CN105849558B - 醛分解酶活性基因型判断方法、扁平上皮癌发生危险度判断方法、扁平上皮癌发生危险度判断装置及程序 - Google Patents
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Abstract
在受试者摄取乙醇后，采集受试者的呼气，测定该呼气中的乙醛浓度和乙醇浓度。由该测定值算出乙醛浓度与乙醇浓度之比。基于该比，来判断受试者的醛分解酶活性基因型及扁平上皮癌发生危险度。
Description
技术领域
本发明涉及判断受试者的醛分解酶活性基因型的方法、通过判断醛分解酶活性基因型来判断扁平上皮癌发生的危险度的方法、用于判断扁平上皮癌发生的危险度的判断装置，及程序。
背景技术
近年来，酒精与各种疾病的关系逐渐明了。特别是，过度的酒精摄取与发生癌的危险度的关系逐渐明了。
例如，根据日本专利第3790792号(以下，称为文献1)，在头颈部与食道这两处出现扁平上皮癌症状的患者，大多在食道粘膜上出现多发异型上皮的症状。这种多发异型上皮，仅见于嗜好酒精的患者。由此可知，扁平上皮癌与酒精摄取之间有相关性。
进一步的，患者的基因，若同时具有决定醇脱氢酶(ADH)的构造的基因型之一的ADH3-2等位基因和决定醛脱氢酶(ALDH)构造的基因型之一的ALDH2-2等位基因这两者，则该患者易于出现多发异型上皮的症状。因此，通过基因检测，能够判断扁平上皮癌发生的危险度。
但是，由于使用从患者采集的血液来进行基因检测需要很长时间，且费用高，因此只有一部分人群能够接受基因检测。另外，若进行基因检测，则有可能发生伦理上的问题。因此，需要一种能够在短时间内、低价、且简便地判断扁平上皮癌发生的危险度的检测方法。如果有这样的检测方法，通过节制饮酒及禁止饮酒的指导能够使扁平上皮癌难以发生，或者通过督促患者定期进行内窥镜检查，从而能够在早期发现扁平上皮癌。
作为简便地判断患者扁平上皮癌发生的危险度的方法，例如，可列举将含有酒精的布与患者的皮肤接触一定时间后确认皮肤颜色变化的斑贴试验，以及在患者饮酒后确认患者的面部是否泛红的脸红(Flushing)问诊法。但是，斑贴试验及脸红(Flushing)问诊法相比基因检测准确度低。
另外，在文献1中，提出了利用摄取酒精后的呼气中的醛浓度和基因型的组合之间的相关性，来判断扁平上皮癌发生危险度的方法。在文献1所公开的方法中，在摄取一定量的一定浓度的酒精后，测定呼气中的乙醛浓度随时间的变化，在发现乙醛浓度急剧上升的情况下、随时间的经过而乙醛浓度的减少度小的情况下，判断具有ADH3-2等位基因和ALDH2-2等位基因的组合，判并断扁平上皮癌发生的危险度高。
但是，需要一种准确度更高的，在短时间内，且低价地判断扁平上皮癌发生危险度的方法。
发明内容
鉴于以上背景，本发明的目的在于提供一种能够以高准确度判断受试者的醛分解酶活性基因型的醛分解酶活性基因型判断方法、能够以高准确度判断扁平上皮癌发生的危险度的扁平上皮癌发生危险度判断方法、用于判断扁平上皮癌发生危险度的判断装置，及程序。
本发明的醛分解酶活性基因型判断方法，包括：
测定摄取了乙醇的受试者的呼气中的乙醛浓度和乙醇浓度的步骤；
算出上述乙醛浓度与上述乙醇浓度之比的步骤；
基于上述比来判断上述受试者的醛分解酶活性基因型的步骤。
优选地，上述摄取了乙醇的受试者的呼气含有终末呼气。
优选地，在基于上述比来判断上述受试者的醛分解酶活性基因型的步骤中，比较上述比与阈值，
在上述比小于上述阈值的情况下，判断上述受试者的醛分解酶活性基因型为ALDH2活性型，
在上述比大于上述阈值的情况下，判断上述受试者的醛分解酶活性基因型为ALDH2低活性型或ALDH2非活性型。
优选地，上述摄取了乙醇的受试者的呼气为上述受试者在一次呼吸中的呼气。
优选地，上述摄取了乙醇的受试者的呼气为上述受试者的规定时间内的全部呼气。
本发明的扁平上皮癌发生危险度判断方法，包括：
测定摄取了乙醇的受试者的呼气中含有的乙醛浓度和乙醇浓度的步骤；
算出上述乙醛浓度与上述乙醇浓度之比的步骤；
基于上述比来判断上述受试者的扁平上皮癌发生的危险度的步骤。
优选地，上述摄取了乙醇的受试者的呼气含有终末呼气。
优选地，在基于上述比来判断上述受试者的醛分解酶活性基因型的步骤中，比较上述比与阈值，
在上述比小于上述阈值的情况下，判断上述受试者的醛分解酶活性基因型为ALDH2活性型，
在上述比大于上述阈值的情况下，判断上述受试者的醛分解酶活性基因型为ALDH2低活性型或ALDH2非活性型，
