualesquiera de O o S;
Y es un enlace directo, alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada,
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena recta o
ramificada; en donde dicho átomo de carbono de dicho alquilo o
alquenilo se substituyen opcionalmente en una o más posiciones con
amino, halo, haloalquilo, tiocarbonilo, éster, tioéster, alcoxi,
alquenoxi, ciano, nitro, imino, alquilamino, aminoalquilo,
sulfidrilo, tioalquilo, sulfonilo, u oxígeno para formar un
carbonilo, o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o
alquenilo se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR_{3}, S, SO o
SO_{2};
R_{3} se elige del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} de cadena recta o
ramificada, alquenilo o alquinilo C_{3}-C_{6}
de cadena recta o ramificada, y alquilo de enlace
C_{1}-C_{4}, en donde se forma un puente entre
el átomo de nitrógeno y carbono de dicha cadena alquilo o alquenilo
que contiene dicho heteroátomo para formar una cadena, en donde
dicha cadena se fusiona opcionalmente con un grupo Ar;
Ar es una cadena alicíclica o aromática, mono-,
bi- o tricíclica, carbo- o heterocíclica, en donde dicha cadena está
ya sea sin substituir o substituida con uno o más substituyentes
elegidos de forma independiente del grupo que consiste en
alquilamino, amido, amino, aminoalquilo, azo, benciloxi, alquilo
C_{1}-C_{9} de cadena recta o ramificada, alcoxi
C_{1}-C_{9}, alqueniloxi
C_{2}-C_{9}, alquenilo
C_{2}-C_{9} de cadena recta o ramificada,
cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo
C_{5}-C_{7}, carbonilo, carboxi, ciano, diazo,
éster, formanilido, halo, haloalquilo, hidroxi, imino, isociano,
isonitrilo, nitrilo, nitro, nitroso, fenoxi, sulfidrilo,
sulfonilsulfoxi, tio, tioalquilo, tiocarbonilo, tiociano, tioéster,
tioformamida, tiofluorometilo y mitades carboxílicas y
heterocíclicas, incluyendo estructuras alicíclicas y aromáticas; en
donde el tamaño de la cadena individual es de 5 hasta 8 miembros; y
en donde la cadena heterocíclica contiene desde 1 hasta 6
heteroátomos elegidos de manera independiente del grupo que consiste
en O, N y S; y en donde dicha amina alquilo aromática o terciaría se
oxidiza opcionalmente a un N-óxido correspondiente;
Z es un enlace directo, alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada,
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena recta o
ramificada, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o
alquenilo se substituye opcionalmente en una o más posiciones con
amino, halo, haloalquilo, tiocarbonilo, éster, tioéster, alcoxi,
alquenoxi, ciano, nitro, imino, alquilamino, aminoalquilo,
sulfidrilo, tioalquilo, sulfonilo u oxígeno para formar un
carbonilo, o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o
alquenilo se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR_{3}, S, SO o
SO_{2};
C y D son de manera independiente hidrógeno, Ar,
alquilo C_{1}-C_{6} de cadena recta o
ramificada, o alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena
recta o ramificada; en donde dicho alquilo o alquenilo se
substituyen opcionalmente con uno o más substituyentes elegidos de
manera independiente del grupo que consiste en cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo
C_{5}-C_{7}, hidroxi, oxígeno carbonilo y Ar; en
donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo se
substituyen opcionalmente con alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, hidroxi, amino, halo, haloalquilo,
tiocarbonilo, éster, tioéster, alcoxi, alquenoxi, ciano, nitro,
imino, alquilamino, aminoalquilo, sulfidrilo, tioalquilo o
sulfonilo; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o
alquenilo se substituye opcionalmente en una o más posiciones con
oxígeno para formar un carbonilo; o en donde cualquier átomo de
carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con
O, NH, NR_{3}, S, SO o SO_{2};
W es O o S; y
U es cualquiera de O o N, siempre que:
- cuando U es O, entonces R_{1} es un par único de electrones y R_{2} se elige del grupo que consiste en Ar, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada y alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena recta o ramificada, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente con uno o más substituyentes elegidos de manera independiente del grupo que consiste en Ar y cicloalquilo C_{3}-C_{8}; y
- cuando U es N, entonces R_{1} y R_{2} se eligen de manera independiente del grupo que consiste en hidrógeno, Ar, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada, alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena recta o ramificada, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye con uno o más substituyentes elegidos de manera independiente del grupo que consiste en Ar y cicloalquilo C_{3}-C_{8}; o R_{1} y R_{2} tomados juntos para formar una cadena de 5 ó 6 miembros heterocíclica elegida del grupo que consiste en pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina y piperazina.
Las cadenas útiles carbo- y heterocíclicas
incluyen sin limitación fenilo, bencilo, naftilo, idenilo,
azulenilo, fluorenilo, antracenilo, indolilo, isoindolilo,
indolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo,
bencimidazolilo, benztiazolilo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidropiranilo, piridilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo,
pirimidinilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
tetrahidroquinolinilo, quinolizinilo, furilo, tiofenilo,
imidazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo,
isotriazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, tritianilo, indolizinilo,
pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, tienilo,
tetrahidroisoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo,
quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo,
fenazinilo, fenotiazinilo y fenoxazinilo.
En una realización preferente de la fórmula XV,
Ar se elige del grupo que consiste en fenilo, bencilo, naftilo,
indolilo, piridilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo,
pirimidinilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, furilo,
fluorenilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo
y tienilo.
Además, el ligando FKBP neuroinmunofilina no
inmunosupresor puede ser un compuesto de la fórmula XVI
o una sal, éster o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en
donde:
E, F, G y J son de manera independiente CH_{2},
O, S, SO, SO_{2}, NH o NR_{3};
X es cualesquiera de O o S;
Y es un enlace directo, alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada,
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena recta o
ramificada; en donde cualquier átomo de carbono de dichos alquilo o
alquenilo se substituye opcionalmente en una o varias posiciones con
amino, halo, haloalquilo, tiocarbonilo, éster, tioéster, alcoxi,
alquenoxi, ciano, nitro, imino, alquilamino, aminoalquilo,
sulfidrilo, tioalquilo, sulfonilo u oxígeno para formar un
carbonilo, o en el que cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o
alquenilo se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR_{3}, S, SO o
SO_{2};
R_{3} se elige del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} de cadena recta o
ramificada, alquenilo o alquinilo C_{3}-C_{4}
de cadena recta o ramificada, y alquilo de enlace
C_{1}-C_{4}, en el que se forma un puente entre
el átomo de nitrógeno y carbono de dicha cadena alquilo o alquenilo
que contiene dicho heteroátomo para formar una cadena, en donde
dicha cadena se fusiona opcionalmente con un grupo Ar;
Ar es una cadena alicíclica o aromática, mono-,
bi- o tricíclica, carbo- o heterocíclica, en donde dicha cadena está
ya sea sin substituir o substituida con uno o más substituyentes
elegidos de forma independiente del grupo que consiste en
alquilamino, amido, amino, aminoalquilo, azo, benciloxi, alquilo
C_{1}-C_{9} de cadena recta o ramificada, alcoxi
C_{1}-C_{9}, alqueniloxi
C_{2}-C_{9}, alquenilo
C_{2}-C_{9} de cadena recta o ramificada,
cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo
C_{5}-C_{7}, carbonilo, carboxi, ciano, diazo,
éster, formanilido, halo, haloalquilo, hidroxi, imino, isociano,
isonitrilo, nitrito, nitro, nitroso, fenoxi, sulfidrilo,
sulfonilsulfoxi, tio, tioalquilo, tiocarbonilo, tiociano, tioéster,
tioformamida, trifluorometilo y mitades carboxílicas y
heterocíclicas, incluyendo estructuras alicíclicas y aromáticas; en
donde el tamaño de la cadena individual es de 5 hasta 8 miembros; y
en donde la cadena heterocíclica contiene desde 1 hasta 6
heteroátomos elegidos de manera independiente del grupo que consiste
en O, N y S; y en donde dicha amina alquilo aromática o terciaría se
oxidiza opcionalmente a un N-óxido correspondiente;
Z es un enlace directo, alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada,
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena recta o
ramificada, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o
alquenilo se substituye opcionalmente en una o más posiciones con
amino, halo, haloalquilo, tiocarbonilo, éster, tioéster, alcoxi,
alquenoxi, ciano, nitro, imino, alquilamino, aminoalquilo,
sulfidrilo, tioalquilo, sulfonilo u oxígeno para formar un
carbonilo, o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o
alquenilo se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR_{3}, S, SO o
SO_{2};
C y D son de manera independiente hidrógeno, Ar,
alquilo C_{1}-C_{6} de cadena recta o
ramificada, o alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena
recta o ramificada; en donde dicho alquilo o alquenilo se
substituyen opcionalmente con uno o más substituyentes elegidos de
manera independiente del grupo que consiste en cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo
C_{5}-C_{7}, hidroxi, oxígeno carbonilo y Ar; en
donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo se
substituyen opcionalmente con alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, hidroxi, amino, halo, haloalquilo,
tiocarbonilo, éster, tioéster, alcoxi, alquenoxi, ciano, nitro,
imino, alquilamino, aminoalquilo, sulfidrilo, tioalquilo o
sulfonilo; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o
alquenilo se substituye opcionalmente en una o más posiciones con
oxígeno para formar un carbonilo; o en donde cualquier átomo de
carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con
O, NH, NR_{3}, S, SO o SO_{2};
W es O o S; y
U es cualquiera de O o N, siempre que:
- cuando U es O, entonces R_{1} es un par único de electrones y R_{2} se elige del grupo que consiste en Ar, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada y alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena recta o ramificada, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente con uno o más substituyentes elegidos de manera independiente del grupo que consiste en Ar y cicloalquilo C_{3}-C_{8}; y
- cuando U es N, entonces R_{1} y R_{2} se eligen de manera independiente del grupo que consiste en hidrógeno, Ar, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada, alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena recta o ramificada, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye con uno o más substituyentes elegidos de manera independiente del grupo que consiste en Ar y cicloalquilo C_{3}-C_{8}; o R_{1} y R_{2} tomados juntos para formar una cadena de 5 ó 6 miembros heterocíclica elegida del grupo que consiste en pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina y piperazina.
Las cadenas útiles carbo- y heterocíclicas
incluyen sin limitación fenilo, bencilo, naftilo, indenilo,
azulenilo, fluorenilo, antracenilo, indolilo, isoindolilo,
indolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo,
bencimidazolilo, benztiazolilo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidropiranilo, piridilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo,
pirimidinilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
tetrahidroquinolinilo, quinolizinilo, furilo, tiofenilo,
imidazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo,
isotriazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, tritianilo, indolizinilo,
pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, tienilo,
tetrahidroisoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo,
quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbozolilo, acridinilo,
fenazinilo, fenotiazinilo y fenoxazinilo.
En una realización preferente de la fórmula XVI,
Ar se elige del grupo que consiste en fenilo, bencilo, naftilo,
pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo, pirimidinilo, purinilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, furilo, tiofenilo, imidazolilo,
oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo y tienilo.
Además, el ligando FKBP neuroinmunofilina no
inmunosupresor también puede ser un compuesto de la fórmula XVII
o una sal, éster o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en
donde:
E, F y G son de manera independiente CH_{2}, O,
S, SO, SO_{2}, NH, y NR_{3};
X es cualesquiera de O o S;
Y es un enlace directo, alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada,
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena recta o
ramificada; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o
alquenilo se substituyen opcionalmente en una o varias posiciones
con amino, halo, haloalquilo, tiocarbonilo, éster, tioéster, alcoxi,
alquenoxi, ciano, nitro, imino, alquilamino, aminoalquilo,
sulfidrilo, tioalquilo, sulfonilo u oxígeno para formar un
carbonilo, o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o
alquenilo se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR_{3}, S, SO o
SO_{2};
R_{3} se elige del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} de cadena recta o
ramificada, alquenilo o alquinilo C_{3}-C_{4}
de cadena recta o ramificada, y alquilo de enlace
C_{1}-C_{4}, en donde se forma un puente entre
el átomo de nitrógeno y carbono de dicha cadena alquilo o alquenilo
que contiene dicho heteroátomo para formar una cadena, en donde
dicha cadena se fusiona opcionalmente con un grupo Ar;
Ar es una cadena alicíclica o aromática, mono-,
bi- o tricíclica, carbo- o heterocíclica, en donde dicha cadena está
ya sea sin substituir o substituida con uno o más substituyentes
elegidos de forma independiente del grupo que consiste en
alquilamino, amido, amino, aminoalquilo, azo, benciloxi, alquilo
C_{1}-C_{9} de cadena recta o ramificada, alcoxi
C_{1}-C_{9} alqueniloxi
C_{2}-C_{9}, alquenilo
C_{2}-C_{9} de cadena recta o ramificada,
cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo
C_{5}-C_{7}, carbonilo, carboxi, ciano, diazo,
éster, formanilido, halo, haloalquilo, hidroxi, imino, isociano,
isonitrilo, nitrilo, nitro, nitroso, fenoxi, sulfidrilo,
sulfonilsulfoxi, tio, tioalquilo, tiocarbonilo, tiociano, tioéster,
tioformamido, tiofluorometilo y mitades carboxílicas y
heterocíclicas, incluyendo estructuras alicíclicas y aromáticas; en
donde el tamaño de la cadena individual es de 5 hasta 8 miembros; y
en donde la cadena heterocíclica contiene desde 1 hasta 6
heteroátomos elegidos de manera independiente del grupo que consiste
en O, N y S, y en donde dicha amina alquilo aromática o terciaria se
oxidiza opcionalmente a un N-óxido correspondiente;
Z es un enlace directo, alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada,
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena recta o
ramificada, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o
alquenilo se substituye opcionalmente en una o más posiciones con
amino, halo, haloalquilo, tiocarbonilo, éster, tioéster, alcoxi,
alquenoxi, ciano, nitro, imino, alquilamino, aminoalquilo,
sulfidrilo, tioalquilo, sulfonilo u oxígeno para formar un
carbonilo, o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o
alquenilo se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR_{3}, S, SO o
SO_{2};
C y D son de manera independiente hidrógeno, Ar,
alquilo C_{1}-C_{6} de cadena recta o
ramificada, o alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena
recta o ramificada; en donde dicho alquilo o alquenilo se
substituyen opcionalmente con uno o más substituyentes elegidos de
manera independiente del grupo que consiste en cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo
C_{5}-C_{7}, hidroxi, oxígeno carbonilo y Ar; en
donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo se
substituyen opcionalmente con alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, hidroxi, amino, halo, haloalquilo,
tiocarbonilo, éster, tioéster, alcoxi, alquenoxi, ciano, nitro,
imino, alquilamino, aminoalquilo, sulfidrilo, tioalquilo o
sulfonilo; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o
alquenilo se substituye opcionalmente en una o más posiciones con
oxígeno para formar un carbonilo; o en donde cualquier átomo de
carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con
O, NH, NR_{3}, S, SO o SO_{2};
W es O o S; y
U es cualquiera de O o N, siempre que:
- cuando U es O, entonces R_{1} es un par único de electrones y R_{2} se elige del grupo que consiste en Ar, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada y alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena recta o ramificada, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente con uno o más substituyentes elegidos de manera independiente del grupo que consiste en Ar y cicloalquilo C_{3}-C_{8}; y
- cuando U es N, entonces R_{1} y R_{2} se eligen de manera independiente del grupo que consiste en hidrógeno, Ar, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada, alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena recta o ramificada, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye con uno o más substituyentes elegidos de manera independiente del grupo que consiste en Ar y cicloalquilo C_{3}-C_{8}; o R_{1} y R_{2} son tomados juntos para formar una cadena de 5 ó 6 miembros heterocíclica elegida del grupo que consiste en pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina y piperazina.
Las cadenas útiles carbo- y heterocíclicas
incluyen sin limitación fenilo, bencilo, naftilo, idenilo,
azulenilo, fluorenilo, antracenilo, indolilo, isoindolilo,
indolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo,
bencimidazolilo, benztiazolilo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidropiranilo, piridilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo,
pirimidinilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
tetrahidroquinolinilo, quinolizinilo, furilo, tiofenilo,
imidazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo,
isotriazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, tritianilo, indolizinilo,
pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, tienilo,
tetrahidroisoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo,
quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbozolilo, acridinilo,
fenazinilo, fenotiazinilo y fenoxazinilo.
En una realización preferente de la fórmula XVII,
Ar se elige del grupo que consiste en fenilo, bencilo, naftilo,
pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo, pirimidinilo, purinilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, furilo, tiofenilo, imidazolilo,
oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo y tienilo.
Fórmula
XVIII
Además, el ligando FKBP neuroinmunofilina no
inmunosupresor puede ser un compuesto de la fórmula XVIII
o una sal, éster o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en
donde:
n es 1, 2 ó 3;
X es cualesquiera de O o S;
Y es un enlace directo, alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada,
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena recta o
ramificada; en donde dicho alquilo o alquenilo se substituyen
opcionalmente con una o más posiciones con amino, halo, haloalquilo,
tiocarbonilo, éster, tioéster, alcoxi, alquenoxi, ciano, nitro,
imino, alquilamino, aminoalquilo, sulfidrilo, tioalquilo, sulfonilo
u oxígeno para formar un carbonilo, o en donde cualquier átomo de
carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con
O, NH, NR_{3}, S, SO o SO_{2};
R_{3} se elige del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} de cadena recta o
ramificada, alquenilo o alquinilo C_{3}-C_{4}
de cadena recta o ramificada, y alquilo de enlace
C_{1}-C_{4}, en donde se forma un puente entre
el átomo de nitrógeno y carbono de dicha cadena alquilo o alquenilo
que contiene dicho heteroátomo para formar una cadena, en donde
dicha cadena se fusiona opcionalmente con un grupo Ar;
Ar es una cadena alicíclica o aromática, mono-,
bi- o tricíclica, carbo- o heterocíclica, en donde dicha cadena está
ya sea sin substituir o substituida con uno o más substituyentes
elegidos de forma independiente del grupo que consiste en
alquilamino, amido, amino, aminoalquilo, azo, benciloxi, alquilo
C_{1}-C_{9} de cadena recta o ramificada, alcoxi
C_{1}-C_{9}, alqueniloxi
C_{2}-C_{9}, alquenilo
C_{2}-C_{9} de cadena recta o ramificada,
cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo
C_{5}-C_{7}, carbonilo, carboxi, ciano, diazo,
éster, formanilido, halo, haloalquilo, hidroxi, imino, isociano,
isonitrilo, nitrilo, nitro, nitroso, fenoxi, sulfidrilo,
sulfonilsulfoxi, tio, tioalquilo, tiocarbonilo, tiociano, tioéster,
tioformamida, trifluorometilo y mitades carboxílicas y
heterocíclicas, incluyendo estructuras alicíclicas y aromáticas; en
donde el tamaño de la cadena individual es de 5 hasta 8 miembros; y
en donde la cadena heterocíclica contiene desde 1 hasta 6
heteroátomos elegidos de manera independiente del grupo que consiste
en O, N y S; y en donde dicha amina alquilo aromática o terciaria se
oxidiza opcionalmente a un N-óxido correspondiente;
Z es un enlace directo, alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada,
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena recta o
ramificada, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o
alquenilo se substituye opcionalmente en una o más posiciones con
amino, halo, haloalquilo, tiocarbonilo, éster, tioéster, alcoxi,
alquenoxi, ciano, nitro, imino, alquilamino, aminoalquilo,
sulfidrilo, tioalquilo, sulfonilo u oxígeno para formar un
carbonilo, o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o
alquenilo se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR_{3}, S, SO o
SO_{2};
C y D son de manera independiente hidrógeno, Ar,
alquilo C_{1}-C_{6} de cadena recta o
ramificada, o alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena
recta o ramificada; en donde dicho alquilo o alquenilo se
substituyen opcionalmente con uno o más substituyentes elegidos de
manera independiente del grupo que consiste en cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo
C_{5}-C_{7}, hidroxi, oxígeno carbonilo y Ar; en
donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo se
substituyen opcionalmente con alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, hidroxi, amino, halo, haloalquilo,
tiocarbonilo, éster, tioéster, alcoxi, alquenoxi, ciano, nitro,
imino, alquilamino, aminoalquilo, sulfidrilo, tioalquilo o
sulfonilo; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o
alquenilo se substituye opcionalmente en una o más posiciones con
oxígeno para formar un carbonilo; o en donde cualquier átomo de
carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con
O, NH, NR_{3}, S, SO o SO_{2};
W es O o S; y
U es cualquiera de O o N, siempre que:
- cuando U es O, entonces R_{1} es un par único de electrones y R_{2} se elige del grupo que consiste en Ar, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada y alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena recta o ramificada, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente con uno o más substituyentes elegidos de manera independiente del grupo que consiste en Ar y cicloalquilo C_{3}-C_{8}; y
- cuando U es N, entonces R_{1} y R_{2} se eligen de manera independiente del grupo que consiste en hidrógeno, Ar, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada, alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena recta o ramificada, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituye con uno o más substituyentes elegidos de manera independiente del grupo que consiste en Ar y cicloalquilo C_{3}-C_{8}; o R_{1} y R_{2} considerados conjuntamente para formar una cadena de 5 ó 6 miembros heterocíclica elegida del grupo que consiste en pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina y piperazina.
