WO2015064063A1 - アルデヒド分解酵素活性遺伝子型判定方法、扁平上皮癌発生危険度判定方法、扁平上皮癌発生危険度判定装置、及びプログラム - Google Patents

アルデヒド分解酵素活性遺伝子型判定方法、扁平上皮癌発生危険度判定方法、扁平上皮癌発生危険度判定装置、及びプログラム Download PDF

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subject
ratio
squamous cell
aldehyde
cell carcinoma
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学 武藤
育雄 青山
亜紀 上坂
真理子 杉村
田中　克之
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国立大学法人京都大学
エフアイエス株式会社
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    • C12Q1/26—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving oxidoreductase
    • C12Q1/32—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving oxidoreductase involving dehydrogenase
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
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    • G01N33/98—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving alcohol, e.g. ethanol in breath
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
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    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/50—Determining the risk of developing a disease

Definitions

  • the present invention relates to a method for determining the aldehyde-degrading enzyme activity genotype of a subject, a method for determining the risk of developing squamous cell carcinoma by determining the aldehyde-degrading enzyme activity genotype, and determining the risk of developing squamous cell carcinoma.
  • the present invention relates to a determination device and a program.
  • Reference 1 Japanese Patent No. 3790792 (hereinafter referred to as Reference 1)
  • Reference 1 a patient with squamous cell carcinoma developing in both the head and neck and the esophagus may develop multiple atypical epithelium in the esophageal mucosa. Many. This multiple atypical epithelium is only seen in patients who prefer alcohol. This shows that there is a relationship between squamous cell carcinoma and alcohol intake.
  • the patient's gene is one of the genotypes that determine the structure of alcohol dehydrogenase (ADH) and one of the genotypes that determines the structure of aldehyde dehydrogenase (ALDH).
  • ADH alcohol dehydrogenase
  • ALDH aldehyde dehydrogenase
  • a patch test for confirming a change in skin color after a cloth containing alcohol is brought into contact with the patient's skin for a certain period of time, and a patient drinking alcohol
  • a flushing interrogation method for confirming whether or not the patient's face is flushed after the test is performed.
  • patch tests and flushing interrogation methods are less accurate than genetic tests.
  • Document 1 proposes a method for determining the risk of developing squamous cell carcinoma using the relationship between the aldehyde concentration in the breath after alcohol intake and the combination of genotypes.
  • a change in acetaldehyde concentration in the breath is measured over time, and a sudden increase in acetaldehyde concentration is observed, or acetaldehyde over time.
  • the degree of decrease in concentration is small, it is determined that the combination of ADH3-2 allyl and ALDH2-2 allyl is present, and it is determined that the risk of developing squamous cell carcinoma is high.
  • the present invention has been made in view of the above points, and provides a method for determining the aldehyde-degrading enzyme activity genotype of a subject with high accuracy, the risk of developing squamous cell carcinoma. It is an object of the present invention to provide a squamous cell carcinoma occurrence risk determination method, a determination device for determining the risk of squamous cell carcinoma occurrence, and a program that can be determined with high accuracy.
  • the aldehyde-degrading enzyme activity genotyping method of the present invention comprises measuring acetaldehyde concentration and ethanol concentration in the breath of a subject who has ingested ethanol, Calculating a ratio of the acetaldehyde concentration to the ethanol concentration; Determining the aldehyde-degrading enzyme activity genotype of the subject based on the ratio.
  • the exhalation of the subject who has taken the ethanol includes end-expiration.
  • the ratio is compared with a threshold value, When the ratio is smaller than the threshold, the subject's aldehyde-degrading enzyme activity genotype is determined to be ALDH2 activity type, If the ratio is greater than the threshold, the subject's aldehyde-degrading enzyme activity genotype is determined to be ALDH2 low activity type or ALDH2 inactive type.
  • the exhalation of the subject who took the ethanol is exhalation in one breath of the subject.
  • the exhalation of the subject who has ingested the ethanol is the total exhalation of the subject within a predetermined time.
  • the squamous cell carcinoma development risk determination method of the present invention comprises the steps of measuring the acetaldehyde concentration and the ethanol concentration contained in the breath of the subject who ingested ethanol, Calculating a ratio of the acetaldehyde concentration to the ethanol concentration; Determining the risk of the subject's occurrence of squamous cell carcinoma based on the ratio.
  • the exhalation of the subject who has taken the ethanol includes end-expiration.
  • the ratio is compared with a threshold value, When the ratio is smaller than the threshold, the subject's aldehyde-degrading enzyme activity genotype is determined to be ALDH2 activity type, When the ratio is greater than the threshold, the subject's aldehyde-degrading enzyme activity genotype is determined to be ALDH2 low activity type or ALDH2 inactive type, When it is determined that the aldehyde-degrading enzyme activity genotype of the subject is ALDH2 low activity type or ALDH2 inactive type, the subject is determined to have a high risk of developing squamous cell carcinoma, When it is determined that the subject's aldehyde-degrading enzyme activity genotype is ALDH2 active type, it is determined that the subject has a low risk of developing squamous cell carcinoma.
  • the ratio is compared with a threshold value, If the ratio is greater than the threshold, determine that the subject has a high risk of developing squamous cell carcinoma, When the ratio is smaller than the threshold, it is determined that the subject has a low risk of developing squamous cell carcinoma.
  • the exhalation of the subject who took the ethanol is exhalation in one breath of the subject.
  • the exhalation of the subject who has ingested the ethanol is the total exhalation of the subject within a predetermined time.
  • the squamous cell carcinoma development risk determination device of the present invention is a measuring device configured to measure acetaldehyde concentration and ethanol concentration in the breath of a subject, A controller configured to calculate a ratio of the acetaldehyde concentration measured with the measuring device to the ethanol concentration, and to determine a risk of squamous cell carcinoma occurrence of the subject based on the ratio; An output device configured to output a risk of squamous cell carcinoma occurrence of the subject determined by the controller.
  • the information processing apparatus includes a notification device configured to indicate information for sequentially guiding an operation procedure of the squamous cell carcinoma occurrence risk determination device.
  • the controller is Comparing the ratio with a threshold; If the ratio is greater than the threshold, determine that the subject has a high risk of developing squamous cell carcinoma, When the ratio is smaller than the threshold value, the subject is determined to have a low risk of developing squamous cell carcinoma.
  • the program of the present invention causes the computer to realize the function of the controller provided in the squamous cell carcinoma occurrence risk generation device.
  • the present invention is not limited to a program, and may be a computer-readable recording medium that records the program. Further, the present invention may be a computer program product that loads a program via a computer and executes program instructions for causing the computer to realize the function as the controller.
  • 6 is a graph showing the test result of Test 1.
  • 6 is a graph showing the test results of Test 2.
  • 6 is a graph showing test results of Test 3. It is a graph which shows the test result of a reference test.
  • the ease of accumulation of acetaldehyde in the body is affected by an enzyme that decomposes ethanol into acetaldehyde and an enzyme that decomposes acetaldehyde into acetic acid (aldehyde dehydrogenase, hereinafter referred to as ALDH).
  • ALDH aldehyde dehydrogenase
  • the ease of accumulation of acetaldehyde in the body is a kind of ALDH, and correlates with the activity of ALDH2 that degrades low concentrations of aldehyde.
  • the activity of ALDH2 correlates with a genotype that determines the structure of ALDH2 (hereinafter referred to as an aldehyde-degrading enzyme activity genotype).
  • the aldehyde-degrading enzyme activity genotype includes ALDH2-1 allyl corresponding to highly active ALDH2 (ALDH2 * 1/2 * 1, hereinafter referred to as ALDH2 active type), ALDH2-2 allyl corresponding to low activity ALDH2. (ALDH2 * 1/2 * 2, hereinafter referred to as ALDH2 low activity type), and ALDH2-2 allyl corresponding to inactive ALDH2 (ALDH2 * 2/2 * 2, hereinafter referred to as ALDH2 inactive type) ) There are three types.
  • the aldehyde-degrading enzyme activity genotype is ALDH2 low activity type or ALDH2 inactive type
  • squamous cell carcinoma occurs in the head and neck region and esophagus than in the case of ALDH2 active type
  • the risk is high. From this, by determining the aldehyde-degrading enzyme activity genotype, it is possible to determine the risk of squamous cell carcinoma occurring in the subject.
  • the aldehyde-degrading enzyme activity genotype is ALDH2 low activity type or ALDH2 inactive type
  • the aldehyde is difficult to be decomposed, so that the aldehyde concentration in the breath of the subject after ethanol intake tends to increase.
  • the ratio of the concentration of acetaldehyde in the breath of the subject who ingested ethanol to the concentration of ethanol correlates with the aldehyde-degrading enzyme activity genotype of the subject, It was found that the smaller the ratio of the acetaldehyde concentration to the ethanol concentration, the easier the acetaldehyde is decomposed. For this reason, the inventor found that the aldehyde-degrading enzyme activity genotype can be determined by determining this ratio.
  • the inventor ingested a predetermined amount of alcohol to a plurality of subjects whose aldehyde-degrading enzyme activity genotypes were previously known, then collected the subject's breath, and the acetaldehyde concentration in the breath relative to the ethanol concentration The ratio was calculated. As a result, it was found that the ratio range when the aldehyde-degrading enzyme activity genotype is ALDH2 active type and the ratio range when ALDH2 low activity type or ALDH2 inactive type hardly overlap. .
  • the subject's aldehyde-degrading enzyme activity genotype is determined to be ALDH2 low activity type or ALDH2 inactive type be able to.
  • the aldehyde-degrading enzyme activity genotype determination method includes a step of measuring acetaldehyde concentration and ethanol concentration in the breath of a subject who has ingested ethanol (hereinafter referred to as step (a)), and the acetaldehyde concentration with respect to the ethanol concentration.
  • step (b) A step of calculating a ratio
  • step (c) a step of determining the aldehyde-degrading enzyme activity genotype of the subject based on the ratio
  • the subject takes a certain amount of ethanol.
  • the ethanol ingested by the subject is decomposed into acetaldehyde in the subject's body.
  • a certain amount of time is required for ethanol to be decomposed into acetaldehyde. For this reason, it is preferable to collect the breath of the subject when a certain time has elapsed since the subject ingested ethanol.
  • the amount of ethanol ingested by the subject is preferably within the range of 0.2 to 1.0 g.
  • the amount of ethanol ingested by the subject is preferably within the range of 0.2 to 1.0 g.
  • the amount of ethanol ingested by the subject is 0.2 g or more, good accuracy in determining the subject's aldehyde-degrading enzyme activity genotype is ensured.
