JP2003102485A - 創傷治癒バイオマーカー - Google Patents

創傷治癒バイオマーカー

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Lisa Cooper
リサ・クーパー
Paul Martin
ポール・マーティン
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】創傷治癒プロセスに関与するバイオマーカー及
びその用途の提供。 【解決手段】本発明は、創傷治癒プロセスに関与するこ
とが確認された遺伝子および対応するｍＲＮＡ転写体ま
たはタンパク質生成物のようなバイオマーカーを提供す
る。創傷、創傷治癒障害または炎症の処置に有用な化合
物の同定方法、およびそれらの方法で同定された化合物
も提供される。創傷治癒の進行をモニターする方法およ
び創傷治癒障害を伴う個体の確認方法も提供される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、分子生物学および創傷治癒の分
野に関する。より詳細には本発明は、創傷組織と正常組
織において発現の異なるＲＮＡ種の存在を検査および評
価するための方法およびプローブに関する。本発明はま
た、特異的遺伝子およびそれらの翻訳生成物を、創傷治
癒のモニタリングに、および／または創傷治癒障害もし
くは過剰を特色とする障害もしくは疾病の検出に使用す
ることに関する。本発明はまた、創傷、炎症および創傷
治癒障害の処置に有用な化合物の同定方法、そのような
スクリーニング法により同定した化合物、医薬の製造ま
たは医療方法におけるそれらの化合物の使用に関する。
【０００２】近年、創傷修復の細胞生物学について多く
のことが知られたが、創傷修復の基礎となる種々のプロ
セスの調節および協調についての現在の理解はまだ不十
分である。有効かつ広範な療法介入は、組織修復におけ
る各段階を制御する全範囲のシグナルを同定し、効果的
な組織修復に関与する機序を詳細に理解することにかか
っている。
【０００３】大部分の皮膚病変は１〜２週間以内に速や
かにかつ効果的に治癒する。しかしこのプロセスの結果
は必ずしも完全でない；コラーゲンマトリックスの再構
成が不十分な部位では結合組織瘢痕が残ることがしばし
ばあり、損傷部位で失われた表皮付属器は再生しない。
場合によっては損傷が慢性化し、すなわち全く治癒しな
い。
【０００４】大部分の創傷で損傷を受けた血管から血液
が漏出し、形成された凝塊は一時的なシールドとして作
用し、仮のマトリックスを提供し、修復プロセスで細胞
がその上や内部へ移動することができる。凝塊はサイト
カインおよび成長因子の溜めとしても作用し、これらは
活性化された血小板の顆粒消失に伴って放出する。これ
は循環性炎症細胞が創傷部位へ移動する走化性シグナル
を提供し、組織の上皮再生および結合組織収縮の動きを
開始させ、血管形成反応を刺激する。
【０００５】創傷治癒反応の炎症成分は損傷を受けた組
織および創傷環境に侵入した汚染物質を排除するのを補
助し、新たな皮膚を形成させるので必要であると長い間
考えられていた。
【０００６】マクロファージおよびＢ細胞を欠如する遺
伝子修飾したマウスモデルがある（ＭｃＫｅｒｃｈｅ
ｒ，Ｓ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．（１９９６）ＥＭＢＯ
Ｊ．，１５，５６４７−５６５８）。このマウスモデル
は、転写因子ＰＵ．１（Ｅｔｓファミリーの転写因子の
メンバー）に対する遺伝子（この遺伝子の発現は造血系
列の細胞に厳密に限定されていると思われる）のノック
アウト変異により作製された（Ｌｌｏｂｅｒａｓ，Ｊ．
ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａ
ｙ，２０，１８４−１８９）。
【０００７】本発明者らは、ＰＵ．１ノックアウト（Ｋ
Ｏ）マウスの創傷治癒能を調べて、ＰＵ．１マウスは創
傷治癒が完全であり、瘢痕化はほとんどまたは全くない
ことを見出した。これは、確立している考えと異なり、
炎症反応は創傷治癒に必要でなく、実際には瘢痕化およ
び／または線維化の要因であることの強力な証拠となっ
た。
【０００８】ＰＵ．１ノックアウトマウスを用いて創傷
治癒に関与する遺伝子を調べ、ノックアウトマウスから
得た結果を野生型マウスと比較して、創傷治癒における
炎症成分の関与を排除した。創傷治癒反応（創傷の治癒
に際して通常起きる炎症反応を伴うもの、または伴わな
いもの）中にアップレギュレートまたはダウンレギュレ
ートされる遺伝子を同定する分析を実施した。このタイ
プの分析のための１方法はマイクロアレイ法である。Ｄ
ＮＡマイクロアレイ法により、大規模遺伝子発現を経時
的にモニターすることが可能になる。特別に設計した多
数のオリゴヌクレオチドプローブの予め作製したアレ
イ、たとえばＡｆｆｉｍｅｔｒｉｘ（ＣＡ）製のもの
は、数千の遺伝子の発現を同時ハイブリダイゼーション
により分析できる。この方法を用いて、野生型マウスお
よびＰＵ．１ノックアウトマウスの新生仔の皮膚創傷修
復中４段階を調べた：３０分、３時間、１２時間および
２４時間。これにより極初期創傷応答遺伝子、初期およ
び後期エフェクター遺伝子、ならびに完全上皮再生に必
要な遺伝子を同定できた。これにより炎症反応に関与す
る遺伝子も同定できた。
【０００９】本発明は、創傷治癒反応（創傷の治癒に際
して通常起きる炎症反応を伴うもの、または伴わないも
の）中に発現がアップレギュレートまたはダウンレギュ
レートされる遺伝子の分析に基づく。
【００１０】本発明は、創傷治癒障害を伴う疾病または
障害における療法介入のための新規ターゲット（遺伝
子、または対応するＲＮＡもしくはタンパク質生成
物）、および創傷治癒反応過剰を特色とする疾病または
障害における療法介入のための新規ターゲットを提供す
る。本発明は、創傷治癒過剰を特色とする創傷または障
害の処置のためのこれら新規ターゲットのアンタゴニス
トまたは阻害薬の使用も提供する；本発明は、創傷治癒
障害を特色とする創傷または障害の処置のためのこれら
新規ターゲットのアゴニストまたは活性化薬の使用も提
供する。そのようなアンタゴニストまたは阻害薬が、タ
ーゲットの活性を低下させる化合物、そのターゲットに
特異的な抗体、およびアンチセンスオリゴヌクレオチド
またはリボザイムまたは転写阻害薬などターゲット生成
量を減少させる作用をもつものであってよいことは理解
されるであろう。これらのターゲットのアゴニストまた
は活性化薬が、ターゲットの活性を増大させる化合物、
およびターゲットの発現を増大させる化合物を含みうる
ことも理解されるであろう。ターゲットの活性増大は、
ターゲット自体を、タンパク質として、または遺伝子療
法に適したベクター中におけるそのコード領域として送
達することによっても達成できる。
【００１１】本発明は、創傷治癒状態のモニタリングに
有用なマーカーをも提供する；これらのマーカーをより
全般的に創傷治癒の障害または過剰を特色とする疾病ま
たは障害のモニタリングに使用できる。さらに、本発明
は創傷炎症のマーカーを提供する。これらのマーカーは
