CN103402516A - 用作抗病毒药物的化合物、组合物及使用方法 - Google Patents
用作抗病毒药物的化合物、组合物及使用方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明描述了一种新型的可有效用于治疗病毒感染的3-N-环烷基-5-取代的2-硫代噻唑烷-4-酮衍生物。本发明还描述了包含3-N-环烷基-5-取代的2-硫代噻唑烷-4-酮衍生物的药物组合物和该化合物或组合物的使用方法。
Description
相关申请的交叉引用
根据美国专利法35USC§119(e)，本申请要求2010年6月17日提交的美国临时专利申请第61/355,808号的优先权，该申请通过引用全文纳入本文。
发明领域
本发明的实施方式涉及3-N-环烷基-5-取代-2-硫代噻唑烷(thioxothiazolidin)-4-酮的新衍生物和使用这类化合物治疗病原体相关疾病，所述病原体通过病原体蛋白介导的膜融合进入宿主细胞。更具体地，所述化合物为流感病毒血凝素(HA)或人类免疫缺陷病毒(HIV)的糖蛋白介导的融合过程的抑制剂。
政府许可使用权的声明
本发明部分是在美国国立卫生研究院基金号：5U54AI057157-04和ROl AI080669的支持下作出。美国政府对本发明拥有一定权利。
发明背景
有包膜病毒的感染始于病毒识别的宿主细胞膜上的某些受体。有包膜病毒经由共同的机制进入宿主细胞，即，病毒膜与宿主细胞膜的融合，该机制通常由病毒粒子上的一种或多种表面蛋白介导。膜融合使得病毒的基因组片段释放为核糖核蛋白(RNP)。例如，流感病毒通过血凝素(HA)，即，流感病毒表面发现的糖蛋白，介导的膜融合进入宿主细胞。HA包含的蛋白质基序称为“果冻卷基序(jelly roll motif)”，或“面包卷基序(Swiss roll motif)”，这经常在各种不同的结构中被发现，包括迄今通过X-射线晶体检测到的大部分球形病毒的外壳蛋白。果冻卷基序通常包括8个反向平行的β-链，虽然任何大于四的偶数个β-链都可以形成果冻卷基序。果冻卷基序至少在结构方面被认为对于HA的活性至关重要。
一旦HA在膜结合核糖体上合成，其多肽链最终切割成两个氨基酸链，称为HA1和HA2，它们通过二硫键结合在一起。三个HA单体(各自具有一个HA1和一个HA2)可三聚化，并被运送到质膜，在那里HA2尾部将单体锚定于膜，其中单体的很大部分突出膜外。据信，HA2的N-末端的约20个残基与病毒颗粒穿透宿主细胞的该机制有关。HA2上的这一部分被称为融合肽。
在病毒感染过程中，HA已知有至少两种功能。第一，HA结合细胞，和第二，HA作为膜融合剂。HA蛋白与靶细胞表面糖基化受体分子的唾液酸残基结合。一旦结合，该病毒就可以通过内吞作用进入细胞。通过X-射线晶体成像法已显示出唾液酸结合位点在果冻卷基序内HA亚单位的顶端。
HA还起到膜融合剂的作用。一旦病毒结合并通过内吞作用进入细胞，内吞囊泡(即现在包含结合的病毒)中的质子泵产生质子累积，从而使得囊泡内的pH值下降。如果pH值降到6左右以下，HA就可起到膜融合剂的作用。具体地，pH值下降可以诱导HA的构象改变。在pH为约大于6时，连接到N-末端的融合肽与受体结合位点的距离为约100埃。在pH为约小于6时，N-末端朝受体结合位点的区域移动约100埃。据信，这种结构变化产生一种融合机制，藉此HA使得病毒和细胞膜互相结合，因而能将病毒核苷酸释放入细胞。这种结构变化是不可逆的，因为低pH值构象的热稳定性高于高pH形式的。一般也认为，HA利用此构象改变期间的能量增益作为融合能量。
预防流感的一种常见形式是疫苗接种，该形式能产生可以结合靶细胞上受体结合位点附近的抗体，并由此限制病毒进入细胞的能力。然而，该病毒可以通过形成结合位点的残基中的突变来逃避这样的抑制机制。然而，这样的突变通常仅见于唾液酸结合袋的边缘。据信，此结合袋中的大量突变可以阻止病毒结合到细胞表面受体蛋白。HA的此属性使得结合位点成为抑制性作用物的理想靶点之一。现已测试了抑制由病毒蛋白介导的融合过程的各种化合物对于病毒感染的抵御作用。
例如，20微克/毫升浓度的曲佩登(Triperiden)显示能够抑制流感病毒的复制(Heider等，“诺拉金对甲型和乙型流感病毒的复制的影响”(The influence of Norakin on thereproduction ofinfluenza A and B viruses)，Arch Virol.1985;86(3-4):283-90.PMID:2415085)。随后该化合物显示在HA低pH值处理后，能够抑制红细胞的溶血作用和HA1对胰蛋白酶的敏感性(Ghendon等，“甲型流感病毒的血凝素是诺拉金抗病毒作用的靶标”(Haemagglutinin of influenza A virus is a target for the antiviral effect of Norakin)，J Gen Virol.1986年6月;67(Pt 6):1115-22.PMID:3711865).药物敏感菌株与药物非敏感菌株的重配确认对曲佩登敏感的靶点是HA。曲佩登耐药性突变同样被映射到HA(Prosch等，与抗norakin流感病毒的相关的血凝素基因突变，Arch Virol.1988;102(1-2):125-9.PMID:3196166)。在最近的报道中，曲佩登抑制流感病毒复制显示是由于它能够降低前溶酶体隔室的内部pH值(Ott S等，病毒抑制性诺拉金(曲佩登)对流感病毒活性的影响(Effect ofthe virostaticNorakin(triperiden)on influenza virus activities)，Antiviral Res.1994年5月;24(1):37-42.PMID:7944312)。
一种HA抑制剂(BMY-27709)显示对流感病毒的EC50为6-8μΜ，该流感病毒具有HA亚型H1和H2，但不具有H3(Luo等，甲型流感病毒的血凝素特异性抑制剂的表征(Characterization of a hemagglutinin-specific inhibitor of influenza A virus)，Virology.1996年12月1日;226(l):66-76.PMID:8941323)。所述化合物表现出能够抑制病毒的早期阶段复制，且这种抑制作用是可逆的。HA中发现抑制剂耐受性突变和，该化合物抑制溶血(Luo等，“甲型流感病毒的新型融合抑制剂的潜在分子机制”(Molecular mechanism underlying theaction ofa novel fusion inhibitor ofinfluenza A virus)，J Virol.1997May;71(5):4062-70.PMID:9094684).
化学文库筛选发现罗汉松酸的衍生物(180299)可用作HA的抑制剂(Staschke等，“罗汉松酸相关化合物抑制流感病毒血凝素介导的膜融合”(Inhibition of influenza virushemagglutinin-mediated membrane fusion by a compound related to podocarpic acid)，Virology.1998年9月1日;248(2):264-74.PMID:9721235)。180299对流感A/Kawasaki/86的EC50为0.01微克/毫升，但对其他病毒株为≥10微克/毫升。通过抑制细胞融合和抑制剂耐受性突变分析的位置也证实作用的靶点为HA。
还筛选鉴定了司他弗林(Stachyflin)，其对H1和H2病毒的EC50在μM范围，但对H3病毒无作用(Yoshimoto等，“鉴定流感病毒HA株导致耐受融合抑制剂，司他弗林的氨基酸”(Identification of amino acids of influenza virus HA responsible for resistance to a fusioninhibitor，Stachyflin).Microbiol Immunol.2000;44(8):677-85.PMID:11021398)。通过添加时间、抑制溶血和在H1和H3亚型之间的重配确认HA是司他弗林的靶标。
通过结构辅助方法鉴定HA融合的抑制剂(Bodian等，“苯并醌和氢醌对融合诱导流感血凝素的构象变化的抑制作用”(Inhibition ofthe fusion-inducing conformational change ofinfluenza hemagglutinin by benzoquinones and hydroquinones)，Biochemistry.1993年3月30日;32(12):2967-78.PMID:8457561;Hoffman等，“基于结构地鉴定流感病毒血凝素中低pH构象变化的诱导剂：感染力的不可逆抑制”(Structure-based identification ofan inducer ofthe low-pH conformational change in the influenza virus hemagglutinin:irreversible inhibitionofinfectivity)，J Virol.1997年11月;71(11):8808-20.PMID:9343241)。鉴定的最有效化合物(S19)显示对流感病毒X-31的EC50为0.8μM，而其对其他菌株的活性未见报道。有趣的是，与阻止HA构象变化的其他抑制剂不同，一种中等抑制剂(C22)促进融合pH值下的构象变化，且其作用是不可逆的。C22使HA不稳定，还抑制溶血，融合和病毒感染力。作者总结道，因为C22在中性pH值下不诱导构象变化，可以想象，它可能作为效应因子通过使HA不稳定而促进融合。
靶向其它包膜病毒的融合蛋白的小分子化合物也已证明是有效的抗病毒药物。例如，BMS-433771对呼吸道合胞病毒(RSV)，一种负链RNA病毒的EC50为0.02μM(Cianci等，“呼吸道合胞病毒的口服活性融合抑制剂”(Orally active fusion inhibitor of respiratorysyncytial virus.)，Antimicrob Agents Chemother.2004Feb;48(2):413-22.PMID:14742189)。BMS-433771显示出只在早期添加时抑制病毒的复制，且该化合物可抑制RSV诱导细胞形成合体细胞。耐药性突变仅映射在融合蛋白的F1亚基中，提示BMS-433771抑制RSV复制周期中的融合步骤。后来表明BMS-433771结合N-末端七肽重复结构域(heptad repeatdomain)附近，使得融合所需的发夹三聚体结构不稳定，并能有效抑制啮齿动物模型中的病毒感染(Cianci等，“口服活性的呼吸道融合病毒融合抑制剂的抗病毒活性和分子机制”(Antiviral activity and molecular mechanism of an orally active respiratory syncytial virus fusioninhibitor)。J Antimicrob Chemother.2005年3月;55(3):289-92.PMID:15681582)。
T-20是gp41介导病毒进入的肽抑制剂，已被FDA批准用于治疗HIV感染[Manfredi等，“HIV感染治疗中的新型抗逆转录病毒类(融合抑制剂)，恩夫韦地(T-20)的当前特征和未来前景”(A novel antiretroviral class(fusion inhibitors)in the management of HIV infection.Present features and future perspectives of enfuvirtide(T-20)).Curr Med Chem.2006;13(20):2369-84.PMID:16918361)。T-20与融合中间体中存在的gp41螺旋束结合。
目前还开发了与HIV的糖蛋白相互作用的小分子抑制剂(Jiang等，“N-取代吡咯衍生物作为新型的1型人类免疫缺陷病毒进入抑制剂干扰gp41六螺旋束形成和阻止病毒融合”(N-substituted pyrrole derivatives as novel human immunodeficiency virus type 1entryinhibitors that interfere with the gp41six-helix bundle formation and block virus fusion)，Antimicrob Agents Chemother.2004年11月;48(11):4349-59.PMID:15504864;Frey等，“结合gp41的内芯和抑制HIV包膜-介导融合的小分子”(Small molecules that bind the inner coreof gp41and inhibit HIV envelope-mediated fusion).Proc Natl Acad Sci U S A.2006年9月19日;103(38):13938-43.PMID:16963566)。在第一种情况下，从合体细胞筛选中鉴定两个N-取代的吡咯。他们通过干扰gp41六螺旋束形成而抑制HIV-1融合和进入。通过加入-时间实验(time-of-addition experiment)证实这些化合物的作用机制，所述实验采用基于荧光素酶细胞系的HIV进入测定和基于染料转移的细胞-细胞融合。在六螺旋束的表面对这些化合物的结合位点建模，提示它们针对HIV糖蛋白的行为可能与BMS-433771针对RSV糖蛋白的类似。第二组设计结合试验，其中gp41的5-螺旋束可能与荧光标记的第六螺旋结合。该试验发现5μM时，一类化合物阻断第六螺旋的结合。该作用比仅仅干扰病毒糖蛋白的融合活性更令人吃惊。这些化合物显示能够抑制融合和HIV复制。然而，该数据进一步支持抑制融合是小分子抗病毒药物抑制病毒复制的现实机制。
病毒感染是对人类健康的重大威胁，且在全世界范围导致显著的发病率和死亡率。例如，根据世界卫生组织的估计，季节性流感流行每年影响5～15%的全球人口，且每年有超过3～5百万住院病例和约25万至50万死亡病例归因于此(www.who.int/mediacentre/factsheets/fs211/en/index.html)。本领域急需治疗病毒感染的新疗剂。
抑制病毒蛋白介导的融合过程的新型化合物代表着重要的一类新抗病毒剂。此类化合物和使用该化合物治疗病毒感染的方法如本发明所述。
发明内容
本发明的实施方式涉及新的3-N-环烷基-5-取代的2–硫代噻唑烷-4-酮衍生物作为流感病毒血凝素(HA)或人类免疫缺陷病毒(HIV)糖蛋白介导融合过程的抑制剂和使用此类化合物来治疗或预防病毒性感染等的用途。
在通用的方面，本发明实施方式涉及具有下式所示结构的化合物：
式(I)
或其光学异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其药学上可接受的盐，式中，
R1是具有3至20个碳原子的任选取代的环烷基;
Z为S或NH;
Y为O或S;
R5选自下组：
(1)被除任选取代的芳基或杂芳基外的取代基任选取代的苯基；
(2)被除任选取代的芳基或杂芳基外的取代基任选取代的6-元杂芳基；
(3)任选取代的杂环；和
(4)具有下式所示结构的部分：
式1a
式中，
W选自以下构成的组：直接的键、O、S、NH、CH2以及具有1至4个碳原子和选自O，N或S的最多2个杂原子的连接单元，其中NH、CH2和所述连接单元各自任选被烷基或芳基取代;
X1和X2之一是未取代的，选自CH、O、S和N组成的组，
X1和X2中的另一个是连接到取代基R2的C，且R2是H或A-B，
其中，
A是具有1至10个碳原子的任选取代的烷基、烯基或炔基，或任选取代的芳基；且
B选自下组：烷氧基、氢、羟基、酸酯、羧基、胺、酰胺、醚、氨基酸衍生物、α-羟基酸、胍基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环；
X3选自C或N；且
R3选自下组：H、卤素、氨基酸衍生物、酸酯、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环，
前提是：
当R5具有通式1a，W为O，X1和X2都是CH，X3是C，且R3是卤素时，R1是任选取代的稠合或双环的环烷基环;且
当R5具有通式1a，W为S或O，X1和X2都是CH，X3是C，且R3是取代的芳基时，R3至少被一种选自下组的取代基取代：氨基酸衍生物、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环。
在优选的实施方式中，R1是任选取代的稠合或双环的环烷基环。
在另一优选的实施方式中，R5是具有通式1a结构的部分，其中X1和X2之一被A-B取代。
本发明的其它方面涉及含有本发明实施方式的化合物的药物组合物，以及用所述组合物治疗或预防病毒感染的方法。
本发明还有另一方面涉及鉴定新型抗病毒药物的方法。按照本发明的某实施方式，该方法包括：
(a)合成式(I)的化合物；
(b)用一个或多个抗病毒试验测试所述化合物；
(c)设计修饰所述化合物结构以纳入一个或多个新的功能化学基团的第二化合物；
(d)合成该第二化合物；
(e)测定该第二化合物抑制HA或HIV糖蛋白介导膜融合的能力;和
(f)基于步骤(e)的结果，鉴定该第二化合物作为HA或HIV糖蛋白介导膜融合抑制剂。
可通过微调化合物与具有HA或HIV糖蛋白的病毒颗粒之间的相互作用来重复这些步骤以获得最佳的化合物。
根据以下内容，包括本发明详述及其优选实施方式和所附的权利要求，本发明的其它方面、特征和优点将是显而易见的。
发明详述
在背景和整个说明书中引用或描述了各种出版物，文章和专利；这些参考文献各自的全部内容通过引用纳入本文。本说明书中对文件、法案、材料、装置、制品等的讨论，其目的是提供本发明的背景。这样的讨论并不是承认任何或所有事项构成公开或要求保护的任何发明的现有技术。
除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域中普通技术人员通常理解的相同含义。或者，本文所用的某些术语具有本说明书中定义的意义。本文引用的所有专利、公开的专利申请和出版物通过引用纳入本文，就好象在本文列出那样。必须注意，如这里所使用的，除非上下文另有明确指出，否则在本文和所附的权利要求书中，单数形式“一”，“一个”，和“所述/该”包括复数形式。
发明详述
如本文所用，术语“组合物”应包括特定量的特定成分的产品，以及从特定量的特定成分的组合中直接或间接产生的任何产品。
如本文所用，术语“对象”是指将或已被给予根据本发明实施方式的化合物或组合物的任何动物，优选哺乳动物，最优选人。如本文所用，术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的例子包括但不限于：牛、马、绵羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠、猴、人等，优选人。优选地，对象需要治疗或预防病原体相关疾病，例如病毒感染，或者已成为治疗或预防病原体相关疾病，例如病毒感染的观察或实验的客体。
在一实施方式中，“治疗”或“正在治疗的”指疾病或病症或其至少一种可辨的症状的减轻、预防或逆转，例如，通过降低或稳定某病症的症状来治疗病原体相关病症，如在流感病毒感染中减轻发热或其他流感症状。在另一实施方式中，“治疗”或“正在治疗的”是指与所治疗疾病或病症相关的至少一个可测量身体参数的改善、预防或逆转，所述身体参数无需是哺乳动物中可辨别的或可由哺乳动物辨别的，例如，通过阻断病原体进入宿主细胞，从而减少宿主细胞中病原体的数量来治疗病原体相关疾病。在还有另一实施方式中，“治疗”或“正在治疗的”是指抑制或减缓疾病或病症的进展，可以是身体上的，例如稳定可辨别的症状，生理上的，如稳定一个物理参数，或二者兼而有之。在还有另一实施方式中，“治疗”或“正在治疗的”是指延迟疾病或病症的发作。
在某些实施方式中，给予感兴趣的化合物作为预防措施。如本文所用，“预防”或“正在预防”是指降低感染特定疾病或病症的风险。在优选的实施方式中，将特定化合物作为预防措施给予具有病原体相关病症诱因的对象，例如，年幼或年长对象或免疫系统受损的对象。
如本文所用，“治疗有效量”是指能在组织系统，动物或人中引发研究者，兽医，医生或其他临床医生所寻求的生物学或医学反应的化合物用量，可包括减轻所治疗疾病或病症的症状。在优选的实施方式中，所述的治疗有效量能有效治疗、改善治疗或预防性防止病原体相关疾病，例如病毒感染。
术语“预防有效量”指研究者、兽医、医生或其他临床医生寻求的能抑制对象中病症发作的活性化合物或药剂用量，其中疾病的推迟是通过抑制病毒蛋白介导的融合过程实现。
