CN106496100B - 环己烯类化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种环己烯类化合物及其用途，属于药物化学领域。该环己烯类化合物为具有式I结构特征的环己烯类化合物或其药学上可接受的盐以及酯基前药或立体异构体，所述环己烯类化合物经流感病毒神经氨酸酶活性测定，证实对野生型和耐药突变型流感病毒均有很好的抑制活性，且部分化合物对野生型和耐药突变型流感病毒神经氨酸酶的抑制活性IC50小于5nM，具有显著抑制流感病毒的效果，显示出该环己烯类化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体在制备抗流感病毒药物方面优越的应用前景，从而为临床治疗流感提供了新的药物选择。

Description

环己烯类化合物及其用途
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，特别是涉及一种环己烯类化合物及其用途。
背景技术
流感是一种常见的呼吸道疾病，会导致病人身体虚弱并引起多种并发症，严重的时候需要入院治疗甚至致死，流感传染性强，很容易在年老体弱及抵抗力较弱的人群之间相互感染，甚至会引起大范围的流行。据世界卫生组织统计，在季节性流感爆发期间，大约有5％-15％的人会受到呼吸道感染的影响，估计每年有高达6亿-12亿的流感病例，其中30万-50万的人死于流感病毒感染。
人流感病毒分为甲(A)、乙(B)、丙(C)三型，其中甲型流感病毒危害最大，曾多次引起世界性大流行，乙型和丙型流感病毒对人类致病性较低。每种流感病毒又具有多种亚型，其表面的血凝素(hemagglutinin，HA，简称H)以及神经氨酸酶(neuraminidase，NA，简称N)是两个最为重要的分类指标，甲型流感病毒的H有15个型，N有9个型。尽管存在H和N各种组合的可能，但能够在人间传播导致呼吸道疾病的主要为H1N1、H2N2和H3N2。几乎所有的15个H和9个N的组合都已经在禽类中发现，一些亚型的禽源流感病毒被发现具有禽传人的能力，特别是H5N1、H5N2、H7N1、H9N2以及当前流行的H7N9，能够引起所谓的禽流感。
甲型流感病毒具有广发的宿主范围和分段的基因组，在其感染和复制的过程中容易产生基因突变或基因重组形成新的变种，这是流感病毒抗原具有高度变异性的根本原因，人类很难对其产生稳定而持久的免疫力。
目前使用的流感疫苗对流感样疾病的预防仅达60％-75％，对老年人或者伴发基础疾病者的保护力仅为40％。流感病毒的传播与HA和NA密切相关。HA的作用是使病毒黏附在宿主细胞上：流感病毒的HA与宿主细胞表面的神经氨酸残基结核后，病毒开始侵入细胞，并在细胞内进行复制，生成新的子代病毒，后者以出芽方式由宿主细胞表面释放。由于流感病毒能够利用宿主细胞膜合成自身的包膜，因此新合成的子代病毒表面也具有神经氨酸残基。NA则是通过对受体内神经氨酸酶的作用，使得新生病毒从宿主细胞中释放出来。目前临床应用的对流感病毒有效的药物主要有M2离子通道阻滞剂和神经氨酸酶抑制剂两大类。
M2离子通道阻滞剂是传统的治疗甲型流感病毒药物，有金刚烷胺(Amantadine，分子式为C10H17N.HCl)和金刚乙胺(Rimantadine，分子式为C12H21N.HCl)两种，目前，我国仅有金刚烷胺应用于临床。这两种药物通过改变宿主细胞的表面电荷，抑制病毒穿入敏感细胞和释放核酸的过程，从而抑制病毒的繁殖。但是，该类药物副作用大，用药几个小时后即会出现失眠、注意力分散和神经质等现象。此外，该类药物易出现耐药毒株的传播，使用上述两药治疗流感，约三分之一的患者出现耐药毒株，并且存在交叉耐药现象。一般在治疗开始2-3天后即出现耐药现象，并且只对甲型流感有效，因此限制了其在临床上的应用。M2离子通道蛋白抑制剂比神经氨酸酶抑制剂更容易造成耐药病毒株的出现和传播，其原因是病毒M蛋白位点上的单个氨基酸出现点突变，这使病毒M2蛋白跨膜区的氨基酸发生了改变，抗药变异株以亚群存在。
神经氨酸酶抑制剂选择性地抑制神经氨酸酶的活性，阻止子代的病毒颗粒在宿主细胞的复制和释放，从而有效地预防流感和缓解症状。磷酸奥司他韦(Oseltamivirphosphate)是美国Gilead Sciences公司研发的NA抑制剂，1999年10月首次在瑞士上市，化学名称为(3R，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-甲酸乙酯磷酸盐，商品名达菲，是在新型碳环流感病毒NA抑制剂GS4071的结构基础上，经乙酰化引入疏水集团形成乙酯型前药。其与流感病毒NA的亲和力为人同类型酶的100万倍左右，并且对其他病毒、细菌或者人类的神经氨酸酶几乎没有抑制作用，被认为是目前发现的特异性最高的抗流感药物，而且磷酸奥司他韦也不会抑制机体对流感病毒感染的免疫反应。磷酸奥司他韦经胃肠道吸收后迅速代谢为奥司他韦羧酸盐，口服制剂中至少75％的量是以奥司他韦羧酸盐的形式参与系统循环的。临床试验证实每日两次，每次75mg，连续服用5天奥司他韦，可以将流感症状的严重程度减少40％。早期使用奥司他韦能将药效发挥到最大程度，症状首发12小时内服用奥司他韦比首发48小时才服用本品，可将病情再缩短3.1天。它可以使流感的高热迅速缓解，疗效明显，药物依从性好。磷酸奥司他韦不但在H5N1禽流感的治疗中具有很好的疗效，而且在H7N9禽流感患者的治疗中，只要在感染3小时内用药，同样取得显著效果，所以达菲是目前抗流感病毒的首选药物。
但是，鉴于流感病毒的易变异性，对抗流感药物产生耐药性。2009年大流行的流感病毒(H1N1 pdm 09)已出现对磷酸奥司他韦的耐药性。
发明内容
基于此，本发明的目的在于提供一种环己烯类化合物，对流感病毒特别是对磷酸奥司他韦耐药的病毒株具有较好的抑制活性。
为实现上述目的，本发明采取以下技术方案：
具有式I结构特征的环己烯类化合物或其药学上可接受的盐以及酯基前药或立体异构体：
Figure GDA0002758668460000021
其中：
R选自：H、M离子、C1-C6烷基；
M选自：Na+、Ca2+、Mg2+、K+、Li+、(HNR6R7R8)+；
R6、R7、R8独立地选自：H、C1-C4烷基、C1-C4取代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6取代环烷基、C3-C6杂环基、C3-C6取代杂环基；
R1选自：氨基、咪基、胍基；
R2选自：H、C1-C 4烷基、C1-C 4烷烯基；
m选自：0，1；
R3、R4独立地选自：H、C1-C4烷基、C1-C4取代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6取代环烷基、C3-C6杂环基、C3-C6取代杂环基；
n选自：1、2、3、4；
X选自：CH2、O、S、NHCOO、OCONR9R10、NHSO2、或没有；
R5选自：H、C1-C4烷基、C1-C4取代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6取代环烷基、C3-C6杂环基、C3-C6取代杂环基，或没有；
R9、R10独立地选自：H、C1-C4烷基、C1-C4取代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6取代环烷基，也可以形成含有O、S、NH的C3-C6杂环。
在其中一些实施例中，选自具有如下通式II结构特征的化合物：
Figure GDA0002758668460000031
其中：R、R1、R2、R3、R4、R5、X、m、n如上所述。
在其中一些实施例中，选自具有如下通式III结构特征的化合物：
Figure GDA0002758668460000032
其中：X选自：CH2、O、S、NHCOO、OCONR9R10、NHSO2、或没有；
R、R1、R2、R3、R4、R5、R9、R10、n如上所述。
在其中一些实施例中，R选自：H；
R1选自：氨基、胍基；
R2选自：C1-C 4烷基；
R3、R4独立地选自：H；
n选自：2；
X选自：O、NHCOO、NHCOO、OCONR9R10；
R5选自：H、C1-C4烷基、C1-C4取代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6取代环烷基、C3-C6杂环基、C3-C6取代杂环基、或者没有；
R9、R10独立地选自：H、C1-C4烷基、C1-C4取代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6取代环烷基，也可以形成含有O、S、NH的C3-C6杂环。
在其中一些实施例中，选自具有如下通式IV结构特征的化合物：
Figure GDA0002758668460000041
其中：X选自：CH2、O；
R5选自：H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C3-C6取代环烷基；C3-C6杂环基、C3-C6取代杂环基；
R、R1、R2如上所述。
在其中一些实施例中，C1-C4取代烷基选自：羟基乙基、甲氧基乙基、乙氧基乙基；C3-C6取代环烷基选自：环丙基取代甲基；C3-C6环烷基选自：4-羰氧基吗啉环基。
本发明还公开了上述的环己烯类化合物或其药学上可接受的盐以及酯基前药或立体异构体在制备预防和治疗流感药物中的应用。
本发明还公开了一种药物组合物，包括上述的环己烯类化合物或其药学上可接受的盐以及酯基前药或立体异构体，以及药学上可以接受的辅料或载体。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明的环己烯类化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，经流感病毒神经氨酸酶活性测定，证实本发明的化合物对野生型和耐药的流感病毒均有很好的抑制活性，且部分化合物对野生型和耐药的流感病毒神经氨酸酶(特别是耐药的H274Y突变型)的抑制活性IC50小于5nM，具有显著抑制流感病毒的效果，显示出该环己烯类化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体在制备抗流感病毒药物方面优越的应用前景，从而为临床治疗流感提供了新的药物选择。
具体实施方式
本文所用“烷基”是指饱和烃基或不饱和的链状烷基，“链状烷基”是指直链或支链的烷基，如C1-C4烷基是指具有1至4个碳原子的饱和或不饱和、直链或支链的烷基，其中饱和直链烷基的示例包括但不限于乙基，正丙基等，饱和支链烷基的示例包括但不限于异丙基，叔丁基等，不饱和直链烷基的示例包括但不限于乙烯基、丙烯基等，不饱和支链烷基的示例包括但不限于2-甲基丙烯基等；“环烷基”是指具有环状结构的烷基，如C3-C6环烷基指具有3至6个碳原子的饱和或不饱和的具有环状结构的烷基，其中饱和环状烷基的示例包括但不限于环丙基，环丁基、甲基取代环丙基等，不饱和环状烷基的示例包括但不限于环戊烯等。“杂环基”指是指单环，双环，或三环体系，其中环上一个或多个碳原子独立且任选地被N，O，P，S等杂原子所取代而形成的基团。例如：吡咯烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，四氢噻喃基,哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，噻噁烷基，噻唑烷基，噁唑烷基，哌嗪基等等。
术语“取代”是指用指定取代基的基团置换特定结构中的氢基。
本发明包括式I-IV化合物的游离形式，也包括其药学上可接受的盐及立体异构体。可通过常规化学方法自含有碱性部分或酸性部分的本发明化合物合成本发明的药学上可接受的盐。通常，通过离子交换色谱或通过游离碱和化学计算量或过量的所需盐形式的无机或有机酸在适当溶剂或多种溶剂的组合中反应制备碱性化合物的盐。类似的，通过和适当的无机或有机碱反应形成酸性化合物的盐。