在判断上述受试者的醛分解酶活性基因型为ALDH2低活性型或ALDH2非活性型的情况下，判断上述受试者的扁平上皮癌发生的危险度高，
在判断上述受试者的醛分解酶活性基因型为ALDH2活性型的情况下，判断上述受试者的扁平上皮癌发生的危险度低。
优选地，在基于上述比来判断上述受试者的醛分解酶活性基因型的步骤中，比较上述比与阈值，
在上述比大于上述阈值的情况下，判断上述受试者的扁平上皮癌发生的危险度高，
在上述比小于上述阈值的情况下，判断上述受试者的扁平上皮癌发生的危险度低。
优选地，上述摄取了乙醇的受试者的呼气为上述受试者在一次呼吸中的呼气。
优选地，上述摄取了乙醇的受试者的呼气为上述受试者的规定时间内的全部呼气。
本发明的扁平上皮癌发生危险度判断装置，具备：
构成为测定受试者的呼气中的乙醛浓度和乙醇浓度的测定装置；
构成为算出通过上述测定装置测定的上述乙醛浓度与上述乙醇浓度之比，并基于上述比来判断上述受试者的扁平上皮癌发生的危险度的控制器；
构成为输出上述控制器判断出的上述受试者的扁平上皮癌发生的危险度的输出装置。
优选地，具备构成为展示按顺序引导上述扁平上皮癌发生危险度判断装置的操作步骤的信息的通知装置。
优选地，上述控制器构成为，
比较上述比与阈值，
在上述比大于上述阈值的情况下，判断上述受试者的扁平上皮癌发生的危险度高，
在上述比小于上述阈值的情况下，判断上述受试者的扁平上皮癌发生的危险度低。
本发明的程序，可在计算机上实现扁平上皮癌发生危险度判断装置所具备的控制器的功能。本发明，不仅限于程序，也可以是存储了该程序的能够被计算机读取的存储介质。另外，本发明可以是通过计算机载入该程序，在计算机上执行实现作为上述控制器的功能的程序命令的计算机程序产品。
附图说明
图1是表示本发明的一个实施方式所涉及的扁平上皮癌发生危险度判断装置的概略图。
图2是表示试验1的试验结果的图。
图3是表示试验2的试验结果的图。
图4是表示试验3的试验结果的图。
图5是表示参考试验的试验结果的图。
具体实施方式
以下，对达成本发明的研究结果进行说明。
根据发明人的研究结果，可知在身体中容易累积乙醛的人，扁平上皮癌发生的危险度高。
在身体中累积乙醛的容易程度，受将乙醇分解为乙醛的酶及将乙醛分解为乙酸的酶(醛脱氢酶，以下称为ALDH)影响。在身体中累积乙醛的容易程度，特别是与作为ALDH的一种的，分解低浓度醛的ALDH2的活性相关。
该ALDH2的活性，与决定ALDH2的构造的基因型(以下，称为醛分解酶活性基因型)相关。在醛分解酶活性基因型中，存在对应高活性的ALDH2的ALDH2-1等位基因(ALDH2*1/2*1，以下表示为ALDH2活性型)、对应低活性的ALDH2的ALDH2-2等位基因(ALDH2*1/2*2，以下表示为ALDH2低活性型)以及对应非活性的ALDH2的ALDH2-2等位基因(ALDH2*2/2*2，以下表示为ALDH2非活性型)这三种。
根据发明人的进一步的研究结果，可知在醛分解酶活性基因型为ALDH2低活性型或ALDH2非活性型的情况下，与其为ALDH2活性型的情况相比，在头颈部及食道上扁平上皮癌发生的危险度高。由此，能够通过判断醛分解酶活性基因型来判断受试者的扁平上皮癌发生的危险度。
在醛分解酶活性基因型为ALDH2低活性型或ALDH2非活性型的情况下，由于醛难以被分解，因此摄取乙醇后的受试者的呼气中的醛浓度有增高的趋势。
但是，身体对乙醇的吸收速度及从乙醇向乙醛的分解速度，根据个体差异和身体状况会产生误差。因此，仅从乙醛浓度，无法正确判断醛分解酶活性基因型。
于是，为了找到更准确的判断方法，发明人进行了深入研究的结果，可知摄取了乙醇的受试者的呼气中的乙醛浓度与乙醇浓度之比，与受试者的醛分解酶活性基因型相关，乙醛浓度与乙醇浓度之比越小，乙醛越容易被分解。因此，发明人发现通过求出该比，能够判断醛分解酶活性基因型。
进一步的，发明人让预先判明醛分解酶活性基因型的多个受试者摄取一定量的酒精后，采集受试者的呼气，算出其呼气中的乙醛浓度与乙醇浓度之比。其结果是，发现醛分解酶活性基因型为ALDH2活性型的情况下比的范围，与其为ALDH2低活性型或ALDH2非活性型的情况下比的范围，几乎不重叠。
若基于上述研究结果，则能够设定用于判断醛分解酶活性基因型的乙醛浓度与乙醇浓度之比的阈值。在醛分解酶活性基因型的判断中，在摄取了乙醇的受试者的呼气中的乙醛浓度与乙醇浓度之比小于阈值的情况下，可以判断受试者的醛分解酶活性基因型为ALDH2活性型。而在摄取了乙醇的受试者的呼气中的乙醛浓度与乙醇浓度之比大于设定的阈值的情况下，可以判断受试者的醛分解酶活性基因型为ALDH2低活性型或ALDH2非活性型。