本文中，范围可以表示为从“大约”某个特定值和/或到“大约”另一个特定值。当表示这样的范围时，另一方面包括从一特定值和/或到另一特定值。同样，当利用先行词“约”表示某值为近似值时，应理解该特定值也构成所述的另一方面。还应理解，各范围的端点无论是相对于其他端点，还是独立于其他端点，均是有意义的。还应理解，本文公开许多数值，除了该特定值本身外，本文中也披露了该特定值的“近似”值。例如，若公开了值“10”，那么“约10”也公开了。同样应理解，当某值公开时，那么“小于等于该值”、“大于等于”该值或者数值之间可能的范围也同样公开，如同本领域技术人员所熟知的那样。例如，当数值“10”被公开，那么“小于等于10”以及“大于等于10”同样也被公开。还应理解，在本申请中，数据以许多不同的形式提供，这些数据表示这些数据点任何组合的起点和终点以及范围。例如，如果公开了特定的数据点“10”和特定的数据点“15”，应理解，大于、大于等于、小于、小于等于和等于10和15以及10和15之间也应认为得到公开。还应理解，两个特定单元之间的各单元也得到公开。例如，如果10和15得到公开，那么11、12、13、14也得到公开。
如本文所述，术语“有机单元”是指包含一个或多个碳原子并构成化合物或其药学上可接受的盐的一部分的基团或部分。例如，本文它处述及的许多取代基单元为有机单元。为在本文公开的化合物和/或其盐中有效起作用，有机单元通常应具有受限大小和/或分子量的可变范围，以便提供与靶酶的所需结合，溶解度，生物吸收等特点。例如，有机单元可以具有1-26个碳原子，1-18个碳原子，1-12个碳原子，1-8个碳原子，或1-4个碳原子。有机单元往往在有机单元的至少部分碳原子上具有氢键，且可任选包含取代的化合物中常见的杂原子，如氧、氮、硫等，或无机原子，如卤素、磷等。不包含无机原子的有机基团的一个例子是5,6,7,8-四氢-2-萘基。
在一些实施方式中，有机基团可包含与其结合或结合于其中的1-10个无机杂原子，包括卤素、氧、硫、氮、磷等。有机基团的实例包括但不限于：烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、单取代的氨基、二取代的氨基、酰氧基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷基羧酰胺基(alkylcarboxamido)、取代的烷基羧酰胺基、二烷基羧酰胺基、取代的二烷基羧酰胺基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、硫代烷基、硫代卤烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、杂环基、或取代的杂环基团，其中这些术语在本文它处已定义。包含杂原子的有机基团的少数非限制性例子包括烷氧基、三氟甲氧基、乙酰氧基、二甲基氨基等。
除非另有说明，如本文所用的术语“烷基”指饱和的、一价直链或支链的烃链。烷基基团可以是未取代的或被一或多个适当的取代基取代。
如本文所用，取代的和未取代的“卤代烷基”表示至少有一个氢原子被一个或多个卤原子取代的烷基单元，例如，三氟甲基、1,2-二氯乙基和3,3,3-三氟丙基。
除非另有说明，无论单用或作为取代基的一部分，本文所用的术语“环烷基”是指任何饱和的环体系，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。环烷基可以是单环、稠环或双环、如萘烷基、降冰片烷基、金刚烷基，等。
除非另有说明，如本文所用，无论单用或作为取代基的一部分，术语“部分不饱和的碳环”是指任何部分不饱和的环系统，其中，所述碳环含有至少一个不饱和键，例如环戊烯基，环己烯基，环庚烯基，等。
任选取代的，即，取代和未取代的、直链、支链或环状烷基单元包括了下列非限制性例子：甲基(C1)、乙基(C2)、正-丙基(C3)、异丙基(C3)、环丙基(C3)、正-丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、叔丁基(C4)、环丁基(C4)、环戊基(C5)、环己基(C6)等；而取代的直链、支链或环状烷基的非限制性例子包括羟甲基(C1)、氯甲基(C1)、三氟甲基(C1)、氨基甲基(C1)、1-氯乙基(C2)、2-羟乙基(C2)、1,2-二氟乙基(C2)、2,2,2-三氟乙基(C3)、3-羧丙基(C3)、2,3-二羟基丁基(C4)等。
取代和未取代的直链、支链或环状的烯基包括乙烯基(C2)、3-丙烯基(C3)、1-丙烯基(或2-甲基乙烯基)(C3)、异丙烯基(或2-甲基乙烯-2-基)(C3)、丁烯-4-基(C4)等，取代的直链或支链烯基等。非限制性例子包括2-氯乙烯基(C2)、4-羟基丁烯-1-基(C4)、7-羟基-7-甲基辛-4-烯-2-基(C9)、7-羟基-7-甲基辛-3,5-二烯-2-基(C9)等。
取代和未取代的直链或支链炔基包括乙炔基(C2)、丙-2-炔基(或炔丙基)(C3)、丙炔-1-基(C3)和2-甲基-己-4-炔-1-基(C7)；取代的直链或支链炔基的非限制性例子包括5-羟基-5-甲基己-3-炔基(C7)、6-羟基-6-甲基庚-3-炔-2-基(C8)、5-羟基-5-乙基辛-3-炔基(C9)等。
如本文所用，术语“杂环”应指含有C原子和至少一个选自O、N或S的杂原子，任选含有一个或多个独立选自O、N或S的额外杂原子的任何饱和或部分不饱和的环结构。环可以是单环、稠环或双环。单环或双环的杂环可连接在环的任何杂原子或碳原子上，从而得到稳定的结构。合适的单环或双环杂环的实例包括但不限于：吡咯啉基、吡咯烷基、二氧戊环基(dioxalanyl)、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、二噁烷基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、三噻烷基、二氢吲哚基、色烯基、3,4-亚甲二氧苯基、2,3-二氢苯并呋喃基等。
除非另有说明，本文所用的术语“烷氧基”表示具有通式-OR100的单元，其中R100是如上所定义的烷基、烯基或炔基单元，例如甲氧基、甲氧基甲基、甲氧基甲基。烷氧基的其它例子包括但不限于：乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等。烷氧基基团可以是未取代的或被一或多个适当的取代基取代。
除非另有说明，如本文所用，术语“芳基”在单用或与其他术语组合(例如，芳氧基，芳硫基，芳基烷基)时，表示环状有机单元，其包含至少一个苯环的具有共轭的和芳族的六元环，非限制性例子包括苯基(C6)、亚萘-1-基(C10)、亚萘-2-基(C10)。芳环可以有一个或多个氢原子被另一有机或无机基团取代。取代的芳基环的非限制性例子包括：4-氟苯基(C6)、2-羟基苯基(C6)、3-甲基苯基(C6)、2-氨基-4-氟苯基(C6)、2-(N,N-二乙基氨基)苯基(C6)、2-氰基苯基(C6)、2,6-二-叔-丁基苯基(C6)、3-甲氧基苯基(C6)、8-羟基亚萘-2-基(C10)、4,5-二甲氧基亚萘-1-基(C10)和6-氰基亚萘-1-基(C10)。
除非另外说明，如本文所用，“芳烷基”指用芳基，如苯基、萘基等取代的任何低级烷基，例如苄基、苯乙基、苯丙基、萘基甲基等。
在本发明说明书的通篇中，具有“噻吩-2-基和噻吩-3-基”写法的术语用来描述分别具有下式的杂芳基单元：
而在本文化合物的命名中，这些部分的化学命名法一般是分别写为“噻吩-2-基和噻吩-3-基”。当描述这些环是构成本发明化合物的单元或部分时，本文利用术语“噻吩-2-基和噻吩-3-基”仅是为了使普通技术人员明确本文提到的是哪些环。
除非另有说明，无论单用或作为取代基的一部分，本文所用的术语“杂芳基”指任何5至10元的单环或双环的芳环结构，其含有碳原子和至少一个选自O、N或S的杂原子，任选含有1至4个独立选自O、N或S的额外杂原子。所述的杂芳基可连接在环的任何杂原子或碳原子，从而得到稳定的结构上。合适的杂芳基的例子包括但不限于：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、呋咱基、中氮茚基、吲哚基、异二氢氮茚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、噌啉基、2,3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,5-二氮杂萘基、蝶啶基等。
以下为本发明杂环的非限制性例子：
以及
除非另有说明，本文所用的术语“苯并稠合的杂芳基”应指双环的环结构，其中，所述环之一是苯基，另一个是5至6元杂芳基。苯并稠合的杂芳基是杂芳基的子集。合适的例子包括但不限于，吲哚基、异氮茚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、吲唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、2,3-二氮杂萘基、喹唑啉基、蝶啶等。
除非另有说明，本文所用的术语“苯并稠合的环烷基”应指双环的环结构，其中，所述环之一是苯基，另一个是3至8元环烷基。苯并稠合的环烷基是环烷基的子集，其中所述的环烷基还包括杂环烷基。合适的例子包括但不限于，1,2,3,4-四氢萘基，6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯基，5,6,7,8,9,10-六氢-苯并环辛烯基，1,3-苯并二氧杂环戊烯基(也称为3,4-亚甲基二氧基苯基)，吲哚基，3,4-亚乙基二氧基苯基，苯并四氢呋喃基，苯并四氢吡喃基，苯并二氢噻吩基等。
如本文进一步描述的，可用一个或多个取代基任选取代所有的上述芳基，杂芳基，环烷基或杂环基的氢原子。
当一个特定的基团是“取代的”，则该基团可以具有一个或多个取代基，优选1至5个，更优选1至3个，最优选1至2个独立选自取代基列表的取代基。
对于取代基，术语“独立”是指可能有一个以上取代基时，这样的取代基可以彼此相同或不同。
如本文所用，术语“卤素”是指氟，氯，溴，或碘。相应地，术语“卤代”是指氟代，氯代，溴代和碘代。
如本文所用，化合物的名称应涵盖该化合物所有可能存在的异构体形式(例如，光学异构体，对映体，非对映异构体，外消旋体或外消旋混合物)，酯，前药，代谢物形式或药学上可接受的盐。
在本领域的技术人员将认识到，本发明实施方式的化合物在其结构中可具有一个或多个不对称碳原子。本发明在其范围内应包括化合物的立体化学纯的异构体形式以及它们的外消旋体。立体化学纯的异构体形式可以通过应用现有技术公知的方式获得。非对映异构体可以通过物理分离方法，如分级结晶和层析技术分离，而对映体可以由选择性结晶非对映异构体与光学活性的酸或碱的盐，或通过手性层析法彼此分离。纯立体异构体也可以从适当的立体化学纯的起始原料合成制备，或通过立体选择性反应制备。
本发明的一些化合物可以具有顺式异构体和反式异构体。此外，如果本发明化合物的制备方法产生立体异构体的混合物，可以通过常规技术，例如制备层析法分离这些异构体。可将这些化合物制备为单一的立体异构体或外消旋形式，例如一些可能的立体异构体的混合物。非外消旋体形式可以通过合成或拆分得到。例如，可通过标准技术，如通过成盐形成非对映异构体对将所述化合物拆分成它们的组分对映体。也还可以通过共价键连接到手性辅助剂，然后通过层析分离和/或晶体学分离，再除去该手性辅助剂来拆分所述化合物。或者，可采用手性层析法分离所述化合物。本发明的范围本质上应覆盖所有这些异构体或立体异构体，以及顺式和反式异构体的混合物，非对映异构体和对映异构体的混合物，以及外消旋混合物(旋光异构体)。
如本文所用，短语“药学上可接受的盐”是指能安全和有效地局部用于哺乳动物并具有所需生物活性的感兴趣化合物的那些盐。药学上可接受的盐包括特定化合物中存在的酸性或碱性基团的盐。药学上可接受的酸加成盐包括但不限于，盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸酯、柠檬酸盐、酒石酸盐、丙酸盐、丁酸盐、丙酮酸盐、草酸盐、丙二酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸酯(gentisinate)、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、蔗糖、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸、对甲苯磺酸盐和巴莫酸盐(即，1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸))。在本发明中所使用的某些化合物可以与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。合适的碱盐包括但不限于，铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌、铋，以及二乙醇胺盐。药学上可接受的盐的综述可见通过引用纳入本文的BERGE等，66J.PHARM.SCI.1-19(1977)。
如本文所用，术语“保护基”指保护化合物制备的任何过程中任何有关分子上敏感或反应活性基团(例如羟基，氨基，硫基，氧基或羧基)的必需和/或所需的手段。常规的保护基团是本领域熟练技术人员已知的，如在《有机化学中的保护基团》(Protective Groups inOrganic Chemistry)，J.F.W.McOmie编，普莱纳姆出版社(Plenum Press)，1973;和T.W.Greene和P.G.M.Wuts，《有机合成中的保护基团》(Protective Groups in Organic Synthesis)，约翰威利父子公司(JohnWiley ＆ Sons)，1991。鉴于本发明，可用本领域已知的方法，在合适的后续阶段除去保护基团。
如本文所用，术语“氨基酸的支链”指连接于氨基酸的α-碳原子上的任意一组连接的原子。侧链可以是非极性、不带电荷的极性或带电荷的极性。可用于本发明中的侧链的例子包括本领域技术人员已知，可以从生物化学教材中找到的与20种常见α-氨基酸结合的那些侧链，如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸和组氨酸中的侧链。可用于本发明的侧链包括结合于其它氨基酸的那些，例如在蛋白质和非蛋白质化合物中少量发现的那些。这些其他的氨基酸可以通过使用本领域已知的方法对常见氨基酸进行改性得到。可用于本发明的侧链也包括结合于氨基酸类似物的侧链。
实施本发明可以意识到几个优点，其中的一些在本文中公开作为非限制性优点。首先，本文公开的化合物可以施用于病原体，如病毒感染之前或之后的对象。业已发现，公开的化合物都可以至少部分抑制靶细胞结合病毒粒子，以及在感染发生后至少部分抑制病毒的复制。其次，所公开的化合物对于病毒粒子的作用是不可逆的，因而稀释与病毒粒子结合的所公开化合物并不会降低化合物对流感或HIV感染的效力。第三，本文公开的化合物可以在低浓度下(例如，低至0.4nM)施用。第四，本文公开的化合物易于合成，因此适合被广泛使用。据信，更多的优点将通过实施本发明而意识到。
化合物
本发明的第一方面涉及具有下式所示结构的化合物：
或其光学异构体，对映异构体，非对映异构体，外消旋体，或其药学上可接受的盐，
其中，
R1是任选取代的具有3至20个碳原子的环烷基;
Z为S或NH;
Y为O或S;
R5选自下组：
(1)被除任选取代的芳基或杂芳基外的取代基任选取代的苯基;
(2)被除任选取代的芳基或杂芳基外的取代基任选取代的苯基;
(3)任选取代的杂环;和
(4)如下式所示结构的部分：
式中，
W选自以下构成的组：直接的键、O、S、NH、CH2以及具有1至4个碳原子和选自O，N或S的最多2个杂原子的连接单元，其中NH、CH2和所述连接单元各自任选被烷基或芳基取代
X1和X2之一是未取代的，选自CH、O、S和N组成的组，
X1和X2中的另一个是连接到取代基R2的C，且R2是H或A-B，
其中，
A是具有1至10个碳原子的任选取代的烷基、烯基或炔基，或任选取代的芳基；且
B选自下组：烷氧基、氢、羟基、酸酯、羧基、胺、酰胺、醚、氨基酸衍生物、α-羟基酸、胍基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环;
X3选自C或N；且
R3选自下组：H、卤素、氨基酸衍生物、酸酯、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环，
前提是：
当R5具有通式1a，W为O，X1和X2都是CH，X3是C，且R3是卤素时，R1是任选取代的稠合或双环的环烷基环；且
当R5具有通式1a，W为S或O，X1和X2都是CH，X3是C，且R3是取代的芳基时，R3至少被一种选自下组的取代基取代：氨基酸衍生物、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环。
在本发明的一个实施方式中，式(Ⅰ)的化合物的具有式1a所示的R5，其中X1和X2之一被A-B取代。
在本发明的另一实施方式中，式(I)化合物具有下式：
式中，
W为CH2、S、NH或O，且CH2和NH各自被烷基或芳基任选取代；
R3选自下组：任选取代的芳基、任选取代的杂芳基，以及任选取代的杂环，且R1、X1和X2各自具有如式(Ⅰ)相同的含义，且X1和X2之一被A-B取代。
在本发明的具体实施方式中，式(II)化合物中，X1和X2之一是CH、O、S或N，X1和X2中的另一个为连接于取代基R2的C，且R2具有下式：
式中，A1、B1、C1、D1、E1各自独立选自N、NH、S、O、CH或CH2，NH、CH和CH2各自独立地被任选取代，且A1B1C1D1E1N环任选地含有一个或多个双键。
在本发明的一个实施方式中，在具有式2a所示R2的上述式(II)化合物中：
W为O，S或任选取代的NH;
X1和X2之一是CH，且X1和X2中的另一个是C-R2;
A是任选取代的具有1至10个碳原子的烷基;
X3为C;
R1是任选取代的稠合或双环的环烷基环，
R3是任选取代的芳基或杂芳基。
具有式2a所示R2的其他示例性式(II)化合物包括但不限于：
式中，X和Z各自独立选自CH、O、S、N或N(R)(R是烷基或芳基)，A选自C1-C10未取代的或取代的烷基或芳基链，A1、B1、C1、D1、E1各自独立选自N、N(R)、S、O、CH或CH2，Ar选自取代或未取代的芳基或杂芳基环。
在本发明的另一个实施方式中，式(I)化合物中，R5具有式1a，且R3是苯并吡喃基或喹啉基，包括但并不限于具有下式的部分：
式中，
n为0-3的整数，且
R4独立选自下组：烷氧基、卤素、羟基、酰胺、硫基、硝基、氰基、烷基、醇、胺、
氨基酸衍生物、羧基、酸酯、α-羟基酸、醚、胍基、任选取代的芳基、任选取代的
杂芳基、任选取代的环烷基以及任选取代的杂环。在本发明的一个实施方式中，在式(I)化合物中，具有如式1a所示R5，且R3是苯并吡喃基或喹啉基，例如本文所述的那些：
W为O、S或任选取代的NH;
X1和X2均为CH;
X3为C;
Y为S;
Z为S;且
R1是任选取代的稠合或双环的环烷基环。R3为苯并吡喃基或喹啉基的其他示例性式(I)化合物包括但不限于，具有下式的化合物：
式中，R1、R2和W各自具有和通式(Ⅰ)中相同的含义，优选的W是CH2、S、NH或O，且个CH2和NH各自被烷基或芳基任选取代，
n为0-3的整数，且
R4独立地选自下组：烷氧基、卤素、羟基、酰胺、硫基、硝基、氰基、烷基、醇、胺、氨基酸衍生物、羧基、酸酯、α-羟基酸、醚、胍基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基以及任选取代的杂环。
在本发明的具体实施方式中，式(II)(c)(1)的说明性化合物具有下式：
式中R1、R4以及n各自具有如式(II)(c)(1)中相同的含义。
式(II)(c)(1)的示例性化合物包括但不限于，如表1中类型-3a下列出的化合物以及表3的附加化合物。
在本发明的另一具体实施方式中，式(II)(c)(2)的示例性化合物具有下式：
式(II)(c)(2)的示例性化合物包括但不限于，如表1中类型-3b下列出的化合物以及表3的附加化合物。
在本发明的另一实施方式中，式(I)化合物具有下式：
式中，R1、R2、R3各自具有如式(I)中相同的意义，W为O，S或任选取代的NH。
在本发明的一个实施方式中，式(III)中的R2为H。
示例性的式(III)化合物包括但不限于具有下式的化合物：
式中，
n为1-3的整数；且
R4独立选自下组：烷氧基、卤素、羟基、酰胺、硫基、硝基、氰基、烷基、醇、胺、氨基酸衍生物、羧基、酸酯、α-羟基酸、醚、胍基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环。
较佳地，当n是1，W是O或S时，则R4选自下组：氨基酸衍生物、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环。
在本发明的具体实施方式中，式III(a)的示例性化合物具有下式：
式中，R1、R4以及n各自具有如式III(a)中相同的含义。
一些示范性的式III(a)化合物在表1中类型-1下列出。