  • the amount of ethanol taken by the subject is 1.0 g or less, the subject is less likely to get drunk by the taken ethanol.
  • the amount of ethanol taken by the subject is particularly preferably 0.5 g.
  • the subject takes water orally containing a certain amount of ethanol orally.
  • the subject rinses after ingestion of ethanol and before collection of exhaled breath. If there is caries or the like in the oral cavity of the subject, acetaldehyde is generated in the oral cavity, and thus there is a problem that the concentration of acetaldehyde in the breath cannot be measured with high accuracy. However, by performing mouth washing, acetaldehyde generated in the oral cavity due to caries or the like can be reduced.
  • exhalation is preferably exhalation in one breath of the subject.
  • exhalation in one breath of the subject is collected after a certain time has elapsed since the subject ingested ethanol.
  • This exhalation may not be end exhalation, but preferably includes end exhalation, and particularly preferably only end exhalation. End exhalation is exhalation excluding a portion exhaled in the early stage of exhalation in one breath of the subject.
  • the portion of exhaled air that exhales at the beginning contains air present in the subject's airway space (dead space). For this reason, the acetaldehyde density
  • this exhalation is the total exhalation of the subject for a predetermined time.
  • all exhaled breaths for a predetermined time are collected starting from when a certain time has elapsed since the subject ingested ethanol.
  • This exhalation preferably includes end exhalation, but it is not limited to end exhalation. This is because, when collecting all exhalations of a subject for a predetermined time, since the ratio of end exhalation to the part exhaled early in this exhalation is large, not only end exhalation will have a large effect on the measurement. It is.
  • step (a) the acetaldehyde concentration and the ethanol concentration in the breath of the subject who ingested ethanol are measured.
  • step (b) the ratio of the acetaldehyde concentration to the ethanol concentration is calculated based on the acetaldehyde concentration and the ethanol concentration measured in step (a) (step (b)).
  • the aldehyde-degrading enzyme activity genotype of the subject is determined based on the ratio of the acetaldehyde concentration calculated in step (b) to the ethanol concentration (step (c)).
  • step (c) the ratio of the acetaldehyde concentration to the ethanol concentration is compared with a preset threshold value.
  • this ratio is smaller than the threshold, it can be determined that the subject's aldehyde-degrading enzyme activity genotype is ALDH2 activity type.
  • this ratio is larger than a threshold value, it can be determined that the subject's aldehyde-degrading enzyme activity genotype is ALDH2 low activity type or ALDH2 inactive type.
  • the subject's aldehyde-degrading enzyme activity genotype may be determined as ALDH2 active type, and may be determined as ALDH2 low activity type or ALDH2 inactive type, but ALDH2 low It is particularly preferable to determine that the active type or ALDH2 inactive type.
  • Threshold value is determined as follows, for example. First, conditions for collecting exhalation, such as the amount of ethanol ingested and the time from the ingestion of ethanol until the collection of exhaled air, are determined. Subsequently, a plurality of people with known aldehyde-degrading enzyme activity genotypes are ingested with ethanol, breath is collected based on the determined conditions, and the ratio of the acetaldehyde concentration in the breath to the ethanol concentration is calculated. Based on the calculated ratio, a ratio range when the aldehyde-degrading enzyme activity genotype is ALDH2 active type and a ratio range when the ALDH2 low activity type or ALDH2 inactive type is calculated are calculated. The value of the boundary between these two ranges can be used as a threshold value.
  • determining the aldehyde-degrading enzyme activity genotype of the subject from the ratio of the acetaldehyde concentration to the ethanol concentration in step (c) determines the aldehyde-degrading enzyme activity genotype of the subject from the ratio of the acetaldehyde concentration to the ethanol concentration. Determining the genotype of the subject's aldehyde-degrading enzyme activity by substantially the same method. For example, in step (c), the reciprocal of the ratio of the acetaldehyde concentration to the ethanol concentration may be compared with the reciprocal of a preset threshold value.
  • the reciprocal of the ratio is smaller than the reciprocal of the threshold, it can be determined that the subject's aldehyde-degrading enzyme activity genotype is ALDH2 low activity type or ALDH2 inactive type.
  • the reciprocal of the ratio is larger than the reciprocal of the threshold, it can be determined that the subject's aldehyde-degrading enzyme activity genotype is ALDH2 active.
  • the above-mentioned aldehyde-degrading enzyme activity genotype determination method makes it possible to determine the aldehyde-degrading enzyme activity genotype of a subject with high accuracy easily and in a short time without conducting a genetic test or the like.
  • the squamous cell carcinoma development risk determination method includes a step of measuring acetaldehyde concentration and ethanol concentration in the breath of a subject who has ingested ethanol, a step of calculating a ratio of the acetaldehyde concentration to the ethanol concentration, and this ratio And determining the genotype of the subject's aldehyde-degrading enzyme activity (hereinafter referred to as step (d)). That is, in the squamous cell carcinoma development risk determination method of the present embodiment, first, by the same method as step (a) in the above-mentioned aldehyde-degrading enzyme activity genotype determination method, Measure the ethanol concentration.
  • the ratio of the acetaldehyde concentration to the ethanol concentration is calculated by the same method as in step (b) in the above-described aldehyde-degrading enzyme activity genotype determination method. Next, based on this ratio, the genotype of the subject's aldehyde-degrading enzyme activity is determined.
  • step (d) the ratio of the acetaldehyde concentration to the ethanol concentration is compared with a preset threshold value.
  • this ratio is smaller than the threshold, it is determined that the subject's aldehyde-degrading enzyme activity genotype is ALDH2 activity type.
  • this ratio is larger than a threshold value, it determines with a test subject's aldehyde-degrading enzyme active genotype being ALDH2 low active type or ALDH2 inactive type.
  • the subject's aldehyde-degrading enzyme activity genotype is ALDH2 low activity type or ALDH2 inactive type, it can be determined that the subject has a high risk of developing squamous cell carcinoma.
  • the subject's aldehyde-degrading enzyme activity genotype is ALDH2 active type
  • step (d) the ratio of the aldehyde concentration in the breath of the subject to the ethanol concentration is compared with a preset threshold value, whereby the squamous cell carcinoma of the subject is determined.
  • the risk of occurrence can be determined directly. That is, when the ratio of the acetaldehyde concentration calculated in step (b) in the above-described aldehyde-degrading enzyme activity genotype determination method to the ethanol concentration is compared with a preset threshold value, It can be determined that the risk of developing squamous cell carcinoma is high.
  • this ratio when this ratio is smaller than the threshold value, it can be determined that the risk of the subject's occurrence of squamous cell carcinoma is low.
  • this ratio is equal to the threshold value, it may be determined that the subject has a high risk of developing squamous cell carcinoma or may be determined to be low, but it is more preferable to determine that the risk is high.
  • the above-described method for determining the risk of squamous cell carcinoma can be determined easily and in a short time with high accuracy for the risk of the subject's occurrence of squamous cell carcinoma.
  • the squamous cell carcinoma occurrence risk determination device 1 includes a measurement device 3, a controller 4, an output device 5, an input device 6, and a notification device 7.
  • An exhalation introduction unit 2 is connected to the squamous cell carcinoma determination device 1 of the present embodiment.
  • the exhalation introduction unit 2 is configured to introduce the exhalation of the subject into the squamous cell carcinoma occurrence risk determination device 1.
  • the measuring device 3 is configured to measure the acetaldehyde concentration and the ethanol concentration in the breath of the subject introduced into the squamous cell carcinoma occurrence risk determination device 1 from the breath introduction unit 2.
  • the controller 4 is configured to calculate a ratio of the acetaldehyde concentration measured by the measuring device 3 to the ethanol concentration, and to determine the risk of the subject's occurrence of squamous cell carcinoma based on this ratio.
  • the output device 5 is configured to output the risk of squamous cell carcinoma occurrence of the subject determined by the controller 4.
  • the input device 6 is configured to send a signal for operating the controller 4 to the controller 4 in response to the operation of the operator.
  • the measuring device 3 in the present embodiment is a gas chromatograph including a separation column 31 and a semiconductor gas sensor 32 connected to the separation column 31.
  • the gas flow path 22 is connected to the separation column 31 of the squamous cell carcinoma occurrence risk determination device 1, and the carrier gas introduction part 21 is connected to the gas flow path 22.
  • the carrier gas introduction unit 21 is configured to supply a carrier gas to the gas flow path 22.
  • the carrier gas introduction unit 21 may be, for example, a gas cylinder that stores a carrier gas, or a gas pump that sends the carrier gas to the gas flow path 22.
  • the exhalation introduction unit 2 is connected to the gas channel 22 between the carrier gas introduction unit 21 and the separation column 31 via the exhalation introduction channel 23.
  • the exhalation introduction part 2 is an opening provided in the exhalation introduction flow path 23, for example. Therefore, the exhalation of the subject is supplied from the exhalation introduction unit 2 to the gas channel 22 through the exhalation introduction channel 23.
  • the exhaled breath of the subject supplied to the gas flow path 22 is supplied to the separation column 31 together with the carrier gas.
  • Acetaldehyde and ethanol contained in exhaled breath and carrier gas are separated by interaction with the packing material provided in the separation column 31.
  • the separated acetaldehyde and ethanol are sent to the semiconductor gas sensor 32.
  • the semiconductor gas sensor 32 measures the acetaldehyde concentration and the ethanol concentration, and transmits a concentration signal corresponding to these concentrations to the controller 4.
  • the measuring device 3 is not limited to a gas chromatograph, and may be configured to measure the concentrations of acetaldehyde and ethanol contained in exhaled breath.
  • the measuring device 3 may be, for example, a gas detector tube, a reagent-coated crystal zoster, or a Breath Gas Analyzer (manufactured by Breath Biochemical Nutrition and Metabolism Laboratory Co., Ltd.) modified for acetaldehyde and ethanol.
  • the controller 4 is a computer that realizes the functions described below according to a program.
  • the computer includes, as main hardware elements, a processor that processes a program and an interface device.
  • This type of computer may have any configuration such as a microcomputer including a memory integrally with a processor, or a configuration including a memory separately from the processor.
  • the program may be recorded on a computer-readable recording medium connected to the computer.
  • the program may be stored in advance in a ROM (Read Only Memory) provided in the computer.
  • ROM Read Only Memory
  • a computer program product that loads a program via a computer and executes program instructions for causing the computer to realize a function as a controller may be used.
  • the program may be installed in the controller 4 by writing the program from the program support apparatus to a recording medium or by downloading the program through an electric communication circuit such as the Internet.