因此，本发明化合物的药学上可接受的盐包括通过碱性本发明化合物和无机或有机酸反应形成的本发明化合物的常规无毒盐。例如，常规的无毒盐包括自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等制备的盐，也包括自有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸、三氟乙酸等制备的盐。
如果本发明化合物为酸性的，则适当的“药学上可接受的盐”指通过药学上可接受的无毒碱包括无机碱及有机碱制备的盐。得自无机碱的盐包括、铵盐、钙盐、锂盐、镁盐、、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。得自药学上可接受的有机无毒碱的盐，所述碱包括伯胺、仲胺和叔胺、(季铵)的盐，取代的胺包括天然存在的取代胺、环状胺及碱性离子交换树脂例如精氨酸、胆碱、、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪,哌啶、、多胺树脂、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。
除在文献中已知的或在实验程序中例证的标准方法外，可采用如下合成路线中的方法制备本发明化合物。结合下述的合成方案，能够对本发明中所述的化合物以及合成方法进行更好的理解。所述的合成方案描述了可以用于制备本发明中所述的化合物的方法，所述的方法仅仅是为说明目的的说明性方案描述，并不构成对本发明所具有的范围的限制。
以下实施例中的起始原料(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-叠氮-3-乙酰氧基-1-环己烯-1-羧酸乙酯的制备方法参见J.Am.Chem.Soc.,1997(119):681-690。
实施例1
a)(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-叠氮-3-((3S)-3-(2-甲氧基乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯的制备
Figure GDA0002758668460000051
按照上述反应式，将20mmol的(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-叠氮-3-乙酰氧基-1-环己烯-1-羧酸乙酯和1mmol的四三苯基膦钯放置在干燥的双口瓶中，氮气置换两次体系内的空气后，用注射器加入40mL重蒸的DMF(二甲基甲酰胺)搅拌均匀，加入40mmol的DIPEA(N，N-二异丙基乙胺)并搅拌冷却到0℃，缓慢滴加(3S)-3-(2-甲氧基乙氧基)哌啶三氟乙酸盐的DMF(40mL)溶液,加完后继续0℃搅拌20分钟，移入油浴70℃反应1小时，薄层色谱TLC(DCM：MeOH＝10:1，即二氯甲烷：甲醇＝10：1)显示反应完全，缓慢冷却到0℃，慢慢滴加等体积水，搅拌均匀后EA(乙酸乙酯)萃取，直接蒸干并用油泵抽走DMF得到褐色粘稠物。柱纯化(MeOH：DCM＝1:50)洗脱，得到黄白色粉末固体3.8g，产率为46.4％。
产物表征：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δppm6.880(s,1H,NH),5.736-5.717(dd,1H,2-CH),4.221-4.187(q,2H,CH 2CH3),3.895-3.868(dd,1H,4-CH),3.855-3.780(dd,1H,3-CH),3.754-3.487(t,4H,OCH 2CH 2O),3.381(s,3H,OCH 3),2.907-2.851(m,1H,NCH2CHOCH2),2.815-2.790(d,1H,NCH 2CHOCH2),2.731-2.705(t,1H,NCH 2CH2),2.519-2.496(t,1H,NCH 2CH2),2.293-2.271(d,1H,NCH 2CH OCH2),2.244-2.207(dd,1H,5-CH),2.037-1.956(dd,1H,6-CH 2),1.933(s,3H,COCH 3),1.797-1.714(dd,1H,6-CH 2),1.704-1.685(m,1H,NCH2CH2CH 2),1.393-1.368(m,2H,NCH2CH 2CH 2),1.315-1.300(m,1H,NCH2CH 2CH2),1.298-1.280(t,3H,CH2CH 3).
ESI-MS m/z：410.3(M+H)+。
b)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-((3S)-3-(2-甲氧基乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯的制备
Figure GDA0002758668460000061
按照上述反应式，将(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-叠氮-3-((3S)-3-(2-甲氧基乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯放置在单口瓶，加入催化量兰尼镍、40mL无水乙醇搅拌均匀后，用氢气置换体系空气，室温搅拌2小时，TLC(DCM：MeOH＝10:1)显示反应完成，用硅藻土滤去兰尼镍后蒸干溶剂，柱纯化(DCM：MeOH＝5:1)得到白色泡沫状固体。
产物表征：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δppm6.883(s,1H,NH),5.574-5.513(dd,1H,2-CH),4.197-4.171(q,2H,CH 2CH3),3.839-3.816(dd,1H,4-CH),3.793-3.790(dd,1H,3-CH),3.644-3.591(t,4H,OCH 2CH 2O),3.555-3.508(dd,1H,5-CH),3.369(s,3H,OCH 3),3.251-3.227(m,1H,NCH2CHOCH2),2.896-2.890(d,1H,NCH 2CHOCH2),2.884-2.871(t,1H,NCH 2CH2),2.858-2.850(t,1H,NCH 2CH2),2.837-2.796(d,1H,NCH 2CHOCH2),2.700-2.673(dd,1H,6-CH 2),2.515-2.468(dd,1H,6-CH 2),2.174-2.123(m,3H,NCH2CH2CH 2,NCH2CH 2CH 2),1.988(s,3H,COCH 3),1.792-1.690(m,1H,NCH2CH 2CH2),1.314-1.295(t,3H,CH2CH 3)。
ESI-MS m/z：384.2(M+H)+。
c)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-((3S)-3-(2-甲氧基乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯的制备
Figure GDA0002758668460000062
按照上述反应式，将0.5mmol(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-((3S)-3-(2-甲氧基乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯放置在单口瓶中，加入2mL DCM和0.75mmol TEA室温搅拌溶解后，滴加0.75mmol Boc2O，室温搅拌30min，TLC(DCM：MeOH＝20:1)显示反应完成，加入少量水，DCM萃取，无水硫酸钠干燥后蒸干，柱纯化(DCM：MeOH＝20:1)得到白色固体。产物的ESI-MS m/z：484.2(M+H)+。
d)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-((3S)-3-(2-甲氧基乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸的制备
Figure GDA0002758668460000071
按照上述反应式，将160mg(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-((3S)-3-(2-甲氧基乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯放置在单口瓶中，加入5mL1.4-二氧六环和0.5mL水、0.5mL1N KOH水溶液，室温搅拌过夜。TLC(DCM：MeOH＝20:1)显示反应完成，蒸干溶剂，油泵抽干后用甲醇溶解，酸性树脂调pH＝5后过滤蒸干，柱纯化(DCM：MeOH＝5:1)得到白色固体。
产物表征：1H-NMR(400MHz,MeOD):δppm6.777(dd,1H,2-CH),4.058-4.007(dd,1H,4-CH),3.684-3.671(dd,1H,5-CH),3.660-6.652(dd,1H,3-CH),3.628-3.620(t,4H,OCH 2CH 2O),3.360(s,3H,OC H 3),2.976-2.951(m,1H,NCH2CHOCH2),2.926-2.902(d,1H,NCH 2CHOCH2),2.763-2.708(t,1H,NCH 2CH2),2.622-2.610(t,1H,NCH 2CH2),4.452-2.490(d,1H,NCH 2CHOCH2),2.246-2.176(dd,1H,6-CH 2),1.970(s,3H,COCH 3),1.950-1.900(dd,1H,6-CH 2),1.790-1.775(m,1H,NCH2CH2CH 2),1.595-1.525(m,1H,NCH2CH 2CH2),1.442(s,9H,O(CH 3)3),1.361-1.292(m,2H,NCH2CH2CH 2,NCH2CH 2CH2).
ESI-MS m/z：456.2(M+H)+
e)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-((3S)-3-(2-甲氧基乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸三氟乙酸盐的制备
Figure GDA0002758668460000072
按照上述反应式，将(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-((3S)-3-(2-甲氧基乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸放置在单口瓶中，加入4mL DCM和1mL TFA，室温搅拌1小时，TLC(DCM：MeOH＝5:1)显示反应完成，直接蒸干油泵抽走剩余的TFA后，加入乙醚刮出固体后滤去乙醚，得到白色粉末固体，即得。
产物表征：1H-NMR(400MHz,D2O):δppm6.938(dd,1H,2-CH),4.696-4.644(dd,1H,4-CH),4.457-4.434(dd,1H,3-CH),3.989-3.980(dd,1H,5-CH),3.628-3.620(t,2H,OCH 2CH2O),3.634-3.630(m,1H,NCH2CHOCH2),3.588-3.572(t,2H,OCH2CH 2O),3.554-3.536(m,4H,NCH 2CHOCH2,NCH 2CH2),3.396(s,3H,OCH 3),3.112-3.068(dd,2H,6-CH 2),2.637-2.266(m,1H,NCH2CH2CH 2),2.200-2.168(m,2H,NCH2CH2CH 2,NCH2CH 2CH2),2.139(s,3H,COCH 3),1.865-1.831(m,1H,NCH2CH 2CH2).