在本发明的实施方式中，式III(a)的化合物具有下式：
式中，R1和W各自具有与式III(a)相同的含义，L1是直接的键或具有1至4个碳原子和最多2个选自O、N或S的杂原子的任选取代的连接单元；且R8是氨基酸或其衍生物的侧链。
在本发明的具体实施方式中，式(III)(a)(1)的示例性化合物具有下式：
式中，R1和R8各自具有如式(III)(a)(1)中相同的含义。
示例性的式(III)(a)(1)化合物包括但不限于表1中类型-4下所列的化合物。
按照本发明的实施方式，式(III)中R2为A-B，其中A是具有1至10个碳原子的任选取代的烷基、烯基或炔基，或任选取代的芳基，且B为氢。
按照本发明的另一实施方式，式(III)中R2为A-B，其中A为具有1至10个碳原子的任选取代的烷基、烯基或炔基，或任选取代的芳基，B选自下组：烷氧基、羟基、酸酯、羧基、胺、酰胺、醚、氨基酸衍生物、α-羟基酸、胍基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环。
本发明的实施方式的式(III)化合物包括但不限于具有下式的化合物：
式中，X为O、N或S，且R6为氨基酸或其衍生物的侧链；
且R7是氨基酸或其衍生物的侧链；
式中，吗啉是任选取代的；
式中，哌嗪是任选取代的；
式中，三唑是任选取代的；
式中，芳基是任选取代的;
在式(III)(b)(1)到式(III)(b)(12)的每一个化学式中，R1和W各自具有如式(III)中相同的定义；n为0-3的整数；R4独立地选自下组：烷氧基、卤素、羟基、酰胺、硫基、硝基、氰基、烷基、醇、胺、氨基酸衍生物、羧基、酸酯、α-羟基酸、醚、胍基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基以及任选取代的杂环。
在本发明的具体实施方式中，式(III)(b)(1)的示例性化合物具有下式：
式中，k为1到10的整数，且n、R1和R4中各自的定义都如同式(III)(b)(1)中所述。
示例性的式(III)(b)(1)化合物包括但不限于表1中类型-5下所列的化合物。
在本发明的一个优选例中，式(III)(b)(2)的化合物具有下式：
其中k为1到10的整数，且n、R1和R4中各自的定义都如同式(III)(b)(2)中所述。
示例性的式(III)(b)(2)化合物包括但不限于表1中类型-6下所列的化合物。
在本发明的另一具体实施方式中，式(III)(b)(3)的化合物具有下式：
式中，k为1到10的整数，且n、R1和R4中各自的定义都如同式(III)(b)(3)中所述。
示例性的式(III)(b)(3)化合物包括但不限于如表1中类型-7下所列的化合物。
在本发明的另一具体实施方式中，式(III)(b)(4)的化合物具有下式：
式中，k为1到10的整数，且n、R1、R4和R6中各自的定义都如同式(III)(b)(4)中所述。
示例性的式(III)(b)(4)化合物包括但不限于表1中类型-8下所列的化合物。
在本发明的另一具体实施方式中，式(III)(b)(5)的化合物具有下式：
式中，k为1到10的整数，且n、R1、R4和R7中各自的定义都如同式(III)(b)(5)中所述。
示例性的式(III)(b)(5)化合物包括但不限于表1中类型-9下所列的化合物。
在本发明的另一具体实施方式中，式(III)(b)(6)的化合物具有下式：
式中，k为1到10的整数，且n、R1和R4中各自的定义都如同式(III)(b)(6)中所述。
示例性的式(III)(b)(6)化合物包括但不限于表1中类型-10下所列的化合物。
在本发明的另一具体实施方式中，式(III)(b)(7)的化合物具有下式：
式中，k为1到10的整数，且n、R1和R4中各自的定义都如同式(III)(b)(7)中所述。
示例性的式(III)(b)(7)化合物包括但不限于表1中类型-11下所列的化合物。
在本发明的另一具体实施方式中，式(III)(b)(8)的化合物具有下式：
式中，k为1到10的整数，m为0到2的整数，R5是取代基，例如独立选自如本文所述的用于R4的取代基组的取代基；且n、R1和R4中各自的定义都如同式(III)(b)(8)中所述。
示例性的式(III)(b)(8)化合物包括但不限于表1中类型-13下所列的化合物。
在本发明的另一具体实施方式中，式(III)(b)(9)的化合物具有下式：
式中，k为1到10的整数，且n、R1和R4中各自的定义都如同式(III)(b)(9)中所述。
示例性的式(III)(b)(9)化合物包括但不限于表1中类型-12下所列的化合物。
在本发明的另一具体实施方式中，式(III)(b)(10)的化合物具有下式：
式中，k为1到10的整数，且n、R1和R4中各自的定义都如同式(III)(b)(10)中所述。
示例性的式(III)(b)(10)化合物包括但不限于表1中类型-14下所列的化合物。
示例性的式(III)(b)(11)和式(III)(b)(12)化合物包括但不限于表3中所列的化合物。
在本发明的另一实施方式中，式(I)化合物具有下式：
(i)
式中，X为O，S或任选取代的NH;
(ii)
式中，X为O，S或任选取代的NH;
(iii)
(iv)
(v)
式中，W为O，S或任选取代的NH;或
(vi)
在式(IV)(1)到式(IV)(6)的各结构式中，其中，
R1是任选取代的稠合或双环的环烷基环，
n为0-3的整数；且
R4独立选自下组：烷氧基、卤素、羟基、酰胺、硫基、硝基、氰基、烷基、醇、胺、氨基酸衍生物、羧基、酸酯、α-羟基酸、醚、胍基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环，
前提是：
在式(IV)(5)与(IV)(6)中，R4不是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
在本发明的具体实施方式中，式(IV)(5)的化合物具有下式：
示例性的式(IV)(1)到式(IV)(6)化合物包括但不限于表1中类型-15和类型-16下所列的化合物。
更多的本发明的示例性化合物在表3中同样被列出。
合成方法
本发明实施方式的化合物可以以任意数量的过程制备，如下文通用描述的以及下文的示例性化合物具体阐述的那样。
第1类化合物的合成：基本方法
第I类
此类化合物按照如下的合成路线制备。
化合物3-N-环烷基-2-硫代噻唑烷-4-酮(I)可通过如下基本流程合成。在-78°C下，2分钟内，往PPh3(6.3g，24mmol)的THF(150mL)溶液中加入DIAD(5.2g，24mmol)，所得混合物在相同温度下搅拌10分钟。在-78°C下加入环烷基醇，然后所得混合物搅拌10分钟。在-78°C下往该溶液中加入饶丹宁(2.7g，20mmol)，所得混合物在-78°C下搅拌10分钟，然后升温至室温并搅拌过夜。加入水(30ml)使反应终止，过滤所得固体。水相用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取，合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂后，粗产物通过硅胶快速柱层析法纯化(乙酸乙酯-己烷)得到所需的产品。
化合物5-取代的芳基呋喃-2-基羧醛(II)可以由以下的一般流程合成。室温下，向5-溴呋喃-2-羧醛(1.5g，8.6mmol)、芳基硼酸(9.0mmol)的甲苯(30mL)、乙醇(15mL)和饱和Na2CO3溶液(30mL)的混合溶剂的溶液中加入Pd(PPh3)4(104mg，0.09mmol)，将反应混合物在回流条件下搅拌10小时。冷却至室温后，将反应混合物浓缩，残余物用CH2Cl2(3x50mL)萃取。合并的有机相首先用食盐水(2x 10mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。除去溶剂后，将残余物通过硅胶快速层析(CH2Cl2)纯化，得到所需的产品。
(Z)-3-环烷基-5-((5-芳基呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮(III)可通过以下通用流程合成。室温下，向3-N-环烷基-2-硫代噻唑烷-4-酮(I)(0.5mmol)和5-取代的芳基呋喃-2-基羧醛(II)(0.5mmol)的EtOH(5mL)溶液中加入无水哌啶(43mg，0.5mmol)，将混合物回流16小时。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(3x 10mL)洗涤有机相，然后用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，并将残余物用乙酸乙酯-己烷重结晶或通过硅胶快速层析法(CH2Cl2)提纯，得到所需的产品，如下所示。
(Z)-3-(金刚烷-2-基)-5-[(3',4',5'-三甲氧基苯基)呋喃-2-基)亚甲基]-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.38(s,1H),7.03(s,1H),6.90(d,J=3.6,1H),6.78(d,J=3.6,1H),5.15(s,1H),3.99(s,6H),3.92(s,3H),2.52-2.51(m,2H),2.44(s,1H),2.01-1.89(m,6H),1.81(s,1H),1.73(d,J=12.6,1H),1.57(s,2H).HRMS(ESI):512.1558(M+H).
(Z)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-[(3',4',5'-三甲氧基苯基)呋喃-2-基)亚甲基]-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.36(s,1H),7.03(m,1H),6.91(d,J=3.9,1H),6.79(d,J=3.6,1H),4.96(dd,J=6.0,3.6,1H),3.99(s,6H),3.91(s,3H),2.57(s,1H),2.47(s,1H),2.25-2.24(m,2H),1.83-1.81(m,1H),1.62-1.61(m,5H),1.28-1.27(m,4H).HRMS(ESI):472.1243(M+H).
(Z)-3-(金刚烷-2-基)-5-[(4'-羧基苯基)呋喃-2-基)亚甲基]-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.06(d,J=8.1,2H),7.89(d,J=8.1,2H),7.57(s,1H),7.43(d,J=3.6,1H),7.34(d,J=3.9,1H),5.04(s,1H),2.98(s,6H),2.94-2.48(s,3H),2.38(s,2H),1.74(s,2H).HRMS(ESI):466.1145(M+H).
(Z)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-[(4'-羧基苯基)呋喃-2-基)亚甲基]-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.04(d,J=5.4,2H),7.87-7.85(m,3H),7.56(s,1H),7.41(d,J=3.9,1H),7.36(d,J=3.6,1H),4.86(t,J=6.0,1H),2.57(s,1H),2.47(s,1H),2.25-2.24(m,2H),1.83-1.81(m,1H),1.62-1.61(m,5H),1.28-1.27(m,4H).HRMS(ESI):426.081(M+H).
(Z)-3-(金刚烷-2-基)-5-[(3',5'-二羟基苯基)呋喃-2-基)亚甲基]-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):9.66(s,1H),7.54(s,1H),7.29(d,J=3.9,1H),7.14(d,J=3.9,1H),6.71(d,J=2.1,2H),6.29(d,J=2.1,1H),5.06(s,1H),2.44(s,2H),1.89(s,5H),1.75(s,2H),1.65(d,J=12.0,2H).
(Z)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-[(4'-羟基-3',5'-二甲氧基苯基)呋喃-2-基)亚甲基]-2-硫代-噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):9.05(s,1H),7.51(d,J=1.8,1H),7.30(s,1H),7.22(s,1H),7.13(s,2H),4.85(t,J=7.2,1H),3.87(s,6H),2.38(s,1H),2.30(m,1H),2.22(d,J=8.4,1H),1.69(t,J=10.8,1H),1.53(d,J=5.4,2H),1.23(m,4H).HRMS(ESI):458.1084(M+H).
(Z)-3-(金刚烷-2-基)-5-[(4'-羟基-3',5'-二甲氧基苯基)呋喃-2-基)亚甲基]-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.51(s,1H),7.28(d,J=3.6,1H),7.18(d,J=3.6,1H),7.11(s,2H),5.03(s,1H),3.86(s,6H),2.63(t,J=4.5,4H),2.43(s,3H),2.38(s,1H),1.88(s,5H),1.74(s,2H),1.64(d,J=12.9,2H),1.39(m,6H).
(Z)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-[(4'-甲氧基苯基)呋喃-2-基)亚甲基]-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.73(m,2H),7.34(s,1H),7.01(m,2H),6.90(d,J=3.6,1H),6.72(d,J=3.6,1H),4.97(dd,J=6.0,3.6,1H),3.88(s,3H),2.56(s,1H),2.47(s,1H),2.36(m,2H),1.80(m,1H),1.36(t,J=10.8,1H),1.24(t,J=6.9,2H).HRMS(ESI):412.1028(M+H).
(Z)-3-(金刚烷-2-基)-5-[(4'-甲氧基苯基)呋喃-2-基)亚甲基]-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.74(m,2H),7.37(s,1H),7.02(m,2H),6.89(d,J=2.7,1H),6.72(d,J=3.6,1H),5.17(s,1H),3.89(s,3H),2.51(s,2H),2.45(s,1H),1.96(m,6H),1.81(s,2H),1.73(d,J=12.3,2H).HRMS(ESI):452.1345(M+H).
(Z)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-[(3'-羟基-4'-甲氧基苯基)呋喃-2-基)亚甲基]-2-硫代噻唑烷基-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.39(d,J=2.1,1H),7.36(m,1H),7.30(d,J=2.1,1H),6.97(d,J=8.4,2H),6.90(d,J=3.6,1H),6.72(d,J=3.6,1H),5.73(s,1H),4.98(dd,J=6.0,3.6,1H),3.97(s,3H),2.56(s,1H),2.47(s,1H),2.36(m,2H),1.78(m,1H),1.37(m,1H),1.26(m,2H).
(Z)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-[(4'-氨基苯基)呋喃-2-基)亚甲基]-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.52(d,J=8.7,2H),7.45(s,1H),7.28(d,J=3.6,1H),6.95(d,J=3.6,1H),6.67(d,J=8.7,2H),5.80(s,2H),4.86(dd,J=6.0,3.6,1H),2.50(s,1H),2.48(m,2H),1.68(t,J=10.5,1H),1.52(m,2H),1.22(m,3H).
(Z)-3-(金刚烷-2-基)-5-[(4'-氨基苯基)呋喃-2-基)亚甲基]-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.53(d,J=8.7,2H),7.48(s,1H),7.28(d,J=3.9,1H),6.95(d,J=3.9,1H),6.66(d,J=8.4,2H),5.79(s,2H),5.06(s,1H),2.43(s,4H),2.43(s,4H),1.89(s,6H),1.74(s,2H),1.64(d,J=9.3,2H),1.21(m,2H).
5-(5-((Z)-(3-金刚烷-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基(ylidene))甲基)呋喃-2-基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):8.19(d,J=2.1,1H),7.94(m,1H),7.38(s,1H),7.13(d,J=8.7,1H),6.90(d,J=3.9,1H),6.79(d,J=3.6,1H),5.16(s,1H),3.99(s,3H),3.97(s,3H),2.52(s,3H),2.45(s,1H),1.99(m,6H),1.81(s,2H),1.73(d,J=9.3,2H).
5-(5-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)-甲基)呋喃-2-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):8.19(d,J=2.4,1H),7.95(m,1H),7.35(s,1H),7.12(d,J=9.0,1H),6.90(d,J=3.6,1H),6.79(d,J=3.6,1H),4.96(dd,J=6.0,3.6,1H),3.99(s,3H),2.56(s,1H),2.47(s,1H),2.38(m,2H),1.80(m,1H),1.38(m,1H),1.26(m,3H).
(Z)-3-(金刚烷-2-基)-5-[(4'-羟基苯基)呋喃-2-基)亚甲基]-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):10.06(s,1H),7.69(d,J=8.1,2H),7.54(d,J=5.4,1H),7.31(d,J=3.7,1H),6.94(d,J=8.4,2H),5.06(s,1H),2.50-2.40(m,4H),1.99(s,1H),1.93-1.90(m,6H),1.67-1.62(m,2H).HRMS(ESI):438.1173(M+H).
(Z)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-[(4'-三甲氧基苯基)呋喃-2-基)亚甲基]-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.61(d,J=8.4,2H),7.30(s,1H),7.03(d,J=8.7,2H),6.86(d,J=3.9,1H),6.63(d,J=3.6,1H),4.95(dd,J=6.3,3.6,1H),3.14(s,5H),2.54(s,1H),2.46(s,1H),2.37(m,3H),1.79(m,6H),1.28(m,6H).
(Z)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-[(3'-羟基-5'-甲氧基苯基)呋喃-2-基)亚甲基]-2-硫代噻唑烷基-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):9.92(s,1H),7.54(s,1H),7.29(dd,J=6.0,2.4,2H),6.87(s,2H),6..40(d,J=2.1,1H),4.86(dd,J=5.8,2.4,1H),3.78(s,3H),2.38(s,1H),2.29-2.23(m,3H),2.01-1.97(m,2H),1.70-1.64(m,2H),1.56-1.52(m,2H),1.33-1.28(m,6H).HRMS(ESI):429.0999(M+H).