Las cadenas útiles carbo- y heterocíclicas
incluyen sin limitación fenilo, bencilo, naftilo, indenilo,
azulenilo, fluorenilo, antracenilo, indolilo, isoindolilo,
indolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo,
bencimidazolilo, benztiazolilo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidropiranilo, piridilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo,
pirimidinilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
tetrahidroquinolinilo, quinolizinilo, furilo, tiofenilo,
imidazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo,
isotriazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, tritianilo, indolizinilo,
pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, tienilo,
tetrahidroisoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo,
quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbozolilo, acridinilo,
fenazinilo, fenotiazinilo y fenoxazinilo.
En una realización preferente de la fórmula
XVIII, Ar se elige del grupo que consiste en fenilo, bencilo,
naftilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo, pirimidinilo,
purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, furilo, tiofenilo,
imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo y tienilo.
Los compuestos de realización de la fórmula XVIII
se dan a conocer en la Tabla VII.
Los compuestos más preferentes de la fórmula
XVIII se eligen del grupo que consiste en:
3-(3-piridil)-1-propil-2S-1-[(2-metilbutil)
carbamoil]pirrolidina-2-carboxilato;
3-(3-piridil)-1-propil-2S-1-[(l',1'-dimetilpropil)
carbamoil]pirrolidina-2-carboxilato;
3-(3-piridil)-1-propil-2S-1-[(ciclohexil)tiocarbamoil]pirrolidina-2-
carboxilato; y
sales, ésteres y solvatos farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
Fórmula
XIX
Además, el ligando FKBP neuroinmunofilina no
inmunosupresor puede ser un compuesto de la fórmula XIX
o una sal, éster o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en
donde:
V es C, N o S;
Y es un enlace directo, alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada, o
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena recta o
ramificada, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o
alquenilo se substituye opcionalmente en una o más posiciones con
amino, halo, haloalquilo, tiocarbonilo, éster, tioéster, alcoxi,
alquenoxi, ciano, nitro, imino, alquilamino, aminoalquilo,
sulfidrilo, tioalquilo, sulfonilo u oxígeno para formar un
carbonilo, o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o
alquenilo se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR_{3}, S, SO o
SO_{2};
R_{3} se elige del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} de cadena recta o
ramificada, alquenilo o alquinilo C_{3}-C_{6}
de cadena recta o ramificada, y alquilo de enlace
C_{1}-C_{4}, en donde se forma un puente entre
el átomo de nitrógeno y carbono de dicha cadena alquilo o alquenilo
que contiene dicho heteroátomo para formar una cadena, en donde
dicha cadena se fusiona opcionalmente con un grupo Ar;
Ar es una cadena alicíclica o aromática, mono-,
bi-, o tricíclica, carbo-, o heterocíclica, en donde la cadena no se
substituye o se substituye con uno o más substituyentes; en donde el
tamaño de la cadena individual es de 5 hasta 8 miembros; en donde
dicha cadena heterocíclica contiene desde 1 hasta 6 heteroátomos
elegidos de manera independiente del grupo que consiste en O, N y S;
y en donde dicha amina alquilo aromática o terciaria se oxidiza
opcionalmente a un N-óxido correspondiente;
Z es un enlace directo, alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada,
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena recta o
ramificada, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o
alquenilo se substituye opcionalmente en una o más posiciones con
amino, halo, haloalquilo, tiocarbonilo, éster, tioéster, alcoxi,
alquenoxi, ciano, nitro, imino, alquilamino, aminoalquilo,
sulfidrilo, tioalquilo, sulfonilo u oxígeno para formar un
carbonilo, o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o
alquenilo se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR_{3}, S, SO o
SO_{2};
C y D son de manera independiente hidrógeno, Ar,
alquilo C_{1}-C_{6} de cadena recta o
ramificada, o alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena
recta o ramificada; en donde dicho alquilo o alquenilo se
substituyen opcionalmente con uno o más substituyentes elegidos de
manera independiente del grupo que consiste en cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo
C_{5}-C_{7}, hidroxi, oxígeno carbonilo y Ar; en
donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo se
substituyen opcionalmente con alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, hidroxi, amino, halo, haloalquilo,
tiocarbonilo, éster, tioéster, alcoxi, alquenoxi, ciano, nitro,
imino, alquilamino, aminoalquilo, sulfidrilo, tioalquilo o
sulfonilo; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o
alquenilo se substituye opcionalmente en una o más posiciones con
oxígeno para formar un carbonilo; o en donde cualquier átomo de
carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con
O, NH, NR_{3}, S, SO o SO_{2}; y
A, B, R_{1} R_{2}, U, W, y X son como se
define de forma distinta en la fórmula XV.
Fórmula
XX
Además, el ligando FKBP neuroinmunofilina no
inmunosupresor puede ser un compuesto de la fórmula XX
o una sal, éster o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en
donde:
A y B, junto con el nitrógeno y el carbono a los
que están unidos respectivamente, forman una cadena heterocíclica
saturada o sin saturar de 5 hasta 7 miembros que contiene, además
del átomo de nitrógeno, uno o más heteroátomos elegidos de manera
independiente del grupo que consiste en O, S, SO, SO_{2}, N, NH y
NR_{2};
X es cualesquiera de O o S;
Y es un enlace directo, alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada, o
alquenilo C_{2}-C_{6}, de cadena recta o
ramificada, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o
alquenilo se substituye opcionalmente en una o más posiciones con
amino, halo, haloalquilo, tiocarbonilo, éster, tioéster, alcoxi,
alquenoxi, ciano, nitro, imino, alquilamino, aminoalquilo,
sulfidrilo, tioalquilo, sulfonilo u oxígeno para formar un
carbonilo, o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o
alquenilo se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR_{3}, S, SO o
SO_{2};
R_{2} se elige del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} de cadena recta o
ramificada, alquenilo o alquinilo C_{3}- C_{4} de cadena recta o
ramificada, y alquilo de enlace C_{1}-C_{4}, en
donde se forma un puente entre el átomo de nitrógeno y carbono de
dicha cadena alquilo o alquenilo que contiene dicho heteroátomo para
formar una cadena, en donde dicha cadena se fusiona opcionalmente
con un grupo Ar;
Ar es una cadena alicíclica o aromática, mono-,
bi-, o tricíclica, carbo-, o heterocíclica, en donde la cadena no se
substituye o se substituye con uno o más substituyentes; en donde el
tamaño de la cadena individual es de 5 hasta 8 miembros; en donde
dicha cadena heterocíclica contiene desde 1 hasta 6 heteroátomos
elegidos de manera independiente del grupo que consiste en O, N y S;
y en donde dicha amina alquilo aromática o terciaria se oxidiza
opcionalmente a un N-óxido correspondiente;
Z es un enlace directo, alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada,
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena recta o
ramificada, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o
alquenilo se substituye opcionalmente en una o más posiciones con
amino, halo, haloalquilo, tiocarbonilo, éster, tioéster, alcoxi,
alquenoxi, ciano, nitro, imino, alquilamino, aminoalquilo,
sulfidrilo, tioalquilo, sulfonilo u oxígeno para formar un
carbonilo, o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o
alquenilo se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR_{2}, S, SO o
SO_{2};
C y D son de manera independiente hidrógeno, Ar,
alquilo C_{1}-C_{6} de cadena recta o
ramificada, o alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena
recta o ramificada; en donde dicho alquilo o alquenilo se
substituyen opcionalmente con uno o más substituyentes elegidos de
manera independiente del grupo que consiste en cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo
C_{5}-C_{7}, hidroxi, oxígeno carbonilo y Ar; en
donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo se
substituyen opcionalmente con alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, hidroxi, amino, halo, haloalquilo,
tiocarbonilo, éster, tioéster, alcoxi, alquenoxi, ciano, nitro,
imino, alquilamino, aminoalquilo, sulfidrilo, tioalquilo o
sulfonilo; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o
alquenilo se substituye opcionalmente en una o más posiciones con
oxígeno para formar un carbonilo; o en donde cualquier átomo de
carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con
O, NH, NR_{3}, S, SO o SO_{2}; y
R_{1} se elige del grupo que consiste en Ar,
cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada y
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena recta o
ramificada, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituyen
opcionalmente con uno o más substituyentes elegidos de manera
independiente del grupo que consiste en Ar, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, amino, halo, haloalquilo, hidroxi,
trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{6} de cadena
recta o ramificada, alquenilo C_{2}-C_{6} de
cadena recta o ramificada, carbonilo, tiocarbonilo, éster, tioéster,
alcoxi, alquenoxi, ciano, nitro, imino, alquilamino, aminoalquilo,
sulfidrilo, tioalquilo y sulfonilo, en donde cualquier átomo de
carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con
O, NH, NR_{3}, S, SO o SO_{2}.
Las cadenas carbo- y heterocíclicas útiles
incluyen sin limitación fenilo, bencilo, naftilo, indenilo,
azulenilo, fluorenilo, antracenilo, indolilo, isoindolilo,
indolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo,
bencimidazolilo, benztiazolilo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidropiranilo, piridilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo,
pirimidinilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
tetrahidroquinolinilo, quinolizinilo, furilo, tiofenilo,
imidazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo,
isotriazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, tritianilo, indolizinilo,
pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, tienilo,
tetrahidroisoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo,
quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo,
fenazinilo, fenotiazinilo y fenoxazinilo.
En una realización preferente de la fórmula XX,
Ar se elige del grupo que consiste en fenilo, bencilo, naftilo,
indolilo, piridilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo,
pirimidinilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, furilo,
fluorenilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo
y tienilo.
En otra realización preferente de la fórmula XX,
A y B, junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los cuales
están unidos respectivamente, forman una cadena heterocíclica
saturada o sin saturar de 6 miembros; y R_{2} es alquilo
C_{4}-C_{7} de cadena ramificada, cicloalquilo
C_{4}-C_{7}, fenilo o
3,4,5-trimetoxifenilo.
En la realización más preferente de la fórmula
XX, el compuesto se elige del grupo que consiste en:
3-(para-metoxifenil)-1-propilmercaptil(2S)-N-
(benzenosulfonil)pirrolidin-2-carboxilato;
3-(para-metoxifenil)-1-propilmercaptil(2S)-N-(\alpha-
toluenosulfonil)pirrolidin-2-carboxilato;
3-(para-metoxifenil)-1-propilmercaptil(2S)-N-(\alpha-
toluenosulfonil)pirrolidin-2-carboxilato;
1,5-difenil-3-pentilmercaptil
N-(para-toluenosulfonil)pipecolato; y
sales, ésteres y solvatos farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
Fórmula
XXI
Además, el ligando FKBP neuroinmunofilina no
inmunosupresor puede ser un compuesto de la fórmula XXI
o una sal, éster o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en
donde:
E, F, G y J son de manera independiente CH_{2},
O, S, SO, SO_{2}, NH o NR_{2};
X es cualesquiera de O o S;
Y es un enlace directo, alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada,
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena recta o
ramificada; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o
alquenilo se substituyen opcionalmente en una o más posiciones con
amino, halo, haloalquilo, tiocarbonilo, éster, tioéster, alcoxi,
alquenoxi, ciano, nitro, imino, alquilamino, aminoalquilo,
sulfidrilo, tiolquilo, sulfonilo u oxígeno para formar un carbonilo,
o en el que cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo
se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR_{3}, S, SO o
SO_{2};
R_{2} se elige del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} de cadena recta o
ramificada, alquenilo o alquinilo C_{3}-C_{4}
de cadena recta o ramificada, y alquilo de enlace
C_{1}-C_{4}, en donde se forma un puente entre
el átomo de nitrógeno y carbono de dicha cadena alquilo o alquenilo
que contiene dicho heteroátomo para formar una cadena, en donde
dicha cadena se fusiona opcionalmente con un grupo Ar;
Z es un enlace directo, alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada,
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena recta o
ramificada, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o
alquenilo se substituye opcionalmente en una o más posiciones con
amino, halo, haloalquilo, tiocarbonilo, éster, tioéster, alcoxi,
alquenoxi, ciano, nitro, imino, alquilamino, aminoalquilo,
sulfidrilo, tioalquilo, sulfonilo u oxígeno para formar un
carbonilo, o en donde cualquier átomo de dicho alquilo o alquenilo
se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR_{2}, S, SO o
SO_{2};
Ar es una cadena alicíclica o aromática, mono-,
bi-, o tricíclica, carbo-, o heterocíclica, en donde la cadena no se
substituye o se substituye con uno o más substituyentes; en donde el
tamaño de la cadena individual es de 5 hasta 8 miembros; en donde
dicha cadena heterocíclica contiene desde 1 hasta 6 heteroátomos
elegidos de manera independiente del grupo que consiste en O, N y S;
y en donde dicha amina alquilo aromática o terciaría se oxidiza
opcionalmente a un N-óxido correspondiente;
C y D son de manera independiente hidrógeno, Ar,
alquilo C_{1}-C_{6} de cadena recta o
ramificada, o alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena
recta o ramificada; en donde dicho alquilo o alquenilo se
substituyen opcionalmente con uno o más substituyentes elegidos de
manera independiente del grupo que consiste en cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo
C_{5}-C_{7}, hidroxi, oxígeno carbonilo y Ar; en
donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo se
substituyen opcionalmente con alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, hidroxi, amino, halo, haloalquilo,
tiocarbonilo, éster, tioéster, alcoxi, alquenoxi, ciano, nitro,
imino, alquilamino, aminoalquilo, sulfidrilo, tioalquilo o
sulfonilo; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o
alquenilo se substituye opcionalmente en una o más posiciones con
oxígeno para formar un carbonilo; o en donde cualquier átomo de
carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con
O, NH, NR_{3}, S, SO o SO_{2}; y
R_{1} se elige del grupo que consiste en Ar,
cicloalquilo C_{3}- C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada y
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena recta o
ramificada, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituyen
opcionalmente con uno o más substituyentes elegidos de manera
independiente del grupo que consiste en Ar, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, amino, halo, haloalquilo, hidroxi,
trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{6} de cadena
recta o ramificada, alquenilo C_{2}-C_{6} de
cadena recta o ramificada, carbonilo, tiocarbonilo, éster, tioéster,
alcoxi, alquenoxi, ciano, nitro, imino, alquilamino, aminoalquilo,
sulfidrilo, tioalquilo y sulfonilo, en donde cualquier átomo de
carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con
O, NH, NR_{3}, S, SO o SO_{2}.
Las cadenas carbo- y heterocíclicas útiles
incluyen sin limitación fenilo, bencilo, naftilo, indenilo,
azulenilo, fluorenilo, antracenilo, indolilo, isoindolilo,
indolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo,
bencimidazolilo, benztiazolilo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidropiranilo, piridilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo,
pirimidinilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
tetrahidroquinolinilo, quinolizinilo, furilo, tiofenilo,
imidazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo,
isotriazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, tritianilo, indolizinilo,
pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, tienilo,
tetrahidroisoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo,
quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo,
fenazinilo, fenotiazinilo y fenoxazinilo.
En una realización preferente de la fórmula XXI,
Ar se elige del grupo que consiste en fenilo, bencilo, naftilo,
indolilo, piridilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo,
pirimidinilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, furilo,
fluorenilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo
y tienilo.