  • the threshold value is recorded in, for example, a ROM in a computer or a recording medium.
  • the threshold value may be set in the program.
  • the program of this embodiment causes the controller 4 to realize the following functions.
  • the controller 4 receives the acetaldehyde and ethanol concentration signals transmitted from the measuring device 3, and calculates the ratio of the acetaldehyde concentration to the ethanol concentration based on the concentration signals.
  • the controller 4 compares the ratio of the acetaldehyde concentration to the ethanol concentration with a preset threshold value, and determines that the subject has a high risk of developing squamous cell carcinoma when this ratio is greater than the threshold value. Moreover, when this ratio is smaller than a threshold value, it determines with a test subject's risk of squamous cell carcinoma occurrence being low. When this ratio and the threshold value are the same, it may be determined that the risk of developing squamous cell carcinoma in the subject is high or low, but it is more preferable to determine that the risk is high.
  • the determination of the risk of squamous cell carcinoma occurrence by the controller 4 is not limited to this.
  • the controller 4 may determine that the subject's aldehyde-degrading enzyme activity genotype is ALDH2 low activity type or ALDH2 inactive type.
  • this ratio is smaller than a threshold value, it may be determined that the subject's aldehyde-degrading enzyme activity genotype is ALDH2 activity type.
  • the controller 4 can determine the risk level of the subject's occurrence of squamous cell carcinoma.
  • the controller 4 can determine that the risk of occurrence of squamous cell carcinoma is high when the subject's aldehyde-degrading enzyme activity genotype is ALDH2 low activity type or ALDH2 inactive type. Further, when the subject's aldehyde-degrading enzyme activity genotype is ALDH2 active type, it can be determined that the subject's risk of developing squamous cell carcinoma is low.
  • the controller 4 transmits a signal related to the risk of the squamous cell carcinoma occurrence of the subject to the output device 5.
  • the output device 5 outputs the risk of squamous cell carcinoma occurrence of the subject determined by the controller 4.
  • the term “output” as used herein refers to a subject, a person who operates the squamous cell carcinoma risk determination apparatus 1 (hereinafter referred to as an operator), or the like, visually or audibly indicating the risk of the subject's squamous cell cancer occurrence.
  • the output device 5 is not particularly limited as long as it can indicate to the operator, the subject, and the like the risk of squamous cell carcinoma occurring in the subject.
  • the output device 5 is, for example, a monitor that displays the risk of occurrence of squamous cell carcinoma of the subject determined by the controller 4, a printing device that prints the risk of occurrence of squamous cell carcinoma of the subject determined by the controller 4, or a combination thereof It may be.
  • the squamous cell carcinoma occurrence risk determination device 1 Since the squamous cell carcinoma occurrence risk determination device 1 has the above-described configuration, the subject can know the risk of squamous cell cancer occurrence easily and in a short time with high accuracy.
  • the squamous cell cancer occurrence risk determination device 1 of the present embodiment is preferably configured so that the notification device 7 indicates information for sequentially guiding the operation procedure of the squamous cell cancer occurrence risk determination device 1.
  • the notification device 7 can notify, for example, the timing when the subject introduces exhalation into the exhalation introduction unit 2 and the timing when the subject ends introduction of exhalation into the exhalation introduction unit 2.
  • the information referred to here is to convey information to a person in a way that appeals to the human senses.
  • the notification device 7 notifies the operator, the subject, and the like.
  • the notification method is not limited, but may be notified by, for example, a buzzer sound, sound, or lighting of a lamp, may display characters or video on a monitor, or a combination thereof.
  • the notification device 7 When collecting all breaths within a predetermined time of a subject who has taken ethanol, the notification device 7 informs the arrival of this time when the time for collecting the breath of the subject who has taken ethanol has arrived. When a predetermined time has elapsed from the start of collection, it is notified that the time has come to end collection of exhalation.
  • the output device 5 may also serve as the notification device 7.
  • the output device 5 can also serve as the notification device 7.
  • the notification device 7 is not limited to this, and the notification device 7 may be provided separately from the output device 5.
  • the notification device 7 is controlled by the controller 4.
  • An input device 6 is connected to the controller 4.
  • the input device 6 is, for example, a switch, a keyboard, or a mouse. Moreover, the input device 6 may serve as the output device 5 because the output device 5 is a monitor having a touch panel.
  • the controller 4 can measure the elapsed time starting from the time when the signal is received from the input device 6.
  • the controller 4 can transmit a signal to the output device 5 when the elapsed time reaches a predetermined time set in advance.
  • the output device 5 can notify the arrival of the time when the subject's breath should be collected.
  • the output device 5 may also notify that the subject's breath should be collected.
  • the notification device 7 When the notification device 7 has the above-described configuration, the operator, the subject, and the like can grasp the time when the subject's breath should be collected. Thereby, a test subject, an operator, etc. can understand the operation procedure of the squamous cell carcinoma occurrence risk determination apparatus 1. Further, the operation procedure guided by the notification device 7 may include, for example, explanation before inspection and time management at the time of inspection.
  • the subject takes a certain amount of ethanol orally.
  • the subject removes acetaldehyde in the oral cavity by rinsing after ingesting ethanol.
  • the operator When the subject has finished taking ethanol, the operator operates the input device 6. By this operation, the controller 4 starts measuring time. A signal is transmitted from the controller 4 to the output device 5 when a certain time has elapsed from the start of time measurement. Since the output device 5 of this embodiment also serves as the notification device 7, the output device 5 that has received the signal from the controller 4 notifies the arrival of the time when the expiration should be collected.
  • the breath of the subject who ingested ethanol is collected.
  • the subject blows into the exhalation introduction unit 2.
  • the test subject inhales exhalation into the exhalation introduction unit 2 through, for example, a mouthpiece, a small-diameter tube that is contained in the mouth for inhaling exhalation, or a face mask that injects exhalation into the mouth.
  • the subject inhales end exhalation.
  • the collection of exhalation is not limited to this.
  • the exhalation is extracted from the sample bag with a syringe or the like and injected into the exhalation introduction unit 2.
  • the sample bag and the breath introduction part 2 may be directly connected via a stopcock or the like. In this case, it is preferable to store the end breath of the subject in the sample bag.
  • the exhaled air blown into the exhalation introducing unit 2 is sent to the measuring device 3.
  • the measuring device 3 in the squamous cell carcinoma occurrence risk determination device 1 of the present embodiment is a gas chromatograph. Exhaled air is supplied together with the carrier gas to the separation column 31 in the gas chromatograph. In the separation column 31, acetaldehyde and ethanol contained in exhaled breath are separated. The semiconductor gas sensor 32 measures the concentration of the separated acetaldehyde and ethanol. A concentration signal corresponding to the measured concentration is transmitted from the semiconductor gas sensor 32 to the controller 4.
  • the controller 4 calculates the ratio of the acetaldehyde concentration to the ethanol concentration based on the concentration signal transmitted from the measuring device 3.
  • the controller 4 compares the ratio of the acetaldehyde concentration to the ethanol concentration with a preset threshold value. When this ratio is smaller than the threshold, the controller 4 determines that the subject has a low risk of developing squamous cell carcinoma. When the ratio is greater than the threshold, the controller 4 determines that the subject has a high risk of developing squamous cell carcinoma. When this ratio and the threshold value are the same, it may be determined that the risk of developing squamous cell carcinoma in the subject is high or low, but it is more preferable to determine that the risk is high.
  • the determination of the risk of squamous cell carcinoma occurrence by the controller 4 is not limited to this.
  • the controller 4 may determine that the subject's aldehyde-degrading enzyme activity genotype is ALDH2 low activity type or ALDH2 inactive type.
  • this ratio is smaller than a threshold value, it may be determined that the subject's aldehyde-degrading enzyme activity genotype is ALDH2 activity type.
  • the controller 4 can determine the risk level of the subject's occurrence of squamous cell carcinoma.
  • the controller 4 can determine that the risk of occurrence of squamous cell carcinoma is high when the subject's aldehyde-degrading enzyme activity genotype is ALDH2 low activity type or ALDH2 inactive type. Further, when the subject's aldehyde-degrading enzyme activity genotype is ALDH2 active type, it can be determined that the subject's risk of developing squamous cell carcinoma is low.
  • the controller 4 transmits the determined risk of squamous cell carcinoma occurrence of the subject to the output device 5.
  • the output device 5 outputs the risk of squamous cell carcinoma occurrence of the subject determined by the controller 4.
  • the output device 5 in the squamous cell carcinoma occurrence risk determination device 1 of the present embodiment is a monitor.
  • the output device 5 displays the risk level of the subject's occurrence of squamous cell carcinoma.
  • the operator, the subject, and the like can check the risk of the squamous cell carcinoma occurring in the subject displayed on the output device 5.
  • the output device 5 is a printer
  • the output device 5 prints the risk level of the subject's squamous cell carcinoma on paper.
  • the operator, the subject, etc. can know the risk of the squamous cell carcinoma occurring in the subject from the printed paper.
  • the output device 5 includes a printer and a monitor, an operator, a subject, and the like can know the risk of developing squamous cell carcinoma by the display on the monitor and the paper surface.
  • Test 1 First, 107 subjects fasted for 3 hours or more were orally ingested 100 ml of an aqueous solution having an ethanol concentration of 0.5 wt% obtained by mixing vodka with water. After ingestion, the subject was rinsed with water in the oral cavity. In addition, the aldehyde-degrading enzyme activity genotype of the subject in this test has been determined by genetic testing.
  • the ratio range when the aldehyde-degrading enzyme activity genotype is ALDH2 active type and the ratio range when ALDH2 low activity type or ALDH2 inactive type are almost non-overlapping. . Based on this result, the threshold was set to 23.3.
  • the genotype of aldehyde-degrading enzyme activity was determined on the assumption that the genotype of the subject was unknown. Specifically, when the ratio of the acetaldehyde concentration to the ethanol concentration was less than 23.3, the subject's aldehyde-degrading enzyme activity genotype was determined to be ALDH2 active type. Further, when the ratio of the acetaldehyde concentration to the ethanol concentration was larger than 23.3, it was determined that the aldehyde-degrading enzyme activity genotype of the subject was ALDH2 low activity type or ALDH2 inactive type.
  • “Sensitivity in this test” refers to the proportion of subjects determined to be positive among subjects whose true genotype is ALDH2 low activity type or ALDH2 inactive type.
  • the specificity in this test refers to the proportion of subjects judged to be negative among subjects whose true genotype is ALDH2 active.
  • the positive predictive value in this test refers to the proportion of subjects whose true genotype is ALDH2 low activity type or ALDH2 inactive type among subjects determined to be positive.