ESI-MS m/z：356.2(M+H)+。
实施例2
a)(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-叠氮-3-((3R)-3-(2-甲氧基乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯的制备
Figure GDA0002758668460000073
(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-叠氮-3-((3R)-3-(2-甲氧基乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯，参照实施例1a)制备得到。
产物表征：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δppm6.837(s,1H,NH),5.715-5.694(dd,1H,2-CH),4.201-4.184(q,2H,CH 2CH3),3.925-3.877(dd,1H,4-CH),3.781-3.715(dd,1H,3-CH),3.604-3.530(t,2H,OCH 2CH2O),3.502-3.491(m,1H,NCH2CHOCH2),3.490-3.451(t,2H,OCH2CH 2O),3.351(s,3H,OCH 3),3.282-3.239(d,1H,NCH 2CHOCH2),3.016-2.991(t,1H,NCH 2CH2),2.893-2.837(t,1H,NCH 2C H2),2.529-2.516(m,2H,NCH 2CHOCH2,5-CH),2.352-2.285(dd,1H,6-CH 2),2.248-2.202(m,1H,NCH2CH2CH 2),2.182-2.177(dd,1H,6-CH 2),2.061(s,3H,COCH 3),1.959-1.935(m,1H,NCH2CH 2CH2),1.715-1.760(m,1H,NCH2CH2CH 2),1.532-1.423(m,1H,NCH2CH 2CH2),1.352-1.330(t,3H,CH2CH 3).
ESI-MS m/z：410.3(M+H)+。
b)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-((3R)-3-(2-甲氧基乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯的制备
Figure GDA0002758668460000081
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-((3R)-3-(2-甲氧基乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯，参照实施例1b)制备得到。
产物表征：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δppm6.837(s,1H,NH),5.555-5.534(dd,1H,2-CH),4.206-4.126(q,2H,CH 2CH3),3.892-3.818(dd,1H,4-CH),3.655-3.559(t,2H,OCH 2CH2O),3.520-3.495(t,2H,OCH2CH 2O),3.452-2.430(dd,1H,3-CH),3.395-3.356(s,3H,OCH 3),3.295-3.250(dd,1H,5-CH),3.249-3.210(m,1H,NCH2CHOCH2),3.021-2.999(d,1H,NCH 2CHOCH2),2.925-2.883(t,1H,NCH 2CH2),2.870-2.857(t,1H,NCH 2CH2),2.615-2.570(d,1H,NCH 2CHOCH2),2.544-2.517(dd,1H,6-CH 2),2.165-2.155(dd,1H,6-CH 2),2.142-2.118(m,1H,NCH2CH2CH 2),2.044(s,3H,COCH 3),1.949-1.920(m,1H,NC H2CH 2CH2),1.714-1.704(m,1H,NCH2CH2CH 2),1.525-1.400(m,1H,NCH2CH 2CH 2),1.314-1.195(t,3H,CH2CH 3).
ESI-MS m/z：384.2(M+H)+。
c)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-((3R)-3-(2-甲氧基乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯的制备
Figure GDA0002758668460000082
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-((3R)-3-(2-甲氧基乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯，参照实施例1c)制备得到。产物ESI-MS m/z：484.2(M+H)+。
d)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-((3R)-3-(2-甲氧基乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸的制备
Figure GDA0002758668460000083
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-((3R)-3-(2-甲氧基乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸，参照实施例1d)制备得到。
产物表征：1H-NMR(400MHz,MeOD):δppm6.751(dd,1H,2-CH),5.491(s,1H,NH)4.070-4.019(dd,1H,4-CH),3.693-3.680(dd,1H,5-CH),3.632-3.621(t,2H,OCH2CH 2O),3.526-3.516(t,2H,OCH 2C H2O),3.480-3.460(dd,1H,3-CH),3.357(s,3H,OCH 3),3.181-3.156(m,1H,NCH2CHOCH2),2.796-2.760(d,1H,NCH 2CHOCH2),2.750-2.689(m,2H,NCH 2CH2,NCH 2CHOCH2),4.485-2.396(dd,1H,6-CH 2),2.249-2.176(t,1H,NCH 2CH2),1.976(s,3H,COCH 3),1.903-1.883(dd,1H,6-CH 2),1.850-1.796(m,1H,NC H2CH2CH 2),1.555-1.540(m,2H,NCH2CH2CH 2,NCH2CH 2CH2),1.444(s,9H,C(CH 3)3),1.380-1.372(m,1H,NCH2CH 2CH2).
ESI-MS m/z：456.2(M+H)+。
e)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-((3R)-3-(2-甲氧基乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸三氟乙酸盐的制备。
Figure GDA0002758668460000091
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-((3R)-3-(2-甲氧基乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸三氟乙酸盐，参照实施例1e)制备得到。
产物表征：1H-NMR(400MHz,D2O):δppm6.942(dd,1H,2-CH),4.689-4.642(dd,1H,4-CH),4.463-4.445(dd,1H,3-CH),3.995-3.899(dd,1H,5-CH),3.678-3.645(t,2H,OCH 2CH2O),3.692-3.663(m,1H,NCH2CHOCH2),3.602-3.588(t,2H,OCH2CH 2O),3.562-3.532(m,4H,NCH 2CHOCH2,NCH 2CH2),3.401(s,3H,OCH 3),3.121-3.108(dd,2H,6-CH 2),2.645-2.285(m,1H,NCH2CH2CH 2),2.301-2.178(m,2H,NCH2CH2CH 2,NCH2CH 2CH2),2.146(s,3H,COCH 3),1.876-1.850(m,1H,NCH2CH 2CH2).
ESI-MS m/z：356.2(M+H)+。
实施例3
a)(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-叠氮-3-((3S)-3-((2-羟基乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯的制备
Figure GDA0002758668460000092
(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-叠氮-3-((3S)-3-((2-羟基乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯，参照实施例1a)制备得到。
产物表征：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δppm6.869(s,1H,NH),5.561-5.539(dd,1H,2-CH),4.255-4.193(q,2H,COOCH 2CH3),4.014-3.940(dd,1H,4-CH),3.834-3.193(m,2H,OCH2CH2OH),3.702-3.635(m,2H,OCH 2CH2OH),3.419-3.395(dd,1H,3-CH),2.958-2.943(m,1H,NCH2CH),2.914-2.900(m,1H,NCH 2CH),2.787-2.750(m,1H,NCH 2CH2),2.711-2.661(m,1H,NCH 2CH2),2.585-2.261(m,1H,N CH 2CH),2.554-2.534(m,1H,5-CH),2.332-2.262(m,1H,6-CH 2),2.071(s,3H,COCH 3),1.846-1.811(m,2H,NCH2CH 2CH 2),1.507-1.466(m,2H,NCH2CH 2CH 2),1.329-1.295(t,3H,COOCH2CH 3).
ESI-MS m/z：396.2(M+H)+。
b)(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-((3S)-3-((2-羟基乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯的制备
Figure GDA0002758668460000101
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-((3S)-3-((2-羟基乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯参照实施例1b)制备得到。产物表征：ESI-MS m/z：370.2(M+H)+。
c)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-((3S)-3-((2-羟基乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯的制备
Figure GDA0002758668460000102
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-((3S)-3-((2-羟基乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯，参照实施例1c)制备得到。产物表征：ESI-MS m/z：470.2(M+H)+。
d)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-((3S)-3-((2-羟基乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸的制备
Figure GDA0002758668460000103
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-((3S)-3-((2-羟基乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸，参照实施例1d)制备得到。产物表征：ESI-MS m/z：442.2(M+H)+。
e)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-((3S)-3-((2-羟基乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸三氟乙酸盐的制备
Figure GDA0002758668460000104
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-((3S)-3-((2-羟基乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸三氟乙酸盐参照实施例1e)制备得到。
产物表征：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δppm6.993(dd,1H,2-CH),4.401-4.354(dd,1H,4-CH),4.027-3.981(dd,1H,3-CH),3.612-3.462(m,2H,OCH2CH 2OH),3.352-3.343(m,2H,OCH 2CH2OH),3.289-3.165(m,1H,5-CH),3.046-3.019(m,1H,NCH2CH),2.952-2.898(m,2H,NCH 2CH,NCH 2CH2),2.856-2.804(m,1H,NCH 2CH2),2.763-2.649(m,1H,NCH 2CH),2.465-2.381(m,2H,6-CH 2),2.082(s,3H,COC H 3),1.861-1.831(m,1H,NCH2CH2CH 2),1.726-1.705(m,1H,NCH2CH 2CH2),1.616-1.559(m,1H,NCH2CH2CH 2),1.312-1.286(m,1H,NCH2CH 2CH2).
ESI-MS m/z：342.2(M+H)+。
实施例4
a)(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-叠氮-3-((3S)-3-((2-乙氧基乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯的制备
Figure GDA0002758668460000111
(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-叠氮-3-((3S)-3-((2-乙氧基乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯，参照实施例1a)制备得到。产物表征：ESI-MS m/z：448.2(M+H)+。
b)(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-((3S)-3-((2-乙氧基乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯的制备
Figure GDA0002758668460000112
(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-((3S)-3-((2-乙氧基乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯，参照实施例1b)制备得到。产物表征：ESI-MS m/z：398.3(M+H)+。
c)(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-((3S)-3-((2-乙氧基乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯的制备。
Figure GDA0002758668460000113
(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-((3S)-3-((2-乙氧基乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯，参照实施例1c)制备得到。产物表征：ESI-MS m/z：522.2(M+H)+
d)(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-((3S)-3-((2-乙氧基乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸的制备
Figure GDA0002758668460000114
(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-((3S)-3-((2-乙氧基乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸，参照实施例1d)制备得到。
产物表征：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δppm6.892(dd,1H,2-CH),5.421-5.335(dd,1H,4-CH),4.165-4.046(dd,1H,5-CH),3.769-3.745(m,1H,3-CH),5.542-3.483(m,6H,OCH 2CH 2O,CH2OCH 2CH3),3.392-3.856(m,1H,NCH2CH),2.932-2.865(m,1H,NCH 2CH),2.812-2.745(m,2H,NCH 2CH2),2.545-5.465(m,1H,6-CH 2),2.389-2.275(m,1H,NCH 2CH),2.254-2.178(m,1H,6-CH 2),1.985(s,3H,COCH 3),1.954-1.938(m,1H,NCH2CH2CH 2),1.713-1.645(m,2H,NCH2CH2CH 2,NCH2CH 2CH2),1.420(s,9H,C(CH 3)3),1.398-1.252(m,1H,NCH2CH 2CH2),1.191-1.156(t,3H,CH2OCH2CH 3).