Fórmula
XXII
Además, el ligando FKBP neuroinmunofilina no
inmunosupresor puede ser también un compuesto de la fórmula XXII
o una sal, éster o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en
donde:
E, F, y G son de manera independiente CH_{2},
O, S, SO, SO_{2}, NH o NR_{2};
X es cualesquiera de O o S;
Y es un enlace directo, alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada,
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena recta o
ramificada; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o
alquenilo se substituyen opcionalmente en una o más posiciones con
amino, halo, haloalquilo, tiocarbonilo, éster, tioéster, alcoxi,
alquenoxi, ciano, nitro, imino, alquilamino, aminoalquilo,
sulfidrilo, tiolquilo, sulfonilo u oxígeno para formar un carbonilo,
o en el que cualquier átomo de carbono de dicho alquilo, alquenilo
se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR_{2}, S, SO o
SO_{2};
R_{2} se elige del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} de cadena recta o
ramificada, alquenilo o alquinilo C_{3}-C_{4}
de cadena recta o ramificada, alquenilo, y alquilo de enlace
C_{1}-C_{4}, en donde se forma un puente entre
el átomo de nitrógeno y carbono de dicha cadena alquilo o alquenilo
que contiene dicho heteroátomo para formar una cadena, en donde
dicha cadena se fusiona opcionalmente con un grupo Ar;
Ar es una cadena alicíclica o aromática, mono-,
bi-, o tricíclica, carbo- o heterocíclica, en donde la cadena no se
substituye o se substituye con uno o más substituyentes; en donde el
tamaño de la cadena individual es de 5 hasta 8 miembros; en donde
dicha cadena heterocíclica contiene desde 1 hasta 6 heteroátomos
elegidos de manera independiente del grupo que consiste en O, N y S,
y en donde dicha amina alquilo aromática o terciaría se oxidiza
opcionalmente a un N-óxido correspondiente;
Z es un enlace directo, alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada,
alquenilo C_{2}-C_{6}, de cadena recta o
ramificada, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o
alquenilo se substituye opcionalmente en una o más posiciones con
amino, halo, haloalquilo, tiocarbonilo, éster, tioéster, alcoxi,
alquenoxi, ciano, nitro, imino, alquilamino, aminoalquilo,
sulfidrilo, tioalquilo, sulfonilo u oxígeno para formar un
carbonilo, o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o
alquenilo se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR_{2}, S, SO o
SO_{2};
R_{2} se elige del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} de cadena recta o
ramificada, alquenilo o alquinilo C_{3}-C_{4}
de cadena recta o ramificada, y alquilo de enlace
C_{1}-C_{4}, en donde se forma un puente entre
el átomo de nitrógeno y carbono de dicha cadena alquilo o alquenilo
que contiene dicho heteroátomo para formar una cadena, en donde
dicha cadena se fusiona opcionalmente con un grupo Ar;
C y D son de manera independiente hidrógeno, Ar,
alquilo C_{1}-C_{6} de cadena recta o
ramificada, o alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena
recta o ramificada; en donde dicho alquilo o alquenilo se
substituyen opcionalmente con uno o más substituyentes elegidos de
manera independiente del grupo que consiste en cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo
C_{5}-C_{7}, hidroxi, oxígeno carbonilo y Ar; en
donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo se
substituyen opcionalmente con alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4} o hidroxi; en donde cualquier átomo
de carbono de dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente
en una o más posiciones con oxígeno para formar un carbonilo; o en
donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se
reemplaza opcionalmente con O, NH, NR_{2}, S, SO o SO_{2}; y
R_{1} se elige del grupo que consiste en Ar,
cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada y
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena recta o
ramificada, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituyen
opcionalmente con uno o más substituyentes elegidos de manera
independiente del grupo que consiste en Ar, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, amino, halo, haloalquilo, hidroxi,
trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{6} de cadena
recta o ramificada, alquenilo C_{2}-C_{6} de
cadena recta o ramificada, carbonilo, tiocarbonilo, éster, tioéster,
alcoxi, alquenoxi, ciano, nitro, imino, alquilamino, aminoalquilo,
sulfidrilo, tioalquilo y sulfonilo, en donde cualquier átomo de
carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con
O, NH, NR_{3}, S, SO o SO_{2};
Las cadenas carbo- y heterocíclicas útiles
incluyen sin limitación fenilo, bencilo, naftilo, indenilo,
azulenilo, fluorenilo, antracenilo, indolilo, isoindolilo,
indolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo,
benzimidazolilo, benztiazolilo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidropiranilo, piridilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo,
pirimidinilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
tetrahidroquinolinilo, quinolizinilo, furilo, tiofenilo,
imidazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo,
isotriazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, tritianilo, indolizinilo,
pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, tienilo,
tetrahidroisoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo,
quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo,
fenazinilo, fenotiazinilo y fenoxazinilo.
En una realización preferente de la fórmula XXII,
Ar se elige del grupo que consiste en fenilo, bencilo, naftilo,
indolilo, piridilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo,
pirimidinilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, furilo,
fluorenilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo
y tienilo.
Fórmula
XXIII
Además, el ligando FKBP neuroinmunofilina no
inmunosupresor puede ser un compuesto de la fórmula XXIII
o una sal, éster o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en
donde:
n es 1, 2 ó 3;
X es cualesquiera de O o S;
Y es un enlace directo, alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada,
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena recta o
ramificada; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o
alquenilo se substituyen opcionalmente en una o más posiciones con
amino, halo, haloalquilo, tiocarbonilo, éster, tioéster, alcoxi,
alquenoxi, ciano, nitro, imino, alquilamino, aminoalquilo,
sulfidrilo, tiolquilo, sulfonilo u oxígeno para formar un carbonilo,
o en el que cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo
se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR_{2}, S, SO o
SO_{2};
R_{2} se elige del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} de cadena recta o
ramificada, alquenilo o alquinilo C_{3}-C_{4}
de cadena recta o ramificada, y alquilo de enlace
C_{1}-C_{4}, en donde se forma un puente entre
el átomo de nitrógeno y carbono de dicha cadena alquilo o alquenilo
que contiene dicho heteroátomo para formar una cadena, en donde
dicha cadena se fusiona opcionalmente con un grupo Ar;
Z es un enlace directo, alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada,
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena recta o
ramificada, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o
alquenilo se substituye opcionalmente en una o más posiciones con
amino, halo, haloalquilo, tiocarbonilo, éster, tioéster, alcoxi,
alquenoxi, ciano, nitro, imino, alquilamino, aminoalquilo,
sulfidrilo, tioalquilo, sulfonilo u oxígeno para formar un
carbonilo, o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o
alquenilo se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR_{2}, S, SO o
SO_{2};
R_{2} se elige del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} de cadena recta o
ramificada, alquenilo o alquinilo C_{3}- C_{4} de cadena recta o
ramificada, y alquilo de enlace C_{1}-C_{4}, en
donde se forma un puente entre el átomo de nitrógeno y carbono de
dicha cadena alquilo o alquenilo que contiene dicho heteroátomo para
formar una cadena, en donde dicha cadena se fusiona opcionalmente
con un grupo Ar;
Ar es una cadena alicíclica o aromática, mono-,
bi-, o tricíclica, carbo-, o heterocíclica, en donde la cadena no se
substituye o se substituye con uno o más substituyentes; en donde el
tamaño de la cadena individual es de 5 hasta 8 miembros; en donde
dicha cadena heterocíclica contiene desde 1 hasta 6 heteroátomos
elegidos de manera independiente del grupo que consiste en O, N y S;
y en donde dicha amina alquilo aromática o terciaria se oxidiza
opcionalmente a un N-óxido correspondiente;
C y D son de manera independiente hidrógeno, Ar,
alquilo C_{1}-C_{6} de cadena recta o
ramificada, o alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena
recta o ramificada; en donde dicho alquilo o alquenilo se
substituyen opcionalmente con uno o más substituyentes elegidos de
manera independiente del grupo que consiste en cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo
C_{5}-C_{7}, hidroxi, oxígeno carbonilo y Ar; en
donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo se
substituyen opcionalmente con alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4} o hidroxi; en donde cualquier átomo
de carbono de dicho alquilo o alquenilo se substituye opcionalmente
en una o más posiciones con oxígeno para formar un carbonilo; o en
donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo se
reemplaza opcionalmente con O, NH, NR_{2}, S, SO o SO_{2}; y
R_{1} se elige del grupo que consiste en Ar,
cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{6}, de cadena recta o ramificada y
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena recta o
ramificada, en donde dicho alquilo o alquenilo se substituyen
opcionalmente con uno o más substituyentes elegidos de manera
independiente del grupo que consiste en Ar, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, amino, halo, haloalquilo, hidroxi,
trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{6} de cadena
recta o ramificada, alquenilo C_{2}-C_{6} de
cadena recta o ramificada, carbonilo, tiocarbonilo, éster, tioéster,
alcoxi, alquenoxi, ciano, nitro, imino, alquilamino, aminoalquilo,
sulfidrilo, tioalquilo y sulfonilo, en donde cualquier átomo de
carbono de dicho alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con
O, NH, NR_{3}, S, SO o SO_{2}.
Las cadenas carbo- y heterocíclicas útiles
incluyen sin limitación fenilo, bencilo, naftilo, indenilo,
azulenilo, fluorenilo, antracenilo, indolilo, isoindolilo,
indolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo,
bencimidazolilo, benztiazolilo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidropiranilo, piridilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo,
pirimidinilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
tetrahidroquinolinilo, quinolizinilo, furilo, tiofenilo,
imidazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo,
isotriazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, tritianilo, indolizinilo,
pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, tienilo,
tetrahidroisoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo,
quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo,
fenazinilo, fenotiazinilo y
fenoxazinilo.
fenoxazinilo.
En una realización preferente de la fórmula
XXIII, Ar se elige del grupo que consiste en fenilo, bencilo,
naftilo, indolilo, piridilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo,
pirimidinilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, furilo,
fluorenilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo
y tienilo.
Los compuestos de realización de la fórmula XXIII
se dan a conocer en la Tabla VIII.
\newpage
Los compuestos más preferentes de la fórmula
XXIII se eligen del grupo:
3-(para-metoxifenil)-1-propilmercaptil(2S)-N-
(benzenosulfonil)pirrolidin-2-carboxilato;
3-(para-metoxifenil)-1-propilmercapil(2S)-N-(\alpha-
toluenosulfonil)pirrolidin-2-carboxilato;
3-(para-metoxifenil)-1-propilmercaptil(2S)-N-(\alpha-
toluenosulfonil)pirrolidin-2-carboxilato;
1,5-difenil-3-pentilmercaptil
N-(para-toluenosulfonil)pipecolato; y
sales, ésteres y solvatos farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
Fórmula
XXIV
Además, el ligando FKBP neuroinmunofilina no
inmunosupresor puede ser un compuesto de la fórmula XXIV
o una sal, éster o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en
donde:
V es C, N o S;
A, B, C, D, R_{1}, X, Y y Z son como se define
para la fórmula XX anterior.
Fórmula
XXV
Además, el ligando FKBP neuroinmunofilina no
inmunosupresor puede ser un compuesto de la fórmula XXV
o una sal, éster o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en
donde:
R_{1} es alquilo
C_{1}-C_{9} de cadena recta o ramificada,
alquenilo C_{2}-C_{9} de cadena recta o
ramificada, cicloalquilo C_{3}-C_{8},
cicloalquenilo C_{5}-C_{7} o A_{1}, en donde
dicho R_{1} no se substituye o se substituye con uno o más
substituyentes elegidos de manera independiente del grupo que
consiste en alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo
C_{5}-C_{7}, hidroxi y Ar_{2};
Ar_{1} y Ar_{2} se eligen de manera
independiente del grupo que consiste en 1-naftilo,
2-naftilo, 2-indolilo,
3-indolilo, 2-furilo,
3-furilo, 2-tienilo,
3-tienilo, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo y fenilo, en
donde dicho Ar_{1} no se substituye o se substituye con uno o más
substituyentes elegidos de forma independiente del grupo que
consiste en hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, trifluorometilo,
alquilo C_{1}-C_{6} de cadena recta o
ramificada, alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena
recta o ramificada, alcoxi C_{1}-C_{4},
alqueniloxi C_{2}-C_{4}, fenoxi, benciloxi y
amino;
X es O, S, CH_{2} o H_{2};
Y es O o NR_{2}, en donde R_{2} es hidrógeno
o alquilo C_{1}-C_{6}; y
Z es alquilo C_{1}-C_{6} de
cadena recta o ramificada, o alquenilo
C_{2}-C_{6} de cadena recta o ramificada, en
donde dicha Z se substituye con uno o más substituyentes elegidos de
manera independiente del grupo que consiste en Ar_{1},
cicloalquilo C_{3}-C_{8} y alquilo
C_{1}-C_{6}, de cadena recta o ramificada o
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena recta o
ramificada substituidos con cicloalquilo
C_{3}-C_{8}; o Z es fragmento
en
donde:
R_{3} es un alquilo
C_{1}-C_{9} de cadena recta o ramificada que no
se substituye o se substituye con cicloalquilo
C_{3}-C_{8} o Ar_{1};
X_{2} es O o NR_{5}, en donde R_{5} se
elige del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada y
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena recta o
ramificada; y
R_{4} se elige del grupo que consiste en
fenilo, bencilo, alquilo C_{1}-C_{5} de cadena
recta o ramificada, alquenilo C_{2}-C_{5} de
cadena recta o ramificada, alquilo C_{1}-C_{5}
de cadena recta o ramificada substituido con fenilo y alquenilo
C_{2}-C_{5} de cadena recta o ramificada
substituido con fenilo.
En una realización preferente de la fórmula XXV,
Z y R_{1}, son lipofílicos.
En una realización más preferente de la fórmula
XXV, el compuesto se elige del grupo que consiste en:
3-fenil-1-propil
(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)-2-
pirrolidincarboxilato;
3-fenil-1-prop-2-(E)-enil
(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)-2-
pirrolidincarboxilato;
3-(3,4,5-trimetoxifenil)-1-propil
(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-
dioxopentil)-2-pirrolidincarboxilato;
3-(3,4,5-trimetoxifenil)-1-prop-2-(E)-enil
(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-
dioxopentil)-2-pirrolidincarboxilato;
3-(4,5-diclorofenil)-1-propil
(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)-
2-pirrolidincarboxilato;
3-(4,5-diclorofenil)-1-prop-2-(E)-enil
(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-
dioxopentil)-2-pirrolidincarboxilato;
3-(4,5-metilenodioxifenil)-1-propil
(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-
dioxopentil)-2-pirrolidincarboxilato;
3-(4,5-metilenodioxifenil)-1-prop-2-(E)-enil
(2S)-1-(3,3-dimetil-
1,2-dioxopentil)-2-pirrolidincarboxilato;
3-ciclohexil-1-propil
(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)-2-
pirrolidincarboxilato;
3-ciclohexil-1-prop-2-(E)-enil
(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)-
2-pirrolidincarboxilato;
(1R)-1,3-difenil-1-propil
(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)-2-
pirrolidincarboxilato;
(1R)-1,3-difenil-1-prop-2-(E)-enil
(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-
dioxopentil)-2-pirrolidincarboxilato;
(1R)-1-ciclohexil-3-fenil-1-propil
(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-
dioxopentil)-2-pirrolidincarboxilato;
(1R)-1-ciclohexil-3-fenil-1-prop-2-(E)-enil
(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-
dioxopentil)-2-pirrolidincarboxilato;
(1R)-1-(4,5-diclorofenil)-3-fenil-1-propil
(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-
dioxopentil)-2-pirrolidincarboxilato;
3-fenil-1-propil
(2S)-1-(1,2-dioxo-2-ciclohexil)etil-2-
pirrolidincarboxilato;
3-fenil-1-propil
(2S)-1-(1,2-dioxo-4-ciclohexil)butil-2-
pirrolidincarboxilato;
3-fenil-1-propil
(2S)-1-(1,2-dioxo-2-[2-furanil])etil-2-
pirrolidincarboxilato;
3-fenil-1-propil
(2S)-1-(1,2-dioxo-2-[2-tienil])etil-2-
pirrolidincarboxilato;
3-fenil-1-propil
(2S)-1-(1,2-dioxo-2-[2-tiazolil])etil-2-
pirrolidincarboxilato;
3-fenil-1-propil
(2S)-1-(1,2-dioxo-2-fenil)etil-2-
pirrolidincarboxilato;
1,7-difenil-4-heptil
(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)-2-
pirrolidincarboxilato;
3-fenil-1-propil
(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioxo-4-hidroxibutil)-2-
pirrolidincarboxilato;
3-fenil-1-propil
(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)-2-
pirrolidincarboxilato;
1-[1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)-L-prolina]-L-fenilalanina
etil éster;
1-[1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)-L-prolina]-L-leucina
etil éster;
1-[1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)-L-prolina]-L-fenilglicina
etil éster;
1-[1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)-L-prolina]-L-fenilalanina
fenil éster;
1-[1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)-L-prolina]-L-fenilalanina
bencil éster;
1-[1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)-L-prolina]-L-isoleucina
etil éster; y
sales, ésteres y solvatos farmacéuticamente
aceptables del mismo.
Fórmula
XXVI
Además, el ligando FKBP neuroinmunofilina no
inmunosupresor puede ser un compuesto de la fórmula XXVI
o una sal, éster o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en
donde:
R_{1} es alquilo
C_{1}-C_{9} de cadena recta o ramificada,
alquenilo C_{2}-C_{9} de cadena recta o
ramificada, cicloalquilo C_{3}-C_{8},
cicloalquenilo C_{5}-C_{7} o AR_{1}, en donde
dicho R_{1} no se substituye o se substituye con uno o más
substituyentes independientemente del grupo que consiste en alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo
C_{5}-C_{7}, hidroxi y Ar_{2};
Ar_{1} y Ar_{2} se eligen de forma
independiente del grupo que consiste en 1-naftilo,
2-naftilo, 2-indolilo,
3-indolilo, 2-furilo,
3-furilo, 2-tienilo,
3-tienilo, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo, y fenilo, en
donde dicho Ar_{1} no se substituye o se substituye con uno o más
substituyentes elegidos de manera independiente del grupo que
consiste en hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, trifluorometilo,
alquilo C_{1}-C_{6} de cadena recta o
ramificada, alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena
recta o ramificada, alcoxi C_{1}-C_{4},
alqueniloxi C_{2}-C_{4}, fenoxi, benciloxi y
amino;
Z es alquilo C_{1}-C_{6} de
cadena recta o ramificada o alquenilo
C_{2}-C_{6} de cadena recta o ramificada, en
donde dicha Z se substituye con uno o más substituyentes elegidos de
manera independiente del grupo que consiste en Ar_{1},
cicloalquilo C_{3}-C_{8} y alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada o
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena recta o
ramificada substituido con cicloalquilo
C_{3}-C_{8}; o Z es fragmento
en
donde:
R_{3} es un alquilo
C_{1}-C_{9} de cadena recta o ramificada que no
se substituye o se substituye con cicloalquilo
C_{3}-C_{8} o Ar_{1};
X_{2} es O o NR_{5} en donde R_{5} se elige
del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada y
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena recta o
ramificada; y
R_{4} se elige del grupo que consiste en
fenilo, bencilo, alquilo C_{1}-C_{5} de cadena
recta o ramificada, alquenilo C_{2}-C_{5} de
cadena recta o ramificada, alquilo C_{1}-C_{5}
de cadena recta o ramificada substituido con fenilo y alquenilo
C_{2}-C_{5} de cadena recta o ramificada
substituido con fenilo.
En una realización preferente de la fórmula XXVI,
R_{1} se elige del grupo que consiste en alquilo
C_{1}-C_{9} de cadena recta o ramificada,
2-ciclohexilo, 4-ciclohexilo,
2-furanilo, 2-tienilo,
2-tiazolilo y 4-hidroxibutilo.
En otra realización preferente de la fórmula
XXVI, Z y R_{1} son lipofílicos.
Fórmula
XXVII
Además, el ligando FKBP neuroinmunofilina no
inmunosupresor puede ser un compuesto de la fórmula XXVII
o una sal, éster o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en
donde:
Z' es fragmento
en
donde:
R_{3} es un alquilo
C_{1}-C_{9} de cadena recta o ramificada o
Ar_{1} que no se substituye, en el que dicho alquilo se substituye
o no con cicloalquilo C_{3}-C_{8} o
Ar_{1};
X_{2} es O o NR_{5}, en donde R_{5} se
elige del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada y
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena recta o
ramificada; y R_{4} se elige del grupo que consiste en fenilo,
bencilo, alquilo C_{1}-C_{5} de cadena recta o
ramificada, alquenilo C_{2}-C_{5} de cadena
recta o ramificada, alquilo C_{1}-C_{5} de
cadena recta o ramificada substituido con fenilo y alquenilo
C_{2}-C_{5} de cadena recta o ramificada
substituido con fenilo; y
Ar_{1} es como se define en la fórmula
XXVI.
En una realización preferente de la fórmula
XXVII, Z' es lipofílico.
Fórmula
XXVIII
Además, el ligando FKBP neuroinmunofilina no
inmunosupresor puede ser un compuesto de la fórmula XXVIII
en
donde:
R_{1} es alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada,
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena recta o
ramificada, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o
Ar_{1}, en donde dicho alquilo o alquenilo no se substituye o se
substituye con cicloalquilo C_{3}-C_{6} o
Ar_{2};
Ar_{1} y Ar_{2} se eligen de manera
independiente del grupo que consiste en 2-furilo,
2-tienilo y fenilo;
X se elige del grupo que consiste en oxígeno y
azufre;
Y es oxígeno;
Z es alquilo C_{1}-C_{6} de
cadena recta o ramificada, o alquenilo
C_{2}-C_{6} de cadena recta o ramificada, en
donde dicha Z se substituye con uno o más substituyentes elegidos de
manera independiente del grupo que consiste en
2-furilo, 2-tienilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, piridilo y fenilo, cada uno tiene
uno o más substituyentes elegidos de manera independiente del grupo
que consiste en hidrógeno y alcoxi
C_{1}-C_{4}.
