JP2002508347A - ノイラミニダーゼインヒビターとしてのシクロヘキセンカルボキシレート - Google Patents

ノイラミニダーゼインヒビターとしてのシクロヘキセンカルボキシレート

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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の新規化合物が記載される。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が本明細書中で記載される。合成中間体および本発明のインヒビターを含有する薬学的組成物もまた記載される。ノイラミニダーゼを含有すると疑われるサンプル中で、ノイラミニダーゼを阻害する方法もまた記載される。ノイラミニダーゼ活性を検出するアッセイ法もまた記載される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の背景） （発明の分野） ノイラミニダーゼ（シアリダーゼ、アシルノイラミニルヒドロラーゼ、および
ＥＣ３．２．１．１８としてもまた公知である）は、動物および多くの微生物の
間に共通の酵素である。末端のα−ケト連結したシアル酸を、糖蛋白、糖脂質お
よびオリゴ糖から切断するのが、グリコヒドロラーゼである。ノイラミニダーゼ
を含有する微生物の多くは、ヒトならびに動物（トリ、ウマ、ブタおよびアザラ
シを含む）に対して病原性である。これらの病原性生物はインフルエンザウイル
スを含む。
【０００２】 ノイラミニダーゼはインフルエンザウイルスの病原性と関係していると見なさ
れてきた。これは、感染細胞から新たに合成されたウイルス様体の溶出を促進し
、そしてウイルス（このヒドロラーゼ活性を介する）が気道粘液を通じて移動す
るのを補助すると考えられる。
【０００３】 （関連分野の簡単な説明） ｖｏｎ Ｉｔｚｓｔｅｉｎ，Ｍ．ら；「Ｎａｔｕｒｅ」、３６３（６４２８）
：４１８〜４２３（１９９３）は、インフルエンザウイルス複製のシアリダーゼ
ベースのインヒビターの合理的な設計を開示する。
【０００４】 Ｃｏｌｍａｎ，Ｐ．Ｍ．ら；国際特許公開番号ＷＯ９２／０６６９１（国際出
願番号ＰＣＴ／ＡＵ９０／００５０１，公開日１９９２年４月３０日）、Ｉｔｚ
ｓｔｅｉｎ，Ｌ．Ｍ．ｖｏｎら；欧州特許公開第０ ５３９ ２０４ Ａ１（欧
州出願番号９２３０９６８４．６、公開日１９９３年４月２８日）、およびｖｏ
ｎ Ｉｔｚｓｔｅｉｎ，Ｍ．ら；国際公開番号ＷＯ９１／１６３２０号（国際出
願番号ＰＣＴ／ＡＵ９１／００１６１、公開日１９９１年１０月３１日）は、ノ
イラミニダーゼに結合し、インビボで抗ウイルス活性を示す化合物を開示する。
【０００５】 Ｂｉｓｃｈｏｆｂｅｒｇｅｒ，Ｎ．ら；国際特許公開番号ＷＯ９６／２６９３
３（公開日１９９６年９月６日）および同時係属出願Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．０８／６
０６，６２４はウイルス性または細菌性ノイラミニダーゼの新規の選択的インヒ
ビターを記載する。
【０００６】 （発明の目的） 本発明の第１の目的は、ウイルス、特にインフルエンザウイルスの阻害である
。特に、目的は、ノイラミニダーゼのような解糖酵素の阻害、特にウイルス性ま
たは細菌性ノイラミニダーゼの選択的阻害である。
【０００７】 本発明のさらなる目的は、遅延された速度の尿排泄を有し、全身循環から鼻ま
たは肺分泌物に入り、治療的に有効である十分な経口バイオアベイラビリティを
有し、上昇した効力を有し、臨床的に受容可能な毒性プロフィールを示し、そし
て他の所望の薬理学的特性を有する、ノイラミニダーゼインヒビターを提供する
ことである。
【０００８】 これらおよび他の目的は、全体的に本発明を考慮すると業者に容易に明らかで
ある。
【０００９】 （発明の要旨） 本発明は式（Ｉ）の化合物
【００１０】
【化８】 ならびにその塩、溶媒和物および分離されたエナンチオマーに関し、 ここで： Ｒ1がＨであり、Ｒ2が−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2であり、そしてＲ3がＨである； Ｒ1がＨであり、Ｒ2が−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2であり、そしてＲ3が−ＣＨ2Ｃ Ｈ3である； Ｒ1がＨであり、Ｒ2が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3であり、そしてＲ3がＨである； Ｒ1がＨであり、Ｒ2が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3であり、そしてＲ3が−ＣＨ2ＣＨ3で
ある； Ｒ1が−ＣＨ3であり、Ｒ2が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3であり、そしてＲ3がＨである ； Ｒ1が−ＣＨ3であり、Ｒ2が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3であり、そしてＲ3が−ＣＨ2Ｃ
Ｈ3である； Ｒ1が−ＣＨ3であり、Ｒ2が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3であり、そしてＲ3がＨで
ある； Ｒ1が−ＣＨ3であり、Ｒ2が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3であり、そしてＲ3が−Ｃ
Ｈ2ＣＨ3である； Ｒ1が−ＣＨ3であり、Ｒ2が−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2であり、そしてＲ3がＨで ある； Ｒ1が−ＣＨ3であり、Ｒ2が−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2であり、そしてＲ3が−Ｃ Ｈ2ＣＨ3である； Ｒ1が−ＣＨ3であり、Ｒ2が−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2であり、そしてＲ3が
Ｈである； Ｒ1が−ＣＨ3であり、Ｒ2が−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2であり、そしてＲ3が
−ＣＨ2ＣＨ3である； Ｒ1が−ＣＨ3であり、Ｒ2が−ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈであり、そしてＲ3がＨである； Ｒ1が−ＣＨ3であり、Ｒ2が−ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈであり、そしてＲ3が−ＣＨ2Ｃ Ｈ3である； Ｒ1が−ＣＨ3であり、Ｒ2が−（シクロヘキシル）であり、そしてＲ3がＨであ
る； Ｒ1が−ＣＨ3であり、Ｒ2が−（シクロヘキシル）であり、そしてＲ3が−ＣＨ 2 ＣＨ3である； Ｒ1が−ＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ2が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3であり、そしてＲ3がＨで
ある； Ｒ1が−ＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ2が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3であり、そしてＲ3が−Ｃ
Ｈ2ＣＨ3である； Ｒ1が−ＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ2が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3であり、そしてＲ3 がＨである； Ｒ1が−ＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ2が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3であり、そしてＲ3 が−ＣＨ2ＣＨ3である； Ｒ1が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ2が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3であり、そしてＲ3 がＨである； Ｒ1が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ2が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3であり、そしてＲ3 が−ＣＨ2ＣＨ3である； Ｒ1が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ2が−ＣＨ2（シクロプロピル）であり、そ
してＲ3がＨである； Ｒ1が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ2が−ＣＨ2（シクロプロピル）であり、そ
してＲ3が−ＣＨ2ＣＨ3である； Ｒ1およびはＲ2が一緒になって−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−を形成し、そしてＲ 3 がＨである； Ｒ1およびはＲ2が一緒になって−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−を形成し、そしてＲ 3 が−ＣＨ2ＣＨ3である； Ｒ1およびはＲ2が一緒になって−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−を形成し、そ してＲ3がＨである； Ｒ1およびはＲ2が一緒になって−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−を形成し、そ してＲ3が−ＣＨ2ＣＨ3である； Ｒ1およびはＲ2が一緒になって−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−を形成し、そして
Ｒ3がＨである；または Ｒ1およびはＲ2が一緒になって−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−を形成し、そして
Ｒ3が−ＣＨ2ＣＨ3である。
【００１１】 本発明はまた、式（ＩＩ）の化合物
【００１２】
【化９】 ならびにその塩、溶媒和物および分離されたエナンチオマーに関し、 ここで： Ｒ4が−ＯＨであり、Ｒ5が−ＮＨ2であり、そしてＲ6が−Ｎ3である； Ｒ4が−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3であり、Ｒ5が−Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ3）であり、
そしてＲ6が−Ｎ3である； Ｒ4が−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2 ＣＨ3）、−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2）、−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ （ＣＨ2ＣＨ3）2）、−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ）、−Ｎ（ＣＨ3）（シク ロヘキシル）、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3） （ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、−
Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）（ＣＨ2（シクロプロピル））、−（１−Ｃ4Ｈ8Ｎ）、−
（１−Ｃ5Ｈ10Ｎ）または−（１−Ｃ4Ｈ8ＮＯ）であり； Ｒ5が−Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ3）であり、そしてＲ6が−Ｎ3である； Ｒ4が−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2 ＣＨ3）、−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2）、−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ （ＣＨ2ＣＨ3）2）、−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ）、−Ｎ（ＣＨ3）（シク ロヘキシル）、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3） （ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、−
Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）（ＣＨ2（シクロプロピル））、−（１−Ｃ4Ｈ8Ｎ）、−
（１−Ｃ5Ｈ10Ｎ）または−（１−Ｃ4Ｈ8ＮＯ）であり； Ｒ5が−Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ3）であり、そしてＲ6が−ＮＨ2である； Ｒ4が−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3であり、Ｒ5が−Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ3）であり、
そしてＲ6が−ＮＨ2である； Ｒ4が−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3であり、Ｒ5が−Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ3）であり、
そしてＲ6が−Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3）である； Ｒ4が−Ｎ3であり、Ｒ5が−Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ3）であり、そしてＲ6が −Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3）である； Ｒ4が−ＮＨ2であり、Ｒ5が−Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ3）であり、そしてＲ6 が−Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3）である； Ｒ4が−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）または−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3） 2 ）であり、Ｒ5が−Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ3）であり、そしてＲ6が−Ｎ（Ｈ）
（Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3）である； Ｒ4が−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）または−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3） 2 ）であり、Ｒ5が−Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ3）であり、そしてＲ6が−ＮＨ2で ある；あるいは Ｒ4が−ＯＣＨ2ＯＣＨ3であり、Ｒ5が−ＮＨ2であり、そしてＲ6が−Ｎ3であ る。
【００１３】 本発明はまた、式（ＩＩＩ）の化合物：
【００１４】
【化１０】 ならびにその塩、溶媒和物および分離されたエナンチオマーに関し、 ここで、Ｒ7は−ＯＨまたは−ＯＭｓである。
【００１５】 本発明はまた、式（ＩＶ）の化合物：
【００１６】
【化１１】 ならびにその塩、溶媒和物および分離されたエナンチオマーに関する。
【００１７】 本発明はまた、式（ｖ）の化合物：
【００１８】
【化１２】 ならびにその塩、溶媒和物および分離されたエナンチオマーに関し、 ここで、Ｒ8が−ＯＨまたは−ＯＣＨ2ＯＣＨ3である。
【００１９】 本発明はまた式（ＶＩ）の化合物：
【００２０】
【化１３】 ならびにその塩、溶媒和物および分離されたエナンチオマーに関する。
【００２１】 本発明はまた、式（ＶＩＩ）の化合物：
【００２２】
【化１４】 ならびにその塩、溶媒和物および分離されたエナンチオマーに関し、 ここで、 Ｒ9が−ＯＨであり、Ｒ10が−ＯＨであり、そしてＲ11が−ＯＭｓである； Ｒ9が−ＯＣＨ2ＯＣＨ3であり、Ｒ10が−ＯＨであり、そしてＲ11が−Ｎ3であ
る；または Ｒ9が−ＯＣＨ2ＯＣＨ3であり、Ｒ10が−ＯＭｓであり、そしてＲ11が−Ｎ3で
ある。
【００２３】 （詳細な説明） （本発明の組成物） 本発明の組成物は、上記、発明の要旨で記載される。
【００２４】 「Ｐｈ」はフェニル（−Ｃ6Ｈ5）を表し、従って、例えば「−ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ
」は形態：
【００２５】
【化１５】 の基を表す。
【００２６】 「シクロヘキシル」はシクロヘキサン環置換基（−Ｃ6Ｈ11）を表し、従って 、例えば「−（シクロヘキシル）」は形態：
【００２７】
【化１６】 の基を表す。
【００２８】 「シクロプロピル」はシクロプロパン環置換基（−Ｃ3Ｈ5）を表し、従って、
例えば「−ＣＨ2（シクロプロピル）」は形態：
【００２９】
【化１７】 の基を表す。
【００３０】 「Ｒ1およびＲ2が一緒になって−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−を形成する」はＲ1 およびＲ2が組み合わされて、窒素原子に結合した２価の置換基を形成すること を表す。従って、例えば、Ｒ1およびＲ2が一緒になって−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2 −を形成し、Ｒ3が−ＣＨ2ＣＨ3である式（Ｉ）の化合物は、式：
【００３１】
【化１８】 を有する化合物を表す。 同様に、Ｒ1およびＲ2が一緒になって−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−を形成し 、Ｒ3がＨである式（Ｉ）の化合物は、式：
【００３２】
【化１９】 を有する化合物を表す；および Ｒ1およびＲ2が一緒になって−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−を形成し、Ｒ3が−Ｃ Ｈ2ＣＨ3である式（Ｉ）の化合物は、式：
【００３３】
【化２０】 を有する化合物を表す。
【００３４】 置換基「−（１−Ｃ4Ｈ8Ｎ）」は式：
【００３５】
【化２１】 の基である。
【００３６】 置換基「−（１−Ｃ5Ｈ10Ｎ）」は式：
【００３７】
【化２２】 の基である。
【００３８】 置換基「−（１−Ｃ4Ｈ8ＮＯ）」は式：
【００３９】
【化２３】 の基である。
【００４０】 置換基「−Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ3）」は式：
【００４１】
【化２４】 の基である。
【００４２】 置換基「−Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3」は式：
【００４３】
【化２５】 の基である。
【００４４】 置換基「−ＯＭｓ」は式：
【００４５】
【化２６】 の基である。
【００４６】 （塩および水和物） 本発明の組成物は必要に応じて、本明細書中の化合物の塩、特に、例えばＮａ + 、Ｌｉ+、Ｋ+、Ｃａ++およびＭｇ++を含有する薬学的に受容可能な非毒性の塩 を包含する。このような塩には、アルカリ金属イオンおよびアルカリ土類金属イ
オンまたはアンモニウムイオンおよび４級アミノイオンのような適切なカチオン
とカルボン酸との組み合わせによって誘導される塩が挙げられ得る。水溶性の塩
が望ましい場合、１価の塩が好ましい。
【００４７】 金属塩は、典型的には、金属水酸化物を本発明の化合物と反応させることによ
って調製される。この方法で調製される金属塩の例は、Ｌｉ+、Ｎａ+およびＫ+ を含む塩である。難溶性の金属塩は、適切な金属化合物を添加することによって
より可溶性の塩の溶液から沈殿され得る。
【００４８】 さらに、塩は、特定の有機酸および無機酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ2Ｓ Ｏ4、Ｈ3ＰＯ4、または有機スルホン酸）の塩基性中心（典型的には、アミン） への酸付加によって形成され得る。最後に、本明細書中の組成物は、イオン化さ
れていない、ならびに双極性イオン形態の、および水和物におけるような化学量
論的な量の水を有する混合物で、本発明の化合物を包含することが理解されるべ
きである。
【００４９】 １種以上のアミノ酸を有する親化合物の塩もまた、本発明の範囲に含まれる。
任意のアミノ酸が適切であり、アミノ酸は典型的に、塩基性基または酸性基（例
えば、リジン、アルギニンまたはグルタミン酸）、あるいは中性基（例えば、グ
リシン、セリン、トレオニン、アラニン、イソロイシンまたはロイシン）を有す
る側鎖を保有するものであるが、特にタンパク質成分として見出される天然に存
在するアミノ酸が適切である。
【００５０】 （ノイラミニダーゼの阻害方法） 本発明の別の局面は、ノイラミニダーゼを含む疑いのあるサンプルを本発明の
化合物で処理する工程を包含する、ノイラミニダーゼの活性の阻害方法に関する
。
【００５１】 本発明の組成物はノイラミニダーゼのインヒビターとして、またはこのような
インヒビターの中間体として働く。このインヒビターは表面上またはノイラミニ
ダーゼに特有の構造を有するノイラミニダーゼの空洞内の位置に結合する。ノイ
ラミニダーゼを結合する組成物は、種々の程度の可逆性で結合し得る。実質的に
不可逆的に結合するこれらの化合物は、本発明のこの方法において使用するのに
理想的な候補である。典型的な実施態様において、組成物はノイラミダーゼを、
１０-4Ｍ未満、より典型的には１０-6Ｍ未満、さらにより典型的には１０-8Ｍの
結合係数で結合する。
【００５２】 本発明の状況において、ノイラミニダーゼを含む疑いのあるサンプルは、天然
または人工物質（例えば、生存生物体；組織または細胞培養物；生物学的材料サ
ンプルのような生物学的サンプル（血液、血清、尿、脳脊髄液、涙、痰、唾液、
組織サンプルなど）；実験室用サンプル；食物、水または空気サンプル；生体産
物サンプル（例えば、細胞、特に所望の糖蛋白質を合成する組み換え細胞の抽出
物）などを包含する。典型的に、このサンプルはノイラミニダーゼを産生する生
物、しばしばウイルスのような病原性生物体を含む恐れがある。サンプルは、水
および有機溶媒／水混合物を含む任意の媒体中に含有され得る。サンプルは生存
生物体（例えば、ヒト）および人工材料（例えば、細胞培養物）を包含する。
【００５３】 本発明の処理工程は、サンプルに本発明の組成物を添加する工程を包含するか
、またはサンプルに組成物の前駆体を添加する工程を包含する。添加工程は、上
記に記載されたような任意の投与法を含む。
【００５４】 所望するなら、組成物を適用した後のノイラミニダーゼの活性は、ノイラミニ
ダーゼ活性を検出する直接的および間接的方法を含む任意の方法によって観測さ
れ得る。ノイラミニダーゼ活性を決定する定量的、定性的、および半定量的な方
法の全てが意図される。典型的には、上記に記載のスクリーニング法の１つが適
用される。しかし、生存生物の生理学的特性の観察のような、他の方法が適用可
能である。
【００５５】 ノイラミニダーゼを含有する生物には、細菌（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａ
ｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃ
ｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅおよびＡｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ ｓｉａｌｏｐ
ｈｉｌｕｓ）ならびにウイルス（特に、オルトミクソウイルスまたはパラミクソ
ウイルス（例えば、インフルエンザウイルスＡおよびＢ、パラインフルエンザウ
イルス、流行性耳下腺炎ウイルス、ニューカッスル病ウイルス、家禽ペストウイ
ルスおよびセンダイウイルス））が挙げられる。これらの生物から得られるか、
またはこれらの生物内で見出されるノイラミニダーゼ活性の阻害は、本発明の目
的内である。インフルエンザウイルスのウイルス学は、「Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａ
ｌ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ」（Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８
６）、第２４章に記載される。本発明の化合物は、動物（例えば、カモ、齧歯動
物またはブタ）あるいはヒトにおけるこのような感染症の処置または予防に有用
である。
【００５６】 （ノイラミニダーゼインヒビターのスクリーニング） 本発明の組成物は、酵素活性を評価するための任意の従来の技術によって、ノ
イラミニダーゼに対する阻害活性についてスクリーニングされる。本発明の状況
内において、典型的には、組成物は最初に、インビトロでノイラミニダーゼの阻
害についてスクリーニングされ、次いで阻害活性を示す組成物はインビボで活性
についてスクリーニングされる。インビトロでＫｉ（阻害定数）が約５×１０-6 Ｍ未満、典型的には、約１×１０-7Ｍ未満、そして好ましくは約５×１０-8Ｍ未
満である組成物が、インビボでの使用に好ましい。
【００５７】 有用なインビトロスクリーニングは詳細に記載されてきたので、ここでは詳し
く述べていない。しかし、ｖｏｎ Ｉｔｚｓｔｅｉｎ，Ｍ．ら；「Ｎａｔｕｒｅ
」、３６３（６４２８）：４１８〜４２３（１９９３）、特に４２０頁、カラム
２、３段落全体〜４２１頁、カラム２、第１の一部の段落は、Ｐｏｔｉｅｒ，Ｍ
．ら；「Ａｎａｌｙｔ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．」、９４：２８７〜２９６（１９７９
）（Ｃｈｏｎｇ，Ａ．Ｋ．Ｊ．ら；「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔ
ａ」、１０７７：６５〜７１（１９９１）によって改変された）の適切なインビ
トロアッセイを記載し、そして、Ｃｏｌｍａｎ，Ｐ．Ｍ．ら；国際公開番号ＷＯ
９２／０６６９１（国際出願番号ＰＣＴ／ＡＵ９０／００５０１、公開日１９９
２年４月３０日）３４頁、１３行目〜３５頁１６行目は別の有用なインビトロス
クリーニングを記載する。
【００５８】 インビボスクリーニングはまた詳細に記載されてきた。ｖｏｎ Ｉｔｚｓｔｅ
ｉｎ，Ｍ．ら；前掲、特に４２１頁、カラム２、全第１段落〜４２３頁 、カラム２、第１の一部の段落、およびＣｏｌｍａｎ，Ｐ．Ｍ．ら；前掲、３６
頁、１〜３８行を参照のこと。
【００５９】 （薬学的処方物および投与経路） 本発明の化合物は、従来的なキャリアおよび賦形剤とともに処方され、これは
従来の慣例に従って選択される。錠剤は、賦形剤、滑沢剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、
充填剤、結合剤などを含む。水性処方物は無菌形態で調製され、そして経口投与
以外による送達が意図される場合、一般に等張性である。全ての処方物は必要に
応じて、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉ
ｐｉｅｎｔｓ」（１９８６）に示されたような賦形剤を含む。賦形剤は、アスコ
ルビン酸および他の酸化防止剤、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）、炭水化物（
例えば、デキストリン）、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキル
メチルセルロース、ステアリン酸などを含む。処方物のｐＨは約３〜約１１の範
囲であるが、通常は約７〜１０である。
【００６０】 本発明の１種以上の化合物（本明細書中で活性成分と称される）は、処置され
る状態に適切な任意の経路によって投与される。適切な経路は、経口、経直腸、
経鼻、局所（経頬粘膜および舌下を含む）、膣ならびに非経口（皮下、筋肉内、
静脈内、皮内、鞘内および硬膜外を含む）などを含む。好ましい経路は、例えば
レシピエントの状態に伴って変化することが認識される。本発明の化合物の利点
は、それらが経口的に生物学的利用能があり、そして経口で服用され得ることで
ある；それらを肺内または鼻内経路によって投与する必要はない。驚くべきこと
に（特に、Ｂａｍｆｏｒｄ，Ｍ．Ｊ．，「Ｊ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉ
ｏｎ」１０：１〜６（１９９５）、特に１５頁、第１段落全てを考慮して）、Ｗ
Ｏ９１／１６３２０、ＷＯ９２／０６６９１および米国特許第５，３６０，８１
７号の抗インフルエンザ化合物は、経口または腹腔内経路によってうまく投与さ
れる。以下の実施例１６１を参照のこと。
【００６１】 活性成分は単独で投与され得るが、それらを薬学的処方物として提供すること
が好ましくあり得る。動物での使用およびヒトでの使用の両方のための、本発明
の処方物は、上記に定義されたような少なくとも１種の活性成分を、そのための
１つ以上の受容可能なキャリアおよび必要に応じて他の治療的成分とともに含む
。キャリア（単数または複数）は、処方物の他の成分と適合し、それらのレシピ
エントに対して生理学的に無害であるという意味で、「受容可能」でなければい
けない。
【００６２】 処方物は先述の投与経路に適切である処方物を含む。通常、処方物は単位容量
形態で提供され得、薬学分野に周知の任意の方法で調製され得る。技術および処
方物は一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃ
ｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ
）中で見出される。このような方法は、活性成分と１種以上の補助的成分を構成
するキャリアとを合わせる工程を含む。一般に、処方物は、活性成分と液体キャ
リアあるいは微細に分割された固体キャリアまたはその両方を、均一かつ念入り
に合わせ、次いで、必要ならば生成物を成形することによって調製される。
【００６３】 経口投与に適切な本発明の処方物は、個別のユニット（例えば、それぞれが活
性成分の所定量を含有するカプセル、カシェ剤または錠剤）として；散剤または
顆粒剤として；水性液または非水性液中の溶液または懸濁液として；あるいは水
中油（ｏｉｌ−ｉｎ−ｗａｔｅｒ）液体エマルジョンまたは油中水（ｗａｔｅｒ
−ｉｎ−ｏｉｌ）液体エマルジョンとして調製される。活性成分はまた、ボーラ
ス、舐剤またはパスタとして調製され得る。
【００６４】 錠剤は、必要に応じて１種以上の補助的成分とともに圧縮または成形すること
によって製作される。圧縮された錠剤は、適切な機械で活性成分を流動可能な（
ｆｒｅｅ ｆｌｏｗｉｎｇ）形態（例えば、散剤または顆粒剤（必要に応じて、
結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、保存薬、界面活性剤または分散剤が混合される
））に圧縮されることによって調製され得る。成形された錠剤は、適切な機械で
不活性な液状希釈剤で湿らされた粉末状の活性成分の混合物を成形することによ
って製造され得る。錠剤は必要に応じてコートされるかまたは刻み目を入れられ
得、必要に応じて、活性成分のそこからの遅延型、または制御放出が提供される
ように処方される。１つの実施態様において、この医薬の酸加水分解は、腸溶性
コーティングを使用することによって防止される。
【００６５】 目または他の外部組織（例えば、口および皮膚）の感染ために、処方物は好ま
しくは、活性成分（単数または複数）を例えば、０．０７５〜２０％ｗ／ｗの量
（活性成分（単数または複数）を０．１％〜２０％の範囲で０．１％ｗ／ｗの増
分（例えば、０．６％ｗ／ｗ、０．７％ｗ／ｗなど）で含む）、好ましくは０．
２〜１５％ｗ／ｗ、そして最も好ましくは０．５〜１０％ｗ／ｗで含有する局所
用軟膏剤またはクリームとして適用される。軟膏剤で処方された場合、活性成分
にはパラフィン性または水混和性の軟膏ベースのいずれかとともに用いられ得る
。あるいは、活性成分は水中油クリームベースのクリームで処方され得る。
【００６６】 所望される場合、クリームベースの水相は、例えば、少なくとも３０％ｗ／ｗ
の多価アルコール（すなわち、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール
、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（
ＰＥＧ４００を含む）のような２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールお
よびそれらの混合物）を含み得る。望ましくは、局所用処方物は、皮膚または他
の羅患領域を通して活性成分の吸収または浸透を促進する化合物を含み得る。こ
のような皮膚の浸透促進因子の例として、ジメチルスルホキシドおよび関連アナ
ログが挙げられる。
【００６７】 本発明の乳濁液の油相は、公知の様式で公知の成分から構成され得る。この相
は、１つの乳化剤（ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒ）（他に乳化剤（ｅｍｕｌｇｅｎｔ）
として公知）のみを含むことが可能であるが、望ましくは、脂肪もしくは油また
は脂肪と油との両方を伴う、少なくとも１つの乳化剤の混合物を含む。好ましく
は、親水性の乳化剤を、安定化剤として作用する親油性の乳化剤と一緒に含む。
油と脂肪との両方を含むこともまた好まれる。安定化剤を伴うまたは伴わない乳
化剤は、ともに、いわゆる乳化ワックスを構成し、そしてこのワックスは油およ
び脂肪とともに、いわゆる乳化軟膏ベース（これは、クリーム処方物の油分分散
相を形成する）を構成する。
【００６８】 本発明の処方物の使用に適した乳化剤および乳化安定剤には、Ｔｗｅｅｎ（登
録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジ
ルアルコール、ミリスチルアルコール、モノ−ステアリン酸グリセリンおよびラ
ウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【００６９】 処方物に対して適切な油または脂肪の選択は、所望の美容的性質を達成するこ
とに基づく。クリームは、好ましくは、チューブまたは他の容器から漏れを避け
るために適切な一貫性を備える、べとべとせず（ｎｏｎ−ｇｒｅａｓｙ）、染色
せず（ｎｏｎ−ｓｔａｉｎｉｎｇ）、そして洗浄可能な製品であるべきである。
直鎖または分枝鎖の、一塩基性または二塩基性のアルキルエステル（例えば、ジ
イソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレ
ングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パル
ミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル
またはＣｒｏｄａｍｏｌ ＣＡＰとして公知の分枝鎖エステルのブレンド）が使
用され得、最後の３つが好まれるエステルである。これらは、必要とされる性質
に依存して、単独または組み合わせて使用され得る。あるいは、高融点の脂質（
例えば、白色軟パラフィンおよび／または流動パラフィンあるいは他の鉱油）が
使用される。
【００７０】 目への局所的な投与に適する処方物にはまた、活性成分を適切なキャリア（特
に、活性な成分のための水性溶媒）中に溶解または懸濁する点眼液が挙げられる
。活性成分は、好ましくは、このような処方物中に、０．５〜２０％、有利には
、０．５〜１０％、特に約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【００７１】 口内に局所的に投与することに適した処方物には、風味をつけられたベース（
通常、ショ糖およびアカシアまたはトラガカント）中に活性成分を含むロゼンジ
；不活性ベース（例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはショ糖およびアカ
シア）中に活性成分を含む錠剤（ｐａｓｔｉｌｌｅ）；および適切な液体キャリ
ア中に活性成分を含むうがい薬が挙げられる。
【００７２】 直腸投与に対する処方物は、適切なベース（例えば、ココアバターまたはサリ
チレートを含む）での座薬として提示され得る。
【００７３】 肺内または鼻への投与に適する処方物は、例えば、０．１〜５００ミクロンの
範囲の粒子サイズを有する（例えば０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロンな
どの増分ミクロンで、０．１ミクロンと５００ミクロンとの間の範囲の粒子サイ
ズを含む）。これは、肺胞嚢に達するように、鼻孔を通して迅速な吸入によって