ESI-MS m/z：470.3(M+H)+。
e)(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-((3S)-3-((2-乙氧基乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸三氟乙酸盐的制备
Figure GDA0002758668460000121
(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-((3S)-3-((2-乙氧基乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸三氟乙酸盐，参照实施例1e)制备得到。
产物表征：1H-NMR(400MHz,MeOD):δppm7.002(dd,1H,2-CH),4.498-4.389(dd,1H,4-CH),3.746-3.694(m,1H,3-CH),3.625-3.534(m,4H,OCH 2CH 2O),3.398-3.376(m,2H,CH2OCH2CH3),3.201-3.194(dd,1H,5-CH),3.078-3.054(m,1H,NCH2CH),3.042-3.201(m,1H,NCH 2CH),2.964-2.945(m,2H,NCH 2CH2),2.879-2.850(m,1H,6-CH 2),2.539-2.502(m,1H,NCH 2CH),2.105-2.098(m,1H,6-CH 2),2.090(s,3H,COCH 3),1.879-1.786(m,2H,NCH2CH2CH 2,NCH2CH 2CH2),1.726-1.649(m,2H,NCH2CH2C H 2,NCH2CH 2CH2),1.219-1.184(t,3H,CH2OCH2CH 3).
ESI-MS m/z：370.3(M+H)+。
实施例5
a)(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-叠氮-3-((3S)-3-((2-(环丙甲氧基)乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯的制备
Figure GDA0002758668460000122
(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-叠氮-3-((3S)-3-((2-(环丙甲氧基)乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯，参照实施例1a)制备得到。
产物表征：ESI-MS m/z：450.3(M+H)+。
b)(3R,4S,5S)-乙基-4-乙酰氨基-5-氨基-3-((3S)-3-((2-(环丙甲氧基)乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯的制备
Figure GDA0002758668460000123
(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-((3S)-3-((2-(环丙甲氧基)乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯，参照实施例1b)制备得到。
产物表征：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δppm6.898(s,1H,NH),5.497-5.446(dd,1H,2-CH),4.214-4.169(q,2H,COOCH 2CH3),3.868-3.795(dd,1H,4-CH),3.401-3.369(m,1H,3-CH),3.321-3.286(m,2H,OCH 2CH),3.256-3.222(m,1H,5-CH),2.894-2.841(m,4H,OCH 2CH 2O),2.706-2.676(m,1H,NCH2CH),2.492-2.444(m,1H NCH 2CH),2.165-2.112(m,2H,NCH 2CH,NCH 2CH2),2.109-2.078((m,1H,6-CH 2),2.055(s,3H,COCH 3),2.018-1.998(m,1H,6-CH 2),1.995-1.936(m,1H,NCH 2CH2),1.751-1.688(m,1H,NCH2CH2CH 2),1.494-1.428(m,1H,NCH2CH 2CH2),1.355-1.321(t,3H,COOCH2CH 3),1.298-1.156(m,2H,NCH2CH2CH 2,NCH2CH 2CH2),1.190-0.955(m,1H,CH(CH2CH2)),0.568-0.478(m,2H,CH(CH 2CH2)),0.321-0.276(m,2H,CH(CH 2CH2)).
ESI-MS m/z：424.3(M+H)+。
c)(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-((3S)-3-((2-(环丙甲氧基)乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯的制备
Figure GDA0002758668460000131
(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-((3S)-3-((2-(环丙甲氧基)乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯，参照实施例1c)制备得到。
产物表征：ESI-MS m/z：524.3(M+H)+。
d)(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-((3S)-3-((2-(环丙甲氧基)乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸的制备
Figure GDA0002758668460000132
(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-((3S)-3-((2-(环丙甲氧基)乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸，参照实施例1d)制备得到。
产物表征：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δppm6.887(dd,1H,2-CH),5.446-5.426(dd,1H,4-CH),4.211-4.189(m,1H,5-CH),3.946-3.932(m,1H,3-CH),3.794-3.782(m,2H,OCH 2CH 2O),3.869-3.659(m,2H,OCH 2CH 2O),3.336-3.320(m,2H,OCH 2CH),3.623-3.116(m,1H,NCH2CH),3.099-3.036(m,2H,N CH 2CH,NCH 2CH2),2.926-2.886(m,1H,NCH 2CH),2.846-2.827(m,1H,6-CH 2),2.389-3.313(m,1H,N CH 2CH),2.073-2.066(m,1H,6-CH 2),2.039-2.017(s,3H,COCH 3),1.956-1.935(m,1H,NCH2CH2CH 2),1.726-1.635(m,2H,NCH2CH2CH 2,NCH2CH 2CH2),1.421(s,9H,C(CH 3)3),1.864-1.031(m,1H,NCH2C H 2CH2),0.899-0.836(m,1H,CH(CH2CH2)),0.527-0.507(m,2H,CH(CH 2CH2)),0.215-0.204(m,2H,CH(CH 2CH2)).
ESI-MS m/z：494.2(M+H)+。
e)(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-((3S)-3-((2-(环丙甲氧基)乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸三氟乙酸盐的制备
Figure GDA0002758668460000133
(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-((3S)-3-((2-(环丙甲氧基)乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸三氟乙酸盐参照实施例1e)制备得到。
产物表征：1H-NMR(400MHz,MeOD):δppm6.996(dd,1H,2-CH),4.403-4.354(dd,1H,4-CH),4.089-4.021(m,1H,3-CH),3.721-3.675(m,2H,OCH 2CH 2O),3.601-3.516(m,2H,OCH 2CH 2O),3.458-3.976(m,1H,5-CH),3.388-3.380(m,2H,OCH 2CH),3.357-3.349(m,1H,NCH2CH),3.340-3.310(m,2H,N CH 2CH,NCH 2CH2),3.287-3.176(m,1H,NCH 2CH),3.123-3.087(m,1H,6-CH 2),3.047-3.015(m,1H,N CH 2CH),2.524-2.455(m,1H,6-CH 2),2.086(s,3H,COCH 3),2.047-2.018(m,1H,NCH2CH2CH 2),1.876-1.816(m,1H,NCH2CH 2CH2),1.689-1.615(m,2H,NCH2CH2CH 2,NCH2CH 2CH2),1.056-1.027(m,1H,CH(CH2CH2)),0.549-0.518(m,2H,CH(CH 2CH2)),0.243-0.219(m,2H,CH(CH 2CH2)).
ESI-MS m/z：394.2(M+H)+。
实施例6
a)(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-叠氮-3-((3S)-3-((2-(甲氧基乙氧基)甲基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯的制备
Figure GDA0002758668460000141
(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-叠氮-3-((3S)-3-((2-(甲氧基乙氧基)甲基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯，参照实施例1a)制备得到。
产物表征：ESI-MS m/z：448.2(M+H)+。
b)(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-((3S)-3-((2-(甲氧基乙氧基)甲基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯的制备
Figure GDA0002758668460000142
(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-((3S)-3-((2-(甲氧基乙氧基)甲基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯，参照实施例1b)制备得到。
产物表征：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δppm6.880(s,1H,NH),5.763-5.742(dd,1H,2-CH),4.200-4.138(m,2H,COOCH 2CH3),4.125-4.089(dd,1H,4-CH),3.805-3.757(dd,1H,3-CH),3.554-3.506(m,4H,OCH 2CH 2O),3.352(s,3H,CH2OCH 3),3.328-3.316(m,1H,5-CH),3.282-3.219(m,2H,CH 2OCH2CH2),2.874-2.812(m,2H,NCH 2CH2),2.757-2.724(m,2H,NCH 2CH,6-CH 2),2.359.2.309(m,1H,NCH 2CH),2.170-2.121(m,1H,6-CH 2),2.097(s,3H,COCH 3),1.967-1.856(m,1H,NCH2CH),1.623-1.565(m,2H,NCH2CH2CH 2,NCH2CH 2CH2),1.422-1.336(m,1H,NCH2CH 2CH2),1.278-1.215(t,3H,,COOCH2C H 3),1.021-0.916(m,1H,NCH2CH2CH 2).
ESI-MS m/z：398.2(M+H)+。
c)(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-((3S)-3-((2-(甲氧基乙氧基)甲基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯的制备
Figure GDA0002758668460000143
(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-((3S)-3-((2-(甲氧基乙氧基)甲基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯，参照实施例1c)制备得到。
产物表征：ESI-MS m/z：498.2(M+H)+。
d)(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-((3S)-3-((2-(甲氧基乙氧基)甲基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸的制备
Figure GDA0002758668460000144
(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-((3S)-3-((2-(甲氧基乙氧基)甲基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸参照实施例1d)制备得到。
产物表征：1H-NMR(400MHz,MeOD):δppm6.847(dd,1H,2-CH),5.406-5.372(dd,1H,4-CH),4.144-4.091(m,1H,5-CH),3.743-3.728(m,1H,3-CH),3.543-3.370(m,4H,OCH 2CH 2O),3.370(s,3H,C H2OCH 3),3.324-3.283(m,1H,CH 2OCH2CH2),3.056-2.905(m,1H,CH 2OCH2CH2),2.895-2.873(m,1H,NCH 2CH2),2.861-2.821(m,1H,NCH 2CH2),2.589-2.457(m,1H,NCH 2CH),2.436-2.356(m,1H,6-CH 2),2.199-2.186(m,1H,NCH 2CH),2.125-2.072(m,1H,6-CH 2),1.978(s,3H,COCH 3),1.721-1.686(m,1H,NCH2CH),1.654-1.556(m,2H,NCH2CH2CH 2,NCH2CH 2CH2),1.415(s,9H,C(CH3)3),1.315-1.271(m,1H,NCH2CH 2CH2),1.071-1.050(m,1H,NCH2CH2CH 2).