  • the negative predictive value in this test refers to the proportion of subjects whose true genotype is ALDH2 active type among subjects determined to be negative.
  • the aldehyde-degrading enzyme activity genotype determination method of the present invention determines the aldehyde-degrading enzyme activity genotype of a subject with sufficiently high accuracy.
  • Test 2 A test similar to Test 1 was performed except that the exhalation of the subject was collected by the following method.
  • the ratio range when the aldehyde-degrading enzyme activity genotype is ALDH2 active type and the ratio range when ALDH2 low activity type or ALDH2 inactive type hardly overlap each other. . Based on this result, the threshold was set to 23.3.
  • the aldehyde-degrading enzyme activity genotype was determined in the same manner as in Test 1. Furthermore, based on the determination result, sensitivity, specificity, accuracy, positive predictive value, and negative predictive value were confirmed.
  • Test 3 First, 17 subjects fasted for 3 hours or more were ingested 100 ml of an aqueous solution having an ethanol concentration of 0.5 wt% obtained by mixing vodka with water. After ingestion, the subject was rinsed with water in the oral cavity. In addition, the aldehyde-degrading enzyme activity genotype of the subject in this test has been determined by genetic testing.
  • the ratio range when the aldehyde-degrading enzyme activity genotype is ALDH2 active type and the ratio range when ALDH2 low activity type or ALDH2 inactive type are almost non-overlapping. . Based on this result, the threshold was set to 23.3.
  • the aldehyde-degrading enzyme activity genotype was determined in the same manner as in Test 1. Furthermore, the sensitivity, specificity, accuracy, positive predictive value, and negative predictive value were confirmed for the determination results. The results are shown in Table 3.
  • exhaled breath exhaled in one breath of the subject after 2 minutes from ingestion was collected and injected into a gas chromatograph (SGEA-P2, manufactured by FIS). With this gas chromatograph, only the concentration of acetaldehyde contained in exhaled breath was measured. The result is shown in FIG. In FIG. 5, the unit of the acetaldehyde concentration is ppb.
  • the threshold was set to 49.
  • the genotype of aldehyde-degrading enzyme activity was determined. Specifically, when the acetaldehyde concentration was less than 49, the subject's aldehyde-degrading enzyme activity genotype was determined to be ALDH2 activity type.
  • the aldehyde-degrading enzyme activity genotype of the subject was ALDH2 low activity type or ALDH2 inactive type.
  • the ratio of the acetaldehyde concentration to the ethanol concentration and the threshold value are not compared as in Tests 1 to 3, but the reference test in which only the acetaldehyde concentration is compared with the threshold value is compared with the determination method of Tests 1 to 3.
  • the aldehyde-degrading enzyme activity genotype cannot be determined with high accuracy.
  • the method and apparatus for determining the risk of squamous cell carcinoma occurrence of the present invention is based on the aldehyde-degrading enzyme activity genotype of the subject. Furthermore, in the determination of the risk of developing squamous cell carcinoma of the subject, it is more preferable that the proportion of subjects who have a high risk of developing squamous cell carcinoma is determined to be negative.
  • the accuracy is high in the determination of aldehyde-degrading enzyme activity genotype.
  • the determination methods of Tests 1 to 3 have higher accuracy than the reference test.
  • the determination of aldehyde-degrading enzyme activity genotype by the alcohol patch test has a sensitivity of 74.2% and an accuracy of 71.9% (Yokoyama et al. Cancer Epidemiology Biomarkers Prev 6: 1105-1107, 1997). Even in comparison with this value, the judgment methods of Tests 1 to 3 have high sensitivity and accuracy.
  • the squamous cell carcinoma occurrence risk determination method and determination apparatus can determine the risk of squamous cell carcinoma occurrence of a subject with high accuracy.

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Abstract

　被験者がエタノールを摂取した後、被験者の呼気を採取し、この呼気中のアセトアルデヒド濃度とエタノール濃度を測定する。この測定値からアセトアルデヒド濃度のエタノール濃度に対する比を算出する。この比に基づいて、被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型及び扁平上皮癌発生危険度を判定する。

Description

アルデヒド分解酵素活性遺伝子型判定方法、扁平上皮癌発生危険度判定方法、扁平上皮癌発生危険度判定装置、及びプログラム
　本発明は、被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型を判定する方法、アルデヒド分解酵素活性遺伝子型を判定することによって扁平上皮癌発生の危険度を判定する方法、扁平上皮癌発生の危険度を判定するための判定装置、及びプログラムに関する。
　近年、アルコールと各種疾患との関係が明らかになってきている。特に、過度のアルコールの摂取と、癌の発生の危険度との関係についても明らかになってきている。
　例えば、日本国特許第３７９０７９２号（以下、文献１という）によると、頭頸部と食道との両方に扁平上皮癌が発症している患者は、食道粘膜に多発異型上皮を発症していることが多い。この多発異型上皮は、アルコールを嗜好する患者にのみ見られる。このことから、扁平上皮癌とアルコール摂取との間には関係性があることがわかる。
　更に、患者の遺伝子が、アルコール脱水素酵素（ＡＤＨ）の構造を決定する遺伝子型の一つであるＡＤＨ３－２アリルと、アルデヒド脱水素酵素（ＡＬＤＨ）の構造を決定する遺伝子型の一つであるＡＬＤＨ２－２アリルとの両方を有する場合、この患者は多発異型上皮を発症しやすい。このため、遺伝子検査によって、扁平上皮癌の発生の危険度を判定することができる。
　しかしながら、患者から採取した血液を用いて遺伝子検査を行うには多くの時間がかかり、且つ費用が高いため、一部の人々しか遺伝子検査を受けることができない。また、遺伝子検査を行うと、倫理上の問題が生じる可能性がある。このため、短時間で、安価に、且つ簡便に扁平上皮癌発生の危険度を判定することができる検査方法が求められている。このような検査方法があれば、節酒及び禁酒の指導によって扁平上皮癌を発生させにくくする、又は、定期的な内視鏡検査を患者に促すことによって扁平上皮癌を早期に発見することができる。
　患者の扁平上皮癌発生の危険度を簡便に判定する方法として、例えば、患者の皮膚にアルコールを含んだ布を一定時間接触させた後に皮膚の色の変化を確認するパッチテスト、及び患者が飲酒した後に患者の顔面が紅潮するか否かを確認するＦｌｕｓｈｉｎｇ問診法が挙げられる。しかし、パッチテスト及びＦｌｕｓｈｉｎｇ問診法は、遺伝子検査よりも正確度が低い。
　また、文献１では、アルコール摂取後の呼気中のアルデヒド濃度と、遺伝子型の組み合わせとの間の関係性を利用して、扁平上皮癌発生危険度を判定する方法が提案されている。文献１に開示されている方法では、一定濃度のアルコールを一定量摂取した後、呼気中のアセトアルデヒド濃度の経時変化を測定し、アセトアルデヒド濃度の急激な上昇が見られた場合や、時間経過によるアセトアルデヒド濃度の減少度が小さい場合に、ＡＤＨ３－２アリルとＡＬＤＨ２－２アリルとの組み合わせを有すると判定し、扁平上皮癌発生危険度が高いと判定する。