En una realización preferente de la fórmula
XXVIII, Z y R_{1} son lipofílicos.
En otra realización preferente de la fórmula
XXVIII, el compuesto se elige del grupo que consiste en:
3-(2,5-dimetoxifenil)-1-propil
(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)-
2-pirrolidincarboxilato;
3-(2,5-dimetoxifenil)-1-prop-2-(E)-enil
(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-
dioxopentil)-2-pirrolidincarboxilato;
2-(3,4,5-trimetoxifenil)-1-etil
(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-
dioxopentil)-2-pirrolidincarboxilato;
3-(3-piridil)-1-propil
(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)-2-
pirrolidincarboxilato;
3-(2-piridil)-1-propil
(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)-2-
pirrolidincarboxilato;
3-(4-piridil)-1-propil
(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)-2-
pirrolidincarboxilato;
3-fenil-1-propil
(2S)-1-(2-tert-butil-1,2-dioxoetil)-2-
pirrolidincarboxilato;
3-fenil-1-propil
(2S)-1-(2-ciclohexiletil-1,2-dioxoetil)-2-
pirrolidincarboxilato;
3-(3-piridil)-1-propil
(2S)-1-(2-ciclohexiletil-1,2-dioxoetil)-2-
pirrolidincarboxilato;
3-(3-piridil)-1-propil
(2S)-1-(2-tert-butil-1,2-dioxoetil)-2-
pirrolidincarboxilato;
3,3-difenil-1-propil
(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)-2-
pirrolidincarboxilato;
3-(3-piridil)-1-propil
(2S)-1-(2-ciclohexil-1,2-dioxoetil)-2-
pirrolidincarboxilato;
3-(3-piridil)-1-propil
(2S)-N-([2-
tienil]glioxil)pirrolidincarboxilato;
3,3-difenil-1-propil
(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioxobutil)-2-
pirrolidincarboxilato;
3,3-difenil-1-propil
(2S)-1-ciclohexilglioxil-2-
pirrolidincarboxilato;
3,3-difenil-1-propil
(2S)-1-(2-tienil)glioxil-2-
pirrolidincarboxilato; y
sales, ésteres y solvatos farmacéuticamente
aceptables del mismo.
En una realización más preferente de la fórmula
XXVIII, el compuesto se elige del grupo que consiste en:
3-(3-piridil)-1-propil
(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)-2-
pirrolidincarboxilato;
3-(2-piridil)-1-propil
(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)-2-
pirrolidincarboxilato;
3-(3-piridil)-1-propil
(2S)-1-(2-ciclohexil-1,2-dioxoetil)-2-
pirrolidincarboxilato; y
sales, ésteres y solvatos farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
En la realización más preferente de la fórmula
XXVIII, el compuesto es
3-(3-piridil)-1-propil
(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)-2-
pirrolidincarboxilato, y sales, ésteres y solvatos farmacéuticamente
aceptables del mismo.
Fórmula
XXIX
Además, el ligando FKBP neuroinmunofilina no
inmunosupresor puede ser un compuesto de la fórmula XXIX
o una sal, éster o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en
donde:
V es C, N o S;
A y B, tomados junto con V y el átomo de carbono
al cual están respectivamente unidos, forman una cadena de 5 a 7
miembros saturada o sin saturar heterocíclica que contiene, además
de V, uno o más heteroátomos elegidos del grupo que consiste en O,
S, SO, SO_{2}, N, NH y NR;
R es cualquiera de alquilo
C_{1}-C_{9} de cadena recta o ramificada,
alquenilo C_{2}-C_{9} de cadena recta o
ramificada, cicloalquilo C_{3}-C_{9},
cicloalquenilo C_{5}-C_{7} o Ar_{1} en donde R
está ya sea sin substituir o substituido con uno o más
substituyentes elegidos de manera independiente del grupo que
consiste en halo, haloalquilo, carbonilo, carboxi, hidroxi, nitro,
trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{6} de cadena
recta o ramificada, alquenilo C_{2}-C_{6} de
cadena recta o ramificada, alcoxi C_{1}-C_{4},
alqueniloxi C_{2}-C_{4}, fenoxi, benciloxi,
tioalquilo, alquiltio, sulfidrilo, amino, alquilamino, aminoalquilo,
aminocarboxilo y Ar_{2};
R_{1} es alquilo
C_{1}-C_{9} de cadena recta o ramificada,
alquenilo C_{2}-C_{9} de cadena recta o
ramificada, cicloalquilo C_{3}-C_{8},
cicloalquenilo C_{5}-C_{7} o Ar_{1}, en donde
dicho R_{1} no se substituye o se substituye con uno o más
substituyentes independientemente del grupo que consiste en alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo
C_{5}-C_{7}, hidroxi y Ar_{2};
Ar_{1} y Ar_{2} son de forma independiente
una cadena alicíclica o aromática, mono-, bi-, o tricíclica carbo- o
heterocíclica, en donde la cadena está ya sea sin substituir o
substituida con uno o más substituyentes; en donde el tamaño de la
cadena individual es de 5 hasta 8 miembros; en donde dicha cadena
heterocíclica contiene desde 1 hasta 6 heteroátomos elegidos
independientemente del grupo que consiste en O, N y S;
X es O, S, CH_{2} o H_{2};
Y es O o NR_{2}, en donde R_{2} es hidrógeno
o alquilo C_{1}-C_{6}; y Z es alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada o
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena recta o
ramificada, en donde dicha Z se substituye con uno o más
substituyentes elegidos de manera independiente del grupo que
consiste en Ar_{1}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} y
alquilo C_{1}-C_{6}, de cadena recta o
ramificada o alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena
recta o ramificada substituido con cicloalquilo
C_{3}-C_{8}; o Z es fragmento
en
donde:
R_{3} es un alquilo
C_{1}-C_{9} de cadena recta o ramificada que no
se substituye o se substituye con cicloalquilo
C_{3}-C_{8} o Ar_{1};
X_{2} es O o NR_{5}, en donde R_{5} se
elige del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada y
alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena recta o
ramificada; y
R_{4} se elige del grupo que consiste en
fenilo, bencilo, alquilo C_{1}-C_{5} de cadena
recta o ramificada, alquenilo C_{2}-C_{5} de
cadena recta o ramificada, alquilo C_{1}-C_{5}
de cadena recta o ramificada substituido con fenilo y alquenilo
C_{2}-C_{5} de cadena recta o ramificada
substituido con fenilo.
Todos los compuestos de las fórmulas I a XXIX
poseen centros asimétricos y se pueden producir así como mezclas de
estereoisómeros o como estereoisómeros R y S individuales. Los
estereoisómeros individuales se pueden obtener mediante el uso de un
material inicial ópticamente activo, mediante la resolución de una
mezcla racémica o no racémica de un intermedio en alguna etapa
apropiada de la síntesis, o mediante la resolución de los compuestos
de las fórmulas I a XXIX. Se entiende que los compuestos de las
fórmulas I-XXIX abarcan estereoisómeros individuales
así como mezclas (racémicas y no racémicas) de estereoisómeros.
Preferentemente, los estereoisómeros S se utilizan en las
composiciones farmacéuticas y métodos de la presente invención.
Los compuestos de las fórmulas XV a XIX se pueden
preparar fácilmente mediante técnicas estándar de química orgánica,
utilizando el camino sintético general ilustrado a continuación.
Como se describe en el Esquema I, los aminoácidos cíclicos 1
protegidos con grupos de bloqueo apropiados P en el nitrógeno de
aminoácido se pueden reaccionar con tioles RSH para generar los
tioésteres 2. Después de eliminar el grupo protector, la amina libre
3 se puede reaccionar con una variedad de isocianatos o
isotiocianatos para proporcionar las ureas o tioureas finales,
respectivamente.
Esquema
I
\vskip1.000000\baselineskip
Los isocianatos (R'NCO) o isotiocianatos (R'NCS)
4 se pueden preparar de manera conveniente a partir de las aminas
correspondientes fácilmente disponibles mediante reacción con
fosgeno o tiofosgeno, como se ilustra en el Esquema II.
Esquema
II
Los tioles R-SH se pueden
preparar convenientemente a partir de los alcoholes o haluros
correspondientes fácilmente disponibles mediante un reemplazo en dos
etapas de haluro por azufre, como se describe en el Esquema III. Los
haluros se pueden reaccionar con tiourea, y las sales tiouronio
alquilo correspondientes se pueden hidrolizar para proporcionar los
tioles RSH. Si se utilizan alcoholes como material inicial, se
pueden convertir primero a los haluros correspondientes mediante
métodos estándar.
Esquema
III
Los compuestos de las fórmulas XX a XXIV se
pueden preparar fácilmente mediante técnicas estándar de la química
orgánica, utilizando el camino sintético general ilustrado a
continuación. Como se describe en el Esquema IV, los aminoácidos
cíclicos 1 protegidos con los grupos de bloqueo P apropiados en el
nitrógeno de aminoácido se pueden reaccionar con tioles RSH para
generar los tioésteres 2. Después de eliminar el grupo protector, la
amina libre 3 se puede reaccionar con varios cloruros sulfonilo 4
para proporcionar los productos finales 5 en producción de buena a
excelente.
Esquema
IV
Los tioles R-SH se pueden
preparar de forma conveniente a partir de los alcoholes o haluros
fácilmente disponibles mediante un reemplazo de dos etapas de
halógeno por azufre, como se describe en el Esquema V. Los haluros
se pueden reaccionar con tiourea, y las sales tiouronio alquilo
correspondientes se pueden hidrolizar para proporcionar tioles RSH.
Si se utilizan alcoholes como el material inicial, se pueden
convertir primero a los haluros correspondientes mediante métodos
estándar.
Esquema
V
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de las fórmulas XXV a XXIX se
pueden preparar mediante una variedad de secuencias sintéticas que
utilizan transformaciones químicas establecidas. El camino general
para los compuestos presentes se describe en el Esquema VI. Los
derivados de N-glioxilprolina se pueden preparar
mediante la reacción de L-prolina metil éster con
cloruro metil oxalilo como se ilustra en el Esquema VI. Los oxamatos
resultantes se pueden reaccionar con una variedad de nucleófilos de
carbono para obtener compuestos intermedios. Estos intermedios se
reaccionan entonces con una variedad de alcoholes, amidas o residuos
de aminoácidos protegidos para obtener los propil ésteres y amidas
de la invención.
Esquema
VI
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los alcoholes substituidos se pueden preparar
mediante un número de métodos conocidos por aquéllos con experiencia
en la técnica de la síntesis orgánica. Como se describe en el
Esquema VII, los aldehídos de alquilo o arilo se pueden homologar a
propanoles fenilo mediante reacción con
metil(trifenil-fosforanilideno) acetato para
proporcionar una variedad de trans-cinamatos; estos últimos
se pueden reducir a los alcoholes saturados mediante reacción con
exceso de hidruro de litio aluminio, o secuencialmente mediante
reducción del enlace doble mediante hidrogenación catalítica y
reducción del éster saturado mediante agentes reductores apropiados.
Como alternativa, los trans-cinamatos se pueden reducir a
alcoholes (E)-alílicos mediante el uso de hidruro de
isobutilaluminio.
Esquema
VII
Los alcoholes de cadenas más largas se pueden
preparar mediante homologación de aldehídos bencílicos y mayores.
Como alternativa, estos aldehídos se pueden preparar mediante la
conversión de los ácidos fenilacéticos o mayores, y alcoholes
fenetilos y mayores.
Los compuestos utilizados en los métodos y las
composiciones farmacéuticas de la invención tienen una afinidad con
la proteína de enlace FK506, en particular con FKBP12. La inhibición
de la actividad isomerasa cis-trans prolil
peptidil de FKBP se puede medir como un indicador de esta
afinidad.
La inhibición de la actividad isomerasa
peptidil-prolilo (rotomasa) de los compuestos
utilizados en los métodos y las composiciones farmacéuticas de la
invención se pueden evaluar mediante métodos conocidos descritos en
la literatura (Harding y otros, Naturaleza, 1989,
341:758-760; Holt y otros, J. Am. Chem. Soc.,
115:9923-9938). Estos valores se obtienen como
K_{i} aparentes y se presentan para los compuestos representativos
en las Tablas IX a XVI.
La isomerización cis-trans
de un enlace alanina-prolina en un modelo substrato,
N-succinil-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroaniluro,
se controla espectrofotométricamente en un ensayo acoplado a
quimotripsin, que libera para-nitroaniluro de la forma
trans del substrato. La inhibición de esta reacción
ocasionada por la adición de diferentes concentraciones de inhibidor
se determina, y los datos se analizan como un cambio en la constante
de ritmo de primer orden como una función de la concentración
inhibidora para producir los valores K_{i} aparentes.
En una cubeta de plástico se añaden 950 ml de
tampón de ensayo helado (25 mM HEPES, pH 7,8, 100 mM NaCl), 10 mL de
FKBP (2,5 mM en 10 mM Tris-Cl pH 7,5, 100 mM NaCl, 1
mM ditiotreitol), 25 mL de quimotripsina (50 mg/ml en 1 mM HCl) y 10
mL de compuesto de prueba en varias concentraciones en sulfóxido
dimetilo. La reacción se inicia mediante la adición de 5 mL de
substrato
(succinil-Ala-Phe-Pro-para-
nitroaniluro, 5 mg/mL en 2,35 mM LiCl en trifluoroetanol).
La absorbancia a 390 nm contra el tiempo se
controla durante 90 segundos utilizando un espectrofotómetro y las
constantes de ritmo se determinan mediante los archivos de datos de
la absorbancia contra el tiempo.
| Compuesto | K_{i} (nM) |
| 1 | 31 |
| 2 | 210 |
| 3 | 85 |
| 9 | 104 |
| 10 | 12 |
| 11 | 299 |
| 12 | 442 |
| 14 | 313 |
| 28 | 108 |
| 29 | 59 |
| 30 | 11 |
| Compuesto | K_{i} (nM) |
| 31 | 8,7 |
| 32 | 362 |
| 33 | 1698 |
| 34 | 34 |
| 35 | 62 |
| 36 | 7 |
| 37 | 68 |
| 38 | 8,9 |
| 39 | 347 |
| 40 | 1226 |
| 41 | 366 |
| 42 | 28 |
| 43 | 259 |
| 44 | 188 |
| 45 | 31 |
| 46 | 757 |
| 47 | 21 |
| 48 | 127 |
| 49 | 1334 |
| 50 | 55 |
| 51 | 33 |
| 52 | 6 |
| 53 | 261 |
| 54 | 37 |
| 55 | 30 |
| 56 | 880 |
| 57 | 57 |
| 58 | 79 |
| 59 | 962 |
| 60 | 90 |
| 61 | 139 |
| 62 | 196 |
| 63 | 82 |
| 64 | 163 |
| 65 | 68 |
| 66 | 306 |
| 67 | 177 |
| 68 | 284 |
| 69 | 49 |
| 70 | 457 |
| 71 | 788 |
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| Compuesto | K_{i} (nM) |
| 80 | 215 |
| 81 | 638 |
| Compuesto | K_{i} (nM) |
| Compuesto principal (sin oxidizar) | 7,5 |
| del Ejemplo 6 | |
| 95 (Ejemplo 6) | 225 |
| Compuesto | K_{i} (nM) |
| 101 | +++ |
| 102 | ++ |
| 103 | ++ |
| 104 | ++ |
| 105 | ++ |
| 106 | + |
| 107 | ++ |
| 108 | +++ |
| 109 | +++ |
| 110 | +++ |
| 111 | ++ |
| 112 | +++ |
| 113 | +++ |
| 114 | +++ |
| 115 | +++ |
| 116 | ++ |
Las potencias relativas de los compuestos están
calificadas conforme a la escala siguiente: ++++ indica K_{i} o
ED50 < 1 nM; +++ indica K_{i} o ED50 de 1-50
nM; ++ indica K_{i} o ED 50 de 51-200 nM; + indica
K_{i} o ED de 201-500 nM.
| Compuesto | K_{i} (nM) |
| 117 | +++ |
| 118 | ++ |
| 119 | ++ |
| 120 | ++ |
| 121 | ++ |
| 122 | + |
| 123 | ++ |
| 124 | +++ |
| 125 | +++ |
| 126 | +++ |
| 127 | ++ |
| 128 | +++ |
| 129 | +++ |
| 130 | +++ |
| 131 | +++ |
| 132 | ++ |
Las potencias relativas de los compuestos están
calificadas conforme a la escala siguiente: ++++ indica K_{i} o
ED50 < 1 nM; +++ indica K_{i} o ED50 de 1-50
nM; ++ indica K_{i}, o ED 50 de 51-200 nM; +
indica K_{i} o ED de 201-500 nM.
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Para tratar la alopecia o promover el crecimiento
del cabello con eficiencia, los compuestos utilizados en los métodos
y las composiciones farmacéuticas de la invención deben afectar
fácilmente las áreas objetivo. Con este propósito, los compuestos se
administran con preferencia tópicamente a la piel.
Para la aplicación tópica a la piel, los
compuestos se pueden formular en ungüentos apropiados que contienen
los compuestos en suspensión o disueltos en, por ejemplo, mezclas
con uno o más de los siguientes: aceite mineral, vaselina líquida,
vaselina blanca, propileno glicol, compuesto polioxietileno
polioxipropileno, cera emulsificante y agua. Como alternativa, los
compuestos se pueden formular en lociones o cremas apropiadas que
contengan el compuesto activo suspendido o disuelto en, por ejemplo,
una mezcla de uno o más de los siguientes: aceite mineral,
monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera cetil éster, alcohol
cetearilo, 2-octildodecanol, alcohol bencilo y
agua.
Otras rutas de administración conocidas en la
técnica farmacéutica también están contempladas en esta
invención.
Los niveles de dosificación en el orden de
alrededor de 0,1 mg hasta alrededor de 10.000 mg del compuesto del
ingrediente activo son útiles en el tratamiento de las condiciones
mencionadas, con los niveles preferentes de alrededor de 0,1 mg
hasta alrededor de 1.000 mg. El nivel de dosificación específico
para cualquier paciente en particular variará dependiendo de una
variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto
específico utilizado; la edad, el peso corporal, la salud general,
sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración; el ritmo de
excreción; la combinación de drogas; la severidad de la enfermedad
en particular que se trate; y la forma de administración.
Típicamente, los resultados de dosis-efecto in
vitro proporcionan una guía útil sobre las dosis apropiadas para
la administración al paciente. Las consideraciones para determinar
los niveles de dosificación apropiadas son bien conocidas en la
técnica.
Los compuestos se pueden administrar con otros
agentes revitalizantes del cabello. Los niveles de dosificación
específicos para los otros agentes revitalizantes del cabello
dependerán de los factores antes mencionados y la efectividad de la
combinación de las drogas.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la
presente invención y no pretenden ser limitaciones de la misma. A
menos que se indique lo contrario, todos los porcentajes están
basados en 100% en peso de la composición final.