治癒進行の臨床評価に有用であり、適切な療法介入の選
択を補助するために使用できる。
【００１２】定義 コード配列またはコード領域とは、その配列が発現した
とき遺伝子生成物を生成するのに必要な配列情報をもつ
核酸分子を表す。
【００１３】アンチセンスオリゴヌクレオチドとは、一
般に約１０〜５０ヌクレオチド長さの小核酸分子を表
し、これは修飾されていないＲＮＡもしくはＤＮＡ、ま
たは修飾されたＲＮＡもしくはＤＮＡであってよい；そ
れは各転写体にハイブリダイズするように設計され、こ
れにより、たとえば翻訳が遮断されまたは各転写体の速
やかな分解が促進されることによって、タンパク質への
翻訳が低下する。
【００１４】リボザイムは配列特異的にＲＮＡ開裂を触
媒しうるＲＮＡ分子である。本明細書中で用いる抗体に
は、ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体、一
本鎖抗体、キメラ抗体およびヒト化抗体、ならびに抗体
フラグメントが含まれ、これらは組換えまたはタンパク
質分解手段のいずれにより調製されたものでもよい。こ
の用語は、抗体由来の任意の発現ライブラリー、たとえ
ば一本鎖ＦｖまたはＦａｂフラグメント発現ライブラリ
ーの生成物をも含むものとする。
【００１５】マーカー／バイオマーカーとは、たとえば
治癒プロセスまたは疾病の進行などのプロセスの状態、
障害、疾病、または進行状況をモニターするのに使用で
きるその遺伝子由来の任意の分子、たとえば遺伝子の転
写物、その遺伝子由来のセンス（コード）あるいはアン
チセンス（ノンコード）プローブ配列、あるいはその遺
伝子の完全長もしくは部分長翻訳産物、あるいはそれら
の抗体を表す。
【００１６】バイオマーカーは検出の容易化のためにラ
ベルすることができ、ラベルの選択はバイオマーカーの
性質によって支配される。適当なラベルには、放射性核
種、酵素、蛍光、化学発光あるいは色素並びに基質、コ
ファクター、阻害剤、磁性粒子が含まれる。
【００１７】表１の受入れ番号により同定され、配列表
に示される遺伝子配列は、マウス（ハツカネズミ、Ｍｕ
ｓ ｍｕｓｃｕｌａｒｉｓ）配列である。これらのマウ
ス遺伝子の哺乳動物相同配列、特にヒトまたはラット相
同配列も本発明の範囲に含まれ、マウス配列の情報があ
れば、ヒト、ラットまたは他の哺乳動物の対応する遺伝
子を当技術分野で既知の方法で容易に同定および単離で
きる。
【００１８】実施例 本発明を以下に多数の例により説明する。それらは採用
できる方法の代表例であり、当業者に既知の他の方法も
採用できる。表はすべて本明細書の末尾にある。下記の
図面を参照する： 図１：クラスター１〜２０のプロフィール 図２：アクティブプロフィール（ａｃｔｉｖｅ ｐｒｏ
ｆｉｌｅ）としての特定の重要な遺伝子を用いたクラス
ターのプロフィール。
【００１９】実施例１：創傷形成 生後２日目のマウス新生仔の背側の皮膚の印をつけた
０．５×１ｃｍの領域に、水平１０本および縦８本の切
開創傷を形成した。仔を母親に預けて創傷を治癒させ
た。３０分、３時間、１２時間および２４時間後、背か
ら皮膚を採取し、直ちに液体窒素に浸漬した。傷つけな
かった対照皮膚を１２時間目に採取した。
【００２０】この実験に用いたマウスは野生型またはＰ
Ｕ．１ノックアウト（ＫＯ）マウスであり、後者は炎症
細胞を産生できないので、炎症反応を起こすことができ
ない。
【００２１】実施例２：ＲＮＡ抽出 ガラステフロン（登録商標）ホモジナイザーを用いて組
織をホモジナイズした。ＲＮＡｚｏｌ（Ｂｉｏｇｅｎｅ
ｓｉｓ）を製造業者のプロトコルに従って用いてＲＮＡ
を抽出した。ＱｕｉａｇｅｎからのＲＮｅａｓｙミニカ
ラムを製造業者のプロトコルに従って用いてＲＮＡを精
製した。
【００２２】実施例３：Ａｆｆｉｍｅｔｒｉｘ遺伝子発
現分析 １０μｇの全ＲＮＡ（実施例２に従って調製）から、Ｓ
ｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔＣｈｏｉｃｅキット（Ｌｉｆｅ
Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いてＴ７−ｐｏｌｙＴ
プライマーにより二本鎖ｃＤＮＡを形成した。約１μｇ
のｃＤＮＡを用い、Ｂｉｏａｒｒａｙ Ｈｉｇｈ Ｙｉ
ｅｌｄ ＲＮＡ転写体標識キット（Ｅｎｚｏ）を用いる
ｉｎ ｖｉｔｒｏ転写によりビオチニル化ｃＤＮＡを形
成した。１０μｇのフラグメント化ｃＲＮＡを、１００
ｍＭ ＭＥＳ、１Ｍ Ｎａ+、２０ｍＭ ＥＤＴＡ、
０．０１％Ｔｗｅｅｎ ２０、０．１ｍｇ／ｍｌニシン
精子ＤＮＡ、０．５ｍｇ／ｍｌアセチル価ＢＳＡプラス
５０ｐＭ対照オリゴヌクレオチドおよび真核細胞ハイブ
リダイゼーション対照中で、ＭＧＵ７４Ａアレイ（Ａｆ
ｆｉｍｅｔｒｉｘ）に４５℃で１６時間ハイブリダイズ
させた。アレイをＡｆｆｉｍｅｔｒｉｘプロトコルによ
り非緊縮緩衝液（６×ＳＳＰＥ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ
２０、０．００５％消泡剤）中、２５℃で洗浄し、緊
縮洗浄緩衝液（１００ｍＭ ＭＥＳ、０．１Ｍ Ｎ
ａ+、０．０１％Ｔｗｅｅｎ）中、５０℃で洗浄し、抗
体増幅工程を含めてストレプトアビジンフィコエリトリ
ン（１０μｇ／ｍｌ）で染色した。アレイをレーザー共
焦点スキャナーで走査して蛍光強度を調べた。データを
Ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｕｉｔｅ
バージョン４．０（Ａｆｆｉｍｅｔｒｉｘ）で分析し
た。データをターゲット強度３００にスケーリングし
た。
【００２３】実施例４：データ分析 結果をまず分析して不良プローブ集合を除き、かつ実験
中に不存在のままであった配列を除いた。これにより集
合はわずか５０００遺伝子未満に減少した。次いでこの
集合のデータをＳｐｏｔｆｉｒｅ Ａｒｒａｙ Ｅｘｐ
ｌｏｒｅｒ ３．０ソフトウェアにより分析した（たと
えばＵＳＰ６，０１４，６６１参照）。
【００２４】実施例５：Ｅ１１．５マウス胚の出生、創
傷および培養 胚日数１１．５（Ｅ１１．５）は、ＣＤ１マウスとプラ
グチェックの日の１２時にＥ０．５と考えられた胚との
時限交配によって得た。Ｐ ＭａｒｔｉｎおよびＤ Ｃ
ｏｃｋｃｒｏｆｔ（１９９９）による“Ｃｕｌｔｕｒｅ
ｏｆ ｐｏｓｔ−ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｍｏｕ
ｓｅ ｅｍｂｒｙｏｓ， ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
ｅｍｂｒｙｏｌｏｇｙ ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ ｐｒ
ｏｔｏｃｏｌｓ（ｅｄｉｔｏｒｓ Ｓｈａｒｐｅ，Ｐ
ａｎｄ Ｍａｓｏｎ， Ｉ）”ニューヨーク；Ｈｕｍａ
ｎａ Ｐｒｅｓｓ Ｐ７−２２に記載されている方法に
従い、Ｅ１１．５胚をタイトード生理食塩水中で子宮か
ら切除し、培養用に調製した。スタンダード創傷は、Ｍ
ｃＣｌｕｓｋｅｙおよびＭａｒｔｉｎによる“Ｄｅｖｅ
ｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、１７：１０２−
