JP2002509732A - ｐ５３により調節される遺伝子 - Google Patents

ｐ５３により調節される遺伝子

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JP2002509732A JP2000541343A JP2000541343A JP2002509732A JP 2002509732 A JP2002509732 A JP 2002509732A JP 2000541343 A JP2000541343 A JP 2000541343A JP 2000541343 A JP2000541343 A JP 2000541343A JP 2002509732 A JP2002509732 A JP 2002509732A
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Abstract

(57)【要約】 ｐ５３により調節されることがこれまで公知ではなかった多くの遺伝子が、ｐ５３により調節されるものとして同定される。これには、野生型ｐ５３の発現により、発現が誘導される遺伝子および発現が抑制される遺伝子の両方が含まれる。これらの遺伝子の発現のモニタリングは、細胞中のｐ５３の状態の指標を提供するために使用される。このようなモニタリングはまた、有用な抗癌治療薬、ならびに発癌性である物質についてスクリーニングするために使用され得る。ｐ５３における欠陥は、ｐ５３により誘導される遺伝子を細胞に供給することによってバイパスされ得る。ｐ５３における欠陥はまた、ｐ５３により抑制される遺伝子にアンチセンス構築物を供給することによってバイパスされ得る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の技術分野） 本発明は、遺伝子調節の領域、特に腫瘍形成に関与する遺伝子の調節の領域に
関する。
【０００２】 （発明の背景） ｐ５３は、ヒト腫瘍抑制遺伝子およびそのタンパク質産物の名称である。多く
の細胞または組織型からの全てのヒト癌のうちの約５５％は、ｐ５３遺伝子の両
方の対立遺伝子において変異を被る。このような変異を遺伝した人々は、その生
涯の間に癌を発症する。
【０００３】 ｐ５３タンパク質は、転写因子であり、これは、多数の遺伝子の発現を調節す
る。細胞における高レベルの活性な野生型ｐ５３タンパク質は、これらの遺伝子
を高度に転写させる。これらの「ｐ５３により調節される遺伝子またはｐ５３誘
導性遺伝子」のうちのいくつかの機能の解明は、ｐ５３タンパク質がどのように
ヒトを癌から保護しているかという術策についての情報を与える。
【０００４】 癌の増殖を阻止するために、ｐ５３誘導性遺伝子を活性化し、そしてｐ５３抑
制性遺伝子を抑制することによって、癌におけるｐ５３変異の効果を回避する機
会を本発明者らが有し得るように、ｐ５３誘導性遺伝子およびそれらの機能を発
見する必要性が、当該分野にはある。従って、このようなｐ５３により調節され
る遺伝子の解明は、有用かつ有益な情報を提供する。
【０００５】 （発明の要旨） １つの実施態様では、癌を診断するか、または新生物形成性である疑いのある
サンプル中のｐ５３の状態を決定する方法が提供される。第１の組織の第１のサ
ンプル中のＲＮＡ転写物またはその翻訳産物の発現のレベルは、第２の組織の第
２のサンプル中の転写物または翻訳産物の発現のレベルと比較される。第１の組
織は新生物形成性である疑いがあり、そして第２の組織は正常ヒト組織である。
第１および第２の組織は同じ組織型の組織である。この転写物は、図１に示され
る遺伝子番号１〜８、１０、１２、１４〜５８、６０〜６８、および７０〜１０
０からなる群から選択される遺伝子の転写物である。第１のサンプル中での発現
が、第２のサンプル中での発現と同じかまたはそれより低いことが見出された場
合、第１のサンプルは、新生物形成性であるとするか、または変異体ｐ５３を有
するとして分類される。
【０００６】 別の実施態様によれば、癌を診断するか、または新生物形成性である疑いのあ
るサンプル中のｐ５３の状態を決定する方法が提供される。第１の組織の第１の
サンプル中のＲＮＡ転写物またはその翻訳産物の発現のレベルは、第２の組織の
第２のサンプル中の転写物または翻訳産物の発現のレベルと比較される。第１の
組織は新生物形成性である疑いがあり、そして第２の組織は正常ヒト組織である
。第１および第２の組織は同じ組織型の組織である。この転写物は、図２に示さ
れる遺伝子番号７〜２４、および２６〜１００からなる群から選択される遺伝子
の転写物である。第１のサンプル中での発現が、第２のサンプル中での発現と同
じかまたはそれより高いことが見出された場合、第１のサンプルは、新生物形成
性であるとするか、または変異体ｐ５３を有するとして分類される。
【０００７】 本発明の別の局面は、癌を診断するか、または新生物形成性である疑いのある
サンプル中のｐ５３の状態を決定する方法である。第１の組織の第１のサンプル
中の少なくとも１個のＲＮＡ転写物またはその翻訳産物の発現のレベルは、第２
の組織の第２のサンプル中の転写物または翻訳産物の発現のレベルと比較される
。第１の組織は新生物形成性である疑いがあり、そして第２の組織は正常ヒト組
織である。第１および第２の組織は同じ組織型の組織である。第１の群のＲＮＡ
転写物は、図１に示される遺伝子番号１〜８、１０、１２、１４〜５８、６０〜
６８、および７０〜１００からなる群から選択される遺伝子の転写物からなる。
第２の群のＲＮＡ転写物は、図２に示される遺伝子番号７〜２４、および２５〜
１００からなる群から選択される遺伝子の転写物からなる。第１のサンプル中で
の少なくとも１個の第１の群のＲＮＡ転写物または翻訳産物の発現が、第２のサ
ンプル中での発現と同じかまたはそれより低いことが見出され、そして第１のサ
ンプル中での少なくとも１個の第２の群のＲＮＡ転写物またはその翻訳産物の発
現が、第２のサンプル中での発現と同じかまたはそれより高いことが見出された
場合、第１のサンプルは、新生物形成性であるとするか、または変異体ｐ５３を
有するとして分類される。
【０００８】 本発明の別の局面によれば、物質の発癌性を評価する方法が提供される。試験
物質をヒト細胞と接触させる。この物質と接触させた後のヒト細胞における少な
くとも１個の転写物またはその翻訳産物の発現のレベルを決定する。転写物は、
図１の１〜８、１０、１２、１４〜５８、６０〜６８、および７０〜１００と番
号付けられた遺伝子、ならびに図２において７〜２４、および２６〜１００と番
号付けられた遺伝子からなる群から選択される遺伝子の転写物である。図１にお
いて同定される遺伝子の発現のレベルを減少させる物質、または図２において同
定される遺伝子の発現のレベルを増大させる物質は、潜在的な発癌物質であると
して同定される。
【０００９】 本発明の別の局面は、患者における癌を処置する方法に関する。ポリヌクレオ
チドが、患者の癌細胞に投与される。このポリヌクレオチドは、図１において１
〜８、１０、１２、１４〜５８、６０〜６８、および７０〜１００と番号付けら
れた遺伝子からなる群から選択される遺伝子のコード配列を含む。患者の癌細胞
は、変異体ｐ５３遺伝子を保有する。投与の結果として、この遺伝子は、癌の細
胞において発現される。
【００１０】 本発明のなお別の局面は、患者における癌の処置の方法に関する。図２におい
て７〜２４、および２６〜１００と番号付けられた遺伝子からなる群から選択さ
れる遺伝子のコード配列の少なくとも１２個のヌクレオチドを含むアンチセンス
構築物は、患者の癌細胞に投与される。このコード配列は、その発現を制御する
プロモーターに対して３’から５’の向きにある。癌細胞は、変異体ｐ５３遺伝
子を保有する。投与の結果として、アンチセンスＲＮＡが、この癌細胞において
発現される。
【００１１】 本発明のなお別の局面によれば、癌の処置において有用な薬物をスクリーニン
グする方法が提供される。ｐ５３変異を有する細胞を試験物質と接触させる。転
写物またはその翻訳産物の発現をモニターする。転写物は、図１において１〜８
、１０、１２、１４〜５８、６０〜６８、および７０〜１００と番号付けられた
遺伝子、ならびに図２において７〜２４、および２６〜１００と番号付けられた
遺伝子からなる群から選択される遺伝子の転写物である。試験物質は、それが図