Se añade
1-cloro-4-fenilbutano
(1,78 g; 10,5 mmol) en 20 mL de THF a 0,24 g (10 mmol) de virutas de
magnesio en 50 mL de THF en reflujo. Después de que se completa la
adición, la mezcla se somete a reflujo durante 5 horas adicionales y
después se añade lentamente a una solución de reflujo de
N-bencil-L-prolina
etil éster (2,30 g (10 mmol) en 100 mL de THF. Después de 2 horas de
reflujo adicional, la mezcla se enfría y se trata con 5 mL de 2 N de
HCl. La mezcla de reacción se diluye con éter (100 mL) y se lava con
NaHCO_{3} saturado, agua y solución salina. La fase orgánica se
seca, se concentra y se somete a cromatografía, se eluye con 5:1 de
CH_{2}Cl_{2}: EtOAc para obtener 2,05 g (64%) de la cetona como
un aceite. ^{1}H NMR (CDCl_{3}; 300 MHz):
1,49-2,18 (m, 8H); 2,32-2,46 (m,
1H); 2,56-2,65 (m, 2H); 2,97-3,06
(m, 1H); 3,17-3,34 (m, 1H);
3,44-3,62 (m, 1H); 4,02-4,23 (m,
2H); 7,01-7,44 (m, 10H).
El compuesto cetona (500 mg) e hidróxido de
paladio (20% en carbono, 50 mg) se hidrogena a 40 psi en un agitador
Paar durante la noche. El catalizador se retira por filtración y el
solvente se elimina en vacío. La amina libre se obtiene como un
aceite amarillo (230 mg; 100%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}; 300 MHz):
1,75-2,34 (m, 10H); 2,55 (m, 2H); 2,95 (dm, 1H);
3,45-3,95 (m, 1H); 4,05 (m, 1H); 7,37 (m, 5H).
A una solución de
(2S)-2-(1-oxo-4-fenil)butilpirrolidina
(230 mg; 1,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 mL) a 0ºC se le añade por
goteo cloruro de metiloxalilo (135 mg; 1,1 mmol). Después de agitar
a 0ºC durante 3 horas, la reacción se interrumpe con NH_{4}Cl
saturado y la fase orgánica se lava con agua y solución salina y se
seca y se concentra. El residuo crudo se purifica sobre una columna
de gel de sílice, se eluye con 20:1 de CH_{2}Cl_{2}:EtOAc para
obtener 300 mg del oxamato como un aceite claro (98%). ^{1}H NMR
(CDCl_{3}; 300 MHz): 1,68 (m, 4H); 1,91-2,38 (m,
4H); 2,64 (t, 2H); 3,66-3,80 (m, 2H); 3,77, 3,85 (s,
3H total); 4,16 (m, 2H); 4,90 (m, 1H); 7,16 (m, 3H); 7,27 (m,
2H).
A una solución del oxamato anterior (250 mg; 0,79
mmol) en éter anhidro (15 mL), se enfría a -78ºC, se le añade
1,1-dimetilpropil-cloruro de
magnesio (0,8 mL de una solución de 1,0 M en éter; 0,8 mmol).
Después de agitar la mezcla resultante a -78ºC durante 2 horas, la
reacción se interrumpe por la adición de 2 mL de NH_{4}Cl
saturado, seguido de 100 mL de EtOAc. La fase orgánica se lava con
solución salina, se seca, se concentra y se purifica sobre una
columna de gel de sílice, se eluye con 50:1 de
CH_{2}Cl_{2}:EtOAc. El compuesto 1 se obtiene como un aceite
claro, 120 mg. ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 0.87 (t,
3H, J = 7,5); 1,22 (s, 3H); 1,25 (s, 3H); 1,67 (m, 4H);
1,70-2,33 (m, 6H); 2,61 (t, 2H, J = 7,1); 3,52 (m,
2H); 4,17 (t, 2H, J = 6,2); 4,52 (m, 1H); 7,16-7,49
(m, 5H). Análisis calculado para
C_{22}H_{31}NO_{3}-H_{2}O: C, 70,37; H,
8,86; N, 3,73. Se encontró: 70,48; H, 8,35; N, 3,69.
Una solución de clorhidrato de
L-prolina metil éster (3,08 g; 18,60 mmol) en
cloruro de metileno seco se enfría a 0ºC y se trata con trietilamina
(3,92 g; 38,74 mmol; 2,1 eq). Después de agitar la mezcla formada
bajo una atmósfera de nitrógeno durante 15 minutos, se añade por
goteo una solución de cloruro de oxalil metilo (3,20 g; 26,12 mmol)
en cloruro de metileno (45 mL). La mezcla resultante se agita a 0ºC
durante 1,5 horas. Después de filtrar para eliminar los sólidos, la
fase orgánica se lava con agua, se seca sobre MgSO_{4} y se
concentra. El residuo crudo resultante se purifica en una columna de
gel de sílice, eluyéndolo con etil acetato al 50% en hexano, para
obtener 3,52 g (88%) del producto como un aceite rojizo. La mezcla
de rotámeros amida cis-trans; datos para
rotámeros trans dados. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1,93 (dm,
2H); 2,17 (m, 2H); 3,62 (m, 2H); 3,71 (s, 3H); 3,79, 3,84 (s, 3H
total); 4,86 (dd, 1H, J = 8,4, 3,3).
Una solución de metil
(2S)-1-(1,2-dioxo-2-metoxietil)-2-pirrolidincarboxilato
(2,35 g; 10,90 mmol) en 30 mL de tetrahidrofurano (THF) se enfría a
-78ºC y se trata con 14,2 mL de una solución de 1,0 M de cloruro de
1,1-dimetil-propil-magnesio
en THF. Después de agitar la mezcla homogénea resultante a -78ºC
durante tres horas, la mezcla se vierte en cloruro de amonio
saturado (100 mL) y se extrae en etil acetato. La fase orgánica se
lava con agua, se seca y se concentra, y el material crudo obtenido
al eliminar los solventes se purifica sobre una columna de gel de
sílice, se eluye con etil acetato al 25% en hexano, para obtener
2,10 g (75%) del oxamato como un aceite incoloro. ^{1}H NMR
(CDCl_{3}): \delta 0.88 (t, 3H); 1,22, 1,26 (s, 3H cada uno);
1,75 (dm, 2H); 1,87-2,10 (m, 3H); 2,23 (m, 1H); 3,54
(m, 2H); 3,76 (S, 3H); 4,52 (dm, 1H, J = 8,4, 3,4).
Una mezcla de metil
(2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimetilpentil)-2-pirrolidincarboxilato
(2,10 g; 8,23 mmol), 1 N de LiOH (15 mL) y metanol (50 mL) se agita
a 0ºC durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante la noche.
La mezcla se acidifica a pH 1 con 1 N de HCl, se diluye con agua, se
extrae en 100 mL de cloruro de metileno. El extracto orgánico se
lava con solución salina y se concentra para dar 1,73 g (87%) de un
sólido blanco nieve el cual no requiere más purificación. ^{1}H
NMR (CDCl_{3}): \delta 0,87 (t, 3H); 1,22, 1,25 (s, 3H cada
uno); 1,77 (dm, 2H); 2,02 (m, 2H); 2,17 (m, 1H); 2,25 (m, 1H); 3,53
(dd, 2H, J = 10,4, 7,3); 4,55 (dd, 1H, J = 8,6, 4,1).
A una solución de ácido
(2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimetilpentil)-2-pirrolidincarboxílico
(241 mg; 1,0 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (10 mL) se le añade diciclohexilcarbo-diimida (226 mg; 1,1 mmol). Después de que se agite la mezcla resultante durante 5 minutos, la solución se enfría a 0ºC y se trata con una solución de fenil mercaptán (138 mg; 1,0 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (6 mg) en 5 mL de CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante la noche. Los sólidos se retiran por filtración y el filtrado se concentra en vacío; el residuo se purifica por cromatografía rápida ("flash") (10:1 hexano: EtOAc) para obtener 302 mg (84%) del compuesto 10 como un aceite. ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz); \delta 0,85 (t, 3H, J = 7,5); 1,29(s, 3H); 1,31 (s, 3H); 1,70-2,32 (m, 6H); 2,92 (t, 2H, J = 7,4); 3,22 (t, 2H, J = 7,4); 3,58 (m, 2H); 4,72 (m, 1H): 7,23-7,34 (m, 5H). Análisis calculado para C_{20}H_{27}NO_{3}S-0,4 H_{2}O: C, 65,15; H, 7,60; N, 3,80. Hallado: C, 65,41; H, 7,49; N, 3,72.
CH_{2}Cl_{2} (10 mL) se le añade diciclohexilcarbo-diimida (226 mg; 1,1 mmol). Después de que se agite la mezcla resultante durante 5 minutos, la solución se enfría a 0ºC y se trata con una solución de fenil mercaptán (138 mg; 1,0 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (6 mg) en 5 mL de CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante la noche. Los sólidos se retiran por filtración y el filtrado se concentra en vacío; el residuo se purifica por cromatografía rápida ("flash") (10:1 hexano: EtOAc) para obtener 302 mg (84%) del compuesto 10 como un aceite. ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz); \delta 0,85 (t, 3H, J = 7,5); 1,29(s, 3H); 1,31 (s, 3H); 1,70-2,32 (m, 6H); 2,92 (t, 2H, J = 7,4); 3,22 (t, 2H, J = 7,4); 3,58 (m, 2H); 4,72 (m, 1H): 7,23-7,34 (m, 5H). Análisis calculado para C_{20}H_{27}NO_{3}S-0,4 H_{2}O: C, 65,15; H, 7,60; N, 3,80. Hallado: C, 65,41; H, 7,49; N, 3,72.
Una solución de clorhidrato de metil pipecolato
(8,50 g; 47,31 mmol) en cloruro de metileno seco (100 mL) fue
enfriada a 0ºC y tratada con trietilamina (10,5 g; 103 mmol; 2,1
eq). Después de agitar la emulsión formada en atmósfera de nitrógeno
durante 15 minutos, se añadió gota a gota una solución de cloruro de
metil oxalilo (8,50 g; 69,4 mmol) en cloruro de metileno (75 mL). La
mezcla resultante fue agitada a 0ºC durante 1,5 horas. Después de
filtrado para eliminar los sólidos, la fase orgánica fue lavada con
agua, secada sobre MgSO_{4} y concentrada. El residuo crudo fue
purificado sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con 50% de
acetato de etilo en hexano, obteniendo 9,34 g (86%) del producto en
forma de aceite de color rojizo. Mezcla de rotámeros de amida
cis-trans; se indican datos para el rotámero
trans. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta
1,22-1,45 (m, 2H); 1,67-1,78 (m,
3H); 2,29 (m, 1H); 3,33 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,76 (s, 3H); 3,85,
3,87 (s, 3H total); 4,52 (dd, 1H).
Una solución de metil
1-(1,2-dioxo-2-metoxietil)-2-piperidincarboxilato
(3,80 g; 16,57 mmol) en 75 mL de tetrahidrofurano (THF) se enfría a
-78ºC y se trata con 20,7 mL de una solución de 1,0 M de cloruro de
1,1-dimetil-propilmagnesio en THF.
Después de agitar la mezcla homogénea resultante a -78ºC durante
tres horas, la mezcla se vierte en cloruro de amonio saturado (100
mL) y se extrae en etil acetato. La fase orgánica se lava con agua,
se seca y se concentra, y el material crudo obtenido al retirar el
solvente se purifica en una columna de gel de sílice, eluyendo con
etil acetato al 25% en hexano, para obtener 3,32 g (74%) del oxomato
como un aceite incoloro. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta
0,88(t, 3H); 1,21, 1,25 (s, 3H cada uno);
1,35-1,80 (m, 7H); 2,35 (m, 1H); 3,24 (m, 1H); 3,41
(m, 1H); 3,76 (s, 3H); 5,32 (d, 1H).
Una mezcla de metil
1-(1,2-dioxo-3,3-dimetilpentil)-2-piperidincarboxilato
(3,30 g, 12,25 mmol), 1 N de LiOH (15 mL), y metanol (60 mL) se
agitan a 0ºC durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante la
noche. La mezcla se acidifica a pH 1 con 1 N de HCl, se diluye con
agua y se extrae en 100 mL de cloruro de metileno. El extracto
orgánico se lava con solución salina y se concentra para dar 2,80 g
(87%) de un sólido blanco-nieve el cual no requiere
más purificación. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0,89 (t, 3H);
1,21, 1,24 (s, 3H cada uno); 1,42-1,85 (m, 7H), 2,35
(m, 1H); 3,22 (d, 1H); 3,42 (m, 1H); 5,31 (d, 1H).
A una solución de ácido
1-(1,2-dioxo-3,3-dimetilpentil)-2-piperidincarboxílico
(255 mg; 1,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 mL) se le añade
diciclohexilcarbodiimida (226 mg; 1,1 mmol). Después de agitar la
mezcla resultante durante 5 minutos, la solución se enfría a 0ºC y
se trata con una solución de fenil mercaptán (138 mg; 1,0 mmol) y
4-dimetilaminopiridina (6 mg) en 5 mL de
CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente
mientras se agita durante la noche. Los sólidos se eliminan por
filtración y el filtrado se concentra en vacío; el residuo crudo se
purifica por cromatografía rápida ("flash") (10:1 hexano:EtOAc)
para obtener 300 mg (80%) del compuesto 9 como un aceite. ^{1}H
NMR (CDCl_{3}, 300 MHz): d 0,94 (t, 3H, J = 7,5); 1,27 (s, 3H);
1,30 (s, 3H); 1,34-1,88 (m, 7H); 2,45 (m, 1H); 2,90
(t, 2H, J = 7,7); 3,26 (t, 2H, J = 7,7); 3,27 (m, 1H); 3,38 (m, 1H);
5,34 (m, 1H); 7,24-7,36 (m, 5H). Análisis calculado
para C_{21}H_{29}NO_{3}S:C, 67,17; H, 7,78; N, 3,73. Se
encontró: C, 67,02; H, 7,83; N, 3,78.
Una solución de L-tioprolina
(1,51 g; 11,34 mmol) en 40 mL de cloruro de metileno seco se enfría
a 0ºC y se trata con 3,3 mL (2,41 g; 23,81 mmol) de trietilamina.
Después de agitar esta mezcla durante 30 minutos, se añade por goteo
una solución de cloruro de oxalil metilo (1,81 g; 14,74 mmol). La
mezcla resultante se agita a 0ºC durante 1,5 horas, se filtra a
través de Celite para retirar los sólidos, se seca y se concentra.
El material crudo se purifica sobre una columna de gel de sílice y
se eluye con MeOH al 10% en cloruro de metileno, para obtener 2,0 g
del oxomato como un sólido amarillo naranja.
Se agita juntos durante toda la noche en 30 mL de
cloruro de metileno los siguientes compuestos:
1-(1,2-dioxo-2-metoxietil)-2-(4-tiazolidina)-carboxilato
(500 mg; 2,25 mmol),
3-fenil-1-propanol
(465 mg; 3,42 mmol), diciclohexilcarbodiimida (750 mg; 3,65 mmol),
4-dimetilaminopiridina (95 mg; 0,75 mmol) y ácido
camforsulfónico (175 mg; 0,75 mmol). La mezcla se filtra a través de
Celite para retirar los sólidos y se somete a cromatografía (etil
acetato al 25%/hexano) para obtener 690 mg del material. ^{1}H NMR
(CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 1,92-2,01 (m, 2H);
2,61-2,69 (m, 2H); 3,34 (m, 1H);
4,11-4,25 (m, 2H); 4,73 (m, 1H); 5,34 (m, 1H); 7,12
(m, 3H); 7,23 (m, 2H).
Una solución de
3-fenil-1-propil
(2S)-1-(1,2-dioxo-2-metoxietil)2-(4-tiazolidina)carboxilato
(670 mg; 1,98 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se enfría a -78ºC y
se trata con 2,3 mL de una solución de 1,0 M de cloruro de
1,1-dimetilpropilmagnesio en éter. Después de agitar
la mezcla durante 3 horas, se vierte en cloruro de amonio saturado,
se extrae en etil acetato y la fase orgánica se lava con agua, se
seca y se concentra. El material crudo se purifica sobre una columna
de gel de sílice, se eluye con etil acetato al 25% en hexano, para
obtener 380 mg del compuesto del Ejemplo 4 como un aceite amarillo.
^{1}H NMR (CDCl_{3}; 300 MHz): d 0,86 (t, 3H); 1,21 (s, 3H);
1,26 (s, 3H); 1,62-1,91 (m, 3H); 2,01 (m, 2H); 2,71
(m, 2H); 3,26-3,33 (m, 2H); 4,19 (m, 2H); 4,58 (m,
IH); 7,19 (m, 3H); 7,30 (m, 2H). Análisis calculado para
C_{20}H_{27}NO_{4}S: C, 63,63; H, 7,23; N, 3,71. Se encontró:
C, 64,29; H, 7,39; N, 3,46.
El compuesto del Ejemplo 5 se prepara de acuerdo
al procedimiento del Ejemplo 4, usando
3-(3-piridil)-1-propanol
en la etapa final, para producir
3-(3-piridil)-1-propil
(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)-2-(4-tiazolidina)carboxilato.
^{1}H NMR (CDCl_{3}; 300 MHz): \delta 0,89 (t, 3H, J = 7,3);
1,25 (s, 3H); 1,28 (s, 3H); 1,77 (q, 2H, J = 7,3); 2,03 (tt, 2H, J =
6,4, 7,5); 2,72 (t, 2H, J = 7,5); 3,20 (dd, 1H, J = 4,0, 11,8);
3,23 (dd, 1H, J = 7,0, 11,8); 4,23 (t, 2H, J = 6,4); 4,55 (d, 2H, J
= 8,9); 5,08 (dd, 1H, J = 4,0, 7,0); 7,24 (m, 1H); 8,48 (m, 2H).
Análisis calculado para
C_{19}H_{26}N_{2}O_{4}S-0,5 H_{2}O: C,
58,89; H, 7,02, N, 7,23. Se encontró: C, 58,83; H, 7,05; N,
7,19.
Una solución de clorhidrato de
L-prolina metil éster (3,08 g; 18,60 mmol) en
cloruro de metileno seco se enfría a 0ºC y se trata con trietilamina
(3,92 g; 38,74 mmol; 2,1 eq). Después de agitar la mezcla formada
bajo una atmósfera de nitrógeno durante 15 minutos, se añade por
goteo una solución de cloruro de oxalil metilo (3,20 g; 26,12 mmol)
en cloruro de metileno (45 mL). La mezcla resultante se agita a 0ºC
durante 1,5 horas. Después de filtrar para retirar los sólidos, la
fase orgánica se lava con agua, se seca sobre MgSO_{4} y se
concentra. El residuo crudo se purifica sobre una columna de gel de
sílice, se eluye con etil acetato al 50% en hexano, para obtener
3,52 g (88%) del producto como un aceite rojizo. Mezcla de rotámeros
amida cis-trans; datos para el rotámero
trans dados. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1,93 (dm,
2H); 2,17 (m, 2H), 3,62 (m, 2H); 3,71 (s, 3H), 3,79, 3,84 (s, 3H
total); 4,86 (dd, 1H, J = 8,4, 3,3).