(Z)-3-(金刚烷-2-基)-5-[(3'-羟基-5'-甲氧基苯基)呋喃-2-基)亚甲基]-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):9.91(s,1H),7.55(s,1H),7.28(dd,J=6.3,3.9,2H),6.86(d,J=1.5,2H),6.40(t,J=2.1,1H),5.05(s,1H),3.78(s,3H),2.44(s,2H),2.36(s,1H),1.89-1.81(m,5H),1.76(s,2H),1.78-1.76(m,2H).
(Z)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-[(3',5'-二甲氧基苯基)呋喃-2-基)亚甲基]-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(500MHz,CDCl3):7.36(s,1H),6.94(d,J=2.2,2H),6.89(d,J=3.6,1H),6.83(d,J=3.6,1H),6.50(t,J=2.1,1H),4.96(dd,J=8.4,6.2,1H),3.89(s,6H),2.56(s,1H),2.46(s,1H),2.40-2.32(m,1H),2.30(d,J=9.7,1H),1.79(t,J=11.0,1H),1.66-1.50(m,2H),1.42-1.20(m,3H).
(Z)-3-(金刚烷-2-基)-5-((5-(3,5-二甲氧基苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.38(s,1H),6.94(s,2H),6.88(d,J=1.8,1H),6.82(d,J=3.6,1H),6.49(s,1H),5.15(s,1H),3.89(s,6H),2.47(d,J=22,4H),1.99(s,8H),1.75(m,7H),1.26(s,6H).
2-(5-(5-((Z)-(3-金刚烷-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)呋喃-2-基)-2-甲氧基-苯氧基)乙酸乙酯:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.42(m,1H),7.36(s,1H),7.24(d,J=1.8,1H),7.02(d,J=8.7,1H),6.88(d,J=2.1,1H),6.70(d,J=3.6,1H),5.16(s,1H),4.80(s,2H),4.31(m,2H),3.96(s,3H),2.51(s,3H),2.44(s,1H),1.99(m,7H),1.81(s,2H),1.73(d,J=12.6,2H),1.31(t,J=7.2,3H).HRMS(ESI):554.1672(M+H).
2-(5-(5-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)呋喃-2-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酸乙酯:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.45(m,1H),7.32(s,1H),7.22(d,J=2.1,1H),7.00(d,J=8.4,1H),6.88(d,J=3.6,1H),6.69(d,J=3.6,1H),4.96(dd,J=6.0,2.1,1H),4.79(s,2H),4.31(m,2H),3.95(s,3H),2.55(s,1H),2.46(s,1H),2.36(m,2H),1.78(t,J=10.2,1H),1.67(s,1H),1.59(d,J=6.0,2H),1.38(m,2H),1.28(m,3H).HRMS(ESI):514.1352(M+H).
(Z)-3-(金刚烷-2-基)-5-[(3'-羟基-4'-甲氧基苯基)呋喃-2-基)亚甲基]-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.36(m,2H),7.30(s,1H),6.96(d,J=8.4,1H),6.89(s,1H),6.71(s,1H),5.16(s,1H),3.97(s,3H),2.48(m,6H),1.99(s,8H),1.81(s,2H),1.73(d,J=12.6,4H).
(Z)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-[(4'-羟基-3'-甲氧基苯基)呋喃-2-基)亚甲基]-2-硫代噻唑烷基-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.36(d,J=8.4,1H),7.35(s,1H),7.30(d,J=2.0,1H),6.97(d,J=8.4,1H),6.89(d,J=3.5,1H),6.71(d,J=3.5,1H),5.75(s,1H),4.98(t,J=7.5,1H),3.97(s,3H),2.56(s,1H),2.46(s,1H),2.37(m,1H),2.31(d,J=4.5,2H),1.79(t,J=10.4,1H),1.39(t,J=9.0,1H),1.32(m,4H).HRMS(ESI):428.0982(M+H).
(Z)-3-(金刚烷-2-基)-5-[(3',4'-二甲氧基-5'-(甲氧基甲氧基)苯基)呋喃-2-基)亚甲基]-2-硫代-噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.35(s,1H),7.28(d,J=1.8,1H),7.07(d,J=2.1,1H),6.89(d,J=3.3,1H),6.78(d,J=3.6,1H),5.30(s,2H),4.96(dd,J=6.0,3.6,1H),4.00(s,3H),3.93(s,3H),3.60(s,3H),2.55(s,1H),2.46(s,1H),1.81(t,J=1.5,1H),1.35(m,1H),1.28(m,2H).HRMS(ESI):542.1669(M+H).
(Z)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-[(3'-甲氧基-4',5'-二(甲氧基甲氧基)苯基)呋喃-2-基)亚甲基]-2-硫代噻唑烷-4-酮(1000051778):
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.53(s,1H),7.29(d,J=1.5,1H),7.08(d,J=2.1,1H),6.89(d,J=3.9,1H),6.78(d,J=3.6,1H),5.29(s,2H),5.20(s,2H),4.96(dd,J=6.3,3.6,1H),3.98(s,3H),3.63(s,3H),3.59(s,3H),2.55(s,1H),2.49(s,1H),2.32(m,3H),1.78(t,J=11.2,1H),1.32(m,5H).
(Z)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-[(3',4'-二甲氧基-5'-(甲氧基甲氧基)苯基)呋喃-2-基)亚甲基]-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.38(s,1H),7.29(d,J=2.1,1H),7.07(d,J=1.8,1H),6.88(d,J=3.6,1H),6.78(d,J=3.9,1H),5.31(s,2H),4.83(s,1H),4.00(s,3H),3.93(s,3H),3.60(s,3H),2.48(m,3H),1.98(m,6H),1.80(s,2H),1.73(d,J=12.6,2H).HRMS(ESI):502.1776(M+H).
(Z)-3-(金刚烷-2-基)-5-[(3'-甲氧基-4',5'-二(甲氧基甲氧基)苯基)呋喃-2-基)亚甲基]-2-硫代-噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.37(s,1H),7.29(d,J=1.8,1H),7.07(d,J=1.8,1H),6.88(d,J=3.6,1H),6.78(d,J=3.9,1H),5.29(s,2H),5.20(s,2H),5.15(s,1H),3.99(s,3H),3.64(s,3H),3.60(s,3H),2.51(m,3H),2.44(s,1H),1.96(m,6H),1.80(s,2H),1.73(d,J=12.3,2H),1.63(s,2H).
2-(5-(5-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)呋喃-2-基)-2,3-二甲氧基苯氧基)乙酸乙酯:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.35(s,1H),7.07(d,J=1.8,1H),6.94(d,J=1.8,1H),6.90(d,J=3.6,1H),6.94(d,J=3.9,1H),4.96(dd,J=6.3,3.6,1H),4.30(m,3H),4.00(s,3H),3.96(s,3H),2.55(s,1H),2.33(m,2H),1.80(m,1H),1.39(m,3H),1.31(t,J=7.2,3H).HRMS(ESI):544.1452(M+H).
2-(5-(5-((Z)-(3-(金刚烷-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)呋喃-2-基)-2,3-二甲氧基苯氧基)乙酸乙酯:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.36(s,1H),7.06(s,1H),6.93(s,1H),6.87(d,J=3.6,1H),6.73(d,J=3.6,1H),5.14(s,1H),4.80(s,2H),4.30(q,J=7.2,2H),3.99(s,3H),3.96(s,3H),2.48(m,4H),1.95(m,6H),1.80(s,1H),1.74(s,1H),1.68(d,J=10.5,2H),1.31(m,3H).
5-(5-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)呋喃-2-基)-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.71(d,J=2.1,1H),7.51(d,J=1.8,1H),7.36(s,1H),6.91(d,J=3.6,1H),6.83(d,J=3.6,1H),4.96(dd,J=6.0,3.6,1H),4.04(s,3H),3.97(s,3H),3.95(s,3H),2.55(s,1H),2.46(s,1H),2.31(m,2H),1.78(m,1H),1.28(m,3H).
5-(5-((Z)-(3-(金刚烷-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)呋喃-2-基)-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.71(d,J=2.1,1H),7.52(d,J=1.8,1H),7.38(s,2H),6.87(s,1H),6.89(d,J=3.6,1H),6.83(d,J=3.6,1H),5.14(s,1H),4.04(s,3H),3.97(s,2H),3.96(s,3H),2.51(m,4H),1.98(m,6H),1.80(s,1H),1.73(d,J=12.3,2H).HRMS(ESI):540.1501(M+H).
2-(5-(5-((Z)-(3-(金刚烷-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)呋喃-2-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酸:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.46(m,1H),7.36(s,1H),7.24(d,J=2.1,1H),7.01(d,J=8.7,1H),6.88(d,J=3.9,1H),6.70(d,J=3.6,1H),5.15(s,1H),4.80(s,2H),3.95(s,3H),2.50(s,2H),2.44(s,1H),1.95(m,6H),1.80(s,2H),1.72(d,J=12.3,2H).
5-(5-((Z)-(3-(金刚烷-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)呋喃-2-基)-2-甲氧基-苯甲酸:
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.09(d,J=2.1,1H),7.95(dd,J=9.0,2.1,2.4,1H),7.55(s,1H),7.36(d,J=9.0,1H),7.30(dd,J=9.0,3.6,2H),6.68(dd,J=4.2,3.8,1H),5.04(s,1H),4.25(dd,J=3.8,2H),3.88(s,3H),2.99-2.97(m,2H),2.38-2.30(m,2H),2.04(s,1H),1.96-1.92(m,4H).HRMS(ESI):496.1248(M+H).
2-(5-(5-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)呋喃-2-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酸:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.48-7.44(m,1H),7.39(s,1H),7.27(d,J=2.7,1H),7.01(d,J=8.7,1H),6.88(d,J=3.9,1H),6.70(d,J=3.6,1H),5.15(s,1H),4.80(s,2H),3.95(s,3H),2.55(s,1H),2.46(s,1H),2.31(m,2H),1.78(m,1H),1.28(m,3H).
5-(5-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)呋喃-2-基)-2-甲氧基-苯甲酸:
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.15-8.09(m,1H),7.95(dd,J=8.1,3.9,1H),7.58(s,1H),7.40(d,J=8.1,1H),7.34(dd,J=8.0,3.9,2H),6.69(dd,J=6.0,3.9,1H),5.04(s,1H),4.25(dd,J=6.0,3.8,2H),3.90(s,3H),2.55(s,1H),2.46(s,1H),2.31(m,2H),1.78(m,1H),1.28(m,3H).
2-(5-(5-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)呋喃-2-基)-3-甲氧基苯氧基)乙酸:
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):7.54(s,1H),7.38(d,J=3.61H),7.32(d,J=3.6,2H),6.99(d,2H),6.56(t,1H),4.87(t,J=14.4,1H),4.75(s,2H),3.82(s,3H),2.37(m,4H),1.71(s,1H),1.54(m,2H),1.21(m,4H).HRMS(ESI):486.1035(M+H).
2-(5-(5-((Z)-(3-(金刚烷-2-基))-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)呋喃-2-基)-3-甲氧基苯氧基)乙酸:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):13.1(s,1H),7.54(s,1H),7.37(d,J=3.61H),7.29(d,J=3.6,2H),6.99(d,2H),6.56(t,1H),5.03(s,1H),4.76(s,2H),3.82(s,3H),2.43(m,4H),1.88(s,5H),1.62(m,4H).HRMS(ESI):526.1352(M+H).
2-(3-(5-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)呋喃-2-基)-5-甲氧基苯氧基)乙酸叔丁酯:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.35(s,1H),6.98(s,1H),6.90(d,J=3.9,2H),6.81(d,J=3.6,2H),6.50(t,J=4.2,1H),4.98(m,1H),4.61(s,2H),3.88(s,3H),2.55(s,1H),2.46(s,1H),2.35(m,2H),1.83(m,1H),1.41(s,1H),1.29(m,5H).HRMS(ESI):542.1664(M+H).
2-(3-(5-((Z)-(3-(金刚烷-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)呋喃-2-基)-5-甲氧基苯氧基)乙酸叔丁酯:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.37(s,1H),6.98(s,1H),6.90(d,J=3.9,2H),6.81(d,J=3.6,2H),6.50(t,J=4.2,1H),5.14(s,1H),4.61(s,2H),3.88(s,3H),2.51(m,4H),1.98(m,7H),1.81(m,5H),1.41(s,1H),1.26(m,4H).
(Z)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-((5-(4'-甲氧基-2',5'-二甲基苯基))呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.56(s,1H),7.37(s,1H),6.93(d,J=3.6,1H),6.72(s,1H),6.63(d,J=3.6,1H),5.0-4.95(m,1H),3.89(s,3H),2.54(s,3H),2.46(s,1H),2.33(s,1H),2.28(s,3H),1.81-1.75(m,2H),1.39-1.26(m,6H).
(Z)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-((5-(4'-氯苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.76(d,J=8.0,2H),7.50(d,J=9.0,2H),7.42(s,1H),6.93(s,1H),6.90(s,1H),5.17(s,1H),2.50(d,J=18.0,4H),2.15(m,4H),1.79-1.72(m,4H),1.29-1.26(m,3H).
(Z)-3-(金刚烷-2-基)-5-((5-(4'-氯苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.72(d,J=7.8,2H),7.46(d,J=9.0,2H),7.38(s,1H),6.89(s,1H),6.85(s,1H),5.16(s,1H),2.47(d,J=18.0,4H),1.99(s,6H),1.76(m,4H),1.27(s,3H).
(Z)-3-(金刚烷-2-基)-5-((5-(4-溴苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.64-7.62(m,4H),7.38(s,1H),6.88(d,J=10.0,2H),5.16(s,1H),2.48(m,4H),1.99(s,6H),1.79-1.74(m,4H).
(Z)-乙基3-(5-((3-环戊基-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)呋喃-2-基)-2,6-二氟苯甲酸酯:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):8.10(d,J=6.6,1H),7.29(s,1H),6.81(d,J=3.6,1H),6.20(d,J=63.6,1H),6.15-6.10(m,1H),5.71-5.66(m,1H),4.25(q,J=6.9,2H),2.34-2.30(m,2H),1.97-1.93(m,2H),1.80-1.77(m,2H),1.43-1.41(m,2H),1.10-1.06(m,3H).
(Z)-乙基3-(5-((3-环辛基-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)呋喃-2-基)-2,6-二氟苯甲酸酯:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):8.13(d,J=6.6,1H),7.38(s,1H),7.16(m,2H),6.94(d,J=3.6,1H),5.37(m,1H),4.43(q,J=6.9,2H),2.39(m,2H),1.81(m,2H),1.75-1.73(m,3H),1.67-1.53(m,14H).
(Z)-5-((5-(4'-氯苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-3-环己基-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.34-7.29(m,3H),7.07(d,J=1.8,1H),7.04(d,J=1.5,2H),6.15(d,J=1.8,1H),5.38-5.31(m,1H),2.71-2.68(m,2H),1.75-1.72(m,4H),1.53-1.52(m,1H),1.32-1.12(m,3H).
(Z)-5-((5-(4'-氯苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-3-环戊基-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.34-7.29(m,3H),7.07(d,J=1.8,1H),7.04(d,J=1.5,2H),6.15(d,J=1.8,1H),5.79-5.67(m,1H),2.41-2.32(m,2H),1.99-1.98(m,2H),1.84-1.81(m,2H),1.48-1.43(m,2H).
(Z)-3-环辛基-5-((5-(4'-甲氧基-2,5-二甲基苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(500MHz,CDCl3):7.54(s,1H),7.38(s,1H),6.92(d,J=3.4,1H),6.72(s,1H),6.63-6.62(d,J=3.4,1H),5.38(宽峰(board),1H),3.87(s,3H),2.53(s,3H),2.40(s,2H),2.27(s,3H),1.81-1.78(m,2H),1.75-1.65(m,8H).
(Z)-3-环戊基-5-((5-(6-乙氧基-2,3-二氟苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.40(s,1H),7.13(d,J=3.4,1H),6.93(d,J=3.7,1H),5.50(m,1H),4.15(q,J=7.0,2H),2.24(m,2H),2.01(m,2H),1.93(m,2H),1.66(m,2H),1.49(t,J=7.0,3H).
(Z)-3-环戊基-5-((5-(4-甲氧基-2,5-二甲基苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.55(s,1H),7.41(d,J=5.1,1H),6.95(m,1H),6.74(m,1H),6.64(m,1H),5.51(m,1H),3.89(s,3H),2.54(s,3H),2.41-2.27(m,3H),2.05-1.788(m,5H),1.64-1.53(m,3H).
(Z)-3-环己基-5-((5-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(500MHz,C6D6):7.52(m,1H),6.62(t,J=3.7,1H),6.20(d,J=3.7,1H),6.05(d,J=4.5,1H),5.35(t,J=12.3,1H),3.27(s,1H),2.70(q,J=11,2H),1.74(t,J=4.9,4H),1.52(d,J=10.6,2H),1.23(m,3H).
(Z)-3-(十氢萘-2-基)-5-((5-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.65(t,J=12.0,1H),7.38(s,H),6.95(m,3H),5.18-4.96(m,1H),3.98(s,3H),2.93和2.62(m,总共2H),1.95-1.18(m,14H).
(Z)-3-(十氢萘-2-基)-5-((5-(2,3-二氟-4-乙氧基苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.62(t,J=12.0,1H),7.38(s,H),6.93(m,3H),5.30(m,1H),4.21(q,J=7.0,2H),2.90和2.45(m,总共2H),1.95-1.18(m,17H).
(Z)-5-((5-(4-氯苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-3-(十氢萘-2-基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.72-7.69(m,2H),7.46-7.44(m,2H),7.37-7.35(d,J=2.2,1H),6.91(t,J=2.4,1H),6.85-6.83(m,1H),5.31-5.08(m,1H),2.83和2.60(m,总共2H),1.95-1.18(m,14H).
(Z)-3-(十氢萘-2-基)-5-((5-(3,5-二甲氧基苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.38(s,1H),6.94(d,J=2.2,2H),6.91(d,J=3.2,1H),6.83(d,J=3.2,1H),6.50(t,J=2.0,1H),5.08(br,1H),3.90(s,6H),2.83(br,1H),2.60(br,1H),1.92-1.84(m,1H),1.83-1.81(m,2H),1.70-1.65(m,2H),1.44(s,3H),1.32-1.27(m,6H).