１に示す遺伝子の発現を増大させるか、または図２に示す遺伝子の発現を減少さ
せる場合に、癌の処置のための潜在的な薬物として同定される。
【００１２】 本発明の別の局面は、癌の処置において有用な薬物をスクリーニングする方法
である。ＭＤＭ２を過剰発現する腫瘍細胞を、試験物質と接触させる。転写物ま
たはその翻訳産物の発現をモニターする。転写物は、図１において１〜８、１０
、１２、１４〜５８、６０〜６８、および７０〜１００と番号付けられた遺伝子
、ならびに図２において７〜２４、および２６〜１００と番号付けられた遺伝子
からなる群から選択される遺伝子の転写物である。試験物質は、それが図１に示
される遺伝子の発現を増大させるか、または図２に示される遺伝子の発現を減少
させる場合に、癌を処置するための潜在的な薬物として同定される。
【００１３】 本発明のなお別の局面は、ｐ５３により調節される遺伝子のセットにハイブリ
ダイズする少なくとも２個のヌクレオチドプローブのセットを提供する。この遺
伝子は、図１において１〜８、１０、１２、１４〜５８、６０〜６８および７０
〜１００と番号付けられる遺伝子、ならびに図２において７〜２４、および２６
〜１００と番号付けられる遺伝子からなる群から選択される。
【００１４】 本発明のこれらおよび他の実施態様は、当該分野に対して、癌の診断、処置、
および薬物発見のための方法を提供する。さらに、本発明は、便利でかつ迅速な
発癌性試験を提供する。
【００１５】 （詳細な説明） 本発明の発見は、ｐ５３が宿主全体の遺伝子を調節し、これらのｍＲＮＡおよ
びタンパク質産物の発現を増加および減少させるということである。これらの遺
伝子は、以前には、ｐ５３により調節されるとして同定されていなかった。いく
つかの場合において、遺伝子の生物学的機能は未知である。しかし、今回確立さ
れたｐ５３による調節は、遺伝子が細胞周期の進行および停止に関与することを
示す。
【００１６】 ６８００個のヒト遺伝子のサンプリングを、これらの発現に対するｐ５３発現
の効果について試験した。このような大量のスクリーニングにより、これまでｐ
５３により調節されることが知られていなかった多くの遺伝子の同定が可能にな
る。
【００１７】 ｐ５３対立遺伝子の遺伝子状態（変異型または野生型）は、腫瘍性状態と十分
に関連することが示されている。従って、診断を、細胞のｐ５３対立遺伝子の状
態に基づいて提供し得る。ＲＮＡ転写物の発現またはその翻訳産物のレベルを、
当該分野で公知な任意の技術を用いて決定し得る。関連遺伝子に特異的なオリゴ
ヌクレオドプローブを、当該分野で公知であるように、ハイブリダイゼーション
実験において使用し得る。ノーザンブロット、スロットブロット、ドットブロッ
ト、およびオリゴヌクレオチドアレイに対するハイブリダイゼーションを含むが
これらに限定されない、特定のＲＮＡレベルを決定するための任意のハイブリダ
イゼーション形式が、使用され得る。ハイブリダイゼーションの特異性を、ハイ
ブリダイゼーション条件のストリンジェンシーの程度を変化させることによって
評価し得る。さらに、完全に一致するオリゴヌクレオチドプローブに対するミス
マッチの比較を使用して、結合の特異性を決定し得る。特定の翻訳産物（タンパ
ク質）発現レベルを評価するために、そのタンパク質に特異的な抗体を容易に使
用し得る。再び、サンドウィッチアッセイ、ＥＬＩＳＡ、免疫沈降、およびウエ
スタンブロットを含む、特定のタンパク質レベルを測定するための当該分野で公
知の任意の形式を使用し得る。モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、単鎖
抗体、および抗体フラグメントのいずれかを、このようなアッセイにおいて使用
し得る。免疫学的反応の特異性を、競合抗体またはタンパク質を使用して、なら
びに免疫反応条件を変化させることによって、評価し得る。発現産物レベルのモ
ニタリングは、特定の発現産物の量を決定する工程を含む。決定される量は、絶
対量である必要はないが、異なる条件下（例えば、試験化合物の存在下および非
存在下）で決定される相対量であり得る。
【００１８】 本発明によるプローブは、標識されてもまたは標識されなくてもよく、別の基
板または溶液中で束縛され得、合成的に作製され得るかまたは天然から単離され
得る。プローブは、核酸（ＲＮＡまたはＤＮＡのいずれか）であり得、これらは
、天然に存在するヌクレオチド塩基または改変された塩基を含む。このプローブ
は、正常なヌクレオチド結合またはペプチド結合を含み得る。オリゴヌクレオチ
ドプローブは、ハイブリダイゼーションの、意味のある特異性を提供する任意の
長さであり得る。従って、プローブは、１０ヌクレオチドほどの小ささであり得
、そして好ましくはそれらは１２〜３０ヌクレオチド長の間である。しかし、オ
リゴヌクレオチドプローブは、３０〜１００ヌクレオチド、１００〜５００ヌク
レオチドまたは５００〜２０００ヌクレオチドの範囲において、有意により長い
ものであり得る。プローブを、可溶性または不溶性のいずれかであるポリマーに
付着し得る。プローブを、フィルター、シート、チップ、スライド、およびビー
ズのような固体基板に付着し得るか、または結合し得る。
【００１９】 高密度アレイは、転写性のＲＮＡプロセシングおよび分解レベルで発現制御を
モニタリングするために、特に有用である。遺伝子発現モニタリングにおける高
密度アレイの製造および応用は、以前に、例えば、ＷＯ９７／１０３６５、ＷＯ
９２／１０５８８、１９９６年１２月２３日に出願された米国出願第０８／７２
２，３７６号；１９９５年９月１５日に出願された同第０８／５２９，１１５号
；１９９３年１２月１５日に出願された同第０８／１６８，９０４号；１９９０
年１２月６日に出願された同第０７／６２４，１１４号、１９９０年６月７日に
出願された同第０７／３６２，９０１号に開示されており、これら全ては、全て
の目的のために本明細書中で参考として援用される。高密度アレイを使用するい
くつかの実施態様において、高密度オリゴヌクレオチドアレイを、米国特許第５
，４４５，９３４号に開示されるＶｅｒｙ Ｌａｒｇｅ Ｓｃａｌｅ Ｉｍｍｏ
ｂｉｌｉｚｅｄ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ＶＬＳＩＰＳ）（これ
は、本明細書中で全ての目的のために参考として援用される）のような方法を用
いて合成する。各ヌクレオチドは、基板上で既知の位置を占める。核酸標的サン
プルを、オリゴヌクレオチドの高密度アレイとハイブリダイズさせ、次いで、こ
のアレイの各プローブにハイブリダイズされた標的核酸の量を定量する。１つの
好ましい定量方法は、共焦点顕微鏡および蛍光標識を用いる方法である。Ｇｅｎ
ｅＣｈｉｐ（登録商標）システム（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ，Ｓａｎｔａ Ｃｌａ
ｒａ，ＣＡ）は、ハイブリダイゼーションの定量のために特に適切である；しか
し、任意の類似のシステムまたは他の有効に等価な検出方法を使用し得ることが
、当業者に明らかである。
【００２０】 本発明に従って試験され得る組織サンプルは、患者（ヒト、他の家畜、または
獣医学的動物（ｖｅｒｔｅｒｉｎａｒｙ ａｎｉｍａｌ））由来の任意のサンプ
ルである。マウス、ヒト、ウマ、ウシ、イヌ、およびネコのような脊椎動物が好
ましいが、ｐ５３の状態が決定され得る任意の生物を、使用し得る。サンプルの
形態は、特定のタンパク質またはｍＲＮＡ分子の量を決定するために当該分野で
慣用的に用いられる任意の形態であり得る。このサンプルを、固定化または非固
定化、均質化、溶解、凍結保存などをなし得る。一致する組織サンプルをコント
ロールとして用いることが、最も望ましい。従って、例えば、結腸直腸癌を疑わ
れる組織を、正常な結腸直腸上皮組織と比較する。
【００２１】 以下の図１および２は、それぞれ、ｐ５３によって誘導される遺伝子、および
ｐ５３によって提示される遺伝子を示す。項目見出しの「ＳＡＧＥ」においてチ
ェックにより同定される遺伝子は、以前にｐ５３により調節されると同定された
と考えられる遺伝子である。チェックされていない遺伝子は、以前にｐ５３によ
り調節される遺伝子として知られていなかったと考えられる。図１において１〜
８、１０、１２、１４〜５８、６０〜６８、および７０〜１００と番号付けられ