Una solución de metil
(2S)-1-(1,2-dioxo-2-metoxietil)-2-pirrolidincarboxilato
(2,35 g; 10,90 mmol) en 30 mL de tetrahidrofurano (THF) se enfría a
-78ºC y se trata con 14,2 mL de 1,0 M de una solución de cloruro de
1,1-dimetilpropilmagnesio en THF. Después de agitar
la mezcla homogénea resultante a -78ºC durante 3 horas, la mezcla se
vierte en cloruro de amonio saturado (100 mL) y se extrae en etil
acetato. La fase orgánica se lava con agua, se seca y se concentra y
el material crudo obtenido al retirar el solvente se purifica en una
columna de gel de sílice, se eluye con etil acetato al 25% en
hexano, para obtener 2,10 g (75%) del oxamato como un aceite
incoloro. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0,88 (t, 3H), 1,22,
1,26 (s, 3H cada uno); 1,75 (dm, 2H);
1,87-2,10(m, 3H); 2,23 (m, 1H); 3,54 (m, 2H);
3,76 (s, 3H); 4,52 (dm, 1H, J = 8,4, 3,4).
Una mezcla de metil
(2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimetilpentil-2-pirrolidincarboxilato
(2,10 g; 8,23 mmol), 1 N de LiOH (15 mL) y metanol (50 mL) se agita
a 0ºC durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante la noche.
La mezcla se acidifica a pH 1 con 1 N de HCl, se diluye con agua y
se extrae en 100 mL de cloruro de metileno. El extracto orgánico se
lava con solución salina y se concentra para dar 1,73 g (87%) del
sólido blanco-nieve el cual no requiere más
purificación. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 0,87 (t, 3H); 1,22, 1,25
(s, 3H cada uno); 1,77 (dm, 2H); 2,02 (m, 2H); 2,17 (m, 1H); 2,25
(m, 1H); 3,53 (dd, 2H, J = 10,4, 7,3); 4,55 (dd, 1H, J = 8,6,
4,1).
Una mezcla de ácido
(2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimetilpentil)-2-pirrolidincarboxílico
(4,58 g; 19 mmol), 3-piridinpropanol (3,91 g; 28,5
mmol), diciclohexilcarbodiimida (6,27 g; 30,4 mmol), ácido
canforsulfónico (1,47 g; 6,33 mmol) y 4-dimetil
aminopiridina (773 mg; 6,33 mmol) en cloruro de metileno (100 mL),
se agita durante la noche bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de
reacción se filtra a través de Celite para retirar los sólidos y se
concentra en vacío. El material crudo se tritura con varias
porciones de éter, y las porciones de éter se filtran a través de
Celite para retirar los sólidos y se concentra en vacío. El filtrado
concentrado se purifica sobre una columna rápida ("flash")
(gradiente de elución, etil acetato al 25% en hexano para etil
acetato puro) para obtener 5,47 g (80%) de GPI 1046 como en forma de
aceite incoloro (hidrato parcial). ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300
MHz): \delta 0,85 (t, 3H); 1,23, 1,26 (s, 3H cada uno);
1,63-1,89 (m, 2H); 1,90-2,30 (m,
4H); 2,30-2,50 (m, 1H); 2,72 (t, 2H); 3,53 (m, 2H);
4,19 (m, 2H); 4,53 (m, 1H); 7,22 (m, 1H); 7,53 (dd, 1H); 8,45.
Análisis calculado para C_{20}H_{28}NO_{4} - 0,25 H_{2}O: C,
65,82; H, 7,87; N, 7,68. Se encontró: C, 66,01; H, 7,85; N,
7,64.
Una solución de
3-(3-piridil)-1-propil
(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)-2-pirrolidincarboxilato
(190 mg; 0,52 mmol) y ácido m-cloroperbenzoico (160
mg de material del 57% al 86%, 0,53 mmol) se agita en cloruro de
metileno (20 mL) a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla
de la reacción se diluye con cloruro de metileno y se lava dos veces
con 1 N de NaOH. El extracto orgánico se seca y se concentra y el
material crudo se somete a cromatografía, se eluye con etanol al 10%
en etil acetato para obtener 130 mg del compuesto 95 del Ejemplo 6.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 0,83 (t, 3H); 1,21 (s,
3H); 1,25 (s, 3H); 1,75-2,23 (m, 8H), 2,69 (t, 2H, J
= 7,5); 3,52 (t, 2H, J = 6,3); 4,17 (dd, 2H, J = 6,3); 4,51 (m, 1H);
7,16-7,22 (m, 2H); 8,06-8,11 (m,
2H). Análisis calculado para
_{20}H_{28}N_{2}O_{5}-0,75 H_{2}0: C,
61,60; H, 7,63; N, 7,18. Se encontró: C, 61,79; H, 7,58; N,
7,23.
A una solución de
3-(3-piridil)-1-propanol
(10 g; 72,4 mmol) en cloroformo (100 mL) se añade por goteo una
solución de cloruro de tionilo (12,9 g; 108,6 mmol) en cloroformo
(50 mL). La mezcla resultante se somete a reflujo durante 1 hora y
después se vierte en hidróxido de potasio acuoso helado al 50% (150
mL). Las capas se separan y la fase orgánica se seca, se concentra y
se purifica sobre una columna de gel de sílice, se eluye con etil
acetato al 40% en hexano para obtener 10 g (65%) del cloruro como un
aceite claro. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
2,02-2,11 (m, 2H); 2,77 (m, 2H); 3,51 (m, 2H); 7,20
(m, 1H); 7,49 (m, 1H); 8,45 (m, 2H).
Una mezcla de
3-(3-piridil)-1-propilcloruro
(3 g; 19,4 mmol) y tiourea (1,48 g; 19,4 mmol) en etanol (10 mL) se
somete a reflujo durante 24 horas. Se añade hidróxido de sodio
acuoso, 15 mL de una solución de 0,75 N y la mezcla se somete a
reflujo durante 2 horas adicionales. Después de enfriar a
temperatura ambiente, el solvente se elimina en vacío. La
purificación por cromatografía del tiol crudo en una columna de gel
de sílice eluido con etil acetato al 50% en hexano produce 1,2 g de
3-(3-piridil)-1-propilmercaptano
como un líquido claro. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
1,34 (m, 1H); 1,90 (m, 2H); 2,52 (m, 2H); 2,71 (m, 2H); 7,81 (m,
1H); 7,47 (m, 1H); 8,42 (m, 2H).
Se agita durante la noche una mezcla de
N-(tert-butiloxicarbonil)-(S)-prolina
(3,0 g; 13,9 mmol);
3-(3-piridil)-1-propilmercaptán
(3,20 g; 20,9 mmol), diciclohexilcarbodiimida (4,59 g; 22,24 mmol),
ácido canforsulfónico (1,08 g; 4,63 mmol) y
4-dimetilaminopiridina (0,60 g, 4,63 mmol) en
cloruro de metileno seco (100 mL). La mezcla de la reacción se
diluye con cloruro de metileno (50 mL) y agua (100 mL) y las capas
se separan. La fase orgánica se lava con agua (3 x 100 mL), se seca
sobre sulfato de magnesio y se concentra y el residuo crudo se
purifica sobre una columna de gel de sílice que se eluye con etil
acetato para obtener 4,60 g (95%) del tioéster como un aceite
espeso. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,45 (s, 9H);
1,70-2,05 (m, 5H); 2,32 (m, 1H); 2,71 (t, 2H); 2,85
(m, 2H); 3,50 (m, 2H); 4,18 (m, 1H); 7,24 (m, 1H); 7,51 (m, 1H);
8,48 (m, 2H).
Una solución de
3-(3-piridil)-1-mercaptil
N-(tert-butiloxicarbonil)pirrolidin-2-carboxilato
(4,60 g; 13,1 mmol) en cloruro de metileno (60 mL) y ácido
trifluoroacético (6 mL) se agita a temperatura ambiente durante 3
horas. Se añade carbonato de potasio saturado hasta que el pH se
vuelve básico y la mezcla de la reacción se extrae con cloruro de
metileno (3x). Los extractos orgánicos combinados se secan y se
concentran para producir 2,36 g (75%) de la amina libre como un
aceite espeso. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
1,87-2,20 (m, 6H); 2,79 (m, 2H);
3,03-3,15 (m, 4H total); 3,84 (m, 1H); 7,32 (m, 1H);
7,60 (m, 1H); 8,57 (m, 2H).
Una solución de 2-metilbutilamina
(113 mg; 1,3 mmol) y trietilamina (132 mg; 1,3 mmol) en cloruro de
metileno (5 mL) se le añade a una solución de trifosgeno (128 mg;
0,43 mmol) en cloruro de metileno (5 mL). La mezcla resultante se
somete a reflujo durante 1 hora y después se enfría a temperatura
ambiente. Se añade
3-(3-piridil)-1-propilmercaptil
pirrolidin-2-carboxilato (300 mg;
1,3 mmol) en 5 mL de cloruro de metileno y la mezcla resultante se
agita durante 1 hora y después se divide entre agua y una mezcla de
etil acetato y hexano en una proporción de 1:1. La fase orgánica se
seca, se concentra y se purifica por cromatografía de columna (etil
acetato al 50%/hexano) para obtener 250 mg (55%) del compuesto del
Ejemplo 7 (Compuesto 101, Tabla VII) como un aceite. ^{1}H NMR
(300 MHz, CDCl_{3}): d ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta
0,89-0,93 (m, 6H); 1,10-1,20 (m,
1H); 1,27 (s, 1H); 1,36-1,60 (m, 2H); 1,72 (s, 2H);
1,97-2,28 (m, 6H): 2,70-2,75 (m,
2H); 2,92-3,54 (m, 6H); 4,45-4,47
(m, 1H); 7,21-7,29 (m, 1H);
7,53-7,56 (dd, 1H); 8,46-8,48 (s,
2H).
La reacción de
3-(3-piridil)-1-propilmercaptil
pirrolidin-2-carboxilato con el
isocianato generado de tert-amilamina y trifosgeno,
como se describe para el Ejemplo 7, suministra el compuesto del
Ejemplo 8 (Compuesto 102, Tabla VII) en una producción del 62%.
^{1}H NMR(CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 0,83 (t, 3H);
1,27(s, 6H); 1,64-1,71 (m, 2H),
1,91-2,02 (m, 7H); 2,66-2,71 (t,
2H); 2,85 (m, 2H); 3,29-3,42 (m, 2H); 4,11 (br, 1H);
4,37-4,41 (m, 1H).
Una mezcla de ciclohexilisotiocianato (120 mg;
0,9 mmol),
3-(3-piridil)-1-propilmercaptil
pirrolidin-2-carboxilato (200 mg;
0,9 mmol) y trietilamina (90 mg, 0,9 mmol) en 20 mL de cloruro de
metileno se agita durante 1 hora y después se divide entre agua y
una mezcla de etil acetato y hexano en una proporción de 1:1. La
fase orgánica se seca, se concentra y se purifica por cromatografía
de columna (etil acetato al 50%/hexano) para obtener 160 mg (47%)
del compuesto del Ejemplo 9 (Compuesto 107, Tabla VII). ^{1}H NMR
(CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 1,16-1,40 (m, 6H);
1,50-1,71 (m, 4H); 1,95-2,08 (m,
7H); 2,70-2,75 (t, 2H); 3,03 (m, 2H);
3,40-3,60 (m, 2H); 4,95-4,98 (d,
1H); 5,26-5,29 (d, 1H); 7,17-7,25
(m, 1H).
A una solución de
3-(p-metoxifenil)-1-propanol
(16,6 g; 0,1 mol) en 250 mL de tolueno, enfriado a 0ºC, se le añaden
por goteo 26 mL de tribromuro fosforoso (0,27 mol). Después de
terminar la adición, la reacción se agita a temperatura ambiente
durante 1 hora, después se somete a reflujo durante 1 hora
adicional. La reacción se enfría y se vierte en hielo, las capas se
separan y la fase orgánica se lava con bicarbonato de sodio saturado
(3x) y solución salina (3x). El material crudo obtenido durante el
secado y la evaporación del solvente se somete a cromatografía, se
eluye con EtOAc/hexano al 10% para obtener 14 g (61%) de
3-(p-metoxifenil)-1-propilbromuro.
Una mezcla de
3-(p-metoxifenil)-1-propilbromuro
(14 g; 61 mmol) de tiourea (5,1 g; 67 mmol) en etanol (150 mL) se
somete a reflujo durante 48 horas. La evaporación del solvente
proporciona un compuesto cristalino claro, el cual se disuelve en 50
mL de agua y se trata con 100 mL de hidróxido de sodio acuoso al
40%. Después de agitar la mezcla resultante durante dos horas, el
producto se extrae en éter (3x) y los extractos orgánicos combinados
se lavan con bicarbonato de sodio y solución salina, se secan y se
concentran. La purificación por cromatografía del tiol crudo en una
columna de gel de sílice se eluye con cualquier hexano al 2%
proporciona 10,2 g de
3-(p-metoxifenil)-1-propilmercaptán
como un líquido claro. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
1,34 (t, 1H); 1,88-1,92 (m, 2H);
2,49-2,53 (m, 2H); 2,64-2,69 (m,
2H); 3,77 (s, 3H); 6,80-6,84 (m, 2H);
7,06-7,24 (m,2H).
Se agita durante la noche una mezcla de
N-(tert-butiloxicarbonil)-(S)-prolina
(2,0 g; 9,29 mmol),
3-(p-metoxifenil)-1-propilmercaptán
(1,86 g; 10,22 mmol), clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(1,96 g; 10,22 mmol) y 4-dimetilaminopiridina
(catalítica) en cloruro de metileno seco (50 mL). La mezcla de la
reacción se diluye con cloruro de metileno (50 mL) y agua (100 mL) y
las capas se separan. La fase orgánica se lava con agua (3 x 100
mL), se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra para dar 3,05
g del producto (100%) como un aceite espeso. ^{1}H NMR (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 1,15 (s, 9H); 1,84-2,31 (m,
6H); 2,61 (m, 2H); 2,83 (m, 2H); 3,51 (m, 2H); 3,75 (s, 3H); 6,79
(d, 2H, J = 8,04); 7,05 (m, 2H).
Una solución de
3-(p-metoxifenil)-mercaptil
N-(tert-butiloxicarbonil)pirrolidin-2-carboxilato
(3,0 g; 8,94 mmol) en cloruro de metileno (60 mL) y ácido
trifluoroacético (6 mL) se agita a temperatura ambiente durante tres
horas. Se añade carbonato de potasio saturado hasta que el pH se
vuelve básico y la mezcla de la reacción se extrae con cloruro de
metileno (3x). Los extractos orgánicos combinados se secan y se
concentran para dar 1,73 g (69%) de la amina libre como un aceite
espeso. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
1,80-2,23 (m, 6H); 2,62 (m, 2H); 2,81 (m, 2H); 3,01
(m, 2H); 3,75 (s, 3H); 3,89 (m, 1H); 6,81 (m, 2H); 7,06 (m, 2H).
Una solución de
3-(p-metoxifenil)-1-mercaptil-pirrolidin-2-carboxilato
(567 mg; 2,03 mmol) y cloruro de benzenosulfonil (358 mg; 2,03 mmol)
en cloruro de metileno (5 mL) se trata con diisopriopiletilamina
(290 mg; 2,23 mmol) y se agita durante la noche a temperatura
ambiente. La mezcla de la reacción se filtra para retirar los
sólidos y se aplica directamente a una columna de gel de sílice, se
eluye con etil acetato al 25% en hexano para obtener 540 mg del
Compuesto 120 (Tabla VIII) como un aceite claro. ^{1}H NMR (300
MHz, CDCl_{3}): \delta 1,65-1,89 (m, 6H); 2,61
(t, 2H, J = 7,3); 2,87 (t, 2H, J = 7,6); 3,26 (m, 1H); 3,54 (m, 1H);
3,76 (s, 3H), 4,34 (dd, 1H, J = 2,7, 8,6); 6,79 (d, 2H, J = 8,7);
7,06 (d, 2H), J = 8,6); 7,49-7,59 (m, 3H); 7,86
(dd, 2H, J = 1,5, 6,8).
Una solución de
3-(p-metoxifenil)-1-mercaptil
pirrolidin-2-carboxilato (645 mg;
2,30 mmol) y cloruro de \alpha-toluenosulfonil
(440 mg; 2,30 mmol) en cloruro de metileno (5 mL), se trata con
diisopropiletilamina (330 mg; 2,53 mmol) y se agita durante la noche
a temperatura ambiente. La purificación como se describe para el
Ejemplo 10 produce el compuesto del Ejemplo 11 (Compuesto 121, Tabla
VIII) como un aceite claro. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}):
\delta 1,65-2,25 (m, 8H); 2,65 (t, 2H);
2,89-2,96 (m, 2H); 3,55-3,73 (m,
2H); 3,80 (s, 3H); 4,32 (s, 2H); 4,70-4,81 (m, 1H);
6,83 (d, 2H); 7,09 (d, 2H); 7,14 (m, 3H); 7,26 (m, 2H).
Una solución de
3-(p-metoxifenil)-1-mercaptil
pirrolidin-2-carboxilato (567 mg;
2,30 mmol) y cloruro de p-toluenosulfonil (425 mg;
2,23 mmol) en cloruro de metileno (5 mL), se agita durante la noche
a temperatura ambiente. La purificación como se describe para el
Ejemplo 10 produce el compuesto del Ejemplo 12 (Compuesto 122, Tabla
VIII) como un aceite claro. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}):
\delta 1,67-1,94 (m, 6H); 2,40 (s, 3H); 2,61 (t,
2H, J = 7,3); 2,84 (m, 2H, J = 7,2); 3,22 (m, 1H); 3,52 (m, 1H);
3,76 (s, 3H); 4,32 (dd, 1H, J = 2,9, 8,5); 6,79 (d, 2H, J = 6,5);
7,07 (d, 2H,
\hbox{J =} 6,5); 7,29 (d, 2H, J = 6,5);
7,74 (d, 2H, J = 6,5).
Se trata el compuesto cloruro de oxalilo (2,90 g;
2,29 mmol) en cloruro de metileno (50 mL), enfriado a -78ºC, con
dimetilsulfóxido (3,4 mL) en 10 mL de cloruro de metileno. Después
de agitar durante 5 minutos, se añade
3-fenil-1-propanol
(2,72 g; 20 mmol) en 20 mL de cloruro de metileno, y la mezcla
resultante se agita a -78ºC durante 15 minutos, se trata con 14 mL
de trietilamina, se agita durante 15 minutos adicionales y se vierte
en 100 mL de agua. Las capas se separan, la fase orgánica se seca y
se concentra y el residuo puro se purifica en una columna de gel de
sílice, se eluye con etil acetato al 10% en hexano para obtener 1,27
g (47%) del aldehído como un aceite claro. ^{1}H NMR (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 2,80 (m, 2H); 2,98 (m, 2H); 7,27 (m, 5H);
9,81 (2,1H).
Una solución de 2-(bromoetil)benceno (1,73
g; 9,33 mmol) en dietiléter (10 mL) se añade a una mezcla agitada de
virutas de magnesio (250 mg; 10,18 mmol) en 5 mL de éter. La
reacción se inicia con un soplete y después de que se termina la
adición la mezcla se calienta en un baño de aceite durante 30
minutos. Se añade
3-fenil-1-propanal
(1,25 g; 9,33 mmol) en 10 mL de éter y se somete a reflujo de manera
continua durante 1 hora. La reacción se enfría y se interrumpe con
cloruro de amonio saturado, se extrae dos veces de etil acetato y
las porciones orgánicas combinadas se secan y se concentran. La
purificación por cromatografía sobre una columna de gel de sílice
(etil acetato al 10% en hexano) produce 1,42 g (63%) del alcohol
difenilo, ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,84 (m, 4H);
2,61-2,76 (m, 4H); 3,65 (m, 1H),
7,19-7,29 (m, 10H).