　しかし、扁平上皮癌発生危険度を更に正確度高く、短時間で、且つ安価に判定することができる方法が求められている。
　本発明は上記の点に鑑みてなされたものであり、被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型を高い正確度で判定することができるアルデヒド分解酵素活性遺伝子型判定方法、扁平上皮癌発生の危険度を高い正確度で判定することができる扁平上皮癌発生危険度判定方法、扁平上皮癌発生の危険度を判定するための判定装置、及びプログラムを提供することを目的とする。
　本発明のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型判定方法は、エタノールを摂取した被験者の呼気中のアセトアルデヒド濃度とエタノール濃度を測定するステップと、
前記アセトアルデヒド濃度の前記エタノール濃度に対する比を算出するステップと、
前記比に基づいて前記被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型を判定するステップとを含む。
　望ましくは、前記エタノールを摂取した被験者の呼気は、終末呼気を含む。
　望ましくは、前記比に基づいて前記被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型を判定するステップにおいて、前記比と閾値とを比較し、
前記比が前記閾値より小さい場合に、前記被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型がＡＬＤＨ２活性型であると判定し、
前記比が前記閾値より大きい場合に、前記被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型がＡＬＤＨ２低活性型又はＡＬＤＨ２不活性型であると判定する。
　望ましくは、前記エタノールを摂取した被験者の呼気は、前記被験者の一回の呼吸における呼気である。
　望ましくは、前記エタノールを摂取した被験者の呼気は、前記被験者の所定時間内の全呼気である。
　本発明の扁平上皮癌発生危険度判定方法は、エタノールを摂取した被験者の呼気に含まれるアセトアルデヒド濃度とエタノール濃度を測定するステップと、
前記アセトアルデヒド濃度の前記エタノール濃度に対する比を算出するステップと、
前記比に基づいて前記被験者の扁平上皮癌発生の危険度を判定するステップとを含む。
　望ましくは、前記エタノールを摂取した被験者の呼気は、終末呼気を含む。
　望ましくは、前記比に基づいて前記被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型を判定するステップにおいて、前記比と閾値とを比較し、
前記比が前記閾値より小さい場合に、前記被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型がＡＬＤＨ２活性型であると判定し、
前記比が前記閾値より大きい場合に、前記被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型がＡＬＤＨ２低活性型又はＡＬＤＨ２不活性型であると判定し、
前記被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型がＡＬＤＨ２低活性型又はＡＬＤＨ２不活性型であると判定した場合に、前記被験者の扁平上皮癌発生の危険度が高いと判定し、
前記被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型がＡＬＤＨ２活性型であると判定した場合に、前記被験者の扁平上皮癌発生の危険度が低いと判定する。
　望ましくは、前記比に基づいて前記被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型を判定するステップにおいて、前記比と閾値とを比較し、
前記比が前記閾値より大きい場合に、前記被験者の扁平上皮癌発生の危険度が高いと判定し、
前記比が前記閾値より小さい場合に、前記被験者の扁平上皮癌発生の危険度が低いと判定する。
　望ましくは、前記エタノールを摂取した被験者の呼気は、前記被験者の一回の呼吸における呼気である。
　望ましくは、前記エタノールを摂取した被験者の呼気は、前記被験者の所定時間内の全呼気である。
　本発明の扁平上皮癌発生危険度判定装置は、被験者の呼気中のアセトアルデヒド濃度とエタノール濃度を測定するように構成された測定装置と、
前記測定装置で測定した前記アセトアルデヒド濃度の前記エタノール濃度に対する比を算出し、前記比に基づいて前記被験者の扁平上皮癌発生の危険度を判定するように構成されたコントローラと、
前記コントローラが判定した前記被験者の扁平上皮癌発生の危険度を出力するように構成された出力装置と
を備える。
　望ましくは、前記扁平上皮癌発生危険度判定装置の操作手順を順次案内する情報を示すように構成された報知装置を備える。
　望ましくは、前記コントローラが、
前記比と閾値とを比較し、
前記比が前記閾値より大きい場合に、前記被験者の扁平上皮癌発生の危険度が高いと判定し、
前記比が前記閾値より小さい場合に、前記被験者の扁平上皮癌発生の危険度が低いと判定するように構成されている。
　本発明のプログラムは、コンピュータに、扁平上皮癌発生危険度発生装置が備えるコントローラの機能を実現させる。本発明は、プログラムに限られず、当該プログラムを記録したコンピュータ読み取り可能な記録媒体であってもよい。また、本発明は、コンピュータを介して、当該プログラムをロードし、コンピュータに前記コントローラとしての機能を実現させるプログラム命令を実行するコンピュータプログラムプロダクトであってもよい。
本発明の一実施形態に係る扁平上皮癌発生危険度判定装置を示す概略図である。 試験１の試験結果を示すグラフである。 試験２の試験結果を示すグラフである。 試験３の試験結果を示すグラフである。 参考試験の試験結果を示すグラフである。
　以下、本発明に至った研究の結果について説明する。
　発明者による研究の結果、身体にアセトアルデヒドが蓄積され易い人は、扁平上皮癌の発生の危険度が高いことが分かった。
　身体におけるアセトアルデヒドの蓄積され易さは、エタノールをアセトアルデヒドに分解する酵素、及びアセトアルデヒドを酢酸に分解する酵素（アルデヒド脱水素酵素、以降、ＡＬＤＨという）に影響される。身体におけるアセトアルデヒドの蓄積され易さは、特に、ＡＬＤＨの一種であり、低濃度のアルデヒドを分解するＡＬＤＨ２の活性と相関する。
　このＡＬＤＨ２の活性は、ＡＬＤＨ２の構造を決定する遺伝子型（以降、アルデヒド分解酵素活性遺伝子型という）と相関する。アルデヒド分解酵素活性遺伝子型には、高活性なＡＬＤＨ２に対応するＡＬＤＨ２－１アリル（ＡＬＤＨ２＊１／２＊１、以降、ＡＬＤＨ２活性型と表示する）、低活性なＡＬＤＨ２に対応するＡＬＤＨ２－２アリル（ＡＬＤＨ２＊１／２＊２、以降、ＡＬＤＨ２低活性型と表示する）、及び不活性なＡＬＤＨ２に対応するＡＬＤＨ２－２アリル（ＡＬＤＨ２＊２／２＊２、以降、ＡＬＤＨ２不活性型と表示する）の三種類が存在する。
　発明者による更なる研究の結果、アルデヒド分解酵素活性遺伝子型がＡＬＤＨ２低活性型、又はＡＬＤＨ２不活性型である場合、ＡＬＤＨ２活性型である場合よりも、頭頸部及び食道に扁平上皮癌が発生する危険度が高いことが分かった。このことから、アルデヒド分解酵素活性遺伝子型を判定することにより、被験者の扁平上皮癌発生の危険度を判定することができる。
　アルデヒド分解酵素活性遺伝子型がＡＬＤＨ２低活性型又はＡＬＤＨ２不活性型の場合、アルデヒドが分解されにくいので、エタノール摂取後の被験者の呼気中のアルデヒド濃度が高くなる傾向がある。
　しかし、身体へのエタノールの吸収速度、及びエタノールからアセトアルデヒドへの分解速度は、個人差や体調によって誤差が生じる。このため、アセトアルデヒド濃度のみから、アルデヒド分解活性遺伝子型を正確に判定することができない。
　そこで、より正確な判定方法を見出すべく発明者が鋭意研究した結果、エタノールを摂取した被験者の呼気中のアセトアルデヒドの濃度のエタノールの濃度に対する比が、被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型と相関し、アセトアルデヒド濃度のエタノール濃度に対する比が小さい程、アセトアルデヒドが分解されやすいことがわかった。このため、発明者は、この比を求めることにより、アルデヒド分解酵素活性遺伝子型を判定することができることを見出した。
　更に、発明者は、アルデヒド分解酵素活性遺伝子型が予め判明している複数の被験者に、一定量のアルコールを摂取させた後、被験者の呼気を採取し、その呼気中のアセトアルデヒド濃度のエタノール濃度に対する比を算出した。その結果、アルデヒド分解酵素活性遺伝子型がＡＬＤＨ２活性型である場合の比の範囲と、ＡＬＤＨ２低活性型又はＡＬＤＨ２不活性型である場合の比の範囲とが、殆ど重ならないことが見出された。
　上記の研究の結果に基づけば、アルデヒド分解酵素活性遺伝子型を判定するための、アセトアルデヒド濃度のエタノール濃度に対する比の閾値を設定することができる。アルデヒド分解酵素活性遺伝子型の判定においては、エタノールを摂取した被験者の呼気中のアセトアルデヒド濃度のエタノール濃度に対する比が閾値より小さい場合、被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型がＡＬＤＨ２活性型であると判定することができる。また、エタノールを摂取した被験者の呼気中のアセトアルデヒド濃度のエタノール濃度に対する比が設定した閾値より大きい場合、被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型がＡＬＤＨ２低活性型、又はＡＬＤＨ２不活性型であると判定することができる。
　＜アルデヒド分解酵素活性遺伝子型判定方法＞
　以下、本実施形態に係るアルデヒド分解酵素活性遺伝子型判定方法の一例について説明する。
　本実施形態に係るアルデヒド分解酵素活性遺伝子型判定方法は、エタノールを摂取した被験者の呼気中のアセトアルデヒド濃度とエタノール濃度を測定するステップ（以下、ステップ（ａ）という）と、アセトアルデヒド濃度のエタノール濃度に対する比を算出するステップ（以下、ステップ（ｂ）という）と、この比に基づいて被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型を判定するステップ（以下、ステップ（ｃ）という）とを含む。
　まず、被験者は一定量のエタノールを摂取する。被験者に摂取されたエタノールは、被験者の体内でアセトアルデヒドに分解される。エタノールがアセトアルデヒドに分解されるには、ある程度の時間を要する。このため、被験者がエタノールを摂取してから一定時間経過時に被験者の呼気を採取することが好ましい。
　被験者が摂取するエタノールの量は０．２～１．０ｇの範囲内であることが好ましい。被験者が摂取するエタノールの量が０．２ｇ以上である場合、被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型の判定の良好な正確度が確保される。被験者が摂取するエタノールの量が１．０ｇ以下である場合、摂取されたエタノールによって被験者が酔いにくい。被験者が摂取するエタノールの量は０．５ｇであることが特に好ましい。被験者は、例えば、エタノールを一定量含有する水等を経口摂取する。
　エタノールの摂取後、呼気の採取前に、被験者は洗口を行うことが好ましい。被験者の口腔内に虫歯等があると、口腔内にアセトアルデヒドが発生するため、呼気中のアセトアルデヒド濃度を高い正確度で測定することができないという問題がある。しかし、洗口を行うことにより、虫歯等によって口腔内に生じるアセトアルデヒドを低減することができる。
　次に、エタノールを摂取した被験者の呼気を採取する。この呼気は、被験者の一回の呼吸における呼気であることが好ましい。例えば、被験者がエタノールを摂取してから一定時間経過時に、被験者の一回の呼吸における呼気を採取する。この場合、被験者がエタノールを摂取した時を起点として、１～２分の範囲内の時間が経過した時に、被験者の呼気を採取することが好ましい。この呼気は、終末呼気でなくてもよいが、終末呼気を含むことが好ましく、特に終末呼気のみであることが好ましい。終末呼気とは、被験者の一回の呼吸における呼気のうち、初期に吐き出す部分を除いた呼気である。呼気のうち、初期に吐き出す部分には、被験者の気道空間（死腔）に存在する大気が混在している。このため、初期に吐き出す部分を除くことで、より正確に被験者の呼気中のアセトアルデヒド濃度及びエタノール濃度を測定することができる。