または口を通る吸入によって投与される。適切な処方物には、活性成分の水性溶
液または油性溶液が挙げられる。エアロゾルまたは乾燥パウダーの投与に適する
処方物は、従来の方法に従って調製され得、そして他の治療薬（例えば、以下に
記載されるようにインフルエンザＡまたはＢ感染の処置または予防にこれまでに
使用された化合物）とともに送達され得る。
【００７４】 膣投与に適する処方物は、活性成分に加えて、適切な当該分野で公知であるよ
うなキャリアを含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡状
物またはスプレー処方物として示され得る。
【００７５】 非経口投与に適する処方物には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および処方物に
意図したレシピエントの血液に対する等張性を与える溶質を含み得る、水性およ
び非水性滅菌注射溶液；ならびに懸濁剤および濃化剤を含み得る水性および非水
性滅菌懸濁液が挙げられる。
【００７６】 処方物は、単位用量または多用量の容器（例えば、封をされたアンプルおよび
バイアル）内に与えられ、そして使用する直前に滅菌された液体キャリア（例え
ば注射用水）の添加のみを必要とする、凍結乾燥した（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅ
ｄ（凍結乾燥した（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ））状態で貯蔵され得る。即時注射
溶液および懸濁液は、以前に記載された種類の滅菌された散剤、顆粒および錠剤
から調製される。好ましい単位用量処方物は、活性成分の一日用量または単位一
日サブ用量（本明細書中、上記）あるいはそれらの適切な画分を含むものである
。
【００７７】 特に上に記載した成分に加えて、本発明の処方物は、当該分野において従来の
、問題の処方物のタイプを考慮して含まれる他の薬剤を含み得る（例えば、経口
投与に対して適切なものには、矯味矯臭剤が含まれ得る）。
【００７８】 本発明はさらに、上に規定した少なくとも１つの活性成分を含む獣医学的組成
物を、そのための獣医学的なキャリアとともに与える。
【００７９】 獣医学的キャリアは、組成物の投与という目的に有用な物質であり、そして獣
医学の分野で別の不活性または受容可能な固体、液体またはガス状物質であり得
、そしてこれは活性な成分に適合する。これらの獣医学的組成物は、経口的、非
経口的または任意の他の所望の経路によって投与され得る。
【００８０】 本発明の化合物は、１以上の本発明の化合物を活性成分として含む制御放出性
薬学的処方物（「制御放出処方物」）を与えるために利用される。ここで、化合
物の放出は、より頻度の低い投薬を可能にするかまたは薬物速度論的もしくは化
合物の毒性のプロフィールを改善するために制御および調節される。
【００８１】 この化合物の効果的な用量は、少なくとも、処置される状態の性質、毒性、化
合物が予防的（より低い用量）に使用されるのかまたは活性なインフルエンザ感
染に対して使用されるのかということ、送達する方法、および薬学的処方物に依
存し、そして従来の用量増加研究（ｄｏｓｅ ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ ｓｔｕｄ
ｉｅｓ）を用いて、臨床医によって決定される。一日につき約０．０００１〜約
１００ｍｇ／ｋｇ体重であることが予期され得る。典型的には、一日につき約０
．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、通常は、一日につき約０．０１〜約５ｍｇ／ｋ
ｇ体重、そしてより典型的には、一日につき約０．０５〜約０．５ｍｇ／ｋｇ体
重。例えば、体重約７０ｋｇの成人の一日の候補（ｃａｎｄｉｄａｔｅ）用量は
、１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、５ｍｇと５００ｍｇとの間におよび、そ
して単回または複数回の投薬の形式を取り得る。
【００８２】 本発明の治療的化合物はまた、他の活性成分と組み合わせて使用される。この
ような組み合わせは、処置される状態、成分の交差反応性および組み合わせの薬
理特性に基づいて選択される。例えば、呼吸器系のウイルス感染（特に、インフ
ルエンザ感染）を処置する場合、本発明の組成物は、抗ウイルス剤（例えば、ア
マンチジン（ａｍａｎｔｉｄｉｎｅ）、リマンタジンおよびリバビリン）、粘液
溶解剤、去痰薬、気管支拡張薬、抗生物質、解熱薬、または鎮痛薬と組み合わさ
れる。通常、抗生物質、解熱薬、および鎮痛薬は、本発明の化合物と一緒に、ま
たは同じ治療の過程で投与される。
【００８３】 （本発明の化合物の代謝産物） 本明細書中に記載された化合物のインビボ代謝生成物もまた、このような生成
物が、先行技術に対して新規であり、自明ではない程度で、本発明の範囲内にあ
る。このような生成物は、例えば、主に酵素的なプロセスのために、投与された
化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じ得る。従っ
て、本発明は、本発明の化合物をその代謝生成物を産生するのに十分な時間の間
、哺乳動物に接触させる工程を包含するプロセスによって産生される、新規で自
明ではない化合物を含む。このような生成物は、典型的には、本発明の放射標識
（例えば、Ｃ14またはＨ3）化合物を調製し、これを非経口的に検出可能用量（ 例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇよりも多く）でラット、マウス、モルモット、サル
のような動物、またはヒトに投与し、代謝が起こるのに十分な時間（典型的には
、約３０秒〜３０時間）をおき、そして尿、血液または他の生物学的サンプルか
ら転換生成物を単離することによって、同定される。これらの生成物は、標識さ
れているので容易に単離される（他は、代謝産物中に残存するエピトープを結合
し得る抗体の使用によって単離される）。代謝物の構造は、従来の方法（例えば
ＭＳまたはＮＭＲ分析）によって決定される。一般的に、代謝物の分析は、当業
者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法でなされる。転換生成物は、それらが
インビボで他に見出されない限り、たとえそれらがそれら自身のノイラミニダー
ゼ阻害活性を有さないとしても、本発明の化合物の治療的投薬に対する診断的ア
ッセイに有用である。
【００８４】 （本発明の化合物を作製する例示的な方法） 本発明はまた、本発明の組成物を作製する方法に関する。この組成物は、任意
の適用可能な有機合成技術によって調製される。多くのそのような技術が当該分
野で周知である。しかし、公知の技術の多くは、以下に詳しく記載される。「Ｃ
ｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏ
ｄｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）、第１巻、
Ｉａｎ Ｔ．ＨａｒｒｉｓｏｎおよびＳｈｕｙｅｎ Ｈａｒｒｉｓｏｎ、１９７
１；第２巻、Ｉａｎ Ｔ．ＨａｒｒｉｓｏｎおよびＳｈｕｙｅｎ Ｈａｒｒｉｓ
ｏｎ、１９７４；第３巻、Ｌｏｕｉｓ Ｓ．ＨｅｇｅｄｕｓおよびＬｅｒｏｙ
Ｗａｄｅ、１９７７；第４巻、Ｌｅｒｏｙ Ｇ．Ｗａｄｅ，ｊｒ．、１９８０；
第５巻、Ｌｅｒｏｙ Ｇ．Ｗａｄｅ，Ｊｒ．、１９８４；および第６巻、Ｍｉｃ
ｈａｅｌ Ｂ．Ｓｍｉｔｈ；およびＭａｒｃｈ，Ｊ．、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏ
ｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版」、（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆
Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８５）、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏ
ｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ、Ｓｔｒａｔｅｇ
ｙ ＆ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｉｎ Ｍｏｄｅｒｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ．Ｉｎ ９ Ｖｏｌｕｍｅｓ」、Ｂａｒｒｙ Ｍ．Ｔｒｏｓｔ、編
集長（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９３ 印刷）。
【００８５】 本発明の組成物の調製についての例示的な方法の多くは、以下に与えられる。
これらの方法は、このような調製の性質が適用可能な方法の範囲を限定すること
を意図しないことを説明することが意図される。
【００８６】 一般的に、温度、反応時間、溶媒、後処理手順などの反応条件は、実施される
特定の反応に対して当該分野で通例なものである。記載される参考資料は、そこ
に記載される資料と共に、このような条件の詳細な説明を含む。典型的には、温
度は−１００℃から２００℃であり、溶媒は非プロトン性またはプロトン性であ
り、そして反応時間は１０秒〜１０日である。後処理は、典型的には、任意の未
反応の試薬をクエンチし、続いて水／有機相系の間で分配し（抽出）、生成物を
含む層を分離する工程からなる。
【００８７】 酸化および還元反応は、典型的には、室温近くの温度（約２０℃）で実行され
るが、金属水素化物還元に対しては、頻繁に、温度は０℃〜−１００℃に下げら
れ、溶媒は、典型的には、還元に対しては非プロトン性であり、酸化に対しては
プロトン性かまたは非プロトン性のいずれかであり得る。反応時間は、所望の転
換に達するために調整される。
【００８８】 縮合反応は、典型的には、室温近くの温度で実行されるが、非平衡な、動力学
的に制御される縮合に対しては、下げられた温度（０℃〜−１００℃）がまた通
例である。溶媒は、プロトン性（平衡反応で通例）かまたは非プロトン性（動力
学的に制御された反応で通例）のいずれかであり得る。
【００８９】 反応副生成物の共沸除去および無水の反応条件（例えば、不活性ガス環境）の
使用などの標準的な合成技術は、当該分野で通例であり、適用可能な場合に適用
される。
【００９０】 本発明の化合物を調製する例示的な方法は、以下のスキーム１〜５に示される
。この方法の詳細な説明は、以下の実験項に見出される。
【００９１】
【化２７】
【００９２】
【化２８】
【００９３】
【化２９】
【００９４】
【化３０】
【００９５】
【化３１】 これらの例示的な方法の一般的な局面は、以下および実施例に記載される。次
のプロセスの生成物の各々は、引き続くプロセスに使用する前に、必要に応じて
分離され、単離され、および／または精製される。
【００９６】 用語「処理される（ｔｒｅａｔｅｄ）」、「処理する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」
、「処理（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」などは、接触する工程、混合する工程、反応
する工程、反応させる工程、接触させる工程、および１以上の化学的要素がこの
ような様式で１以上の他の化学要素に転換するように処理されることを示すこと
に対して当該分野で一般的な他の用語を意味する。これは、以下のことを意味す
る。「化合物１を化合物２で処理する工程」は、「化合物１を化合物２と反応さ
せる工程」、「化合物１を化合物２と接触させる工程」、「化合物１を化合物２
と反応させる工程」、および化合物１が化合物２と「処理された」、「反応させ
られた」、「反応させられた」などを合理的に示すことに対して有機合成の当該
分野で通例の他の表現と同義である。
【００９７】 「処理する」は、有機化合物が反応され得る合理的な、通常の方法を示す。通
常の濃度（０．０１Ｍ〜１０Ｍ、典型的には０．１Ｍ〜１Ｍ）、温度（−１００
℃〜２５０℃、典型的には、−７８℃〜１５０℃、より典型的には、−７８℃〜
１００℃、さらになお典型的には、０℃〜１００℃）、反応容器（典型的には、
ガラス、可塑性物、金属）、溶媒、圧力、雰囲気（典型的には、酸素および水に
鈍感な反応に対しては空気あるいは酸素または水に敏感なものに対しては窒素ま
たはアルゴン）などが、他に示されない限り、意図される。有機合成の当該分野