A una solución de
1,5-difenil-3-pentanol
(1,20 g (5 mmol) y tetrabromuro de carbono (1,67 g; 5 mmol) en
cloruro de metileno (20 mL) se añade trifenilfosfina (1,31 g; 5
mmol) en porciones, a 0ºC. Después de agitar a temperatura ambiente
durante 18 horas, la mezcla se concentra, se tritura con éter y los
sólidos se retiran por filtración. El filtrado se pasa a través de
gel de sílice, se eluye con hexano:cloruro de metileno, 10:1, para
dar 1,35 g (90%) del bromuro como un aceite el cual se usa sin
mayor purificación. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
2,11-2,18 (m, 4H); 2,73 (m, 2H); 2,86 (m, 2H); 3,95
(m, lH); 7,16-7,30 (m,10H).
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 10
para la conversión de bromuros a tioles,
1,5-difenil-3-bromopentano
se convierte a
1,5-difenil-3-pentilmercaptano
en una producción general del 35%. ^{1}H NMR (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 1,79 (m, 2H); 1,98 (m, 2H); 2,71 (m, 3H); 2,80
(m, 2H); 7,16-7,28 (m, 10H).
Una mezcla de ácido
N-(tert-butiloxicarbonil)-(S)-pipecólico
(2,11 g; 9,29 mmol),
1,5-difenil-3-pentilmercaptano
(2,58 g; 10,22 mmol), clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(1,96 g: 10,22 mmol) y 4-dimetilaminopiridina
(catalítica) en cloruro de metileno seco (50 mL) se agitan durante
la noche. La mezcla de la reacción se diluye con cloruro de
metileno (50 mL) y agua (100 mL) y las capas se separan. La fase
orgánica se lava con agua (3 x 100 mL), se seca sobre sulfato de
magnesio y se concentra para dar 870 mg (20%) del producto como un
aceite espeso, el cual se usa sin mayor purificación.
Una solución de
1,5-difenil-3-pentilmercaptil
N-(tert-butiloxicarbonil)pirrolidin-2-carboxilato
(850 mg; 1,8 mmol) en cloruro de metileno (10 mL) y ácido
trifluoroacético (1 mL) se agitan durante tres horas a temperatura
ambiente. Se añade carbonato de potasio saturado hasta que el pH se
vuelve básico y la mezcla de la reacción se extrae con cloruro de
metileno. Los extractos orgánicos combinados se secan y se
concentran para producir 480 mg (72%) de la amina libre como un
aceite espeso, el cual se usa sin mayor purificación.
El compuesto
1,5-difenil-3-pentilmercaptil
N-(para-toluenosulfonil)pipecolato (18) se
prepara a partir de
1,5-difenil-3-pentilmercaptil
pirrolidin-2-carboxilato y cloruro
de para-toluenosulfonilo como se describe para el
Ejemplo 12, en una producción del 65%. ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300
MHz): \delta 0,80 (m, 4H); 1,23-1,97 (m, 5H);
2,15 (d, 1H); 2,61-2,69 (m, 4H); 3,23 (m, 1H); 3,44
(dm, 1H); 4,27 (s, 2H); 4,53 (d, 1H, J = 4,54); 5,06 (m, 1H);
7,16-7,34 (m, 15H).
Una solución de clorhidrato de
L-prolina metil éster (3,08 g; 18,60 mmol) en
cloruro de metileno seco, se enfría a 0ºC y se trata con
trietilamina (3,92 g; 38,74 mmol; 2,1 eq). Después de agitar la
mezcla formada bajo una atmósfera de nitrógeno durante 15 minutos,
se añade una solución de cloruro de oxalil metilo (3,20 g; 26,12
mmol) en cloruro de metileno (45 mL) por goteo. La mezcla resultante
se agita a 0ºC durante 1,5 horas. Después de filtrar para retirar
los sólidos, la fase orgánica se lava con agua, se seca sobre
MgSO_{4} y se concentra. El residuo crudo se purifica sobre una
columna de gel de sílice, se eluye con etil acetato al 50% en hexano
para obtener 3,52 g (88%) del producto como un aceite rojizo. Mezcla
de rotámeros amida cis-trans; datos para rotámero
trans dados. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,93 (dm, 2H); 2,17 (m,
2H); 3,62 (m, 2H); 3,71 (s, 3H); 3,79, 3,84 (s, 3H total); 4,86 (dd,
1H, J = 8,4, 3,3).
Una solución de metil (2S)-1-(1,
2-dioxo-2-metoxietil)-2-pirrolidincarboxilato
(2,35 g; 10,90 mmol) en 30 mL de tetrahidrofurano (THF), se enfría a
-78ºC y se trata con 14,2 mL de 1,0 M de una solución de cloruro de
1,1-dimetilpropilmagnesio en THF. Después de agitar
la mezcla homogénea resultante a -78ºC durante tres horas, la mezcla
se vierte en cloruro de amonio saturado (100 mL) y se extrae en etil
acetato. La fase orgánica se lava con agua, se seca y se concentra y
el material crudo obtenido al retirar el solvente se purifica sobre
una columna de gel de sílice, se eluye con etil acetato al 25% en
hexano para obtener 2,10 g (75%) del oxamato como un aceite
incoloro. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 0,88 (t, 3H); 1,22, 1,26 (s,
3H cada uno); 1,75 (dm, 2H); 1,87-2,10 (m, 3H); 2,23
(m, 1H); 3,54 (m, 2H); 3,76 (s, 3H); 4,52 (dm, 1H, J = 8,4,
3,4).
Una mezcla de metil
(2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimetilpentil)-2-pirrolidincarboxilato
(2,10 g; 8,23 mmol), 1 N de LiOH (15 mL) y metanol (50 mL) se agita
a 0ºC durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante la noche.
La mezcla se acidifica a pH 1 con 1 N de HCl, se diluye con agua, se
extrae en 100 mL de cloruro de metileno. El extracto orgánico se
lava con solución salina y se concentra para dar 1,73 g (87%) de un
sólido blanco-nieve el cual no requiere mayor
purificación. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 0,87 (t, 3H); 1,22, 1,25
(s, 3H cada uno); 1,77 (dm, 2H); 2,02 (m, 2H); 2,17 (m, 1H); 2,25
(m, 1H); 3,53 (dd, 2H, J = 10,4, 7,3); 4,55 (dd, 1H, J = 8,6,
4,1).
Una mezcla de ácido
(2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimetilpentil)-2-pirrolidincarboxílico
(600 mg; 2,49 mmol),
3-fenil-1-propanol
(508 mg; 3,73 mmol), diciclohexilcarbodiimida (822 mg; 3,98 mmol),
ácido canforsulfónico (190 mg; 0,8 mmol) y
4-dimetilaminopiridina (100 mg; 0,8 mmol) en cloruro
de metileno (20 mL) se agita durante la noche bajo una atmósfera de
nitrógeno. La mezcla de la reacción se filtra a través de célite
para retirar los sólidos y se concentra en vacío, y el material
crudo se purifica sobre una columna rápida ("flash") (etil
acetato al 25% en hexano) para obtener 720 mg (80%) del Ejemplo 14
como un aceite incoloro. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 0,84 (t, 3H);
1,19 (s, 3H); 1,23 (s, 3H); 1,70 (dm, 2H); 1,98 (m, 5H); 2,22 (m,
1H); 2,64 (m, 2H); 3,47 (m, 2H); 4,14 (m, 2H); 4,51 (d, 1H); 7,16
(m, 3H); 7,26 (m, 2H).
El método del Ejemplo 14 se utiliza para preparar
los siguientes compuestos ilustrativos.
Compuesto 138:
3-fenil-1-prop-2-(E)-enil
(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)-2-pirrolidincarboxilato,
80%. ^{1}H NMR (360 MHz CDCl_{3}): d 0,86 (t, 3H); 1,21 (s, 3H);
1,25 (s, 3H); 1,54-2,10 (m, 5H);
2,10-2,37 (m, 1H); 3,52-3,55 (m,
2H); 4,56 (dd, 1H, J = 3,8, 8,9); 4,78-4,83 (m, 2H);
6,27 (m, 1H); 6,67 (dd, 1H, J = 15,9); 7,13-7,50 (m,
5H).
Compuesto 139:
3-(3,4,5-trimetoxifenil)-1-propil
(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)-2-pirrolidincarboxilato,
61%. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 0,84 (t, 3H); 1,15 (s, 3H); 1,24 (s, 3H); 1,71 (dm, 2H); 1,98 (m, 5H); 2,24 (m, 1H); 2,63 (m, 2H); 3,51 (t, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 4,14 (m, 2H); 4,52 (m, 1H); 6,36 (s, 2H).
61%. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 0,84 (t, 3H); 1,15 (s, 3H); 1,24 (s, 3H); 1,71 (dm, 2H); 1,98 (m, 5H); 2,24 (m, 1H); 2,63 (m, 2H); 3,51 (t, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 4,14 (m, 2H); 4,52 (m, 1H); 6,36 (s, 2H).
Compuesto 140:
3-(3,4,5-trimetoxifenil)-1-prop-2-(E)-enil
(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)-2-pirrolidincarboxilato,
66%. ^{1}H NMR (CDCl_{3}); d 0,85 (t,3H); 1,22 (s, 3H); 1,25
(s,3H); 1,50-2,11 (m, 5H); 2,11-2,40
(m, 1H); 3,55 (m, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,88 (s, 6H), 4,56 (dd, 1H);
4,81 (m, 2H); 6,22 (m, 1H); 6,58 (d, 1H, J = 16); 6,63 (s, 2H).
Compuesto 141:
3-(4,5-metilenodioxifenil)-1-propil
(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)-2-pirrolidincarboxilato,
82%. ^{1}H NMR (360 MHz, CDCl_{3}): d 0,86 (t, 3H); 1,22 (s,
3H); 1,25 (s, 3H); 1,60-2,10 (m, 5H);
3,36-3,79 (m, 2H); 4,53 (dd, 1H), J = 3,8, 8,6);
4,61-4,89 (m, 2H); 5,96 (s, 2H); 6,10 (m, 1H), 6,57
(dd, 1H, J = 6,2, 15,8); 6,75 (d, 1H, J - 8,0); 6,83 (dd, 1H, J =
1,3, 8,0); 6,93 (s, 1H).
Compuesto 142:
3-(4,5-metilenodioxifenil)-1-prop-2-(E)-enil
(2S)-1-(3,
3-dimetil-1,2-dioxopentil)-2-pirrolidincarboxilato,
82%. ^{1}H NMR (360 MHz, CDCl_{3}): d 0,86 (t, 3H); 1,22 (s,
3H); 1,25 (s, 3H); 1,60-2,10 (m, 5H);
2,10-2,39 (m, 1H); 3,36-3,79 (m,
2H); 4,53 (dd, 1H, J = 3,8, 8,6); 4,61-4,89 (m,
2H); 5,96 (s, 2H); 6,10 (m, 1H); 6,57 (dd, 1H, J = 6,2, 15,8); 6,75
(d, 1H, J = 8,0); 6,83 (dd, 1H, J = 1,3, 8,0); 6,93 (s, 1H).
Compuesto 144:
3-ciclohexil-1-prop-2-(E)-enil
(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioxipentil)-2-pirrolidincarboxilato,
92%. 1H NMR (360 MHz, CDCl_{3}): d 0,86 (t, 3H);
1,13-1,40 (m + 2 sencillos, 9H total);
1,50-1,87 (m, 8H); 1,87-2,44 (m,
6H); 3,34-3,82 (m, 2H); 4,40-4,76
(m, 3H); 5,35-5,60 (m, 1H);
5,60-5,82 (dd, 1H, J = 6,5, 16).
Compuesto 145:
(1R)-1,3-difenil-1-propil
(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)-2-pirrolidincarboxilato,
90%. ^{1}H NMR (360 MHz, CDCl_{3}): d 0,85 (t, 3H); 1,20 (s,
3H); 1,23 (s, 3H); 1,49-2,39 (m, 7H);
2,46-2,86 (m, 2H); 3,25-3,80 (m,
2H); 4,42-4,82 (m, 1H); 5,82 (td, 1H, J = 1,8, 6,7);
7,05-7,21 (m, 3H); 7,21-7,46 (m,
7H).
Compuesto 146:
3-fenil-1-propil
(2S)-1-(1,2-dioxo-2-[2-furanil])etil-2-pirrolidincarboxilato,
99%. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): d 1,66-2,41
(m, 6H); 2,72 (t, 2H, J = 7,5); 3,75 (m, 2H); 4,21 (m, 2H), 4,61 (m,
1H); 6,58 (m, 1H); 7,16-7,29 (m, 5H); 7,73
(m,2H).
Compuesto 147:
3-fenil-1-propil
(2S)-1-1(1,2-dioxo-2-[2-tienil])etil-2-pirrolidincarboxilato,
81%. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): d 1,88-2,41
(m, 6H); 2,72 (dm, 2H); 3,72 (m, 2H)); 4,05 (m, 1H); 4,22 (m, 1H);
4,64 (m, 1H); 7,13-7,29 (m, 6H); 7,75 (dm, lH); 8,05
(m, 1H).
Compuesto 149:
3-fenil-1-propil
(2S)-1-(1,2-dioxo-2-fenil)etil-2-pirrolidincarboxilato,
99%. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): d 1,97-2,32
(m, 6H); 2,74 (t, 2h, J = 7,5); 3,57 (m, 2H); 4,24 (m, 2H); 4,67
(m, 1H); 6,95-7,28 (m, 5H);
7,51-7,64 (m, 3H); 8,03-8,09 (m,
2H).
Compuesto 150:
3-(2,5-dimetoxifenil)-1-propil
(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)-2-pirrolidincarboxilato,
99%. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): d 0,87 (t, 3H); 1,22 (s,
3H); 1,26 (s, 3H); 1,69 (m, 2H); 1,96 (m, 5H); 2,24 (m, 1H); 2,68
(m, 2H); 3,55 (m, 2H); 3,75 (s, 3H); 3,77 (s, 3H); 4,17 (m, 2H);
4,53 (d, 1H); 6,72 (m, 3H).
Compuesto 151:
3-(2,5-dimetoxifenil)-1-prop-2-(E)-enil
(2S)-1-1(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)-2-pirrolidincarboxilato,
99%. ^{1}H NMR(300 MHz, CDCl_{3}): d 0,87 (t, 3H); 1,22
(s, 3H); 1,26 (s, 3H); 1,67 (m, 2H); 1,78 (m, 1H), 2,07 (m, 2H);
2,26 (m, 1H); 3,52 (m, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 4,54 (m,
1H); 4,81 (m, 2H); 6,29 (dt, 1H, J = 15,9); 6,98 (s, 1H).
Compuesto 152:
2-(3,4,5-trimetoxifenil)-1-etil
(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)-2-pirrolidincarboxilato,
97%. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): d 0,84 (t, 3H); 1,15 (s,
3H); 1,24 (s, 3H); 1,71 (dm, 2H), 1,98 (m, 5H); 2,24 (m, 1H), 2,63
(m, 2H); 3,51 (t, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,83 (s, 3H), 4,14 (m, 2H);
4,52 (m, 1H), 6,36 (s, 2H).
Compuesto 153:
3-(3-piridil)-1-propil
(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)-2-pirrolidincarboxilato,
80%. ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz): d 0,85 (t, 3H); 1,23, 1,26
(s, 3H cada uno); 1,63-1,89 (m, 2H),
1,90-2,30 (m, 4H); 2,30-2,50 (m,
1H); 2,72 (t, 2H); 3,53(m, 2H); 4,19(m, 2H); 4,53 (m,
1H); 7,22 (m, 1H); 7,53 (dd, 1H); 8,45.
Compuesto 154:
3-(2-piridil)-1-propil
(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)-2-pirrolidincarboxilato,
88%. ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz): d 0,84 (t, 3H); 1,22, 1,27
(s, 3H cada uno); 1,68-2,32 (m, 8H), 2,88 (t, 2h, J
= 7,5); 3,52 (m, 2H); 4,20 (m, 2H); 4,51 (m, 1H);
7,09-7,19 (m, 2H); 7,59 (m, 1H); 8,53 (m, 1H, J =
4,9).
Compuesto 155:
3-(4-piridil)-1-propil
(2S)
1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)-2-pirrolidincarboxilato,
91%. ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz): d 6,92-6,80
(m, 4H); 6,28 (m, 1H); 5,25 (d, 1H, J = 5,7); 4,12 (m, 1H); 4,08 (s,
3H); 3,79 (s, 3H); 3,30 (m, 2H); 2,33 (m, 1H);
1,85-1,22 (m, 7H); 1,25 (s, 3H), 1,23 (s, 3H); 0,89
(t, 3H, J = 7,5).
Compuesto 156:
3-fenil-1-propil
(2S)-1-(2-ciclohexil-1,2-dioxoetil)-2-pirrolidincarboxilato,
91%. ^{1}H NMR
(CDCl_{3}, 300 MHz): d 1,09-1,33 (m, 5H); 1,62-2,33 (m, 12H); 2,69 (t, 2H, J = 7,5); 3,15 (dm, 1H); 3,68 (m, 2H); 4,16 (m, 2H); 4,53, 4,84 (d, 1H total); 7,19 (m, 3H); 7,29 (m, 2H).
(CDCl_{3}, 300 MHz): d 1,09-1,33 (m, 5H); 1,62-2,33 (m, 12H); 2,69 (t, 2H, J = 7,5); 3,15 (dm, 1H); 3,68 (m, 2H); 4,16 (m, 2H); 4,53, 4,84 (d, 1H total); 7,19 (m, 3H); 7,29 (m, 2H).
Compuesto 157:
3-fenil-1-propil
(2S)-1-(2-tert-butil-1,2-dioxoetil)-2-pirrolidincarboxilato,
92%. ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz): d 1,29 (s, 9H);
1,94-2,03 (m, 5H); 2,21 (m, 1H); 2,69 (m, 2H);
3,50-3,52 (m, 2H); 4,16 (m, 2H); 4,53 (m, 1H); 7,19
(m, 3H); 7,30 (m, 2H).
Compuesto 158:
3-fenil-1-propil
(2S)-1-(2-ciclohexil-etil-1,2-dioxoetil)-2-pirrolidincarboxilato,
97%. ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz): d 0,88 (m, 2H); 1,16 (m,
4H); 1,43-1,51 (m, 2H); 1,67 (m, 5H);
1,94-2,01 (m, 6H); 2,66-2,87 (m,
4H); 3,62-3,77 (m, 2H); 4,15 (m, 2H); 4,86 (m, 1H);
7,17-7,32 (m, 5H).
Compuesto 159:
3-(3-piridil)-1-propil
(2S)-1-(2-ciclo-hexiletil-1,2-dioxoetil)-2-pirrolidincarboxilato,
70%. ^{1}H
NMR (CDCl_{3}, 300 MHz): d 0,87 (m, 2H); 1,16 (m, 4H); 1,49 (m, 2H); 1,68 (m, 4H); 1,95-2,32 (m, 7H); 2,71 (m, 2H); 2,85 (m, 2H); 3,63-3,78 (m, 2H); 4,19 (m, 2H); 5,30 (m, 1H); 7,23 (m, 1H); 7,53 (m, 1H); 8,46 (m, 2H).