　また、エタノールを摂取した被験者の呼気を採取する場合、この呼気が、被験者の所定時間の全呼気であることも好ましい。例えば、被験者がエタノールを摂取してから一定時間経過した時を起点とする、所定時間の全呼気を採取する。この場合、例えば、被験者がエタノールを摂取してから、３０秒～２分の範囲内の時間が経過した時を起点とする、１分３０秒間以上の全呼気を採取することが好ましい。特に、被験者がエタノールを摂取してから３０秒間経過した時を起点とする、１分３０秒間の全呼気を採取することが好ましい。この呼気は、終末呼気を含むことが好ましいが、終末呼気のみでなくてもよい。これは、被験者の所定時間の全呼気を採取する場合、この呼気中の初期に吐き出された部分に対する終末呼気の割合が大きいため、終末呼気のみでなくても、測定に大きな影響を与えないからである。
　次に、エタノールを摂取した被験者の呼気中のアセトアルデヒド濃度と、エタノール濃度を測定する（ステップ（ａ））。
　次に、ステップ（ａ）で測定したアセトアルデヒド濃度及びエタノール濃度に基づいて、アセトアルデヒド濃度のエタノール濃度に対する比を算出する（ステップ（ｂ））。
　次に、ステップ（ｂ）で算出したアセトアルデヒド濃度のエタノール濃度に対する比に基づいて、被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型を判定する（ステップ（ｃ））。
　ステップ（ｃ）では、例えば、アセトアルデヒド濃度のエタノール濃度に対する比と、予め設定した閾値とを比較する。この比が閾値より小さい場合、被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型がＡＬＤＨ２活性型であると判定することができる。また、この比が閾値より大きい場合、被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型がＡＬＤＨ２低活性型又はＡＬＤＨ２不活性型であると判定することができる。この比が閾値と同じである場合、被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型がＡＬＤＨ２活性型と判定してもよく、ＡＬＤＨ２低活性型又はＡＬＤＨ２不活性型であると判定してもよいが、ＡＬＤＨ２低活性型又はＡＬＤＨ２不活性型であると判定することが特に好ましい。
　閾値は、例えば、次の様に決定される。まず、エタノールの摂取量、エタノールを摂取してから呼気を採取するまでの時間等の呼気採取の条件を決定する。続いて、予めアルデヒド分解酵素活性遺伝子型が判明している複数の人にエタノールを摂取させ、決定した条件に基づいて呼気を採取し、この呼気中のアセトアルデヒド濃度のエタノール濃度に対する比を算出する。算出した比に基づいて、アルデヒド分解酵素活性遺伝子型がＡＬＤＨ２活性型である場合の比の範囲と、ＡＬＤＨ２低活性型又はＡＬＤＨ２不活性型である場合の比の範囲とを算出する。これら２つの範囲の間の境目の値を、閾値とすることができる。
　尚、ステップ（ｃ）における、アセトアルデヒド濃度のエタノール濃度に対する比から、被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型を判定することは、アセトアルデヒド濃度のエタノール濃度に対する比から、被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型を判定することと実質的に同じ方法によって、被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型を判定することを含む。例えば、ステップ（ｃ）では、アセトアルデヒド濃度のエタノール濃度に対する比の逆数と、予め設定した閾値の逆数とを比較してもよい。この場合、比の逆数が閾値の逆数よりも小さいと、被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型がＡＬＤＨ２低活性型又はＡＬＤＨ２不活性型であると判定することができる。また、比の逆数が閾値の逆数よりも大きいと、被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型がＡＬＤＨ２活性型であると判定することができる。
　上記のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型判定方法により、遺伝子検査等を行うこうとなく、容易に且つ短時間で、被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型を、高い正確度で判定することができる。
　＜扁平上皮癌発生危険度判定方法＞
　以下、本実施形態に係る扁平上皮癌発生危険度判定方法の一例について説明する。
　本実施形態に係る扁平上皮癌発生危険度判定方法は、エタノールを摂取した被験者の呼気中のアセトアルデヒド濃度とエタノール濃度を測定するステップと、アセトアルデヒド濃度のエタノール濃度に対する比を算出するステップと、この比に基づいて被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型を判定するステップ（以下、ステップ（ｄ）という）とを含む。すなわち、本実施形態の扁平上皮癌発生危険度判定方法では、まず、上述のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型判定方法におけるステップ（ａ）と同じ方法によって、エタノールを摂取した被験者の呼気中のアセトアルデヒド濃度とエタノール濃度を測定する。次に、上述のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型判定方法におけるステップ（ｂ）と同じ方法によって、アセトアルデヒド濃度のエタノール濃度に対する比を算出する。次に、この比に基づいて、被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型を判定する。
　ステップ（ｄ）では、例えば、アセトアルデヒド濃度のエタノール濃度に対する比と、予め設定した閾値とを比較する。この比が閾値より小さい場合、被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型がＡＬＤＨ２活性型であると判定する。また、この比が閾値より大きい場合、被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型がＡＬＤＨ２低活性型又はＡＬＤＨ２不活性型であると判定する。更に、被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型がＡＬＤＨ２低活性型又はＡＬＤＨ２不活性型であると判定した場合、被験者の扁平上皮癌発生の危険度が高いと判定することができる。また、被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型がＡＬＤＨ２活性型であると判定した場合、被験者の扁平上皮癌発生の危険度が低いと判定することができる。すなわち、上述のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型判定方法におけるステップ（ｃ）と同じ方法によって被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型を判定した後、被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型に基づいて、被験者の扁平上皮癌の発生の危険度を判定することができる。
　また、別の扁平上皮癌発生危険度判定方法では、ステップ（ｄ）において、被験者の呼気中のアルデヒド濃度のエタノール濃度に対する比と、予め設定した閾値とを比較することにより、被験者の扁平上皮癌発生の危険度を直接判定することができる。すなわち、上述のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型判定方法におけるステップ（ｂ）で算出したアセトアルデヒド濃度のエタノール濃度に対する比と、予め設定した閾値とを比較して、この比が閾値より大きい場合に、被験者の扁平上皮癌発生の危険度が高いと判定することができる。また、この比が閾値より小さい場合に、被験者の扁平上皮癌発生の危険度が低いと判定することができる。また、この比と閾値とが同じである場合、被験者の扁平上皮癌発生の危険度が高いと判定してもよく、低いと判定してもよいが、高いと判定することがより好ましい。
　上記の扁平上皮癌発生危険度判定方法により、被験者の扁平上皮癌発生の危険度を、容易且つ短時間に、高い正確度で判定することができる。
　＜扁平上皮癌発生危険度判定装置＞
　以下、本実施形態の扁平上皮癌発生危険度判定装置１の一例について、詳しく説明する。
　扁平上皮癌発生危険度判定装置１は、測定装置３、コントローラ４、出力装置５、入力装置６、及び報知装置７を備える。本実施形態の扁平上皮癌判定装置１には、呼気導入部２が接続されている。
　呼気導入部２は、被験者の呼気を扁平上皮癌発生危険度判定装置１内に導入するように構成されている。測定装置３は、呼気導入部２から扁平上皮癌発生危険度判定装置１内に導入された被験者の呼気中のアセトアルデヒド濃度及びエタノール濃度を測定するように構成されている。コントローラ４は、測定装置３で測定したアセトアルデヒド濃度のエタノール濃度に対する比を算出し、この比に基づいて被験者の扁平上皮癌発生の危険度を判定するように構成されている。出力装置５は、コントローラ４が判定した被験者の扁平上皮癌発生の危険度を出力するように構成されている。入力装置６は、操作する者の操作を受けてコントローラ４へこのコントローラ４を作動させるための信号を送るように構成されている。
　本実施形態における測定装置３は、分離カラム３１、及び分離カラム３１に接続された半導体ガスセンサ３２を備えるガスクロマトグラフである。
　図１に示すように、扁平上皮癌発生危険度判定装置１の分離カラム３１にガス流路２２が接続され、ガス流路２２にキャリアガス導入部２１が接続されている。
　キャリアガス導入部２１は、ガス流路２２へキャリアガスを供給するように構成されている。キャリアガス導入部２１は、例えばキャリアガスを貯蔵したガスボンベ、又はキャリアガスをガス流路２２へ送るガスポンプであってもよい。
　呼気導入部２は、呼気導入流路２３を介して、キャリアガス導入部２１と分離カラム３１との間でガス流路２２に接続されている。呼気導入部２は、例えば、呼気導入流路２３に設けられた開口である。このため、被験者の呼気は、呼気導入部２から呼気導入流路２３を通ってガス流路２２へと供給される。
　ガスクロマトグラフにおいては、ガス流路２２に供給された被験者の呼気が、キャリアガスと共に分離カラム３１に供給される。呼気及びキャリアガスに含まれるアセトアルデヒド及びエタノールが、分離カラム３１中に設けられた充填材との相互作用により分離される。分離されたアセトアルデヒド及びエタノールは、半導体ガスセンサ３２へと送られる。半導体ガスセンサ３２は、アセトアルデヒド濃度及びエタノール濃度を測定し、これらの濃度に応じた濃度信号をコントローラ４へと送信する。
　尚、測定装置３はガスクロマトグラフに限られるものではなく、呼気に含まれるアセトアルデヒド及びエタノールの濃度を測定するように構成されていればよい。測定装置３は、例えば、ガス検知管、試薬塗布水晶張動子、又はＢｒｅａｔｈ　Ｇａｓ　Ａｎａｌｙｚｅｒ（株式会社　呼気生化学栄養代謝研究所製）をアセトアルデヒド及びエタノール用に改造したものであってもよい。
　コントローラ４は、プログラムに従って以下に説明する機能を実現するコンピュータである。コンピュータは、主なハードウェア要素として、プログラムを処理するプロセッサと、インターフェース用のデバイスとを備える。この種のコンピュータは、メモリをプロセッサと一体に備えるマイコン、あるいはプロセッサとは別にメモリを備える構成など、どのような構成であってもよい。
　本実施形態では、プログラムが、コンピュータに接続されたコンピュータで読み取り可能な記録媒体に記録されていてもよい。また、プログラムを、コンピュータ内に設けられたＲＯＭ（Ｒｅａｄ　Ｏｎｌｙ　Ｍｅｍｏｒｙ）にあらかじめ格納しておいてよい。また、コンピュータを介して、プログラムをロードし、コンピュータにコントローラとしての機能を実現させるプログラム命令を実行するコンピュータプログラムプロダクトが用いられてもよい。また、プログラム支援装置から記録媒体にプログラムを書き込むか、或いは、インターネットのような電気通信回路を通してプログラムをダウンロードすることによって、プログラムをコントローラ４に実装してもよい。
　閾値は、例えば、コンピュータ内のＲＯＭ、又は記録媒体に記録されている。また、閾値はプログラムにおいて設定されていてもよい。
　本実施形態のプログラムは、コントローラ４に以下の機能を実現させる。
　コントローラ４は、測定装置３から送信されたアセトアルデヒド及びエタノールの濃度信号を受信し、この濃度信号に基づいて、アセトアルデヒド濃度のエタノール濃度に対する比を算出する。
　コントローラ４は、アセトアルデヒド濃度のエタノール濃度に対する比と予め設定した閾値とを比較し、この比が閾値より大きい場合に、被験者の扁平上皮癌発生の危険度が高いと判定する。また、この比が閾値より小さい場合に、被験者の扁平上皮癌発生の危険度が低いと判定する。この比と閾値とが同じである場合、被験者の扁平上皮癌発生の危険度が、高いと判定してもよく、低いと判定してもよいが、高いと判定することがより好ましい。