１１４”に記載されている方法に従い、虹彩切除はさみ
を使用して、左の後ろ足の根元を切断することにより行
った。電解により鋭くしたタングステン針を使用して、
およそ５００ｍｍ長の切開創傷も左の前足に生じさせ、
並びに側腹部に表面的な刺創を生じさせた。傷ついた胚
を４ｍｌの培養液（３ｍｌのタイトード生理食塩水、１
ｍｌの正常ラット血清）の入った５０ｍｌファルコンチ
ューブに移し、９５％の酸素５％の二酸化炭素条件下に
おいて２４時間３０ｒｐｍ３７℃にてローラー培養した
（上述のＭａｒｔｉｎおよびＣｏｃｋｃｒｏｆｔ（１９
９９）参照）。
【００２５】実施例６：創傷組織の凍結組織ｉｎ ｓｉ
ｔｕハイブリダイゼーション セクションを目的遺伝子に特異的なジゴキシゲニンラベ
ル化アンチセンスラジオプローブと、（ＤＧ Ｗｉｌｋ
ｉｎｓｏｎ＆ＭＡ Ｎｅｉｔｏ（１９９３）による“Ｍ
ｅｔｈｏｄ Ｅｎｚｙｍｏｌ ２２５：３６１−３７
３”に記載のように）５５℃にて終夜ハイブリダイズし
た。発現はＢＣＩＰ／ＮＢＴE沈殿（Ｂｏｅｈｒｉｎｇ
ｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）により可視化し、セクション
はＣｉｔｉｆｌｕｏｒ（ＵＫＣ）にマウントした後Ｚｅ
ｉｓｓ Ａｘｉｏｐｈｏｔ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅにて
観察した。目的遺伝子由来のラベル化アンチセンスラジ
オプローブバイオマーカーは、目的遺伝子が発現してい
ることを示した。
【００２６】図３のＥＳＴ１は、アクセッション番号Ａ
Ａ６８９６７０に識別され、この配列は配列番号３２に
相当する。；この配列を含む遺伝子は、クラスター２０
に存在する。ＡＡ６８９６７０（配列番号３２）は、進
行した創傷治癒の表皮細胞マーカーである。配列番号３
２を含む遺伝子由来のバイオマーカーは、進行した創傷
治癒のマーカーとして有用である。２４時間凍結創傷セ
クションでのその遺伝子由来のアンチセンスラジオプロ
ーブバイオマーカーを使用したインサイチュ−ハイブリ
ダイゼーションにより、その遺伝子は表皮の基底層で発
現されており、発現は創傷セクションより１０から１２
細胞直径後方に及んでいることを示す。
【００２７】図３のＥＳＴ３は、アクセッション番号Ａ
Ｉ１５３４２１に識別され、この配列は配列番号１９に
相当する。；この配列を含む遺伝子は、クラスター５に
存在する。ＡＩ１５３４２１（配列番号１９）は、創傷
炎症のバイオマーカーである。配列番号１９を含む遺伝
子由来のバイオマーカーは、創傷炎症および／または異
常治癒のマーカーとして有用である。２４時間凍結創傷
組織セクションでのその遺伝子由来のアンチセンスラジ
オプローブバイオマーカーを使用したインサイチュ−ハ
イブリダイゼーションにより、その遺伝子はマクロファ
ージ浸潤の炎症反応ダウンストリームの一部として全て
の組織層において細胞によって発現していることを示
す。
【００２８】Ｋ平均クラスタリングと呼ばれる非階層的
クラスタリング法を分析に用いた。これは各プロフィー
ルを最近接重心（重心はプロフィールクラスターの中心
点である）に割り当てた反復解法である。得られるクラ
スターに対する新たな重心を計算し、これらのプロフィ
ールを最近接重心に再度割り当てる。定常状態に達する
までこれらのステップを繰り返す。この場合、重心の作
成に用いた方法は均一間隔プロフィールであった。すな
わち、この場合のプロフィールは、プロフィール集合の
各変数について最大値と最小値の間に均一に分布してい
る。クラスター数を２０に設定した。予想クラスター数
の割当てはデータ分布の評価に基づいて行うべきであ
る。ユークリッド距離を用いてアクティブプロフィール
との類似性を計算した。選択するクラスター数は、空ク
ラスターまたは１つのプロフィールのみを含むクラスタ
ーを生じないように保証することが重要である。この方
法で作成したクラスターは、それぞれ妥当な数のプロフ
ィールを含む２０クラスターとなった（最小数のプロフ
ィール：１４１プロフィールのクラスター１０；最大数
のプロフィール：３３７プロフィールのクラスター
３）。クラスター順に並べた全集合を表１（実施例の末
尾に示す）に示し、各クラスターのプロフィールのまと
めを図１に示す。クラスターを各遺伝子群について発現
の時間経過として下記の順に示す：野生型対照（１２時
間目に採取）、創傷形成の３０分後の野生型創傷形成の
３時間後の野生型、創傷形成の１２時間後の野生型、創
傷形成の２４時間後の野生型、続いてＰＵ．１ノックア
ウトマウスについて同一時点：Ｘ軸に沿って；Ｙ軸は発
現レベル（蛍光強度により測定）を示す。
【００２９】これら２０クラスターをさらに５タイプに
分類できる： １．本質的な創傷治癒遺伝子：野生型およびＰＵ．１ノ
ックアウト両マウスの創傷について創傷治癒中に発現増
大を示す。これらには、クラスター２、クラスター７、
クラスター１１、クラスター１６およびクラスター２０
中にみられる遺伝子が含まれる； ２．炎症反応に関連する遺伝子：これらは野生型マウス
においてはアップレギュレートされるがＰＵ．１ノック
アウトマウスにおいてはアップレギュレートされないの
で創傷治癒には不必要である。関連遺伝子はクラスター
５および６中にみられる； ３．ダウンレギュレートされる偏性（ｏｂｌｉｇａｔｏ
ｒｙ）遺伝子：野生型およびＰＵ．１ノックアウト両マ
ウスの創傷において創傷治癒中に発現がダウンレギュレ
ートされる遺伝子。これらにはクラスター４、クラスタ
ー１３およびクラスター１７中にみられる遺伝子が含ま
れる； ４．炎症により抑制される創傷治癒遺伝子：この群の遺
伝子は両方の遺伝子型において発現増大を示すが、野生
型ではＰＵ．１ノックアウトマウスと比較して遺伝子発
現レベルが低い。これらの遺伝子はクラスター１９およ
び３中にみられる； ５．ＴＧＦ−βと同時発現するので瘢痕化および線維化
との関連が示唆される遺伝子。
【００３０】１．必須創傷治癒遺伝子 これらはクラスター２、クラスター７、クラスター１
１、クラスター１６およびクラスター２０中にみられ
る。
【００３１】クラスター２：３１０プロフィール このクラスターのプロフィールは、野生型およびＰＵ．
１ノックアウト両マウスにおいてその発現が創傷形成の
３時間後にピークに達する遺伝子を同定する。クラスタ
ー２の始原型創傷治癒遺伝子の例は、転写因子ＪｕｎＢ
（極初期遺伝子；転写調節に関与）およびアクチン（細
胞移動に必要）である。このクラスターのすべての遺伝
子が、必須創傷治癒遺伝子、および／または創傷修復を
示すマーカー遺伝子であると思われる。具体的にはアク
チンに最も類似するプロフィールを示す９遺伝子（アク
ティブプロフィールとしてアクチンを用いて同定）が重
要であると思われる（図２ａ、表２）。表１に示すクラ
スター２、７、１１、１６および２０に属する受入れ番
号の配列を含むヌクレオチド配列によりコードされる１
以上のタンパク質は、創傷修復を示すマーカーとして使
用できる。表１に示すクラスター２、７、１１、１６お
よび２０に属する受入れ番号の配列を含むヌクレオチド
配列によりコードされる１以上のタンパク質の阻害薬ま