ESI-MS m/z：470.2(M+H)+。
e)(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-((3S)-3-((2-(甲氧基乙氧基)甲基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸三氟乙酸盐的制备
Figure GDA0002758668460000151
(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-((3S)-3-((2-(甲氧基乙氧基)甲基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸三氟乙酸盐，参照实施例1e)制备得到。
产物表征：1H-NMR(400MHz,MeOD):δppm6.969(dd,1H,2-CH),4.469-4.419(dd,1H,4-CH),4.290-4.286(m,1H,3-CH),3.598-3.512(m,4H,OCH 2CH 2O),3.495-3.461(m,2H,CH 2OCH2CH2),3.359(s,3H,CH2OCH 3),3.082-3.070(m,1H,5-CH),3.039-3.025(m,1H,NCH 2CH2),2.886-2.765(m,1H,NCH 2CH2),2.529-2.457(m,1H,NCH 2CH),2.445-2.436(m,1H,6-CH 2),2.286-2.175(m,1H,NCH 2CH),2.138-2.086(m,1H,6-CH 2),1.992(s,3H,COCH 3),1.821-1.765(m,1H,NCH2CH),1.721-1.665(m,2H,N CH2CH2CH 2,NCH2CH 2CH2),1.421-1.335(m,1H,NCH2CH 2CH2),1.213-1.159(m,1H,NCH2CH2CH 2)
ESI-MS m/z：370.2(M+H)+。
实施例7：
a)(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-叠氮-3-((3S)-3-((2-((乙氧羰基)氨基)乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯的制备
Figure GDA0002758668460000152
(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-叠氮-3-((3S)-3-((2-((乙氧羰基)氨基)乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯参照实施例1a)制备得到。产物表征：ESI-MS m/z：467.2(M+H)+。
b)(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-((3S)-3-((2-((乙氧羰基)氨基)乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯的制备
Figure GDA0002758668460000153
(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-((3S)-3-((2-((乙氧羰基)氨基)乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯参照实施例1b)制备得到。
产物表征：ESI-MS m/z：441.2(M+H)+。
c)(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-((3S)-3-((2-((乙氧羰基)氨基)乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯的制备
Figure GDA0002758668460000161
(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-((3S)-3-((2-((乙氧羰基)氨基)乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯参照实施例1c)制备得到。
产物表征：ESI-MS m/z：541.2(M+H)+。
d)(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-((3S)-3-((2-((乙氧羰基)氨基)乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸的制备
Figure GDA0002758668460000162
(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-((3S)-3-((2-((乙氧羰基)氨基)乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸参照实施例1d)制备得到。
产物表征：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δppm6.942(dd,1H,2-CH),5.456(m,1H,4-CH),5.356(dd,1H,5-CH),4.145-4.008(m,2H,NHCOOCH 2CH3),3.795-3.785(m,1H,3-CH),3.770-3.712(m,2H,OCH 2CH2NH),3.486-3.398(m,2H,OCH2CH 2NH),2.936-2.908(m,1H,NCH 2CH),2.791-2.700(m,2H,NCH 2CH2,NCH 2CH),2.487-2.467(m,1H,NCH 2CH2),2.351-2.331(m,1H,NCH 2CH),2.241-2.204(m,1H,6-CH 2),2.175-2.168(m,1H,6-CH 2),1.962(s,3H,COCH 3),1.627-1.578(m,1H,NCH2CH2CH 2),1.564-1.536(m,2H,NCH2CH 2CH2),1.521-1.489(m,1H,NCH2CH2CH 2),1.422(s,9H,C(CH 3)3),1.255-1.202(m,3H,NHCOOCH2CH 3).
ESI-MS m/z：513.2(M+H)+。
e)(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-((3S)-3-((2-((乙氧羰基)氨基)乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸三氟乙酸盐的制备
Figure GDA0002758668460000163
(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-((3S)-3-((2-((乙氧羰基)氨基)乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸参照实施例1e)制备得到。
产物表征：1H-NMR(400MHz,MeOD):δppm6.934(dd,1H,2-CH),4.360(m,1H,4-CH),4.104-4.052(m,2H,NHCOOCH 2CH3),3.805-3.789(m,1H,3-CH),3.783-3.756(m,2H,OCH 2CH2NH),3.558-3.550(dd,1H,5-CH),3.496-3.389(m,2H,OCH2CH 2NH),2.969-2.926(m,1H,NCH 2CH),2.805-2.756(m,2H,NCH 2CH2,NCH 2CH),2.528-2.501(m,1H,NCH 2CH2),2.412-2.385(m,1H,NCH 2CH),2.352-2.220(m,1H,6-CH 2),2.196-2.163(m,1H,6-CH 2),1.984(s,3H,COCH 3),1.638-1.572(m,1H,NCH2CH2CH 2),1.561-1.535(m,2H,NCH2CH 2CH2),1.502-1.476(m,1H,NCH2CH2CH 2),1.309-1.264(m,3H,NHCOOCH2CH 3).
ESI-MS m/z：413.2(M+H)+。
实施例8
a)(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-叠氮-3-((3S)-3-(正丁基氧甲基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯的制备
Figure GDA0002758668460000171
(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-叠氮-3-((3S)-3-(正丁基氧甲基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯参照实施例1a)制备得到。
产物表征：ESI-MS m/z：422.3(M+H)+。
b)(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-((3S)-3-(正丁基氧甲基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯的制备
Figure GDA0002758668460000172
(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-((3S)-3-(正丁基氧甲基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯参照实施例1b)制备得到。产物表征：ESI-MS m/z：396.2(M+H)+。
c)(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-((3S)-3-(正丁基氧甲基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯的制备
Figure GDA0002758668460000173
(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-((3S)-3-(正丁基氧甲基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯参照实施例1c)制备得到。产物表征：ESI-MS m/z：496.2(M+H)+。
d)(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-((3S)-3-(正丁基氧甲基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸的制备
Figure GDA0002758668460000174
(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5--((叔丁氧羰基)氨基)-3-((3S)-3-(正丁基氧甲基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸参照实施例1d)制备得到。
产物表征：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δppm6.869(dd,1H,2-CH),5.297(dd,1H,4-CH),4.144-4.120(dd,1H,5-CH),3.758-3.739(dd,1H,3-CH),3.689-3.612(m,1H,CHCH 2OCH2),3.412-3.346(q,2H,OCH 2CH2),3.329-3.286(m,1H,CHCH 2OCH2),2.958-2.912(m,2H,NCH 2CH2),2.495-2.483(m,1H,NCH 2CH),2.401-2.389(m,1H,6-CH 2),2.251-2.203(m,1H,NCH 2CH),2.044-2.035(m,1H,6-CH 2),1.988(s,3H,COCH 3),1.856-1.803(m,1H,NCH2CH),1.717-1.681(m,3H,NCH2CH2CH 2,CH 2CH2CH3),1.568-1.501(m,3H,NCH2CH 2CH2,CH 2CH2CH3),1.422(s,9H,C(CH 3)3),1.379-3.286(m,2H,CH2CH 2C H3),0.928-0.816(t,3H,CH2CH2CH 3).
ESI-MS m/z：468.2(M+H)+。
e)(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-((3S)-3-(正丁基氧甲基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯三氟乙酸盐的制备
Figure GDA0002758668460000181
(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5--氨基-3-((3S)-3-(正丁基氧甲基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯三氟乙酸盐参照实施例1e)制备得到。
产物表征：1H-NMR(400MHz,D2O):δppm 6.962(dd,1H,2-CH),4.555-4.401(dd,1H,4-CH),4.235-4.225(dd,1H,3-CH),3.601-3.515(m,1H,CHCH 2OCH2),3.498-3.490(dd,1H,5-CH),3.458-3.401(q,2H,OCH 2CH2),3.368-3.312(m,1H,CHCH 2OCH2),2.986-2.916(m,2H,NCH 2CH2),2.504-2.479(m,1H,NCH 2CH),2.434-2.392(m,1H,6-CH 2),2.286-2.249(m,1H,NCH 2CH),2.105-2.089(m,1H,6-CH 2),1.962(s,3H,COCH 3),1.871-1.825(m,1H,NCH2CH),1.735-1.699(m,3H,NCH2CH2CH 2,CH 2CH2CH3),1.584-1.499(m,3H,NCH2CH 2CH2,CH 2CH2CH3),1.385-3.274(m,2H,CH2CH 2CH3),0.999-0.826(t,3H,CH2CH2CH 3).
ESI-MS m/z：368.2(M+H)+。
实施例9
a)(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-叠氮-3-((3S)-3-(2-((二甲氨基甲酰基)氧基)乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯的制备
Figure GDA0002758668460000182
(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-叠氮-3-((3S)-3-(2-((二甲氨基甲酰基)氧基)乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯参照实施例1a)制备得到。
产物表征：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δppm6.857(s,1H,NH),5.577-5.555(dd,1H,2-CH),4.662-4.617(m,1H,4-CH),4.286-4.179(m,2H,COOCH 2CH3),4.059-3.869(m,2H,CH 2OCON),3.706-3.638(m,1H,3-CH),3.529-3.485(m,2H,OCH 2CH2OCO),2.912-2.887(s,6H,N(CH 3)2),2.826-2.816(m,2H,NCH2CH,NCH 2CH2CH2),2.724-2.696(m,1H,NCH 2CH),2.593-2.546(m,1H,NCH 2CH2CH2),2.327-2.230(m,2H,NCH 2CH,5-CH),2.046-2.015(s,3H,COCH 3),1.952-1.913(m,1H,6-CH 2),1.712-1.653(m,2H,6-CH 2,NCH2CH2CH 2),1.512-1.409(m,2H,NCH2CH 2CH 2),1.386-1.355(m,1H,NCH2CH 2CH2),1.346-1.298(t,3H,,COOCH2CH 3).
ESI-MS m/z：467.3(M+H)+。
b)(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-((3S)-3-(2-((二甲氨基甲酰基)氧基)乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯的制备
Figure GDA0002758668460000191
(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-((3S)-3-(2-((二甲氨基甲酰基)氧基)乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯参照实施例1b)制备得到。
产物表征：ESI-MS m/z：441.2(M+H)+。
c)(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-((3S)-3-(2-((二甲氨基甲酰基)氧基)乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯的制备
Figure GDA0002758668460000192
(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-((3S)-3-(2-((二甲氨基甲酰基)氧基)乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯参照实施例1c)制备得到。产物表征：ESI-MS m/z：541.2(M+H)+。
d)(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-((3S)-3-(2-((二甲氨基甲酰基)氧基)乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸的制备
Figure GDA0002758668460000193
(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-((3S)-3-(2-((二甲氨基甲酰基)氧基)乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸参照实施例1d)制备得到。
产物表征：1H-NMR(400MHz,MeOD):δppm6.824(m,1H,2-CH),4.840-4.586(m,1H,4-CH),4.008-3.956(m,1H,5-CH),3.683-3.593(m,2H,CH 2OCON),3.495-3.472(m,1H,3-CH),2.946-2.898(s,6H,N(CH 3)2),2.890-2.857(m,2H,OCH 2CH2OCO),2.807-2.780(m,1H,NCH2CH),2.728-2.717(m,1H,N CH 2CH),2.685-2.673(m,1H,NCH 2CH2CH2),2.630-2.584(m,1H,NCH 2CH2CH2),2.434-3.390(m,1H,NCH 2CH),2.214-2.144(m,2H,6-CH 2),1.989(s,3H,COCH 3),1.957-1.986(m,2H,NCH2CH2CH 2),1.740-1.722(m,1H,NCH2CH 2CH2),1.434(s,9H,C(CH 3)3).
