CN103224464B - 环己烯类衍生物或其药学上可接受的盐及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开式Ⅰ所示的环己烯类衍生物或其药学上可接受的盐及其用途，属于药物化学领域。所述环己烯类衍生物或其药学上可接受的盐对流感病毒神经氨酸酶具有很好的抑制活性，特别是对奥司他韦耐药的流感病毒株的神经氨酸酶仍然具有高活性。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体来说，特别是涉及一种环己烯类衍生物及其用途。
背景技术
流感是一种常见的呼吸道疾病，可以使病人身体虚弱、引起多种并发症，有时需要入院治疗并可能致死，传染性强，对于年老体弱的抵抗力比较弱的人，很容易相互感染，引起一定范围的流行。每年的流感流行可引起三百万到五百万的严重病例，并导致30万-50万人死亡。年龄大于65岁、小于两岁免疫力差的人是可能发生严重病情和死亡的高危人群。
流感病毒具有广泛的宿主范围和分段的基因组，在其感染和复制的过程中容易发生基因突变或基因重配形成新的变种，这是流感病毒抗原性具有高度变异性的根本原因，人类很难对其产生稳定而持久的免疫能力。目前使用的流感疫苗对流感样疾病的预防仅达60%-75%，对老年人或伴发基础疾病者保护力仅为40%。
目前临床应用的对流感病毒有效的药物主要有M2离子通道阻滞剂和神经氨酸酶抑制剂两大类。
其中，M2离子通道阻滞剂是传统的治疗甲型流感病毒药物，有金刚烷胺（Amantadine，分子式C10H17N．HCl）和金刚乙胺（Rimantadine，分子式C12H21N．HCl）两种，我国仅有金刚烷胺应用于临床。这两种药物通过改变宿主细胞的表面电荷，抑制病毒穿入敏感细胞和释放核酸的过程，从而抑制病毒的繁殖。但该类药物副作用大，易出现耐药毒株的传播，使用两药治疗流感,约三分之一患者出现耐药毒株，并存在交叉耐药现象。一般在治疗开始后2-3天耐药，而且只对甲型流感有疗效，因此限制了其在临床上的应用。并且M2离子通道蛋白抑制药比神经氨酸酶抑制药更容易造成耐药病毒株的出现和传播，原因是其M蛋白位点的单个氨基酸点突变，这使病毒M2蛋白跨膜区的氨基酸发生改变，抗药变异株以亚群存在。美国疾病控制和预防中心(CDC)一项关于金刚烷胺类药物耐药性的报告指出，2003年—2005年间，此类药物的耐药性出现了显著增长，从1.9％增至12.3％。就美国而言，耐药性已经从2004年的1.9％增高至2004-2005年流感季节前6个月期间的14.5％。药物的滥用使我国此类药物耐药性已上升至70％。
神经氨酸酶抑制剂选择性地抑制神经氨酸酶的活性，阻止子代的病毒颗粒在宿主细胞的复制和释放，从而有效地预防流感和缓解症状。其作用原理为：神经氨酸酶抑制剂结构中的亲脂基团与酶的疏水部分相结合，使病毒失去分解唾液酸的能力，阻断复制后的病毒颗粒通过呼吸道黏液层；阻止流感病毒向周围细胞的继续扩散。
达菲（Tamiflu）通用名称为磷酸奥司他韦(Oseltamivir)，是由Gilead公司和Roche公司开发上市的新型抗流感病毒的神经氨酸酶抑制剂，分子式为C16H28N2O4·H3PO4，化学名为（3R,4R,5S）-4乙酰胺基-5氨基-3(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯磷酸盐（Novelselectiveinhibitorsofviralorbacterialneuraminidases,WO9626933）。达菲是基于神经氨酸酶三维结构设计出来的，能选择性抑制流感病毒神经氨酸酶的活性。作用于神经氨酸酶功能团相对稳定的保守位点，对病毒具有很好的疗效，在防治流感中发挥了重要作用。但是，随着临床上应用的推广，病毒对其耐药性现象不断涌现（InfluenzaNeuraminidaseInhibitorsasAntiviralAgents.ANNUALREPORTSINMEDICINALCHEMISTRY,2006(41):287-297;InVitroGenerationofNeuraminidaseInhibitorResistanceinA(H5N1)InfluenzaViruses.Antimicrob.AgentsChemother.,2009(53):4433-4440)。因此研发新型的抗流感病毒药物特别是对奥司他韦耐药的病毒株仍然具有高活性的新化合物有非常大的必要。
发明内容
基于此，本发明的目的在于提供一种环己烯类衍生物。
为实现上述目的，本发明采取以下技术方案：
一种环己烯类衍生物或其药学上可接受的盐，如式Ⅰ所示：
其中，R选自：H，M+，C1-C6烷基；
R1选自：氨基，胍基,脒基；
Z选自：C1-C6酰基或取代酰基或磺酰基；
U选自：CHR2，CR2R2，O，NR2，S，CO，SO2或没有；
V选自：CHR2，CR2R2，OR2，SR2，NHR2，NR2R2，CONR2R2，SO2NR2R2，OCONR2R2，NR2COR2，NR2SO2R2，COR2，SO2R2；
W选自：CR5，N，S，O；
T选自：CR5，N，S，O，或没有；
R10选自：H，CHR5，OR5，V，R2或与R11形成双键；
R11选自：H，R2，OR2，SR2，NR2R2，OCOR2或没有；
R13选自：H，R2，或与R11形成双键；
M+选自：金属离子或铵离子或有机胺盐；
R2选自：H，OR5，C1-C6烷基和不饱和烷基以及含有O，N，S的取代烷基，氨基甲酸酯，酰胺基、磺胺基、磷胺基或没有；
R5选自：H，C1-C6烷基或没有；
n1，n2分别任选自：0，1，2，3，4。
在其中一些实施例中，所述的环己烯类衍生物或其药学上可接受的盐，选自式Ⅰb所示化合物：
其中，V选自：OR2，SR2，NHR2，NR2R2，COR2，SO2R2；
R1选自氨基，呱基。
在其中一些实施例中，所述的环己烯类衍生物或其药学上可接受的盐，选自式Ⅰc所示化合物：
其中，U选自：CHR2，CR2R2，O，S，NR2；
V选自：COR2，SO2R2；
R1选自氨基，呱基；
n1选自1,2,3；
n2选自1,2。
在上述的其中一些实施例中，所述U选自：CR2R2，O；所述R2选自H。
在其中一些实施例中，所述的环己烯类衍生物或其药学上可接受的盐，选自式Ⅰe所示化合物：
其中，V选自：OR2，SR2，NHR2，NR2R2，COR2，SO2R2。
在其中一些实施例中，所述的环己烯类衍生物或其药学上可接受的盐，选自式Ⅰa所示化合物：
其中，R1选自氨基，呱基。
在上述的其中一些实施例中，所述n1选自：0，1，2，3.，n2选自1，2。
在其中一些实施例中，所述的环己烯类衍生物或其药学上可接受的盐选自如下化合物之一：
化合物3-1：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3(S)-乙氧基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物5-1：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-呱基-3-(3(S)-乙氧基哌啶)）-1-环己烯-1-羧酸
化合物3-2：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3(S)-乙酰胺基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-3：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3(S)-丙酰胺基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-4：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3(S)-丁酰胺基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-5：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-((3(S)-氮-甲基丁酰胺基)哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-6：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-((3(S)-氮-乙基丁酰胺基)哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-7：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3(S)-甲氧基酰胺基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-8：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3(S)-甲磺酰胺基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-9：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3(S)-对甲苯磺酰胺基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-10：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3(R)-甲磺酰胺基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-11：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3(R)-乙氧基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-12：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3(R)-乙酰胺基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-13：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3(R)-丙酰胺基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-14：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3(R)-丁酰胺基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-15：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-((3(R)-氮-甲基丁酰胺基)哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-16：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-((3(R)-氮-乙基丁酰胺基)哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-17：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3-羟甲基-(5,6-二氢-1(2氢)-吡啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-18：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3-甲氧基甲基-(5,6-二氢-1(2氢)-吡啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-19：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3-乙氧基甲基-(5,6-二氢-1(2氢)-吡啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-20：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(2S-2-甲氧基甲基吡咯烷基)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-21：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(2S-2-乙氧基甲基吡咯烷基)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-22：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-((2S,4R)-2-甲氧基甲基-4甲氧基吡咯烷基)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-23：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-((2S,4R)-2-乙氧基甲基-4-乙氧基吡咯烷基)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-24：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-((2S,4R)-2-羟甲基-4-羟基吡咯烷基)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-25：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3-甲氧基甲基-顺式3,4-二羟基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-26：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3-乙氧基甲基-顺式3,4-二羟基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-27：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(顺式3,4-二羟基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-28：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(反式3,4-二羟基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-29：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(反式3-甲氧基甲基-4-羟基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-30：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(反式3-乙氧基甲基-4-羟基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-31：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(顺式3-羟甲基-4-羟基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-32：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(反式3-羟基-4-二乙胺基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-33：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(反式3-羟基-4-吡咯烷胺基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-34：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3S-乙磺酰基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-35：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3S-丙磺酰基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-36：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3S-异丙磺酰基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-37：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3S-丁磺酰基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-38：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3S-2,2,2-三氟乙磺酰基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-39：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3-甲氧基甲基基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-40：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3-乙氧基甲基基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-41：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3-异丙基氨基甲酸酯基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-42：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3S-苄氨基甲酸酯基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-43：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3S-乙氨基甲酸酯基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-44：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3S-丙氨基甲酸酯基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物5-43：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-呱基-3-(3S-乙氨基甲酸酯基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物5-44：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-呱基-3-(3S-丙氨基甲酸酯基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物5-42：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-呱基-3-(3S-苄氨基甲酸酯基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物5-11：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-呱基-3-(3R-乙氧基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物5-8：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-呱基-3-(3S-甲磺酰氨基