<醛分解酶活性基因型判断方法>
以下，对本实施方式所涉及的醛分解酶活性基因型判断方法的一个例子进行说明。
本实施方式所涉及的醛分解酶活性基因型判断方法，包括：测定摄取了乙醇的受试者的呼气中的乙醛浓度和乙醇浓度的步骤(以下，称为步骤(a))；算出乙醛浓度与乙醇浓度之比的步骤(以下，称为步骤(b))；基于该比来判断受试者的醛分解酶活性基因型的步骤(以下，称为步骤(c))。
首先，受试者摄取一定量的乙醇。受试者摄取的乙醇在受试者体内被分解成乙醛。乙醇被分解成乙醛需要一定程度的时间。因此，优选在受试者摄取乙醇之后经过一定时间时采集受试者的呼气。
受试者摄取的乙醇的量优选在0.2-1.0g的范围内。在受试者摄取的乙醇的量在0.2g以上的情况下，可确保受试者的醛分解酶活性基因型的判断的良好的准确度。在受试者摄取的乙醇的量在1.0g以下的情况下，受试者难以由于摄取的乙醇而醉酒。受试者摄取的乙醇的量特别优选为0.5g。受试者，例如经口摄取含有一定量的乙醇的水等。
优选在摄取乙醇后，采集呼气前，受试者进行漱口。若受试者的口腔内有龋齿等，则会在口腔内产生乙醛，因此存在无法以高准确度测定呼气中的乙醛浓度的问题。但是，通过进行漱口，能够减少由于龋齿等在口腔内产生的乙醛。
接着，采集摄取了乙醇的受试者的呼气。该呼气，优选为受试者在一次呼吸中的呼气。例如，在受试者摄取乙醇后经过一定时间时，采集受试者在一次呼吸中的呼气。在这种情况下，优选以受试者摄取乙醇的时刻为起点，在经过1-2分钟的范围内的时间时，采集受试者的呼气。该呼气，可以不是终末呼气，但是优选含有终末呼气，特别优选只含有终末呼气。终末呼气是指受试者在一次呼吸的呼气中，除去了初期吐出的部分的呼气。在呼气中，在初期吐出的部分中，混合有存在于受试者的呼吸道空间(死腔)内的大气。因此，通过去除初期吐出的部分，能够更准确地测定受试者的呼气中的乙醛浓度及乙醇浓度。
另外，在采集摄取了乙醇的受试者的呼气的情况下，该呼气，优选为受试者的规定时间内的全部呼气。例如，采集以受试者摄取乙醇后经过一定时间的时刻为起点的、规定时间的全部呼气。在这种情况下，例如，优选采集以受试者摄取乙醇后经过30秒-2分钟的范围内的时间后的时刻为起点的、1分30秒以上的全部呼气。特别优选采集以受试者摄取乙醇后经过30秒的时刻为起点的、1分30秒内的全部呼气。该呼气，优选含有终末呼气，但是可以不是仅有终末呼气。这是因为，在采集受试者的规定时间的全部呼气的情况下，由于相对于该呼气中的初期吐出的部分终末呼气的比例大，因此即使不是仅有终末呼气，也不会给测定带来很大影响。
接着，测定摄取了乙醇的受试者的呼气中的乙醛浓度和乙醇浓度(步骤(a))。
接着，基于在步骤(a)中的测定的乙醛浓度及乙醇浓度，算出乙醛浓度与乙醇浓度之比(步骤(b))。
接着，基于在步骤(b)中算出的乙醛浓度与乙醇浓度之比，判断受试者的醛分解酶活性基因型(步骤(c))。
在步骤(c)中，例如，将乙醛浓度与乙醇浓度之比和预先设定的阈值比较。在该比小于阈值的情况下，可以判断受试者的醛分解酶活性基因型为ALDH2活性型。而在该比大于阈值的情况下，可以判断受试者的醛分解酶活性基因型为ALDH2低活性型或ALDH2非活性型。在该比与阈值相同的情况下，既可以判断受试者的醛分解酶活性基因型为ALDH2活性型，也可以判断其为ALDH2低活性型或ALDH2非活性型，但是特别优选判断其为ALDH2低活性型或ALDH2非活性型。
阈值，例如按以下方式决定。首先，决定乙醇的摄取量、由摄取乙醇到采集呼气之间的时间等的呼气采集的条件。接着，让多个预先判明醛分解酶活性基因型的人摄取乙醇，按照决定的条件采集呼气，算出该呼气中的乙醛浓度与乙醇浓度之比。基于算出的比，算出在醛分解酶活性基因型为ALDH2活性型的情况下比的范围，和在其为ALDH2低活性型或ALDH2非活性型的情况下比的范围。可以将这两个范围之间的边界值作为阈值。
另外，在步骤(c)中的由乙醛浓度与乙醇浓度之比，判断受试者的醛分解酶活性基因型，包括：通过与由乙醛浓度与乙醇浓度之比，判断受试者的醛分解酶活性基因型实质上相同的方法，来判断受试者的醛分解酶活性基因型。例如，在步骤(c)中，可以将乙醛浓度与乙醇浓度之比的倒数与预先设定的阈值的倒数进行比较。在这种情况下，若比的倒数小于阈值的倒数，则可以判断受试者的醛分解酶活性基因型为ALDH2低活性型或ALDH2非活性型。而若比的倒数大于阈值的倒数，则可以判断受试者的醛分解酶活性基因型为ALDH2活性型。