第2类化合物的合成：C-环的修饰
此类化合物按照如下的合成路线制备。
醛V合成的通用流程：
将起始材料IV(1.30mmol)置于50ml双颈烧瓶中的THF中，冷却至-78°C，然后缓慢地将n-BuLi(0.53ml，2.5M的己烷溶液)加入该混合物，并在-78℃下将混合物搅拌0.5小时。将DMF(0.12g,1.66mmol)加入上述混合物，在-78°C下反应1h，将混合物倾入饱和的NH4Cl溶液中并用EA萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。真空除去溶剂后，粗产物通过硅胶快速柱层析法纯化(乙酸乙酯-己烷)，得到所需的产品。
合成(Z)-3-环烷基-5-((5-杂环-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮VI的通用流程:
室温下，向3-N-环烷基-2-硫代噻唑烷-4-酮(I)(0.5mmol)和5-取代的芳基呋喃-2-基羧醛V(0.5mmol)的EtOH(5mL)溶液中加入无水哌啶(43mg,0.5mmol)，将混合物回流16小时。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用水(3x 10mL)洗涤有机相，然后用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，并将残余物用乙酸乙酯-己烷重结晶或通过硅胶快速层析法提纯(CH2Cl2)，得到所需的产品，如下所示。
(Z)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-((5-(3',5'-二甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):13.31(s,1H),6.86(s,3H),6.74(s,2H),6.48(s,1H),5.08(t,J=6.9,1H),3.89(s,6H),2.57(s,1H),2.49-2.48(m,2H),2.47-2.45(m,1H),1.83(t,J=10.2,1H),1.41-1.40(m,1H),1.30(d,J=9.6,2H).HRMS(ESI):441.1300(M+H).
(Z)-3-(金刚烷-2-基)-5-((5-(3',5'-二甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):13.27(s,1H),6.85(t,J=2.1,3H),6.74(t,J=2.1,2H),6.47(t,J=2.4,1H),5.28(s,1H),3.88(s,6H),2.63(d,J=13.2,2H),2.48(s,2H),2.02(m,6H),1.82(s,2H),1.78(d,J=22.0,2H).HRMS(ESI):481.1631(M+H).
(Z)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-((4-(6'-乙氧基-2',3'-二氟苯基)噻吩-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.92(s,1H),7.78(s,1H),7.67(s,1H),7.09(m,1H),6.84(m,1H),4.96(m,1H),4.04(q,J=14.1,2H),2.56(s,1H),2.46(s,1H),2.36-2.10(m,4H),1.81(m,2H),1.44-1.22(m,14H).
(Z)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-((4-(3'-甲氧基-2',5'-二甲基苯基)噻吩-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.82(s,1H),7.75(s,1H),7.60(s,1H),7.09(s,1H),6.75(m,1H),5.00(m,1H),2.53(s,3H),2.50(s,1H),2.46(s,1H),2.27(s,3H),1.81(m,2H),1.44-1.22(m,6H).
(Z)-3-环辛基-5-((1-(4'-硝基苯基)-1H-咪唑-4-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):8.78(s,1H),8.42(d,J=7.9,2H),7.66(d,J=7.9,2H),7.43(s,1H),7.18(s,1H),5.39(br,1H),1.85-1.46(m,14H).
(Z)-3-环辛基-5-((1-(4'-硝基苯基)-1H-咪唑-4-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):8.80(s,1H),8.43(d,J=7.9,2H),7.67(d,J=7.9,2H),7.40(s,1H),7.18(s,1H),5.38(br,1H),1.85-1.43(m,12H).
(Z)-3-环辛基-5-((1-(4'-硝基苯基)-1H-咪唑-4-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):8.76(s,1H),8.42(d,J=7.9,2H),7.66(d,J=7.9,2H),7.43(s,1H),7.18(s,1H),5.35(br,1H),2.09(br,2H),1.91(br,2H),1.73(br,2H),1.43(br,16H).
(Z)-3-环庚基-5-((5-苯基噁唑-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.70(m,2H),7.56(s,1H),7.39(s,1H),7.17(m,2H),7.12(m,1H),4.60(br,1H),1.85-1.43(m,12H).
(Z)-3-环庚基-5-((5-苯基噁唑-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.68(m,2H),7.52(s,1H),7.40(s,1H),7.18(m,2H),7.10(m,1H),4.54(br,1H),1.85-1.46(m,14H
第3类化合物的合成：香豆素作为D-环
此类化合物按照如下的合成路线制备。
醛VIII合成的通用流程：
将二乙酸碘苯(10.0mmol)悬浮于Na2CO3(10.0mmol)的水(100mL)溶液中，所形成的混合物在室温下搅拌30分钟。向此溶液中加入4-羟基香豆素衍生物VII(10.0mmol)和Na2CO3(10.0mmol)在水(100mL)中的混合物，并将该混合物在室温下搅拌2小时。过滤除去沉淀物后，剩余有机相用水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。除去溶剂后，形成的白色固体在下一步中直接使用，无需进一步纯化。
5-(4-羟基-2-氧-2H-苯并吡喃-3-基)呋喃-2-羧醛衍生物IX的通用合成流程：
室温下，氮气气氛中，向脱气的5-羧醛呋喃-2-硼酸(1.53g,11.0mmol)和P(t-Bu)3(10.0当量)的DME(40ml)和水(10ml)溶液中加入碘叶立德试剂(iodonium ylide)(5.0mmol)、LiOHH2O(0.63g,15.0mmol)和Pd(OAc)2(0.06g,0.25mmol)的混合物。室温下搅拌14小时后，用CH2Cl2萃取上述混合物。有机相用盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。除去溶剂后，将残余物通过硅胶快速层析纯化(CH2Cl2)，得到所需的产品。
X合成的通用流程：
室温下，向3-N-环烷基-2-硫代噻唑烷-4-酮I(0.5mmol)和5-取代的芳基呋喃-2-基甲醛IX(0.5mmol)的EtOH(5mL)溶液中加入无水哌啶(43mg,0.5mmol)，将混合物回流16小时。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(3x10mL)洗涤有机相，然后用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，并将残余物用乙酸乙酯-己烷重结晶或通过硅胶快速层析法提纯(CH2Cl2)，得到所需的产品，如下所示。
(Z)-3-(金刚烷-2-基)-5-((5-(4-羟基-2-氧-2H-苯并吡喃-3-基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.08(dd,J=3.6,1.5,1H),7.62(m,1H),7.34(dd,J=3.6,1.2,1H),7.28(d,J=3.6,4H),7.18(d,J=3.6,1H),5.06(s,1H),2.49(t,J=3.6,5H),1.90-1.88(m,5H),1.72(t,J=11.7,4H).HRMS(ESI):505.1023(M).
(Z)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-((5-(4-羟基-2-氧-2H-苯并吡喃-3-基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.01(d,J=7.8,1H),7.54(dd,J=7.8,7.5,1H),7.42(s,2H),7.26(m,4H),4.91(t,J=15.0,1H),2.49(t,J=3.6,1H),1.68(t,J=20.4,1H),1.54(t,J=6.3,4H),1.30-1.10(m,4H).HRMS(ESI):465.0711(M).
(Z)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-((5-(4-羟基-6-甲氧基-2-氧-2H-苯并吡喃-3-基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
深褐色有荧光的固体，产率41%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):7.36(d,J=3.0,1H),7.31(s,1H),7.26(d,J=3.9,1H),7.22(d,J=3.9,1H),7.03(s,1H),7.01(d,J=3.0,1H),4.89(m,1H),3.76(s,3H),2.35-2.33(m,2H),1.72-1.70(m,2H),1.51-1.49(m,2H),1.25-1.19(m,5H).HRMS(ESI):518.0706(M+Na).
(Z)-3-(金刚烷-2-基)-5-((5-(4-羟基-6-甲氧基-2-氧-2H-苯并吡喃-3-基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代-噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):7.50(d,J=2.7,1H),7.43(s,1H),7.21(m,3H),7.14(t,J=1.2,1H),5.05(s,1H),3.80(s,3H),2.69(t,J=1.8,1H),2.39(s,3H),1.89(m,2H),1.74-1.71(m,2H),1.65-1.62(m,2H),1.22-1.20(m,3H).
(Z)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-((5-(4-羟基-7,8-二甲氧基-2-氧-2H-苯并吡喃-3-基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):7.62(d,J=9.0,1H),7.31(s,1H),7.23(t,J=3.6,2H),6.90(d,J=9.0,1H),5.37(m,1H),4.91(d,J=6.0,1H),3.83(s,3H),3.77(s,3H),2.30(m,2H),1.65-1.63(m,1H),1.52-1.50(m,2H),1.22-1.20(m,5H).HRMS(ESI):526.1003(M+H).
(Z)-3-(金刚烷-2-基)-5-((5-(4-羟基-7,8-二甲氧基-2-氧-2H-苯并吡喃-3-基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):7.67(d,J=9.0,1H),7.37(s,1H),7.21(t,J=2.4,2H),6.95(d,J=9.0,1H),5.06(s,1H),3.85(s,3H),3.77(s,3H),2.38(s,3H),1.87(s,5H),1.71(d,J=0.6,2H),1.61(d,J=12.0,2H),1.20(d,J=1.8,2H),0.80(m,2H).
(Z)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-((5-(4-羟基-7-甲氧基-2-氧-2H-苯并吡喃-3-基)呋喃-2-基)-亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):7.78(d,J=8.7,1H),7.29(s,1H),7.23(dd,J=9.6,2.4,2H),6.72(dd,J=8.7,2.4,1H),6.64(d,J=2.4,1H),4.88(m,1H),3.78(s,3H),2.35(m,2H),1.64(m,1H),1.50(m,2H),1.22(m,5H).HRMS(ESI):496.0882(M+H).
(Z)-3-(金刚烷-2-基)-5-((5-(4-羟基-7-甲氧基-2-氧-2H-苯并吡喃-3-基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):7.78(d,J=8.4,1H),7.31(s,1H),7.21(dd,J=12.0,2.4,2H),6.72(dd,J=8.7,2.4,1H),6.64(d,J=2.4,1H),5.08(s,1H),3.78(s,3H),2.48(m,2H),1.89(m,1H),1.71(s,2H),1.60(m,2H),1.20(m,3H).
(Z)-3-(金刚烷-2-基)-5-((5-(4-(甲氧基甲氧基)-2-氧-2H-苯并吡喃-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):8.27(d,J=2.11H),7.91(dd,J=8.7,2.1,1H),7.41(d,J=8.7,2H),6.89(dd,J=8.7,2.1,2H),5.97(s,1H),5.45(s,2H),5.13(s,1H),3.62(s,3H),2.54(m,4H),1.97(m,6H),1.74(m,5H),1.23(m,8H).HRMS(ESI):550.1350(M+H).
(Z)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-((5-(4-(甲氧基甲氧基)-2-氧-2H-苯并吡喃-6-基)呋喃-2-基)-亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):8.27(d,J=2.11H),7.91(dd,J=8.7,2.1,1H),7.43(d,J=8.1,2H),6.89(d,J=8.1,2H),5.97(s,1H),5.45(s,2H),4.94(t,J=2.1,1H),3.62(s,3H),2.53(m,2H),2.36(m,4H),1.73(m,4H),1.33(m,8H).
(Z)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-((5-(4-羟基-2-氧-6-戊基-2H-苯并吡喃-3-基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):7.89(d,J=1.5Hz,1H),7.53(d,J=4.0Hz,1H),7.45(dd,J=1.8Hz,1H),7.40(s,1H),7.01(d,J=4.0Hz,1H),4.95(t,J=7.5Hz,1H),2.73(t,J=7.8Hz,2H),2.48(s,1H),2.32(m=2.38-2.32,1H),2.23(m=2.28-2.23,1H),1.76(m=1.83-1.76,2H),1.54(m=1.61-1.54,2H),1.57(m=1.62-1.57,4H),1.33(m=1.41-1.33,4H),1.26(m=1.31-1.26,4H),0.97(t,J=6.0Hz,3H).HRMS(ESI):536.1573(M+H).
(Z)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-((5-(7-(环己氧基)-4-羟基-2-氧-2H-苯并吡喃-3-基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):7.97(d,J=6.0Hz,1H),7.40(s,1H),6.99(d,J=3.0Hz,1H),6.93(dd,J=2.1Hz,1H),6.81(d,J=3.0Hz,1H),4.95(t,J=7.5Hz,1H),4.33(m=4.37-4.33,1H),2.56(s,1H),2.48(s,1H),2.23(m=2.27-2.23,1H),2.14(m=2.20-2.14,1H),1,94(m=2.03-1.94,2H),1.79(m=1.82-1.79,4H),1.42(m=1.51-1.43,4H),1.32(m=1.39-1.32,2H),1.26(m=1.30-1.26,3H).HRMS(ESI):564.1521(M+H).
(Z)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-((5-(7-环己基-4-羟基-2-氧-2H-苯并吡喃-3-基)噻吩-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):7.90(d,J=1.8Hz,1H),7.44(m=7.47-7.44,2H),7.55(d,J=4.2Hz,1H),7.09(d,J=8.1Hz,1H),7.01(d,J=1.2Hz,1H),4.84(t,J=6.0Hz,1H),3.96(m=4.08-3.96,1H),2.66(t,J=7.2Hz,1H),2.38(s,1H),2.29(m=2.33-2.29,2H),1.60(m=1.71-1.60,4H),1.52(m=1.58-1.52,2H),1.28(m=1.36-1.286,4H),1.19(m=1.23-1.19,4H).HRMS(ESI):564.1360(M+H).
第4类化合物的合成：氨基酸对D-环的修饰
此类化合物按照如下的合成路线制备。
通过偶联反应合成XII的通用流程：
在0°C下，向含VEIs的羧酸XI(10.0mmol)的干燥CH2Cl2(50mL)溶液中加入HOBt(1.62g,12.0mmol),Boc-或Fmoc-氨基酸(12.0mmol)和EDCI(2.87g,15.0mmol)，所形成的混合物在室温下搅拌24小时。加入水终止反应，所形成的有机相依次用5%的稀盐酸，盐水，饱和NaHCO3和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。除去溶剂后，将残余物通过硅胶快速层析纯化(PE/EA)，得到所需的产品。
通过脱保护反应合成XIII的通用流程：
在0℃下，向上述制得的化合物XII的CH2Cl2(30mL)溶液中加入TFA(10.0当量)，所形成的混合物在室温下搅拌直到原料完全消耗。浓缩反应混合物，并通过二乙基醚重结晶或硅胶快速层析(CH2Cl2/HOAc)纯化残余物，得到相应的产物。
(2S)-2-(2-(5-(5-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)呋喃-2-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酰胺基)-3-(4-羟基苯基)丙酸(1000051709):
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):9.24(s,1H),8.01(d,J=7.8,1H),7.51(s,1H),7.48-7.44(m,2H),7.31-7.29(m,3H),6.97(d,J=8.4,1H),6.61(d,J=8.4,1H),5.32(t,J=9.6,1H),4.90-4.86(m,1H),4.60-4.56(s,2H),4.50-4.46(m,1H),3.81(s,3H),3.04-3.00(m,3H),2.39-2.35(m,5H),2.04-2.00(m,H),1.74-1.71(m,1H),1.22(m,4H).HRMS(ESI):649.1692(M+H).
(2S)-2-(2-(5-(5-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)呋喃-2-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酰胺基)-4-甲基戊酸:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.57(d,J=2.1,1H),7.34(m,2H),7.06(d,J=8.7,1H),6.90(d,J=3.6,1H),6.74(d,J=3.6,1H),4.99(t,J=14.4,1H),4.69(m,3H),3.96(s,3H),2.55(m,7H),1.82(m,2H),1.22(m,6H).
(2S)-2-(2-(5-(5-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)呋喃-2-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酰胺基)-3-苯基丙酸:
红色固体，90%产率.1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.59(s,1H),7.42(d,J=8.4,2H),7.27(m,1H),6.90(d,J=7.2,1H),6.79(s,1H),6.63(s,1H),4.95(t,J=14.1,2H),4.56(s,2H),3.72(s,3H),3.23(m,2H),2.55(m,4H),1.81(m,1H),1.22(m,6H).
(2S)-1-(2-(5-(5-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)呋喃-2-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酰基)吡咯烷-2-羧酸:
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):7.51(s,1H),7.40(s,1H),7.31(d,J=3.3,1H),7.17(m,3H),4.86(m,3H),4.28(m,1H),3.835(S,1H),2.37(m,5H),1.99(m,3H),1.72(m,4H),7.17(m,3H).
(2S)-5-(苄氧基)-2-(2-(5-(5-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)-呋喃-2-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酰胺基)-5-氧戊酸:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.75(s,1H),7.51(d,J=8.1,1H),7.35(m,7H),7.01(d,J=8.4,2H),6.87(d,J=3.3,1H),6.72(d,J=3.6,2H),5.09(s,2H),4.96(m,1H),4.66(m,3H),3.89(s,3H),2.55(m,10H),1.78(m,5H),1.61(m,3H),1.32(m,6H).HRMS(ESI):705.1912(M+H).
(2S)-2-(2-(5-(5-(Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)呋喃-2-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酰胺基)-3-(1H-咪唑-5-基)丙酸TFA盐:
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.76(d,J=6.9,1H),8.50(t,J=1.8,1H),8.23(d,J=2.4,1H),7.95(dd,J=8.7,3.6,1H),7.53(s,1H),7.39(d,J=8.7,1H),7.32(d,J=3.6,1H),7.25(d,J=4.2,1H),4.85(t,J=1.2,1H),4.76(d,J=6.0,1H),3.94(s,3H),3.36(d,J=7.2,3H),2.37(m,4H),1.69(d,J=0.9,1H),1.54(t,J=2.4,2H),1.21(d,J=2.1,4H).
(2S)-2-(2-(5-(5-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)呋喃-2-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酰胺基)-3-苯基丙酸:
1H-NMR(CDCl3,300MHz):7.59(s,1H),7.42(d,J=8.4,2H),7.29-7.25(m,1H),6.90(d,J=7.2,1H),6.79(s,1H),6.63(s,1H),4.95(t,J=14.1,2H),4.56(s,2H),3.72(s,3H),3.25-3.20(m,2H),2.57-2.53(m,4H),1.84-1.80(m,1H),1.24-1.20(m,6H).HRMS(ESI):633.1744(M+H).
(2S)-1-(2-(3-(5-(Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)呋喃-2-基)-5-甲氧基苯氧基)乙酰基)吡咯烷-2-羧酸:
红色固体。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):7.52(s,1H),7.32(m,2H),6.98(,2H),6.55(s1H),4.87-4.85(m,2H),4.28(m,1H),3.82(s,3H),3.64(m,2H),2.39-2.35(m,5H),1.99-1.96(m,3H),1.69(m,4H),1.27-1.23(m,5H)HRMS(ESI):583.1571(M+H).