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物5-8A：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-呱基-3-(3R-甲磺酰氨基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物5-7：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-呱基-3-(3S-甲基甲酸氨基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物5-9：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-呱基-3-(3S-对甲苯磺酰氨基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物5-35：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-呱基-3-(3S-丙磺酰基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物5-36：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-呱基-3-(3S-异丙磺酰基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物5-37：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-呱基-3-(3S-丁磺酰基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物5-39：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-呱基-3-(3-甲氧基甲基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物5-40：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-呱基-3-(3-乙氧基甲基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-46：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-（4-S-乙胺基甲酸氧基六氢氮杂卓基）-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-47：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-（4-S-丙胺基甲酸氧基六氢氮杂卓基）-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-48：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-（4-S-异丙胺基甲酸氧基六氢氮杂卓基）-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-49：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-（4-S-苄胺基甲酸氧基六氢氮杂卓基）-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-50：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-呱基-3-（4-S-羟基六氢氮杂卓基）-1-环己烯-1-羧酸；
化合物5-46：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-胍基-3-（4-S-乙胺基甲酸氧基六氢氮杂卓基）-1-环己烯-1-羧酸；
化合物5-47：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-胍基-3-（4-S-丙胺基甲酸氧基六氢氮杂卓基）-1-环己烯-1-羧酸；
化合物5-48：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-胍基-3-（4-S-异丙胺基甲酸氧基六氢氮杂卓基）-1-环己烯-1-羧酸；
化合物5-49：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-胍基-3-（4-S-苄胺基甲酸氧基六氢氮杂卓基）-1-环己烯-1-羧酸；
化合物5-50：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-胍基-3-（4-S-羟基六氢氮杂卓基）-1-环己烯-1-羧酸。
本发明还提供上述环己烯类衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗流感病毒药物中的应用。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明所提供的环己烯类衍生物或其药学上可接受的盐，经流感病毒神经氨酸酶活性测定，证实本发明所提供的化合物大多均对流感病毒有很好的抑制活性，且部分化合物对流感病毒神经氨酸酶的抑制活性IC50小于10nM，具有显著抑制流感病毒的效果，特别是对奥司他韦耐药的病毒株仍然具有高活性，部分化合物的IC50可小于10nM，显示出了其在制备抗流感病毒药物方面优越的应用前景。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步解释说明，但并不对本发明造成任何限制。
以下实施例中的化合物的制备以莽草酸为起始原料，经过转化制得中间体1(3R,4R,5S)-3-乙酰氧基-4-乙酰胺基-5-叔丁氧基酰胺基-1-环己烯-1-羧酸乙酯（转化方法参考：Bioorg.Med.Chem.Lett.,1998(8):3321-3324），然后本发明利用零价钯催化的烯丙位胺基化反应合成目标分子，反应线路如下所示：
具体的说，本发明化合物从中间体1（(3R,4R,5S)-3-乙酰氧基-4-乙酰胺基-5-叔丁氧基酰胺基-1-环己烯-1-羧酸乙酯）出发，利用四三苯基膦钯做催化剂，发生胺基取代反应，形成C-3位小分子胺取代的化合物2系列,化合物2系列在碱性条件下水解成酸，然后利用三氟乙酸脱去Boc保护基，及得到目标化合物3系列。然后，化合物3系列在温和条件下可以通过与化合物6（1H-吡唑-1-甲脒）反应将氨基转化为呱基，生成化合物5系列。
或者，化合物2系列也可以经过三氟乙酸脱保护后，进行呱基化反应形成化合物7系列，然后再脱酯基成化合物5系列，反应线路如下所示。
实施例1化合物3-1：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3(S)-乙氧基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
1.中间体1的制备。
以莽草酸为起始原料，经转化后制得中间体1（(3R,4R,5S)-3-乙酰氧基-4-乙酰胺基-5-叔丁氧基酰胺基-1-环己烯-1-羧酸乙酯），反应流程如下：
2.(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-叔丁基甲酰氨基-3-(3(S)-乙氧基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
氮气保护下将中间体1（1mmol）和四三苯基膦钯（58mg，0.05mmol）溶解于5mLDMF中，加入DIPEA（0.6mL，3mmol），搅拌5分钟，再加入3S-乙氧基哌啶的DMF溶液。室温搅拌5分钟，加热80℃反应直至结束（约2h）。冷却至室温，加入50mL乙酸乙酯和10mL饱和食盐水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。减压蒸除乙酸乙酯，柱层析分离得到59mg化合物2-1，得率为59%。
3.化合物3-1的制备
将化合物2-1（0.4mmol）溶解于5mL四氢呋喃中，加入0.2mL1M的KOH溶液，室温搅拌至TLC显示反应结束，然后用离子交换树脂Dowex50W×8调节体系pH值至5～6并过滤。减压下浓缩滤液，经HPLC分离纯化得到水解产物，然后溶于4mLDCM中，缓慢加入4mL三氟乙酸，室温搅拌至反应结束。减压蒸除溶剂和三氟乙酸，得到30mg最终产物化合物3-1，得率为65%，结构如化合物表1所示。
化合物3-1的表征数据为：ESI-MSm/z:326(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.01(s,1H),4.58(t,J=10.3Hz,1H),4.47(d,J=9.0Hz,1H),3.84(s,1H),3.70m,1H),3.56(m,4H),3.52-3.43(m,1H),3.38-3.25(m,2H),3.18(br,1H),3.09(dd,J=17.8,5.2Hz,1H),2.68-2.49(m,1H),2.22(br,1H),2.10(s,3H),1.99-1.63(m,4H),1.20(t,J=6.9Hz,3H).13CNMR(125MHz,MeOD)δ175.47,167.05,136.34,127.93,73.90,71.57,67.62,65.53,52.98,50.60,48.45,44.49,41.28,29.69,27.10,23.10,20.10,15.63。
实施例2化合物5-1：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-呱基-3-S-乙氧基哌啶-1-环己烯-1-羧酸的制备。
取实施例1制备得到的化合物3-1，溶解于DMF溶液中，加入1H-吡唑-1-甲脒和三乙胺，在室温下搅拌8小时。减压蒸馏出去溶剂后，重新溶解与乙酸乙酯中，用1M的HCl调节PH至2-3。过滤沉淀，获得化合物5-1。
化合物5-1的表征数据为：ESI-MSm/z:368(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.96(s,1H),4.51–4.32(m,2H),4.02–3.89(m,1H),3.85(br,1H),3.65-3.45(m,4H),3.35(s,1H),3.00(dd,J=17.9,4.9Hz,1H),2.46(dd,J=17.5,10.5Hz,1H),2.26(d,J=38.9Hz,1H),2.08(d,J=17.5Hz,3H),1.82(d,J=14.9Hz,1H),1.33-1.40(m,3H),1.20(t,J=6.9Hz,3H),13CNMR(126MHz,MeOD)δ175.56,167.35,158.85,137.85,127.35,68.56,65.53,55.82,54.75,51.79,50.56,43.77,31.45,22.70,18.70,17.28,15.60。
实施例3化合物3-2：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3(S)-乙酰胺基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
1.中间体1的制备：同实施例1。
2.(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-叔丁基甲酸基氨基-3-(3(S)-乙酰胺基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
氮气保护下将中间体1和四三苯基膦钯溶解于DMF中，加入DIPEA，搅拌5分钟，再加入3S-乙酰胺基哌啶的DMF溶液，加热反应直至结束。冷却至室温，加入乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。减压蒸除乙酸乙酯，柱层析分离后获得化合物2-2。
3.化合物3-1的制备。
将化合物2-2溶解于四氢呋喃中，其余操作同实施例1，得到化合物3-2，得率为84%，结构如化合物表1所示。
化合物3-2的表征数据为：ESI-MSm/z:339(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.97(s,1H),4.66-4.47(m,2H),4.19(br,1H),3.80-3.59(m,2H),3.44-3.25(m,2H),3.09(dd,J=17.6,5.3Hz,2H),2.68-2.50(m,1H),2.12(br,1H),2.07(s,3H),1.96(s,3H),1.94-1.84(m,1H),1.65(br,1H).13CNMR(125MHz,MeOD)δ175.72,173.57,167.24,136.00,128.89,67.87,50.62,48.49,45.93,45.83,29.65,28.41,23.28,22.60,22.11。
实施例4化合物3-3：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3(S)-丙酰胺基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
1.中间体1的制备：同实施例1。
2.(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-叔丁基甲酸基氨基-3-(3(S)-丙酰胺基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
氮气保护下将中间体1和四三苯基膦钯溶解于DMF中，加入DIPEA，搅拌5分钟，再加入3(S)-丙酰胺基哌啶的DMF溶液，加热反应直至结束。冷却至室温，加入乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。减压蒸除乙酸乙酯，柱层析分离、蒸除溶剂后获得化合物2-3。
3.化合物3-3的制备。
将化合物2-3溶解于四氢呋喃中，其余操作同实施例1，得到化合物3-3，得率为93%，结构如化合物表1所示。
化合物3-3的表征数据为：ESI-MSm/z:353(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.97(s,1H),4.62-4.47(m,2H),4.18(s,1H),3.68(dd,J=17.8,6.6Hz,2H),3.38(br,1H),3.09(dd,J=17.6,5.1Hz,2H),2.58(dd,J=17.3,11.2Hz,1H),2.23(q,J=7.6Hz,2H),2.08(s,3H),1.98-1.80(m,2H),1.66(s,1H),1.11(t,J=7.6Hz,3H).13CNMR(125MHz,MeOD)δ177.34,175.78,167.78,136.06,128.76,67.90,54.75,51.54,48.44,45.84,30.00,29.63,28.63,23.28,10.17。
实施例5化合物3-4：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3(S)-丁酰胺基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
1.中间体1的制备：同实施例1。
2.(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-叔丁基甲酸基氨基-3-(3(S)-丁酰胺基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
氮气保护下将中间体1和四三苯基膦钯溶解于DMF中，加入DIPEA，搅拌5分钟，再加入3(S)-丁酰胺基哌啶的DMF溶液，加热反应直至结束。冷却至室温，加入乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。减压蒸除乙酸乙酯，柱层析分离获得化合物2-4。
3.化合物3-1的制备。
将化合物2-4溶解于四氢呋喃中，其余操作同实施例1，得到化合物3-4，得率为89%，结构如化合物表1所示。
化合物3-2的表征数据为：ESI-MSm/z:367(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)6.97(s,1H),4.64-4.47(m,2H),4.17(s,1H),3.76-3.55(m,2H),3.47-3.35(br,1H),3.08(dd,J=17.6,5.3Hz,2H),2.68-2.47(m,1H),2.19(t,J=7.4Hz,2H),2.09(s,4H),2.01-1.80(m,2H),1.73-1.54(m,3H),0.93(t,J=7.4Hz,3H).13CNMR(125MHz,MeOD)δ176.44,175.78,167.15,135.93,129.00,67.90,54.50,53.55,51.59,50.70,45.95,38.82,29.64,28.78,23.27,22.27,20.18,13.91。
实施例6化合物3-5：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-((3(S)-氮-甲基丁酰胺基)哌啶)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
1.中间体1的制备：同实施例1。
2.(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-叔丁基甲酸基氨基-3-((3(S)-甲基丁酰胺基)哌啶)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
氮气保护下将中间体1和四三苯基膦钯溶解于DMF中，加入DIPEA，搅拌5分钟，再加入3(S)-甲基丁酰胺基哌啶的DMF溶液，加热反应直至结束。冷却至室温，加入乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。减压蒸除乙酸乙酯，柱层析分离得化合物2-5。
3.化合物3-5的制备
将化合物2-5溶解于四氢呋喃中，其余操作同实施例1，得到化合物3-5得率为85%，结构如化合物表1所示。
化合物3-5的表征数据为：ESI-MSm/z:381(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.04(d,J=21.4Hz,1H),4.64-4.38(m,2H),3.81-3.62(m,2H),3.57-3.48(m,1H),3.13-2.94(m,4H),2.87(s,1H),2.64-2.53(m,1H),2.47-2.32(m,2H),2.09(d,J=16.4Hz,4H),1.90(d,J=6.9Hz,3H),1.56-1.71(m,2H),0.97(t,J=7.1Hz,3H).13CNMR(125MHz,MeOD)δ174.46,174.10,165.81,134.60,128.04,66.05,53.71,53.35,52.11,51.46,49.21,48.42,34.47,28.29,26.66,21.89,21.58,17.99,12.63。
实施例7化合物3-6：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-((3(S)-氮-乙基丁酰胺基)哌啶)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
1.中间体1的制备：同实施例1。
2.(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-叔丁基甲酸基氨基-3-((3(S)-乙基丁酰胺基)哌啶)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
氮气保护下将中间体1和四三苯基膦钯溶解于DMF中，加入DIPEA，搅拌5分钟，再加入3(S)-乙基丁酰胺基哌啶的DMF溶液。加热反应直至结束。冷却至室温，加入乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。减压蒸除乙酸乙酯，柱层析分离获得化合物2-6。
3.化合物3-6的制备。
将化合物2-6蒸除溶剂后溶解于四氢呋喃中，其余操作同实施例1，得到化合物3-6，得率为85%，结构如化合物表1所示。