通过上述醛分解酶活性基因型判断方法，不用进行基因检测等，就能够容易地且在短时间内，以高准确度判断受试者的醛分解酶活性基因型。
<扁平上皮癌发生危险度判断方法>
以下，对本实施方式所涉及的扁平上皮癌发生危险度判断方法的一个例子进行说明。
本实施方式所涉及的扁平上皮癌发生危险度判断方法，包括：测定摄取了乙醇的受试者的呼气中的乙醛浓度和乙醇浓度的步骤；算出乙醛浓度与乙醇浓度之比的步骤；基于该比来判断受试者的醛分解酶活性基因型的步骤(以下，称为步骤(d))。即，在本实施方式的扁平上皮癌发生危险度判断方法中，首先，通过与上述醛分解酶活性基因型判断方法中的步骤(a)相同的方法，测定摄取了乙醇的受试者的呼气中的乙醛浓度和乙醇浓度。接着，通过与上述醛分解酶活性基因型判断方法中的步骤(b)相同的方法，算出乙醛浓度与乙醇浓度之比。接着，基于该比，判断受试者的醛分解酶活性基因型。
在步骤(d)中，例如，将乙醛浓度与乙醇浓度之比，与预先设定的阈值进行比较。在该比小于阈值的情况下，判断受试者的醛分解酶活性基因型为ALDH2活性型。而在该比大于阈值的情况下，判断受试者的醛分解酶活性基因型为ALDH2低活性型或ALDH2非活性型。进一步的，在判断受试者的醛分解酶活性基因型为ALDH2低活性型或ALDH2非活性型的情况下，可以判断受试者的扁平上皮癌发生的危险度高。而在判断受试者的醛分解酶活性基因型为ALDH2活性型的情况下，可以判断受试者的扁平上皮癌发生的危险度低。即，通过与上述醛分解酶活性基因型判断方法中的步骤(c)相同的方法，判断受试者的醛分解酶活性基因型后，基于受试者的醛分解酶活性基因型，能够判断出受试者的扁平上皮癌发生的危险度。
另外，在其他的扁平上皮癌发生危险度判断方法中，通过在步骤(d)中，将受试者的呼气中的醛浓度与乙醇浓度之比和预先设定的阈值进行比较，能够直接判断受试者的扁平上皮癌发生的危险度。即，将在上述醛分解酶活性基因型判断方法的步骤(b)中算出的乙醛浓度与乙醇浓度之比，与预先设定的阈值进行比较，在该比大于阈值的情况下，可以判断受试者的扁平上皮癌发生的危险度高。而在该比小于阈值的情况下，可以判断受试者的扁平上皮癌发生的危险度低。另外，在该比与阈值相同的情况下，既可以判断受试者的扁平上皮癌发生的危险度为高，也可以判断其为低，但是更优选判断为高。
通过上述扁平上皮癌发生危险度判断方法，能够容易地且在短时间内，以高准确度判断受试者扁平上皮癌发生的危险度。
<扁平上皮癌发生危险度判断装置>
以下，对本实施方式的扁平上皮癌发生危险度判断装置1的一个例子，进行详细说明。
扁平上皮癌发生危险度判断装置1具备测定装置3、控制器4、输出装置5、输入装置6及通知装置7。在本实施方式的扁平上皮癌发生危险度判断装置1上，连接有呼气导入部2。
呼气导入部2构成为将受试者的呼气导入到扁平上皮癌发生危险度判断装置1内。测定装置3构成为测定从呼气导入部2导入到扁平上皮癌发生危险度判断装置1内的受试者的呼气中的乙醛浓度及乙醇浓度。控制器4构成为算出在测定装置3中测定的乙醛浓度与乙醇浓度之比，并基于该比判断受试者的扁平上皮癌发生的危险度。输出装置5构成为输出由控制器4判断的受试者的扁平上皮癌发生的危险度。输入装置6构成为接受操作者的操作，向控制器4发送用于使该控制器4动作的信号。
本实施方式中的测定装置3为具备分离柱31及与分离柱31连接的半导体气体传感器32的气相色谱仪。
如图1所示，在扁平上皮癌发生危险度判断装置1的分离柱31上连接有气体流路22，在气体流路22上连接有载气导入部21。
载气导入部21构成为向气体流路22供给载气。载气导入部21，例如可以是贮藏载气的气瓶或向气体流路22输送载气的气泵。
呼气导入部2经呼气导入流路23，在载气导入部21和分离柱31之间与气体流路22连接。呼气导入部2，例如是在呼气导入流路23上设置的开口。因此，受试者的呼气，从呼气导入部2通过呼气导入流路23供给到气体流路22。
在气相色谱仪中，供给到气体流路22中的受试者的呼气，与载气一起供给到分离柱31中。呼气及载气中含有的乙醛及乙醇，通过与分离柱31中设置的填充材料的相互作用而被分离。被分离的乙醛及乙醇被送入到半导体气体传感器32。半导体气体传感器32测定乙醛浓度及乙醇浓度，将与这些浓度相对应的浓度信号发送到控制器4。