で公知の類似の反応の知識は、所定のプロセスで「処理する工程」に対して条件
および装置を選択することに使用される。特に、有機合成の当業者は、当該分野
の知識に基づいて、記載されたプロセスの化学反応を首尾よく実行することを合
理的に期待される条件および装置を選択する。
【００９８】 上の例示的なスキームのそれぞれにおいて、反応生成物を互いおよび／または
出発物質から分離することは利点があり得る。それぞれの工程または一連の工程
の所望の生成物は、当該分野で通常の技術によって所望の程度の均質性に分離お
よび／または精製（この後に分離される）される。典型的には、このような分離
には、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロ
マトグラフィーが挙げられる。クロマトグラフィーには、例えば以下のものを含
む、かなり多数の方法が挙げられ得る：サイズ排除またはイオン交換クロマトグ
ラフィー、高圧、中圧、または低圧液体クロマトグラフィー、小規模および分取
薄層または厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模の薄層およびフラッシュク
ロマトグラフィーの技術。
【００９９】 別の種類の分離方法には、所望の生成物、未反応出発物質、反応副生成物など
に結合するかまたは別の分離可能性を与えるように選択された試薬と、混合物を
処理する工程が挙げられる。このような試薬には、活性炭、モレキュラーシーブ
、イオン交換媒体などの吸着剤または吸収剤が挙げられる。あるいは、試薬は、
塩基性物質の場合には酸であり、酸性物質の場合には塩基であり、抗体のような
結合試薬、結合タンパク質、クラウンエーテルのような選択的なキレート剤、液
体／液体イオン抽出試薬（ＬＩＸ）などがあり得る。
【０１００】 分離の適切な方法の選択は、含まれる物質の性質に依存する。例えば、蒸留お
よび昇華における沸点および分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の
存在または不在、多相抽出における酸性および塩基性媒体での物質の安定性など
。当業者は、所望の分離を達成するために最も有望な技術を適用する。
【０１０１】 上に引用した全ての文献および特許は、本明細書によってそれらの引用の場所
で参考として明確に援用される。詳細に上に引用された著作物の引用された部分
または頁は、特に参考として援用される。本発明は、当業者が先の請求項の内容
を作製および使用できるように十分に詳細に記載した。先の請求項の方法および
組成物の特定の改変が、本発明の範囲および意図の内でなされ得ることは明らか
である。
【０１０２】 （実施例） （一般） 次の実施例はスキームに関する。
【０１０３】 いくつかの実施例は、複数回実施された。繰り返される実施例において、時間
、温度、濃度などの反応条件および収率は、通常の実験の範囲内であった。有意
な改変がなされた繰り返される実施例では、これらは、結果が記載されたものと
有意に変更されたところが記載された。異なる出発物質が使用された実施例では
、これらが記載された。繰り返される実施例が化合物の「対応する」類似物（例
えば、「対応するエチルエステル」）を記載する場合、別の存在する基（この場
合、典型的にはメチルエステル）が、示されるのと同じ改変される基であるとさ
れることを意図する。例えば、「化合物１の対応する酢酸エステル」は、化合物
２である。
【０１０４】 （実施例１） 化合物２１：アセトン（１．１Ｌ）中の２０（キナ酸、３００ｇ、１．５６ｍ
ｏｌｅ）の溶液に、２，２−ジメトキシプロパン（６００ｍＬ、４．８８ｍｏｌ
ｅ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３．０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を
加えた。この混合物をロータリーエバポレーターに６０〜６５℃、大気圧、３時
間置いた。溶媒をエバポレートし、そして残渣を酢酸エチルと水との間で分配し
た。水相を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥し（
ＭｇＳＯ4）、濾過し、そしてエバポレートして白色固体として２１を得た（２ ６０ｇ、７８％）。
【０１０５】 （実施例２） 化合物２２：無水エタノール（１．３４Ｌ）中の２１（２５９ｇ、１．２１ｍ
ｏｌｅ）の溶液に、エタノール（５．９ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）中、２０％のナト
リウムエトキシドを加えた。この溶液を周囲温度で２時間攪拌した。酢酸（１ｍ
Ｌ、１８ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの溶媒を真空で蒸留した。酢酸エチル（６
００ｍＬ）を加え、そしてこの反応物を乾燥近くまで濃縮した。固体残渣を酢酸
エチル／ヘキサンから再結晶化し、白色結晶固体として、２２：２１の約４．４
：１の混合物（２６４ｇ、８４％）を得、これは、そのままで次の反応に使用し
た。
【０１０６】 （実施例３） 化合物２３：−１０〜０℃に冷却された、ジクロロメタン（８１５ｍＬ）中の
、先の反応からの２２および２１の混合物（２６３ｇ、１．０１ｍｏｌｅ）の溶
液に、メタンスルホニルクロリド（７８ｍＬ、１．０１ｍｏｌｅ）およびトリエ
チルアミン（１９５ｍＬ、１．４ｍｏｌｅ）を加えた。ジクロロメタン（２００
ｍＬ）中のさらなる部分のメタンスルホニルクロリド（８ｍＬ、０．１０ｍｏｌ
ｅ）を加えた。−１０〜０℃で２時間後、別の部分のメタンスルホニルクロリド
（５ｍＬ、０．０６ｍｏｌｅ）を加えた。さらに−１０〜０℃で１時間の後に、
水（１４０ｍＬ）および３％塩酸（１５４ｍＬ）を加えた。この有機層を水で洗
浄し、エバポレートした。この残渣を酢酸エチルに溶解させ、そして−１０℃〜
−２０℃に２時間冷却した。その後、化合物２４は結晶化し、濾過により分離し
、そして冷たい酢酸エチルで洗浄された。この濾過液を濃縮し、橙色の樹脂とし
て２３を得た（３０４ｇ、８９％）。
【０１０７】 （実施例４） 化合物２５：−３０〜−４０℃に冷却された、ピリジン（３００ｍＬ）および
ジクロロメタン（１１００ｍＬ）中の２３（３０３ｇ、０．８９５ｍｏｌｅ）の
溶液に、スルフリルクロリド（１０９ｍＬ、１．３６ｍｏｌｅ）を滴下した。こ
の混合物を−２０〜−３０℃で１時間攪拌し、続いて−３０℃〜−４０℃でメタ
ノール（５３ｍＬ）を滴下した。この反応混合物を室温まで加温し、そして周囲
温度で一晩攪拌した。酢酸（８ｍＬ）を加え、続いてヘキサン（８００ｍＬ）を
加え、次いで濾過した。この濾液をエバポレートし、そして酢酸エチルで希釈し
た。有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、シリカゲルのパッドを通して 濾過し、そして濃縮した。残渣は酢酸エチルおよびヘキサンから沈澱し、赤色固
体として２５（１８９ｇ、６６％）を得、これは、約２０％の対応するオレフィ
ン位置異性体を含む。
【０１０８】 （実施例５） 化合物２６：エタノール（３６２ｍＬ）中の、先の反応からの２５の混合物（
１８８ｇ、０．５８７ｍｏｌｅ）を３．５時間に渡って、蒸留によって溶媒を連
続的に除去しながら、９０〜９５℃に加熱した。この反応混合物を濃縮し、固体
残渣を得、これを酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶化させ、白色固体として
２６を得た（９９ｇ、６０％）。
【０１０９】 （実施例６） 化合物２７：０℃で、無水ＴＨＦ（７５０ｍＬ）中の２６（９６．５ｇ、０．
３４４ｍｏｌｅ）の溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−
７−エン（５４ｍＬ、０．３６１ｍｏｌｅ）を滴下した。この混合物を０℃で２
時間、そして次いで室温で一晩攪拌した。酢酸（１．２ｇ）を加え、そしてこの
反応混合物を濃縮した。この残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１／１）に溶解させ
、そしてシリカゲルのパッドを通して濾過した。この濾液を濃縮し、そして酢酸
エチルおよびヘキサンから沈澱させ、白色固体として２７を得た（５８ｇ、９１
％）。
【０１１０】 （実施例７） 化合物２８：ジクロロメタン（６５４ｍＬ）中の２７（５６．６ｇ、０．３０
７ｍｏｌｅ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６１ｍＬ、０
．９２３ｍｏｌｅ）およびクロロメチルメチルエーテル（４６．７ｍＬ、０．６
１５ｍｏｌｅ）を加えた。この混合物を３時間還流し、エバポレートし、そして
酢酸エチルと水との間で分配した。この水層を分離し、そして酢酸エチルで２回
抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し 、そしてエバポレートして、黄色油状物として２８を得た（７０．２ｇ、１００
％）。
【０１１１】 （実施例８） 化合物２９：エタノール（１．０９Ｌ）および水（２１８ｍＬ）中の２８（７
０．２ｇ、０．３０７ｍｏｌｅ）の溶液に、アジ化ナトリウム（１００ｇ、１．
５４ｍｏｌｅ）および塩化アンモニウム（３６．２ｇ、０．６７７ｍｏｌｅ）を
加えた。この混合物を２時間穏やかに還流し、続いて水（２００ｍＬ）を加えた
。揮発性物質を減圧下で除去し、続いて酢酸エチルでこの水層を抽出した。合わ
せた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして濃 縮して、黄色油状物として２９を得た（８２ｇ、９８％）。
【０１１２】 （実施例９） 化合物３０：０℃に冷却された、ジクロロメタン（６９０ｍＬ）中の２９（８
１．７ｇ、０．３０１ｍｏｌｅ）の溶液に、トリエチルアミン（５８．８ｍＬ、
０．４２２ｍｏｌｅ）およびメタンスルホニルクロリド（２８ｍＬ、０．３６２
ｍｏｌｅ）を加えた。この溶液を０℃で２時間、そして次いで周囲温度で３０分
間攪拌した。溶媒をエバポレートし、そしてこの残渣を酢酸エチルと水との間で
分配した。この水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせて、水で洗浄し、乾燥し
（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そしてエバポレートして、黄色油状物として粗生成物 ３０を得た（１０９ｇ）。
【０１１３】 （実施例１０） 化合物３１：１５〜２０℃に冷却された、無水のＴＨＦ（５７０ｍＬ）中の粗
生成物３０（１０９ｇ、０．３０１ｍｏｌｅ）の溶液に、無水ＴＨＦ（１２０ｍ
Ｌ）中のトリフェニルホスフィン（８６．９ｇ、０．３３１ｍｏｌｅ）を滴下し
た。この混合物を周囲温度で４．５時間攪拌し、続いてトリエチルアミン（５０
．４ｍＬ、０．３６２ｍｏｌｅ）および水（１２ｍＬ）を加えた。この溶液を周
囲温度で一晩攪拌し、エバポレートし、そして酢酸エチルと水との間で分配した
。この水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥し（
Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そしてエバポレートした。エーテルおよびヘキサンを用
いて粗生成物から沈澱させたトリフェニルホスフィンオキシドを、濾過により分
離した。この濾液を濃縮し、そしてこの残渣を酢酸エチル／メタノールで溶出す
る、シリカゲルの短いカラムを通して濾過により精製し、黄色油状物として３１
を得た（５５．２ｇ、８１％）。
【０１１４】 （実施例１１） 化合物３２：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５６０ｍＬ）中の３１（５５ｇ
、０．２４２ｍｏｌｅ）の溶液に、アジ化ナトリウム（７８．７ｇ、１．２１ｍ
ｏｌｅ）および塩化アンモニウム（２５．９ｇ、０．４８４ｍｏｌｅ）を加えた
。この混合物を６５℃で１８時間攪拌し、冷却し、ジクロロメタン（５００ｍＬ
）で希釈し、そして濾過した。この濾液を濃縮し、そして酢酸エチル／ヘキサン
（１：１）で溶出するシリカゲルのパッドを通して濾過し、黄色油状物として３
２を得た（５９．２ｇ、９１％）。
【０１１５】 （実施例１２） 化合物１：３２（５９．２ｇ、０．２２ｍｏｌｅ）およびＨＣｌ／エタノール
（６．２％ｗ／ｗ、５２０ｍＬ）の混合物を、周囲温度で８時間攪拌した。溶媒
をエバポレートし、そしてこの残渣をエーテルから沈澱させ、褐色の固体として
１を得た（５０．２ｇ、８７％）。