化合物3-5的表征数据为：ESI-MSm/z:523(M+1).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.83(d,J=25.5Hz,1H),5.94(dd,J=30.7,8.9Hz,1H),5.08(dd,J=101.8,8.9Hz,1H),4.45(d,J=7.0Hz,1H),4.26-4.12(m,2H),4.11-3.95(m,1H),3.78-3.60(m,1H),3.39-3.21(m,3H),2.89-2.53(m,4H),2.27(dd,J=13.7,6.4Hz,2H),2.21-2.03(m,2H),1.97(d,J=9.1Hz,3H),1.78-1.59(m,4H),1.49(dd,J=21.3,11.8Hz,2H),1.41(s,9H),1.28(t,J=7.1Hz,3H),1.12(dt,J=31.5,7.0Hz,3H),0.94(t,J=7.4Hz,3H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ173.03,171.59,165.77,156.56,138.50,130.70,79.75,66.63,60.92,54.53,51.97,50.96,50.08,48.81,47.25,38.53,35.86,31.96,28.31,25.68,23.42,18.91,16.90,15.21,14.17。
实施例8化合物3-7：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3(S)-甲氧基酰胺基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
1.中间体1的制备：同实施例1。
2.(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-叔丁基甲酸基氨基-3-(3(S)-甲氧基酰胺基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
氮气保护下将中间体1和四三苯基膦钯溶解于DMF中，加入DIPEA，搅拌5分钟，再加入3(S)-甲氧基酰胺基哌啶的DMF溶液，加热反应直至结束。冷却至室温，加入乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。减压蒸除乙酸乙酯，柱层析分离获得化合物2-7。
3.化合物3-7的制备。
将化合物2-7溶解于四氢呋喃中，其余操作同实施例1，得到化合物3-7，得率为91%，结构如化合物表1所示。
化合物3-7的表征数据为：ESI-MSm/z:355(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.97(s,1H),4.65-4.43(m,2H),4.06-3.97(br,1H),3.76-3.68(m,1H),3.64(s,3H),3.40(s,1H),3.35(s,1H),3.08(dd,J=17.6,5.0Hz,1H),2.64-2.49(m,1H),2.08(s,3H),1.98(d,J=9.5Hz,1H),1.85(d,J=10.7Hz,1H),1.68-1.51(br,1H).13CNMR(125MHz,MeOD)δ174.19,165.83,133.94,128.41,66.30,51.32,49.64,49.28,48.42,47.23,45.79,28.26,27.55,21.75,21.09。
实施例9化合物3-8：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3(S)-甲磺酰胺基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
1.中间体1的制备：同实施例1。
2.(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-叔丁基甲酸基氨基-3-(3(S)-甲磺酰胺基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
氮气保护下将中间体1和四三苯基膦钯溶解于DMF中，加入DIPEA，搅拌5分钟，再加入3(S)-甲磺酰胺基哌啶的DMF溶液。加热反应直至结束。冷却至室温，加入乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。减压蒸除乙酸乙酯，柱层析分离获得2-8。
3.化合物3-8的制备。
将化合物2-8溶解于四氢呋喃中，其余操作同实施例1，得到化合物3-8，得率为90%，结构如化合物表1所示。
化合物3-8的表征数据为：ESI-MSm/z:375(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.98(s,1H),4.69-4.47(m,2H),3.87(s,1H),3.77-3.60(m,2H),3.50(br,1H),3.09(dd,J=17.6,5.3Hz,1H),3.00(s,3H),2.66–2.52(m,1H),2.07(s,4H),1.88(dd,J=11.2,3.6Hz,1H),1.69-1.53(m,1H).13CNMR(125MHz,MeOD)δ175.82,167.26,135.92,128.94,67.69,56.02,50.61,50.42,48.63,40.92,29.83,29.73,23.29,23.25,22.35。
实施例10化合物3-9：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3(S)-对甲苯磺酰胺基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
1.中间体1的制备：同实施例1。
2.(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-叔丁基甲酸基氨基-3-(3(S)-对甲苯磺酰胺基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
氮气保护下将中间体1和四三苯基膦钯溶解于DMF中，加入DIPEA，搅拌5分钟，再加入3(S)-对甲苯磺酰胺基哌啶的DMF溶液，加热反应直至结束。冷却至室温，加入乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。减压蒸除乙酸乙酯，柱层析分离获得2-9。
3.化合物3-9的制备。
将化合物2-9溶解于四氢呋喃中，其余操作同实施例1，得到化合物3-9，得率为93%，结构如化合物表1所示。
化合物3-9的表征数据为：ESI-MSm/z:451(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.77(d,J=7.9Hz,2H),7.37(d,J=7.9Hz,2H),6.93(s,1H),4.56-4.36(m,2H),3.68(dd,J=15.6,10.4Hz,1H),3.59(s,1H),3.51(d,J=11.0Hz,1H),3.21-2.99(m,2H),2.83(s,1H),2.59-2.46(m,1H),2.42(s,3H),2.06(s,3H),1.93(d,J=10.1Hz,1H),1.68(d,J=11.4Hz,2H),1.43(d,J=10.8Hz,1H).13CNMR(125MHz,MeOD)δ174.03,165.97,143.61,137.84,133.03,130.16,129.47,126.55,65.78,54.25,49.40,49.17,48.42,48.26,28.50,28.25,21.84,21.79,21.57。
实施例11化合物3-10：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3(R)-甲磺酰胺基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
1.中间体1的制备：同实施例1。
2.(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-叔丁基甲酸基氨基-3-(3(R)-甲磺酰胺基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
氮气保护下将中间体1和四三苯基膦钯溶解于DMF中，加入DIPEA，搅拌5分钟，再加入3(R)-甲磺酰胺基哌啶的DMF溶液，加热反应直至结束。冷却至室温，加入乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。减压蒸除乙酸乙酯，柱层析分离获得2-10。
3.化合物3-10的制备。
将化合物2-10溶解于四氢呋喃中，其余操作同实施例1，得到化合物3-10，得率为82%，结构如化合物表1所示。
化合物3-10的表征数据为：ESI-MSm/z:375(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.94(s,1H),4.62(d,J=9.8Hz,1H),4.53(d,J=8.4Hz,1H),3.73(dd,J=13.7,8.6Hz,3H),3.43(s,1H),3.09(dd,J=17.6,5.1Hz,1H),3.02(s,3H),2.72-2.56(m,1H),2.08(s,3H),1.63(br,1H).13CNMR(125MHz,MeOD)δ176.05,167.30,135.89,129.51,68.16,55.06,51.57,50.51,49.87,48.48,40.74,29.97,29.57,23.28,22.17。
实施例12化合物3-11：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3(R)-乙氧基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
1.中间体1的制备：同实施例1。
2.(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-叔丁基甲酸基氨基-3-(3(R)-乙氧基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸的制备
氮气保护下将中间体1和四三苯基膦钯溶解于DMF中，加入DIPEA，搅拌5分钟，再加入3(R)-乙氧基哌啶的DMF溶液，加热反应直至结束。冷却至室温，加入乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。减压蒸除乙酸乙酯，柱层析分离获得化合物2-11。
3.化合物3-11的制备。
将化合物2-11溶解于四氢呋喃中，其余操作同实施例1，得到化合物3-11，得率为63%，结构如化合物表1所示。
化合物3-11的表征数据为：ESI-MSm/z:326(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.86(s,1H),4.63-4.40(m,2H),3.87(s,1H),3.74(m,1H),3.67-3.49(m,4H),3.34-3.29(m,1H),3.23-3.04(m,2H),2.63-2.48(m,1H),2.11(s,3H),1.88(m,2H),1.75(br,1H),1.23(t,J=7.0Hz,3H).13CNMR(125MHz,MeOD)δ176.02,166.84,136.53,128.76,77.90,68.92,65.40,54.90,52.63,50.08,49.51,45.03,29.33,22.95,20.45,15.64。
实施例13化合物3-12：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3(R)-乙酰胺基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
1.中间体1的制备：同实施例1。
2.化合物3-12的制备。
氮气保护下将中间体1和四三苯基膦钯溶解于DMF中，加入DIPEA，搅拌5分钟，再加入3(R)-乙酰胺基哌啶的DMF溶液，加热反应直至结束。冷却至室温，加入乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。减压蒸除乙酸乙酯，柱层析分离、蒸除溶剂后溶解于四氢呋喃中，加入1M的KOH溶液，室温搅拌至TLC显示反应结束，然后用离子交换树脂Dowex50W×8调节体系pH值至5～6并过滤。减压下浓缩滤液，柱层析分离纯化得到水解产物，然后溶于二氯甲烷中，缓慢加入三氟乙酸，室温搅拌至反应结束。减压蒸除溶剂和三氟乙酸，得到化合物3-12，得率为53%，结构如化合物表1所示。
化合物3-12的表征数据为：ESI-MSm/z:339(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.97(s,1H),4.58(t,J=10.2Hz,1H),4.51(s,1H),4.05-3.95(m,2H),3.82-3.65(m,2H),3.49(s,1H),3.20(s,1H),3.09(dd,J=17.6,5.0Hz,2H),2.66-2.52(m,1H),2.11(s,3H),1.98(s,5H),1.69(s,1H).13CNMR(125MHz,MeOD)δ175.92,174.00,167.18,135.79,129.27,67.60,53.85,50.48,49.84,48.41,47.08,29.65,29.26,23.30,22.70,21.94。
实施例14化合物3-13：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3(R)-丙酰胺基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
1.中间体1的制备：同实施例1。
2.化合物3-13的制备。
氮气保护下将中间体1和四三苯基膦钯溶解于DMF中，加入DIPEA，搅拌5分钟，再加入3(R)-丙酰胺基哌啶的DMF溶液，其余操作同实施例13所示，得到化合物3-13，得率为，55%，结构如化合物表1所示。
化合物3-13的表征数据为：ESI-MSm/z:353(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.98(s,1H),4.60(t,J=10.4Hz,1H),4.52(s,1H),4.09-3.91(m,1H),3.88-3.69(m,2H),3.62-3.43(br,1H),3.24-3.03(m,2H),2.69-2.51(m,1H),2.26(q,J=7.5Hz,2H),2.13(s,3H),2.04-1.86(br,3H),1.72(s,1H),1.11(t,J=7.6Hz,3H).13CNMR(125MHz,MeOD)δ177.83,175.95,167.19,135.88,128.96,67.52,53.90,50.40,49.86,48.29,47.16,30.11,30.07,29.73,29.39,23.45,23.40,21.76,10.20。
实施例15化合物3-14：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3(R)-丁酰胺基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
1.中间体1的制备：同实施例1。
2.化合物3-14的制备。
氮气保护下将中间体1和四三苯基膦钯溶解于DMF中，加入DIPEA，搅拌5分钟，再加入3(R)-丁酰胺基哌啶的DMF溶液，其余操作同实施例13所示，得到化合物3-14，得率为60%，结构如化合物表1所示。
化合物3-14的表征数据为：ESI-MSm/z:367(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.00(s,1H),4.62(t,J=10.4Hz,1H),4.54(s,1H),4.09-3.95(m,1H),3.90-3.68(m,2H),3.55(s,1H),3.25-3.03(m,2H),2.70-2.53(m,1H),2.23(t,J=7.3Hz,2H),2.14(s,3H),2.06-1.91(br,3H),1.65(dd,J=14.8,7.4Hz,2H),0.95(t,J=7.4Hz,3H).13CNMR(125MHz,MeOD)δ176.98,175.89,167.19,135.86,129.06,67.45,53.95,50.41,49.85,48.25,47.31,38.84,29.73,29.47,23.40,21.83,20.15,13.86。
实施例16化合物3-15：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-((3(R)-氮-甲基丁酰胺基)哌啶)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
1.中间体1的制备：同实施例1。
2.化合物3-15的制备。
氮气保护下将中间体1和四三苯基膦钯溶解于DMF中，加入DIPEA，搅拌5分钟，再加入3(R)-甲基丁酰胺基哌啶的DMF溶液，其余操作同实施例13所示，得到化合物3-15，得率为65%，结构如化合物表1所示。
化合物3-15的表征数据为：ESI-MSm/z:381(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.01(s,1H),4.67-4.51(m,1H),4.50-4.34(m,1H),3.79-3.62(m,2H),3.60-3.41(m,1H),3.15-2.97(m,4H),2.65-2.50(m,1H),2.42(d,J=6.4Hz,2H),2.17(s,3H),2.04(d,J=15.4Hz,2H),1.88(s,3H),1.64(dd,J=14.6,7.3Hz,2H),0.98(t,J=7.4Hz,3H).13CNMR(125MHz,MeOD)δ174.47,173.82,165.88,134.37,128.84,78.07,65.99,65.60,52.04,50.12,49.28,46.55,34.65,28.67,26.62,25.08,22.04,17.96,12.62。
实施例17化合物3-16：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-((3(R)-氮-乙基丁酰胺基)哌啶)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
1.中间体1的制备：同实施例1。
2.化合物3-16的制备。
氮气保护下将中间体1和四三苯基膦钯溶解于DMF中，加入DIPEA，搅拌5分钟，再加入3(R)-乙基丁酰胺基哌啶的DMF溶液，其余操作同实施例13所示，得到化合物3-16，得率为60%，结构如化合物表1所示。
化合物3-16的表征数据为：ESI-MSm/z:395(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.00(s,1H),4.67-4.52(m,1H),4.39(s,1H),4.00(d,J=18.3Hz,1H),3.83(s,1H),3.78-3.64(m,2H),3.63-3.39(m,2H),3.10(dd,J=17.7,5.0Hz,1H),3.01(d,J=10.9Hz,1H),2.64-2.43(m,2H),2.35(dd,J=15.1,7.3Hz,1H),2.18(s,3H),1.95(s,3H),1.75-1.56(m,2H),1.23(t,J=6.9Hz,3H),0.97(t,J=7.3Hz,3H).13CNMR(125MHz,MeOD)δ176.15,174.56,165.60,134.44,126.33,78.06,66.03,65.46,53.99,53.34,46.52,45.37,35.41,28.75,28.26,25.62,22.09,19.34,18.33,12.60。
实施例18化合物3-17：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3-羟甲基-(5,6-二氢-1(2氢)-吡啶)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
1.中间体1的制备：同实施例1。
2.化合物3-17的制备。
