TW480247B - Novel compounds useful as neuraminidase inhibitors and pharmaceutical compositions containing same - Google Patents

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Description

480247 A7 _____B7_ 五、發明说明（1 ) 本發明的背景 本發明的範圍 神經氨酸酶（也稱爲唾液酸酶、醯基神經氨基水解 酶，及E C 3 · 2 · 1 · 1 8 )是一種普遍存於動物及 一些微生物中的酶。它是~種糖水解酶，此種酶會將在終 端之以甲型一酮苷型式聯結的唾液酸自糖蛋白、糖脂質及 寡糖中裂解出來。許多含神經氨酸酶的微生物對人類和其 它動物（包括：家禽、馬、豬和海豹）而言是會致病的。 這些致病微生物包括感冒病毒。 神經热酸fe被s忍爲與感冒病毒的致病性有關。它被§忍 爲可幫助新合成的病毒顆粒自感染細胞中洗堤出並幫助病 毒移動（經由其水解酶活性）而通過呼吸道的黏膜。 相關技藝的簡單說明 在由“凡·義茲坦，M. ”等人著之“自然” ，3 6 3 (6428) : 418 — 423 (1993)中揭示了以 唾液酸酶爲基礎的感冒病毒複製之抑制劑的合理構思。 在下列著作中揭示了連結神經氨酸酶並顯示出具有體 內抗病毒活性的化合物：①卡曼，P · Μ ·等人著之國際 專利刊物號W〇 9 2 / 0 6 6 9 1 (國際申請號P C Τ /八119〇/〇〇5〇1，發表日期是1 9 92年4月 3 0日），②義茲坦，L · Μ ·凡等人著之歐洲專利刊物 號〇 5 3 9 2 0 4 A 1 ( Ε Ρ申請號 92 309684 · 6 ，發表曰期1993年4月28 -4- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）· 480247 A7 ___B7 五、發明説明（2 ) 曰），及③凡義茲坦，Μ ·等人著之國際刊物號W〇 9 1 / 1 6 3 2 0 (國際申請號 P C 丁 / A U 9 1 / (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 0161，發表日期1991年1〇月31日）。 在“畢考佰格，N ”等人著之國際專利刊物號W〇 96/26933 (發表日期1996年9月6曰）及正 在申請之U· S · S ·Ν·〇8/6〇6 ，624中說明 了新穎之病毒或細菌神經氨酸酶的選擇性抑制劑。 本發明之目標 本發明的主要目的之一是抑制病毒，特別是感冒病毒 。特別是本發明的目的之一是，抑制糖解酶，如：神經氨 酸酶，尤其是對病毒或細菌神經氨酸酶的選擇性抑制作用 0 . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明的另一個目的是提供神經氨酸酶抑制劑，這些 抑制劑的尿路排泄速率緩慢，可自系統循環中進入鼻部或 肺部的分泌物，具有足夠的口部生物利用率，可達到治療 上的效果，並擁有提高的效力顯出可接受之毒性槪略圖以 及其它令人需要的藥學性質。 這些及其它目的以本發明之整體考量來說，對一般技 術人員而言是很淸楚的。 本發明的摘要 本發明關於式（I )所示之化合物： -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X別公釐） 480247 A7 B7 五、發明説明（3 R2 1
C〇2r3
R
: R 中 RHRRH 中 其 c. c 其， I -
Η C 2 Η c /(V Η c- 是； R 基 ， 苯 Η 是 是h 1 P Η 是 3 R 且 2 1 THX XHX THX Jl THX TF xhx ΤΓ. xhx THX 是 c 是是 c
Η C 2 Η c Γ\ Η C- 是 2 R 是 3 R 且
Η 是是 3 3 R R 且 且 3 3 Η Η c c 2 2 Η Η c c 2 2 Η Η c c I I 是是 2 2 R R (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
是 丄 R H c
H c 2 H c I 是 2 R R 且 3 H c H 是 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
R R Η R c 2 1 Η 是
R
是 3 R H 是 Η ; Η C 3 C 一 Η I 是 C 是
是 3 R 且 3 Η c 2 Η c 2 Η c I 是 2 R
且 3 Η c 2 Η c 2 Η c 2 Η c- 是 2 R
R 3 Η 3 Η Η 1C C 2 C -Η I 是 C 是
且 3 Η c 2 Η c 2 Η c 2 Η c- 是 2 R
Η c 2 Η c Η C- 是 2 R
是 2 R 3 H c I 是 1 R H c /(V H c H c R 且 R 且 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210父297公釐.) 480247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（4) 是—C Η 2 C Η 3 ; R1 是—CH3，R2 是—CH2CH (CH2CH3) 2 且R 3是Η ; R1 是—CH3，R2 是—CH2CH (CH2CH3) 2 且 R 3 是一C H ‘2 C H 3 ; R1 是一CH3，R2 是—CH2CH2Ph 且 R3 是 H R1 是—CH3，R2 是—CH2CH2Ph 且 R3 是— C H 2 C H a ； R1是一CH3，R2是—（環己基）且R3是H; R1是一 CH3，R2是一（環己基）且R3是 -C Η 2 C Η 3 ； R1 是—CHsCHs，R2 是—CH2CH2CH3 且 R 3 是 Η ; R1 是一CH2CH3，R2 是一CH2CH2CH3 且 R 3 是-C H 2 C Η 3 ; R1 是—CH2CH3，R2 是 —〇112〇112〇^12〇^13且1^3是1_1; R1 是—CH2CH3，R2 是 —CH2CH2CH2CH3 且 R3 是一CH2CH3 ; R 1 是—C H 2 C H 2 C H 3，R 2 是 —CH2CH2CH3 且 R3 是 H ; R1 是—CH2CH2CH3，R2 是 —CHsCHsCHs 且 R3 是一CH2CH3 ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐> Γ7Ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 480247 A7 B7 五、發明説明（5) R1 是—CH2CH2CH3，R2 是—CH2 (環丙基 )且R 3是Η ; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R1 是—CH2CH2CH3，R2 是—CH2 (環丙基 )且 R3 是一CH2CH3 ; R 1及R 2被放在一起以形成 —CH2CH2CH2CH2 —且 R3 是 Η ; R 1及R 2被放在一起以形成 —CH2CH2CH2CH2 —且 R3 是一CH2CH3 ; R 1及R 2被放在一起以形成 —CH2CH2CH2CH2CH2 —且 R3 是 Η ; R 1及R 2被放在一起以形成 —CH2CH2CH2CH2CH2 —且 R3 是一CH2CH3 R 1及R 2被放在一起以形成 —CH2CH2〇CH2CH2 —且 R3 是 Η ; R 1及R 2被放在一起以形成 —CH2CH2〇CH2CH2 —且 R3 是一CH2CH3 ; 經濟邹智慧財產¾員工消費合作fi印製 及其鹽類，溶劑化物類及解析的鏡像體。 本發明也指向式（I I )所示之化合物： R4//",, /^C〇2CH2CH3 R6
II 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）· Γ〇Τ 480247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
A7 B7五、發明説明（6) 其中： R4 是一〇H，R5 是一NH.2 旦 R6 是一N3 ; 尺4是一〇〇 ( 0 ) 01^3，尺5是一？^(^〇 ( C ( 〇）CHs)且 R6 是一Ν3 ; R4 是- N(CH3) ( C Η 2 C Η 2 C Η a )， -Ν ( C Η 3 ) (CH2CH2CH2CH3)， -Ν ( C Η a ) ( C Η ( C Η 2 C Η a ) 2 )， -Ν ( C Η a ) (CHsCH (CH2CH3) 2)， -Ν ( C Η 3 ) ( C Η 2 C Η 2 Ρ h )， -Ν ( C Η 3 )(環己基 1)， -Ν ( C Η 2 C Η a ) ( C Η 2 C Η 2 C Η 3 )， -Ν ( C Η 2 C Η a ) (CH2CH2CH2CH3)， -Ν (CH2CH2CH3) (CH2CH2CH3) > -Ν (CH2C2CH3) (CH2(環丙基）， -(1 - C 4 Η 8 Ν ) ，—（l-C5H1〇N)，或 —(1 - C 4 Η 8 Ν Ο )； R5 是一Ν (Η) ( C ( Ο ) CH3)且 R6 是一Ν3 ; R4 是-N(CH3) (CH2CH2CH3)， -Ν ( C Η a ) (CH2CH2CH2CH3) ’ -Ν ( C Η 3 ) (CH (CH2CH3) 2)， -Ν ( C H a ) (CH2CH (CH2CH3) 2)， -N(CH3) (CH2CH2Ph)， —Ν (. C Η 3 )(環己基）， -Ν ( C Η 2 C Η 3 ) ( C Η 2 C Η 2 C Η 3 )，本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) a4規格（210x297公釐〉 TgT (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 f \ 480247 A7 B7 五、發明説明（7) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 — N ( C Η 2 C H 3 ) (C Η 2 C Η 2 C Η 2 C H 3 ) ? — N ( C Η 2 C H 2 C H 3 )( C Η 2 C Η 2 C H 3 ) y — N ( C Η 2 C H 2 C H 3 )( C Η 2 (環丙基）， — ( 1 — C 4 Η 8 N ) ? — -(1 - -C 5 Η 1 0 Ν )，或 — ( 1 — C 4 Η 8 N 0 )； R 5 是 一 Ν ( H )( C ( 〇 )C Η 3 ) 且 R 6是 — Ν Η 2 R 4 是 —〇 C ( 〇） C Η 3 ，R 5 是 — N ( Η ) (c ( 〇 )c Η 3 ) 且R 6是- Ν H 2 ； R 4 是 —〇 c ( 〇） C Η 3 : ，R 5 是 — N ( Η ) (C ( 〇 )C Η 3 ) 且R 6是 — N ( Η ) (C ( 〇 )〇 C ( C Η 3 )3 ) > R 4 是 -N 3 : ，R 5是 -Ν ( Η ) (c (、 〇）C Η 3 . )且 R 6是- — N (H ) ( C ( 〇） 〇 C ( C Η 3 ) 3 )； R 4 是 一 N H 2 ’ 'R 5 是- Ν (Η )( C (〇） C Η 3 ) 且 R 6是 — N ( H ) (c (〇 ) 〇C (C Η 3 )3 ) s R 4 是 一 N ( Η )( C Η 2 C Η 2 C Η 3 ) ，或 — N ( Η ) (c H ( C Η 2 C Η 3)2 )， R 5 是 — N ( Η ) (c ( 〇 )c Η 3 ) 且R 6是 — N ( Η ) (C ( 〇 )〇 C ( C Η 3 )3) y R 4 是 -N ( Η )( C Η 2 C Η 2 C Η 3 ) ，或 — N ( Η ) (C H ( C Η 2 C Η 3)2 )， R 5 是 — N ( Η :) (C ( 〇 )c Η 3 ) 且R 6是- N Η 2 ；； 或 R 4 是 -〇 C Η 2 0 C Η 3 R 5 是一Ν Η 2且R 6 是 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 1〇 _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 480247
A7 B7五、發明説明（8) -N 3 ； 及其鹽類，溶劑化物及解析的鏡像體。 本發明也指向式（I I I )所示之化合物 OH Η3〇χ〇/-·〇^〇〇2〇Η2〇Η3 H3C 〇\^Ύ R7 III ； 其中·. R7是一〇H或一〇Ms ， 及其鹽類、溶劑化物和解析的鏡像體。 本發明也指向式（I V )所示之化合物 〇/",<“(/^C〇2CH2CH3 〇Ms
IV 及其鹽類、溶劑化物和解析的鏡像體。 本發明也指向式（V )所示之化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
其中： R8是一OH ，或一〇CH2〇CH 及其鹽類、溶劑化物和解析的鏡像體。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐> -11- 480247 A7 _ B7 五、發明説明（9 )
VI 本發明也指向式（V I )所示之化合物 u 〇▽〇〜,.^^(：〇2(：Η2(：Η3 h3u
N Η 及其鹽類、溶劑化物和解析的鏡像體。 本發明也指向式（V I Ϊ )所示之化合物 rV.^wC02CH2CH3
R 10、、、'
V
R 11
VII 其中： R9 是一〇H，Ri。是一〇H，且 Rii 是
R9是一〇CH2〇CH N 3 ;或
’且R R9 是一〇CH2〇CH3 ’ Ri〇 是一〇 Ms 是—N 3 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 及其鹽類、溶劑化物和解析的鏡像體。 詳細說明 本發明之組成.物 本發明之組成物說明於上述本發明之摘要中。 ‘ P h ”意指苯基（—C 6 Η 5 )，因此，例如 —C Ή 2 C Η 2 P h ”意指一種如下形之基團； 本紙張尺度適用中國國家標準（〇奶）八4規格（210'/297公釐.) -12- 480247 A7 B7 五、發明説明（1〇)
種如下形之基團 “環己基”意指一個環己烷環的取代其，c Η 因此，例如·· “一（環己基）”意指
Cm “環丙基”意指-個環丙烷環的取代基（—C 3 Η 5 ) ，因此，例如：I 環丙基）”意指-種如下形之
基團I “ R 1和R 2被放在一起以形成 —C Η 2 C Η 2 C Η 2 C Η 2 - 意指R 1和r 2結合在—起 以形成一個聯結至氮原子的二價取代基，因此，例如：式 (I )所示之化合物，其中R 1和R 2被放在一起以形成 —CH2CH2CH2CH2 —且 R3 是—CH2CH3 ;意指 一種具有下式之化合物： --^---7---参衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
類以地，一種式 胃 放在一起以形成—CH2CH2CH2CH2CH2 -且R3 是Η ;意指一種具有下式之化合物： 4 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -13- 480247
c〇2h Α7 Β7 五、發明説明（11) 及； 一種式（I )所示之化合物，其中R 1和R 2是被放在一起 以形成一CH2CH2〇CH2CH2 —且R3是
團 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產^員工消費合作社印製 取代基“一（1 一 c 5 H i。N ) ”是一種下式所示之 基團： 取代基 基團： (1 - C 4 Η 8 N 0 )"是一種下式所示之 取代基 “ 一N ( H ) ( C ( 0 ) C Η 3 是一種下式 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210 X297公釐）. · 14 · 480247 A7 B7 五、發明説明（ 所示之基團： Η / \-Ν (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) >=〇 H . 取代基“ 一N ( Η ) ( C (〇）〇C ( C Η 3 ) 3 ”是 一種下式所示之基團： Η
取代基“一〇M s ”是一種下式所示之基團： 〇 ^一〇一 S-CH3 0 鹽類及水合物 經濟邹智慧財產¾員工消費合阼钍印製 本發明之組成物隨意地含有此處之化合物，尤其是含 有如·· N a +，L 1 +，Κ +，C a f .1及M g + +之藥學上可 接受的非毒性鹽類。此種鹽類可包括那些衍生自由適當之 陽離子（如：驗及驗土金屬離子或錢及季胺基離子）與羧 酸組合成之鹽類。當所需要的爲一種水溶性鹽時，則以一 價鹽較佳。 通常金屬鹽類是經由將金屬氫氧化物與本發明之化合 物進行反應來製備的。以此種方式所製備之金屬鹽類的實 施例爲含L i +，N a 4及K 1之鹽類。較不可溶之金屬鹽 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）. 480247 Α7 Β7 五、發明説明（仍 可以經由在較可溶的鹽溶液中加入適合的金屬化合物而沈 澱出來。 還有，鹽類也可經由將某些有機及無機酸（如： H C 1 ，Η B r ，Η 2 S〇4，Η 3 P〇4或有機磺酸）之酸 加成至驗中心（通常爲胺）來形成。最後，必須明白的是 ，此處之組成物包含本發明之非離子化及兩性離子形的化 合物及其組合，且這些化合物是屬於帶有化學計算量水份 之水合物。 本發明的範圍也包含帶有一或多種氨基酸之母體化合 物的鹽類。雖然該氨基酸通常爲一種帶有一個含驗性或酸 性基團（如：賴氨酸、精氨酸或谷氨酸）或中性基團（如 .甘氣酸、絲熱酸、穌热酸、氣基丙酸、異白氨酸或白氨 酸）的側鏈的氨基團，但是，任何種類的氨基酸也都適用 ，尤其是做爲蛋白質成分之天然來源的胺基酸。 抑制神經氨酸酶的方法 本發明的另一個目的與抑制神經氨酸酶活性的方法有 關。這些方法包含用一種本發明的化合物來處理可能含有 神經氨酸酶樣品的步驟。 本發明的組成物可以做爲神經氨酸酶的抑制劑或這種 抑制劑的中間物。這些抑制劑能與神經氨酸酶特有的空間 架構的表面或空隙的某些部位結合。這些組成物與神經氨 酸酶的接合可以有不同程度的可逆性，而那些接合作用大 體上爲非可逆性的化合物爲本發明所使用之方法中的理想 I I ^---J------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙悵尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -16- 480247 A7 B7 五、發明説明（1》 選擇。在典型的體系中，組成物與神經氨酸酶的結合係數 是小於1 0 — 4 Μ，較典型的爲小於1 〇 — 6 Μ，最典型的爲 小於1〇—8 Μ。 本發明的內容中所使用疑似含有神經氨酸酶的樣品包 括天然的或人工製成的物質，例如：活的有機體，組織或 細胞培養物；生物樣品，例如：生物物質樣品（血液、血 淸、尿、腦脊髓液、眼淚、痰、唾液、組織樣品及其類似 物）；實驗室樣品；食物、水或空氣樣品；生物產物樣品 ，例如：細胞萃取物，特別是經由細胞重組來合成所想要 的糖蛋白；及其類似物。