【０１１６】 （実施例１３） 化合物２：周囲温度で、乾燥ピリジン（２５ｍＬ）中のアルコール１（２．０
ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、触媒の４−ジメチルアミノピリジン（約５０
ｍｇ）および無水酢酸（３．０ｍＬ、３１．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混
合物を周囲温度で２４時間攪拌し、濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配
した。この有機層を分離し、そして順次、１Ｎ ＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ3 、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ4）。真空下で濃縮して固体を 得、これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化し、オフホワイト色の固体として
２を１．９ｇ（８１％）で得た。
【０１１７】
【数１】 （実施例１４） 化合物３ｃ：乾燥ＴＨＦ（４．８ｍＬ）中の２（３６０ｍｇ、１．１６ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６７
．０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル（１−エチルプロピル）アミ
ン（２９４ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４時間還流し、濃
縮し、そして酢酸エチル／ヘキサン（３：７）で溶出するクロマトグラフィーに
よって精製し、橙色油状物として３ｃを得た（１５３ｍｇ、３８％）。
【０１１８】 （実施例１５） 化合物４ｃ：ＴＨＦ（６．５ｍＬ）中のアジド３ｃ（１５３ｍｇ、０．４３５
ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１７２ｍｇ、０．６５６ｍｍｏ
ｌ）および水（７８３μＬ）を加えた。この溶液を５０℃で１０時間加熱し、そ
して濃縮した。この残渣を酢酸エチルで希釈し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し
、そしてエバポレートした。酢酸エチル／メタノール（７：３）で溶出するクロ
マトグラフィーによってこの残渣を精製し、４ｃを得た（７５ｍｇ、５３％）。
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ17Ｈ32Ｎ3Ｏ3（ＭＨ+）に対する計算値３２６．２４４３ 、実測値３２６．２４４３。
【０１１９】 （実施例１６） 化合物５ｃ：ＴＨＦ（１．４８ｍＬ）中の４ｃ（５９ｍｇ、０．１８１ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、０．９７４Ｎの水酸化カリウム（１８６μＬ、０．１８１ｍｍｏ
ｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で２４時間攪拌した。溶媒をエバポレ
ートし、そして残渣を水で溶出するＣ18クロマトグラフィーによって精製した。
所望の生成物を含む画分をプールし、そして凍結乾燥し、オフホワイト色の固体
として５ｃを得た（５０ｍｇ、８３％）。
【０１２０】
【数２】 ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ15Ｈ27ＫＮ3Ｏ3（ＭＨ+）に対する計算値３３６．１６８ ９、実測値３３６．１６９８。
【０１２１】 （実施例１７） 化合物５ａ、５ｂ、５ｄ、５ｅ、５ｆ、５ｇ、５ｈ、５ｉ、５ｊ、５ｋ、５ｌ
、５ｍ：５ｃについて記載された方法と同様な方法によって２から調製した。
【０１２２】 （実施例１８） 化合物６：ＴＨＦ（４９ｍＬ）中の２（１．０２ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の溶
液に、トリフェニルホスフィン（１．２９ｇ、４．９ｍｍｏｌ）および水（５．
９ｍＬ）を加えた。この混合物を５０℃で１０時間加熱した。溶媒をエバポレー
トし、そして、この残渣を酢酸エチルで希釈し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し
、そしてエバポレートした。この残渣を酢酸エチル／メタノール（４：１）で溶
出するクロマトグラフィーで精製し、６を得た。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ13Ｈ21Ｎ 2 Ｏ5（ＭＨ+）に対する計算値２８５．１４５０、実測値２８５．１４５２。
【０１２３】 （実施例１９） 化合物７：乾燥アセトニトリル（１９ｍＬ）中の６（９２０ｍｇ、３．２４ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（８８４ｍｇ、４．０
５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を周囲温度で２．５時間攪拌し、そして濃縮
して残渣を得、これを酢酸エチルおよびヘキサンから沈澱させ、無色固体として
７を得た（１．２５ｇ、１００％）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ18Ｈ29Ｎ2Ｏ7（ＭＨ + ）に対する計算値３８５．１９７４、実測値３８５．１９８１。
【０１２４】 （実施例２０） 化合物８：ＴＨＦ（６．６ｍＬ）および水（２．３ｍＬ）中の７（１．０ｇ、
２．６０ｍｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（０）（９１ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（１９０
ｍｇ、２．９２ｍｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を７５℃で３時間加熱し、そし
て次いで、エチルエーテルで抽出した。この合わせた有機抽出物を２Ｎ ＨＣｌ
、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、 そしてエバポレートした。この残渣を酢酸エチル／ヘキサン（４：６）で溶出す
るクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト色の固体として８を得た（
６１０ｍｇ、６４％）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ16Ｈ26Ｎ5Ｏ5（ＭＨ+）に対する 計算値３６８．１９３４、実測値３６８．１９２７。
【０１２５】 （実施例２１） 化合物９：ＴＨＦ（２６ｍＬ）中のアジド８（６５０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ
）の溶液に、トリフェニルホスフィン（６９７ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）および
水（３．２５ｍＬ）を加えた。この溶液を５０℃で１０時間加熱した。溶媒をエ
バポレートし、そしてこの残渣を酢酸エチルで希釈し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、
濾過し、そしてエバポレートした。この残渣を酢酸エチル／メタノール（４：１
）で溶出するクロマトグラフィーで精製し、９を得た（５５１ｍｇ、９１％）。
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ16Ｈ28Ｎ3Ｏ5（ＭＨ+）に対する計算値３４２．２０２９ 、実測値３４２．２０３１。
【０１２６】 （実施例２２） 化合物１０ａ：無水メタノール（１．７ｍＬ）中の９（２００ｍｇ、０．５８
６ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ペンタノン（１１９μＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を加
え、続いて無水メタノール（１．７ｍＬ）中のＮａＣＮＢＨ3（７４ｍｇ、１． １７ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ2（８０ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）の溶液を加 えた。この混合物を周囲温度で２６時間攪拌し、そして飽和塩化アンモニウムで
クエンチした。揮発物を減圧下で除き、続いて、エチルエーテルで抽出した。合
わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2 ＳＯ4）、シリカゲルの薄いパッドを通して濾過し、そしてエバポレートして、 無色固体として、１０ａを得た（１６８ｍｇ、７０％）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ 21 Ｈ38Ｎ3Ｏ5（ＭＨ＋）に対する計算値４１２．２８１１、実測値４１２．２８
０１。
【０１２７】 （実施例２３） 化合物１１ａ：化合物１０ａ（１６１ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）をトリフル
オロ酢酸（ＣＨ2Ｃｌ2中１０％、８．８ｍＬ）中に溶解させた。この混合物を周
囲温度で２．５時間攪拌し、そしてエバポレートした。この残渣を酢酸エチルに
溶解させ、そして飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過
し、そしてエバポレートした。この残渣を酢酸エチル／メタノール（６：４）で
溶出するクロマトグラフィーで精製し、１１ａを得た（１０７ｍｇ、８６％）。
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ16Ｈ30Ｎ3Ｏ3（ＭＨ+）に対する計算値３１２．２２８７ 、実測値３１２．２２９０。
【０１２８】 （実施例２４） 化合物１２ａ：ＴＨＦ（１．３２ｍＬ）中の１１ａ（５０ｍｇ、０．１６１ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、０．９７４Ｎ水酸化カリウム（１６５μＬ、０．１６１ｍｍ
ｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で２１時間攪拌した。溶媒をエバポ
レートし、そしてこの残渣を水で溶出するＣ18クロマトグラフィーによって精製
した。所望の生成物を含む画分をプールし、そして凍結乾燥し、オフホワイト色
の固体として１２ａを得た（４０ｍｇ、７７％）。
【０１２９】
【数３】 ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ14Ｈ25ＫＮ3Ｏ3（ＭＨ+）に対する計算値３２２．１５３ ３、実測値３２２．１５３２。
【０１３０】 （実施例２５） 化合物１２ｂ：表題化合物を、化合物１２ａについて記載された方法と同様の
方法によって、アミン９から収率３３％で調製した。
【０１３１】
【数４】 （実施例２６） 酵素阻害：上に記載したインビトロ活性をスクリーニングする方法を使用して
、次の活性を観測した：
【０１３２】
【化３２】 上に引用した全ての文献および特許は、本明細書によってそれらの引用の場所
で参考としてそのままで明確に援用される。上に引用された著作物の具体的に引
用された節または頁は、詳細に参考として援用される。本発明は、当業者が先の
特許請求の範囲の内容を作製および使用するために十分に詳細に記載された。先
の特許請求の範囲の方法および組成物の特定の改変が、本発明の範囲および精神
の内でなされ得ることは明らかである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 247/14 Ｃ０７Ｃ 247/14 271/24 271/24 309/66 309/66 Ｃ０７Ｄ 295/14 Ｃ０７Ｄ 295/14 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 リュー， ウィラード アメリカ合衆国 カリフォルニア 94402， サン マテオ， ギルドフォード アベ ニュー 717 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BC73 MA01 MA04 NA14 ZB33 ZC20 4C206 AA01 AA02 AA03 DB11 FA44 MA01 MA04 ZB33 ZC20 4H006 AA01 AA03 AB25 AB29 BJ20 BP10 BS70 BT32 BU42 BV24 RA28