氮气保护下将中间体1和四三苯基膦钯溶解于DMF中，加入DIPEA，搅拌5分钟，再加入3-羟甲基-(5,6-二氢-1(2氢)-吡啶的DMF溶液，其余操作同实施例13所示，得到化合物3-17，得率为50%，结构如化合物表1所示。
化合物3-17的表征数据为：ESI-MSm/z:310(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.99(s,1H),5.91(s,1H),4.61(br,2H),4.04(m,3H),3.87-3.49(m,3H),3.35(s,1H),3.10(d,J=15.3Hz,1H),2.52(s,3H),2.20-1.99(m,4H).13CNMR(125MHz,MeOD)δ175.73,167.11,136.25,133.55,128.80,121.63,67.18,64.32,50.63,49.84,48.19,29.75,24.03,23.23。
实施例19化合物3-18：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3-甲氧基甲基-(5,6-二氢-1(2氢)-吡啶)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
1.中间体1的制备：同实施例1。
2.化合物3-18的制备。
氮气保护下将中间体1和四三苯基膦钯溶解于DMF中，加入DIPEA，搅拌5分钟，再加入3-甲氧基甲基-(5,6-二氢-1(2氢)-吡啶溶液，其余操作同实施例13所示，得到化合物3-18，得率为53%，结构如化合物表1所示。
化合物3-18的表征数据为：ESI-MSm/z:324(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.99(s,1H),5.97(s,1H),4.70-4.49(m,2H),4.08(d,J=15.6Hz,1H),3.92(s,2H),3.79-3.64(m,3H),3.11(dd,J=17.7,5.3Hz,1H),2.69-2.44(m,3H),2.07(s,3H).13CNMR(125MHz,MeOD)δ175.75,167.05,136.47,130.62,128.33,123.95,74.65,67.22,58.02,50.50,49.89,48.06,29.77,23.92,23.21。
实施例20化合物3-19：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3-乙氧基甲基-(5,6-二氢-1(2氢)-吡啶)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
1.中间体1的制备：同实施例1。
2.化合物3-19的制备。
氮气保护下将中间体1和四三苯基膦钯溶解于DMF中，加入DIPEA，搅拌5分钟，再加入3-乙氧基甲基-(5,6-二氢-1(2氢)-吡啶的DMF溶液，其余操作同实施例13所示，得到化合物3-19，得率为64%，结构如化合物表1所示。
化合物3-19的表征数据为：ESI-MSm/z:337.9(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.99(s,1H),5.96(s,1H),4.77-4.55(m,2H),4.08(d,J=15.6Hz,1H),3.96(s,2H),3.84-3.59(m,3H),3.48(q,J=7.0Hz,2H),3.11(dd,J=17.7,5.3Hz,1H),2.69-2.43(m,3H),2.07(s,3H),1.18(t,J=7.0Hz,3H).13CNMR(125MHz,MeOD)δ174.27,165.63,135.01,129.43,126.94,122.16,71.25,65.71,65.37,49.07,48.59,46.54,28.30,22.45,21.77,13.87。
实施例21化合物3-20：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(2S-2-甲氧基甲基吡咯烷基)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
1.中间体1的制备：同实施例1。
2.化合物3-20的制备。
氮气保护下将中间体1和四三苯基膦钯溶解于DMF中，加入DIPEA，搅拌5分钟，再加入2S-2-甲氧基甲基吡咯烷的DMF溶液，其余操作同实施例13所示，得到化合物3-20，得率为52%，结构如化合物表1所示。
化合物3-20的表征数据为：ESI-MSm/z:312(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.71(s,1H),4.00-3.89(m,1H),3.76(d,J=9.7Hz,1H),3.42-3.36(m,2H),3.36(s,3H),3.30(dt,J=3.3,1.6Hz,1H),3.28-3.17(m,2H),3.00-2.85(m,2H),2.61(dd,J=16.1,8.0Hz,1H),2.45-2.29(m,1H),2.04(s,3H),2.00-1.87(m,1H),1.80-1.66(m,2H),1.63-1.51(m,1H).13CNMR(125MHz,MeOD)δ175.28,172.28,135.57,133.69,77.92,61.92,61.34,59.31,52.87,52.29,48.18,31.27,29.88,24.86,23.08。
实施例22化合物3-21：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(2S-2-乙氧基甲基吡咯烷基)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
1.中间体1的制备：同实施例1。
2.化合物3-21的制备。
氮气保护下将中间体1和四三苯基膦钯溶解于DMF中，加入DIPEA，搅拌5分钟，再加入2S-2-乙氧基甲基吡咯烷的DMF溶液，其余操作同实施例13所示，得到化合物3-21，得率为60%，结构如化合物表1所示。
化合物3-21的表征数据为：ESI-MSm/z:326(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.93(s,1H),4.23(br,1H),4.08(t,J=9.7Hz,1H),3.80-3.66(m,1H),3.60-3.53(m,4H),3.52-3.46(m,1H),3.29-3.18(m,1H),3.03(d,J=13.5Hz,1H),2.83(dd,J=16.3,7.7Hz,1H),2.54-2.33(m,1H),2.07(s,3H),1.94-1.83(m,2H),1.81-1.68(m,1H),1.24-1.18(m,3H).13CNMR(125MHz,MeOD)δ175.66,168.16,155.32,133.91,72.99,70.05,67.90,63.65,62.95,52.14,50.99,30.07,29.19,24.44,23.10,15.35。
实施例23化合物3-22：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-((2S,4R)-2-甲氧基甲基-4甲氧基甲基吡咯烷基)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
1.中间体1的制备：同实施例1。
2.化合物3-22的制备。
氮气保护下将中间体1和四三苯基膦钯溶解于DMF中，加入DIPEA，搅拌5分钟，再加入(2S,4R)-2-甲氧基甲基-4甲氧基甲基吡咯烷的DMF溶液，其余操作同实施例13所示，得到化合物3-22，得率为43%，结构如化合物表1所示。
化合物3-22的表征数据为：ESI-MSm/z:342(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.00(s,1H),4.36(br,1H),3.97(s,2H),3.85(s,1H),3.73(t,J=6.6Hz,2H),3.60(d,J=4.2Hz,2H),3.41(s,3H),3.30(s,3H),3.04(d,J=16.1Hz,2H),2.50(s,1H),2.19(dd,J=13.2,5.5Hz,1H),2.11(s,3H),1.91-1.83(m,1H).13CNMR(125MHz,MeOD)δ176.36,168.18,134.26,131.22,80.30,74.30,69.36,64.17,60.08,57.11,55.42,52.90,50.92,36.04,30.41,23.67。
实施例24化合物3-23：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-((2S,4R)-2-乙氧基甲基-4-乙氧基吡咯烷基)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
1.中间体1的制备：同实施例1。
2.化合物3-23的制备。
氮气保护下将中间体1和四三苯基膦钯溶解于DMF中，加入DIPEA，搅拌5分钟，再加入(2S,4R)-2-乙氧基甲基-4-乙氧基甲基吡咯烷的DMF溶液，其余操作同实施例13所示，得到化合物3-23，得率为38%，结构如化合物表1所示。
化合物3-23的表征数据为：ESI-MSm/z:370(M+1).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.01(s,1H),4.66(br,1H),4.21-4.05(m,3H),3.91-3.74(m,3H),3.67(d,J=9.3Hz,1H),3.60(q,J=7.0Hz,2H),3.55-3.44(m,2H),3.24(d,J=12.6Hz,1H),3.08(dd,J=17.6,4.9Hz,1H),2.61-2.47(m,1H),2.28(dd,J=13.5,5.4Hz,1H),2.10(s,3H),1.99(td,J=13.2,3.9Hz,1H),1.26-1.18(m,6H).13CNMR(125MHz,MeOD)δ176.16,167.33,163.17,135.08,77.63,69.27,68.22,65.44,56.39,52.15,49.75,49.51,35.28,29.85,23.14,15.44,15.15。
实施例25化合物3-24：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-((2S,4R)-2-羟甲基-4-羟基吡咯烷基)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
1.中间体1的制备：同实施例1。
2.化合物3-24的制备。
氮气保护下将中间体1和四三苯基膦钯溶解于DMF中，加入DIPEA，搅拌5分钟，再加入(2S,4R)-2-羟甲基-4-羟基吡咯烷的DMF溶液，其余操作同实施例13所示，得到化合物3-24，得率为45%，结构如化合物表1所示。
化合物3-24的表征数据为：ESI-MSm/z:442(M+1).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.91(s,1H),6.58(d,J=9.1Hz,1H),5.45(d,J=9.2Hz,1H),4.25(s,1H),4.22-4.12(m,2H),3.85(dd,J=20.5,9.9Hz,1H),3.72(qd,J=11.0,5.4Hz,1H),3.62–3.51(m,1H),3.50-3.32(m,3H),3.17(dd,J=10.2,4.8Hz,1H),2.79(dd,J=17.4,4.7Hz,2H),2.52(dd,J=10.1,2.9Hz,1H),2.33-2.19(m,1H),1.95(s,3H),1.94-1.88(m,1H),1.88-1.77(m,1H),1.40(s,9H),1.26(t,J=7.1Hz,3H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ171.81,165.87,156.70,137.73,131.56,79.65,70.07,60.96,59.98,59.89,55.70,54.11,49.82,36.93,31.53,28.29,23.06,14.12。
实施例26化合物3-25：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3-甲氧基甲基-顺式3,4-二羟基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
1.中间体1的制备：同实施例1。
2.化合物3-25的制备。
氮气保护下将中间体1和四三苯基膦钯溶解于DMF中，加入DIPEA，搅拌5分钟，再加入3-甲氧基甲基-顺式3,4-二羟基哌啶的DMF溶液，其余操作同实施例13所示，得到化合物3-25，得率为30%，结构如化合物表1所示。
化合物3-25的表征数据为：ESI-MSm/z:358(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.91(d,J=61.4Hz,1H),4.64-4.44(m,2H),3.88-3.66(m,2H),3.58(d,J=9.3Hz,2H),3.48(dd,J=22.9,10.6Hz,1H),3.39(d,J=6.3Hz,1H),3.32-3.27(m,1H),3.19-3.03(m,2H),2.59(dd,J=16.4,9.2Hz,1H),2.34-2.14(m,1H),2.08(d,J=3.7Hz,3H),2.03(d,J=13.7Hz,1H).13CNMR(125MHz,MeOD)δ176.10,167.12,136.51,128.99,75.23,72.34,68.36,67.72,66.95,59.69,55.07,50.45,50.10,29.73,28.56,23.08。
实施例27化合物3-26：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3-乙氧基甲基-顺式3,4-二羟基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
1.中间体1的制备：同实施例1。
2.化合物3-26的制备。
氮气保护下将中间体1和四三苯基膦钯溶解于DMF中，加入DIPEA，搅拌5分钟，再加入3-乙氧基甲基-顺式3,4-二羟基哌啶的DMF溶液，其余操作同实施例13所示，得到化合物3-25，得率为37%，结构如化合物表1所示。
化合物3-26的表征数据为：ESI-MSm/z:372(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.94(d,J=64.3Hz,1H),4.68-4.48(m,2H),3.92-3.82(m,1H),3.80-3.71(m,1H),3.68-3.62(m,1H),3.59-3.51(m,3H),3.49-3.41(m,1H),3.35-3.28(m,1H),3.21-3.06(m,2H),2.68-2.53(m,1H),2.40-2.17(m,1H),2.11(d,J=4.3Hz,3H),2.07(d,J=12.5Hz,1H),1.24-1.15(m,3H).13CNMR(125MHz,MeOD)δ176.22,167.12,136.52,128.85,72.89,72.43,68.54,68.16,67.67,67.32,66.85,50.50,50.00,29.73,28.56,23.11,15.27。
实施例28化合物3-27：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(顺式3,4-二羟基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
1.中间体1的制备：同实施例1。
2.化合物3-27的制备。
氮气保护下将中间体1和四三苯基膦钯溶解于DMF中，加入DIPEA，搅拌5分钟，再加入顺式3,4-二羟基哌啶的DMF溶液，其余操作同实施例13所示，得到化合物3-27，得率为43%，结构如化合物表1所示。
化合物3-27的表征数据为：ESI-MSm/z:314(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.94(d,J=38.2Hz,1H),4.65-4.49(m,2H),4.11-4.01(m,1H),3.91(s,1H),3.79-3.66(m,1H),3.62-3.44(m,2H),3.20-3.03(m,2H),2.66-2.49(m,1H),2.08(d,J=1.9Hz,3H),2.02(dd,J=16.4,4.8Hz,1H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ174.41,165.73,134.81,127.82,66.24,65.96,65.54,53.19,52.83,49.16,48.99,28.26,26.89,21.71。
实施例29化合物3-28：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(反式3,4-二羟基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
1.中间体1的制备：同实施例1。
2.化合物3-28的制备。
氮气保护下将中间体1和四三苯基膦钯溶解于DMF中，加入DIPEA，搅拌5分钟，再加入反式3,4-二羟基哌啶的DMF溶液，其余操作同实施例13所示，得到化合物3-28，得率为45%，结构如化合物表1所示。
化合物3-28的表征数据为：ESI-MSm/z:314(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.95(d,J=59.5Hz,1H),4.68-4.58(m,1H),4.51(t,J=9.6Hz,1H),3.91(s,1H),3.85-3.67(m,3H),3.46-3.40(m,1H),3.34(dd,J=4.2,2.6Hz,1H),3.11(dd,J=17.7,5.1Hz,1H),2.66-2.53(m,1H),2.38(s,1H),2.11(d,J=2.3Hz,3H),1.93-1.78(m,1H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ174.22,165.69,134.80,128.29,67.08,66.54,65.65,51.26,49.18,49.07,47.13,46.94,28.24,26.85,21.64。
实施例30化合物3-29：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(反式3-甲氧基甲基-4-羟基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
1.中间体1的制备：同实施例1。
2.化合物3-29的制备。
氮气保护下将中间体1和四三苯基膦钯溶解于DMF中，加入DIPEA，搅拌5分钟，再加入反式3-甲氧基甲基-4-羟基哌啶的DMF溶液，其余操作同实施例13所示，得到化合物3-29，得率为52%，结构如化合物表1所示。
化合物3-29的表征数据为：ESI-MSm/z:342(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.92(d,J=66.1Hz,1H),4.65-4.46(m,2H),3.82-3.69(m,1H),3.52-3.42(m,1H),3.37(d,J=12.2Hz,2H),3.35(s,3H),3.14-2.97(m,2H),2.75-2.48(m,1H),2.43-2.19(m,1H),2.09(d,J=4.2Hz,3H),1.89(d,J=14.5Hz,1H),1.79-1.65(m,2H).13CNMR(125MHz,MeOD)δ176.05,167.07,136.53,129.02,79.21,70.55,68.94,67.37,59.73,50.44,50.05,48.45,30.71,29.71,23.06,20.26。
实施例31化合物3-30：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(反式3-乙氧基甲基-4-羟基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