(2S)-2-(5-(5-(Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)呋喃-2-基)-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-苯基丙酸:
红棕色固体。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.39(d,J=1.5,1H),8.24(d,J=2.1,1H),7.95-7.93(m,1H),7.52(s,1H),7.26(m,7H),4.87-4.85(m,1H),4.65(t,J=2.1,1H),3.86(s,3H),3.17-3.14(m,2H),2.34-2.32(m,2H),1.71-1.68(m,1H),1.55-1.52(m,3H),1.23-1.20(m,4H).HRMS(ESI):603.1612(M+H).
(2S)-2-(5-(5-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)呋喃-2-基)-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-(4-羟基苯基)丙酸:
红棕色固体。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.45(t,J=4.8,1H),7.38(m,9H),6.93(d,J=2.1,2H),6.56(s,1H),4.84(m,1H),3.80(s,6H),3.04(d,J=7.5,5H),2.38(m,4H),1.68(m,3H),1.51(m,3H),1.13(m,4H).
(2S)-2-(5-(5-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)呋喃-2-基)-2-甲氧基苯甲酰胺基)-4-甲基戊酸:
1H-NMR(CDCl3,300MHz):7.57(d,J=2.1,1H),7.34(m,2H),7.06(d,J=8.7,1H),6.90(d,J=3.6,1H),6.74(d,J=3.6,1H),4.99(t,J=14.4,1H),4.69(m,3H),3.96(s,3H),2.55(m,7H),1.82(m,2H),1.22(m,6H).
(2S)-2-(5-(5-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)呋喃-2-基)-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-5-基)丙酸TFA盐:
棕黄色固体，产率39%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.76(d,J=6.9,1H),8.50(t,J=1.8,1H),8.23(d,J=2.4,1H),7.95(dd,J=8.7,2.4,1H),7.53(s,1H),7.39(d,J=8.7,1H),7.32(d,J=3.6,1H),7.25(d,J=4.2,1H),4.85(t,J=1.2,1H),4.76(d,J=6.0,1H),3.94(s,3H),3.36(d,J=7.2,3H),2.37(m,4H),1.69(d,J=0.9,1H),1.54(t,J=2.4,2H),1.21(d,J=2.1,4H).
(2S)-1-(5-(5-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)呋喃-2-基)-2-甲氧基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸:
棕黄色固体，产率45%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):7.84(m,1H),7.63(m,2H),7.27(m,3H),4.85(m,1H),4.36(m,1H),4.00(m,1H),3.86(s,3H),3.56(d,J=0.6,1H),2.23(m,4H),1.88(m,3H),1.70(m,1H),1.53(m,2H),1.20(m,4H).
(2S)-2-(5-(5-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)呋喃-2-基)-2-甲氧基苯甲酰胺基)-4-甲氧基-4-氧基丁酸:
棕黄色固体，产率55%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.93(d,J=6.3,1H),8.36(s,1H),7.93(d,J=8.4,1H),7.52(s,1H),7.38(d,J=9.0,1H),7.32(d,J=3.6,1H),7.23(d,J=3.3,1H),5.43(s,1H),4.86(t,J=6.0,1H),4.42-4.41(m,1H),3.98(s,1H),3.57(s,3H),2.77-2.75(m,2H),2.37-2.23(m,6H),1.74-1.68(m,1H),1.53-1.40(m,4H).
(2S)-乙基1-(5-(5-((Z)-(3-((1S,4R)-双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)呋喃-2-基)-2-甲氧基苯甲酰)哌啶-2-羧酸酯:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.85(s,1H),7.62(s,1H),7.34(s,1H),7.08(m,1H),6.89(m,1H),6.70(m,1H),5.57(m,1H),5.34(m,1H),4.96(m,1H),4.24(m,2H),3.92(s,3H),2.54(s,1H),2.45(s,1H),2.31(m,4H),2.02(m,1H),1.78(m,3H),1.28(m,7H),0.89(m,3H).
第5类化合物的合成：醇部分对C-环侧链的修饰
此类化合物按照如下的合成路线制备。
合成4-碘-2-(取代苯基)呋喃的通用流程：
-78℃，在搅拌下，向THP-保护的丙炔醇(16.8g,0.12mol)的无水THF(100mL)的溶液中加入n-BuLi(0.12mol,2.5M己烷溶液)。-30°C下将混合物搅拌30min，然后在-78°C下加入醛(0.10mol)的THF(50mL)溶液。-78℃下，将该混合物搅拌30分钟，使其慢慢升温至0℃，并在0℃下搅拌30分钟，并倒入Et2O/饱和NH4Cl溶液和冰中。水层用AcOEt提取，合并的有机相用饱和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。除去溶剂后，将残余物溶解在CH2C12(50mL)中，并在室温下加入到机械搅拌的活性MnO2(3.0mol)的CH2C12(100mL)悬浮液中。搅拌混合物至原料完全消耗。过滤除去固体，有机相用MgSO4干燥，并除去溶剂。将残余物再溶解在甲醇(100mL)中，然后加入碘化钠(75.0g,0.50mol)，对甲苯磺酸一水合物(19.0g,0.10mol)，并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。当烯酮完全转化为呋喃(TLC检测)后，用饱和NaHCO3和Na2SO3的溶液稀释反应混合物，并用二氯甲烷萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂。残余物用中性氧化铝进行层析层析(己烷/乙酸乙酯)，得到分析纯的4-碘-2-(取代苯基)呋喃的固体。
薗头(Sonogashira)偶联的通用流程：
向4-碘-2-(取代苯基)呋喃(10.0mmol)和均聚物丙炔醇(20.0mmol)的脱气THF(80mL)溶液中，依次加入Pd(PPh3)2Cl2(0.702g,1.0mmol)，CuI(0.382,2.0mmol)和Et3N(5.05g,50.0mmol)。反应混合物加热回流10小时。除去溶剂后，残留物用硅胶快速层析纯化(PE/EA)，得到相应产品。
加氢反应的通用流程：
在氢气球下，向薗头偶联反应产物(1.00g)的甲醇(20mL)溶液中加入10%的Pd/C(0.10g)，并且将混合物搅拌10小时。除去溶剂后，残余物通过硅胶快速层析法纯化(PE/EA)，得到相应的产物。
酰化反应的通用流程：
在0℃下，向醇化合物(10.0mmol)的无水CH2Cl2(50mL)溶液中加入Et3N(5.05g,50.0mmol)和丙烯酰氯(0.94g,12.0mmol)，然后搅拌混合物直至起始材料消失。通过加水使反应猝灭，然后用饱和NaHCO3洗涤，用MgSO4干燥。真空下除去溶剂，将残余物通过硅胶快速层析促进剂(PE/EA)，得到相应的乙酯产品。
甲酰化反应的一般程序：
0℃，氮气气氛下，向上述产物(10.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中加入由N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)和磷酰氯(1.53克，10.0mmol)混合得到的溶液。所形成的反应混合物升温至室温，然后搅拌30分钟，再于80℃下将混合物加热2小时。反应混合物冷却至0℃后，缓慢加入饱和碳酸钠溶液，调节pH至6。混合物用二乙基乙醚萃取两次，将有机层用饱和NaHCO3洗涤，用MgSO4干燥，真空下除去溶剂，并将残余物通过硅胶快速层析法纯化(PE/EA)，得到相应的醛产物。
去保护反应的通用流程：
0°C下，向乙酸酯醛化合物(10.0mmol)的无水MeOH(50mL)溶液中加入K2CO3(6.90g,50.0mmol)，然后搅拌混合物直至起始材料消失。过滤除去产物中的固体。除去溶剂，将残余物溶解在EA中，用饱和NaCl洗涤，并用MgSO4干燥。真空除去溶剂，将残余物通过硅胶快速层析纯化(PE/EA)，得到相应的乙酯产品。
缩合反应的通用流程：
室温下，向3-N-环烷基-2-硫代噻唑烷-4-酮I(0.5mmol)和3-(n-羟基烷基)-5-苯基呋喃-2-羧醛(0.5mmol)的EtOH(5mL)溶液中加入无水哌啶(43mg,0.5mmol)，将混合物回流16小时。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用水(3x10mL)洗涤有机相，然后用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，并将残余物用乙酸乙酯-己烷重结晶或通过硅胶快速层析法纯化(CH2Cl2)，得到所需的产品，如下所示。
(Z)-3-(金刚烷-2-基)-5-((3-(羟甲基)-5-苯基呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H NMR(300MHz,CDCl3):7.76(d,J=7.5,2H),7.49(m,4H),6.88(s,1H),4.97(m,1H),4.75(s,2H),2.50(m,4H),1.89(m,6H),1.71(m,8H).
(Z)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-((3-(羟甲基)-5-苯基呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H NMR(300MHz,CDCl3):7.76(d,J=7.5,2H),7.49(m,4H),6.88(s,1H),4.97(m,1H),4.75(s,2H),2.55(s,1H),2.45(s,1H),2.35(m,2H),2.26(s,1H),1.82(m,1H),1.65(m,3H),1.32(m,3H).
(Z)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-((5-(4'-氯苯基)-3-(羟甲基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H NMR(300MHz,CDCl3):7.63(d,J=8.7,2H),7.40(m,3H),6.83(m,1H),4.91(q,J=6.0,1H),4.71(s,2H),2.50(s,1H),2.41(m,1H),2.24(m,2H),1.74(m,2H),1.20-1.27(m,4H)
(Z)-3-(金刚烷-2-基)-5-((5-(3',5'-二甲氧基苯基)-3-(3-羟丙基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.46(s,1H),6.92(d,J=2.4,2H),6.75(s,1H),6.49(t,J=2.1,1H),5.17(s,1H),3.89(s,6H),3.71(d,J=6.0,2H),2.74(d,J=7.8,2H),2.50(s,3H),2.46(s,1H),1.96(m,5H),1.88(m,2H),1.81(s,2H),1.73(d,J=12.3,2H),1.42(t,J=5.1,1H).HRMS(ESI):540.1889(M+H).
(Z)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-((5-(3',5'-二甲氧基苯基)-3-(3-羟丙基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.43(s,1H),6.91(d,J=2.1,2H),6.74(s,1H),6.49(t,J=2.4,1H),4.97(m,1H),3.88(s,6H),3.70(t,J=6.3,2H),2.73(t,J=7.2,2H),2.54(s,1H),2.46(s,1H),2.33(m,2H),1.89(m,2H),1.78(m,1H),1.56(m,2H),1.46-1.25(m,4H).HRMS(ESI):500.1565(M+H).
3-(2-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)-5-(3',5'-二甲氧基-苯基)呋喃-3-基)丙基乙酸酯:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.39(s,1H),6.92(d,J=2.1,2H),6.74(s,1H),6.50(t,J=2.1,1H),4.98(d,J=4.0,1H),4.12(t,J=4.5,2H),3.89(s,6H),2.71(t,J=7.2,2H),2.56(s,1H),2.46(s,1H),2.34(m,2H),2.11(s,3H),1.97(t,J=6.9,2H),1.80(t,J=7.5,2H),1.39(t,J=9.9,1H),1.27(m,2H).HRMS(ESI):542.1657(M+H).
3-(2-((Z)-(3-(金刚烷-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)-5-(3',5'-二甲氧基苯基)呋喃-3-基)丙基乙酸酯:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.41(s,1H),6.91(d,J=2.1,2H),6.73(s,1H),6.50(s,1H),5.17(s,1H),4.11(t,J=6.3,2H),3.91(s,6H),2.71(t,J=7.8,2H),2.50(s,3H),2.46(s,1H),2.11(s,3H),2.02(m,8H),1.81(s,2H),1.73(d,J=12.9,2H).HRMS(ESI):582.1956(M+H).
(Z)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-((5-(4'-氯苯基)-3-(3-羟丙基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.68(d,J=8.4,2H),7.44(d,J=7.5,2H),7.41(s,1H),6.75(s,1H),4.97(dd,J=6.0,2.5,1H),3.70(t,J=6.0,2H),2.73(t,J=7.5,2H),2.55(s,1H),2.46(s,1H),2.34-2.28(m,2H),1.90-1.79(m,3H),1.42-1.23(m,5H).HRMS(ESI):474.0954(M+H).
(Z)-3-(金刚烷-2-基)-5-((5-(4'-氯苯基)-3-(3-羟丙基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.71-7.68(m,2H),7.46-7.63(m,2H),7.41(s,1H),6.76(s,1H),5.18(s,1H),3.72(t,J=6.0,2H),2.74(t,J=7.5,2H),2.55(s,2H),2.46(s,1H),2.05-1.98(m,5H),1.81(s,2H),1.72-1.68(m,2H).HRMS(ESI):514.1257(M+H).
(Z)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-((5-(3'-羟基-5'-甲氧基苯基)-3-(3-羟丙基)呋喃-2-基)-亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.44(s,1H),7.22(s,1H),6.84(s,2H),6.40(s,1H),5.72(s,1H),4.85(t,J=6.6,1H),4.67(t,J=6.6,1H),3.54(s,3H),3.48-3.40(m,4H),2.66(t,J=7.5,2H),2.39(s,1H),2.37-2.21(m,2H),1.70-1.62(m,2H),1.52-1.48(m,1H).
(Z)-3-(金刚烷-2-基)-5-((5-(3'-羟基-5'-甲氧基苯基)-3-(3-羟丙基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.46(s,1H),7.21(s,1H),6.82(s,3H),6.40(s,1H),5.04(s,1H),4.68(t,J=5.1,1H),2.66(t,J=7.5,2H),2.41(s,6H),1.87(s,7H),1.72(s,,7H),1.63(d,J=12.3,1H).
(Z)-3-(金刚烷-2-基)-5-((5-(4'-氟苯基)-3-(3-羟丙基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.30(dd,J=8.7,5.1,2H),7.44(s,1H),7.16(t,J=8.7,2H),6.69(s,1H),5.16(s,1H),3.68(d,J=6,1H),2.73(t,J=7.2,2H),2.48(m,4H),2.02-1.83(m,8H),1.79-1.73(m,4H),1.27(m,1H).
(Z)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-((5-(4'-氟苯基)-3-(3-羟丙基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.74(m,2H),7.27(s,1H),7.20(t,J=1.8,2H),6.71(s,1H),4.98(dd,J=6.3,1.8,1H),3.71(t,J=6.3,2H),2.74(t,J=7.5,2H),2.56(s,1H),2.47(s,1H),2.36-2.3(m,2H),1.92-1.90(m,2H),1.94-1.79(m,3H),1.55(m,2H),1.33-1.27(m,4H).
(Z)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-((5-(4'-氟苯基)-3-(5-羟戊基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.75(m,2H),7.40(s,1H),7.27(s,1H),7.18(t,J=17.4,2H),6.69(s,1H),4.99(m,1H),3.67(m,2H),2.63(t,J=15.0,2H),2.56(s,1H),2.47(s,1H),2.38-2.3(m,2H),1.62(m,4H),1.45-1.24(m,6H).HRMS(ESI):486.1581(M+H).
(Z)-3-(金刚烷-2-基)-5-((5-(4'-氟苯基)-3-(5-羟戊基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.75(m,2H),7.42(s,1H),7.18(t,J=17.1,2H),6.69(s,1H),5.19(s,1H),3.67(m,2H),2.63(t,J=15.0,2H),2.56(m,6H),1.93-1.69(m,7H),1.42-1.22(m,9H).HRMS(ESI):526.1897(M+H).
(Z)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-((5-(4'-氟苯基)-3-(6-羟己基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.77(dd,J=6.3,3.2,2H),7.40(s,1H),7.21(dd,J=4.8,3.2,2H),6.69(s,1H),4.99(dd,J=6.3,2.4,1H),3.67(dd,J=6.3,3.2,2H),2.64-2.56(m,3H),2.40-2.30(m,3H),2.05-1.77(m,8H),1.70-1.24(m,7H).
(Z)-3-(金刚烷-2-基)-5-((5-(4'-氟苯基)-3-(6-羟己基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.77(dd,J=8.7,3.3,2H),7.62(s,1H),7.16(t,J=8.7,2H),6.87(s,1H),5.19(s,1H),3.65(t,J=3.9,2H),2.62(t,J=15.3,2H),2.51-2.46(m,4H),2.04-1.97(m,6H),1.82-17.4(m,6H),1.42-1.40(m,7H).HRMS(ESI):540.2037(M+H).
(Z)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-((5-(3',5'-二甲氧基苯基)-3-(5-羟戊基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.38(s,1H),6.91(d,J=2.4,2H),6.72(s,1H),6.48(s,1H),4.97(m,1H),3.88(s,6H),3.66(t,J=12.6,2H),3.10(t,J=1.2,1H),2.61(t,J=15.2,2H),2.45-2.32(m,4H),1.62-1.43(m,9H).
(Z)-3-(金刚烷-2-基)-5-((5-(3',5'-二甲氧基苯基)-3-(5-羟戊基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.42(s,1H),6.30(d,J=2.1,2H),6.72(s,1H),6.49(t,J=4.5,1H),5.18(s,1H),3.89(s,6H),2.70(m,3H),2.63(t,J=15.2,2H),2.49(d,J=10.5,4H),1.98(m,6H),1.75-1.63(m,4H),1.47(m,5H).HRMS(ESI):568.2192(M+H).
(Z)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-((5-(3',5'-二甲氧基苯基)-3-(6-羟己基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.37(s,1H),6.93(d,J=5.4,2H),6.72(s,1H),6.50(s,1H),4.98(dd,J=5.4,3.3,1H),3.89(s,6H),3.66(dd,J=5.7,2.6,2H),2.64-2.55(m,2H),2.48-2.33(m,3H),2.32-2.20(m,3H),2.05-2.01(m,2H),1.68-1.60(m,2H),1.52-1.32(m,8H).HRMS(ESI):542.2021(M+H).
(Z)-3-(金刚烷-2-基)-5-((5-(3',5'-二甲氧基苯基)-3-(6-羟己基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.42(s,1H),6.93(d,J=2.4,2H),6.72(s,1H),6.49(t,J=4.5,1H),5.18(s,1H),3.89(s,6H),3.66(dd,J=5.4,2.4,2H),2.61(m,2H),2.51(m,4H),2.00-1.96(m,6H),1.42-1.40(m,2H),1.32-1.26(m,10H).
(Z)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-((5-(3',5'-二甲氧基苯基)-3-(4-羟丁基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.40(s,1H),6.93(d,J=2.1,2H),6.74(s,1H),6.50(t,J=4.5,1H),4.98(m,6H),3.90(s,6H),3.71(t,J=6.0,2H),2.66(t,J=14.4,2H),2.56(s,1H),2.46(d,J=2.4,1H),2.32(d,J=7.8,2H),1.72-1.45(m,8H).