Claims (42)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）の化合物 【化１】 ならびにその塩、溶媒和物および分離されたエナンチオマーであり、 ここで： Ｒ1がＨであり、Ｒ2が−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2であり、そしてＲ3がＨである； Ｒ1がＨであり、Ｒ2が−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2であり、そしてＲ3が−ＣＨ2Ｃ Ｈ3である； Ｒ1がＨであり、Ｒ2が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3であり、そしてＲ3がＨである； Ｒ1がＨであり、Ｒ2が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3であり、そしてＲ3が−ＣＨ2ＣＨ3で
    ある； Ｒ1が−ＣＨ3であり、Ｒ2が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3であり、そしてＲ3がＨである ； Ｒ1が−ＣＨ3であり、Ｒ2が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3であり、そしてＲ3が−ＣＨ2Ｃ
    Ｈ3である； Ｒ1が−ＣＨ3であり、Ｒ2が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3であり、そしてＲ3がＨで
    ある； Ｒ1が−ＣＨ3であり、Ｒ2が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3であり、そしてＲ3が−Ｃ
    Ｈ2ＣＨ3である； Ｒ1が−ＣＨ3であり、Ｒ2が−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2であり、そしてＲ3がＨで ある； Ｒ1が−ＣＨ3であり、Ｒ2が−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2であり、そしてＲ3が−Ｃ Ｈ2ＣＨ3である； Ｒ1が−ＣＨ3であり、Ｒ2が−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2であり、そしてＲ3が
    Ｈである； Ｒ1が−ＣＨ3であり、Ｒ2が−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2であり、そしてＲ3が
    −ＣＨ2ＣＨ3である； Ｒ1が−ＣＨ3であり、Ｒ2が−ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈであり、そしてＲ3がＨである； Ｒ1が−ＣＨ3であり、Ｒ2が−ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈであり、そしてＲ3が−ＣＨ2Ｃ Ｈ3である； Ｒ1が−ＣＨ3であり、Ｒ2が−（シクロヘキシル）であり、そしてＲ3がＨであ
    る； Ｒ1が−ＣＨ3であり、Ｒ2が−（シクロヘキシル）であり、そしてＲ3が−ＣＨ 2 ＣＨ3である； Ｒ1が−ＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ2が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3であり、そしてＲ3がＨで
    ある； Ｒ1が−ＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ2が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3であり、そしてＲ3が−Ｃ
    Ｈ2ＣＨ3である； Ｒ1が−ＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ2が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3であり、そしてＲ3 がＨである； Ｒ1が−ＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ2が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3であり、そしてＲ3 が−ＣＨ2ＣＨ3である； Ｒ1が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ2が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3であり、そしてＲ3 がＨである； Ｒ1が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ2が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3であり、そしてＲ3 が−ＣＨ2ＣＨ3である； Ｒ1が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ2が−ＣＨ2（シクロプロピル）であり、そ
    してＲ3がＨである； Ｒ1が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ2が−ＣＨ2（シクロプロピル）であり、そ
    してＲ3が−ＣＨ2ＣＨ3である； Ｒ1およびＲ2が一緒になって−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−を形成し、そしてＲ3 がＨである； Ｒ1およびＲ2が一緒になって−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−を形成し、Ｒ3が−Ｃ Ｈ2ＣＨ3である； Ｒ1およびＲ2が一緒になって−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−を形成し、そし てＲ3がＨである； Ｒ1およびＲ2が一緒になって−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−を形成し、そし てＲ3が−ＣＨ2ＣＨ3である； Ｒ1およびＲ2が一緒になって−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−を形成し、そしてＲ 3 がＨである；または Ｒ1およびＲ2が一緒になって−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−を形成し、そしてＲ 3 が−ＣＨ2ＣＨ3である、化合物ならびにその塩、溶媒和物および分離されたエ ナンチオマー。
  2. 【請求項２】 Ｒ1がＨであり、Ｒ2が−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2であり、そし てＲ3がＨである、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1がＨであり、Ｒ2が−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2であり、そし てＲ3が−ＣＨ2ＣＨ3である、請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1がＨであり、Ｒ2が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3であり、そしてＲ3 がＨである、請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1がＨであり、Ｒ2が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3であり、そしてＲ3 が−ＣＨ2ＣＨ3である、請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ1が−ＣＨ3であり、Ｒ2が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3であり、そし
    てＲ3がＨである、請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ1が−ＣＨ3であり、Ｒ2が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3であり、そし
    てＲ3が−ＣＨ2ＣＨ3である、請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ1が−ＣＨ3であり、Ｒ2が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3であり 、そしてＲ3がＨである、請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ1が−ＣＨ3であり、Ｒ2が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3であり 、そしてＲ3が−ＣＨ2ＣＨ3である、請求項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ1が−ＣＨ3であり、Ｒ2が−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2であり
    、そしてＲ3がＨである、請求項１に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ1が−ＣＨ3であり、Ｒ2が−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2であり
    、そしてＲ3が−ＣＨ2ＣＨ3である、請求項１に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ1が−ＣＨ3であり、Ｒ2が−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2 であり、そしてＲ3がＨである、請求項１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ1が−ＣＨ3であり、Ｒ2が−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2 であり、そしてＲ3が−ＣＨ2ＣＨ3である、請求項１に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ1が−ＣＨ3であり、Ｒ2が−ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈであり、そ してＲ3がＨである、請求項１に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｒ1が−ＣＨ3であり、Ｒ2が−ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈであり、そ してＲ3が−ＣＨ2ＣＨ3である、請求項１に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｒ1が−ＣＨ3であり、Ｒ2が−（シクロヘキシル）であり 、そしてＲ3がＨである、請求項１に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｒ1が−ＣＨ3であり、Ｒ2が−（シクロヘキシル）であり 、そしてＲ3が−ＣＨ2ＣＨ3である、請求項１に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｒ1が−ＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ2が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3であ り、そしてＲ3がＨである、請求項１に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 Ｒ1が−ＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ2が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3であ り、そしてＲ3が−ＣＨ2ＣＨ3である、請求項１に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 Ｒ1が−ＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ2が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3 であり、そしてＲ3がＨである、請求項１に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 Ｒ1が−ＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ2が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3 であり、そしてＲ3が−ＣＨ2ＣＨ3である、請求項１に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 Ｒ1が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ2が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3 であり、そしてＲ3がＨである、請求項１に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 Ｒ1が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ2が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3 であり、そしてＲ3が−ＣＨ2ＣＨ3である、請求項１に記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 Ｒ1が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ2が−ＣＨ2（シクロプ
    ロピル）であり、そしてＲ3がＨである、請求項１に記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 Ｒ1が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ2が−ＣＨ2（シクロプ
    ロピル）であり、そしてＲ3が−ＣＨ2ＣＨ3である、請求項１に記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 Ｒ1およびＲ2が一緒になって−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−を
    形成し、そしてＲ3がＨである、請求項１に記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 Ｒ1およびＲ2が一緒になって−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−を
    形成し、そしてＲ3が−ＣＨ2ＣＨ3である、請求項１に記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 Ｒ1およびＲ2が一緒になって−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ 2 −を形成し、そしてＲ3がＨである、請求項１に記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 Ｒ1およびＲ2が一緒になって−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ 2 −を形成し、そしてＲ3が−ＣＨ2ＣＨ3である、請求項１に記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 Ｒ1およびＲ2が一緒になって−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−
    を形成し、そしてＲ3がＨである、請求項１に記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 Ｒ1およびＲ2が一緒になって−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−
    を形成し、そしてＲ3が−ＣＨ2ＣＨ3である、請求項１に記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 式（ＩＩ）の化合物 【化２】 ならびにその塩、溶媒和物および分離されたエナンチオマーであり、 ここで： Ｒ4が−ＯＨであり、Ｒ5が−ＮＨ2であり、そしてＲ6が−Ｎ3である； Ｒ4が−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3であり、Ｒ5が−Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ3）であり、
    そしてＲ6が−Ｎ3である； Ｒ4が−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2 ＣＨ3）、−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2）、−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ （ＣＨ2ＣＨ3）2）、−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ）、−Ｎ（ＣＨ3）（シク ロヘキシル）、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3） （ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、−
    Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）（ＣＨ2（シクロプロピル）、−（１−Ｃ4Ｈ8Ｎ）、−（
    １−Ｃ5Ｈ10Ｎ）または−（１−Ｃ4Ｈ8ＮＯ）であり、 Ｒ5が−Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ3）であり、そしてＲ6が−Ｎ3である； Ｒ4が−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2 ＣＨ3）、−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2）、−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ （ＣＨ2ＣＨ3）2）、−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ）、−Ｎ（ＣＨ3）（シク ロヘキシル）、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3） （ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、−
    Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）（ＣＨ2（シクロプロピル））、−（１−Ｃ4Ｈ8Ｎ）、−
    （１−Ｃ5Ｈ10Ｎ）または−（１−Ｃ4Ｈ8ＮＯ）であり、 Ｒ5が−Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ3）であり、そしてＲ6が−ＮＨ2である； Ｒ4が−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3であり、Ｒ5が−Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ3）であり、
    そしてＲ6が−ＮＨ2である； Ｒ4が−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3であり、Ｒ5が−Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ3）であり、
    そしてＲ6が−Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3）である； Ｒ4が−Ｎ3であり、Ｒ5が−Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ3）であり、そしてＲ6が −Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3）である； Ｒ4が−ＮＨ2であり、Ｒ5が−Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ3）であり、そしてＲ6 が−Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3）である； Ｒ4が−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）または−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3） 2 ）であり、Ｒ5が−Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ3）であり、そしてＲ6が−Ｎ（Ｈ）
    （Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3）である； Ｒ4が−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）または−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2 ）であり、Ｒ5が−Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ3）であり、そしてＲ6が−ＮＨ2であ
    る；または Ｒ4が−ＯＣＨ2ＯＣＨ3であり、Ｒ5が−ＮＨ2であり、そしてＲ6が−Ｎ3であ る、 化合物ならびにその塩、溶媒和物および分離されたエナンチオマー。
  33. 【請求項３３】 Ｒ7が−ＯＨまたは−ＯＭｓである、以下の式（ＩＩＩ） の化合物 【化３】 ならびにその塩、溶媒和物および分離されたエナンチオマー。
  34. 【請求項３４】 以下の式（ＩＶ）の化合物 【化４】 ならびにその塩、溶媒和物および分離されたエナンチオマー。
  35. 【請求項３５】 Ｒ8が−ＯＨまたは−ＯＣＨ2ＯＣＨ3である、以下の式（ Ｖ）の化合物 【化５】 ならびにその塩、溶媒和物および分離されたエナンチオマー。
  36. 【請求項３６】 以下の式（ＶＩ）の化合物 【化６】 ならびにその塩、溶媒和物および分離されたエナンチオマー。
  37. 【請求項３７】 以下の式（ＶＩＩ）の化合物 【化７】 ならびにその塩、溶媒和物および分離されたエナンチオマーであって、ここで、 Ｒ9が−ＯＨであり、Ｒ10が−ＯＨであり、そしてＲ11が−ＯＭｓである； Ｒ9が−ＯＣＨ2ＯＣＨ3であり、Ｒ10が−ＯＨであり、そしてＲ11が−Ｎ3であ
    る；または Ｒ9が−ＯＣＨ2ＯＣＨ3であり、Ｒ10が−ＯＭｓであり、そしてＲ11が−Ｎ3で
    ある、化合物ならびにその塩、溶媒和物およびエナンチオマー。
  38. 【請求項３８】 薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む、請求項１に記
    載の化合物。
  39. 【請求項３９】 ノイラミニダーゼを含有する疑いのあるサンプルと請求項
    １に記載の化合物を接触させる工程を包含する、ノイラミニダーゼの活性を阻害
    する方法。
  40. 【請求項４０】 ノイラミニダーゼがインビボでインフルエンザノイラミニ
    ダーゼである、請求項３９に記載の方法。
  41. 【請求項４１】 請求項１に記載の化合物の治療的有効量を宿主に投与する
    工程を包含する、宿主におけるインフルエンザ感染を処置または予防する方法。
  42. 【請求項４２】 前記化合物が薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む、
    請求項４１に記載の方法。
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