たはアンタゴニストは、瘢痕化、線維症、血管形成術後
再狭窄、乾癬、腹腔・関節および靭帯の外傷／外科後癒
着、良性前立腺肥大、緑内障、または末梢神経傷害など
（これらに限定されない）、治癒反応過剰を特色とする
疾病または障害の処置に使用できる。クラスター２、
７、１１、１６および２０に属する受入れ番号の配列を
含む遺伝子に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドも
しくはリボザイム、またはこれらの遺伝子の転写をダウ
ンレギュレートする化合物は、瘢痕化、線維症、血管形
成術後再狭窄、乾癬、腹腔・関節および靭帯の外傷／外
科後癒着、良性前立腺肥大、緑内障、または末梢神経傷
害など（これらに限定されない）、治癒反応過剰を特色
とする疾病または障害の処置に使用できる。
【００３２】クラスター２、７、１１、１６および２０
に属する受入れ番号のいずれかの配列を含む遺伝子によ
りコードされるタンパク質の活性増大は、たとえばこれ
らのタンパク質のアゴニストまたは刺激薬、遺伝子療
法、タンパク質自体の適用、あるいはこれらの遺伝子の
転写および／または翻訳をアップレギュレートする物質
により達成できる。これらのタンパク質の活性を増大さ
せる手段は、慢性皮膚潰瘍、口腔粘膜嚢胞、気腫、胃腸
（ＧＩ）管の潰瘍性疾患、または膀胱炎など、治癒反応
障害を特色とする疾病または障害の処置に適用できる。
【００３３】クラスター７：２１８プロフィール このクラスターのプロフィールは、野生型およびノック
アウト両マウスにおいてその発現が創傷形成後の初期に
ピークに達する遺伝子を同定する。重要な点は、結合組
織増殖因子遺伝子ファミリーのメンバーＷＩＳＰ−１が
このクラスターに属し、したがって創傷修復の初期調節
因子として同定されることである。ＷＩＳＰ−１、また
は哺乳動物細胞において有効なプロモーターの制御下で
ＷＩＳＰ−１をコードする配列を含むウイルスもしくは
プラスミド構築体は、創傷修復障害を伴う状態または障
害の処置に有用である。
【００３４】クラスター１１：２６６プロフィール このクラスターのプロフィールは、野生型およびノック
アウト両マウスにおいてその発現が創傷修復中に増大す
る遺伝子を同定する。ＰＡＦアセチルヒドロラーゼがこ
のクラスター中に存在し、したがって創傷修復のマーカ
ーとして同定される。この酵素は炎症に際して脂質メデ
ィエーターＰＡＦを失活させるのに必要なので、ＰＡＦ
の阻害薬は創傷治癒薬として利用できる。したがってＰ
ＡＦアンタゴニストは治癒反応障害を特色とする状態お
よび障害の処置に有用である。適切なＰＡＦアンタゴニ
ストはＥＰ０３１０３８６に開示されるもの、特にモデ
ィパファント（ｍｏｄｉｐａｆａｎｔ）である。これは
（＋）−４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒド
ロ−３−エトキシカルボニル−６−メチル−２−［４−
（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリド−１−イ
ル）フェニル］−５−（Ｎ−［２−ピリジル］カルバモ
イル）ピリジンであり、ＥＰ０３１０３８６［３４
（ｄ）参照］に開示されている。
【００３５】クラスター１６：２１３プロフィール このクラスターのプロフィールも、野生型およびノック
アウト両マウスにおいてその発現が創傷形成後の初期に
ピークに達する遺伝子を同定する。興味深いことに、シ
クロオキシゲナーゼＩがこのクラスター中に存在し、創
傷修復、特に初期創傷修復プロセスのマーカーである。
この酵素は生物活性エイコサノイドの産生に必要であ
り、したがってシクロオキシゲナーゼＩ阻害薬は、治癒
反応過剰を特色とする疾病および障害の処置に有用であ
る。
【００３６】クラスター２０：２６５プロフィール このクラスターの遺伝子は必須創傷治癒遺伝子であり、
治癒プロセスの末期近くに発現する。これらの遺伝子は
治癒反応の終止、ならびに修復組織の成熟およびリモデ
リングに関与し、これらの遺伝子の転写および翻訳生成
物は創傷修復進行のマーカーである。ＭＲＰ−８、すな
わちＳ１００ファミリーのサイトカインであり、正常な
創傷において強く誘導されるとして先に同定されたもの
がこのクラスターのメンバーであり、したがって進行し
た創傷修復のマーカーとして使用できる。ＭＲＰ−８を
アクティブプロフィールとして用いて８種類の遺伝子が
同定された（図２ｂ、表３参照）。これら８種類の遺伝
子およびそれらの転写および翻訳生成物は進行した創傷
修復のマーカーとして有用である。ＥＳＴ ＡＡ６８９
６７０が創傷修復進行の角化細胞マーカーとして同定さ
れた。このクラスター中にＭＭＰ３が存在することは、
ＭＭＰ−３阻害薬が創傷リモデリングの阻害に有用であ
ることを示唆する。ＭＭＰ３をアクティブプロフィール
として用いて同定された１６種類の遺伝子生成物の阻害
薬も、創傷リモデリングの阻害に利用できる（図２ｃ、
表４）。
【００３７】２．創傷治癒に必要ない炎症遺伝子 これらは、野生型マウスにおいてはアップレギュレート
されるがＰＵ．１ノックアウトマウスにおいてはアップ
レギュレートされない遺伝子である。それらはクラスタ
ー５および６中にみられる。
【００３８】クラスター５：３２１プロフィール、およ
びクラスター６：２１３プロフィール ＰＵ．１ノックアウトマウスにおいて発現しないこれら
のクラスター中の遺伝子は、創傷治癒に必要ない炎症遺
伝子である。過度の炎症が治癒障害および過度の瘢痕化
に関連するので、これらの非必須遺伝子はあらゆるタイ
プの治癒障害を処置するためのターゲットとなる。これ
らのクラスターのいずれかの遺伝子の生成物に対するア
ンタゴニストまたは阻害薬は、創傷治癒の改善に有用で
あると思われる。また、これらのクラスターの遺伝子な
らびにそれらの転写および翻訳生成物は、創傷炎症のマ
ーカーとして有用である。カテプシン−Ｓをアクティブ
プロフィールとして用いると、４７種類の遺伝子がカテ
プシン−Ｓとクラスタリングすることが認められた（図
２ｄ、表５）；これらは創傷炎症のマーカーとして、ま
た治癒障害および過度の瘢痕化の処置に有用な阻害薬ま
たはアンタゴニストのスクリーニングのために、特に有
用である。ＩＭＡＧＥクローン番号１４２９３４０もこ
のような炎症マーカーまたは潜在的ターゲット遺伝子の
一例である。特にＥＲＫ２ ｍａｐキナーゼの阻害薬
は、治癒反応障害を特色とする疾病および障害の処置に
有用であろう。
【００３９】３．ダウンレギュレートされる偏性遺伝子 これらには、クラスター４（２４７プロフィール）、ク
ラスター１３（２３４プロフィール）およびクラスター
１７（２３８プロフィール）中にみられる遺伝子が含ま
れる。これらのクラスターは、野生型およびＰＵ．１ノ
ックアウト両マウスの創傷において治癒中にダウンレギ
ュレートされる遺伝子である。このダウンレギュレーシ
ョンは修復が起きるために必要であると思われる。した
がってこれらの遺伝子の阻害薬は創傷治癒の促進に有用
であり、これらの遺伝子の活性化剤は過剰治癒を阻止す
るであろう。アポリポタンパク質Ｅはこのクラスター中
にみられ、したがってアポリポタンパク質Ｅの発現また