這些樣品通常含有稀放神經氨酸 酶的有機體，這種有機體一般爲致病的有機體，例如：濾 過性病毒。這些樣品可以置於任何一種介質內，包括：水 和有機溶劑/水的混合物。樣品也包括活的有機體，如： 人類及人工製成的物質像細胞培養物。 本發明的處理步驟包括：將本發明的組成物加到樣品 中或者將組成物的一種先驅物加到樣品中。這種加成步驟 包含上述的任何一種給予方法。 必要時在加入組成物後可以經由直接或間接測定神經 氨酸酶活性的方法來觀察神經氨酸酶活性。用來測定神經 氨酸酶活性的定量、定性、半定量方法都是事先設計好的 。通常使用的爲上述篩選方法中的一種，但也可以使用其 它任何方法，如：觀察活的有機體的生理性質。 含有神經氨酸酶的有機體包括：細菌（霍亂弧菌、梭 狀芽胞桿菌、perfringens、肺炎鏈球菌和分節孢子桿菌） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）. _彳7 - ^ ^------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 480247 Α7 Β7 五、發明説明（θ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 和濾過性病毒（特別是正黏液濾過性病毒或黏液濾過性病 毒；例：Α和Β型流行感冒濾過性病毒，禽類惡疫濾過性 病毒和仙台病毒）。抑制任何自這些有機體中得到或發現 的神經氨酸酶活性都是有發明的目的。流行感冒濾過性病 毒學在“基礎病毒學”（雷恩布斯，紐約、1 9 8 6 )， 第2 4章中有詳細說明。本發明的化合物在治療或預防動 物（像鴨子、齧齒類、鵝或人類）等的感染上很有效。 神經氨酸酶抑制劑的篩選 經由傳統的評估酶活性的技術，我們可以篩選本發明 組成物對神經氨酸酶的抑制活性。在本發明的範圍內，通 常篩選出體外具有神經氨酸酶抑制性的組成物，然後再從 這些組成物中篩選出在體內具有抑制活性的組成物。較適 合體內使用的組成物爲在體外具有K i (抑制係數）小於 5 X 1 0 — 6 Μ，一般爲小於1 X 1 〇 — 7 Μ，更合適的爲小 於5 X 1〇一 8 Μ者。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可用於體外篩選的方法在前面已有詳細說明，在此就 不再說明。但是凡•義茲坦，Μ等人在“自然” ，3 6 3 ( 6 4 2 8 ) : 418 - 423 (1993)，特別是第 4 2 0頁之第二欄中的第三段全部至第4 2 1頁第二攔中 之第一段的一部分中說明了“派第，Μ ”等人所提出的一 種適合體外的分析方法。下列資料中也說明了其它有用的 體外篩選法：①“生物化學分析”，9 4 : 2 8 7〜 296 (1979)中所記錄之由張，Α.Κ. J ·等人 本忑張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐_) 480247 A7
所提出的改良方法；②“生物化學，生物物理年鑑”， 1 〇 7 7 : 6 5 〜7 Γ ( 1 9 9 1 )，及③“科門，p . M •等人在國際文號” W〇 92/0669 1 (國際申 請書，PCT/AU9〇/〇〇5〇1 ， 1992年4月 3. 〇日發行）第3 4頁，1 3行至3 5頁1 6行中所說明 的內容。 體內篩選方法也已有詳細的記載。參照凡·義茲坦， M等人於op · c i t中，特別是第42 1頁第二欄第一 段全部至第4 2 3頁第二欄中第一段的一部分以及科門， Ρ ·Μ·等人於op · c i t ·的第36頁中的第1一 3 8行。 藥學配方和給予途徑 · 本發明的化合物與傳統的載媒和賦形劑一起製成配方 。這些載媒和賦形劑可依照一般方法來選擇。錠劑可以含 有賦形劑潤滑劑、塡充劑、黏合劑及其類似物。水溶液配 方可以無菌形成來製備。當製成非口服給予配方時，一般 會做成等滲透壓水溶液。所有的配方都選擇性地含有賦形 劑。這些賦形劑列於“藥劑賦形劑手冊” （1 9 8 6 )中 。賦形劑包括：①維他命C及其他抗氧化劑，②螯合劑， 如：E D T A.，③碳水化合物，如：糊精、羥烷基纖維素 、羥烷基甲基纖維素、硬脂酸及其類似物。配方的P Η値 大約爲3至1 1 ，但一般大約爲7 — 1 0。 本發明的一或多種化合物（於此指的爲活性成分）可 本紙張尺度適用中國國家標率（匸奶）八4規格（21〇'/297公釐）. .19. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產¾員工消費合作钍印製 480247 Α7 Β7 五、發明説明（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 以經由任何適合於所要治療之情況的途徑給予。適合的途 徑包括：口、肛門、鼻腔、局部（包括口頰和舌下）’陰 道和注射（包括：皮下、肌肉內、靜脈、皮內、脊髓硬脊 髓內）及其它類似途徑。由於接受配方者的情況有所不同 ，藥劑之較佳的給予途徑也有所不同。本發明化合物的優 點是具有口服之生物可利用性並可經由口服給予’因此不 需經由肺內、或鼻腔內給予。很令人驚訝的是：w〇 091/1632 0 ，W〇〇 92 / 0 6991 和 U · S ·專利5 ，3 6 0 ，8 1 7中的抗流行性感冒病毒 的化合物可以成功的經由口服或腹腔內等途徑給予（見班 芙，Μ · J . “酶的抑制作用期刊’尤其是弟1 5頁的 第一段全部）。參照以下之實施例1 6 1。 雖然這些活性成分可以單獨給予，但仍較適合製成配 方。本發明供獸類及人類使用的配方至少含有一種上述的 活性成分，一或多種“可接受”的載媒並選擇性地含有其 它治療成分。載媒必需能夠與配方的其它成分相容並且對 接受配方者不具生理毒性才是“可接受”的載媒。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之配方包括適合前述給藥途徑的那些配方。這 些配方可以很方便的以單位劑量的形式存在並且可經由任 何製藥界所熟知的方法製造。一般能在“雷明頓製藥科學 ”（馬克出版公司，賓州伊斯頓）中找到製造的技術與配 方。這些方法包括將活性成分與載媒連結在一起的步驟， 載媒可構成一或多種的附屬成分。一般而言，這些配方是 經由將活性成分和液體載媒、細分的固體載媒或上述二者 本銀Γ張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） .20 - 一 ' 480247 A7 B7 五、發明説明（1$ 均勻且完全地連結在一起所製成的。必要時可將成品製成 某種形狀。 ; ;---衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明適合口服給予的配方都是做成個別的給藥單位 ，例如：膠束劑小袋或錠劑，它們各含有事先決定好的活 性.成分的量，本發明之配方也可以是一種粉末或顆粒、水 溶液或一種在水溶性或非水溶性液體中的懸浮劑’或者也 可以是“水中油”液體乳劑或者“油中水”液體乳劑。這 些活性成分也可以製成大藥九舐劑或藥膏。 錠劑可以經由壓縮或模型鑄造而成，並且含有一或多 種附屬成分。壓縮錠片是將自由流動形式的活性成分如： 粉末或顆粒，選擇性地與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、 防腐劑、界面活性劑或分散劑混合，然後以一種適合的機 器壓縮製成。模型鑄造的錠片是將粉狀的活性成分以一種 惰性液體稀釋劑濕潤後，再於一種適合的機器中將此混合 物加以鑄型。這些錠劑可以選擇性的有糖衣包膜或截裁過 ，也可以製成能緩慢釋出或能控制活性成分釋出速度的配 方。在本發明的一個體系中可藉著使用腸衣來避免酸分解 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 當用來治療眼睛或其它表面組織（如：嘴和皮膚）之 感染時，較佳的配方爲那些能局部使用的油膏或軟膏。而 這些配方中所.含有的活性成分量爲〇 · 〇 7 5至2 0 % w / w (其中活性成分的量介於〇 · 1 %和2 〇 %間，以 〇· 1 %的間隔增加上去，如：〇 · 6 % w / w，〇 · 7 % w /w等等），較佳者爲〇· 2至1 5%w/w，最好 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）..21 - ~ 480247 A7 B7 五、發明説明（ 的爲0 . 5至1 0 % W / W。當製成油膏時，活性成分可 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 以與石蜡基質或水溶性油膏基質混合，另外，活性成分也 可與“水中油”的軟膏基質混合型成乳劑。 需要時，軟膏基質的水溶液相也可以包含，如··至少 3〇％ w / w的多元醇，也就是帶有等於或多於2個羥基 團的醇，如：丙二醇、丁一 1 ，3 一二醇，甘露糖醇、山 梨糖醇、丙三醇、聚乙二醇（包括P E G 4 0 0 )及其混 合物等等。這些局部使用的配方可以包含那些能夠促進皮 膚或其它感染部位對活性成分的吸收力或穿透力的試劑。 這種能夠增加皮膚穿透力的試劑包括：二甲基亞硕及其相 關的類似物。 本發明的乳劑中的油相可以依已知方法利用已知成分 .來構成。雖然由相中可以只含有一種乳化劑（又名利洩藥 )’但可依照需要來含有由至少一種乳化劑及一種脂或油 或同時有油和脂二種所組成之混合物。較合適的爲同時含 有一種親水性乳化劑和親脂性乳化劑（做爲穩定劑之用） 。同時包含一種油和脂的亦是較佳的組合。帶有或不帶有 穩定劑的乳化劑能夠形成所謂的乳化蜡，而這種蜡與油和 脂可形成所謂的乳化油膏基質，此種基質可做爲軟膏配方 的油性分散相。 適用於本發明配方的利洩劑，及乳劑穩定劑包括“吐 溫 ® 6 〇 ” （Tween® 6 〇），“史班 ® 8 0 ” （ Span® 8 0 )，鯨蜡硬脂醯醇，苄醇、肉豆蔻醯醇、一硬脂酸丙三酯 和月桂基硫酸鈉。