た遺伝子、ならびに図２において７〜２４、および２６〜１００と番号付けられ
た遺伝子は、このように、以前に、ｐ５３により調節される遺伝子として知られ
ていなかったと考えられる。
【００２２】 ｐ５３により調節されると同定された任意の単一の遺伝子の発現をアッセイす
ることは診断およびアッセイに有用であり得るが、観察される全体的な細胞効果
を確認するために、より大きなセットを使用することが望ましくあり得る。この
点において、調節のカテゴリーの１つまたは両方の少なくとも２、５、１０、２
０、３０、３２、５０、７０、または７７の遺伝子についてアッセイすることが
望ましくあり得る。これは、誘導された遺伝子および抑制された遺伝子の両方を
使用して、遺伝子調節のこのような全体的なスナップショットを得るために有用
であり得る。
【００２３】 特に好ましい実施態様において、ＲＮＡ転写物のためのオリゴヌクレオチドプ
ローブを、固体支持体に付着する。このような支持体は、好ましくは、核酸分子
を所定の位置で基板に付着させるアレイである。１つの特定の実施態様において
、核酸分子を基板上で合成する。別の実施態様において、この核酸分子を、合成
または単離の後にこの固体支持体に適用する。
【００２４】 ｍＲＮＡのための試験サンプルは、代表的には、組織サンプルから収集され、
そして以下のように直接的に使用され得るか、または処理され得る。サンプルｍ
ＲＮＡを、逆転写酵素を用いて逆転写して、ｃＤＮＡを形成する。プロモーター
を、その５’末端、３’末端、または両末端でｃＤＮＡに連結する（５’および
３’は、ＤＮＡのコード鎖上の方向をいう）。２つのプロモーターが１つのｃＤ
ＮＡ上で用いられる場合、それらは同一であってもまたは異なっていてもよい。
次いで、このｃＤＮＡをテンプレートとして用いてインビトロで転写して、試験
ｍＲＮＡを形成する。次いで、この試験ＲＮＡを用いて、好ましくは固体支持体
上で、より好ましくはオリゴヌクレオチドアレイ上で、核酸またはプローブにハ
イブリダイズさせ得る。これらのプロセシング工程は、当該分野で周知である。
【００２５】 本明細書で発見された調節される遺伝子は、発癌性試験の基礎を形成し得る。
試験薬剤は、ヒト細胞に対するこれらの効果がｐ５３の損失の効果を模倣するか
否かを見るために評価される。従って、この薬剤は本質的に、ｐ５３変異、また
はｐ５３の損失を模倣する同一の調節経路、もしくは非遺伝的効果にある別の遺
伝子における変異を誘導する能力について評価されている。本明細書中でｐ５３
により調節されると同定される遺伝子の調節に対して、ｐ５３損失と同一の群の
効果の少なくともいくらかを有すると見出される試験薬剤は、強力な発癌物質と
同定される。少なくとも２、５、１０、２０、３０、３２、４０、５０、７０、
９０、１００、１２５、または１４５の本明細書で同定される遺伝子と同様に、
同定される任意の単一の遺伝子を使用し得る。
【００２６】 本明細書中でｐ５３により誘導されると同定される遺伝子を、治療的に癌細胞
に送達し得る。本明細書中でｐ５３により抑制されると同定される遺伝子のアン
チセンス構築物を、治療的に癌細胞に送達し得る。このような治療の目標は、癌
細胞の増殖速度を遅らせることである。センス分子の発現およびそれらの翻訳産
物またはアンチセンスｍＲＮＡ分子の発現は、癌細胞の増殖速度を阻害する効果
、またはアポトーシスを誘導する効果（細胞の増殖速度における極端な低減）を
有する。センス核酸分子を、好ましくは、プロモーターが、５’末端でコード鎖
に作動可能に結合され、そしてコード配列の転写を開始する構築物に送達する。
アンチセンス構築物は、プロモーターにおける転写開始の際に、遺伝子のネイテ
ィブｍＲＮＡ分子由来の相補鎖であるＲＮＡ分子が転写されるように、３’末端
でコード配列に作動可能に連結されるプロモーターを含む。
【００２７】 核酸分子の送達は、当該分野で公知の多くの手段によって達成され得る。遺伝
子送達ビヒクル（ＧＤＶ）は、ポリヌクレオチドの、細胞、組織への、または発
現のための哺乳動物への送達に利用可能である。例えば、本発明のポリヌクレオ
チド配列は、ＧＤＶで局所的または全身的のいずれかで投与され得る。これらの
構築物は、インビボまたはエキソビボ様式でウイルスベクターまたは非ウイルス
ベクターアプローチを利用し得る。このようなコード配列の発現は、内在性哺乳
動物プロモーターまたは異種プロモーターを使用して誘導され得る。コード配列
のインビボでの発現は、構成的であるかまたは調節されるかのいずれかであり得
る。本発明は、意図したポリヌクレオチドを発現し得る遺伝子送達ビヒクルを含
む。この遺伝子送達ビヒクルは、好ましくはウイルスベクターであり、そしてよ
り好ましくは、レトロウイルスベクター、アデノウイルスベクター、アデノ随伴
ウイルス（ＡＡＶ）ベクター、ヘルペスウイルスベクターまたはアルファウイル
スベクターである。このウイルスベクターはまた、アストロウイルス（ａｓｔｒ
ｏｖｉｒｕｓ）ベクター、コロナウイルスベクター、オルトミクソウイルスベク
ター、パポバウイルスベクター、パラミクソウイルスベクター、パルボウイルス
ベクター、ピコルナウイルスベクター、ポックスウイルス、トガウイルスベクタ
ーであり得る。一般に、Ｊｏｌｌｙ，Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ
１：５１−６４（１９９４）；Ｋｉｍｕｒａ，Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅ
ｒａｐｙ ５：８４５−８５２（１９９４）、Ｃｏｎｎｅｌｌｙ，Ｈｕｍａｎ
Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ６：１８５−１９３（１９９５）、およびＫａｐｌ
ｉｔｔ，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ６：１４８−１５３（１９９４）を
参照のこと）。
【００２８】 本発明の遺伝子療法構築物の細胞への送達は、上記のウイルスベクターに限定
されない。以下のような他の送達方法および媒体が使用され得る：例えば、核酸
発現ベクター、殺傷されたアデノウイルスベクターに結合されているかまたは結
合されていないポリカチオン性縮合ＤＮＡ（例えば、Ｃｕｒｉｅｌ，Ｈｕｍ Ｇ
ｅｎｅ Ｔｈｅｒ ３：１４７−１５４（１９９２）を参照のこと）、ＤＮＡに
結合したリガンド（例えば、Ｗｕ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４：１６９８
５−１６９８７（１９８９）を参照のこと）、真核生物細胞送達ビヒクル細胞（
たとえば、１９９４年５月９日に出願された米国特許出願番号第０８／２４０，
０３０号および米国特許出願番号第０８／４０４，７９６号を参照のこと）、光
重合されたヒドロゲル物質の沈着、手動遺伝子移入粒子銃（米国特許第５，１４
９，６５５号に記載される）、電離放射線（米国特許第５，２０６，１５２号お
よびＰＣＴ特許公開第ＷＯ９２／１１０３３号に記載される）、核電荷中性化（
ｎｕｃｌｅｉｃ ｃｈａｒｇｅ ｎｅｕｔｒａｌｉｚａｔｉｏｎ）または細胞膜
との融合。さらなるアプローチは、Ｐｈｉｌｉｐ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ
．１４：２４１１−２４１８（１９９４）およびＷｏｆｆｅｎｄｉｎ，Ｐｒｏｃ
．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９１：１５８１−５８５（１９９４）に記載さ
れる。粒子に媒介される遺伝子移入が使用され得る（例えば、米国仮出願番号第
６０／０２３，８６７号を参照のこと）。簡単に述べると、この配列は、高レベ
ル発現のための従来の制御配列を含む従来のベクターに挿入され得、次いで、ポ
リマー性ＤＮＡ結合カチオン様ポリリジン、プロタミン、およびアルブミンのよ
うな合成遺伝子移入分子とインキュベートされ、アシアロオロソムコイド（Ｗｕ
およびＷｕ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：４４２９−４４３２（１９８７
）に記載される）、インシュリン（Ｈｕｃｋｅｄ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．４０：２５３−２６３（１９９０）に記載される）、ガラクトース（