は活性を調節する化合物は創傷修復を制御する薬剤とし
て有用であろう。
【００４０】４．炎症により抑制される、創傷治癒に必
要な遺伝子 クラスター１９：１８７プロフィール このクラスターは、後期マクロファージ依存性炎症反応
中に発現低下を示す必須創傷治癒遺伝子である。過度の
炎症が治癒障害および過度の瘢痕化に関連するので、こ
れらの遺伝子、それらの転写および翻訳生成物は、治癒
障害および過度の瘢痕化を処置するためのターゲットで
ある。フォーカルアドヒージョンキナーゼがこのクラス
ター中にみられ、したがってフォーカルアドヒージョン
キナーゼの阻害薬は過剰修復の疾病および障害を処置す
るために使用できる。内因性のプラスミノーゲンアクチ
ベーター阻害物質ＰＡＩ−１も炎症によりダウンレギュ
レートされることが認められたので、プラスミノーゲン
アクチベーター（特にウロキナーゼ型プラスミノーゲン
アクチベーター）の阻害薬を炎症による創傷治癒障害の
処置に使用できる。
【００４１】クラスター３：３３７プロフィール このクラスターも常在性炎症細胞、たとえばマスト細胞
および樹状細胞により抑制される初期創傷治癒遺伝子を
含む。このクラスターの遺伝子には、フィブロネクチン
が含まれる。これは創傷修復の最も初期の足場物質であ
ることが知られている。常在性炎症細胞によるフィブロ
ネクチン合成抑制を克服する薬剤は、創傷治癒障害の処
置に有用であろう。より具体的には、線維芽細胞増殖因
子（ＦＧＦ）受容体のアゴニストおよびＲＯＲアルファ
１核ホルモン受容体のアゴニストを、炎症による創傷治
癒障害の処置に使用できる。
【００４２】５．瘢痕化に関連する遺伝子 ＴＧＦ−βは瘢痕化および線維化を支配する主要因子で
あることが知られており、ＴＧＦ−βをアクティブプロ
フィールとして用いて６種類の遺伝子のクラスターが同
定された（図２ｅ、表６参照）。したがってこれらはそ
れぞれ瘢痕化および線維化に関連することが示唆され
る。
【００４３】これらの遺伝子の活性および／または発現
生成物量を低下させるための種々の手段を、瘢痕化、線
維症、血管形成術後再狭窄、乾癬、腹腔・関節および靭
帯の外傷／外科後癒着、良性前立腺肥大、緑内障、また
は末梢神経傷害など、創傷治癒反応過剰を特色とする疾
病または障害の処置に使用できる。そのような手段に
は、ＴＧＦ−βとクラスタリングする受入れ番号のいず
れかの配列を含む遺伝子によりコードされるタンパク質
のいずれかに対する阻害薬もしくはアンタゴニスト、ま
たは抗体；あるいはＴＧＦ−βとクラスタリングする受
入れ番号のいずれかの配列を含むいずれかの遺伝子に対
するアンチセンスオリゴヌクレオチドもしくはリボザイ
ム、またはそれらの遺伝子の転写もしくは翻訳をダウン
レギュレートする化合物が含まれる。限定ではない例を
図３に示す。
【００４４】
【表１】
【００４５】
【００４６】
【００４７】
【００４８】
【００４９】
【００５０】
【００５１】
【００５２】
【００５３】
【００５４】
【００５５】
【００５６】
【００５７】
【００５８】
【００５９】
【００６０】
【００６１】
【００６２】
【００６３】
【００６４】
【００６５】
【００６６】
【００６７】
【００６８】
【００６９】
【００７０】
【００７１】
【００７２】
【００７３】
【００７４】
【００７５】
【００７６】
【００７７】
【００７８】
【００７９】
【００８０】
【００８１】
【００８２】
【００８３】
【００８４】
【００８５】
【００８６】
【００８７】
【００８８】
【００８９】
【００９０】
【００９１】
【００９２】
【００９３】
【００９４】
【００９５】
【００９６】
【００９７】
【００９８】
【００９９】
【０１００】
【０１０１】
【０１０２】
【０１０３】
【０１０４】
【０１０５】
【０１０６】
【０１０７】
【０１０８】
【０１０９】
【０１１０】
【０１１１】
【０１１２】
【０１１３】
【０１１４】
【０１１５】
【０１１６】
【０１１７】
【０１１８】
【０１１９】
【０１２０】
【０１２１】
【０１２２】
【０１２３】
【０１２４】
【０１２５】
【０１２６】
【０１２７】
【０１２８】
【０１２９】
【０１３０】
【０１３１】
【０１３２】
【０１３３】
【０１３４】
【０１３５】
【０１３６】
【０１３７】
【０１３８】
【０１３９】
【０１４０】
【０１４１】
【０１４２】
【０１４３】
【０１４４】
【０１４５】
【０１４６】
【０１４７】
【０１４８】
【０１４９】
【０１５０】
【０１５１】
【０１５２】
【０１５３】
【０１５４】
【０１５５】
【０１５６】
【０１５７】
【０１５８】
【０１５９】
【０１６０】
【０１６１】
【０１６２】
【０１６３】
【０１６４】
【０１６５】
【０１６６】
【０１６７】
【０１６８】
【０１６９】
【０１７０】
【０１７１】
【０１７２】
【０１７３】
【０１７４】
【０１７５】
【０１７６】
【０１７７】
【０１７８】
【０１７９】
【０１８０】
【０１８１】
【表２】
【０１８２】
【表３】
【０１８３】
【表４】
【０１８４】
【表５】
【０１８５】
【０１８６】
【表６】
【０１８７】配列情報 ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１〜１２はクラスター２および７
中にみられる、ハツカネズミ由来の発現配列タグ（ＥＳ
Ｔ）（ｍＲＮＡ）に相当するＤＮＡ配列である。これら
のＥＳＴをコードする遺伝子は、初期創傷治癒反応に重
要なタンパク質をコードする。
【０１８８】ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３〜２９はクラス
ター５および６中にみられる、ハツカネズミ由来の発現
配列タグ（ｍＲＮＡ）に相当するＤＮＡ配列である。こ
れらのＥＳＴをコードする遺伝子は炎症反応に関与し、
創傷治癒には不必要である。
【０１８９】ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０〜３９はクラス
ター２０中にみられる、ハツカネズミ由来の発現配列タ
グ（ｍＲＮＡ）に相当するＤＮＡ配列である。これらの
ＥＳＴをコードする遺伝子は創傷治癒の後期進行期に重
要なタンパク質をコードし、すなわち治癒反応の終止、
修復組織の成熟およびリモデリングに関与する遺伝子で
ある。
【０１９０】下記のリストには配列番号、続いて受入れ
番号、次いでＡｆｆｉｍｅｔｒｉｘ参照番号を挙げる。
【０１９１】
【化１】
【０１９２】
【０１９３】
【０１９４】
【０１９５】
【０１９６】
【０１９７】
【０１９８】