(Z)-3-(金刚烷-2-基)-5-((5-(3',5'-二甲氧基苯基)-3-(4-羟丁基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.42(s,1H),6.93(d,J=2.1,2H),6.74(s,1H),6.49(t,J=4.5,1H),5.18(s,1H),3.89(s,6H),3.70(m,2H),2.66(t,J=14.4,2H),2.47(t,J=13.2,4H),2.04-1.91(m,9H),1.75-1.61(m,5H).HRMS(ESI):554.2042(M+H).
(Z)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-((5-(4'-氟苯基)-3-(4-羟丁基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.69(m,2H),7.12(t,J=17.1,2H),6.64(d,J=3.9,1H),4.92(t,J=14.7,1H),3.62(m,2H),2.60(t,J=14.4,2H),2.50(s,1H),2.41(s,1H),2.26(m,2H),1.27-1.21(m,11H).
(Z)-3-(金刚烷-2-基)-5-((5-(4'-氟苯基)-3-(4-羟丁基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.74(m,2H),7.17(t,J=17.4,2H),6.72(s,1H),5.18(s,1H),3.70(t,J=12.3,2H),2.65(t,J=14.4,2H),2.48(d,J=12.6,2H),1.98(d,J=10.2,4H),1.74(m,6H),1.27-1.25(m,6H).
(Z)-3-环己基-5-((5-(3',5'-二甲氧基苯基)-3-(3-羟丙基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.43(s,1H),6.92(d,J=2.4,2H),6.74(s,1H),6.49(d,J=2.4,1H),5.03(m,1H),3.88(s,6H),3.71(t,J=6.0,2H),2.74(t,J=7.5,2H),2.52-2.34(m,2H),1.84-1.87(m,4H),1.47-1.19(m,6H).
(Z)-3-环辛基-5-((5-(3',5'-二甲氧基苯基)-3-(3-羟丙基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.43(s,1H),6.92(d,J=2.4,2H),6.74(s,1H),6.49(d,J=2.4,1H),5.03(m,1H),3.88(s,6H),3.71(t,J=6.0,2H),2.74(t,J=7.5,2H),2.52-2.34(m,2H),1.84-1.87(m,4H),1.47-1.19(m,6H).
(Z)-3-环十二烷基-5-((5-(3',5'-二甲氧基苯基)-3-(3-羟丙基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.44(s,1H),6.92(d,J=2.1,2H),6.74(s,1H),6.49(t,J=2.1,1H),5.44-5.40(m,1H),3.88(s,6H),3.71(t,J=6.0,2H),2.74(t,J=7.5,2H),2.23-2.15(m,2H),1.92-1.76(m,4H),1.72-1.18(m,18H).
在本发明中，含有N或S的C-环也可被修饰成为含醇的侧链。
(Z)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-((3-(5-羟基戊基)-5-(3-甲氧基苯基)-噻吩-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):7.85(s,1H),7.34(t,J=7.8Hz,1H),7.23(m=7.27-7.23,3H),7.16(t,J=1.8Hz,1H),6.92(dd,J=1.8Hz,1H),4.95(dd,J=6.6Hz,1H),3.89(s,3H),3.67(t,J=6.0Hz,2H),2.81(t,J=7.8Hz,2H),2.56(s,1H),2.47(s,1H),2.30(m=2.32-2.30,2H),1.75(t,J=7.5Hz,1H),1.69(m=1.73-1.69,3H),1.60(m=1.65-1.60,5H),1.46(m=1.49-1.45,2H),1.26(m=1.38-1.26,5H).HRMS(ESI):514.1547(M+H)
第6类化合物的合成：胺部分对C-环侧链的修饰
此类化合物按照如下的合成路线制备。
甲磺酰化反应的通用流程：
0℃下，向上述制备的醇XIV(10.0mmol)的无水CH2Cl2(50mL)溶液中加入Et3N(5.05g,50.0mmol)和甲磺酰氯(1.37g,12.0mmol)，然后搅拌混合物直至起始材料消失。通过加水使反应猝灭，然后用饱和NaHCO3洗涤，用MgSO4干燥。真空下除去溶剂，将残余物通过硅胶快速层析纯化(PE/EA)，得到相应的甲磺酸酯产物。
合成叠氮化合物XVI的通用流程：
向甲磺酸酯XV(10.0mmol)的无水MeOH(50mL)溶液中加入叠氮钠(0.65g,100mmol)，然后在90℃下搅拌混合物直至起始材料消失。通过加水使反应猝灭，然后用饱和乙醚洗涤，用MgSO4干燥。真空下除去溶剂，将残余物通过硅胶快速层析纯化(PE/EA)，得到相应的叠氮化物产物。
合成胺化合物XVII的通用流程：
在叠氮化物(10.0mmol)的THF(50mL)溶液中加入PPh3(3.93g,15.0mmol)，然后在室温下搅拌混合物直至起始材料充分消耗。通过加水使反应猝灭并再搅拌2h。除去溶剂后，残余物用EA再溶解并用10%HCl洗涤。水相用EA萃取两次。然后加入10%的NaOH将合并的水相中和至pH为9，并且用饱和的二氯甲烷萃取所形成的混合物，用MgSO4干燥。除去溶剂后，将残余物用乙醚/PE重结晶纯化，得到所需产物。
(Z)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-((3-(3-氨基丙基)-5-(3',5'-二甲氧基苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.55(s,1H),7.38(s,1H),6.97(d,J=2.1,2H),6.59(t,J=2.1,1H),4.86(t,J=6.0,1H),3.83(s,6H),2.83(t,J=7.5,2H),2.75(t,J=7.5,2H),2.38(s,1H),2.29(m,1H),1.89(m,2H),1.75(m,1H),1.54(m,2H),1.25(m,4H).HRMS(ESI):499.1736(M+H).
(Z)-3-(金刚烷-2-基)-5-((3-(3-氨基丙基)-5-(3',5'-二甲氧基苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.81(s,2H),7.59(s,1H),7.37(s,1H),6.98(d,J=2.1,2H),6.60(d,J=2.1,1H),5.05(s,1H),3.83(s,6H),2.85(m,2H),2.76(t,J=7.5,2H),2.44(s,2H),2.39(s,1H),1.86(m,1H),1.75(s,2H),1.65(d,J=10.8,2H).HRMS(ESI):539.2031(M+H).
(Z)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-((3-(3-氨基丙基)-5-(3'-羟基-5'-甲氧基苯基)呋喃-2-基)-亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):7.50(s,1H),7.25(s,1H),6.85(s,2H),6.40(s,1H),4.88(dd,J=6.0,3.9,1H),3,78(s,3H),3.34-3.44(m,5H),2.68(s,2H),2.27-2.40(m,4H),1.42-1.74(m,6H),1.22(s,3H).
(Z)-3-(金刚烷-2-基)-5-((3-(3-氨基丙基)-5-(3'-羟基-5'-甲氧基苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):7.51(s,1H),7.23(s,1H),6.84(s,2H),6.39(s,1H),5.06(s,1H),3,78(s,3H);3.47-3.40(m,H);2.67(t,J=7.8,2H);2.65-2.58(m,2H);2.48-2.39(m,5H);1.70(s,2H);1.68-1.60(m,5H).HRMS(ESI):525.1871(M+H).
(Z)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-((3-(3-氨基丙基)-5-(4'-氯苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮盐酸盐:
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):7.84-7.81(m,4H),7.65(d,J=8.4,2H),7.55(s,1H),7.35(s,1H),4.90-4.85(m,1H),3.46-3.35(m,2H),2.88-2.84(m,1H),2.76(t,J=7.5,1H),2.50(m,2H),2.38(s,1H),2.26-2.22(m,1H),1.90-1.86(m,1H),1.72(t,J=11.1,1H),1.53(m,2H),1.06(m,4H).
(Z)-3-(金刚烷-2-基)-5-((3-(3-氨基丙基)-5-(4'-氯苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮盐酸盐:
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):7.95(s,2H),7.79(d,J=8.7,2H),7.65(d,J=8.7,2H),7.57(s,1H),7.31(s,1H),5.07(s,1H),3.50(m,4H),2.73-2.64(m,3H),2.55-2.37(m,5H),2.01-2.37(m,5H),2.01-1.82(m,5H),1.80-1.57(m,3H).
(Z)-3-(金刚烷-2-基)-5-((3-(3-氨基丙基)-5-(4'-氯苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮盐酸盐:
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):7.92-7.83(m,4H),7.61(s,1H),7.41(t,J=4.5,2H),7.28(s,1H),5.05(s,1H),3.46-3.35(m,4H),2.86-2.84(m,2H),2.75-2.73(m,1H),2.50(s,1H),2.43(m,3H),1.89-1.80(m,5H),1.67-1.63(m,4H).HRMS(ESI):497.1573(M-HCl+H).
(Z)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-((3-(3-氨基丙基)-5-(4'-氟苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮盐酸盐:
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):7.88-7.84(m,4H),7.66(d,J=9.0,2H),7.54(s,1H),7.37(s,1H),4.92-4.84(m,1H),3.46-3.35(m,2H),2.88-2.84(m,1H),2.76(t,J=7.5,1H),2.50(m,2H),2.38(s,1H),2.26-2.22(m,1H),1.90-1.86(m,1H),1.72(t,J=11.1,1H),1.53(m,2H),1.06(m,4H).
(Z)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-((3-(3-氨基戊基)-5-(4'-氯苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮盐酸盐:
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):7.84-7.81(m,4H),7.65(d,J=8.4,2H),7.55(s,1H),7.35(s,1H),4.90-4.85(m,1H),3.46-3.35(m,2H),2.88-2.84(m,1H),2.76(t,J=7.5,2H),2.50(m,3H),2.38(s,2H),2.26-2.22(m,4H),1.90-1.86(m,4H),1.72(t,J=11.1,2H),1.53(m,2H),1.06(m,4H).HRMS(ESI):501.1444(M-HCl+H).
在本发明中，含有N或S的C-环也可经修饰含有胺侧链。
(Z)-5-((3-(5-氨基戊基)-5-(3-甲氧基苯基)噻吩-2-基)亚甲基)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-2-硫代噻唑烷-4-酮盐酸盐
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):7.85(s,1H),7.34(t,J=7.8Hz,1H),7.2(m=7.27-7.23,3H),7.16(t,J=1.8Hz,1H),6.92(dd,J=1.8Hz,1H),4.95(dd,J=6.6Hz,1H),3.89(s,3H),3.67(t,J=6.0Hz,2H),2.81(t,J=7.8Hz,2H),2.56(s,1H),2.47(s,1H),2.30(m=2.32-2.30,2H),1.75(t,J=7.5Hz,1H),1.69(m=1.73-1.69,3H),1.60(m=1.65-1.60,5H),1.46(m=1.49-1.45,2H),1.26(m=1.38-1.26,5H).HRMS(ESI):513.1709(M+H-HCl)
第7类化合物的合成：酸部分对C-环侧链的修饰
此类化合物按照如下的合成路线制备。
氧化反应的通用流程：
0°C下，在4-羟烷基-2-(取代的苯基)呋喃XVIII(10.0mmol)的丙酮(50mL)溶液中，加入Jone's试剂，搅拌直至起始原料完全消耗。除去溶剂后，残留物用EA萃取，有机相用饱和NaCl洗涤并用MgSO4干燥，真空除去溶剂，残留物用硅胶快速层析纯化(PE/EA)，得到相应的一元酸产物。
酯化反应的通用流程：
在一元酸化合物XIX(10.0mmol)的丙酮(50mL)溶液中加入MeI(2.13g,15.0mmol)和K2CO3(8.3g,60.0mmol)，回流直至起始原料完全消耗。除去溶剂后，残留物用EA萃取，有机相用饱和NaCl洗涤并用MgSO4干燥，真空除去溶剂，残留物用硅胶快速层析纯化(PE/EA)，得到相应的酯产物。
甲酰化反应的通用流程：
0℃，氮气气氛下，在酯类化合物XX(10.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中加入由N，N-二甲基甲酰胺(20ml)和磷酰氯(1.53克，10.0mmol)混合得到的溶液，所形成的反应混合物升温至室温，搅拌30分钟后，再于80℃将混合物加热2小时。反应混合物冷却至0℃后，缓慢加入饱和Na2CO3调节pH至6。混合物用二乙基醚萃取两次，将有机层用饱和NaHCO3洗涤，用MgSO4干燥，真空除去溶剂，并将残余物通过硅胶快速层析法纯化(PE/EA)，得到相应的醛产品。
酯水解的通用流程：
在酯醛化合物(10.0mmol)的乙醇(50mL)溶液中加入100mL的1N NaOH溶液，在室温下搅拌混合物直至起始原料完全消耗。除去乙醇，残留物加水稀释。水相用EA萃取两次，并用硫酸镁干燥。除去溶剂后，将残余物用乙醚/PE重结晶纯化，得到所需的产物。
缩合反应的通用流程：
室温下，在3-N-环烷基-2-硫代噻唑烷-4-酮I(0.5mmol)和酸醛XXII(0.5mmol)的EtOH(5mL)溶液中加入无水哌啶(43mg,0.5mmol)，将混合物回流16小时。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用水(3x10mL)洗涤有机相，然后用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，并将残余物用乙酸乙酯-己烷重结晶或通过硅胶快速层析法纯化(CH2Cl2)，得到所需产物，如下所示。
3-(2-((Z)-(3-(金刚烷-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)-5-(3',5'-二甲氧基苯基)呋喃-3-基)丙酸:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):12.25(s,1H),7.51(s,1H),7.34(s,1H),6.93(d,J=2.1,2H),6.56(s,1H),5.04(s,1H),3.82(s,6H),2.86(t,J=7.5,2H),2.59(d,J=7.5,2H),2.44(s,3H),1.89(s,6H),1.74(s,2H),1.64(d,J=11.1,2H).HRMS(ESI):554.1653(M+H).
(E)-3-(2-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)-5-(3',5'-二甲氧基-苯基)呋喃-3-基)丙烯酸:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.77(s,1H),7.68(d,J=15.6,1H),7.61(s,1H),6.90(d,J=2.1,2H),6.54(t,J=2.1,1H),6.45(d,J=8.1,1H),3.81(s,6H),2.53(s,2H),2.38(s,1H),2.26-2.25(m,2H),1.72(t,J=10.8,1H),1.25-1.24(m,2H).HRMS(ESI):512.1192(M+H).
(E)-3-(2-((Z)-(3-(金刚烷-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)-5-(3',5'-二甲氧基苯基)-呋喃-3-基)丙烯酸:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):12.52(s,1H),7.75(s,1H),7.66(d,J=15.6,1H),7.61(s,1H),6.88(t,J=1.8,2H),6.53(s,1H),6.43(d,J=15.6,1H),4.98(s,1H),3.80(s,6H),2.99(s,1H),2.45(s,2H),2.38(s,1H),1.87-1.86(m,6H),1.74(s,3H),1.65(d,J=12.6,3H).HRMS(ESI):552.1525(M+H).
3-(2-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)-5-(3',5'-二甲氧基-苯基)呋喃-3-基)丙酸:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):12.15(s,1H),7.48(s,1H),7.32(s,1H),6.91(d,J=2.1,2H),6.54(s,1H),5.00(s,1H),3.80(s,6H),2.53(s,2H),2.59(d,J=7.5,2H),2.44(s,3H),1.89(s,6H),1.74(s,2H),1.64(d,J=11.1,2H).
5-(2-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)-5-(4'-氯苯基)-呋喃-3-基)戊酸:
1H NMR(300MHz,CDCl3):7.67(d,J=8.4,2H),7.43(d,J=8.4,2H),7.35(s,1H),6.71(s,1H),4.98(m,1H),2.64(t,J=15,2H),2.45(m,6H),2.02(m,8H),1.65(m,6H).HRMS(ESI):(M+H).
此类化合物按照如下的合成路线制备。
甲磺酰化反应的通用流程：
0℃下，在上述制备的醇XVIII(10.0mmol)的无水CH2Cl2(50mL)溶液中加入Et3N(5.05g,50.0mmol)和甲磺酰氯(1.37g,12.0mmol)，然后搅拌混合物直至起始原料消失。通过加水使反应猝灭，然后用饱和NaHCO3洗涤，用MgSO4干燥。真空除去溶剂，将残余物通过硅胶快速层析纯化(PE/EA)，得到相应的甲磺酸酯产物XXIV。
丙二酸化反应的通用流程：
向1.45g丙二酸二甲酯和0.44g氢化钠(60%，矿物油配制)制备的丙二酸二甲酯钠的无水THF溶液(250毫升)中加入甲磺酸酯化合物XVIV(10.0mmol)和NaI(15.0mmol)。将该混合物加热回流4小时，加入60mL水。混合物用乙酸乙酯(2×100mL)提取。合并的有机相先用盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥。除去溶剂后，将残余物通过硅胶快速层析纯化(CH2Cl2)，得到所需产物XXV。
甲酰化反应的通用流程：
0℃，在氮气气氛中，向二酯化合物XXV(10.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中加入由N，N-二甲基甲酰胺(20ml)和磷酰氯(1.53克，10.0mmol)混合得到的溶液，形成的反应混合物升温至室温，搅拌30分钟后在80℃下将混合物加热2小时。反应混合物冷却至0℃后，缓慢加入饱和Na2CO3溶液调节pH至6。混合物用乙醚萃取两次，将有机层用饱和NaHCO3洗涤，用MgSO4干燥，真空除去溶剂，并将残余物通过硅胶快速层析法纯化(PE/EA)，得到相应的醛类产物XXVI。二酯水解的通用流程：在二酯醛化合物XXVI(10.0mmol)的乙醇(50mL)溶液中加入100mL的1N NaOH溶液，然后在室温下搅拌混合物直至起始原料完全消耗。除去乙醇，残留物加水稀释。用EA萃取水相两次，MgSO4干燥。除去溶剂后，将残余物用乙醚/PE重结晶纯化，得到所需产物XXVII。缩合反应的通用流程：在室温下，在3-N-环烷基-2-硫代噻唑烷-4-酮I(0.5mmol)和醛化合物XXVII(0.5mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入无水哌啶(0.05mmol)，反应物搅拌16h。除去乙醇，残余物用乙酸乙酯-己烷重结晶或通过硅胶快速层析法纯化(CH2Cl2)，得到下述的相应化合物XXVIII。
2,2'-((3-(2-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)-5-(3',5'-二甲氧基苯基)呋喃-3-基)丙基)脲二基(azanediyl))二乙酸:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.51(s,1H),7.37(s,1H),6.98(d,J=2.1,2H),6.59(d,J=2.1,1H),4.86(t,J=6.3,1H),3.83(s,6H),2.74～2.72(m,5H),2.63～2.35(m,2H),1.73～1.70(m,2H),1.55～1.53(m,2H).HRMS(ESI):615.1808(M+H).