Ｐｌａｎｋ，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ ３：５３３−５３９（１９
９２）に記載される）、ラクトースまたはトランスフェリンのような細胞標的リ
ガンドに連結され得る。裸のＤＮＡもまた使用され得る。例示的な裸のＤＮＡ導
入方法は、ＰＣＴ特許出願番号第ＷＯ９０／１１０９２号および米国特許番号第
５，５８０，８５９号に記載される。取り込み効率は、生分解性ラテックスビー
ズを使用して改善され得る。ＤＮＡをコートしたラテックスビーズは、ビーズに
よるエンドサイトーシスの開始の後に、効率的に細胞に輸送される。この方法は
、疎水性を増加するビーズの処理によってさらに改善され得、それによりエンド
ソームの破壊およびＤＮＡの細胞質への放出を促進する。遺伝子送達ビヒクルと
して作用し得るリポソームは、米国特許第５，４２２，１２０号、ＰＣＴ特許公
開番号第ＷＯ９５／１３７９６号、同第ＷＯ９４／２３６９７号、および同第Ｗ
Ｏ９１／１４４４４５、ならびに欧州特許第５２４，９６８号に記載される。
【００２９】 癌の処置において有用な薬物は、本明細書中に開示されるｐ５３により調節さ
れる遺伝子を用いてスクリーニングされ得、そして同定され得る。２つの型の細
胞は、試験物質と接触され得る。この細胞は野生型ｐ５３対立遺伝子を保有し得
ないか、またはこの細胞はＭＤＭ２遺伝子産物を過剰発現し得る。ＭＤＭ２は、
野生型ｐ５３を隔絶する。それゆえ、ＭＤＭ２を過剰発現する細胞は、ｐ５３を
遺伝的に欠損する細胞を模倣する。本発明の１つ以上のｐ５３により調節される
遺伝子の発現は、試験物質の存在下でモニターされる。ｐ５３により調節される
遺伝子に対するｐ５３の調節効果の１つ以上を模倣する試験物質は、癌を処置す
るための潜在的な治療剤である。このような薬剤を、任意の数の他のアッセイで
続いて試験して、薬物としての優れた有用性を決定し得る。
【００３０】 少なくとも２つのオリゴヌクレオチドプローブのセットが提供される。好まし
くは、このプローブは、遺伝子に対してプローブを排他的に完全に適合する。し
かし、５％未満の不適合ヌクレオチドを有する不適合プローブが使用され得る。
このプローブは、本明細書中の図１および２に開示されるｐ５３により調節され
る遺伝子にハイブリダイズする。特に有用な遺伝子は、図１において、１〜８、
１０、１２、１４〜５８、６０〜６８および７０〜１００と番号付けされたもの
、ならびに図２において７〜２４および２６〜１００と番号付けされたものであ
る。全てのオリゴヌクレオチドプローブがｐ５３により調節される遺伝子にハイ
ブリダイズすることが好ましいが、ｐ５３により調節されない他の遺伝子の存在
についてのプローブを有することも許容し得る。好ましくは、他の遺伝子につい
てのプローブは、５０％未満のプローブを含み、そしてより好ましくは、２５％
、１５％、１０％、５％、２％、または１％未満のプローブを含む。ｐ５３によ
り調節される遺伝子のセットは、少なくとも５、１０、１５、２０、２５、３０
、５０、７５、１００、または１４０の、本明細書中に開示されるオリゴヌクレ
オチドプローブｐ５３により調節される遺伝子を含み得る。このプローブは、可
溶性または不溶性の、天然に存在するか合成の、ポリマーに結合され得る。この
プローブは、ゲルマトリックス中または溶液中の固体支持体に結合され得る。こ
のプローブは、単一の容器内に個々にパッケージングされ、そして含まれ得るか
、または１つ以上の混合物中で混合され得る。好ましくは、このプローブは、固
体支持体上に配列される。
【００３１】 上記の開示は一般的に、本発明を記載する。より完全な理解は、例示の目的で
のみ本明細書中に提供され、そして本発明の範囲を限定することを意図しない、
以下の特定の実施例を参照することによって得られ得る。以下の方法は、以下に
報告される実施例で使用された。
【００３２】 （実施例） Ｅｂ−１細胞はヒト結腸癌に由来し、そしてこれらの細胞は、検出可能なｐ５
３タンパク質を生成または発現しないｐ５３変異体遺伝子を有する。ｐ５３野生
型遺伝子を、メタロチオネイン（ＭＴ）プロモーターの調節下でこれらの細胞に
挿入した。亜鉛の存在下で、このプロモーターはｐ５３遺伝子を発現するが、亜
鉛の非存在下（または低レベル）では、ｐ５３のｍＲＮＡまたはタンパク質はほ
とんどまたは全く生成されない。従って、ｐ５３のｍＲＮＡおよびタンパク質は
亜鉛誘導性であり、そしてｐ５３により調節される遺伝子は、亜鉛の添加によっ
て同様に誘導される。ｐ５３誘導性野生型遺伝子を有しないＥｂ−１細胞（本来
の細胞株）はＥｂ−１と称され、そしてＭＴ−ｐ５３誘導性遺伝子を有するＥｂ
−１細胞はＥｂ−１（α）と称される。
【００３３】 Ｅｂ−１細胞およびＥｂ−１（α）細胞を培養中で増殖させ、そして未処理の
ままか、または亜鉛に暴露させる化のいずれかを行った。亜鉛の添加の４時間後
および１０時間後、これらの細胞を分析のために収集した。
【００３４】 メッセンジャーＲＮＡをこれらの細胞から抽出し、そして精製した。オリゴ−
ｄＴプライマーを使用して、このｍＲＮＡの逆転写酵素コピーを生成し、次いで
、オリゴヌクレオチドリンカーをｃＤＮＡの末端に連結した。ここで、このリン
カーは、そこに取り込まれるＴ−７プロモーター配列を有する。全てのｃＤＮＡ
をベクターにクローニングし、次いでこれらを使用して、Ｔ−７ＲＮＡポリメラ
ーゼおよび蛍光ビオチン化ヌクレオチドを用いてインビトロでｍＲＮＡコピーを
作製した。このＲＮＡ産物を、５０ヌクレオチド長の平均サイズまで加水分解し
た。
【００３５】 加水分解したＲＮＡを、６，８００の公知の遺伝子のデータベース由来のデオ
キシオリゴヌクレオチド配列（２５の長さ）またはＥＳＴ配列を含むチップにハ
イブリダイズさせた。各遺伝子またはＥＳＴ配列について２０倍の重複性が存在
し、そして各々の完全配列適合について、不適合配列が存在した（２５ヌクレオ
チドの配列の中間で１つの塩基の差異）。
【００３６】 短いハイブリダイゼーション後、２０オリゴヌクレオチド配列の各セットにハ
イブリダイズした蛍光プローブの割合（量）を測定し、このチップを洗浄し、そ
してデジタル共焦点顕微鏡によって読みとって、蛍光読み出しの強度を定量した
。遺伝子発現またはｍＲＮＡ濃度を、プローブ対についての蛍光読み出しにおけ
る変化によって測定する。この測定の特異性を、不適合プローブへのハイブリダ
イゼーションと比較した、完全配列に適合したプローブへのハイブリダイゼーシ
ョンの割合によって得る。
【００３７】 この実験のために、コントロールを実行した；Ｅｂ−１細胞を亜鉛で処理した
か、または処理しなかった。ここで、ｐ５３ ｃＤＮＡは存在せず、その結果、
この細胞の亜鉛への暴露のみが可変であった。これらの細胞で試験した全ての遺
伝子または配列のうち、６つのみが、添加した亜鉛に応答してそれらの遺伝子発
現パターンを変化し、そしてこれらの６つの遺伝子の５つ（１〜５）は亜鉛およ
びカドミウム誘導性プロモーターの制御下である。この実験を、遺伝子のｐ５３
調節のための優れたコントロールとして使用する。
【００３８】 実験のために、Ｅｂ−１（α）細胞を亜鉛で処理するかまたは未処理のままに
し、そして４時間または１０時間で、この細胞を収集した。ＲＮＡを調製し、そ
して上記のように処理した。チップ上の６，８００の異なるオリゴヌクレオチド
配列に対するハイブリダイゼーション（各ｃＤＮＡは、このｃＤＮＡにおいて異
なる配列をカバーする２０倍の配列重複性を有した）を行い、そしてこのデータ
の分析をアルゴリズムによって行った。以下の基準を使用して、ｐ５３誘導性ま
たはｐ５３によって抑制される遺伝子を承認（ａｃｃｅｐｔ）した：（１）誘導
した遺伝子のｍＲＮＡハイブリダイゼーションレベルの相対強度または抑制され
た遺伝子の減少は、１６０相対単位を超えた；このことは、最小の統計的変動を
伴う再現性レベルであることが示された；（２）プローブ対（ハイブリダイズさ
れた適合およびハイブリダイズされない不適合）の画分は、０．８５以上であっ
た（２０の完全適合のうち１７）；（３）ｐ５３による誘導またはｐ５３による
抑制の割合は、Ｅｂ−１亜鉛誘導細胞由来の細胞性ＲＮＡを比較した場合、５倍
以上であった。従って、そのｍＲＮＡレベルが高いベースラインから５倍増加し
たかまたは５倍減少した遺伝子のみを、この分析によって報告する。