另外，测定装置3不限于气相色谱仪，只要构成为测定呼气中含有的乙醛及乙醇的浓度就可以。测定装置3，例如可以是将气体检测管、涂覆有试剂的水晶振子或呼吸气体分析仪Breath Gas Analyzer(株式会社呼气生化学营养代谢研究所制造)改造成用于乙醛及乙醇的装置。
控制器4为按照程序实现以下说明的功能的计算机。计算机，作为主要的硬件要素，具备处理程序的处理器和接口用设备。这种计算机可以是一体地具备存储器和处理器的微型计算机或者分开具备存储器和处理器的结构等，任意结构均可。
在本实施方式中，可以将程序存储在与计算机连接的能够在计算机上读取的存储介质上。另外，还可以将程序预先保存在计算机内设置的ROM(只读存储器，Read OnlyMemory)中。另外，还可以使用通过计算机载入程序，在计算机上执行实现作为控制器的功能的程序命令的计算机程序产品。另外，还可以通过由程序辅助装置在存储介质写入程序或者通过互联网这样的电信线路下载程序，将程序安装在控制器4中。
阈值，例如存储在计算机内的ROM或存储介质中。另外，可以将阈值设定在程序中。
本实施方式的程序，使控制器4实现以下的功能。
控制器4接收从测定装置3发送来的乙醛及乙醇的浓度信号，基于该浓度信号，算出乙醛浓度与乙醇浓度之比。
控制器4将乙醛浓度与乙醇浓度之比和预先设定的阈值进行比较，在该比大于阈值的情况下，判断受试者的扁平上皮癌发生的危险度高。而在该比小于阈值的情况下，判断受试者的扁平上皮癌发生的危险度低。在该比与阈值相同的情况下，既可以判断受试者的扁平上皮癌发生的危险度高，也可以判断其为低，但是更优选判断为高。
另外，由控制器4进行的扁平上皮癌发生的危险度的判断，并不仅限于此。控制器4，在乙醛浓度与乙醇浓度之比大于阈值的情况下，可以判断受试者的醛分解酶活性基因型为ALDH2低活性型或ALDH2非活性型。而在该比小于阈值的情况下，可以判断受试者的醛分解酶活性基因型为ALDH2活性型。在这种情况下，控制器4在判断了受试者的醛分解酶活性基因型之后，可以判断受试者的扁平上皮癌发生的危险度。具体来说，控制器4，在受试者的醛分解酶活性基因型为ALDH2低活性型或ALDH2非活性型的情况下，可以判断扁平上皮癌发生的危险度高。而在受试者的醛分解酶活性基因型为ALDH2活性型的情况下，可以判断受试者的扁平上皮癌发生的危险度低。控制器4，将关于受试者的扁平上皮癌发生的危险度的信号发送到输出装置5。
输出装置5，输出控制器4判断的受试者的扁平上皮癌发生的危险度。这里所说的输出，是指向受试者、操作扁平上皮癌发生危险度判断装置1的人(以下，称为操作者)等，在视觉或听觉上展示受试者的扁平上皮癌发生的危险度。输出装置5，只要能够向操作者、受试者等展示受试者的扁平上皮癌发生的危险度，就没有特别限定。输出装置5，例如可以是显示控制器4判断的受试者的扁平上皮癌发生的危险度的显示器、打印控制器4判断的受试者的扁平上皮癌发生的危险度的打印装置，或是这些的组合。
扁平上皮癌发生危险度判断装置1通过具备上述结构，能够容易地且在短时间内，以高准确度得知受试者扁平上皮癌发生的危险度。
本实施方式的扁平上皮癌发生危险度判断装置1的通知装置7，优选构成为展示按顺序引导扁平上皮癌发生危险度判断装置1的操作步骤的信息。
通知装置7，例如能够通知受试者向呼气导入部2导入呼气的时刻及受试者结束向呼气导入部2导入呼气的时刻。这里所说的通知，是指通过向人的五种感官告知的方法，向人传递信息。通知装置7，向操作者、受试者等通知。对通知方法没有限制，例如可以通过蜂鸣音、语音或灯的点灯来通知，还可以在显示器上显示文字或图像，还可以将这些组合来通知。
在采集摄取了乙醇的受试者的规定时间内的全部呼气的情况下，通知装置7，在到达摄取了乙醇的受试者的呼气的采集时间的时间点时，通知已到达该时刻，进一步的在从呼气的采集开始经过了规定时间的时间点时，通知已到达应该结束呼气的采集的时刻。
在本实施方式中，输出装置5可以兼作通知装置7。例如，在输出装置5为显示器的情况下，输出装置5可以兼作通知装置7。另外，通知装置7不仅限于此，通知装置7与输出装置5可以分开设置。通知装置7，由控制器4来控制。在控制器4上连接有输入装置6。
输入装置6，例如为开关、键盘或鼠标。另外，通过使输出装置5为具备触摸面板的显示器，输入装置6也可以兼作输出装置5。