1.中间体1的制备：同实施例1。
2.化合物3-30的制备。
氮气保护下将中间体1和四三苯基膦钯溶解于DMF中，加入DIPEA，搅拌5分钟，再加入反式3-乙氧基甲基-4-羟基哌啶的DMF溶液，其余操作同实施例13所示，得到化合物3-30，得率为50%，结构如化合物表1所示。
化合物3-30的表征数据为：ESI-MSm/z:356(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.94(d,J=9.2Hz,1H),4.56(d,J=5.8Hz,2H),3.81-3.60(m,4H),3.59-3.34(m,5H),3.08(dd,J=17.6,5.2Hz,2H),2.55(dd,J=15.5,11.6Hz,1H),2.21(d,J=10.4Hz,1H),2.08(s,3H),1.98-1.76(m,1H),1.23-1.12(m,3H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ175.86,167.02,136.32,128.89,69.55,67.76,67.59,67.43,66.42,50.57,48.61,48.27,29.56,29.48,23.20,23.17,15.27。
实施例32化合物3-31：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(顺式3-羟甲基-4-羟基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
1.中间体1的制备：同实施例1。
2.化合物3-31的制备。
氮气保护下将中间体1和四三苯基膦钯溶解于DMF中，加入DIPEA，搅拌5分钟，再加入顺式3-羟甲基-4-羟基哌啶的DMF溶液，其余操作同实施例13所示，得到化合物3-31，得率为58%，结构如化合物表1所示。
化合物3-31的表征数据为：ESI-MSm/z:328(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.97(d,J=7.8Hz,1H),4.47-4.25(m,1H),4.06(d,J=43.9Hz,1H),3.81(dd,J=10.8,4.1Hz,1H),3.75-3.67(m,1H),3.65-3.49(m,2H),3.36(d,J=7.1Hz,2H),3.28-3.13(m,1H),3.13-2.87(m,3H),2.51(dd,J=31.9,17.9Hz,1H),2.07(d,J=5.0Hz,3H),1.92(dd,J=12.4,4.7Hz,1H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ176.53,166.98,136.27,131.20,67.69,66.53,62.25,50.72,48.33,40.23,39.87,29.73,28.20,23.79,23.20。
实施例33化合物3-32：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(反式3-羟基-4-二乙胺基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
1.中间体1的制备：同实施例1。
2.化合物3-32的制备。
氮气保护下将中间体1和四三苯基膦钯溶解于DMF中，加入DIPEA，搅拌5分钟，再加入反式3-羟基-4-二乙胺基哌啶的DMF溶液，其余操作同实施例13所示，得到化合物3-32，得率为42%，结构如化合物表1所示。
化合物3-32的表征数据为：ESI-MSm/z:369(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.90(s,1H),4.15(d,J=9.1Hz,1H),3.77(dd,J=34.3,30.6Hz,1H),3.65(d,J=7.1Hz,1H),3.56-3.35(m,3H),3.16(s,3H),3.05(d,J=9.0Hz,2H),2.96(d,J=17.5Hz,1H),2.90-2.71(m,1H),2.43(d,J=10.6Hz,2H),2.28(t,J=9.8Hz,1H),2.05(s,3H),1.80-1.55(m,1H),1.37(d,J=7.3Hz,6H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ175.06,168.13,138.20,130.87,66.92,66.21,65.43,57.71,55.52,51.46,49.93,47.50,46.98,29.88,24.41,23.18,10.94,10.25。
实施例34化合物3-33：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(反式-3-羟基-4-吡咯烷胺基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
1.中间体1的制备：同实施例1。
2.化合物3-33的制备。
氮气保护下将中间体1和四三苯基膦钯溶解于DMF中，加入DIPEA，搅拌5分钟，再加入反式-3-羟基-4-吡咯烷胺基哌啶的DMF溶液，其余操作同实施例13所示，得到化合物3-33，得率为52%，结构如化合物表1所示。
化合物3-33的表征数据为：ESI-MSm/z:367(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.89(d,J=1.9Hz,1H),4.17(t,J=10.5Hz,1H),3.78-3.69(m,1H),3.66-3.57(m,2H),3.55-3.42(m,2H),3.35(s,3H),3.15-3.04(m,2H),3.03-2.96(m,2H),2.94(d,J=4.9Hz,0.5H),2.87(d,J=11.2Hz,0.5H),2.71(t,J=10.2Hz,0.5H),2.53(t,J=10.2Hz,0.5H),2.48-2.34(m,2H),2.07(d,J=5.2Hz,3H),2.04(d,J=1.3Hz,3H),1.79-1.50(m,1H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ175.01,168.17,138.27,130.76,69.13,65.29,57.67,55.52,53.71,51.49,50.54,49.95,47.41,29.89,25.99,24.31,23.86,23.15。
实施例35化合物3-34：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3S-乙磺酰基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
1.中间体1的制备：同实施例1。
2.(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-叔丁氧基甲酰氨基-3-(3S-乙磺酰基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸乙酯的制备。
氮气保护下将中间体1和四三苯基膦钯溶解于DMF中，加入DIPEA，搅拌5分钟，再加入3S-乙磺酰胺基哌啶的DMF溶液，加热反应直至结束。冷却至室温，加入乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。减压蒸除乙酸乙酯，柱层析分离后获得化合物2-2。
3.化合物3-34的制备。
将化合物2-34溶解于5mL四氢呋喃中，其余操作同实施例1，得到最终产物3-34产率为85%，结构如化合物表1所示。
化合物3-34的表征数据为：ESI-MSm/z:389(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.97(s,1H),4.56-4.40(m,2H),3.79(s,1H),3.68(ddd,J=15.8,10.5,5.0Hz,1H),3.58(d,J=11.2Hz,1H),3.46(d,J=9.9Hz,1H),3.20(t,J=10.8Hz,1H),3.15–3.03(m,3H),2.86(t,J=10.8Hz,1H),2.61–2.48(m,1H),2.12–1.98(m,6H),1.90-1.76(m,1H),1.65-1.50(m,1H),1.33(t,J=7.4Hz,3H).13CNMR(126MHz,MeOD)δ175.70,167.32,135.03,130.45,67.58,56.62,50.79,49.46,49.29,49.12,48.21,30.51,29.77,23.19,22.96,8.55。
实施例36化合物3-35：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3S-丙磺酰基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
1.中间体1的制备：同实施例1。
2.(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-叔丁氧基甲酰氨基-3-(3S-丙磺酰基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸乙酯的制备。
氮气保护下将中间体1和四三苯基膦钯溶解于DMF中，加入DIPEA，搅拌5分钟，再加入3S-丁磺酰胺基哌啶的DMF溶液，加热反应直至结束。冷却至室温，加入乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。减压蒸除乙酸乙酯，柱层析分离后获得化合物2-2。
3.化合物3-35的制备。
将化合物2-35溶解于5mL四氢呋喃中，其余操作同实施例1，得到最终产物3-35，产率为85%，结构如化合物表1所示。
化合物3-35的表征数据为：ESI-MSm/z:403(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.97(s,1H),4.64–4.49(m,2H),3.90–3.78(m,1H),3.77–3.60(m,2H),3.51(d,J=8.9Hz,1H),3.35(s,1H),3.29–3.18(m,1H),3.14–3.00(m,3H),2.97–2.83(m,1H),2.65–2.52(m,1H),2.07(s,5H),1.94–1.72(m,3H),1.66–1.51(m,1H),1.05(t,J=7.5Hz,3H).13CNMR(126MHz,MeOD)δ175.74,167.31,135.55,129.62,67.58,56.36,55.58,50.67,49.85,49.25,48.71,30.28,29.75,23.24,22.63,18.43,13.12。
实施例37化合物3-36：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3S-异丙磺酰基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
1.中间体1的制备：同实施例1。
2.(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-叔丁氧基甲酰基-3-(3S-异丙磺酰基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸乙酯的制备。
氮气保护下将中间体1和四三苯基膦钯溶解于DMF中，加入DIPEA，搅拌5分钟，再加入3S-乙磺酰胺基哌啶的DMF溶液，加热反应直至结束。冷却至室温，加入乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。减压蒸除乙酸乙酯，柱层析分离后获得化合物2-36。
3.化合物3-36的制备。
将化合物2-36（0.4mmol）溶解于5mL四氢呋喃中，其余操作同实施例1，得到30mg最终产物3-36，产率为85%，结构如化合物表1所示。
化合物3-36的表征数据为：ESI-MSm/z:403(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.97(s,1H),4.52(t,J=10.3Hz,1H),4.45(d,J=9.2Hz,1H),3.80(t,J=10.3Hz,1H),3.69(td,J=10.9,5.5Hz,1H),3.62–3.53(m,1H),3.48(d,J=9.1Hz,1H),3.28–3.13(m,2H),3.08(dd,J=17.7,5.1Hz,1H),2.83(t,J=10.8Hz,1H),2.61–2.48(m,1H),2.14–2.00(m,5H),1.90–1.74(m,1H),1.64–1.47(m,1H),1.34(dd,J=6.7,3.2Hz,6H).13CNMR(126MHz,MeOD)δ175.56,167.48,134.15,131.88,67.30,57.13,54.66,50.97,50.22,49.96,49.07,31.01,29.80,23.45,23.18,17.00,16.77。
实施例38化合物3-37：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3S-丁磺酰基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
1.中间体1的制备：同实施例1。
2.(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-叔丁氧基甲酰基-3-(3S-丁磺酰基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸乙酯的制备
氮气保护下将中间体1和四三苯基膦钯溶解于DMF中，加入DIPEA，搅拌5分钟，再加入3S-乙磺酰胺基哌啶的DMF溶液，加热反应直至结束。冷却至室温，加入乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。减压蒸除乙酸乙酯，柱层析分离后获得化合物2-37。
3.化合物3-37的制备。
将化合物2-37（0.4mmol）溶解于5mL四氢呋喃中，其余操作同实施例1，得到最终产物3-37，产率为85%，结构如化合物表1所示。
化合物3-37的表征数据为：ESI-MSm/z:417(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.99(s,1H),4.57–4.48(m,1H),4.43(d,J=9.6Hz,1H),3.80(t,J=10.1Hz,1H),3.70(td,J=11.0,5.5Hz,1H),3.56(d,J=11.7Hz,1H),3.45(d,J=9.3Hz,1H),3.19(t,J=10.7Hz,1H),3.15–3.04(m,3H),2.86(t,J=10.9Hz,1H),2.56(ddt,J=17.5,10.9,3.2Hz,1H),2.15–1.99(m,5H),1.90–1.72(m,3H),1.66–1.43(m,3H),0.98(t,J=7.4Hz,3H).13CNMR(126MHz,MeOD)δ175.53,167.53,133.90,132.43,67.23,56.78,53.69,51.02,50.00,49.85,49.29,49.12,30.99,29.79,26.87,23.19,22.46,13.92。
实施例39化合物3-38：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3S-2，2，2-三氟乙磺酰基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸乙酯的制备。
1.中间体1的制备：同实施例1。
2.化合物3-38的制备。
氮气保护下将中间体1和四三苯基膦钯溶解于DMF中，加入DIPEA，搅拌5分钟，再加入3-反式-3-羟基-4-吡咯烷胺基哌啶的DMF溶液，其余操作同实施例13所示，得到化合物3-38，得率为42%，结构如化合物表1所示。
化合物3-38的表征数据为：ESI-MSm/z:443(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.99(s,1H),4.67–4.58(m,1H),4.46(d,J=9.2Hz,1H),3.94（s，2H），3.88(t,J=10.0Hz,1H),3.76(td,J=11.2,5.57Hz,1H),3.59(d,J=11.3Hz,1H),3.17(m,2H),3.03(m,2H),2.75(m,2H),1.90–1.72(m,2H),1.66–1.43(m,2H)。
实施例40化合物3-39：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5氨基-3-(3-甲氧基甲基基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
1.中间体1的制备：同实施例1。
2.(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5叔丁氧基甲酰基-3-(3-甲氧基甲基基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸乙酯的制备。
氮气保护下将中间体1和四三苯基膦钯溶解于DMF中，加入DIPEA，搅拌5分钟，再加入3-甲氧基甲基哌啶的DMF溶液，加热反应直至结束。冷却至室温，加入乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。减压蒸除乙酸乙酯，柱层析分离后获得化合物2-39。
3.化合物3-39的制备。
将化合物3-38（0.4mmol）溶解于5mL四氢呋喃中，其余操作同实施例1，得到最终产物3-39，产率为75%，结构如化合物表1所示。
化合物3-39的表征数据为：ESI-MSm/z:326(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.97(d,J=7.9Hz,1H),4.66–4.49(m,2H),3.84–3.62(m,2H),3.57–3.36(m,3H),3.34(s,3H),3.11(dd,J=17.6,5.3Hz,1H),3.01–2.73(m,1H),2.64–2.51(m,1H),2.41–2.28(m,1H),2.28–2.15(m,1H),2.10(s,3H),2.07–1.95(m,1H),1.92–1.79(m,2H),1.52–1.28(m,1H).13CNMR(126MHz,MeOD)δ175.85,175.74,167.03,167.00,136.37,128.54,128.33,75.31,75.25,68.12,68.04,59.26,55.25,52.42,50.51,48.44,48.25,36.15,29.58,29.52,25.94,25.82,23.66,23.49,23.19,23.17。
实施例41化合物3-40：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3-乙氧基甲基基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
1.中间体1的制备：同实施例1。
2.(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5叔丁氧基甲酰基-3-(3-乙氧基甲基基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸乙酯的制备。
氮气保护下将中间体1和四三苯基膦钯溶解于DMF中，加入DIPEA，搅拌5分钟，再加入3S-乙磺酰胺基哌啶的DMF溶液，加热反应直至结束。冷却至室温，加入乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。减压蒸除乙酸乙酯，柱层析分离后获得化合物2-40。
3.化合物3-40的制备。
将化合物2-40（0.4mmol）溶解于5mL四氢呋喃中，其余操作同实施例1，得到最终产物3-40，产率为73%，结构如化合物表1所示。