　尚、コントローラ４による扁平上皮癌発生の危険度の判定は、これに限られるものではない。コントローラ４は、アセトアルデヒド濃度のエタノール濃度に対する比が閾値より大きい場合に、被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型がＡＬＤＨ２低活性型又はＡＬＤＨ２不活性型であると判定してもよい。また、この比が閾値より小さい場合に、被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型がＡＬＤＨ２活性型であると判定してもよい。この場合、コントローラ４は、被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型を判定した後、被験者の扁平上皮癌発生の危険度を判定することができる。具体的には、コントローラ４は、被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型がＡＬＤＨ２低活性型又はＡＬＤＨ２不活性型である場合、扁平上皮癌発生の危険度が高いと判定することができる。また、被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型がＡＬＤＨ２活性型である場合、被験者の扁平上皮癌発生の危険度が低いと判定することができる。コントローラ４は、被験者の扁平上皮癌発生の危険度に関する信号を出力装置５へと送信する。
　出力装置５は、コントローラ４が判定した被験者の扁平上皮癌発生の危険度を出力する。ここでいう出力とは、被験者、扁平上皮癌発生危険度判定装置１を操作する者（以下、操作者という）等に、視覚的又は聴覚的に被験者の扁平上皮癌発生の危険度を示すことをいう。出力装置５は、操作者、被験者等に被験者の扁平上皮癌発生の危険度を示すことができれば、特に限られない。出力装置５は、例えば、コントローラ４が判定した被験者の扁平上皮癌発生の危険度を表示するモニター、コントローラ４が判定した被験者の扁平上皮癌発生の危険度を印刷する印刷装置、又はこれらの組み合わせであってもよい。
　扁平上皮癌発生危険度判定装置１が上記構成を備えることにより、被験者が扁平上皮癌発生の危険度を、容易且つ短時間に、高い正確度で知ることができる。
　本実施形態の扁平上皮癌発生危険度判定装置１は、報知装置７が、扁平上皮癌発生危険度判定装置１の操作手順を順次案内する情報を示すように構成されていることが好ましい。
　報知装置７は、例えば、被験者が呼気導入部２に呼気を導入するタイミング、及び被験者が呼気導入部２への呼気の導入を終了するタイミングを、報知することができる。ここで言う報知とは、人の五感に訴えかける方法で、人に情報を伝えることをいう。報知装置７は、操作者、被験者等に対して報知する。報知する方法は、制限的ではないが、例えばブザー音、音声、又はランプの点灯で報知してもよく、モニターに文字、又は映像を表示してもよく、これらを組み合わせてもよい。
　エタノールを摂取した被験者の所定時間内の全呼気を採取する場合、報知装置７は、エタノールを摂取した被験者の呼気を採取する時期が到達した時点に、この時期の到達を報知し、更に呼気の採取開始時から所定時間が経過した時点に、呼気の採取を終了すべき時期に到達したことを報知する。
　本実施形態では、出力装置５が報知装置７を兼ねていてもよい。例えば、出力装置５がモニターである場合、出力装置５が報知装置７を兼ねることができる。尚、報知装置７はこれに限られず、報知装置７が出力装置５とは別に設けられていてもよい。報知装置７は、コントローラ４によって制御される。コントローラ４には入力装置６が接続されている。
　入力装置６は、例えば、スイッチ、キーボード、又はマウスである。また、出力装置５がタッチパネルを備えるモニターであることで、入力装置６が出力装置５を兼ねていてもよい。
　コントローラ４は、入力装置６から信号を受け取った時点を起点として、経過時間を計測することができる。コントローラ４は、経過時間が予め設定されている所定の時間に達した時点に出力装置５へと信号を送信することができる。この信号を出力装置５が受け取ったら、出力装置５は被験者の呼気を採取すべき時期の到達を報知することができる。出力装置５は併せて、被験者の呼気を採取すべきことを報知してもよい。コントローラ４のこれらの機能は、プログラムによって実現され得る。
　報知装置７が上記の構成を備えることにより、被験者の呼気を採取すべき時期を、操作者、被験者等が把握することができる。これにより、被験者、操作者等が、扁平上皮癌発生危険度判定装置１の操作手順を理解することができる。また、報知装置７が案内する操作手順には、例えば、検査前の説明及び検査時の時間管理が含まれていてもよい。
　＜扁平上皮癌発生の危険度を判定する手順＞
　以下、本実施形態の扁平上皮癌発生危険度判定装置１を用いた、被験者の扁平上皮癌発生の危険度を判定する手順の一例について、説明する。
　まず、被験者は一定量のエタノールを経口摂取する。被験者はエタノールの摂取後、洗口を行うことで、口腔内のアセトアルデヒドを除去する。
　被験者がエタノールの摂取を終了した時、操作者は入力装置６を操作する。この操作により、コントローラ４が時間の計測を開始する。時間の計測開始時から一定時間経過時にコントローラ４から出力装置５に信号が送信される。本実施形態の出力装置５は報知装置７を兼ねているため、コントローラ４からの信号を受信した出力装置５は、呼気を採取すべき時期の到達を報知する。
　この報知に従いエタノールを摂取した被験者の呼気を採取する。被験者は呼気導入部２に呼気を吹き込む。被験者は、例えばマウスピース、口に含み呼気を吹き込むための細径のチューブ、又は口にあてて呼気を吹き込むフェイスマスクを介して、呼気導入部２に呼気を吹き込む。この場合、被験者が、終末呼気を吹き込むことが好ましい。呼気の採取は、これに限られるものではなく、例えば、被験者の呼気をガスサンプリング用の市販のサンプルバッグに貯蔵してから、シリンジ等で呼気をサンプルバッグから抜出して呼気導入部２に注入してもよく、又は、サンプルバッグと呼気導入部２とを、活栓等を介して直接接続してもよい。この場合、被験者の終末呼気をサンプルバッグに貯蔵することが好ましい。
　呼気導入部２に吹き込まれた呼気は、測定装置３へと送られる。本実施形態の扁平上皮癌発生危険度判定装置１における測定装置３は、ガスクロマトグラフである。呼気はキャリアガスと共に、ガスクロマトグラフ中の分離カラム３１へと供給される。分離カラム３１において、呼気に含まれるアセトアルデヒド及びエタノールが分離される。半導体ガスセンサ３２は、分離されたアセトアルデヒド及びエタノールの濃度を測定する。測定された濃度に応じた濃度信号が半導体ガスセンサ３２からコントローラ４へ伝送される。
　コントローラ４は、測定装置３から伝送された濃度信号に基づいて、アセトアルデヒド濃度のエタノール濃度に対する比を算出する。
　コントローラ４は、アセトアルデヒド濃度のエタノール濃度に対する比と、予め設定した閾値とを比較する。コントローラ４は、この比が閾値より小さい場合、被験者の扁平上皮癌発生の危険度が低いと判定し、この比が閾値より大きい場合、被験者の扁平上皮癌発生の危険度が高いと判定する。この比と閾値とが同じである場合、被験者の扁平上皮癌発生の危険度が、高いと判定してもよく、低いと判定してもよいが、高いと判定することがより好ましい。
　尚、コントローラ４による扁平上皮癌発生の危険度の判定は、これに限られるものではない。コントローラ４は、アセトアルデヒド濃度のエタノール濃度に対する比が閾値より大きい場合に、被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型がＡＬＤＨ２低活性型又はＡＬＤＨ２不活性型であると判定してもよい。また、この比が閾値より小さい場合に、被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型がＡＬＤＨ２活性型であると判定してもよい。この場合、コントローラ４は、被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型を判定した後、被験者の扁平上皮癌発生の危険度を判定することができる。具体的には、コントローラ４は、被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型がＡＬＤＨ２低活性型又はＡＬＤＨ２不活性型である場合、扁平上皮癌発生の危険度が高いと判定することができる。また、被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型がＡＬＤＨ２活性型である場合、被験者の扁平上皮癌発生の危険度が低いと判定することができる。
　コントローラ４は、判定した被験者の扁平上皮癌発生の危険度を出力装置５へと送信する。
　出力装置５は、コントローラ４が判定した被験者の扁平上皮癌発生の危険度を出力する。本実施形態の扁平上皮癌発生危険度判定装置１における出力装置５は、モニターである。この場合、出力装置５は被験者の扁平上皮癌発生の危険度を表示する。操作者、被験者等は、出力装置５に表示された被験者の扁平上皮癌発生の危険度を確認することができる。また、出力装置５がプリンターである場合、出力装置５は被験者の扁平上皮癌発生の危険度を紙面に印刷する。操作者、被験者等は、印刷された紙面により被験者の扁平上皮癌発生の危険度を知ることができる。出力装置５がプリンター及びモニターを備える場合、操作者、被験者等はモニターの表示及び紙面により、被験者の扁平上皮癌発生の危険度を知ることができる。
　＜試験＞
　以下、本発明の効果を検証するために行った試験について説明する。
　（試験１）
　まず、３時間以上絶食した被験者１０７人に、水にウォッカを混ぜて得られたエタノール濃度０．５ｗｔ％の水溶液を１００ｍｌ経口摂取させた。摂取後、被験者には口腔内を水で洗口させた。尚、本試験における被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型は、遺伝子検査により判明している。
　続いて、摂取時から１分間経過時に、被験者の呼吸１回において吐き出す呼気を採取し、ガスクロマトグラフ（ＳＧＥＡ－Ｐ２、エフアイエス社製）に注入した。このガスクロマトグラフで、呼気に含まれるアセトアルデヒド濃度とエタノール濃度を測定し、その比を算出した。この結果を図２に示す。図２における、アセトアルデヒド濃度の単位はｐｐｂであり、エタノール濃度の単位はｐｐｍである。
　図２に示すように、アルデヒド分解酵素活性遺伝子型がＡＬＤＨ２活性型である場合の比の範囲と、ＡＬＤＨ２低活性型又はＡＬＤＨ２不活性型である場合の比の範囲とが、殆ど重ならなかった。この結果に基づき、閾値を２３．３に設定した。
　この閾値に基づき、被験者の遺伝子型が未知であると仮定して、アルデヒド分解酵素活性遺伝子型の判定を行った。具体的には、アセトアルデヒド濃度のエタノール濃度に対する比が、２３．３より小さい場合、被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型がＡＬＤＨ２活性型と判定した。また、アセトアルデヒド濃度のエタノール濃度に対する比が、２３．３より大きい場合、被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型がＡＬＤＨ２低活性型又はＡＬＤＨ２不活性型であると判定した。
　更に、この判定結果に基づいて、以下の基準で感度、特異度、正確度、陽性的中率、陰性的中率を求めた。
　真のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型がＡＬＤＨ２活性型である被験者の内、本試験においてもＡＬＤＨ２活性型と判定された場合を陰性とし、ＡＬＤＨ２低活性型又はＡＬＤＨ２不活性型と判定された場合を偽陽性とする。
　真のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型がＡＬＤＨ２低活性型又はＡＬＤＨ２不活性型である被験者の内、本試験においてもＡＬＤＨ２低活性型又はＡＬＤＨ２不活性型と判定された場合を陽性とし、ＡＬＤＨ２活性型と判定された場合を偽陰性とする。
　本試験における感度とは、真の遺伝子型がＡＬＤＨ２低活性型又はＡＬＤＨ２不活性型の被験者の内、陽性と判定された被験者の割合のことをいう。
　本試験における特異度とは、真の遺伝子型がＡＬＤＨ２活性型の被験者の内、陰性と判定された被験者の割合のことをいう。
　本試験における正確度とは、全被験者の内、アルデヒド分解酵素活性遺伝子型の判定結果と、真の遺伝子型とが一致している被験者の割合のことをいう。
　本試験における陽性的中率とは、陽性と判定された被験者の内、真の遺伝子型がＡＬＤＨ２低活性型又はＡＬＤＨ２不活性型である被験者の割合のことをいう。
　本試験における陰性的中率とは、陰性と判定された被験者の内、真の遺伝子型がＡＬＤＨ２活性型である被験者の割合のことをいう。