【配列表】 SEQUENCE LISTING <110> Pfizer Inc (US, JP, CA, EP except EP(UK)) Pfizer Ltd (EP(UK)) <120> Wound Healing Biomarkers <130> PCS 22024 <150> GB0114869.1 <151> 2001-06-18 <150> US60/305346 <151> 2001-07-13 <160> 39 <170> FastSEQ for Windows（登録商標） Version 4.0 <210> 1 <211> 234 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 1 tttttttttt tttttttgaa gttagaaaag tcttttaagt ttttaaatta aaattgcacc 60 ctggtgcgat gactctaatt tgggaactca atccaaaggc agactctcct gagtgctggt 120 cctctggcct ggacacacag agactgggag cctgtcggac agttagaaca gggaaggggc 180 agaagcaccc acatcagagg gcagccaagt cttgacatct acctggtgac aagg 234 <210> 2 <211> 356 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 2 ttgaaccgcg ggcggcctgg gctccttctg ccatggcccc cgcgctcagg tccttgctgt 60 cgccacggac tttactgctg ctgctgctga gcctggcgct gctgggcgcc gccgagcccg 120 ccaccgggag cgctgtcccc gctcagagcc gcccgtgcgt ggattgccac gagtttgaat 180 tcatgcagcg cgcccttcag gacctacgga aaaccgccta cagcctggac gcacggacgg 240 agaccctcct gctgcaggct gagcgccggg ctctgtgtgc ctgctggcca gctggacgct 300 gaagatcttt ggccagtgat attccttgtc aataaatgcc tgctagcatg ccgnga 356 <210> 3 <211> 296 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 3 tttttttttt tttttggttt tagcagtatg tttttattta gggaacacag tatttgcaat 60 agttctgaca gccgtaaggc cctccatttt actagctgtt tgctttgcaa taaaatagcc 120 agaaattctg atatcaacat taataggata tttcttcatg caggttgtag gagtatatac 180 attgtataac actgaagaaa ttaatacata tgtacattat ttacatagta actatttatt 240 gtaaatagaa atgttttcta agataaaaag aaatcacaac atggtttctg gtctgt 296 <210> 4 <211> 434 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 4 gtctgtaaaa atctgtttaa taaatataca tcttagaagt accaaaataa ttaccaacaa 60 aatacaacat atacaacatt tacaagaagg cgacacagac cttagttggg ggcgactttt 120 aagcacatgc cactgaacac ctggctctta catgggagga cacactgggc tcacttacta 180 ggtctatggt ggttcaatca aaagcacaat aaataaaacg tggtcctttc attaggttct 240 ggaaaatcac ctcccccccc cccaaaaaaa atcccacaaa catgaacctt aagagacatt 300 ttctttgaat ttcagtgatc tgtttccccg gatttcacaa agacaacagc cgaatcaccc 360 cagtaaaatg cctgggtcta ggcgctgtgt ggtgtggtgc taagtatacc 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238 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 32 aattcgtcga catggcacag cttcctccct aggcgtgaga ctccggctcc ttcactatga 60 gacttctagc cctttccggt ctgctctgca tgctgctcct ctgtttctgc attttctcct 120 cagaagggag aagacatcct gccaagtcct tgaaactcag gcgctgctgt cacctatctc 180 ctagatccaa gctgacaacc tggaaaggaa accacacaag gccctgcaga ctctgcag 238 <210> 33 <211> 383 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 33 tttttttttt tttttttgat taatcatgta tttattttag ttcagttaaa acaaacatac 60 attgtttcat tgaaaccggt gtagcattta ctctctgcca acaggccaca gaggcatgtt 120 ggcctctaac agtacagctg ggacatttac actatataca tacaaggagt cctctttcat 180 tgagatcaca cttgacatgt taccaaatag ccatgtggta gctactgcat tttgaaaatt 240 tagacctcat ttaaagcttt agattatctg aacttaagtt gatgtccaac cagtttattg 300 caaatacaat ttaaacaagt tattttcaat tttagtatta tacacaatgt caatttctta 360 agattgaatt ctctgtacaa gta 383 <210> 34 <211> 249 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 34 tttttttttt tttttttgac cacacagaca tggagttacc aattgtagaa atcgaaaaaa 60 ttggcatcaa ctctcgaagt cagagtgaac tcttgcctgc 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acataagaag tctgtacaaa aagctagatt tgatactctc aaaaagtgaa 180 gggtcctaca acagcataga gaaataattt aatgccttcc agaacagaac tccagctctg 240 tggaggtttt cctattctat gggggcagat ctcatgccaa cccacagagc