控制器4，能够以从输入装置6接收到信号的时间点作为起点，测量经过时间。控制器4，能够在经过时间达到预先设定的规定时间的时间点时向输出装置5发送信号。当输出装置5接收到该信号时，输出装置5能够通知已到达应该采集受试者的呼气的时刻。输出装置5可以一并通知应该采集受试者的呼气。控制器4的这些功能，通过程序得以实现。
通知装置7，通过具备上述结构，使操作者、受试者等能够把握应该采集受试者的呼气的时间。由此，受试者、操作者等能够理解扁平上皮癌发生危险度判断装置1的操作步骤。另外，在通知装置7所引导的操作步骤中，例如可以含有检查前的说明及检查时的时间管理。
<判断扁平上皮癌发生的危险度的步骤>
以下，对使用本实施方式的扁平上皮癌发生危险度判断装置1，判断受试者的扁平上皮癌发生的危险度的步骤的一个例子，进行说明。
首先，受试者经口摄取一定量的乙醇。受试者摄取乙醇后，通过进行漱口，去除口腔内的乙醛。
在受试者结束乙醇的摄取时，操作者操作输入装置6。通过该操作，控制器4开始计时。自开始计时起经过一定时间时，从控制器4向输出装置5发送信号。由于本实施方式的输出装置5兼作通知装置7，因此接收到来自控制器4的信号的输出装置5，通知已到达应该采集呼气的时刻。
根据该通知，采集摄取了乙醇的受试者的呼气。受试者向呼气导入部2吹入呼气。受试者，例如通过吹嘴、含在口中用于吹入呼气的细径的管或贴紧口部以吹入呼气的面罩，向呼气导入部2吹入呼气。在这种情况下，优选受试者吹入终末呼气。呼气的采集，不限于此，例如，可以将受试者的呼气贮藏在气体采样用的市售的样本袋中之后，用注射器等将呼气从样本袋中抽出，注入到呼气导入部2中，或者也可以将样本袋与呼气导入部2通过活塞等直接连接。在这种情况下，优选将受试者的终末呼气贮藏在样本袋中。
吹入到呼气导入部2的呼气，被送入向测定装置3。本实施方式的扁平上皮癌发生危险度判断装置1中的测定装置3，为气相色谱仪。呼气与载气一起，被供给到气相色谱仪中的分离柱31。在分离柱31中，分离呼气中含有的乙醛及乙醇。半导体气体传感器32，测定分离的乙醛及乙醇的浓度。将与测定的浓度相对应的浓度信号从半导体气体传感器32传送到控制器4。
控制器4，根据从测定装置3传送来的浓度信号，算出乙醛浓度与乙醇浓度之比。
控制器4，将乙醛浓度与乙醇浓度之比，与预先设定的阈值进行比较。控制器4，在该比小于阈值的情况下，判断受试者的扁平上皮癌发生的危险度低，在该比大于阈值的情况下，判断受试者的扁平上皮癌发生的危险度高。在该比与阈值相同的情况下，受试者的扁平上皮癌发生的危险度，既可以判断为高，也可以判断为低，但是更优选判断为高。
另外，由控制器4进行的扁平上皮癌发生的危险度的判断，并不仅限于此。控制器4，在乙醛浓度与乙醇浓度之比大于阈值的情况下，还可以判断受试者的醛分解酶活性基因型为ALDH2低活性型或ALDH2非活性型。而在该比小于阈值的情况下，还可以判断受试者的醛分解酶活性基因型为ALDH2活性型。在这种情况下，控制器4在判断了受试者的醛分解酶活性基因型之后，能够判断出受试者的扁平上皮癌发生的危险度。具体来说，控制器4，在受试者的醛分解酶活性基因型为ALDH2低活性型或ALDH2非活性型的情况下，可以判断扁平上皮癌发生的危险度高。而在受试者的醛分解酶活性基因型为ALDH2活性型的情况下，可以判断受试者的扁平上皮癌发生的危险度低。
控制器4，将判断的受试者的扁平上皮癌发生的危险度发送到输出装置5。
输出装置5，输出控制器4判断的受试者的扁平上皮癌发生的危险度。本实施方式的扁平上皮癌发生危险度判断装置1中的输出装置5为显示器。在这种情况下，输出装置5显示受试者的扁平上皮癌发生的危险度。操作者、受试者等，能够确认在输出装置5上显示的受试者的扁平上皮癌发生的危险度。另外，在输出装置5为打印机的情况下，输出装置5将受试者的扁平上皮癌发生的危险度打印在纸面上。操作者、受试者等通过打印在纸面上的内容能够得知受试者的扁平上皮癌发生的危险度。在输出装置5具备打印机及显示器的情况下，操作者、受试者等通过显示器的显示及纸面内容，能够得知受试者的扁平上皮癌发生的危险度。
<试验>
以下，对为了验证本发明的效果而进行的试验进行说明。
(试验1)
首先，让107名断食3小时以上的受试者经口摄取100ml的在水中混合伏特加而得到的乙醇浓度为0.5wt％的水溶液。摄取后，让受试者用水对口腔内漱口。另外，本试验中的受试者的醛分解酶活性基因型，已通过基因检测判明。
接着，在从摄取时刻起经过1分钟时，采集受试者在一次呼吸中吐出的呼气，注入到气相色谱仪(SGEA-P2，FIS公司制造)中。在该气相色谱仪中，测定呼气中含有的乙醛浓度和乙醇浓度，并算出它们的比。其结果如图2所示。在图2中，乙醛浓度的单位为ppb，乙醇浓度的单位为ppm。