　この結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
 　表１から、本発明のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型判定方法では、被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型が十分に高い正確度で判定されていることがわかる。
　（試験２）
　被験者の呼気を以下の方法で採取した以外は、試験１と同様の試験を行った。
　被験者の呼気をエタノールの摂取時から２分間経過時に、被験者の呼吸１回において吐き出す呼気を採取した。この結果を図３に示す。図３における、アセトアルデヒド濃度の単位はｐｐｂであり、エタノール濃度の単位はｐｐｍである。
　図３に示すように、アルデヒド分解酵素活性遺伝子型がＡＬＤＨ２活性型である場合の比の範囲と、ＡＬＤＨ２低活性型又はＡＬＤＨ２不活性型である場合の比の範囲とが、殆ど重ならなかった。この結果に基づき、閾値を２３．３に設定した。
　そして、この閾値に基づき、試験１と同様にアルデヒド分解酵素活性遺伝子型の判定を行った。更に、その判定結果に基づいて、感度、特異度、正確度、陽性的中率、及び陰性的中率を確認した。
　この結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
 　表２から、本発明のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型判定方法では、被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型が十分に高い正確度で判定されていることがわかる。
　（試験３）
　まず、３時間以上絶食した被験者１７人に対して、水にウォッカを混ぜて得られたエタノール濃度０．５ｗｔ％の水溶液を１００ｍｌ摂取させた。摂取後、被験者には口腔内を水で洗口させた。尚、本試験における被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型は、遺伝子検査により判明している。
　被験者にエタノールを摂取させてから、３０秒間経過時を起点とする１分３０秒間の範囲の時間にする、被験者の呼吸により吐き出す呼気すべてを採取し、ガスクロマトグラフ（ＳＧＥＡ－Ｐ２、エフアイエス社製）に注入した。このガスクロマトグラフで呼気に含まれるアセトアルデヒド濃度とエタノール濃度を測定し、その比を算出した。この結果を図４に示す。図４における、アセトアルデヒド濃度の単位はｐｐｂであり、エタノール濃度の単位はｐｐｍである。
　図４に示すように、アルデヒド分解酵素活性遺伝子型がＡＬＤＨ２活性型である場合の比の範囲と、ＡＬＤＨ２低活性型又はＡＬＤＨ２不活性型である場合の比の範囲とが、殆ど重ならなかった。この結果に基づき、閾値を２３．３に設定した。
　そして、この閾値に基づき、試験１と同様にアルデヒド分解酵素活性遺伝子型の判定を行った。更に、その判定結果について、感度、特異度、正確度、陽性的中率、及び陰性的中率を確認した。この結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
 　表３から、本発明のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型判定は、被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型が十分に高い正確度で判定されていることがわかる。
　（参考試験）
　まず、３時間以上絶食した被験者１０７人に対して、水にウォッカを混ぜて得られたエタノール濃度０．５ｗｔ％の水溶液を１００ｍｌ摂取させた。摂取後、被験者には口腔内を水で洗口させた。尚、本試験における被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型は、遺伝子検査により判明している。
　続いて、摂取時から２分間経過時に、被験者の呼吸１回において吐き出す呼気を採取し、ガスクロマトグラフ（ＳＧＥＡ－Ｐ２、エフアイエス社製）に注入した。このガスクロマトグラフで、呼気に含まれるアセトアルデヒド濃度のみを測定した。この結果を図５に示す。図５における、アセトアルデヒド濃度の単位はｐｐｂである。
　図５に示すように、アルデヒド分解酵素活性遺伝子型がＡＬＤＨ２活性型である場合のアセトアルデヒド濃度の範囲と、ＡＬＤＨ２低活性型又はＡＬＤＨ２不活性型である場合のアセトアルデヒド濃度の範囲との重なりが大きかった。この結果に基づき閾値を４９と設定した。
　この閾値に基づき、アルデヒド分解酵素活性遺伝子型の判定を行った。具体的には、アセトアルデヒド濃度が、４９より小さい場合、被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型がＡＬＤＨ２活性型と判定した。
　また、アセトアルデヒド濃度が、４９より大きい場合、被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型がＡＬＤＨ２低活性型又はＡＬＤＨ２不活性型であると判定した。
　更に、その判定結果について、試験１と同様に感度、特異度、正確度、陽性的中率、及び陰性的中率を確認した。この結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
 　表４から、試験１～３のようにアセトアルデヒド濃度のエタノール濃度に対する比と閾値とを比較するのではなく、アセトアルデヒド濃度のみを閾値と比較した参考試験においては、試験１～３の判定方法に比べて高い正確度でアルデヒド分解酵素活性遺伝子型を判定することができない。
　また、本発明の扁平上皮癌発生危険度判定方法及び判定装置は、被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型に基づいて判定するものである。更に、被験者の扁平上皮癌発生の危険度の判定においては、扁平上皮癌発生の危険度が高い被験者を陰性と判定する割合が低いことがより好ましい。
　このことから、アルデヒド分解酵素活性遺伝子型判定において、正確度が高いことが好ましい。この点、表１～４に示すように試験１～３の判定方法では、参考試験に比べ、正確度が高い。
　また、アルコールパッチテストによるアルデヒド分解酵素活性遺伝子型の判定では、感度が７４．２％、正確度が７１．９％である（Yokoyama et al. Cancer Epidemiology Biomarkers Prev 6: 1105-1107,1997）。この値と比較しても、試験１～３の判定方法は感度及び正確度が高い。
　従って、本発明の扁平上皮癌発生危険度判定方法及び判定装置は、被験者の扁平上皮癌発生の危険度を高い正確度で判定することができる。

Claims (15)

  1. 　エタノールを摂取した被験者の呼気中のアセトアルデヒド濃度とエタノール濃度を測定するステップと、
    　前記アセトアルデヒド濃度の前記エタノール濃度に対する比を算出するステップと、
    　前記比に基づいて前記被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型を判定するステップとを含む
    アルデヒド分解酵素活性遺伝子型判定方法。
  2. 　前記エタノールを摂取した被験者の呼気は、終末呼気を含む
    請求項１に記載のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型判定方法。
  3. 　前記比に基づいて前記被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型を判定するステップにおいて、前記比と閾値とを比較し、
    　前記比が前記閾値より小さい場合に、前記被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型がＡＬＤＨ２活性型であると判定し、
    　前記比が前記閾値より大きい場合に、前記被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型がＡＬＤＨ２低活性型又はＡＬＤＨ２不活性型であると判定する
    請求項１又は２に記載のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型判定方法。
  4. 　前記エタノールを摂取した被験者の呼気は、前記被験者の一回の呼吸における呼気である
    請求項１乃至３のいずれか一項に記載のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型判定方法。
  5. 　前記エタノールを摂取した被験者の呼気は、前記被験者の所定時間内の全呼気である
    請求項１乃至３のいずれか一項に記載のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型判定方法。
  6. 　エタノールを摂取した被験者の呼気に含まれるアセトアルデヒド濃度とエタノール濃度を測定するステップと、
    前記アセトアルデヒド濃度の前記エタノール濃度に対する比を算出するステップと、
    前記比に基づいて前記被験者の扁平上皮癌発生の危険度を判定するステップとを含む
    扁平上皮癌発生危険度判定方法。
  7. 　前記エタノールを摂取した被験者の呼気は、終末呼気を含む
    請求項６に記載の扁平上皮癌発生危険度判定方法。
  8. 　前記比に基づいて前記被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型を判定するステップにおいて、前記比と閾値とを比較し、
    前記比が前記閾値より小さい場合に、前記被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型がＡＬＤＨ２活性型であると判定し、
    前記比が前記閾値より大きい場合に、前記被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型がＡＬＤＨ２低活性型又はＡＬＤＨ２不活性型であると判定し、
    前記被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型がＡＬＤＨ２低活性型又はＡＬＤＨ２不活性型であると判定した場合に、前記被験者の扁平上皮癌発生の危険度が高いと判定し、
    前記被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型がＡＬＤＨ２活性型であると判定した場合に、前記被験者の扁平上皮癌発生の危険度が低いと判定する
    請求項６又は７に記載の扁平上皮癌発生危険度判定方法。
  9. 　前記比に基づいて前記被験者のアルデヒド分解酵素活性遺伝子型を判定するステップにおいて、前記比と閾値とを比較し、
    前記比が前記閾値より大きい場合に、前記被験者の扁平上皮癌発生の危険度が高いと判定し、
    前記比が前記閾値より小さい場合に、前記被験者の扁平上皮癌発生の危険度が低いと判定する
    請求項６又は７に記載の扁平上皮癌発生危険度判定方法。
  10. 　前記エタノールを摂取した被験者の呼気は、前記被験者の一回の呼吸における呼気である
    請求項６乃至９のいずれか一項に記載の扁平上皮癌発生危険度判定方法。
  11. 　前記エタノールを摂取した被験者の呼気は、前記被験者の所定時間内の全呼気である
    請求項６乃至９のいずれか一項に記載の扁平上皮癌発生危険度判定方法。
  12. 　被験者の呼気中のアセトアルデヒド濃度とエタノール濃度を測定するように構成された測定装置と、
    前記測定装置で測定した前記アセトアルデヒド濃度の前記エタノール濃度に対する比を算出し、前記比に基づいて前記被験者の扁平上皮癌発生の危険度を判定するように構成されたコントローラと、
    前記コントローラが判定した前記被験者の扁平上皮癌発生の危険度を出力するように構成された出力装置と
    を備える
    扁平上皮癌発生危険度判定装置。
  13. 　前記扁平上皮癌発生危険度判定装置の操作手順を順次案内する情報を示すように構成された報知装置を備える
    請求項１２に記載の扁平上皮癌発生危険度判定装置。
  14. 前記コントローラが、
    前記比と閾値とを比較し、
    前記比が前記閾値より大きい場合に、前記被験者の扁平上皮癌発生の危険度が高いと判定し、
    前記比が前記閾値より小さい場合に、前記被験者の扁平上皮癌発生の危険度が低いと判定するように構成されている
    請求項１２又は１３に記載の扁平上皮癌発生危険度判定装置。
  15. 　コンピュータに、請求項１２乃至１４のいずれか一項に記載の扁平上皮癌発生危険度発生装置が備えるコントローラの機能を実現させるためのプログラム。
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