【００３９】 チップ上で検出可能な６，８００のｃＤＮＡのうち、７０の遺伝子がｐ５３に
よって誘導され、そして７７の遺伝子がｐ５３によって抑制された。再度、この
実験において優れた陽性コントロールが存在した。公知のｐ５３誘導性遺伝子（
例えば、ｐ２１−ＷＡＦ−１、ＩＧＦ−ＢＰ−３、ＭＤＭ−２、ＧＡＤ−４５）
および最近報告されたいくつかの５３誘導遺伝子（ＰＩＧＳ）が、このチップハ
イブリダイゼーションによって検出された。同様に、この実験で検出された抑制
された遺伝子（文献で以前に報告されたＭＡＰ−４）は、Ｅｂ−１（α）細胞に
おけるｐ５３誘導の後に抑制された。
【００４０】 図１は、ｐ５３によって誘導される遺伝子を列挙し、そして図２は、ｐ５３に
よって抑制される遺伝子を列挙する。
【図面の簡単な説明】
【図１Ａ】 図１は、ｐ５３により誘導される遺伝子を示す表である。この欄の見出しは、
以下の通りである。「ＥＢ１」は、細胞株ＥＢ１−α、すなわち、亜鉛誘導性ｐ
５３遺伝子を含む細胞株を表す。「ＥＢ」は、細胞株ＥＢ１（検出可能なｐ５３
タンパク質を生成も発現もできないｐ５３変異遺伝子を有する細胞株）を表す。
「ＰＭ」は、ハイブリダイズした遺伝子について、完全に一致したオリゴヌクレ
オチドの数を表し、そして「ＭＭ」は、ハイブリダイズした遺伝子について、ミ
スマッチのオリゴヌクレオチドの数を表す。「比」は、ＥＢ１−αの、ＥＢ１に
対する強度の比である。「登録番号」は、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号をいう。「Ｅ
ＳＴ？」がチェックされた場合は、核酸配列の機能が決定されていないことを示
す。「ＳＡＧＥ？」がチェックされた場合は、ＳＡＧＥ技術を用いる分析によっ
てまた、この遺伝子がｐ５３により調節されることが検出されたことを示す。ｈ
ｔｔｐ：／／ｗｅｌｃｈｌｉｎｋ．ｗｅｌｃｈ．ｊｈｕ．ｅｄｕ／〜ｍｏｌｇｅ
ｎ−ｇ／Ｐ５３−ＳＡＧＥ．ＨＴＭを参照のこと。
【図１Ｂ】 図１は、ｐ５３により誘導される遺伝子を示す表である。この欄の見出しは、
以下の通りである。「ＥＢ１」は、細胞株ＥＢ１−α、すなわち、亜鉛誘導性ｐ
５３遺伝子を含む細胞株を表す。「ＥＢ」は、細胞株ＥＢ１（検出可能なｐ５３
タンパク質を生成も発現もできないｐ５３変異遺伝子を有する細胞株）を表す。
「ＰＭ」は、ハイブリダイズした遺伝子について、完全に一致したオリゴヌクレ
オチドの数を表し、そして「ＭＭ」は、ハイブリダイズした遺伝子について、ミ
スマッチのオリゴヌクレオチドの数を表す。「比」は、ＥＢ１−αの、ＥＢ１に
対する強度の比である。「登録番号」は、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号をいう。「Ｅ
ＳＴ？」がチェックされた場合は、核酸配列の機能が決定されていないことを示
す。「ＳＡＧＥ？」がチェックされた場合は、ＳＡＧＥ技術を用いる分析によっ
てまた、この遺伝子がｐ５３により調節されることが検出されたことを示す。ｈ
ｔｔｐ：／／ｗｅｌｃｈｌｉｎｋ．ｗｅｌｃｈ．ｊｈｕ．ｅｄｕ／〜ｍｏｌｇｅ
ｎ−ｇ／Ｐ５３−ＳＡＧＥ．ＨＴＭを参照のこと。
【図１Ｃ】 図１は、ｐ５３により誘導される遺伝子を示す表である。この欄の見出しは、
以下の通りである。「ＥＢ１」は、細胞株ＥＢ１−α、すなわち、亜鉛誘導性ｐ
５３遺伝子を含む細胞株を表す。「ＥＢ」は、細胞株ＥＢ１（検出可能なｐ５３
タンパク質を生成も発現もできないｐ５３変異遺伝子を有する細胞株）を表す。
「ＰＭ」は、ハイブリダイズした遺伝子について、完全に一致したオリゴヌクレ
オチドの数を表し、そして「ＭＭ」は、ハイブリダイズした遺伝子について、ミ
スマッチのオリゴヌクレオチドの数を表す。「比」は、ＥＢ１−αの、ＥＢ１に
対する強度の比である。「登録番号」は、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号をいう。「Ｅ
ＳＴ？」がチェックされた場合は、核酸配列の機能が決定されていないことを示
す。「ＳＡＧＥ？」がチェックされた場合は、ＳＡＧＥ技術を用いる分析によっ
てまた、この遺伝子がｐ５３により調節されることが検出されたことを示す。ｈ
ｔｔｐ：／／ｗｅｌｃｈｌｉｎｋ．ｗｅｌｃｈ．ｊｈｕ．ｅｄｕ／〜ｍｏｌｇｅ
ｎ−ｇ／Ｐ５３−ＳＡＧＥ．ＨＴＭを参照のこと。
【図１Ｄ】 図１は、ｐ５３により誘導される遺伝子を示す表である。この欄の見出しは、
以下の通りである。「ＥＢ１」は、細胞株ＥＢ１−α、すなわち、亜鉛誘導性ｐ
５３遺伝子を含む細胞株を表す。「ＥＢ」は、細胞株ＥＢ１（検出可能なｐ５３
タンパク質を生成も発現もできないｐ５３変異遺伝子を有する細胞株）を表す。
「ＰＭ」は、ハイブリダイズした遺伝子について、完全に一致したオリゴヌクレ
オチドの数を表し、そして「ＭＭ」は、ハイブリダイズした遺伝子について、ミ
スマッチのオリゴヌクレオチドの数を表す。「比」は、ＥＢ１−αの、ＥＢ１に
対する強度の比である。「登録番号」は、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号をいう。「Ｅ
ＳＴ？」がチェックされた場合は、核酸配列の機能が決定されていないことを示
す。「ＳＡＧＥ？」がチェックされた場合は、ＳＡＧＥ技術を用いる分析によっ
てまた、この遺伝子がｐ５３により調節されることが検出されたことを示す。ｈ
ｔｔｐ：／／ｗｅｌｃｈｌｉｎｋ．ｗｅｌｃｈ．ｊｈｕ．ｅｄｕ／〜ｍｏｌｇｅ
ｎ−ｇ／Ｐ５３−ＳＡＧＥ．ＨＴＭを参照のこと。
【図１Ｅ】 図１は、ｐ５３により誘導される遺伝子を示す表である。この欄の見出しは、
以下の通りである。「ＥＢ１」は、細胞株ＥＢ１−α、すなわち、亜鉛誘導性ｐ
５３遺伝子を含む細胞株を表す。「ＥＢ」は、細胞株ＥＢ１（検出可能なｐ５３
タンパク質を生成も発現もできないｐ５３変異遺伝子を有する細胞株）を表す。
「ＰＭ」は、ハイブリダイズした遺伝子について、完全に一致したオリゴヌクレ
オチドの数を表し、そして「ＭＭ」は、ハイブリダイズした遺伝子について、ミ
スマッチのオリゴヌクレオチドの数を表す。「比」は、ＥＢ１−αの、ＥＢ１に
対する強度の比である。「登録番号」は、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号をいう。「Ｅ
ＳＴ？」がチェックされた場合は、核酸配列の機能が決定されていないことを示
す。「ＳＡＧＥ？」がチェックされた場合は、ＳＡＧＥ技術を用いる分析によっ
てまた、この遺伝子がｐ５３により調節されることが検出されたことを示す。ｈ
ｔｔｐ：／／ｗｅｌｃｈｌｉｎｋ．ｗｅｌｃｈ．ｊｈｕ．ｅｄｕ／〜ｍｏｌｇｅ
ｎ−ｇ／Ｐ５３−ＳＡＧＥ．ＨＴＭを参照のこと。
【図１Ｆ】 図１は、ｐ５３により誘導される遺伝子を示す表である。この欄の見出しは、
以下の通りである。「ＥＢ１」は、細胞株ＥＢ１−α、すなわち、亜鉛誘導性ｐ
５３遺伝子を含む細胞株を表す。「ＥＢ」は、細胞株ＥＢ１（検出可能なｐ５３
タンパク質を生成も発現もできないｐ５３変異遺伝子を有する細胞株）を表す。
「ＰＭ」は、ハイブリダイズした遺伝子について、完全に一致したオリゴヌクレ
オチドの数を表し、そして「ＭＭ」は、ハイブリダイズした遺伝子について、ミ
スマッチのオリゴヌクレオチドの数を表す。「比」は、ＥＢ１−αの、ＥＢ１に
対する強度の比である。「登録番号」は、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号をいう。「Ｅ
ＳＴ？」がチェックされた場合は、核酸配列の機能が決定されていないことを示
す。「ＳＡＧＥ？」がチェックされた場合は、ＳＡＧＥ技術を用いる分析によっ
てまた、この遺伝子がｐ５３により調節されることが検出されたことを示す。ｈ
ｔｔｐ：／／ｗｅｌｃｈｌｉｎｋ．ｗｅｌｃｈ．ｊｈｕ．ｅｄｕ／〜ｍｏｌｇｅ
ｎ−ｇ／Ｐ５３−ＳＡＧＥ．ＨＴＭを参照のこと。
【図１Ｇ】 図１は、ｐ５３により誘導される遺伝子を示す表である。この欄の見出しは、
以下の通りである。「ＥＢ１」は、細胞株ＥＢ１−α、すなわち、亜鉛誘導性ｐ
５３遺伝子を含む細胞株を表す。「ＥＢ」は、細胞株ＥＢ１（検出可能なｐ５３
タンパク質を生成も発現もできないｐ５３変異遺伝子を有する細胞株）を表す。
「ＰＭ」は、ハイブリダイズした遺伝子について、完全に一致したオリゴヌクレ
オチドの数を表し、そして「ＭＭ」は、ハイブリダイズした遺伝子について、ミ