aggcgcttcc 300 acctcctatc cgtttatgcg gtagttttca tggatttccg gccggcctcg tgccg 355 <210> 37 <211> 217 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 37 atgttgaaaa atcttattta ttttcttaat taaaaagaag tatatttgtg ttaaatttag 60 aatatttagc tttccattga tcttcccaat acttgtcaga tagatactaa tagtgctcag 120 aactgtgaaa gttaatatcc aataccatat tttctaagaa gaccctcaag gcattgggga 180 ttttaattta aaaataaaag aattttaatt agcattg 217 <210> 38 <211> 362 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 38 tttttttttt tttttttgaa aaagaaattt tttgccttta ttagaatggc attaggcctt 60 aaatatgcca attttggtaa tcacattatt gttttaataa gaaacgactc tacagaattg 120 caatactggt ccaacagtct tgtccttctt ttaaagcaag aaacagaatg taagtaacca 180 gaaagcaggg caggcatcgg ctaacccagg agactagctt cttagatcca agcatttgca 240 gagagaaccg ttgggctggg gaggggtgga gcagctcgag ataactggaa cccagagtgt 300 gcgccaagtc ccatgaggct gcttgttgaa ctcatctttt ccttggtcac attgtttccc 360 tc 362 <210> 39 <211> 280 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 39 tttttttttt tttttttcaa gagaaaatag gatttattta tcacatttga gatgaacaca 60 caggactgtc ccagaaatct tttacatata tattattgat agattggatt tattcagcat 120 acagaaaaag caaagcctgc cataagacac ttccctcttg agaacagcaa gatgtcaggc 180 agtgtctgta agttttcacc acgggaattc acattgagca aaaagaccgg gctcacaggt 240 ccgttcccag gtcctgctgc ttctatttca aaggctttca 280
【図面の簡単な説明】
【図１−１】図１−１は、クラスター１〜２０のプロフ
ィールである。
【図１−２】図１−２は、クラスター１〜２０のプロフ
ィールである。
【図１−３】図１−３は、クラスター１〜２０のプロフ
ィールである。
【図１−４】図１−４は、クラスター１〜２０のプロフ
ィールである。
【図１−５】図１−５は、クラスター１〜２０のプロフ
ィールである。
【図２ａ】図２ａは、特異的な関連遺伝子をアクティブ
プロフィールとして用いたクラスターのプロフィールで
ある。
【図２ｂ】図２ｂは、特異的な関連遺伝子をアクティブ
プロフィールとして用いたクラスターのプロフィールで
ある。
【図２ｃ】図２ｃは、特異的な関連遺伝子をアクティブ
プロフィールとして用いたクラスターのプロフィールで
ある。
【図２ｄ】図２ｄは、特異的な関連遺伝子をアクティブ
プロフィールとして用いたクラスターのプロフィールで
ある。
【図２ｅ】図２ｅは、特異的な関連遺伝子をアクティブ
プロフィールとして用いたクラスターのプロフィールで
ある。
【図３−１】図３−１は、ＤＮＡマイクロアレイとマク
ロファージのないＰＵ．１ノックアウトを使用した創傷
治癒の遺伝子的コントロールの詳細な解析である。
【図３−２】図３−２は、ＤＮＡマイクロアレイとマク
ロファージのないＰＵ．１ノックアウトを使用した創傷
治癒の遺伝子的コントロールの詳細な解析である。
【図３−３】図３−３は、ＤＮＡマイクロアレイとマク
ロファージのないＰＵ．１ノックアウトを使用した創傷
治癒の遺伝子的コントロールの詳細な解析である。
【図３−４】図３−４は、ＤＮＡマイクロアレイとマク
ロファージのないＰＵ．１ノックアウトを使用した創傷
治癒の遺伝子的コントロールの詳細な解析である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 13/08 13/08 13/10 13/10 17/02 17/02 17/06 17/06 19/02 19/02 25/00 25/00 27/06 27/06 Ｃ０７Ｋ 14/47 Ｃ０７Ｋ 14/47 Ｃ１２Ｑ 1/02 Ｃ１２Ｑ 1/02 1/68 Ａ 1/68 Ｚ Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｚ Ｇ０１Ｎ 33/15 33/50 Ｐ 33/50 Ｚ Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ (72)発明者 クレア・ミッチェル・ジョンソン イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・グローバル・リサー チ・アンド・ディベロプメント (72)発明者 リサ・クーパー イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・グローバル・リサー チ・アンド・ディベロプメント (72)発明者 ポール・マーティン イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・グローバル・リサー チ・アンド・ディベロプメント Ｆターム(参考） 2G045 AA20 AA29 AA40 CB09 CB17 DA12 DA13 DA14 4B024 AA01 AA11 CA02 CA09 CA12 4B063 QA05 QQ02 QQ53 QR36 4C084 AA13 AA16 CA17 CA18 CA23 DC50 NA14 ZA012 ZA332 ZA362 ZA592 ZA682 ZA812 ZA822 ZA892 ZA962 4H045 AA10 AA30 BA09 CA40 EA22 EA26 EA28 EA50

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 配列番号１乃至３９のいずれかひとつの
    配列を含む遺伝子。
  2. 【請求項２】 配列番号３２に記載の配列を含む遺伝
    子。
  3. 【請求項３】 配列番号１９に記載の配列を含む遺伝
    子。
  4. 【請求項４】 請求項１乃至３のいずれか一項に記載の