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）· . 22 - 480247 A7 B7 五、發明説明（20) 選擇適用於配方的油或脂是根據其能否達成美容效果 的特性來決定的。較合適的軟膏配方爲不油賦、不染色、 且洗得掉的產品。适種產品必需有適當的稠度不會從管子 或其它容器中漏出。可以使用的油或脂可以爲直鏈型或側 鏈型之一或二價烷基酯，像：二異己酸酯、異鯨蜡醇硬脂 酸酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯，肉豆蔻酸異丙酯、油酸 癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、2 -乙基己基棕櫚酸 酯或是稱爲CrodamolCAP ( “卡達莫” CAP)的摻和 的側鏈型酯類，其中又以最後三頸最爲合適。這些油或脂 可以單獨使用也可以合倂使用，完全是看所需要的性質而 定。另外，也可以使用具有高熔點的油脂，如：白色的軟 性石蜡、液體石蜡或其它礦物油。 適於眼睛部位之局部治療的配方也包括眼藥水，其中 的活性成分可以溶解或懸浮於適當的載媒（特別是一種水 溶劑）中。 這種配方的活性成分較合適的濃度爲〇 · 5至2 0 % ，較有利的爲0 · 5至1 0 %，特別有利的爲1 · 5 % w / w。 適於嘴的局部治療的配方包括：①喉片，喉片的活性 成分是包含於調味過的基質中，這種基質通常爲蔗糖阿拉 伯膠或黃蓍膠；②喉錠，其活性成分包含於惰性基質中， 這種惰性基質如明膠、甘油或蔗膠及阿拉伯膠；以及③漱 口水，.其中的活性成分則是包含於一種合適的液體載媒中 本紙張尺度適用中國國家標準（〇奶）八4規格（21〇\297公釐）. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 訂 經濟部智慧財產¾員工消費合阼钍印製 480247 A7 ___B7___ 五、發明説明（21) 適合肛門給予的配方可以做成栓劑，這種栓劑帶有一 種合適的基質’而此類基質可以含有像：椰子油或柳酸醋 〇 適合肺內或鼻內給予的配方，其顆粒大小爲’如：從 〇.1至500微米（包括顆粒大小在0 · 1至500微 米問題者，且大小的增加有一定的間隔像0 · 5、 1、 3 0、 3 5微米等等），這種配方的給予方式是經由鼻腔或 嘴很快地吸入而到達肺氣管小束中。適合的配方包括活性 成分的水溶液或油溶液。適合以噴霧器或乾燥粉末給予的 配方可依照傳統方法製造且可以依下述說明與前述的其它 的治療配方（如：前述用來治療或預防流行感冒A或B感 染的化合物）一起遞送。 適合陰道給予的配方可以以子宮套、止血棉花球、軟 膏、乳膠體、糊狀物、泡沬或噴霧等形式存在其中除活性 成分外還含有本領域所已知之適合的載媒。 適合注射給予的配方，包括：含水或不含水的無菌注 射用溶液。這些注射用溶液可以含有抗氧化劑、緩衝劑、 抑菌劑、也可以含有能夠讓配方與接受配方者的血液有無 滲透壓的溶質；含水或不含水的無菌懸浮液則可以包括懸 浮劑和黏稠劑。 這些配方是存放於單一劑量或多劑量的容器（如：封 口的安瓶及小瓶）中並可以一種冷凍-乾燥（凍乾）的狀 況貯存，使用時’僅需在使用前即刻加入無菌的液體載媒 (如：注射用的水）即可。即時注射的溶液和懸浮液是由 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ^ •衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部智慧財產笱員工消費合作社印製 -24- 480247 A7 B7 五、發明説明（29 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 前述之無菌粉末、顆粒和錠片之類的物質來製備的。較佳 之單位劑量配方爲那些含有於此文上述中所提及之活性成 分的每日劑量或單位每日次劑量或其合適之分量的配方。 需了解的是，除了上述特別提及的成分外，本發明之 配方中可依配方型式而含有其它本領域中的傳統試劑，例 如：適合用於口服的配方可包含調味劑。 本發明還提供獸類用之組成物，其中至少含有一種如 上述所定義之活性成分及一種獸類用的載媒。 獸類用的載媒是那些對給予組成物有幫助的物質，且 可爲固體、液體或氣體物質，或者是也可爲惰性或於獸醫 領域中可接受並且可與活性成分相容的載媒。這些獸類組 成物可以口服、腸胃道外或任何其它想要的途徑給予。 本發明的化合物可用來提供經控制釋出的藥學配方， 這些配方中含有一或多種本發明的化合物來做爲活性成分 (“經控制釋出的配方”），在這些配方中，化合物的釋 出受到控制及調節以使施予劑量的頻率較低，或者是可改 良該化合物之藥效動力學或毒性槪略圖。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物之有效劑量至少是根據下列因素來決定的：① 所要處理之狀況的性質，②毒性，無論化合物是用來預防 (較低的劑量）或對抗一種活性流行感冒的感染，③遞送 方法，及④藥學配方，並且也會由臨床醫師利用傳統劑量 的硏究來決定。有效劑量的範圍的估計在0 · 0 0 0 1至 1〇0.毫克/公斤體重/天之間。典型情況是約從 〇· 〇 1至1 0毫克/公斤體重/天’通常約從0 · 0 1 本紙張尺度適用中國國家標準（〇奶）八4規格（210、/297公釐） -25 - 480247 A7 ______B7 五、發明説明（23) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 至5毫克/公斤體重/天，更典型的是從約0 · 〇 5至 〇· 5毫克/公斤體重/天。例如，一個約7 〇公斤體重 之成人的每日建成劑量可從1毫克至1 〇 〇 〇毫克，以在 5笔克至5 0 0笔克之間較佳’且可以單一'或多劑量的形 式來攝取。 本發明之治療性化合物也可與其它活性成分合倂使用 。這種組合是根據所要治療之狀況、成分之交叉反應性及 組合之藥學性質來決定的。例如：當用來治療呼吸系統的 病毒感染時（特別是流行感冒的感染），本發明之組成物 是與抗病毒劑（如：三環癸胺、金剛烷胺、三唑核苷）， 黏液溶解劑、袪痰劑、支氣管擴張劑、抗生素、解熱劑， 或止痛劑合倂使用的。一般而言，抗生素、鮮熱劑、及止 痛劑是與本發明之化合物一起給予的，或者是與本發明之 化合物在同一個治療過程中一起給予。 本發明之化合物的代謝物 經濟部智慧財產苟員工消費合作社印製 本發明的範圍也包括此處所說明之化合物的體內代謝 產物，此類產物在先前技藝中並不淸楚，因此爲新穎之產 物。此種產物可來自如：給予之化合物的氧化、還原、水 解、醯胺化作用、酯化作用及類似作用，但主要是由酶的 作用所產生的。所以，本發明包含經由下述方法所產生之 新穎而不淸楚的化合物：將本發明之化合物與一種哺乳動 物接觸一段足夠的時間所產生的代謝產物。此類產物通常 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）· 480247 Α7 Β7 般而言 :首先，先 的化合物， 、天竺鼠、 5毫克/公 〇秒至3〇 分離出它的 易被分灕出 定基結合的 法（如：藉 代謝物的分 方法來進行 用於本發明 本身並不具 猴子或 斤）後 小時） 轉化產 來（其 抗體來 由M S 析是以 的。轉 之化合 有神經 人）可 再經過 然後， 物。由 它的是 分離的 或Ν Μ 內行人 化產物 物的治 氨酸酶 五、發明説明（24) 胃以下述方法來鑑定 (如：C 1 4 或 Η 1 3 ) 物（如：大鼠、老鼠 量（如：高於約〇. 謝的時間（通常約3 '液或其它生物樣本中 標示，這些產物很容 謝物中殘存之抗原決 物的構造是以傳統方 行測定 傳統藥物代謝的硏究 不要存在體內，便可 斷分析中，即使它們 製備本發明之以放射標示 經由腸胃道途徑給予一動 偵測到的劑 足夠發生代 從尿液、血 於已經經過 利用能與代 )。此代謝 R分析）進 士所熟知之 ，只要它們 療劑量的診 之抑制活性 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產苟員X消費合汴社印製 製備本發明之化合物的示範方法 本發明也關於製備本發明之組成物的方法。此種組成 物可以利用任何有機合成之可利用的技術來製備。本領域 中有許多此種爲人所熟知的技術。然而，有許多已知的技 術詳述在下列文獻中：有機合成方法槪略（約翰威利父子 ，紐約）第1 .冊，艾思τ .哈利遜及蕭恩哈利遜’ 1 9 7 1 ;第2冊艾恩τ ·哈利遜及蕭恩哈利遊’ 1 9 7. 4 ;第3冊，路易斯S ·哈吉德斯及里羅韋德’ 1 9 7 7 ;第4冊，小里羅G ·韋德，1 9 8 0 ;第5冊 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）· -27- 480247 A7 B7 五、發明説明（2导 ，小里羅G ·韋德，1984 ;及第6冊，麥克B ·史密 斯；及馬克，J · “高深有機化學，第3版”（約翰威利 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 父子，紐約1 9 8 5 )廣解有機合成。“新式有機化學中 之選擇性，策略及效率，第9冊”，巴利Μ ·托斯特，主 編（伯格馬印刷公司，紐約1 9 9 3發行）。 下述提供許多用來製備本發明之組成物的示範方法。 這些方法是用來說明此類製法的本質而非限制這些應用方 法的範圍。 〜 一般而言，反應條件（如：溫度、反應時間、溶劑、 操作步驟及此類條件）爲本領域中可適用於所要進行之特 殊反應的一般條件。所提出之參考內容與其中所提出之內 容中包含了此類條件的詳細說明。通常，溫度是在 —1 0 0 °C至2 0 0 t間，溶劑爲質子性及非質子性的， 而反應時間爲1 0秒至1 0天。通常.，操作是包括將任何 未反應的試劑驟冷後再將反應產物分佈於水/有機層系統 (萃取）間，並將含產物的那一層分離出來。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氧化及還原反應通常是在接近室溫（約2 0 °C )的溫 度下進行，不過金屬氧化物的還原反應溫度常降至〇 °C到 -1 0 0 °C之間，於還原反應中的溶劑通常爲非質子性的 而氧化反應中的溶劑可爲質子性的或質子性的。反應時間 則調整爲可得.到所需要之轉化反應所需要的時間。 通常，冷凝反應是在接近室溫的溫度下進行，不過， 在非平衡反應中，以動力學控制之冷凝反應的低溫（〇。〇 到一 1 0 0 °C )也很普遍（以〇 t至1 〇 〇。(：較常）。溶 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480247 A7 B7 五、發明説明（2夺 劑也可利用質子性的（在平衡反應中很普遍）或非質子性 的（用於動力學控制之反應中）。 標準合成技術，如：將反應的副產品以共沸法移除以 及無水反應條件（如：惰性氣體環境）的用途在本領域中 很普遍，並可在可應用時應用之。 製備本發明之化合物的範例方法顯示於下列之實驗吕十 劃1 - 5中。這些方法的詳細說明可在下列實驗部份中找 到。 實驗計劃1 ί. - - - In 1—· In ·ϋϋ 1— —^ϋ ϋ— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