化合物3-40的表征数据为：ESI-MSm/z:340(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.98(d,J=8.7Hz,1H),4.62–4.52(m,2H),3.82–3.65(m,2H),3.59–3.44(m,4H),3.44–3.34(m,2H),3.11(dd,J=17.5,5.1Hz,1H),2.99–2.79(m,1H),2.64–2.50(m,1H),2.41–2.13(m,1H),2.10(d,J=1.5Hz,3H),2.08–1.78(m,3H),1.49–1.30(m,1H),1.19(td,J=7.0,2.2Hz,3H).13CNMR(126MHz,MeOD)δ175.87,175.61,167.02,166.99,136.29,128.84,128.43,73.10,72.97,68.17,67.94,67.64,67.61,54.01,52.40,50.58,50.49,48.20,36.37,29.58,29.50,25.99,25.85,23.75,23.56,23.20,23.18,15.31。
实施例42化合物3-41：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5氨基-3-(3-异丙基氨基甲酸酯基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
1.中间体1的制备：同实施例1。
2.(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5叔丁氧基甲酰基-3-(3-异丙基氨基甲酸酯基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸乙酯的制备。
氮气保护下将中间体1和四三苯基膦钯溶解于DMF中，加入DIPEA，搅拌5分钟，再加入3S-异丙基氨基甲酸酯基哌啶的DMF溶液，加热反应直至结束。冷却至室温，加入乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。减压蒸除乙酸乙酯，柱层析分离后获得化合物2-41。
3.化合物3-41的制备。
将化合物2-41（0.4mmol）溶解于5mL四氢呋喃中，其余操作同实施例1，得到最终产物3-41，产率为74%，结构如化合物表1所示。
化合物3-41的表征数据为：ESI-MSm/z:383(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.03(s,1H),4.62–4.47(m,2H),3.80–3.66(m,2H),3.65–3.49(m,2H),3.35–3.28(m,2H),3.11(dd,J=17.6,5.5Hz,1H),2.66–2.52(m,1H),2.30–2.15(m,1H),2.10(s,3H),1.98–1.77(m,3H),1.16(dd,J=6.4,4.8Hz,6H).13CNMR(126MHz,MeOD)δ175.48,167.28,156.44,135.41,129.89,67.82,53.39,52.02,50.68,49.12,44.18,29.72,28.12,23.15,22.92,22.85,21.10。
实施例43化合物3-42：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5氨基-3-(3S-苄氨基甲酸酯基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
1.中间体1的制备：同实施例1。
2.(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5叔丁氧基甲酰基-3-(3S-苄氨基甲酸酯基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸乙酯的制备。
氮气保护下将中间体1和四三苯基膦钯溶解于DMF中，加入DIPEA，搅拌5分钟，再加入3S-乙磺酰胺基哌啶的DMF溶液，加热反应直至结束。冷却至室温，加入乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。减压蒸除乙酸乙酯，柱层析分离后获得化合物2-42。
3.化合物3-42的制备。
将化合物2-42（0.4mmol）溶解于5mL四氢呋喃中，其余操作同实施例1，得到最终产物3-42，产率为66%，结构如化合物表1所示。
化合物3-42的表征数据为：ESI-MSm/z:431(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.38–7.29(m,4H),7.29–7.20(m,1H),7.03(s,1H),4.64–4.45(m,2H),4.32(dd,J=31.2,15.1Hz,2H),3.72(td,J=10.8,5.6Hz,1H),3.60(t,J=9.5Hz,2H),3.35–3.28(m,2H),3.11(dd,J=17.5,5.3Hz,1H),2.67–2.53(m,1H),2.31–2.14(m,1H),2.06(s,3H),1.95–1.79(m,3H).13CNMR(126MHz,MeOD)δ175.51,167.33,157.43,140.19,135.22,130.19,129.51,128.41,128.24,68.41,67.76,53.38,51.96,50.68,48.73,45.60,29.74,28.20,23.09,21.23。
实施例44化合物3-43：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3S-乙氨基甲酸酯基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
1.中间体1的制备：同实施例1。
2.(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5叔丁氧基甲酰基-3-(3S-乙氨基甲酸酯基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸乙酯的制备。
氮气保护下将中间体1和四三苯基膦钯溶解于DMF中，加入DIPEA，搅拌5分钟，再加入3S-乙胺基甲酸酯基哌啶的DMF溶液，加热反应直至结束。冷却至室温，加入乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。减压蒸除乙酸乙酯，柱层析分离后获得化合物2-43。
3.化合物3-43的制备。
将化合物2-43溶解于5mL四氢呋喃中，其余操作同实施例1，得到最终产物3-43，产率为78%，结构如化合物表1所示。
化合物3-43的表征数据为：ESI-MSm/z:369(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.04(s,1H),4.65–4.48(m,2H),3.72(td,J=10.8,5.6Hz,1H),3.67–3.51(m,2H),3.40–3.25(m,2H),3.23–3.06(m,3H),2.67–2.54(m,1H),2.32–2.16(m,1H),2.09(s,3H),1.99–1.77(m,3H),1.14(t,J=7.3Hz,3H).13CNMR(126MHz,MeOD)δ175.47,167.27,157.09,135.62,129.43,67.80,53.15,52.27,50.64,49.12,48.57,36.65,29.77,27.88,23.12,20.86,15.15.
实施例45：化合物3-44：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5－氨基-3-(3S-丙氨基甲酸酯基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
1.中间体1的制备：同实施例1。
2.(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5－叔丁氧基甲酰基-3-(3S-丙氨基甲酸酯基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸乙酯的制备。
氮气保护下将中间体1和四三苯基膦钯溶解于DMF中，加入DIPEA，搅拌5分钟，再加入3S-丙胺基甲酸酯基哌啶的DMF溶液，加热反应直至结束。冷却至室温，加入乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。减压蒸除乙酸乙酯，柱层析分离后获得化合物2-44。
3.化合物3-44的制备。
将化合物2-44溶解于5mL四氢呋喃中，其余操作同实施例1，得到最终产物3-44，产率为72%，结构如化合物表1所示。
化合物3-44的表征数据为：ESI-MSm/z:383(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.03(s,1H),4.66–4.47(m,2H),3.72(td,J=10.8,5.6Hz,1H),3.66–3.50(m,2H),3.35–3.26(m,2H),3.18–3.00(m,3H),2.67–2.53(m,1H),2.32–2.16(m,1H),2.09(s,3H),2.01–1.78(m,3H),1.59–1.47(m,2H),0.94(t,J=7.4Hz,3H).13CNMR(126MHz,MeOD)δ175.49,167.28,157.30,135.52,129.64,67.92,67.81,53.24,52.15,50.65,49.12,43.65,29.74,27.97,23.91,23.11,20.97,11.55。
实施例46化合物5-43：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-呱基-3-(3S-乙氨基甲酸酯基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
将实施例44制备化合物3-43溶解于THF中，加入化合物6（1H-吡唑-1-甲脒）和三乙胺，在室温下搅拌。酸化后用Dowex进行分离，获得化合物5-43，结构如化合物表1所示。
化合物5-43的表征数据为：ESI-MSm/z:411(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.97(s,1H),4.52(d,J=8.3Hz,1H),4.40(t,J=9.9Hz,1H),3.96(td,J=10.5,5.0Hz,1H),3.59(t,J=10.0Hz,2H),3.40–3.31(m,2H),3.23–3.10(m,2H),3.03(dd,J=17.7,4.8Hz,1H),2.51–2.36(m,1H),2.31–2.14(m,1H),2.08(s,3H),2.00–1.80(m,3H),1.13(t,J=7.2Hz,3H).13CNMR(126MHz,MeOD)δ175.78,167.40,158.80,156.93,137.74,127.93,69.35,67.49,52.81,52.45,51.60,50.55,36.65,31.37,27.57,22.66,20.58,15.15。
实施例47化合物5-44：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-呱基-3-(3S-丙氨基甲酸酯基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
选取实施例45制备的化合物3-44，按照实施例46的制备方法，制得如下化合物5-44。
化合物5-44的表征数据为：：ESI-MSm/z:425(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.97(t,J=2.7Hz,1H),4.52(d,J=8.8Hz,1H),4.45–4.34(m,1H),3.96(td,J=10.6,5.0Hz,1H),3.59(t,J=9.9Hz,2H),3.39–3.30(m,2H),3.16–2.97(m,3H),2.52–2.37(m,1H),2.30–2.13(m,1H),2.01–1.77(m,3H),1.59–1.46(m,2H),0.94(t,J=7.4Hz,3H).13CNMR(126MHz,MeOD)δ175.80,167.39,158.80,157.11,137.72,127.92,69.38,67.54,52.81,52.38,51.59,50.56,43.67,31.36,27.56,26.92,23.91,22.66,20.61,11.53。
实施例48化合物5-42：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-呱基-3-(3S-苄氨基甲酸酯基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
选取实施例43制备的化合物3-42，按照实施例46的制备方法，制得如下化合物5-42。
化合物5-42的表征数据为：ESI-MSm/z:473(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.37–7.23(m,5H),6.97(s,1H),4.52(d,J=8.7Hz,1H),4.40(dd,J=18.0,8.8Hz,1H),4.32(d,J=5.6Hz,2H),3.97(td,J=10.6,5.1Hz,1H),3.59(t,J=10.3Hz,2H),3.38–3.30(m,2H),3.03(dd,J=17.7,5.0Hz,1H),2.52–2.36(m,1H),2.29–2.14(m,1H),2.06(s,3H),1.99–1.78(m,3H).13CNMR(126MHz,MeOD)δ175.83,167.40,158.79,157.18,140.12,137.70,129.52,128.43,128.27,127.96,69.40,67.82,52.79,52.36,51.58,50.56,45.63,31.38,27.59,22.66,20.60。
实施例49化合物5-11：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-呱基-3-(3R-乙氧基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
选取实施例12制备的化合物3-11，按照实施例46的制备方法，制得如下化合物5-11。
化合物5-11的表征数据为：ESI-MSm/z:368(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.82(s,1H),4.51–4.35(m,2H),3.94-4.02(m,1H),3.84(br,1H),3.64–3.47(m,4H),3.12(s,1H),3.01(dd,J=17.7,4.7Hz,1H),2.41(dd,J=17.5,10.8Hz,1H),2.18(d,J=30.9Hz,1H),2.06(s,3H),1.85(d,J=14.6Hz,1H),1.33-1.39(m,4H),1.23(t,J=6.9Hz,3H).13CNMR(126MHz,MeOD)δ175.92,167.22,158.83,137.92,128.18,65.33,55.82,54.76,52.17,51.26,50.11,43.76,31.23,22.54,18.70,17.28,15.61。
实施例50化合物5-8：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-呱基-3-(3S-甲磺酰氨基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
选取实施例9制备的化合物3-8，按照实施例46的制备方法，制得如下化合物5-8。
化合物5-8的表征数据为：ESI-MSm/z:417(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.93(t,J=2.4Hz,1H),4.49(d,J=9.3Hz,1H),4.41(t,J=10.0Hz,1H),3.98(td,J=10.5,5.2Hz,1H),3.85(dd,J=12.7,7.3Hz,1H),3.63(d,J=12.6Hz,1H),3.50(s,1H),3.29-3.17(m,1H),3.01(s,4H),2.97(d,J=4.6Hz,1H),2.50–2.37(m,1H),2.09(d,J=10.8Hz,2H),2.04(s,3H),1.95–1.79(m,1H),1.68-1.53(m,1H).13CNMR(126MHz,MeOD)δ175.59,167.44,158.81,137.39,128.37,68.77,55.82,51.71,50.49,49.27,43.77,40.95,31.54,22.80,18.70,17.28。实施例51化合物5-8A：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-呱基-3-(3R-甲磺酰氨基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
选取实施例1制备的化合物3-1，按照实施例46的制备方法，制得如下化合物5-8A。
化合物5-8A的表征数据为：ESI-MSm/z:417(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.89(s,1H),4.57–4.36(m,2H),4.06–3.91(m,1H),3.83–3.64(m,2H),3.43(s,1H),3.33(d,J=15.4Hz,3H),3.03(s,3H),2.97(d,J=4.7Hz,1H),2.53–2.35(m,1H),2.18–1.87(m,6H),1.67(s,1H).13CNMR(126MHz,MeOD)δ175.88,167.42,158.80,137.51,128.52,55.80,55.28,51.29,50.08,49.43,43.75,40.64,31.41,22.76,18.70,17.27。
实施例52化合物5-7：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-呱基-3-(3S-甲基甲酸氨基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
选取实施例8制备的化合物3-7，按照实施例46的制备方法，制得如下化合物5-7。
化合物5-7的表征数据为：ESI-MSm/z:397(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.93(s,1H),4.54–4.35(m,2H),3.98(td,J=10.4,4.6Hz,2H),3.77–3.57(m,4H),3.52–3.38(m,1H),3.37–3.30(m,3H),3.30–3.15(m,1H),3.01(dd,J=17.6,4.8Hz,2H),2.51–2.36(m,1H),2.17–1.95(m,5H),1.94–1.79(m,1H),1.70–1.48(m,1H).13CNMR(126MHz,MeOD)δ175.61,167.38,158.87,158.81,137.40,128.41,68.96,52.75,51.80,50.36,49.29,47.28,31.55,28.87,22.80,22.56。
实施例53化合物5-9：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-呱基-3-(3S-对甲苯磺酰氨基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
选取实施例10制备的化合物3-9，按照实施例46的制备方法，制得如下化合物5-9。
化合物5-9的表征数据为：ESI-MSm/z:493(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.79(d,J=8.2Hz,2H),7.40(d,J=8.1Hz,2H),6.90(s,1H),4.47(d,J=9.0Hz,1H),4.35(t,J=10.0Hz,1H),3.97(dt,J=15.8,5.2Hz,1H),3.65–3.51(m,2H),3.33(dt,J=3.2,1.6Hz,2H),3.28–3.14(m,1H),2.99(dd,J=18.1,4.8Hz,1H),2.95–2.84(m,1H),2.44(s,3H),2.43–2.32(m,1H),2.05(s,3H),2.02–1.94(m,1H),1.81–1.67(m,2H),1.54–1.40(m,1H).13CNMR(126MHz,MeOD)δ175.33,167.39,158.79,145.19,139.08,137.16,130.96,128.95,128.01,68.47,55.39,51.79,50.46,49.26,31.49,29.39,22.81,22.52,21.46。