如图2所示，醛分解酶活性基因型为ALDH2活性型的情况下比的范围，和其为ALDH2低活性型或ALDH2非活性型的情况下比的范围，几乎不重叠。基于该结果，将阈值设定在23.3。
基于该阈值，假定受试者的基因型是未知的，进行醛分解酶活性基因型的判断。具体来说，在乙醛浓度与乙醇浓度之比小于23.3的情况下，判断受试者的醛分解酶活性基因型为ALDH2活性型。而在乙醛浓度与乙醇浓度之比大于23.3的情况下，判断受试者的醛分解酶活性基因型为ALDH2低活性型或ALDH2非活性型。
进一步的，基于该判断结果，按以下基准求出灵敏度、特异度、准确度、阳性预测值、阴性预测值。
在真实的醛分解酶活性基因型为ALDH2活性型的受试者中，在本试验中将判断为ALDH2活性型的情况作为阴性，将判断为ALDH2低活性型或ALDH2非活性型的情况作为假阳性。
在真实的醛分解酶活性基因型为ALDH2低活性型或ALDH2非活性型的受试者中，在本试验中将判断为ALDH2低活性型或ALDH2非活性型的情况作为阳性，将判断为ALDH2活性型的情况作为假阴性。
本试验中的灵敏度，是指在真实的基因型为ALDH2低活性型或ALDH2非活性型的受试者中，被判断为阳性的受试者的比例。
本试验中的特异度，是指在真实的基因型为ALDH2活性型的受试者中，被判断为阴性的受试者的比例。
本试验中的准确度，是指在全体受试者中，醛分解酶活性基因型的判断结果和真实的基因型一致的受试者的比例。
本试验中的阳性预测值，是指在被判断为阳性的受试者中，真实的基因型为ALDH2低活性型或ALDH2非活性型的受试者的比例。
本试验中的阴性预测值，是指在被判断为阴性的受试者中，真实的基因型为ALDH2活性型的受试者的比例。
其结果如表1所示。
表1
从表1可知，通过本发明的醛分解酶活性基因型判断方法，能够以足够高的准确度来判断受试者的醛分解酶活性基因型。
(试验2)
进行与试验1相同的试验，不同之处在于受试者的呼气按以下的方法采集。
受试者的呼气是在从摄取乙醇时刻起经过2分钟时，采集受试者在一次呼吸中吐出的呼气。结果如图3所示。在图3中，乙醛浓度的单位为ppb，乙醇浓度的单位为ppm。
如图3所示，醛分解酶活性基因型为ALDH2活性型的情况下比的范围，和其为ALDH2低活性型或ALDH2非活性型的情况下比的范围，几乎不重叠。基于该结果，将阈值设定在23.3。
然后，基于该阈值，进行与试验1相同的醛分解酶活性基因型的判断。进一步的，基于该判断结果，确认灵敏度、特异度、准确度、阳性预测值及阴性预测值。
其结果如表2所示。
表2
从表2可知，通过本发明的醛分解酶活性基因型判断方法，能够以足够高的准确度来判断受试者的醛分解酶活性基因型。
(试验3)
首先，让17名断食3小时以上的受试者摄取100ml的在水中混合伏特加而得到的乙醇浓度为0.5wt％的水溶液。摄取后，让受试者用水对口腔内漱口。另外，本试验中的受试者的醛分解酶活性基因型，已通过基因检测判明。
以从让受试者摄取乙醇时刻起经过30秒时为起点在1分30秒的范围的时间内，采集通过受试者的呼吸吐出的全部呼气，注入到气相色谱仪(SGEA-P2，FIS公司制造)中。用该气相色谱仪测定呼气中含有的乙醛浓度和乙醇浓度，并算出它们的比。其结果如图4所示。在图4中，乙醛浓度的单位为ppb，乙醇浓度的单位为ppm。
如图4所示，醛分解酶活性基因型为ALDH2活性型的情况下比的范围，和其为ALDH2低活性型或ALDH2非活性型的情况下比的范围，几乎不重叠。基于该结果，将阈值设定在23.3。
然后，基于该阈值，进行与试验1相同的醛分解酶活性基因型的判断。进一步的，基于该判断结果，确认灵敏度、特异度、准确度、阳性预测值及阴性预测值。其结果如表3所示。
表3
从表3可知，本发明的醛分解酶活性基因型判断，能够以足够高的准确度来判断受试者的醛分解酶活性基因型。
(参考试验)
首先，让107名断食3小时以上的受试者摄取100ml的在水中混合伏特加而得到的乙醇浓度为0.5wt％的水溶液。摄取后，让受试者用水对口腔内漱口。另外，本试验中的受试者的醛分解酶活性基因型，已通过基因检测判明。
接着，在从摄取时刻起经过2分钟时，采集受试者在一次呼吸中吐出的呼气，注入到气相色谱仪(SGEA-P2，FIS公司制造)中。在该气相色谱仪中，只测定呼气中含有的乙醛浓度。其结果如图5所示。在图5中，乙醛浓度的单位为ppb。