OMs 23 24 訂 實驗計劃2
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -29 - 480247 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（2乃 實驗計劃3 實驗計劃4 H3C0^0/A^. C02Et H3CO^O/A^. C0pEt
C〇2Et
\、、 〇
HO
n3 29 28 h3co
C〇2Et Η300^0/Λ^. C02Et
31 ΗΟ/Λ^. C02Et Π — hoh2n ^ N3 n3 32 1
C〇2Et
Ri
C02Et R1 = CH3 R2 = CH(CH2CH3)2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Ri
r2 AcHN
NHC 4c C02Et R1
Ri = CH3 R2 - CH(CH2CH3)2 R2 AcHN入〆 NH2 5c = CH3 R2 = CH(CH2CH3)2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）· . 30 - 480247 A7 B7 五、發明説明（28) 實驗計劃5
Ac〇Y"Vc〇2B AcHN人〆 n3
AcQ AcHN
NH,
N3V"Vc〇2Et AcHN人〆
Η2Ν/λ AcHN
C〇2Et (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) HN 丫〇But HN 丫〇But
H
10a R = CH(CH2CH3)2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 COPEt
NH 2
H
FTN
AcHN 11a R = CH(CH2CH3)2
H 1 N//,r/^Y^C〇2-K+ AcHN1 NH2 12a R = CH(CH2CH3)2 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐> -31 · 480247 經濟部智慧財4¾員工消費合作ri印製 A7 B7 五、發明説明（29) 這些示範方法的一般觀點說明於下以及實施例中。下 列方法中的各產物在將它用於接下去的步驟之前先隨意地 加以分開、分離出來，及/或純化。 “經處理過的” ’ “正處理”，“處理”及此類名詞 意指接觸、混合、反應、使反應、使其接觸，以及其它在 本領域中一般用來表示將一或多種化學實體以此種方法處 理使其轉化成一或多種其它的化學實體的名詞。這個意思 是“以化合物2處理化合物1 ”意思同於“使化合物1與 化合物2進行反應”，“將化合物1與化合物2進行接觸 ”，以“化合物2反應化合物1 ” ，以及其它在有機合成 領域中普遍的表示法，這些表示法是用來合理地表達出以 化合物2來“處理”、“反應”、“使反應”化合物1。 “處理”是表示有機化學中使反應之合理及常用的方 法。除非另外指出’ 一般所使用的爲正常的濃度（ 〇.01M至10M通常是0 . 1M至1M)，溫度（ —1 0〇°C至2 5 0 °C，通常是一7 8 t至1 5 0 t較典 型的是一 78°C至100°C ’更典型的是〇°C至100°C )，反應瓶（通常是玻璃、塑膠、金屬），溶劑、壓力、 大氣（通常在氧及水的鈍性反應中是用空氣，或在氧或水 的靈敏性反應中是使用氮或氬氣）等等。於有機合成領域 中所已知之鼠以反應的知識可用來選擇在指定方法中進行 “處理”時所需之狀況及儀器。特別是，有機合成領域中 之一般技術的人會根據本領域中的知識來選擇可成功實行 所敘述之方法的化學反應所需的狀況及儀器。 _ — ^---^----衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -32 - ^ 480247 A7 ___B7 _ 五、發明説明（30) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在上述之各示範硏究計劃中，將反應產物彼此及/或 從起始物質分開可能較有利。將各步驟或連串步驟中之所 需要的產物以本領域中之一般技術分開並/或純化至所需 要的均勻程度。通常，此種分離步驟牽涉到多相性的萃取 ’自一種溶劑或溶劑混合物中進行結晶、蒸餾、昇華、或 色層分析法。色層分析法可牽涉到下列任何數目之方法， 包括：大小排除法或離子交換色層分析法，高、中、或低 壓液相色層分析法，小規模及製備薄或厚層色層分析法， 以及小規模溥層及瞬間色層分析法的技術。 .另一組分離方法牽涉到以一種選擇性結合之試劑處理 混合物或是以一種選擇性讓出的試劑來處理混合物以分離 出所需要的產物，未反應之起始物質，反應副產品，或此 .類物。此種試劑包括吸附劑如活性碳；分子篩、·離子交換 介質、或此類的吸附劑。或者，在鹼性物質中之試劑可爲 酸性，酸性物質中之試劑可爲鹼性，黏合劑（如：抗體、 黏合蛋白質），選擇性螯合劑（如，上等醚），液體/液 體離子萃取試劑（L I X )或此類物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 對適當之分離方法的選擇是由所牽涉之物質的本質來 決定的。例如：在蒸餾及共沸法中之沸點及分子量，在色 層分析法中有無極性官能基團的存在，在多相性萃取法中 之物質在酸性及驗性介質中的穩定性及此類狀況。本領域 中之內行人士會應用最可能得到所需要之分離物的技術。 所有上述之文獻及專利引證在此列爲參考資料。上述 文章中所特定列舉出之段落、章頁將特定列入參考。本發 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 ?33 - '~~ --- 480247 A7 __ _ B7 五、發明説明（31) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 明已充分詳述以使本領域中之一般技術的人使用及製造下 列如專利申請中的題目內容。很明顯地，下列專利申請中 之方法和組成物可在本發明之範圍及精神內做某些修正。 實施例 槪述 下列實施例是關於前述之實驗計劃。 有些實施例已實行過許多次了。在重覆的實施例中， 反應狀況，如：時間、溫度、濃度及此類事項，還有產量 都在正常的實驗範圍內。在做了重要修正之重覆的實施例 中，結果很明顯地與已有的說明不相同。在使用不同之起 始物質的實施例中也注意到有這種情形。當在重覆的實施 例中提到一種化合物之相對應的類似物時，如：“相對應 之乙酯”，它是指一種以別種形式存在的基團，在前述之 “相對應的乙酯”的情況中通常將甲酯依所指示的來處理 成相同的修正基團。例如：“化合物1之相對應的醋酸酯 ”爲化合物2。 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製 實施例1 化合物2 1 :在含2 0 (奎尼酸，300克， 1 . 5 6莫耳）的丙酮（1 · 1升）溶液中加入2 . 2 -二甲氧基丙烷（600毫升，4 . 88莫耳）及對一甲苯 磺酸一水合物（3 · 0克，1 5 · 8毫莫耳）。在6 0〜 6 5 °C，大氣下混合物置於一個旋轉的蒸發器上3小時。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐1 ?34 - 480247 A7 ____ B7 _ 五、發明説明（32) 將溶劑發掉後，再將剩餘物分佈在醋酸乙酯及水中間。以 醋酸乙酯萃取水溶液層並將合倂的有機層以水淸洗、乾燥 (Na2S〇4)並蒸發後可產生21 (26〇克，78% )，此爲一種白色固體。 實施例2 化合物2 2 :在含有2 1 ( 2 5 9克，1 · 2 1莫耳 )的無水乙醇（1 . 3 4升）溶液中加入含2 0 %乙氧化 鈉的乙醇（5 · 9毫升，1 6毫莫耳）。在周圍溫度下將 溶液攪拌2小時。加入醋酸（1毫升，1 8毫莫耳）並將 溶劑在真空器中進行蒸餾。在反應物中加入醋酸乙酯（ 6 0 〇毫升）再將它濃縮至接近乾燥。自醋酸乙酯/己烷 .中將固體剩餘物再結晶以產生比例約4 . 4 : 1的2 2 : 2 1混合物（2 6 4克，8 4 % )，.此爲一種白色結晶固 體，將用於下一個反應中。 實施例3 化合物2 3 :將含有從前一個反應而來的2 2和2 1 混合物（2 6 3克，1 · 0 1莫耳）的二氯甲烷溶液（ 8 1 5毫升）冷卻至一 1 0 °C到0 t之間並加入甲磺醯氯 (7 8毫升，.1 · 〇 1莫耳）及三乙胺（1 9 5毫升， 1 · 4莫耳）。