スマッチのオリゴヌクレオチドの数を表す。「比」は、ＥＢ１−αの、ＥＢ１に
対する強度の比である。「登録番号」は、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号をいう。「Ｅ
ＳＴ？」がチェックされた場合は、核酸配列の機能が決定されていないことを示
す。「ＳＡＧＥ？」がチェックされた場合は、ＳＡＧＥ技術を用いる分析によっ
てまた、この遺伝子がｐ５３により調節されることが検出されたことを示す。ｈ
ｔｔｐ：／／ｗｅｌｃｈｌｉｎｋ．ｗｅｌｃｈ．ｊｈｕ．ｅｄｕ／〜ｍｏｌｇｅ
ｎ−ｇ／Ｐ５３−ＳＡＧＥ．ＨＴＭを参照のこと。
【図１Ｈ】 図１は、ｐ５３により誘導される遺伝子を示す表である。この欄の見出しは、
以下の通りである。「ＥＢ１」は、細胞株ＥＢ１−α、すなわち、亜鉛誘導性ｐ
５３遺伝子を含む細胞株を表す。「ＥＢ」は、細胞株ＥＢ１（検出可能なｐ５３
タンパク質を生成も発現もできないｐ５３変異遺伝子を有する細胞株）を表す。
「ＰＭ」は、ハイブリダイズした遺伝子について、完全に一致したオリゴヌクレ
オチドの数を表し、そして「ＭＭ」は、ハイブリダイズした遺伝子について、ミ
スマッチのオリゴヌクレオチドの数を表す。「比」は、ＥＢ１−αの、ＥＢ１に
対する強度の比である。「登録番号」は、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号をいう。「Ｅ
ＳＴ？」がチェックされた場合は、核酸配列の機能が決定されていないことを示
す。「ＳＡＧＥ？」がチェックされた場合は、ＳＡＧＥ技術を用いる分析によっ
てまた、この遺伝子がｐ５３により調節されることが検出されたことを示す。ｈ
ｔｔｐ：／／ｗｅｌｃｈｌｉｎｋ．ｗｅｌｃｈ．ｊｈｕ．ｅｄｕ／〜ｍｏｌｇｅ
ｎ−ｇ／Ｐ５３−ＳＡＧＥ．ＨＴＭを参照のこと。
【図１Ｉ】 図１は、ｐ５３により誘導される遺伝子を示す表である。この欄の見出しは、
以下の通りである。「ＥＢ１」は、細胞株ＥＢ１−α、すなわち、亜鉛誘導性ｐ
５３遺伝子を含む細胞株を表す。「ＥＢ」は、細胞株ＥＢ１（検出可能なｐ５３
タンパク質を生成も発現もできないｐ５３変異遺伝子を有する細胞株）を表す。
「ＰＭ」は、ハイブリダイズした遺伝子について、完全に一致したオリゴヌクレ
オチドの数を表し、そして「ＭＭ」は、ハイブリダイズした遺伝子について、ミ
スマッチのオリゴヌクレオチドの数を表す。「比」は、ＥＢ１−αの、ＥＢ１に
対する強度の比である。「登録番号」は、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号をいう。「Ｅ
ＳＴ？」がチェックされた場合は、核酸配列の機能が決定されていないことを示
す。「ＳＡＧＥ？」がチェックされた場合は、ＳＡＧＥ技術を用いる分析によっ
てまた、この遺伝子がｐ５３により調節されることが検出されたことを示す。ｈ
ｔｔｐ：／／ｗｅｌｃｈｌｉｎｋ．ｗｅｌｃｈ．ｊｈｕ．ｅｄｕ／〜ｍｏｌｇｅ
ｎ−ｇ／Ｐ５３−ＳＡＧＥ．ＨＴＭを参照のこと。
【図１Ｊ】 図１は、ｐ５３により誘導される遺伝子を示す表である。この欄の見出しは、
以下の通りである。「ＥＢ１」は、細胞株ＥＢ１−α、すなわち、亜鉛誘導性ｐ
５３遺伝子を含む細胞株を表す。「ＥＢ」は、細胞株ＥＢ１（検出可能なｐ５３
タンパク質を生成も発現もできないｐ５３変異遺伝子を有する細胞株）を表す。
「ＰＭ」は、ハイブリダイズした遺伝子について、完全に一致したオリゴヌクレ
オチドの数を表し、そして「ＭＭ」は、ハイブリダイズした遺伝子について、ミ
スマッチのオリゴヌクレオチドの数を表す。「比」は、ＥＢ１−αの、ＥＢ１に
対する強度の比である。「登録番号」は、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号をいう。「Ｅ
ＳＴ？」がチェックされた場合は、核酸配列の機能が決定されていないことを示
す。「ＳＡＧＥ？」がチェックされた場合は、ＳＡＧＥ技術を用いる分析によっ
てまた、この遺伝子がｐ５３により調節されることが検出されたことを示す。ｈ
ｔｔｐ：／／ｗｅｌｃｈｌｉｎｋ．ｗｅｌｃｈ．ｊｈｕ．ｅｄｕ／〜ｍｏｌｇｅ
ｎ−ｇ／Ｐ５３−ＳＡＧＥ．ＨＴＭを参照のこと。
【図２Ａ】 図２は、ｐ５３により抑制される遺伝子を示す表である。欄の見出しは、図１
と同じである。
【図２Ｂ】 図２は、ｐ５３により抑制される遺伝子を示す表である。欄の見出しは、図１
と同じである。
【図２Ｃ】 図２は、ｐ５３により抑制される遺伝子を示す表である。欄の見出しは、図１
と同じである。
【図２Ｄ】 図２は、ｐ５３により抑制される遺伝子を示す表である。欄の見出しは、図１
と同じである。
【図２Ｅ】 図２は、ｐ５３により抑制される遺伝子を示す表である。欄の見出しは、図１
と同じである。
【図２Ｆ】 図２は、ｐ５３により抑制される遺伝子を示す表である。欄の見出しは、図１
と同じである。
【図２Ｇ】 図２は、ｐ５３により抑制される遺伝子を示す表である。欄の見出しは、図１
と同じである。
【図２Ｈ】 図２は、ｐ５３により抑制される遺伝子を示す表である。欄の見出しは、図１
と同じである。
【図２Ｉ】 図２は、ｐ５３により抑制される遺伝子を示す表である。欄の見出しは、図１
と同じである。
【図２Ｊ】 図２は、ｐ５３により抑制される遺伝子を示す表である。欄の見出しは、図１
と同じである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｇ０１Ｎ 33/50 Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 レビン， アーノルド ジェイ． アメリカ合衆国 ニュージャージー 08540， プリンストン， フィッツラン ドルフ ロード 138 (72)発明者 マーフィー， モーリーン イー． アメリカ合衆国 ペンシルベニア 19422， ブルー ベル， バークデール アベニ ュー 183 (72)発明者 マック， デイビッド エイチ． アメリカ合衆国 カリフォルニア 94025， メンロ パーク， モンテレー アベニ ュー 2076 (72)発明者 ギッシュ， カート シー． アメリカ合衆国 カリフォルニア 94086， サニーベール， ヘレン アベニュー 953， アパートメント ７ (72)発明者 トム， エドワード ヤット ワー アメリカ合衆国 カリフォリニア 95831， サクラメント， シェルウッド ウェイ 864

Claims (66)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 癌を診断する方法、または新生物形成性であると予想される
    サンプル中のｐ５３の状態を決定する方法であって、以下の工程： 第１の組織の第１のサンプル中のＲＮＡ転写物またはその翻訳産物の発現のレ
    ベルを、第２の組織の第２のサンプル中のＲＮＡ転写物またはその翻訳産物の発
    現のレベルと比較する工程であって、ここで、該第１の組織が新生物形成性であ
    ると予想され、そして該第２の組織が正常ヒト組織であり、ここで、該第１およ
    び第２の組織が同じ組織型のものであり、そしてここで、該転写物が図１に示さ
    れる遺伝子番号１〜８、１０、１２、１４〜５８、６０〜６８、および７０〜１
    ００からなる群から選択される遺伝子の転写物である、工程； 該第１のサンプル中での発現が、該第２のサンプル中と同じかまたはそれより
    低いことが見出された場合、該第１のサンプルを新生物形成性であるとするか、
    または変異体ｐ５３を有するとして分類する工程、 を包含する、方法。
  2. 【請求項２】 癌を診断する方法、または新生物形成性であると予想される
    サンプル中のｐ５３の状態を決定する方法であって、以下の工程： 第１の組織の第１のサンプル中のＲＮＡ転写物またはその翻訳産物の発現のレ
    ベルを、第２の組織の第２のサンプル中のＲＮＡ転写物またはその翻訳産物の発
    現のレベルと比較する工程であって、ここで、該第１の組織が新生物形成性であ
    ると予想され、そして該第２の組織が正常ヒト組織であり、ここで、該第１およ
    び第２の組織が同じ組織型のものであり、そしてここで、該転写物が図２に示さ
    れる遺伝子番号７〜２４、および２６〜１００からなる群から選択される遺伝子