如图5所示，醛分解酶活性基因型为ALDH2活性型时的乙醛浓度范围，和其为ALDH2低活性型或ALDH2非活性型时的乙醛浓度范围有很大重叠。基于该结果，将阈值设定在49。
基于该阈值，进行醛分解酶活性基因型的判断。具体来说，在乙醛浓度小于49的情况下，判断受试者醛分解酶活性基因型为ALDH2活性型。
而在乙醛浓度大于49的情况下，判断受试者的醛分解酶活性基因型为ALDH2低活性型或ALDH2非活性型。
进一步的，基于该判断结果，与试验1同样地确认灵敏度、特异度、准确度、阳性预测值及阴性预测值。其结果如表4所示。
表4
从表4可知，在并不是如试验1-3那样将乙醛浓度与乙醇浓度之比与阈值比较，而只是将乙醛浓度与阈值比较的参考试验中，相比试验1-3的判断方法，不能以高准确度来判断醛分解酶活性基因型。
另外，本发明的扁平上皮癌发生危险度判断方法及判断装置，是基于受试者的醛分解酶活性基因型来判断的。进一步的，在受试者的扁平上皮癌发生的危险度的判断中，更优选将扁平上皮癌发生的危险度高的受试者判断为阴性的比例小。
由此可知，在醛分解酶活性基因型的判断中，优选准确度高的。在这一点上，如表1-4所示的试验1-3的判断方法，相比参考试验，准确度高。
另外，在通过酒精斑贴试验来进行的醛分解酶活性基因型的判断中，灵敏度为74.2％，准确度为71.9％(Yokoyama et al.Cancer Epidemiology Biomarkers Prev6:1105-1107,1997)。即使与这个值比较，也还是试验1-3的判断方法的灵敏度及准确度高。
因此，本发明的扁平上皮癌发生危险度判断方法及判断装置，能够以高准确度判断受试者的扁平上皮癌发生的危险度。
Claims (12)
1.一种醛分解酶活性基因型判断装置，具备：
导入摄取了乙醇的受试者的呼气的呼气导入部；
测定由所述呼气导入部导入的所述受试者的呼气中的乙醛浓度和乙醇浓度的测定装置；
在所述测定装置测定的所述乙醛浓度与所述乙醇浓度之比小于阈值的情况下，判断所述受试者的醛分解酶活性基因型为ALDH2活性型，在所述比大于所述阈值的情况下，判断所述受试者的醛分解酶活性基因型为ALDH2低活性型或ALDH2非活性型的控制器；
输出所述控制器的判断结果的输出装置。
2.根据权利要求1所述的醛分解酶活性基因型判断装置，其特征在于，所述摄取了乙醇的受试者的呼气含有终末呼气。
3.根据权利要求1或2所述的醛分解酶活性基因型判断装置，其特征在于，所述摄取了乙醇的受试者的呼气为所述受试者在一次呼吸中的呼气。
4.根据权利要求1或2所述的醛分解酶活性基因型判断装置，其特征在于，所述摄取了乙醇的受试者的呼气为所述受试者的规定时间内的全部呼气。
5.根据权利要求1或2所述的醛分解酶活性基因型判断装置，其特征在于，具备展示按顺序引导所述醛分解酶活性基因型判断装置的操作步骤的信息的通知装置。
6.一种存储有用于在计算机上实现根据权利要求1至5中任一项所述的醛分解酶活性基因型判断装置所具备的控制器的功能的程序的能够被计算机读取的存储介质。
7.一种扁平上皮癌发生危险度判断装置，具备：
导入摄取了乙醇的受试者的呼气的呼气导入部；
测定由所述呼气导入部导入的所述受试者的呼气中的乙醛浓度和乙醇浓度的测定装置；
在所述测定装置测定的所述乙醛浓度与所述乙醇浓度之比大于阈值的情况下，判断所述受试者的扁平上皮癌发生的危险度高，在所述比小于所述阈值的情况下，判断所述受试者的扁平上皮癌发生的危险度低的控制器；
输出所述控制器的判断结果的输出装置。
8.根据权利要求7所述的扁平上皮癌发生危险度判断装置，其特征在于，所述摄取了乙醇的受试者的呼气含有终末呼气。
9.根据权利要求7或8所述的扁平上皮癌发生危险度判断装置，其特征在于，所述摄取了乙醇的受试者的呼气为所述受试者在一次呼吸中的呼气。
10.根据权利要求7或8所述的扁平上皮癌发生危险度判断装置，其特征在于，所述摄取了乙醇的受试者的呼气为所述受试者的规定时间内的全部呼气。
11.根据权利要求7或8所述的扁平上皮癌发生危险度判断装置，其特征在于，具备构成为展示按顺序引导所述扁平上皮癌发生危险度判断装置的操作步骤的信息的通知装置。
12.一种存储有用于在计算机上实现根据权利要求7至11中任一项所述的扁平上皮癌发生危险度判断装置所具备的控制器的功能的程序的能够被计算机读取的存储介质。
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