然後，再加入額外的一部分含有甲磺醯氯 (8毫升，〇 · 1 0莫耳）的二氯甲烷（2 0 0毫升）溶 液。置於一 1 0 °C至0 °C間2小時後，將另一部分甲磺醯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公董）.^35 . ' — ―^ ^----衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 :i^F、^ic»,GT 法1 吋 4 0刁 3ril肖旁V乍'!.卞曼 480247 A7 _____B7__ 五、發明説明（33) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 氯（5毫升’ 0 · 06莫耳）加入其中。在一10t至〇 °C中再置放另一個小時後，將水（1 4 0毫升）及3 %氫 氯酸（1 5 4毫升）加入其中。以水淸洗有機層並蒸發之 。將剩餘物溶於醋酸乙酯中並冷卻至一 1 〇 °C到一 2 0 t 間.，置放2小時，然後，化合物2 4可結晶成形並經由過 濾法分離出後以冷的醋酸乙酯淸洗之。將過濾液加以濃縮 以產生2 3 ( 3 0 4克，8 9 % )，此爲一種橘色樹脂。 實施例4 化合物25:將一由含有23 (303克， 〇· 895莫耳）的吡啶（300毫升）及二氯甲烷（ 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製 1 1 0 0毫升）所組成的溶液冷卻至一 3 0 °C到一 4 0 °C .間並一滴滴地將硫醯氯加入其中。將混合物在一 2 0至 —3 0 °C間攪拌1小時再將甲醇（5 _ 3毫升）在一 3 0至 - 4 0 °C間一滴滴地加入其中。使反應混合物回暖至室溫 並在周圍溫度下攪拌一整夜。先加入醋酸（8毫升）後再 加入己烷（8 0 0毫升）然後再過濾之。將過濾液蒸發後 以醋酸乙酯稀釋之。以水淸洗有機層、乾燥（N a 2 S〇4 )後，經過一片矽膠墊加以過濾後再濃縮之。自醋酸乙酯 和己烷中將剩餘物沈澱出以產生2 5 ( 1 8 9克，6 6 % )，此爲一種紅色固體，其中含約2 0 %之相對應的鏈烯 烴區域異構物。 實施例5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^35 . 一 480247 A7 _ B7 五、發明説明（34) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物26:將含有來自前述反應之25 (188克 ，〇· 5 8 7莫耳）的乙醇（3 6 2毫升）的混合物在 9〇〜9 5 °C下加熱並且在超過3 · 5小時的期間中藉著 蒸餾法將溶劑持續移除。將反應混合物加以濃縮以產生一 種固體剩餘物，將此固體自醋酸乙酯及己烷中再結晶，可 產生26 (99克，60%)，此爲一種白色固體。 實施例6 化合物2 7 :在0 °C下，於含2 6 ( 9 6 · 5克， 〇 · 344莫耳）的無水THF溶液（750毫升）中一 滴滴地加入1 ，8 -二氮雜雙環（5 · 4 · 0 )十一碳一 7 -烯（5 4毫升。在0 t下將混合物攪拌2小時，然後 在周圍溫度下將混合物攪拌一整夜。加入醋酸C 1 . 2克 )後將反應混合物加以濃縮。將剩餘物溶於醋酸乙酯/己 烷（1 / 1 )中再通過矽膠墊加以過濾。將過濾液加以濃 縮並自醋酸乙酯和己烷中沈澱出來以產生2 7 ( 5 8克， 9 1%)，此爲一種白色固體。 經濟部智慧財4^員工消費合作杜印誕 實施例7 化合物28:在含27(56.6克，0.307莫 耳）的二氯甲烷（6 5 4毫升）溶液中加入N，N —二異 丙基乙胺（16 1毫升，0 · 923莫耳）及氯甲基甲醚 (4 6 · 7毫升，0 · 6 1 5莫耳）。將混合物回流3小 時，蒸發後分佈於醋酸乙酯和水之間。將水溶液層分離出 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）· - 37 - 480247 A7 B7 五、發明説明（35) 來並以醋酸乙酯萃取二次。將合倂的有機層以鹽水淸洗後 加以乾燥（N g S〇4 )，過濾後再蒸發以產生2 8 ( 70 · 2克，100%)，此爲一種黃色油。 實施例8 化合物29:在一種由含有28 (70·2克， 〇· 307莫耳）的乙醇（1 . 〇9升）以及水（21 8 毫升）所組成的溶液中加入疊氮化鈉（1 0 0克， 1 · 54莫耳）及氯化銨（36 . 2克，0 · 677莫耳 )。將混合物溫和地回流2小時再加入水（2 0 0毫升） 。在減壓下將揮發物去除後再以醋酸乙酯取水溶液層。將 合倂的有機萃取液以鹽水淸洗，再乾燥（N g S〇4 )、過 濾後並加以濃縮以產生2 9 ( 8 2克，9 8 % )此爲一種 黃色油。 實施例9 化合物3 0 :在一種冷卻至CTC之含冇2 9 ( 81 · 7克，0 · 3〇1莫耳）的二氯甲烷（69 ◦毫升 )溶液中加入三乙胺（58 · 8毫升，〇 . 422莫耳） 及甲磺醯氯（28毫升，0 · 362莫耳）。在0°C下將 溶液攪拌2小時，然後，在周圍溫度下攪拌3 0分鐘。將 溶劑蒸發後再把剩餘物分佈於醋酸乙酯及水中。以醋酸乙 酯萃取水溶液層二次，合倂後以水淸洗，乾燥.（M g S〇4 )，過濾後並蒸發之以產生粗3 0 ( 1 〇 9克），此爲一 11^ Γ----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產¾員工消費合作钍印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） _ % 480247 A7 B7 五、發明説明（36) 種黃色油。 (請先閱讀背面之注意事項存填寫本買) 實施例1〇 化合物3 1 :在一冷卻至1 5〜2 0°C之含有粗3 〇 (1〇9克，〇.3〇莫耳）的無水丁11?(57〇毫升 )溶液中一滴滴地加入一含有三苯膦（8 6 · 9克， 〇·331莫耳）的THF(12〇毫升）溶液。在周圔 溫度下將混合物攪拌4 · 5小時再加入三乙胺（5 0 . 4 毫升，0 · 362莫耳）及水（12毫升）。在周圍溫度 下將溶液攪拌一整夜，蒸發後再分佈於醋酸乙酯及水之間 。以醋酸乙酯萃取水溶液層，合倂後以鹽水淸洗、乾燥（ N a 2 S〇4 )、過濾並蒸發之。以醚和己烷將三苯膦氧化 .物自粗產物中沈澱下來再經由過濾法將它分離出。將過濾 液加以濃縮並經由一根短的矽膠管柱，以醋酸乙酯/甲醇 爲洗堤液將剩餘物過濾後加以純化以產生3 1 ( 5 5 · 2 克，8 1 % )，此爲一種黃色油。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例1 1 化合物32 :在一含有3 1 (55克’〇· 242旲 耳）的N，N —二甲基甲醯胺（5 6 0毫升）溶液中加入 疊氮化鈉（7 8 · 7克，1 . 2 1莫耳）及氮化銨（ 2 5 · 9克，0 · 4 8 4莫耳）。在6 5 °C下將混合物攪 拌1 8小時，冷卻後以二氯甲烷（5 0 0毫升）稀釋之並 加以過濾。將濾液加以濃縮後經由一片矽膠墊以醋酸乙酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 39 - 480247 A7 B7 五、發明説明（37) /己烷（1 : 1 )爲洗堤液加以過濾以產生3 2 ( 5 9 · 2克’ 9 1 % )，此爲一種黃色油。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例1 2 化合物1 :在周圍溫度下將由3 2 ( 5 9 · 2克’ 〇.· 22 莫耳）及 HC 1/乙醇（6 · 2%w/w， 5 2 〇毫升）所組成的混合物攪拌8小時。將溶劑蒸發後 自乙醚中沈澱出剩餘物以產生1 ( 5 0 . 2克，8 7 % ) ，此爲一種棕色固體。 實施例1 3 化合物2 ··在周圍溫度下，在含有醇1 ( 2 · 〇克， 7 · 6 1毫莫耳）的乾吡啶（2 5毫升）溶液中加入催化 的4 一二甲胺基吡啶（約5 0毫克）及醋酸酐（3 · 0毫 升，3 1 · 8毫莫耳）。在周圍溫度下將反應混合物攪拌 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 4小時，濃縮後將之分佈於醋酸乙酯及水之間。將有機 層分離出再依序以1 N H C 1、水、飽和的N a H C〇3， 鹽水淸洗後加以乾燥（M g S〇4 )。在真空器中加以濃縮 以產生一種固體，此固體再自醋酸乙酯/己烷中再結晶以 產生1 · 9克（8 1%)之2，此爲一種蒼白色的固體。 1 Η N M R ( C D C Is) 56.65(t，J = 2.1Hz，lH); 5·70-5·66(ιη，2Η)； 4.23(q，J=7'2Hz，2H); 4·15 — 4.〇4(m，lH)； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480247 A7 __________B7_ 五、發明説明（38) 3.82 — 3.74( m，lH); 3.0〇 — 2.91(m，lH); 2.46 — 2.34( m，lH)； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 · 1 1 ( s，3 Η ) ; 2 ·〇 3 ( s，3 Η )； 1.31(t，J=7.2Hz，3H)。 實施例1 4 化合物3C:在一含有2 (360毫克，1·16毫 莫耳）的乾T H F ( 4 · 8毫升）溶液中加入四個（三苯 膦）鈀（〇）（67 ·0毫升，0.058毫莫耳）及Ν 一甲基（1 一乙基、丙基）胺（294毫克，2 · 90毫 莫耳）。將混合物回流4小時，濃縮之並以醋酸乙酯/己 院（3 : 7 )爲洗堤液進行色層分析加以純化以·產生3 c (1 5 3毫克，3 8 % )，此爲一種橘色油。 實施例1 5 化合物4c :在含有疊氮3 c (153毫克， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇·435毫莫耳）的THF (6·5毫升）溶液中加入 三苯膦（172毫克，〇.656毫莫耳）及水（783 微升）。然後，在5 0 t下加熱1 0小時並濃縮之。以醋 酸乙酯稀釋剩.餘物，乾燥後（N a 2 S〇4 )再過濾並蒸發 之。以醋酸乙酯/甲醇（7 ·· 3 )爲洗堤液將剩餘物以色 層分析加以純化以產生4 c ( 7 5毫克，5 3 % ° ◦ 經 HRMS (FAB)計算爲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）· -41 - 480247 A7 B7 五、發明説明（39) 326 . 2443，結果發現爲 326 · 2443。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例1 6