ESI-MS m/z：513.3(M+H)+。
e)(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-((3S)-3-(2-((二甲氨基甲酰基)氧基)乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸三氟乙酸盐的制备
Figure GDA0002758668460000194
(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-((3S)-3-(2-((二甲氨基甲酰基)氧基)乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯参照实施例1e)制备得到。
产物表征：1H-NMR(400MHz,MeOD):δppm7.001(m,1H,2-CH),4.560-4.555(m,1H,4-CH),4.291-4.268(m,2H,CH 2OCON),3.639-3.603(m,1H,3-CH),3.565-3.508(m,2H,OCH 2CH2OCO),3.337-3.333(s,6H,N(CH 3)2),3.289-3.275(m,1H,5-CH),3.106-3.007(m,1H,NCH2CH),2.956-2.863(m,1H,N CH 2CH),2.731-2.699(m,1H,NCH 2CH2CH2),2.654-2.487(m,1H,NCH 2CH2CH2),2.455-2.346(m,1H,NCH 2CH),2.289-2.607(m,2H,6-CH 2),2.058(s,3HCOCH 3),1.969-1.946(m,2H,NCH2CH2CH 2),1.768-1.652(m,1H,NCH2CH 2CH2).
ESI-MS m/z：413.3(M+H)+。
实施例10
a)(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-叠氮-3-((3S)-3-(2-((吗啉-4-羰基)氧)乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯的制备
Figure GDA0002758668460000201
(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-叠氮-3-((3S)-3-(2-((吗啉-4-羰基)氧)乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯参照实施例1a)制备得到。
产物表征：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δppm6.844(s,1H,NH),5.471-5.449(dd,1H,2-CH),4.710-4.654(m,1H,4-CH),4.258-4.171(q,2H,COOCH 2CH3),4.036-3.962(m,2H,CH 2OCON),3.692-3.664(m,4H,2xNCH 2CH2O),3.456-3.433(m,6H,2xNCH2CH 2O,OCH 2CH2O),2.899-2.883(m,1H,NCH2CH),2.880-2.873(m,2H,NCH 2CH,NCH 2CH2CH2),2.730-2.703(m,1H,NCH 2CH2CH2),2.594-2.546(m,1H,NCH 2CH),2.324-2.296(m,1H,5-CH),2.272-2.229(m,1H,6-CH 2),2.047(s,3H,COCH 3),1.993-1.938(m,1H,6-CH 2),1.697-1.643(m,2H,NCH2CH 2CH 2),1.492-1.421(m,2H,NCH2CH 2CH 2),1.392-1.304(t,3H,COOCH2CH 3).
ESI-MS m/z：509.3(M+H)+。
b)(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-((3S)-3-(2-((吗啉-4-羰基)氧)乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯的制备
Figure GDA0002758668460000202
(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-((3S)-3-(2-((吗啉-4-羰基)氧)乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯参照实施例1b)制备得到。产物表征：ESI-MS m/z：483.2(M+H)+。
c)(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-((3S)-3-(2-((吗啉-4-羰基)氧)乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯的制备
Figure GDA0002758668460000203
(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-((3S)-3-(2-((吗啉-4-羰基)氧)乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯参照实施例1c)制备得到。产物表征：ESI-MSm/z：583.3(M+H)+。
d)(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-((3S)-3-(2-((吗啉-4-羰基)氧)乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸的制备
Figure GDA0002758668460000211
(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-((3S)-3-(2-((吗啉-4-羰基)氧)乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸参照实施例1d)制备得到。
产物表征：ESI-MS m/z：555.2(M+H)+
e)(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-((3S)-3-(2-((吗啉-4-羰基)氧)乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸三氟乙酸盐的制备
Figure GDA0002758668460000212
(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-((3S)-3-(2-((吗啉-4-羰基)氧)乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸三氟乙酸盐参照实施例1e)制备得到。
产物表征：1H-NMR(400MHz,MeOD):δppm6.993(dd,1H,2-CH),4.335-4.286(m,2H,CH 2OCON),4.245-4.223(m,1H,4-CH),3.914-3.897(m,1H,5-CH),3.663-3.604(m,4H,2xNCH 2CH2O),3.856-3.450(m,6H,2xNCH2CH 2O,OCH 2CH2O),3.102-3.054(m,1H,NCH2CH),3.002-2.921(m,2H,NCH 2CH,NCH 2CH2CH2),2.912-2.886(m,1H,NCH 2CH2CH2),2.765-2.744(m,1H,NCH 2CH),2.736-2.720(m,1H,6-CH 2),2.512-2.443(m,1H,6-CH 2),2.085(s,3H,COCH 3),1.947-1.927(m,2H,NCH2CH 2CH 2),1.664-1.652(m,2H,NCH2CH 2CH 2).
ESI-MS m/z：455.2(M+H)+。
实施例11
a)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-(2,3-二(叔丁氧羰基)胍基)-3-((3S)-3-(2-甲氧基乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯的制备
Figure GDA0002758668460000213
按照上述反应式，将0.5mmol的(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-((3S)-3-(2-甲氧基乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯放置在单口瓶中，加入10mL乙腈室温搅拌均匀后，加入1.5mmolDIPEA和0.5mmol N,N'-二-BOC-1H-1-胍基吡唑，继续室温搅拌3h，TLC(PE：EA＝1:1)显示反应完成，加入20ml水，EA萃取，无水硫酸钠干燥后蒸干，柱纯化(PE：EA＝3:1)得到白色固体。
产物表征：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δppm6.909(s,1H,NHAc),6.273-6.253(m,1H,2-CH),4.345-4.286(m,1H,4-CH),4.211-4.198(q,2H,COOCH 2CH3),4.188-4.111(m,1H,3-CH),3.659-3.570(m,2H,OCH2CH 2OCH3),3.525-3.503(m,2H,OCH 2CH2OCH3),3.378(s,3H,OCH2CH2OCH 3),3.327-3.315(m,1H,5-CH),2.918-2.866(m,1H,NCH2CH),2.824-2.800(m,2H,NCH 2CH,NCH 2CH2CH2),2.525-2.476(m,1H,NCH 2CH2CH2),2.315-2.283(m,1H,NCH 2CH),2.179-2.126(m,1H,6-CH),2.041-2.022(m,1H,6-CH),1.998(s,3H,COCH 3),1.991-1.661(m,3H,NCH2CH 2CH 2),1.493(s,18H,2xC(CH 3)3),1.432-1.425(m,1H,NCH2CH 2CH2),1.312-1.286(t,3H,COOCH2CH 3).
ESI-MS m/z：626.4(M+H)+。
b)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-(2,3-二(叔丁氧羰基)胍基)-3-((3S)-3-(2-甲氧基乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸的制备
Figure GDA0002758668460000221
0.368mmol(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-(2,3-二(叔丁氧羰基)胍基)-3-((3S)-3-(2-甲氧基乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯放置在单口瓶中，加入5.5ml 1,4-二氧六环和0.55ml水，0.55ml1N KOH水溶液，室温搅拌过夜。TLC TLC(PE：EA＝1:1)显示反应完成，蒸干溶剂，油泵抽干后加入5ml甲醇溶解，酸性树脂调pH＝5，过滤蒸干柱纯化，DCM：MeOH＝10:1洗脱得到白色固体。
产物表征：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δppm6.949(s,1H,NHAc),4.323-4.304(m,1H,2-CH),4.188-4.167(m,1H,4-CH),3.635-3.628(m,1H,3-CH),3.622-3.585(m,2H,OCH2CH 2OCH3),3.528-3.518(m,2H,OCH 2CH2OCH3),3.489-3.465(m,1H,5-CH),3.561-3.440(m,1H,NCH2CH),3.388-3.372(s,3H,OCH2CH2OCH 3),3.016-2.908(m,1H,NCH 2CH),2.878-2.864(m,1H,NCH 2CH2CH2),2.557-2.525(m,1H,NCH 2CH2CH2),2.324-2.294(m,1H,NCH 2CH),2.286-2.224(m,1H,6-CH),1.993-1.956(m,1H,6-C H),1.924(s,3H,COCH 3),1.716-1.695(m,1H,NCH2CH2CH 2),1.612-1.535(m,2H,NCH2CH 2CH 2),1.484(s,18H,2xC(CH 3)3),1.321-1.255(m,1H,NCH2CH 2CH2).
ESI-MS m/z：598.3(M+H)+。
c)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-胍基-3-((3S)-3-(2-甲氧基乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸三氟乙酸盐的制备
Figure GDA0002758668460000222
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-(2,3-二(叔丁氧羰基)胍基)-3-((3S)-3-(2-甲氧基乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸放置在单口瓶中，加入50％TFA的DCM溶液，室温搅拌1h，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示反应完成，蒸干溶剂，油泵抽走多余的TFA，加入乙醚打浆，过滤得到白色固体产物。
产物表征：1H-NMR(400MHz,MeOD):δppm6.973(m,1H,2-CH),4.385-4.368(m,1H,4-CH),3.947-3.934(m,1H,3-CH),3.922-3.906(m,1H,5-CH),3.724-3.653(m,2H,OCH 2CH2OCH3),3.633-3.626(m,1H,NCH2CH),3.597-3.588(m,2H,OCH2CH 2OCH3),3.512-3.478(m,1H,NCH 2CH),3.414(s,3H,O CH2CH2OCH 3),3.161-3.131(m,1H,NCH 2CH2CH2),3.034-3.021(m,1H,NCH 2CH2CH2),2.898-2.877(m,1H,NCH 2CH),2.479-2.407(m,1H,6-CH),2.289-2.156(m,1H,6-CH),2.074(s,3H,COCH 3),1.988-1.876(m,2H,NCH2CH 2CH 2),1.828-1.793(m,2H,NCH2CH 2CH 2).
ESI-MS m/z：398.3(M+H)+。
实施例12
a)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-(2,3-二(叔丁氧羰基)胍基)-3-((3R)-3-(2-甲氧基乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯的制备
Figure GDA0002758668460000231
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-(2,3-二(叔丁氧羰基)胍基)-3-((3R)-3-(2-甲氧基乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯，参照实施例11a)制备得到。
产物表征：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δppm6.98(s,1H,NHAc),6.278-6.263(m,1H,2-CH),4.356-4.292(m,1H,4-CH),4.219-4.204(q,2H,COOCH 2CH3),4.195-4.125(m,1H,3-CH),3.670-3.589(m,2H,OCH2CH 2OCH3),3.560-3.521(m,2H,OCH 2CH2OCH3),3.381(s,3H,OCH2CH2OCH 3),3.337-3.322(m,1H,5-CH),2.915-2.862(m,1H,NCH2CH),2.828-2.805(m,2H,NCH 2CH,NCH 2CH2CH2),2.558-2.492(m,1H,NCH 2CH2CH2),2.321-2.292(m,1H,NCH 2CH),2.186-2.122(m,1H,6-CH),2.098-2.057(m,1H,6-CH),1.997(s,3H,COCH 3),1.990-1.668(m,3H,NCH2CH 2CH 2),1.495(s,18H,2xC(CH 3)3),1.435-1.427(m,1H,NCH2CH 2CH2),1.315-1.283(t,3H,COOCH2CH 3).
ESI-MS m/z：626.4(M+H)+。
b)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-(2,3-二(叔丁氧羰基)胍基)-3-((3R)-3-(2-甲氧基乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸的制备
Figure GDA0002758668460000232
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-(2,3-二(叔丁氧羰基)胍基)-3-((3R)-3-(2-甲氧基乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸，参照实施例11b)制备得到。
产物表征：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δppm6.963(s,1H,NHAc),4.353-4.311(m,1H,2-CH),4.193-4.172(m,1H,4-CH),3.641-3.635(m,1H,3-CH),3.635-3.588(m,2H,OCH2CH 2OCH3),3.535-3.522(m,2H,OCH 2CH2OCH3),3.492-3.469(m,1H,5-CH),3.573-3.450(m,1H,NCH2CH),3.394-3.379(s,3H,OCH2CH2OCH 3),3.030-2.928(m,1H,NCH 2CH),2.890-2.869(m,1H,NCH 2CH2CH2),2.562-2.532(m,1H,NCH 2CH2CH2),2.330-2.290(m,1H,NCH 2CH),2.286-2.222(m,1H,6-CH),1.998-1.967(m,1H,6-C H),1.929(s,3H,COCH 3),1.720-1.698(m,1H,NCH2CH2CH 2),1.623-1.530(m,2H,NCH2CH 2CH 2),1.491(s,18H,2xC(CH 3)3),1.322-1.261(m,1H,NCH2CH 2CH2).
ESI-MS m/z：598.3(M+H)+。
c)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-胍基-3-((3R)-3-(2-甲氧基乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸三氟乙酸盐的制备
Figure GDA0002758668460000233
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-胍基-3-((3R)-3-(2-甲氧基乙氧基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸三氟乙酸盐参照实施例11c)制备得到。
产物表征：1H-NMR(400MHz,MeOD):δppm6.978(m,1H,2-CH),4.389-4.372(m,1H,4-CH),3.952-3.938(m,1H,3-CH),3.929-3.903(m,1H,5-CH),3.732-3.661(m,2H,OCH 2CH2OCH3),3.635-3.629(m,1H,NCH2CH),3.601-3.591(m,2H,OCH2CH 2OCH3),3.519-3.476(m,1H,NCH 2CH),3.421(s,3H,O CH2CH2OCH 3),3.169-3.129(m,1H,NCH 2CH2CH2),3.089-3.065(m,1H,NCH 2CH2CH2),2.901-2.898(m,1H,NCH 2CH),2.482-2.411(m,1H,6-CH),2.296-2.165(m,1H,6-CH),2.095(s,3H,COCH 3),1.991-1.867(m,2H,NCH2CH 2CH 2),1.835-1.798(m,2H,NCH2CH 2CH 2).
ESI-MS m/z：398.3(M+H)+。
实施例13
a)(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-叠氮-3-((3R)-3-((2-(甲氧基乙氧基)甲基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯的制备
Figure GDA0002758668460000241
(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-叠氮-3-((3R)-3-((2-(甲氧基乙氧基)甲基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯，参照实施例1a)制备得到。
产物表征：ESI-MS m/z：424.2(M+H)+。
b)(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-((3R)-3-((2-(甲氧基乙氧基)甲基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯的制备
Figure GDA0002758668460000242
(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-((3R)-3-((2-(甲氧基乙氧基)甲基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯,参照实施例1b)制备得到。
产物表征：ESI-MS m/z：398.2(M+H)+
c)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-(2,3-二(叔丁氧羰基)胍基)-3-((3R)-3-((2-(甲氧基乙氧基)甲基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯的制备
Figure GDA0002758668460000243
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-(2,3-二(叔丁氧羰基)胍基)-3-((3R)-3-((2-(甲氧基乙氧基)甲基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯，参照实施例11a)制备得到。
产物表征：
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δppm6.668-6.563(m,1H,2-CH),4.352-4.298(m,1H,4-CH),4.235-4.216(q,2H,COOCH2CH3),4.198-4.130(m,1H,3-CH),3.670-3.589(m,2H,OCH2CH2OCH3),3.560-3.535(m,4H,OCH2CH2OCH3),3.391-3.388(m,2H,CHCH2OCH2CH2OCH3)3.382-3.379(m,1H,5-CH),3.369(s,3H,OCH2CH2OCH3),2.925-2.860(m,1H,NCH2CH),2.836-2.809(m,2H,NCH2CH,NCH2CH2CH2),2.569-2.498(m,1H,NCH2CH2CH2),2.335-2.296(m,1H,NCH2CH),2.190-2.120(m,1H,6-CH),2.101-2.086(m,1H,6-CH),1.999(s,3H,COCH3),1.989-1.670(m,3H,NCH2CH2CH2),1.497(s,18H,2xC(CH3)3),1.447-1.435(m,1H,NCH2CH2CH2),1.339-1.291(t,3H,COOCH2CH3).
ESI-MS m/z：640.4(M+H)+。
d)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-(2,3-二(叔丁氧羰基)胍基)-3-((3R)-3-((2-(甲氧基乙氧基)甲基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸的制备
Figure GDA0002758668460000251
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-(2,3-二(叔丁氧羰基)胍基)-3-((3R)-3-((2-(甲氧基乙氧基)甲基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸，参照实施例11b)制备得到。
产物表征：
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δppm6.670-6.559(m,1H,2-CH),4.363-4.302(m,1H,4-CH),4.205-4.139(m,1H,3-CH),3.678-3.592(m,2H,OCH2CH 2OCH3),3.589-3.539(m,4H,OCH2CH2 OCH3),3.396-3.389(m,2H,CHCH2 OCH2CH2OCH3),3.389-3.382(m,1H,5-CH)3.380(s,3H,OCH2CH2OCH 3),2.929-2.875(m,1H,NCH2CH),2.826-2.803(m,2H,NCH 2CH,NCH 2CH2CH2),2.573-2.506(m,1H,NCH 2CH2CH2),2.345-2.306(m,1H,NCH 2CH),2.198-2.133(m,1H,6-CH),2.109-2.098(m,1H,6-CH),1.997(s,3H,COCH 3),1.990-1.686(m,3H,NCH2CH 2CH 2),1.495(s,18H,2xC(C H 3)3),1.452-1.430(m,1H,NCH2CH 2CH2).
ESI-MS m/z：612.4(M+H)+。
e)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-胍基-3-((3R)-3-((2-(甲氧基乙氧基)甲基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸三氟乙酸盐的制备
Figure GDA0002758668460000252
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-胍基-3-((3R)-3-((2-(甲氧基乙氧基)甲基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸三氟乙酸盐参照实施例11c)制备得到。
产物表征：
1H-NMR(400MHz,MeOD):δppm6.675-6.555(m,1H,2-CH),4.368-4.312(m,1H,4-CH),4.265-4.239(m,1H,3-CH),3.698-3.605(m,2H,OCH2CH 2OCH3),3.589-3.545(m,4H,OCH2CH2 OCH3),3.405-3.395(m,2H,CHCH2 OCH2CH2OCH3),3.390-3.380(m,1H,5-CH)3.379(s,3H,OCH2CH2OCH 3),2.935-2.881(m,1H,NCH2CH),2.833-2.809(m,2H,NCH 2CH,NCH 2CH2CH2),2.586-2.526(m,1H,NCH 2CH2CH2),2.352-2.316(m,1H,NCH 2CH),2.201-2.140(m,1H,6-CH),2.120-2.105(m,1H,6-CH),1.998(s,3H,COCH 3),1.991-1.696(m,3H,NCH2CH 2CH 2),1.465-1.445(m,1H,NCH2CH 2CH2).
ESI-MS m/z：412.4(M+H)+。
实施例14
a)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-(2,3-二(叔丁氧羰基)胍基)-3-((3S)-3-(2-乙氧基甲基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯的制备
Figure GDA0002758668460000261
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-(2,3-二(叔丁氧羰基)胍基)-3-((3S)-3-(2-乙氧基甲基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸乙酯参照实施例11a)制备得到。
产物表征：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δppm6.979(s,1H,NHAc),6.384-6.365(m,1H,2-CH),4.421-4.409(m,1H,4-CH),4.223-4.205(q,2H,COOCH 2CH3),4.005-3.988(q,2H,CH2OCH 2CH3),3.821-3.756(m,1H,3-CH),3.512-3.489(m,1H,5-CH),3.435-3.371(m,1H,CH 2OCH2CH3),3.338-3.246(m,1H,CH 2OCH2CH3),2.612-2.548(m,1H,NCH 2CH2CH2),2.453-2.439(m,1H,NCH 2CH2CH2),2.357-2.291(m,2H,6-CH 2,NCH 2CH),2.152-2.073(m,2H,6-CH 2,NCH 2CH),1.988(s,3H,COCH 3),1.895-1.837(m,1H,NCH2CH),1.612-1.586(m,1H,NCH2CH2CH 2),1.541-1.512(m,2H,NCH2CH 2CH 2),1.505-1.496(m,1H,NCH2CH 2CH2),1.490(s,9H,C(CH 3)3),1.485(s,9H,C(CH 3)3),1.325-1.295(t,3H,COOCH2CH 3),1.121-1.109(t,3H,CH2OCH2CH 3).