    の転写物である、工程； 該第１のサンプル中での発現が、該第２のサンプル中と同じかまたはそれより
    高いことが見出された場合、該第１のサンプルが新生物形成性であるとするか、
    または変異体ｐ５３を有するとして分類する工程、 を包含する、方法。
  3. 【請求項３】 前記転写物または翻訳産物の少なくとも２個が比較される、
    請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記転写物または翻訳産物の少なくとも２個が比較される、
    請求項２に記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記転写物または翻訳産物の少なくとも５個が比較される、
    請求項１に記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記転写物または翻訳産物の少なくとも５個が比較される、
    請求項２に記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記転写物または翻訳産物の少なくとも１０個が比較される
    、請求項１に記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記転写物または翻訳産物の少なくとも１０個が比較される
    、請求項２に記載の方法。
  9. 【請求項９】 前記転写物または翻訳産物の少なくとも２０個が比較される
    、請求項１に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 前記転写物または翻訳産物の少なくとも２０個が比較され
    る、請求項２に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記転写物または翻訳産物の少なくとも３２個が比較され
    る、請求項１に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 前記転写物または翻訳産物の少なくとも３２個が比較され
    る、請求項２に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 前記転写物または翻訳産物の少なくとも５０個が比較され
    る、請求項１に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 前記転写物または翻訳産物の少なくとも５０個が比較され
    る、請求項２に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 前記転写物または翻訳産物の７０個が比較される、請求項
    １に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 前記転写物または翻訳産物の７７個が比較される、請求項
    ２に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 癌を診断する方法、または新生物形成性であると予想され
    るサンプル中のｐ５３の状態を決定する方法であって、以下の工程： 第１の組織の第１のサンプル中の少なくとも１個のＲＮＡ転写物またはその翻
    訳産物の発現のレベルを、第２の組織の第２のサンプル中のＲＮＡ転写物または
    その翻訳産物の発現のレベルと比較する工程であって、ここで、該第１の組織が
    新生物形成性であると予想され、そして第２の組織が正常ヒト組織であり、ここ
    で、該第１および第２の組織が同じ組織型のものであり、そしてここで、ＲＮＡ
    転写物の第１の群が、図１に示されるように１〜８、１０、１２、１４〜５８、
    ６０〜６８、および７０〜１００と番号付けられた遺伝子の群から選択される遺
    伝子の転写物からなり、そしてここで、ＲＮＡ転写物の第２の群が、図２に示さ
    れるように７〜２４、および２５〜１００と番号付けられた遺伝子からなる群か
    ら選択される遺伝子の転写物からなる、工程； 該第１のサンプル中でのＲＮＡ転写物または翻訳産物の第１の群の少なくとも
    １個の発現が、該第２のサンプル中と同じかまたはそれより低いことが見出され
    、そして転写物または翻訳産物の該第２の群の少なくとも１個の発現が、該第１
    のサンプル中で該第２のサンプル中と同じかまたはそれよりも高いことが見出さ
    れた場合、該第１のサンプルを新生物形成性であるとするか、または変異体ｐ５
    ３を有するとして分類する工程、 を包含する、方法。
  18. 【請求項１８】 転写物または翻訳産物の各群における前記転写物または翻
    訳産物の少なくとも２個が比較される、請求項１７に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 転写物または翻訳産物の各群における前記転写物または翻
    訳産物の少なくとも５個が比較される、請求項１７に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 転写物または翻訳産物の各群における前記転写物または翻
    訳産物の少なくとも１０個が比較される、請求項１７に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 転写物または翻訳産物の各群における前記転写物または翻
    訳産物の少なくとも２０個が比較される、請求項１７に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 転写物または翻訳産物の各群における前記転写物または翻
    訳産物の少なくとも３０個が比較される、請求項１７に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 転写物または翻訳産物の各群における前記転写物または翻
    訳産物の少なくとも５０個が比較される、請求項１７に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 転写物または翻訳産物の各群における前記転写物または翻
    訳産物の少なくとも７０個が比較される、請求項１７に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 前記ＲＮＡ転写物の発現のレベルを、所定の位置における
    基板に付着した核酸分子のアレイを使用して決定する、請求項１に記載の方法。
  26. 【請求項２６】 前記ＲＮＡ転写物の発現のレベルを、所定の位置における
    基板に付着した核酸分子のアレイを使用して決定する、請求項２に記載の方法。
  27. 【請求項２７】 前記ＲＮＡ転写物の発現のレベルを、所定の位置における
    基板に付着した核酸分子のアレイを使用して決定する、請求項１７に記載の方法
    。
  28. 【請求項２８】 請求項１に記載の方法であって、前記ＲＮＡ転写物の発現
    のレベルを、以下の工程： サンプルｍＲＮＡを前記サンプルから収集する工程； 該サンプルｍＲＮＡを逆転写してＤＮＡを形成する工程； プロモーターを該ＤＮＡに連結する工程； インビトロで該ＤＮＡを鋳型として使用して転写し、試験ｍＲＮＡを形成する
    工程； 該試験ＲＮＡを核酸分子のアレイにハイブリダイズする工程 を包含する方法によって決定する、方法。
  29. 【請求項２９】 請求項２に記載の方法であって、前記ＲＮＡ転写物の発現
    のレベルを、以下の工程： サンプルｍＲＮＡを前記サンプルから収集する工程； 該サンプルｍＲＮＡを逆転写してＤＮＡを形成する工程； プロモーターを該ＤＮＡに連結する工程； インビトロで該ＤＮＡを鋳型として使用して転写し、試験ｍＲＮＡを形成する
    工程； 該試験ＲＮＡを核酸分子のアレイにハイブリダイズする工程 を包含する方法によって決定する、方法。
  30. 【請求項３０】 請求項１７に記載の方法であって、前記ＲＮＡ転写物の発
    現のレベルを、以下の工程： サンプルｍＲＮＡを前記サンプルから収集する工程； 該サンプルｍＲＮＡを逆転写してＤＮＡを形成する工程； プロモーターを該ＤＮＡに連結する工程； インビトロで該ＤＮＡを鋳型として使用して転写し、試験ｍＲＮＡを形成する