化合物5c :在含4c (59毫克，〇· 181毫莫 耳）的T H F ( 1 . 4 8毫升）溶液中加入0 · 9 7 4 N 之氫氧化鉀（186毫升，0.181毫莫耳）。在周圍 溫度下將反應混合物攪拌2 4小時。將溶劑蒸發後，以水 爲洗堤液將剩餘物以C i 8色層分析法加以純化。收集含有 所需要之產物的分液並加以凍乾以產生5 c ( 5 0毫克， 83%)，此爲一種蒼白色固體。 1 H NMR(D2〇）56.55(s，1H)， 3.73(t，J = llHz，lH)， 3.55(m，lH) ，2.82(m，lH)， 2.62(m，lH) ，2.36(m，lH)， 2.19(s，3H)，2.〇6(m，lH)， 2 ·〇 3 ( s，3 H )， 1.36 — 1.48 (m，4H)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 · 8 6 ( m，6 H );
Ci5H27KN3〇3(MH + )經 HRMS (FAB) 計算爲336 . 1689 ，結果發現爲336 . 1698 實施例1 了 化合物5a，5b，5d，5e，5f，5g，5h 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）· IA?- 480247 A7 _____ B7 五、發明説明（40) ，5 1 ，5 J ，5 k，5 1 ，5 m ··藉著類似於5 c的製 備方法，經由2來製備。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 實施例1 8 化合物6 :在含有2 (1 · 02克，3 · 28毫莫耳 )的THF (49毫升）溶液中加入三苯膦（1·29克 ，4 · 9毫莫耳）及水（5 · 9毫升）。將混合物在5〇 °C下加熱1 0小時。將溶劑蒸發後以醋酸乙酯稀釋將剩餘 物，乾燥（N a 2 S 0 4 )過濾之並加以蒸發。以醋酸乙酯 /甲醇（4 : 1 )爲洗堤液將剩餘物進行色層分析加以純 化以產生6。以H R M S ( F A B )計算 C13H21N2〇5 (MH + )爲 285 · 145 0 ，結果發 現爲 2 8 5 · 1 4 5 2。 實施例1 9 化合物7 :在一含有6 (920毫克，3 · 24毫莫 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製 耳）的乾乙腈（1 9毫升）溶液中加入二碳酸二一特一丁 酯（8 8 4毫克，4 · 0 5毫莫耳）。在周圍溫度下將混 合物攪拌2 · 5小時並加以濃縮以產生剩餘物，此剩餘物 再自醋酸乙酯及己烷中沈澱出來以得到7 ( 1 · 2 5克 10 0%)，此爲一種無色固體。H R M S ( F A B )計 算 c i 8 Η 2 9 N 2 〇 7 ( Μ Η + )爲 3 8 5 · 1 9 7 4 ，結果 發現爲385.1981。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）· - 43 _ 480247 A7 B7 五、發明説明（41) 實施例2 0 化合物8 :在一種由含有7 (1 · 0克，2 · 60毫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 莫耳）的T H F ( 6 . 6毫升）和水（2 · 3毫升）所組 成的溶液中加入四個（三苯膦）鈀（〇）（9 1毫克， 〇 .〇79毫莫耳）及疊氮化鈉（19〇毫克，2 . 92 毫莫耳）將溶液在7 5 °C下加熱3小時然後以乙醚萃取之 。以2 N之H C 1飽和的碳酸氫鈉’鹽淸洗合倂的有機層 ，乾燥（M g S〇4 )後’過濾並蒸發之。以醋酸乙酯/己 烷（4 : 6 )爲洗堤液將剩餘物進行色層分析加以純化以 產生8 (610毫克，64%)，此爲一種蒼白色固體。 以 HRMS ( FAB)計算 CieH26N5〇5 (MH+)爲 3 6 8 · 1 9 3 4，結果發現爲 3 6 8 · 1 9 2 7。 實施例2 1 . 化合物9 :在一含有疊氮化物8 ( 6 5 0毫克， 經濟部智慧財4¾員工消費合作钍印製 1 . 77毫莫耳）的THF ( 2 6毫升）溶液中加入三苯 膦（697毫克，2 · 66毫莫耳）及水（3 · 25毫升 )。將溶液在5 0 °C下加熱1 0小時。將溶劑蒸發後以醋 酸乙酯稀釋該剩餘物，乾燥（N a 2 S〇4 )，過濾後再加 以蒸發。以醋酸乙酯/甲醇（4 : 1 )爲洗堤液將剩餘物 進行色層分析加以純化以產生9 ( 5 5 1毫克，9 1 % ) 。以 H R M S ( F A B )計算 C ! 6 Η 2。N 3 〇 5 ( Μ Η + ) 爲 3 4. 2 · 2 0 2 9，結果發現爲 3 4 2 · 2 0 3 1。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）· - 44 - 480247 A7 B7 五、發明説明（42) 實施例2 2 化合物l〇a :在一含有9 (200毫克， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇· 5 8 6毫莫耳）的無水甲醇（1 · 7毫升）溶液中加 入3 —戊酮（119微升’ 1 · 17毫莫耳），接著再加 入一種由NaCNBH3 (74毫克，1 · 17毫莫耳）及 含有ZnC 12 (80毫克，0 . 587毫莫耳）的無水甲 醇（1 · 7毫升）所組成的溶液。在周圍溫度下將混合物 攪拌2 6小時再以飽和氯化銨驟冷。在減壓的環境下將揮 發物移除再以乙醚萃取之。以飽和的碳酸氫鈉、鹽水淸洗 合倂的有機萃取物’乾燥（N a 2 S〇4 )後，經由一片矽 膠薄墊加以過濾再蒸發後可產生1 〇 a ( 1 6 8毫克， 7 0%)，此爲一種無色固體。以H R M S ( F A B )計 算 C 21 Η 3 8 N 3 〇 5 ( Μ Η + )爲 4 1 · 2 8 1 1 ，結果 發現爲412·2801。 實施例2 3 化合物1 1 a :將化合物1〇a ( 1 6 1毫克， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇· 3 9 1毫莫耳）溶於三氟醋酸（1〇%於（：；《2〇12 中，8 . 8毫升）。在周圍溫度下將混合物攪拌2 · 5小 時再蒸發。將剩餘物溶於醋酸乙酯中並以飽和碳酸氫鈉淸 洗後攪拌（N. a 2 S〇4 )之，然後再進行過濾及蒸發。以 醋酸乙酯/甲醇（6 : 4 )爲洗堤液將剩餘物進行色層分 析加以純化以產生1 1 a ( 1 〇 7毫克，8 6 % )。以 HRMS (FAB)計算 C16H3〇N3〇3 (MH + )爲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）. _ 45 - 480247 A7 B7 五、發明説明（43) 3 1 2 . 2 2 8 7 ，結果發現爲3 1 2 · 2 2 9〇。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例2 4 化合物12a :在含有lla (50毫克， 〇..161毫莫耳）的THF (1 · 32毫升）溶液中加 入〇.974N的氫氧化鉀（165毫升，〇.161毫 莫耳）。在周圍溫度下將反應混合物攪拌2 1小時。將溶 劑蒸發掉並以水爲洗堤液將剩餘物經由C i 8色層分析法加 以純化。將含有所需要之產物的分液收集起來並進行凍乾 以產生12 a (40毫克，77%)此爲一種蒼白色固體 〇 1 Η N M R ( D 2 Ο ) (56.40 ( s ， 1 Η )， 3.56(t，J = llHz，lH)， 3.38(m，lH) ，2.87(m，lH)， 2.64(m，lH) ，2.54(m，lH)， 2 ·〇 9 ( m ， 1 H ) ， 2 ·〇 6 ( s ， 3 H )， 1.4 0 (m，4H) ，〇.82(m，6H)； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以 HRMS (FAB)計算 C14H25KN3〇3 ( Μ H + )爲3 2 2 · 1 5 3 3，結果發現爲 3 2 2.1 5 3 2。 實施例2 5 化合物1 2 b :依製備化合物1 2 a的類以方法自胺 9來製備此標題化合物，產量3 3 %。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） TaQ - 480247 A7 B7五、發明説明（44) 1 H NMR(D2〇)56.3£ 3.69(t，J = llHz，l 3.38(m，lH) ，2·84
H 1 H ) .6 4 ( M， .42-2.