ESI-MS m/z：610.4(M+H)+
b)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-(2,3-二(叔丁氧羰基)胍基)-3-((3S)-3-(2-乙氧基甲基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸的制备
Figure GDA0002758668460000262
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-(2,3-二(叔丁氧羰基)胍基)-3-((3S)-3-(2-乙氧基甲基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸参照实施例11b)制备得到。
产物表征：1H-NMR(400MHz,MeOD):δppm6.797(m,1H,2-CH),4.339-4.312(m,1H,4-CH),3.856-3.798(m,1H,3-CH),3.524-3.472(q,2H,CH2OCH 2CH3),3.418-3.395(m,1H,CH2OCH2CH3),3.756-3.371(m,1H,5-CH),3.338-3.246(m,1H,CH 2OCH2CH3),3.179-3.154(m,1H,NCH 2CH2CH2),3.117-3.091(m,1H,NCH 2CH2CH2),2.987-2.947(m,1H,NCH 2CH),2.693-2.641(m,1H,6-CH 2),2.595-2.541(m,1H,NCH 2CH),2.362-2.304(m,1H,6-CH 2),2.056-2.005(m,1H,NCH2CH),1.982(s,3H,COCH 3),1.828-1.741(m,2H,NCH2CH 2CH 2),1.645-1.614(m,2H,NCH2CH 2CH 2),1.555(s,9H,C(CH 3)3),1.490(s,9H,C(CH 3)3),1.214-1.156(t,3H,CH2OCH2CH 3).
ESI-MS m/z：582.3(M+H)+。
c)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-胍基-3-((3S)-3-(2-乙氧基甲基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸的制备
Figure GDA0002758668460000263
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-胍基-3-((3S)-3-(2-乙氧基甲基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸三氟乙酸盐，参照实施例11c)制备得到。
产物表征：1H-NMR(400MHz,D2O):δppm6.854(m,1H,2-CH),4.468-4.454(q,2H,CH2OCH 2CH3),3.949-3.938(m,1H,4-CH),3.639-3.604(m,1H,3-CH),3.582-3.564(q,2H,CH2OCH 2CH3),3.547-3.539(m,1H,CH 2OCH2CH3),3.529-3.518(m,1H,5-CH),3.514-3.507(m,1H,CH 2OCH2CH3)3.489-3.465(m,1H,NCH 2CH2CH2),3.425-3.404(m,1H,NCH 2CH2CH2),3.382-3.371(m,1H,NCH 2CH),3.120-3.151(m,1H,6-CH 2),2.970-2.926(m,1H,NCH 2CH),2.521-2.496(m,1H,6-CH 2),2.449-2.346(m,1H,NCH2CH),2.081(s,3H,COCH 3),2.028-1.981(m,1H,NCH2CH2CH 2),1.885-1.779(m,2H,NCH2CH 2CH 2),1.268-1.236(m,1H,NCH2CH 2CH2),1.195-1.161(t,3H,CH2OCH2CH 3).
ESI-MS m/z：382.3(M+H)+。
对比例1
参照上述实施例1的方法制备得到(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-((3S)-3-(乙氧基甲基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸三氟乙酸盐，其结构如实验例所示：
表征数据：1H-NMR(400MHz,D2O):δppm6.970(dd,1H,2-CH),4.476-4.425(dd,1H,4-CH),4.325-4.267(dd,1H,5-CH),3.694-3.586(dd,1H,3-CH),3.597-3.471(m,4H,OCH 2CH3,CHCH 2O),3.436-3.430(dd,1H,NCH 2CH2),3.089-3.056(dd,1H,NCH 2CH2),3.050-3.021(dd,1H,NCH 2CH),2.825
-2.654(dd,1H,NCH 2CH),2.532-2.463(dd,1H,6-CH 2),2.086-2.195(dd,1H,6-CH 2),2.086(s,3H,COCH 3),1.983-1.948(m,1H,NCH2CH),1.812-1.705(m,3H,NCH2CH 2CH2,NCH2CH2CH 2),1.3
13-1.299(m,1H,NCH2CH 2CH2),1.193-1.159(t,3H,OCH2CH 3).
ESI-MS m/z：340.2(M+H)+。
对比例2
参照上述实施例1的方法制备得到(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-((3R)-3-(乙氧基甲基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸三氟乙酸盐，其结构如实验例所示：
表征数据：1H-NMR(400MHz,D2O):δppm6.975(dd,1H,2-CH),4.482-4.463(dd,1H,4-CH),4.352-4.278(dd,1H,5-CH),3.702-3.642(dd,1H,3-CH),3.609-3.495(m,4H,OCH 2CH3,CHCH 2O),3.457-3.449(dd,1H,NCH 2CH2),3.102-3.087(dd,1H,NCH 2CH2),3.068-3.043(dd,1H,NCH 2CH),2.863
-2.735(dd,1H,NCH 2CH),2.612-2.489(dd,1H,6-CH 2),2.108-2.095(dd,1H,6-CH 2),2.003(s,3H,COCH 3),1.987-1.965(m,1H,NCH2CH),1.826-1.735(m,3H,NCH2CH 2CH2,NCH2CH2CH 2),1.3
56-1.312(m,1H,NCH2CH 2CH2),1.201-1.169(t,3H,OCH2CH 3).
ESI-MS m/z：340.2(M+H)+。
对比例3
参照上述实施例1的方法制备得到(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-((3S)-3-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)哌啶)-1-环己烯-1-甲酸三氟乙酸盐，其结构如实验例所示：
表征数据：1H-NMR(400MHz,D2O):δppm6.975(dd,1H,2-CH),4.482-4.463(dd,1H,4-CH),4.352-4.278(dd,1H,5-CH),3.702-3.642(dd,1H,3-CH),3.609-3.495(m,4H,OCH 2CH3,CHCH 2O),3.457-3.449(dd,1H,NCH 2CH2),3.102-3.087(dd,1H,NCH 2CH2),3.068-3.043(dd,1H,NCH 2CH),2.863-2.735(dd,1H,NCH 2CH),2.612-2.489(dd,1H,6-CH 2),2.108-2.095(dd,1H,6-CH 2),2.003(s,3H,COCH 3),1.987-1.965(m,1H,NCH2CH),1.826-1.735(m,3H,NCH2CH 2CH2,NCH2CH2CH 2),
1.356-1.312(m,1H,NCH2CH 2CH2),1.201-1.169(t,3H,OCH2CH 3).
ESI-MS m/z：340.2(M+H)+。
实验例
流感病毒神经氨酸酶活性测定。
实验材料：NA酶(神经氨酸酶)液：流感病毒感染鸡胚的尿囊液；
酶促反应体系：330mmol/L的MES缓冲液(pH3.5)；
200μmol/L的荧光底物MUNANA(2’-(4-methylumbelliferyl)-α-D-N-acetylneuraminic acid)；
4mmol/L的CaCl2溶液；
终止液：14mmol/L的NaOH溶液(14mmol/L，83％的乙醇)；
奥司他韦：1mmol/L；
酶活性测定：
NA酶液(不同稀释浓度)40μl；
MES(脂肪酸甲酯磺酸盐)(330mmol/L)：10μl；
CaCl2(4mmol/L)：10μl；
MUNANA(200μmol/L)：10μl；
H2O：30μl；
混匀孵育15min后,加入终止液：150μl；
EX＝355nm XM＝460nm
注：为了验证酶反应系统是否正常，可以不加终止液，测定荧光值的动力曲线。
NA抑制剂筛选实验操作：
1、奥司他韦或实施例1-12制备得到的化合物按1:10，1:100，1:1000，1:10000稀释。
2、反应步骤：将NA酶液30μl与奥司他韦或实施例1-12制备得到的化合物10μl混匀后孵育30min，加入以下成分：MES(330mmol/L)：10μl；CaCl2(4mmol/L)：10μl；MUNANA(200μmol/L)：10μl；H2O：30μl。混匀后孵育15min，再加入终止液：150μl，最后混匀后测定荧光值：EX＝355nm XM＝460nm。
3、数据分析：采用GraphPad Prism Demo分析，结果如下表所示。
表1：流感病毒神经氨酸酶抑制活性
Figure GDA0002758668460000281
Figure GDA0002758668460000291
Figure GDA0002758668460000301
注：a:<5nM；b:5nM–100nM；c:100-1000nM。nM为nmol/L。
从以上测试结果可以看出，本发明公开的化合物均对流感病毒具有较好的抑制活性，当化合物C5位为胍基，或者哌啶环上的3位取代基为S构型时，其活性显著增加，而且实施例所有的化合物对奥司他韦耐药的H274Y突变型流感病毒株的神经氨酸酶的表现较高的抑制活性，实施例1、11更加表现出对野生型和H274Y突变型病毒株都有非常高的抑制活性，大大显示出其在制备抗流感药物方面的应用前景，有望开发为新药。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (5)

1.具有式I结构特征的环己烯类化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：
Figure FDA0002782431800000011
其中：
R选自：H；
R1选自：氨基、或胍基；
R2选自：C1-C4烷基；
m选自：0；
R3、R4独立地选自：H；
n选自：2；
X选自：O；
R5选自：C1-C4烷基。
2.根据权利要求1所述的环己烯类化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于，选自具有如下通式III结构特征的化合物：
Figure FDA0002782431800000012
其中：R、R1、R2、R3、R4、R5、X、n如权利要求1所述。
3.根据权利要求1所述的环己烯类化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于，选自如下化合物之一：
Figure FDA0002782431800000013
Figure FDA0002782431800000021
4.权利要求1-3任一项所述的环己烯类化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体在制备预防和治疗流感药物中的应用。
5.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1-3任一项所述的环己烯类化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，以及药学上可以接受的辅料。
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