实施例54化合物5-35：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-呱基-3-(3S-丙磺酰基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
选取实施例36制备的化合物3-35，按照实施例46的制备方法，制得如下化合物5-35。
化合物5-35的表征数据为：ESI-MSm/z:445(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.92(s,1H),4.57–4.47(m,1H),4.41(t,J=9.6Hz,1H),4.04–3.96(m,1H),3.83(d,J=16.1Hz,1H),3.70–3.59(m,1H),3.58–3.47(m,1H),3.24(s,1H),3.12–3.04(m,2H),2.99(dd,J=17.8,4.6Hz,1H),2.96–2.83(m,1H),2.50–2.37(m,1H),2.15–2.01(m,5H),1.94–1.74(m,3H),1.67–1.51(m,1H),1.05(t,J=7.4Hz,3H).13CNMR(126MHz,MeOD)δ175.57,167.40,158.79,137.52,128.12,68.69,56.12,55.58,54.73,51.69,50.41,49.11,31.55,30.04,22.80,22.51,18.42,13.10。
实施例55化合物5-36：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-呱基-3-(3S-异丙磺酰基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
选取实施例37制备的化合物3-36，按照实施例46的制备方法，制得如下化合物5-36。
化合物5-36的表征数据为：ESI-MSm/z:445(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.94(t,J=2.5Hz,1H),4.53(d,J=9.5Hz,1H),4.44(t,J=10.0Hz,1H),4.00(td,J=10.6,5.2Hz,1H),3.89–3.77(m,1H),3.64(t,J=11.1Hz,1H),3.56(d,J=8.8Hz,1H),3.31–3.19(m,2H),3.02(dd,J=17.9,4.3Hz,1H),2.91(t,J=11.5Hz,1H),2.52–2.39(m,1H),2.11(d,J=11.1Hz,2H),2.06(s,3H),1.36(dd,J=6.8,3.6Hz,6H).13CNMR(126MHz,MeOD)δ175.45,167.50,158.79,137.01,129.02,68.52,56.51,54.75,54.65,51.80,50.50,49.64,31.61,30.42,22.87,22.82,16.98,16.72。
实施例56化合物5-37：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-呱基-3-(3S-丁磺酰基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
选取实施例38制备的化合物3-37，按照实施例46的制备方法，制得如下化合物5-37。
化合物5-37的表征数据为：ESI-MSm/z:459(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.95(d,J=2.3Hz,1H),4.50(d,J=9.2Hz,1H),4.42(t,J=9.9Hz,1H),3.98(td,J=10.5,5.2Hz,1H),3.88–3.74(m,1H),3.64(d,J=11.5Hz,1H),3.52(d,J=8.4Hz,1H),3.31–3.18(m,1H),3.15–3.08(m,2H),3.02(dd,J=17.8,4.7Hz,1H),2.98–2.86(m,1H),2.51–2.38(m,1H),2.17–2.01(m,5H),1.95–1.83(m,1H),1.83–1.71(m,2H),1.69–1.56(m,1H),1.55–1.45(m,2H),0.98(t,J=7.4Hz,3H).13CNMR(126MHz,MeOD)δ175.49,167.51,158.79,136.90,129.30,68.62,53.62,51.84,50.57,49.43,49.29,49.12,31.60,30.29,26.85,22.81,22.46,13.91。
实施例57化合物5-39：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-呱基-3-(3-甲氧基甲基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
选取实施例40制备的化合物3-39，按照实施例46的制备方法，制得如下化合物5-39。
化合物5-39的表征数据为：ESI-MSm/z:368(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.92(d,J=2.2Hz,1H),4.55–4.38(m,2H),4.05–3.92(m,1H),3.75–3.61(m,1H),3.55–3.39(m,3H),3.35(d,J=3.1Hz,3H),3.02(dd,J=17.7,4.8Hz,1H),2.52–2.39(m,1H),2.36–2.14(m,1H),2.12–2.02(m,4H),2.00–1.79(m,2H),1.34(d,J=25.9Hz,2H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ175.69,167.34,158.81,137.64,128.12,75.28,75.21,69.14,59.29,51.70,51.62,50.29,50.13,49.46,49.29,36.64,36.56,31.43,31.41,25.91,23.82,23.71,22.80,22.77。
实施例58化合物5-40：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-呱基-3-(3-乙氧基甲基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸的制备。
选取实施例41制备的化合物3-40，按照实施例46的制备方法，制得如下化合物5-40。
化合物5-40的表征数据为：ESI-MSm/z:382(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.93(d,J=2.3Hz,1H),4.53(s,1H),4.44(t,J=9.6Hz,1H),4.07–3.94(m,1H),3.75–3.62(m,1H),3.59–3.42(m,4H),3.42–3.35(m,1H),3.01(dd,J=17.8,4.9Hz,1H),2.87(d,J=40.1Hz,1H),2.52–2.38(m,1H),2.37–2.13(m,1H),2.12–2.00(m,4H),1.95–1.77(m,2H),1.49–1.27(m,2H),1.19(td,J=7.0,3.7Hz,3H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ175.79,175.55,167.36,158.82,137.63,128.31,128.04,73.12,72.96,69.12,68.89,67.67,51.71,51.64,50.34,50.11,49.46,49.29,36.77,36.71,31.44,31.40,26.02,25.93,23.86,23.73,22.82,15.32。
实施例59化合物3-46：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-（4-S-乙胺基甲酸氧基六氢氮杂卓基）-1-环己烯-1-羧酸的制备。
1.中间体1的制备：同实施例1。
2.(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-（4-S-乙胺基甲酸氧基六氢氮杂卓基）-1-环己烯-1-羧酸
氮气保护下将中间体1和四三苯基膦钯溶解于DMF中，加入DIPEA，搅拌5分钟，再加入4-S-乙胺基甲酸氧基六氢氮杂卓的DMF溶液，加热反应直至结束。冷却至室温，加入乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。减压蒸除乙酸乙酯，柱层析分离获得2-46。
3.化合物3-46的制备。
将化合物2-46（0.4mmol）溶解于5mL四氢呋喃中，其余操作同实施例1，得到最终产物3-46，得率为55%，结构如化合物表1所示。
化合物3-46的表征数据为：ESI-MSm/z:383(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.99(s,1H),4.69–4.46(m,2H),3.72(td,J=10.4,4.9Hz,1H),3.66–3.39(m,3H),3.21–3.04(m,3H),2.70–2.53(m,1H),2.37–2.18(m,2H),2.16–2.03(m,4H),2.05–1.87(m,3H),1.12(t,J=7.2Hz,3H).13CNMR(126MHz,MeOD)δ176.05,175.91,167.10,167.08,157.67,157.63,136.64,136.47,129.21,129.08,71.81,71.70,69.84,69.60,54.77,54.64,54.46,54.27,50.50,50.43,49.29,49.12,36.50,32.92,32.71,31.14,31.02,29.47,29.32,23.18,23.12,21.45,21.34,15.25。
实施例60化合物3-47：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-（4-S-丙胺基甲酸氧基六氢氮杂卓基）-1-环己烯-1-羧酸的制备。
1.中间体1的制备：同实施例1。
2.(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-（4-S-丙胺基甲酸氧基六氢氮杂卓基）-1-环己烯-1-羧酸的制备。
氮气保护下将中间体1和四三苯基膦钯溶解于DMF中，加入DIPEA，搅拌5分钟，再加入4-S-乙胺基甲酸氧基六氢氮杂卓的DMF溶液，加热反应直至结束。冷却至室温，加入乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。减压蒸除乙酸乙酯，柱层析分离获得2-47。
3.化合物3-47的制备。
将化合物2-47溶解于5mL四氢呋喃中，其余操作同实施例1，得到最终产物3-47，得率为49%，结构如化合物表1所示。
化合物3-47的表征数据为：ESI-MSm/z:397(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.99(s,1H),4.65–4.46(m,2H),3.70(td,J=10.4,5.0Hz,1H),3.64–3.40(m,3H),3.17–3.03(m,3H),2.59(dd,J=16.1,12.5Hz,1H),2.35–2.17(m,2H),2.17–2.06(m,4H),2.03–1.87(m,3H),1.57–1.46(m,2H),0.93(t,J=7.4Hz,3H).13CNMR(126MHz,MeOD)δ176.03,175.89,167.05,157.89,136.51,136.32,129.40,129.24,71.95,71.80,69.86,69.60,54.78,54.70,54.37,54.26,50.55,50.47,49.29,49.12,43.52,42.83,32.93,32.70,31.30,31.22,29.51,29.36,24.46,24.03,23.16,23.11,21.62,21.46,11.58,11.53。
实施例61：化合物3-48：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-（4-S-异丙胺基甲酸氧基六氢氮杂卓基）-1-环己烯-1-羧酸的制备。
1.中间体1的制备：同实施例1。
2.(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-叔丁氧基甲酰基-3-（4-S-异丙胺基甲酸氧基六氢氮杂卓基）-1-环己烯-1-羧酸的制备。
氮气保护下将中间体1和四三苯基膦钯溶解于DMF中，加入DIPEA，搅拌5分钟，再加入4-S-异丙胺基甲酸氧基六氢氮杂卓的DMF溶液，加热反应直至结束。冷却至室温，加入乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。减压蒸除乙酸乙酯，柱层析分离获得2-48。
3.化合物3-48的制备。
将化合物2-48（0.4mmol）溶解于5mL四氢呋喃中，其余操作同实施例1，得到最终产物3-48，得率为58%，结构如化合物表1所示。
化合物3-48的表征数据为：ESI-MSm/z:525(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.99(s,1H),4.67–4.50(m,2H),3.80–3.66(m,3H),3.66–3.39(m,3H),3.19–3.05(m,1H),2.69–2.53(m,1H),2.37–2.17(m,2H),2.17–2.06(m,4H),2.05–1.84(m,3H),1.15(d,J=6.5Hz,6H).13CNMR(126MHz,MeOD)δ177.12,176.58,176.06,175.90,167.09,156.96,156.92,136.64,136.44,129.24,129.10,71.65,71.51,69.90,69.65,54.77,54.64,54.27,54.09,50.50,50.42,49.29,49.24,44.04,32.93,32.72,31.04,29.48,29.30,23.18,23.12,22.90,21.51,21.41。
实施例62：化合物3-49：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-（4-S-苄胺基甲酸氧基六氢氮杂卓基）-1-环己烯-1-羧酸的制备。
1.中间体1的制备：同实施例1。
2.(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-叔丁氧基甲酰基-3-（4-S-苄胺基甲酸氧基六氢氮杂卓基）-1-环己烯-1-羧酸的制备。
氮气保护下将中间体1和四三苯基膦钯溶解于DMF中，加入DIPEA，搅拌5分钟，再加入4-S-苄胺基甲酸氧基六氢氮杂卓的DMF溶液，加热反应直至结束。冷却至室温，加入乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。减压蒸除乙酸乙酯，柱层析分离获得2-49。
3.化合物3-49的制备。
将化合物2-49溶解于5mL四氢呋喃中，其余操作同实施例1，得到最终产物3-49，得率为51%，结构如化合物表1所示。
化合物3-49的表征数据为：ESI-MSm/z:445(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.38–7.21(m,5H),6.98(s,1H),4.68–4.47(m,2H),4.30(s,2H),3.79–3.68(m,1H),3.67–3.39(m,3H),3.19–3.06(m,1H),2.71–2.54(m,1H),2.38–2.17(m,2H),2.16–2.03(m,4H),2.02–1.80(m,3H).13CNMR(126MHz,MeOD)δ176.17,175.98,167.10,167.07,157.88,157.81,140.37,140.32,136.76,136.57,129.54,129.52,129.05,128.89,128.32,128.28,128.24,128.19,72.06,71.90,69.98,69.68,54.81,54.75,54.44,54.26,50.44,50.33,49.29,49.12,45.58,45.45,32.85,32.67,30.97,30.89,29.46,29.25,23.16,23.02,21.39,21.36。
实施例63：化合物3-50：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-（4-S-羟基六氢氮杂卓基）-1-环己烯-1-羧酸的制备。
1.中间体1的制备：同实施例1。
2.(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-叔丁氧基甲酰基-3-（4-S-羟基六氢氮杂卓基）-1-环己烯-1-羧酸的制备。
氮气保护下将中间体1和四三苯基膦钯溶解于DMF中，加入DIPEA，搅拌5分钟，再加入4-S-羟基六氢氮杂卓的DMF溶液，加热反应直至结束。冷却至室温，加入乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。减压蒸除乙酸乙酯，柱层析分离获得2-50。
3.化合物3-50的制备。
将化合物2-50溶解于5mL四氢呋喃中，其余操作同实施例1，得到最终产物3-50，得率为57%，结构如化合物表1所示。
化合物3-50的表征数据为：ESI-MSm/z:312(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.00(d,J=6.1Hz,1H),4.66–4.48(m,2H),3.79–3.35(m,4H),3.11(dd,J=17.6,4.8Hz,1H),2.69–2.53(m,1H),2.51–2.18(m,2H),2.16–2.09(m,4H),2.08–1.76(m,3H).13CNMR(126MHz,MeOD)δ175.80,175.60,167.04,136.54,136.51,128.39,128.13,69.15,69.08,68.21,68.00,54.77,54.64,54.27,54.09,50.58,50.25,49.14,49.14,35.33,35.27,32.14,32.11,29.75,29.71,23.13,23.08,21.71,21.27。
实施例64化合物5-46：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-胍基-3-（4-S-乙胺基甲酸氧基六氢氮杂卓基）-1-环己烯-1-羧酸的制备。
选取实施例59制备的化合物3-46，按照实施例46的制备方法，制得如下化合物5-46。
化合物5-46的表征数据为：ESI-MSm/z:425(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.93(d,J=1.6Hz,1H),4.56(t,J=8.2Hz,1H),4.47–4.31(m,1H),4.03–3.85(m,1H),3.77–3.41(m,3H),3.20–3.10(m,2H),3.04(dt,J=17.7,4.4Hz,1H),2.54–2.38(m,1H),2.34–2.18(m,2H),2.16–2.05(m,4H),2.04–1.87(m,4H),1.13(t,J=7.2Hz,3H).13CNMR(126MHz,MeOD)δ176.16,175.98,167.29,158.88,158.81,157.64,157.58,138.28,138.14,128.11,128.02,71.69,71.45,71.19,71.00,54.44,54.25,51.51,51.44,51.17,51.06,49.29,49.12,36.52,32.76,31.28,31.10,30.91,22.73,22.65,21.35,15.26.