    工程； 該試験ＲＮＡを核酸分子のアレイにハイブリダイズする工程 を包含する方法によって決定する、方法。
  31. 【請求項３１】 薬剤の発癌性を評価する方法であって、以下の工程： 試験薬剤をヒト細胞と接触させる工程； 該薬剤と接触させた後の該ヒト細胞における少なくとも１つの転写物またはそ
    の翻訳産物の発現のレベルを決定する工程； を包含し、ここで、該転写物が、図１の１〜８、１０、１２、１４〜５８、６０
    〜６８、および７０〜１００と番号付けられた遺伝子ならびに図２の７〜２４、
    および２６〜１００と番号付けられた遺伝子からなる群から選択される遺伝子の
    転写物であり、ここで、図１において同定される遺伝子の発現のレベルを減少さ
    せる薬剤、または図２において同定される遺伝子の発現のレベルを増大させる薬
    剤が、潜在的な発癌物質である、方法。
  32. 【請求項３２】 少なくとも２個の前記転写物または翻訳産物の発現のレベ
    ルを決定することを行う、請求項３１に記載の方法。
  33. 【請求項３３】 少なくとも５個の前記転写物または翻訳産物の発現のレベ
    ルを決定することを行う、請求項３１に記載の方法。
  34. 【請求項３４】 少なくとも１０個の前記転写物または翻訳産物の発現のレ
    ベルを決定することを行う、請求項３１に記載の方法。
  35. 【請求項３５】 少なくとも２０個の前記転写物または翻訳産物の発現のレ
    ベルを決定することを行う、請求項３１に記載の方法。
  36. 【請求項３６】 少なくとも５０個の前記転写物または翻訳産物の発現のレ
    ベルを決定することを行う、請求項３１に記載の方法。
  37. 【請求項３７】 ７０個の前記転写物または翻訳産物の発現のレベルを決定
    することを行う、請求項３１に記載の方法。
  38. 【請求項３８】 ９０個の前記転写物または翻訳産物の発現のレベルを決定
    することを行う、請求項３１に記載の方法。
  39. 【請求項３９】 １００個の前記転写物または翻訳産物の発現のレベルを決
    定することを行う、請求項３１に記載の方法。
  40. 【請求項４０】 １２５個の前記転写物または翻訳産物の発現のレベルを決
    定することを行う、請求項３１に記載の方法。
  41. 【請求項４１】 １４５個の前記転写物または翻訳産物の発現のレベルを決
    定することを行う、請求項３１に記載の方法。
  42. 【請求項４２】 患者における癌の処置の方法であって、以下の工程： 患者の癌細胞に、図１において１〜８、１０、１２、１４〜５８、６０〜６８
    、および７０〜１００と番号付けられた遺伝子からなる群から選択される遺伝子
    のコード配列を含むポリヌクレオチドを投与する工程、 を包含し、ここで該患者の該癌細胞が変異体ｐ５３遺伝子を保有し、それにより
    該遺伝子が該癌の細胞において発現される、方法。
  43. 【請求項４３】 患者における癌の処置の方法であって、以下の工程： 患者の癌細胞に、図２において７〜２４、および２６〜１００と番号付けられ
    た遺伝子からなる群から選択される遺伝子のコード配列の少なくとも１２個のヌ
    クレオチドを含むアンチセンス構築物を投与する工程、 を包含し、ここで該コード配列が該コード配列の発現を制御するプロモーターに
    対して３’から５’の向きにあり、ここで該癌が変異体ｐ５３遺伝子を保有し、
    それによりアンチセンスＲＮＡが該癌の細胞において発現される、方法。
  44. 【請求項４４】 癌の処置において有用な薬物をスクリーニングする方法で
    あって、以下： ｐ５３変異を有する細胞を試験物質と接触させる工程； 転写物またはその翻訳産物の発現をモニターする工程、 を包含し、ここで、該転写物が、図１において１〜８、１０、１２、１４〜５８
    、６０〜６８、および７０〜１００と番号付けられた遺伝子ならびに図２におい
    て７〜２４、および２６〜１００と番号付けられた遺伝子からなる群から選択さ
    れる遺伝子の転写物であり、ここで、試験物質は、該試験物質が図１に示す遺伝
    子の発現を増大させるか、または図２に示す遺伝子の発現を減少させる場合に、
    癌の処置のための潜在的な薬物として同定される、 方法。
  45. 【請求項４５】 癌の処置において有用な薬物をスクリーニングする方法で
    あって、以下の工程： ＭＤＭ２を過剰発現する腫瘍細胞を、試験物質と接触させる工程； 転写物またはその翻訳産物の発現をモニターする工程、 を包含し、ここで、該転写物が、図１において１〜８、１０、１２、１４〜５８
    、６０〜６８、および７０〜１００と番号付けられた遺伝子ならびに図２におい
    て７〜２４、および２６〜１００と番号付けられた遺伝子からなる群から選択さ
    れる遺伝子の転写物であり、ここで、試験物質が、該試験物質が図１に示される
    遺伝子の発現を増大させるか、または図２に示される遺伝子の発現を減少させる
    場合に、癌を処置するための潜在的な薬物として同定される、 方法。
  46. 【請求項４６】 ｐ５３により調節される遺伝子のセットにハイブリダイズ
    する少なくとも２個のオリゴヌクレオチドプローブのセットであって、ここで、
    該遺伝子が図１において１〜８、１０、１２、１４〜５８、６０〜６８および７
    ０〜１００と番号付けられる遺伝子、ならびに図２において７〜２４、および２
    ６〜１００と番号付けられる遺伝子からなる群から選択される、セット。
  47. 【請求項４７】 ５個のオリゴヌクレオチドプローブを含む、請求項４６に
    記載のセット。
  48. 【請求項４８】 １０個のオリゴヌクレオチドプローブを含む、請求項４６
    に記載のセット。
  49. 【請求項４９】 １５個のオリゴヌクレオチドプローブを含む、請求項４６
    に記載のセット。
  50. 【請求項５０】 ２０個のオリゴヌクレオチドプローブを含む、請求項４６
    に記載のセット。
  51. 【請求項５１】 ２５個のオリゴヌクレオチドプローブを含む、請求項４６
    に記載のセット。
  52. 【請求項５２】 ３０個のオリゴヌクレオチドプローブを含む、請求項４６
    に記載のセット。
  53. 【請求項５３】 ５０個のオリゴヌクレオチドプローブを含む、請求項４６
    に記載のセット。
  54. 【請求項５４】 ７５個のオリゴヌクレオチドプローブを含む、請求項４６
    に記載のセット。
  55. 【請求項５５】 １００個のオリゴヌクレオチドプローブを含む、請求項４
    ６に記載のセット。
  56. 【請求項５６】 １４０個のオリゴヌクレオチドプローブを含む、請求項４
    ６に記載のセット。
  57. 【請求項５７】 前記プローブがポリマーに付着している、請求項４６に記
    載のセット。
  58. 【請求項５８】 前記プローブが固体支持体に付着している、請求項４６に
    記載のセット。
  59. 【請求項５９】 図１において１〜８、１０、１２、１４〜５８、６０〜６
    ８、および７０〜１００と番号付けられた遺伝子、ならびに図２において７〜２
    ４、および２６〜１００と番号付けられた遺伝子の各々にハイブリダイズするプ
    ローブを含む、請求項４６に記載のセット。
  60. 【請求項６０】 前記プローブがゲルマトリックス中にある、請求項４６に
    記載のセット。
  61. 【請求項６１】 前記プローブが溶液中にある、請求項４６に記載のセット
    。
  62. 【請求項６２】 前記プローブが単一の容器に個々にパッケージングされて
    いる、請求項４６に記載のセット。
  63. 【請求項６３】 前記プローブが固体支持体上に配列されている、請求項４
    ６に記載のセット。
  64. 【請求項６４】 発現のレベルを決定するために、イムノアッセイを行う、
    請求項１に記載の方法。
  65. 【請求項６５】 発現のレベルを決定するために、イムノアッセイを行う、
    請求項２に記載の方法。
  66. 【請求項６６】 発現のレベルを決定するために、イムノアッセイを行う、
    請求項１７に記載の方法。
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