    遺伝子によってコードされる、分離および精製されたタ
    ンパク質。
  5. 【請求項５】 請求項１乃至３のいずれか一項記載の遺
    伝子あるいは請求項４記載のタンパク質のヒト相同体。
  6. 【請求項６】 請求項１乃至３のいずれか一項あるいは
    請求項５記載の遺伝子由来のバイオマーカー。
  7. 【請求項７】 創傷の処置、または創傷治癒反応過剰も
    しくは障害を特色とする状態の処置に有用な化合物の同
    定方法であって、 クラスター２、７、１１、１６もしくは２０中の受入れ
    番号のいずれかにより同定される配列またはその哺乳動
    物相同配列を含む１以上の遺伝子によりコードされるタ
    ンパク質と化合物を接触させる工程、 該タンパク質への該化合物の特異的結合を検出する工程
    を含む方法。
  8. 【請求項８】 炎症の処置または軽減に有用な化合物の
    同定方法であって、 クラスター５もしくは６中の受入れ番号により同定され
    る配列またはその哺乳動物相同配列を含む遺伝子により
    コードされるタンパク質と化合物を接触させる工程、 該タンパク質への該化合物の特異的結合を検出する工程
    を含む方法。
  9. 【請求項９】 瘢痕化、線維症、血管形成術後再狭窄、
    乾癬、腹腔・関節および靭帯の外傷／外科後癒着、良性
    前立腺肥大、緑内障、または末梢神経傷害など、創傷治
    癒反応過剰を特色とする疾病または障害の処置に使用す
    るための、クラスター２、７、１１、１６もしくは２０
    中の受入れ番号のいずれかにより同定される配列または
    その哺乳動物相同配列を含む遺伝子によりコードされる
    タンパク質のアンタゴニストまたは阻害薬。
  10. 【請求項１０】 瘢痕化、線維症、血管形成術後再狭
    窄、乾癬、腹腔・関節および靭帯の外傷／外科後癒着、
    良性前立腺肥大、緑内障、または末梢神経傷害など、創
    傷治癒反応過剰を特色とする疾病または障害の処置のた
    めの医薬の製造における、クラスター２、７、１１、１
    ６もしくは２０中の受入れ番号のいずれかにより同定さ
    れる配列またはその哺乳動物相同配列を含む遺伝子によ
    りコードされるタンパク質のアンタゴニストまたは阻害
    薬の使用。
  11. 【請求項１１】 瘢痕化、線維症、血管形成術後再狭
    窄、乾癬、腹腔・関節および靭帯の外傷／外科後癒着、
    良性前立腺肥大、緑内障、または末梢神経傷害など、創
    傷治癒反応過剰を特色とする疾病または障害の処置方法
    であって、その処置を必要とする哺乳動物に、療法有効
    量の、クラスター２、７、１１、１６もしくは２０中の
    受入れ番号のいずれかにより同定される配列またはその
    哺乳動物相同配列を含む遺伝子によりコードされるタン
    パク質のアンタゴニストまたは阻害薬を投与することを
    含む方法。
  12. 【請求項１２】 慢性皮膚潰瘍、口腔粘膜嚢胞、気腫、
    胃腸（ＧＩ）管の潰瘍性疾患、または膀胱炎など、治癒
    反応障害を特色とする疾病または障害の処置に使用する
    ための、クラスター２、７、１１、１６もしくは２０中
    の受入れ番号のいずれかにより同定される配列またはそ
    の哺乳動物相同配列を含む遺伝子によりコードされるタ
    ンパク質のアゴニストまたは活性化薬。
  13. 【請求項１３】 慢性皮膚潰瘍、口腔粘膜嚢胞、気腫、
    胃腸（ＧＩ）管の潰瘍性疾患、または膀胱炎など、治癒
    反応障害を特色とする疾病または障害の処置のための医
    薬の製造における、クラスター２、７、１１、１６もし
    くは２０中の受入れ番号のいずれかにより同定される配
    列またはその哺乳動物相同配列を含む遺伝子によりコー
    ドされるタンパク質のアゴニストまたは活性化薬の使
    用。
  14. 【請求項１４】 慢性皮膚潰瘍、口腔粘膜嚢胞、気腫、
    胃腸（ＧＩ）管の潰瘍性疾患、または膀胱炎など、治癒
    反応障害を特色とする疾病または障害の処置方法であっ
    て、その処置を必要とする哺乳動物に、療法有効量の、
    クラスター２、７、１１、１６もしくは２０中の受入れ
    番号のいずれかにより同定される配列またはその哺乳動
    物相同配列を含む遺伝子によりコードされるタンパク質
    のアゴニストまたは活性化薬を投与することを含む方
    法。
  15. 【請求項１５】 炎症の処置または予防のための、クラ
    スター５もしくは６中の受入れ番号により同定される配
    列またはその哺乳動物相同配列を含む遺伝子によりコー
    ドされるタンパク質のアンタゴニストまたは阻害薬。
  16. 【請求項１６】 炎症の処置または予防のための医薬の
    製造における、クラスター５もしくは６中の受入れ番号
    により同定される配列またはその哺乳動物相同配列を含
    む遺伝子によりコードされるタンパク質のアンタゴニス
    トまたは阻害薬の使用。
  17. 【請求項１７】 炎症の処置または予防方法であって、
    その処置を必要とする哺乳動物に、療法有効量の、クラ
    スター５もしくは６中の受入れ番号により同定される配
    列またはその哺乳動物相同配列を含む遺伝子によりコー
    ドされるタンパク質のアンタゴニストまたは阻害薬を炎
    症の処置または予防のために投与することを含む方法。
  18. 【請求項１８】 哺乳動物において創傷修復を調べる方
    法であって、 １以上の時点で創傷組織試料を採取する工程 該試料からｍＲＮＡを単離する工程 該時点または各時点について、クラスター２、７、１
    １、１６もしくは２０に属する受入れ番号のいずれかの
    配列またはその相同配列を含む１以上の遺伝子からのｍ
    ＲＮＡ発現レベルを測定する工程 その時点の創傷組織試料からの該遺伝子または各遺伝子
    のｍＲＮＡ発現レベルと非創傷組織から採取した対照ｍ
    ＲＮＡ試料の遺伝子のｍＲＮＡ発現レベルを比較する工
    程 そして該遺伝子または各遺伝子のｍＲＮＡ発現レベルが
    非創傷皮膚から採取した対照試料と比較して創傷組織試
    料において異なるかを判定する工程を含む方法。
  19. 【請求項１９】 創傷治癒反応障害を伴う哺乳動物の同
    定方法であって、 被験対象から組織試料を採取する工程 該試料からｍＲＮＡを単離する工程 該時点または各時点について、クラスター２、７、１
    １、１６もしくは２０に属する受入れ番号のいずれかの
    配列を含む１以上の遺伝子からのｍＲＮＡ発現レベルを
    測定する工程 被験対象において検出したｍＲＮＡ発現レベルと正常な
    創傷治癒反応を伴う対照対象の該遺伝子または各遺伝子
    のｍＲＮＡ発現レベルを比較する工程であって、その際
    １以上の遺伝子のｍＲＮＡ発現レベルに差があれば被験
    対象が創傷治癒反応障害を伴うことを示すものであるを
    含む方法。
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