H 5 ( m，2 H ) 2'〇8(m，lH) ，2·04 1.42 (m，2H) ，〇.85 C12H20KN3O3 (MH + ) 2 ί 結果發現爲2 9 4 · 1 2 2 1。 s m Η Η 4 〇 實施例2 δ 對酶的抑制作用：利用上述說明之篩檢玻管內活性的 方法可觀察到下列活性：
co2-k+ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 47 480247 A7 B7 五、發明説明（45) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 Ri r2 神經氨酸酶 IC5〇(niM) Flu A Flu B 12a H CH(CH2CH3) 11.5 100 12b H 2 CH2CH2CH3 200 240 5 a CH3 CH2CH2CH3 65 65 5b CH3 CH2CH2CH2 180 ND CHs 5c CH3 CH(CH2CH3) 6 60 5d CH3 2 C H 2 C H ( C H 2 CH3)2 120 ND 5 e CH3 CH2CH2C6H5 100 565 5f CHs C6Hu 200 >1000 5g CH2CH3 CH2CH2CH3 90 ND 5h CH2CH3 CH2CH2CH2 85 175 CH3 5i CH2CH2CH3 CH2CH2CH3 12 60 5j, CH2CH2CH3 CH2C3H5 50 ND 5k -CH2CH2CH2CH2- 400 ND 51 -CH2CH2CH2CH2CH2- 30 3 5 m -CH2CH2OCH2CH2- 200 30 N D意指沒 有數據 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐> · 48 _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 480247 A7 B7 五、發明説明（46) 所有上述的文獻及專利引用在此特別將它們全部列爲 它們所引證之部分的參考資料。上述引證之文獻所特定引 證之章節或頁數也特定地倂用入爲參考資料。本發明己詳 細充分說明使本領域中之一般技術人員可以使用內容來製 備及利用下列專利申請的主題。下列專利申請中的方法和 組成物可以在本發明的範圍及精神內做某些修正是很淸楚 的。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁；> •if
I 、-口 Γ 經濟部智慧时產¾員工消費合itfi印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）， .49

Claims (1)

  1. 4&0247 ，, . ... ， -ν'/- ./’..V B8 1.....* …:：, C8 ; D8 々、申請專利範圍 附件一 A :第9 0 1 1 1 3 2 8號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 民國9 0年1 2月修正 1 . 一種如式（I )所示之化合物： … R2
    其中： R1 是—CH3，R2 是—CH2CH2Ph 且 R3 是 Η ，其中P h是苯基； R1 是—CH3，R2 是—CH2CH2Ph 且 R3 是— C Η 2 C Η 3 ； R1是—CH3，R2是—（環己基）且R3是Η ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1是—CH3，R2是—（環己基）且R3是 -C Η 2 C Η 3 ； R1 是—CH2CH2CH3，R2 是—CH2 (環丙基 )且R 3是Η ; R1 是—CH2CH2CH3，R2 是—CH2 .(環丙基 )且 R 3 是一C Η 2 C Η 3 ; R 1及R 2被放在一起以形成 —CH2CH2CH2CH2 —且 R3 是 Η ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） _叫_ 480247 A8 B8 C8 D8 X、申請專利托圍 R 1及R 2被放在一起以形成 —CH2CH2CH2CH2 —且 R3 是—CH2CH3 ; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R 1及R 2被放在一起以形成 —CH2CH2CH2CH2CH2 —且 R3是 Η ; R 1及R 2被放在一起以形成 —CH2CH2CH2CH2CH2 —且 R3 是—CH2CH3 R 1及R 2被放在一起以形成 —CH2CH2〇CH2CH2 —且 R3 是 H; ' 或R 1及R 2被放在一起以形成 —CH2CH2〇CH2CH2 —且 R3 是一CH2CH3。 2 .如申請專利範圍第1項的化合物，其中R 1是 —CH3，R2 是—CH2CH2Ph 且 R3 是 Η ; 3 .如申請專利範圍第1項的化合物，其中R \是' —CH3，R2 是—CH2CH2Ph 且 R3 是—CH2CH3 4 .如申請專利範圍第1項的化合物，其中R 1是 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Η Η C R Η c 6 Η c 7 - 專 -是 f 是 1三P M2 甲 如 R 基 己 環 第 圍 Α-πϋ Α*Α車 利 基 己 環 R 中 其Η • ’ ， C Η 物| 是合是 3^71 3 R g R 且II且 是 H C R 是且 1 ) 中基 其丙 ，環 物C 合 化 的 項-1是 第： 圍 範 3 禾 Η 專 C 主円 1三口 2 申 Η 如 C R Η C 是 是 R 中 其 物 合 化 的 項 Τ—Η 第 圍 範 利 專 主ΗΖ 1三口 甲 如 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 .· B8 C8 D8六、申請專利範圍 一 CH2CH2CH3，R2 是—CH2 (環丙基）且 R3 是 -C Η 2 C Η 3 ； 8 .如申請專利範圍第1項的化合物，其中R 1及R 2 被放在一起以形成—CH2CH2CH2CH2 —且R3是Η 9 .如申請專利範圍第1項的化合物，其中R 1及R 2 被放在一起以形成—CH2CH2CH2CH2 —且R3是 -C Η 2 C Η 3 ； 1〇.如申請專利範圍第1項的化合物，其中R 1及 R2被放在一起以形成—CH2CH2CH2CH2CH2 — 且R 3是II ; 1 1 .如申請專利範圍第1項的化合物，其中R 1及 R2被放在一起以形成—CH2CH2CH2CH2CH2 — 且 R3 是一CH2CH3; 1 2 .如申請專利範圍第1項的化合物，其中R 1及 R2被放在一起以形成一CH2CH2〇CH2CH2 — a R 3 是 Η ; 1 3 .如申請專利範圍第1項的化合物，其中R 1及 R2被放在一起以形成—CH2CH2〇CH2CH2 —且 R 3 是-C H 2 C Η 3 ; 1 4 . 一種可在哺乳類中抑制神經氨酸酶的藥學組成 物，含有如申請專利範圍第1項的化合物。 1 5 .如申請專利範圍第1 4項的藥學組成物，另含 有一種藥學上可接受的載體。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） q (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 480247 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1 6 .如申請專利範圍第1 4項的藥學組成物，其中 該神經氨酸酶是活體內之流行感冒神經氨酸酶。 1 7 . —種用來治療或緩解宿主體內流行感冒感染之 藥學組成物，含有一種治療上有效量之如申請專利範圍第 1項的化合物。 1 8 .如申請專利範圍第1 7項的藥學組成物，其中 另含有一種藥學上可接受的載體。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
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