实施例65化合物5-47：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-胍基-3-（4-S-丙胺基甲酸氧基六氢氮杂卓基）-1-环己烯-1-羧酸的制备。
选取实施例60制备的化合物3-47，按照实施例46的制备方法，制得如下化合物5-47。
化合物5-47的表征数据为：ESI-MSm/z:439(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.96(t,J=13.2Hz,1H),4.55(t,J=8.5Hz,1H),4.46–4.33(m,1H),4.03–3.89(m,1H),3.75–3.40(m,3H),3.14–2.98(m,3H),2.54–2.40(m,1H),2.35–2.17(m,2H),2.16–2.05(m,4H),2.04–1.86(m,3H),1.59–1.47(m,2H),0.93(t,J=7.4Hz,3H).13CNMR(126MHz,MeOD)δ176.19,176.00,167.28,158.87,158.81,157.83,157.77,138.28,138.14,128.13,128.00,71.71,71.47,71.26,71.08,54.80,54.78,51.50,51.43,51.20,51.06,49.29,49.12,43.52,32.74,31.27,31.08,30.93,24.02,22.72,22.64,21.38,11.53.
实施例66化合物5-48：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-胍基-3-（4-S-异丙胺基甲酸氧基六氢氮杂卓基）-1-环己烯-1-羧酸的制备。
选取实施例61制备的化合物3-48，按照实施例46的制备方法，制得如下化合物5-48。
化合物5-48的表征数据为：ESI-MSm/z:439(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.93(d,J=2.4Hz,1H),4.55(t,J=9.2Hz,1H),4.48–4.35(m,1H),4.02–3.91(m,1H),3.80–3.65(m,2H),3.65–3.41(m,3H),3.10–2.94(m,1H),2.53–2.39(m,1H),2.24(d,J=15.8Hz,2H),2.08(dd,J=8.2,2.0Hz,4H),1.99(t,J=11.0Hz,3H),1.15(dd,J=6.5,2.7Hz,6H).13CNMR(126MHz,MeOD)δ174.73,174.55,165.84,157.41,157.38,155.47,155.41,136.86,136.69,126.67,126.54,70.09,70.02,69.80,69.63,53.17,52.98,50.05,49.97,49.72,49.62,47.84,47.67,42.60,31.31,29.82,29.61,29.45,21.45,21.27,21.19,19.95.
实施例67化合物5-49：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-胍基-3-（4-S-苄胺基甲酸氧基六氢氮杂卓基）-1-环己烯-1-羧酸的制备。
选取实施例62制备的化合物3-49，按照实施例46的制备方法，制得如下化合物5-49。
化合物5-49的表征数据为：ESI-MSm/z:487(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.41–7.21(m,5H),6.93(d,J=1.9Hz,1H),4.61–4.46(m,1H),4.39(dd,J=20.3,11.1Hz,1H),4.30(s,2H),4.01–3.87(m,1H),3.76–3.44(m,3H),3.04(dt,J=17.7,4.9Hz,1H),2.53–2.38(m,1H),2.37–2.17(m,2H),2.14–2.03(m,3H),2.03–1.88(m,4H).13CNMR(126MHz,MeOD)δ174.83,174.57,165.85,165.83,157.42,157.35,156.42,156.31,138.95,138.86,136.87,136.70,128.12,128.08,126.95,126.87,126.84,126.76,126.52,126.46,70.56,70.25,69.89,69.62,53.18,52.81,50.04,49.93,49.79,49.61,47.84,47.67,44.07,44.03,31.27,31.10,29.83,29.59,29.47,21.25,21.06,19.94.
实施例68化合物5-50：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-胍基-3-（4-S-羟基六氢氮杂卓基）-1-环己烯-1-羧酸的制备。
选取实施例63制备的化合物3-50，按照实施例46的制备方法，制得如下化合物5-50。
化合物5-50的表征数据为：ESI-MSm/z:354(M+1).1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.94(d,J=2.8Hz,1H),4.53(dd,J=26.4,9.4Hz,1H),4.45–4.34(m,1H),4.05–3.92(m,1H),3.81–3.60(m,1H),3.60–3.41(m,2H),3.02(dd,J=17.8,4.9Hz,1H),2.57–2.40(m,1H),2.30–2.10(m,2H),2.10–2.02(m,4H),2.00–1.71(m,3H).13CNMR(126MHz,MeOD)δ174.21,173.95,165.87,160.94,160.66,136.45,126.47,126.25,68.81,68.52,66.79,66.50,53.32,53.17,50.17,49.97,49.66,49.56,47.83,47.66,33.84,33.76,31.08,30.93,30.18,30.06,21.27,21.25,19.76。
实施例69流感病毒神经氨酸酶活性测定
实验材料：NA酶（神经氨酸酶）液：流感病毒感染鸡胚的尿囊液
酶促反应体系：330mmol/L的MES缓冲液（pH3.5）
200μmol/L的荧光底物MUNANA
4mmol/L的CaCl2溶液
终止液：14mmol/L的NaOH溶液（14mmol/L，83%的乙醇）
奥司他韦：1mmol/L
酶活性测定：
NA酶液（不同稀释浓度）40μl
MES（330mmol/L）：10μl
CaCl2（4mmol/L）：10μl
MUNANA（200μmol/L）：10μl
H2O：30μl
混匀孵育15min后,加入终止液：150μl
EX=355nmXM=460nm
注：为了验证酶反应系统是否正常，可以不加终止液，测定荧光值的动力曲线。
NA抑制剂筛选实验操作：
1、奥司他韦或如下表1所示化合物按1：10，1：100，1：1000，1：10000稀释
2、反应步骤：将NA酶液30μl与奥司他韦或表1所示化合物10μl混匀后孵育30min，加入以下成分：MES（330mmol/L）：10μl；CaCl2（4mmol/L）：10μl；MUNANA（200μmol/L）：10μl；H2O：30μl。混匀后孵育15min，再加入终止液：150μl，最后混匀后测定荧光值：EX=355nmXM=460nm
3、数据分析：GraphPadPrismDemo分析。
表1.本发明实施例所述化合物结构式
表2.流感病毒神经氨酸酶野生型和奥司他韦耐药型抑制活性
a:<10nM;b:10nM–100nM;c:100-1000nM;d:>1000nM
上述结果表明，本发明公开的化合物均对流感病毒有很好的抑制活性，特别是是对奥司他韦耐药的流感病毒株的神经氨酸酶仍然具有高活性，极大显示出了其在制备抗流感病毒药物方面的应用前景。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (3)
1.式Ⅰa所示的环己烯类衍生物或其药学上可接受的盐：
其中，R选自：H；
R1选自：氨基，胍基,脒基；
Z选自：C1-C6酰基；
U选自：CHR2，CR2R2，O，NR2，或没有；
V选自：OR2，NHR2，NR2R2，CONR2R2，SO2NR2R2，OCONR2R2，NR2COR2，NR2SO2R2，COR2，SO2R2；
R2选自：H，OR5，C1-C6烷基或不饱和烷基，氨基甲酸酯，酰胺基、磺胺基、磷胺基；
R2’选自：H；
R5选自：H，C1-C6烷基；
n1选自：2，n2选自：1。
2.一种环己烯类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自如下化合物之一：
化合物3-1：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3(S)-乙氧基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物5-1：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-呱基-3-(3(S)-乙氧基哌啶))-1-环己烯-1-羧酸
化合物3-2：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3(S)-乙酰胺基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-3：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3(S)-丙酰胺基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-4：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3(S)-丁酰胺基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-5：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-((3(S)-氮-甲基丁酰胺基)哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-6：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-((3(S)-氮-乙基丁酰胺基)哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-7：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3(S)-甲氧基酰胺基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-8：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3(S)-甲磺酰胺基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-9：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3(S)-对甲苯磺酰胺基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-10：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3(R)-甲磺酰胺基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-11：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3(R)-乙氧基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-12：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3(R)-乙酰胺基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-13：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3(R)-丙酰胺基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-14：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3(R)-丁酰胺基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-34：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3S-乙磺酰基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-35：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3S-丙磺酰基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-36：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3S-异丙磺酰基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-37：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3S-丁磺酰基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-38：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3S-2,2,2-三氟乙磺酰基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-39：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3-甲氧基甲基基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-40：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3-乙氧基甲基基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-41：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3-异丙基氨基甲酸酯基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-43：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3S-乙氨基甲酸酯基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-44：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3S-丙氨基甲酸酯基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物5-43：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-呱基-3-(3S-乙氨基甲酸酯基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物5-44：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-呱基-3-(3S-丙氨基甲酸酯基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物5-42：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-呱基-3-(3S-苄氨基甲酸酯基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物5-11：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-呱基-3-(3R-乙氧基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物5-8：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-呱基-3-(3S-甲磺酰氨基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物5-8A：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-呱基-3-(3R-甲磺酰氨基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物5-7：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-呱基-3-(3S-甲基甲酸氨基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物5-9：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-呱基-3-(3S-对甲苯磺酰氨基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物5-35：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-呱基-3-(3S-丙磺酰基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物5-36：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-呱基-3-(3S-异丙磺酰基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物5-37：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-呱基-3-(3S-丁磺酰基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物5-39：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-呱基-3-(3-甲氧基甲基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物5-40：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-呱基-3-(3-乙氧基甲基哌啶)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-46：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(4-S-乙胺基甲酸氧基六氢氮杂卓基)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-47：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(4-S-丙胺基甲酸氧基六氢氮杂卓基)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-48：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(4-S-异丙胺基甲酸氧基六氢氮杂卓基)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-49：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(4-S-苄胺基甲酸氧基六氢氮杂卓基)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物3-50：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-呱基-3-(4-S-羟基六氢氮杂卓基)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物5-46：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-胍基-3-(4-S-乙胺基甲酸氧基六氢氮杂卓基)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物5-47：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-胍基-3-(4-S-丙胺基甲酸氧基六氢氮杂卓基)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物5-48：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-胍基-3-(4-S-异丙胺基甲酸氧基六氢氮杂卓基)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物5-49：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-胍基-3-(4-S-苄胺基甲酸氧基六氢氮杂卓基)-1-环己烯-1-羧酸；
化合物5-50：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-胍基-3-(4-S-羟基六氢氮杂卓基)-1-环己烯-1-羧酸。
3.权利要求1-2任一项所述的环己烯类衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗流感病毒药物中的应用。
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