NMR (CDCl_{3}, 300 MHz): d 0,87 (m, 2H); 1,16 (m, 4H); 1,49 (m, 2H); 1,68 (m, 4H); 1,95-2,32 (m, 7H); 2,71 (m, 2H); 2,85 (m, 2H); 3,63-3,78 (m, 2H); 4,19 (m, 2H); 5,30 (m, 1H); 7,23 (m, 1H); 7,53 (m, 1H); 8,46 (m, 2H).
Compuesto 160:
3-(3-piridil)-1-propil
(2S)-1-(2-tert-butil-1,2-dioxoetil)-2-pirrolidincarboxilato,
83%. ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz): d 1,29 (s, 9H);
1,95-2,04 (m, 5H); 2,31 (m, 1H); 2,72 (t, 2H, J =
7,5); 3,52 (m, 2H), 4,18 (m, 2H); 4,52 (m, 1H);
7,19-7,25 (m, 1H); 7,53 (m, 1H); 8,46 (m, 2H).
Compuesto 161:
3,3-difenil-1-propil
(2S)-1-(3,3-dimetil-1,
2-dioxopentil)-2-pirrolidincarboxilato,
99%. ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz): d 0,85 (t, 3H), 1,21, 1,26
(s, 3H cada uno); 1,68-2,04 (m, 5H), 2,31 (m, 1H);
2,40 (m, 2H); 3,51 (m, 2H); 4,08 (m, 3H); 4,52 (m, 1H);
7,18-7,31 (m, 10H).
Compuesto 162:
3-(3-piridil)-1-propil
(2S)-1-(2-ciclo-hexil-1,2-dioxoetil)-2-pirrolidincarboxilato,
88%. ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz): d 1,24-1,28
(m, 5H); 1,88-2,35 (m, 11H); 2,72 (t, 2H; J = 7,5);
3,00-3,33 (dm, 1H); 3,69 (m, 2H); 4,19 (m, 2H);
4,55 (m, 1H); 7,20-7,24 (m, 1H); 7,53 (m, 1H); 8,47
(m, 2H).
Compuesto 163:
3-(3-piridil)-1-propil
(2S)-N-([2-tienil]
glioxil)pirrolidincarboxilato, 49%. ^{1}H NMR (CDCl_{3},
300 MHz): d 1,81-2,39 (m, 6H); 2,72 (dm, 2H); 3,73
(m, 2H); 4,21 (m, 2H); 4,95 (m, 1H); 7,19 (m, 2H); 7,61 (m, 1H);
7,80 (d, 1H); 8,04 (d, 1H), 8,46 (m, 2H).
Compuesto 164 :
3,3-Difenil-1-propil
(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioxobutil)-2-pirrolidincarboxilato,
99%. ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz):d 1,27 (s, 9H); 1,96 (m, 2H);
2,44 (m, 4H), 3,49 (m, 1H); 3,64 (m, 1H); 4,08 (m, 4H); 4,53 (dd,
1H); 7,24 (m, 10H).
Compuesto 165:
3,3-Difenil-1-propil
(2S)-1-ciclohexil-glioxil-2-pirrolidincarboxilato,
91%. ^{1}H NMR (CDC_{3}, 300 MHz): d 1,32 (m, 6H);
1,54-2,41 (m, 10H); 3,20 (dm, 1H); 3,69 (m, 2H);
4,12 (m, 4H); 4,52 (d, 1H); 7,28 (m, 10H).
Compuesto 166:
3,3-difenil-1-propil
(2S)-1-(2-tienil)
glioxil-2-pirrolidincarboxilato,
75%. ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz): d 2,04 (m, 3H); 2,26 (m,
2H); 2,48 (m, 1H); 3,70 (m, 2H); 3,82-4,18 (m, 3H
total); 4,64 (m, 1H); 7,25 (m, 11H); 7,76 (dd, 1H); 8,03 (m,
1H).
Una solución de
3,4,5-trimetoxibenzaldehído (5,0 g; 25,48 mmol) y
metil (trifenil-fosforanilideno) acetato (10,0 g;
29,91 mmol) en tetrahidrofurano (250 mL) se somete al reflujo
durante la noche. Después de enfriar, la mezcla de la reacción se
diluye con 200 mL de etil acetato y se lava con 2 x 200 mL de agua,
se seca y se concentra en vacío. El residuo crudo se somete a
cromatografía sobre una columna de gel de sílice, se eluye con etil
acetato al 25% en hexano, para obtener 5,63 g (88%) del cinamato
como un sólido cristalino blanco. ^{1}H NMR (300 MHz;
CDCl_{3},): d 3,78 (s, 3H); 3,85 (s, 6H); 6,32 (d, 1H, J = 16);
6,72 (s, 2H); 7,59 (d, 1H, J = 16).
Una solución de metil
(3,3,5-trimetoxi)-trans-cinamato
(1,81 g; 7,17 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL) se añade por goteo a
una solución de hidruro aluminio de litio (14 mmol) en THF (35 mL),
mientras se agita en una atmósfera de argón. Después de que se
completa la adición, la mezcla se calienta a 75ºC durante 4 horas.
Después de enfriar, se interrumpe por la cuidadosa adición de 15 mL
de 2 N de NaOH seguido de 50 mL de agua. La mezcla resultante se
filtra a través de Celite para eliminar sólidos y la torta del
filtrado se lava con etil acetato. Las fracciones orgánicas
combinadas se lavan con agua, se secan y se concentran en vacío y se
purifican sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con etil
acetato para obtener 0,86 g (53%) del alcohol como un aceite claro.
^{1}H NMR (300 MHz; CDCl_{3}): d 1,23 (br, 1H); 1,87 (m, 2H);
2,61 (t, 2H, J = 7,1); 3,66 (t, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,83 (s,6H);
6,40 (s,2H).
Una solución de metil
(3,3,5-trimetoxi)-trans-cinamato
(1,35 g; 5,35 mmol) en tolueno (25 mL) se enfría a -10ºC y se trata
con una solución de hidruro diisobutilaluminio en tolueno (11,25 mL
de una solución de 1,0 M; 11,25 mmol). La mezcla de reacción se
agita durante 3 horas a 0ºC y después se interrumpe con 3 mL de
metanol seguido de 1 N de HCl hasta que el pH fue de 1. La mezcla de
reacción se extrae en etil acetato y la fase orgánica se lava con
agua, se seca y se concentra. La purificación sobre una columna de
gel de sílice eluyendo con etil acetato al 25% en hexano produce
0,96 g (80%) de un aceite espeso. ^{1}H NMR (360 MHz; CDCl_{3}:
d 3,85 (s, 3H); 3,87 (s, 6H); 4,32 (d, 2H, J = 5,6); 6,29 (dt, 1H, J
= 15,8, 5,7), 6,54 (d, 1H, J = 15,8); 6,61 (s, 2H).
Experimento A: 6 ratones C57 negros se usan para
demostrar las propiedades de revitalización del pelo de un ligando
de FKBP neuroinmunofilin inmunosupresor, GPl 1046. Refiriéndonos
ahora a las figuras 1 y 2 de las ilustraciones, 6 ratones C57 negros
de aproximadamente 7 semanas de edad, se les rasura un área de
aproximadamente 2 pulgadas por 2 pulgadas en sus cuartos traseros
para retirar todo el pelo existente. Se tuvo cuidado de no cortar ni
causar abrasión a las capas dérmicas subyacentes. Los animales
estaban en una fase de crecimiento, como se indica por el color
rosado de la piel. Con referencia ahora a las figuras 2, 3 y 4, se
tratan cuatro animales por grupo por administración tópica con
vehículo de propilén glicol al 20% (figura 2), 10 \muM de GPI 1046
(figura 3) o 30 \muM de GPI 1046 (figura 4) disueltos en el
vehículo. Los animales se trataron con vehículo o GPT 1046 cada 48
horas (3 aplicaciones totales durante el transcurso de 5 días) y se
dejó que el crecimiento de pelo procediera por 6 semanas. El
crecimiento de pelo se cuantifica por el porcentaje del área
rasurada cubierta por nuevo crecimiento de pelo durante este período
de tiempo.
La figura 2 muestra que los animales tratados con
el vehículo muestran sólo una pequeña cantidad de crecimiento de
pelo en parches o mechones, con menos del 3% del área rasurada
cubierta con nuevo crecimiento. En contraste, la figura 3 muestra
que los animales tratados con 10 \muM de GPI 1046 muestran
dramático crecimiento de pelo, cubriendo la mayor parte del 90% del
área rasurada en todos los animales. Además, la figura 4 muestra que
los ratones tratados con 30 \muM de GFI 1046 muestran
esencialmente completo el crecimiento de pelo y sus áreas rasuradas
no se distinguen de las que no se rasuraron en los 6 ratones C57
negros.
Experimento B: Se usan 6 ratones C57 negros para
demostrar las propiedades de revitalización de pelo de ligandos de
FKBP neuroinmunofilina no inmunosupresor de moléculas pequeñas de
bajo peso molecular. Se rasuran 6 ratones C57 negros de 55 a 75 días
de edad en un área aproximada de 2 pulgadas por 2 pulgadas en sus
cuartos traseros para retirar todo el pelo existente. Se tuvo
cuidado de no cortar o causar abrasión a las capas dérmicas
subyacentes. Los animales estaban en una fase de crecimiento cuando
se rasuraron. Se trataron 5 animales por grupo por administración
tópica con un vehículo, FK506, o ligandos de FKBP neuroinmunofilina
no inmunosupresor de moléculas pequeñas de bajo peso molecular (GPI
1605, GPI 1046, GPI 1312, GPI 1572, GPI 1389, GPI 1511, o GPI 1234)
hacia el área rasurada. Los animales se trataron tres veces por
semana, y el crecimiento de pelo se evaluó 14 días después de la
iniciación del tratamiento. El crecimiento de pelo se cuantificó por
el porcentaje del área rasurada cubierta por el nuevo crecimiento de
pelo, como se marcó por un observador ajeno, en una escala de 0 (sin
crecimiento) a 5 (crecimiento de pelo completo en el área
rasurada).
La figura 5 muestra que después de 14 días, los
animales tratados con vehículo mostraron el inicio de crecimiento de
pelo en pequeños mechones. En contraste, la mayoría de los animales
tratados con ligandos de FKBP neuroinmunofilina no inmunosupresor de
moléculas pequeñas de bajo peso molecular, mostraron dramático
crecimiento de pelo.
Se prepara una loción que comprende la siguiente
composición.
| (%) | |
| Etanol al 95% | 80,0 |
| Un ligando de FKBP neuroinmunofilina no inmunosupresor | 10,0 |
| Acetato \alpha-tocoferol | 0,01 |
| Óxido de etileno (40 mol) efectúa la aducción de aceite de ricino endurecido | 0,5 |
| Agua purificada | 9,0 |
| Perfume y tinte | q.s. |
Dentro del etanol al 95% se añade un ligando de
FKBP neuroinmunofilina no inmunosupresor, acetato
\alpha-tocoferol, óxido de etileno (40 mol)
efectúa la aducción de aceite de ricino endurecido, perfume y un
tinte. La mezcla resultante se agita y se disuelve y se añade agua
purificada a la mezcla para obtener una loción líquida
transparente.
Se pueden aplicar 5 mL de la loción una o dos
veces por día a un sitio que esté marcado por calvicie o
alopecia.
Se puede preparar una loción que comprende la
siguiente composición.
| (%) | |
| Etanol al 95% | 80,0 |
| Un ligando de FKBP neuroinmunofilina no inmunosupresor | 0,005 |
| Hinoquitol | 0,01 |
| Óxido de etileno (40 mol) efectúa la aducción de aceite de ricino endurecido | 0,5 |
| Agua purificada | 19,0 |
| Perfume y tinte | q.s. |
Dentro del etanol al 95% se añade un ligando de
FKBP neuroinmunofilina no inmunosupresor, hinoquitol, óxido de
etileno (40 mol) efectúa la aducción de aceite de ricino endurecido,
perfume y un tinte. La mezcla resultante se agita y se añade agua
purificada a la mezcla para obtener una loción líquida
transparente.
Se puede aplicar la loción por pulverización de
una a cuatro veces por día a un sitio que esté marcado por calvicie
o alopecia.
Se puede preparar una emulsión de la fase A y la
fase B que tengan las siguientes composiciones.
| (Fase A) | (%) |
| Cera de ballena | 0,5 |
| Cetanol | 2,0 |
| Petrolato | 5,0 |
| Escalane | 10,0 |
| Polioxietileno (10 mol) monoestearato | 2,0 |
| Sorbitán monooleato | 1,0 |
| Un ligando de FKBP neuroinmunofilina no inmunosupresor | 0,01 |
| (Fase B) | (%) |
| Glicerina | 10,0 |
| Agua purificada | 69,0 |
| Perfume, tinte y conservante | q.s. |
La fase A y la fase B se calientan y se funden
respectivamente y se mantienen a 80ºC. Ambas fases se mezclan
después y se enfrían mientras se agita a temperatura normal para
obtener una emulsión.
La emulsión se puede aplicar por pulverización de
una a cuatro veces al día a un sitio que tiene marcada calvicie o
alopecia.
Se puede preparar una crema a partir de la fase A
y la fase B que tiene las siguientes composiciones.
| (Fase A) | (%) |
| Parafina líquida | 5,0 |
| Cetoestearil alcohol | 5,5 |
| Petrolato | 5,5 |
| Glicerina monoestearato | 33,0 |
| Polioxietileno (20 mol) 2-octildodecil éter | 3,0 |
| Propilparabén | 0,3 |
| (Fase B) | (%) |
| Un ligando de FKBP neuroinmunofilina no inmunosupresor | 0,8 |
| Glicerina | 7,0 |
| Dipropilén glicol | 20,0 |
| Polietilén glicol 4000 | 5,0 |
| Hexametafosfato de sodio | 0,005 |
| Agua purificada | 44,895 |
La fase A se calienta y se funde y se mantiene a
70ºC. La fase B se añade dentro de la fase A y la mezcla se agita
para obtener una emulsión. La emulsión después se enfría para
obtener una crema.
La crema se puede aplicar de una a cuatro veces
por día a un sitio que tiene marcada calvicie o alopecia.
Se puede preparar un líquido que tiene la
siguiente composición.
| (%) | |
| Polioxietilén butil éter | 20,0 |
| Etanol | 50,0 |
| Un ligando de FKBP neuroinmunofilina no inmunosupresor | 0,001 |
| Propilén glicol | 5,0 |
| Derivado de aceite de ricino endurecido por polioxietileno (óxido de etileno 80 mol que | 0,4 |
| efectúa la aducción) | |
| Perfume | q.s. |
| Agua purificada | q.s |
Dentro del etanol se añaden polioxipropilén butil
éter, propilén glicol, aceite de ricino endurecido por
polioxietileno, un ligando de FKBP neuroinmunofilina no
inmunosupresor y perfume. La mezcla resultante se agita y se añade
agua purificada a la mezcla para obtener un líquido.
El líquido se puede aplicar de una a cuatro veces
al día a un sitio que tenga marcada calvicie o alopecia.
Se puede preparar un champú que tenga la
siguiente composición.
| (%) | |
| Lauril sulfato de sodio | 5,0 |
| Trietanolamina laurilsulfato | 5,0 |
| Betaína laurildimetilaminoacetato | 6,0 |
| Etilén glicol diestearato | 2,0 |
| Polietilén glicol | 5,0 |
| Un ligando de FKBP neuroinmunofilina no inmunosupresor | 5,0 |
| Etanol | 2,0 |
| Perfume | 0,3 |
| Agua purificada | 69,7 |
Dentro de los 69,7 de agua purificada se añaden
5,0 g de laurilsulfato de sodio, 5,0 g de trietanolamina
laurilsulfato, 6,0 g de betaína
laurildimetil-aminoacetato. Después se obtiene una
mezcla al añadir 5,0 g de un ligando de FKBP neuroinmunofilina no
inmunosupresor, 5,0 g de polietilén glicol y 2,0 g de etilén glicol
diestearato a 2,0 g de etanol, después se agita y se añaden
sucesivamente 0,3 g de perfume. La mezcla resultante se calienta y
se enfría subsecuentemente para obtener un champú.
El champú se puede usar en el cuero cabelludo una
o dos veces al día.
Un paciente que sufre de alopecia senil. Se puede
administrar al paciente un ligando de FKBP neuroinmunofilina no
inmunosupresor o una composición farmacéutica que comprende el
mismo. Se espera que aumente el crecimiento de cabello después del
tratamiento.
Un paciente que sufre de alopecia de patrón
masculino. Se puede administrar al paciente un ligando de FKBP
neuroinmunofilina no inmunosupresor o una composición farmacéutica
que comprende el mismo. Se espera que aumente el crecimiento de
cabello después del tratamiento.
Un paciente que sufre de alopecia areata. Se
puede administrar al paciente un ligando de FKBP neuroinmunofilina
no inmunosupresor o una composición farmacéutica que comprende el
mismo. Se espera que aumente el crecimiento de cabello después del
tratamiento.
Un paciente que sufre de pérdida de cabello
causada por lesiones en la piel. Se puede administrar al paciente un
ligando de FKBP neuroinmunofilina no inmunosupresor o una
composición farmacéutica que comprende el mismo. Se espera que
aumente el crecimiento de cabello después del tratamiento.
Un paciente que sufre de pérdida de cabello
causada por tumores. Se puede administrar al paciente un ligando de
FKBP neuroinmunofilina no inmunosupresor o una composición
farmacéutica que comprende el mismo. Se espera que aumente el
crecimiento de cabello después del tratamiento.
Un paciente que sufre de pérdida de cabello
causada por un desorden sistemático, tal como un desorden
nutricional o un desorden de secreción interno. Se puede administrar
al paciente un ligando de FKBP neuroinmunofilina no inmunosupresor o
una composición farmacéutica que comprende el mismo. Se espera que
aumente el crecimiento de cabello después del tratamiento.
Un paciente que sufre de pérdida de cabello
causada por quimioterapia. Se puede administrar al paciente un
ligando de FKBP neuroinmunofilina no inmunosupresor o una
composición farmacéutica que comprende el mismo. Se espera que
aumente el crecimiento de cabello después del tratamiento.
Un paciente que sufre de pérdida de cabello
causada por radiación. Se puede administrar al paciente un ligando
de FKBP neuroinmunofilina no inmunosupresor o una composición
farmacéutica que comprende el mismo. Se espera que aumente el
crecimiento de cabello después del tratamiento.
Será obvio que la invención que se describe, se
puede variar de muchas maneras. Dichas variaciones no se deben
considerar que se apartan del espíritu y alcance de la invención y
se pretende que todas las modificaciones queden incluidas dentro del
alcance de las siguientes reivindicaciones.
Claims (2)
1. Utilización de un ligando no inmunosupresor de
FKBP de neuroinmunofilina en la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de la alopecia o para fomentar el crecimiento del
cabello.
2. Utilización, según la reivindicación 1, en el
que el FKBP de la neuroinmunofilina es FKBP-12.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/869,426 US5945441A (en) | 1997-06-04 | 1997-06-04 | Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents |
| US869426 | 1997-06-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2229498T3 true ES2229498T3 (es) | 2005-04-16 |
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ID=25353537
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES98925148T Expired - Lifetime ES2229498T3 (es) | 1997-06-04 | 1998-06-03 | Composiciones para el crecimiento del pelo y sus utilizaciones. |
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| Country | Link |
|---|---|
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| JP (2) | JP4068164B2 (es) |
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| AU (2) | AU751057B2 (es) |
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