2-(3-(2-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)-5-(3',5'-二甲氧基-苯基)呋喃-3-基)丙基)丙二酸:
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):12.72(s,2H),7.50(s,1H),7.34(s,1H),6.96(s,2H),6.56(s,1H),4.87(t,J=2.1,1H),3.78(s,6H),2.66(d,J=2.1,2H),2.36(m,2H),1.71(m,3H),1.69(m,4H),1.23(m,3H).HRMS(ESI):585.1491(M+H).
2-(3-(2-((Z)-(3-(金刚烷-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)-5-(3',5'-二甲氧基-苯基)-呋喃-3-基)丙基)丙二酸:
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):7.51(s,1H),7.32(s,1H),6.96(d,J=2.1,2H),6.55(s,1H),5.03(s,1H),3.78(s,6H),3.76(s,2H),2.65(t,J=2.1,3H),2.47(s,5H),1.86(m,6H),1.74(m,7H),1.53(m,3H).
2-(3-(2-((Z)-(3-(金刚烷-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)-5-(3'-羟基-5'-甲氧基-苯基)呋喃-3-基)丙基)丙二酸:
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):9.9(s,1H),7.48(s,1H),7.23(s,1H),6.85(m,3H),6.39(m,1H),5.05(s 1H),3.77(s,3H),3.20(m,1H),2.42(m,4H),1.97(s,7H),1.74(m,8H).HRMS(ESI):611.8031(M).
2-(3-(2-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)-5-(3'-羟基-5'-甲氧基苯基)呋喃-3-基)丙基)丙二酸:
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):9.9(s,1H),7.48(s,1H),7.23(s,1H),6.85(m,3H),6.39(m,1H),4.89(t,J=14.7,1H),3.77(s,3H),3.23(m,1H),2.69(m,2H),2.37(m,4H),1.76(m,3H).
2-(5-(2-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)-5-(3',5'-二甲氧基-苯基)呋喃-3-基)戊基)丙二酸:
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):12.64(m,2H),7.46(s,1H),7.35(s,1H),6.96(d,J=1.2,2H),6.56(s,1H),4.84(m,1H),3.80(s,6H),3.16(s,1H),2.61(m,2H),2.34(m,3H),1.66(m,3H),1.54(m,4H),1.25(m,8H).HRMS(ESI):613.1804(M).
2-(5-(2-((Z)-(3-(金刚烷-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)-5-(3',5'-二甲氧基-苯基)-呋喃-3-基)戊基)丙二酸:
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):12.72(m,2H),7.49(s,1H),7.35(s,1H),6.96(d,J=2.4,2H),6.56(d,J=2.1,1H),5.03(s,1H),3.80(s,6H),3.14(d,J=7.2,1H),2.62(m,2H),2.41(m,3H),1.86(m,6H),1.66(m,8H),1.28(m,5H).
第8类化合物的合成：氨基酸部分对C-环侧链的修饰
此类化合物按照如下的合成路线制备。
XXIX合成的通用流程：
在0°C下，向(Z)-3-环烷基-5-((5-芳基-3-(n-羟基(n-烷基))-(呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮XIV(10.0mmol)或(Z)-3-环烷基-5-((5-芳基-3-(n-氨基(n-烷基))-(呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮XVII(10.0mmol)的无水CH2Cl2(80mL)溶液中加入HOBt(1.62g,12.0mmol),Boc-氨基酸或Fmoc-氨基酸(12.0mmol)和EDCI(2.87g,15.0mmol)，所得混合物在室温下搅拌24小时。加入水使反应停止，形成的有机相依次用5%稀盐酸，盐水，饱和NaHCO3和盐水洗涤，然后用无水Na2SO4.干燥。除去溶剂后，将残余物通过硅胶快速层析法纯化(PE/EA)纯化，得到所需产物XXIX。
(2S)-3-(2-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)-5-(3',5'-二甲氧基-苯基)呋喃-3-基)丙基4-氨基-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氧丁酸酯:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.61(d,J=5.1,1H),6.92(d,J=2.1,2H),6.74(s,1H),6.49(t,J=2.1,1H),6.25(t,J=14.1,1H),5.93(s,1H),5.81(d,J=8.1,1H),4.97(t,J=6.0,1H),4.60-4.54(m,1H),4.40-4.28(m,1H),4.23-4.16(m,1H),3.89(s,6H),3.19-3.10(m,1H),2.85-2.78(m,3H),2.54(s,1H),2.44(s,1H),2.39-2.30(m,2H),1.20-1.96(m,2H),1.79(t,J=9.3,1H),1.68-1.60(m,5H),1.40-1.36(m,3H).
(2S)-3-(2-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)-5-(3',5'-二甲氧基-苯基)呋喃-3-基)丙基2,5-二((叔丁氧羰基)氨基)戊酸酯:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.36(s,1H),6.89(d,J=2.4,2H),6.72(s,1H),6.46(d,J=2.1,1H),5.30(t,J=6.0,1H),4.94(t,J=6.6,1H),4.60(s,1H),4.24(t,J=9.0,1H),4.15-4.12(m,2H),3.86(s,6H),3.09(t,J=6.0,2H),2.68(t,J=7.2,2H),2.52(s,1H),2.43(s,1H),2.28(d,J=9.6,2H),1.96(t,J=6.9,2H),1.74-1.71(m,4H),1.41(s,18H),1.28-1.24(m,4H),1.05(m,2H).HRMS(ESI):828.3640(M+H)..
(2R)-1-苄基4-(3-(2-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)-5-(3',5'-二甲氧基苯基)呋喃-3-基)丙基)2-((叔丁氧羰基)氨基)琥珀酸酯:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.37(s,1H),7.32(s,5H),6.92(d,J=2.1,2H),6.72(s,1H),6.50(t,J=2.1,1H),5.57(d,J=8.7,1H),5.25-5.13(m,2H),4.99-4.94(m,1H),4.67(t,J=4.0,1H),4.07(t,J=6.3,2H),3.09(s,1H),3.04(d,J=2.1,1H),2.93-2.85(m,1H),2.65(t,J=7.5,2H),2.54(s,1H),2.45(s,1H),2.33-2.23(m,3H),1.91(t,J=7.2,2H),1.78(d,J=1.8,1H),1.60(d,J=6.0,2H),1.43(s,9H),1.31-0.83(m,2H).
(2S)-3-(2-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)-5-(3',5'-二甲氧基-苯基)呋喃-3-基)丙基2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-甲基戊酸酯:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.68(t,J=7.2,2H),7.55(t,J=6.3,2H),7.36-7.17(m,5H),6.92(d,J=1.8,2H),6.70(s,1H),6.50(s,1H),6.03(d,J=0.6,1H),5.30(s,6H),4.98-4.92(m,1H),4.11-4.51(m,7H),3.88(s,6H),3.49(s,1H),2.60(t,J=6.3,2H),2.51(d,J=1.8,1H),2.49(s,1H),2.24(d,J=3.9,2H),1.82-1.61(m,4H),1.29-1.25(m,5H).
(2S)-3-(2-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)-5-(3',5'-二甲氧基-苯基)呋喃-3-基)丙基2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-苯基丙酸酯:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.37(s,1H),7.30-7.17(m,5H),6.91(d,J=2.1,2H),6.70(s,1H),6.49(t,J=2.1,1H),5.20-5.17(m,1H),4.98-4.95(m,1H),4.59-4.56(m,1H),4.15-4.12(m,1H),3.88(s,6H),3.84-3.81(m,1H),3.08(t,J=5.1,1H),2.36(s,1H),2.61-2.54(3H),2.32(s,1H),2.19-2.16(m,2H),1.93-1.89(m,2H),1.80-1.78(m,2H),2.34-2.31(m,2H),1.40(s,9H),1.28-1.25(m,3H).HRMS(ESI):747.2603(M+H).
(2S)-3-(2-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)-5-(3',5'-二甲氧基苯基)呋喃-3-基)丙基3-(4-(叔丁氧基)苯基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸酯:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.38(s,1H),7.07(d,J=8.4,3H),6.94-6.92(m,4H),6.72(s,1H),6.49(m,1H),5.18(d,J=8.1,1H),4.98-4.96(m,1H),4.56-4.53(m,1H),4.15-4.12(m,2H),4.11(s,6H),3.08-3.04(m,2H),2.63(t,J=7.5,2H),2.54(s,1H),2.33(s,1H),2.06-2.06(m,2H),1.95-1.52(m,2H),1.83-1.80(m,3H),1.45(s,9H),1.26-1.21(m,11H).
(2S)-3-(2-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)-5-(3',5'-二甲氧基-苯基)呋喃-3-基)丙基2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-丙酸酯:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.73(d,J=7.5,2H),7.59(t,J=6.6,2H),7.41-7.24(m,16H),7.11-7.08(m,7H),6.89(d,J=2.1,2H),6.68-6.47(4H),4.94-4.92(m,1H),4.66-4.30(m,5H),3.87(s,6H),3.10(d,J=2.1,2H),2.62-2.59(m,2H),2.59(s,1H),2.57(s,1H),2.37-2.21(m,2H),1.96-1.70(m,3H),1.57-1.50(m,4H).
(2S)-1-((9H-芴-9-基)甲基)2-(3-(2-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)-5-(3,5-二甲氧基苯基)呋喃-3-基)丙基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.73(d,J=7.5,2H),7.59(t,J=6.6,2H),7.41-7.24(m,16H),7.11-7.08(m,7H),6.89(d,J=2.1,2H),6.68-6.47(4H),4.94-4.92(m,1H),4.66-4.30(m,5H),3.87(s,6H),3.10(d,J=2.1,2H),2.62-2.59(m,2H),2.59(s,1H),2.57(s,1H),2.37-2.21(m,2H),1.96-1.70(m,3H),1.57-1.50(m,4H).
(2S)-3-(2-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)-5-(3',5'-二甲氧基-苯基)呋喃-3-基)丙基2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-苯基乙酸酯:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.31-7.43(m,6H),6.88(d,J=2.1,2H),6.56(s,1H),6.49(t,1H),5.69(s,1H),5.35(d,J=7.5,1H),4.97(dd,J=6.0,2.1,1H),4.11-4.23(m,3H),3.88(s,6H),3.84(s,1H),2.47-2.55(m,4H),2.40(d,J=8.4,2H),1.89(t,J=6.6,2H),1.79(t,J=7.8,2H),1.65-1.58(m,6H),1.23-1.32(m,5H).
(2S)-3-(2-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)-5-(4'-氟苯基)呋喃-3-基)丙基4-氨基-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氧丁酸酯:
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):7.84(dd,J=8.1,5.4,1H),7.50(s,1H),7.44-7.35(m,3H),7.26(s,1H),7.04(d,J=8.1,1H),6.94(m,1H),4.85(t,J=6.6,1H),4.36-4.29(m,2H),4.07-3.97(m,2H),2.72(t,J=7.5,2H),2.38(m,1H),2.32-2.09(m,4H),1.92-1.79(m,3H),1.73-1.62(m,2H),1.56-1.49(m,4H),1.30(s,9H).
(2S)-3-(2-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)-5-(4'-氯苯基)呋喃-3-基)丙基4-氨基-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氧丁酸酯:
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):7.79(d,J=9.0,2H),7.62(d,J=9.0,1H),7.51(s,1H),7.34(d,J=9.0,1H),7.03(d,J=9.0,1H),6.94(S,1H),4.85(d,J=6.6,1H),4.38-4.22(m,1H),4.12-3.94(m,2H),2.74-2.60(m,2H),2.56(t,J=6.6,2H),2.38-2.15(m,3H),1.87(t,J=6.3,2H),1.73-1.62(m,1H),1.56-1.50(m,2H),1.30(s,9H),1.30-1.23(m,3H).
(2S)-1-(3-(2-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)-5-(3'-羟基-5'-甲氧基苯基)呋喃-3-基)丙基)4-叔丁基2-((叔丁氧羰基)氨基)-琥珀酸酯:
红色固体50mg(38%).1H NMR(300MHz,CDCl3):7.42(s,1H),7.22(s,1H),7.02(s,1H),6.72(s,1H),6.66(t,J=1.8,1H),5.60(d,J=8.7,1H),4.98-4.96(m,1H),4.82-3.79(m,1H),3.89(s,3H),3.69(t,J=6Hz,1H),3.11-3.08(m,1H),2,92-2.90(m,1H),2.86-2.84(m,2H),2.55(s,1H),2.46(s,1H),2.31-2.29(m,2H),1.91-1.89(m,3H),1.48(s,18H),1.29-1.26(m,4H).
(2S)-5-(2-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)-5-(3',5'-二甲氧基-苯基)呋喃-3-基)戊基4-氨基-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氧丁酸酯:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.41(s,1H),6.93(d,J=2.1,2H),6.75(s,1H),6.50(t,J=2.1,1H),5.71(s,2H),5.53(s,1H),5.01-4.99(m,1H),4.53-4.52(m,1H),4.20-4.18(m,1H),3.90(s,6H),3.83(d,J=3.9,1H),2.36(s,1H),2.30-2.28(m,2H),1.83-1.57(m,8H),1.49-1.40(m,10H),1.26-1.21(m,3H).
((2S)-4-氨基-1-((3-(2-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)-甲基)-5-(3,5-二甲氧基苯基)呋喃-3-基)丙基)氨基)-1,4-二氧代丁基-2-基)-氨基甲酸叔丁酯:
红棕色固体，产率46%。1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.58(d,J=2.7,1H),6.94(m,3H),6.72(s,1H),6.46(m,2H),6.11(m,1H),5.89(d,J=1.5,1H),4.95(m,1H),4.48(m,1H),3.86(s,6H),3.50(m,1H),3.24(m,1H),3.13(m,1H),2.63(m,4H),2.57(s,1H),2.41(s,1H),2.25(m,3H),1.76(m,2H),1.43(s,9H),1.25(m,5H).
((2S)-1-((3-(2-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)-5-(3',5'-二甲氧基苯基)呋喃-3-基)丙基)氨基)-1-氧-3-苯基丙-2-基)-氨基甲酸叔丁酯:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.33-7.23(m,6H),6.92(d,J=2.1,2H),6.71(s,2H),6.50(t,J=2.4,1H),5.95(s,1H),5.25(s,1H),4.96(dd,J=6.0,2.3,1H),4.38-4.28(m,1H),3.90(s,6H),3.79(t,J=6.3,2H),3.28-3.19(m,2H),3.08(d,J=6.9,2H),2.58-2.48(m,4H),2.36-2.30(m,2H),1.81-1.72(m,7H),1.68-1.59(d,J=5.1,4H),1.40(s,9H).
(3S)-叔丁基4-((3-(2-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)-5-(3',5'-二甲氧基苯基)呋喃-3-基)丙基)氨基)-3-((叔丁氧羰基)-氨基)-4-氧丁酸酯:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.38(s,1H),6.92(d,J=3.9,2H),6.76(s,2H),6.71-6.69(m,1H),6.70(s,1H),6.49(t,J=2.4,1H),5.79(d,J=3.6,1H),4.97-4.95(m,1H),4.45(d,J=3.3,1H),3.89(s,6H),3.80(d,J=3.9,3H),3.24-3.42(m,3H),2.62-2.67(m,3H),2.60(s,1H),2.46(s,1H),2.35-2.33(m,5H),1.85-1.75(m,4H),1.45-1.43(m,7H),1.40-1.38(m,18H),1.26-1.28(m,7H).
(9H-芴-9-基)甲基((2S)-1-((3-(2-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代-噻唑烷-5-亚基)甲基)-5-(3',5'-二甲氧基苯基)呋喃-3-基)丙基)氨基)-4-甲基-1-氧戊-2-基)氨基甲酸酯:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.71(d,J=4.5,2H),7.54(d,J=4.5,2H),7.34(t,J=1.8,2H),7.25(s,2H),6.92(d,J=1.5,1H),6.71(s,1H),6.50(t,J=1.2,1H),6.21(s,1H),5.60(s,1H),4.93(s,1H),4.46(d,J=3.3,2H),4.20-4.12(m,2H),3.89(s,6H),3.80(d,J=6.9,2H),3.40(s,1H),3.18(s,1H),2.56(t,J=1.5,2H),2.51(s,1H),2.43(s,2H),2.26-2.32(m,3H),1.65-1.90(m,7H),1.29-1.27(m,5H).
((2S)-1-((3-(2-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)-5-(3',5'-二甲氧基苯基)呋喃-3-基)丙基)氨基)-3-(4-(叔丁氧基)苯基)-1-氧丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯:
红棕色固体，产率51%。1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.50(s,1H),7.10(d,J=8.4,2H),6.91-6.88(m,4H),6.70(s,1H),6.47(t,J=2.1,1H),5.91(s,1H),5.20-5.18(m,1H),4.96-4.94(m,1H),4.23(d,J=7.8,1H),3.85(s,6H),3.80-3.78(m,2H),3.24-3.22(m,2H),3.00(d,J=7.2,2H),2.52-2.50(m,3H),2.44-2.42(m,4H),1.73-1.70(m,2H),1.38(s,9H),1.28(s,9H),0.85-0.81(m,5H).
(9H-芴-9-基)甲基((2S)-1-((3-(2-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)-5-(3',5'-二甲氧基苯基)呋喃-3-基)丙基)氨基)-1-氧-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙-2-基)氨基甲酸酯:
红棕色固体，产率46%。1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.71(d,J=7.2,2H),7.56(d,J=6.6,2H),7.29-7.28(m,11H),7.06(m,6H),6.87(d,J=2.1,2H),6.67(s,3H),6.46(t,J=2.1,1H),4.91(t,J=1.8,1H),4.47-4.45(m,1H),4.34(t,J=2.1,2H),4.19-4.18(m,1H),3.85(t,J=4.5,6H),3.46(t,J=6.9,3H),3.26(t,J=3.3,2H),3.06(s,2H),2.54-2.52(m,3H),2.38(s,1H),2.25(s,2H),1.77-1.75(m,9H),1.24-1.21(m,8H).
((1S)-2-((3-(2-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)-5-(3',5'-二甲氧基苯基)呋喃-3-基)丙基)氨基)-2-氧-1-苯基乙基)-氨基甲酸叔丁酯:
红棕色固体，产率68%。1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.34(dd,J=7.5,2.1,6H),6.88(d,J=2.1,2H),6.65(s,1H),6.47(s,1H),5.83-5.81(m,2H),5.10-5.08(m,1H),4.95(t,J=7.2,1H),3.86(s,6H),3.28(d,J=6.3,2H),2.48-2.46(m,4H),2.31(d,J=1.8,2H),1.76(t,J=6.6,4H),1.38-1.36(m,10H),1.25-1.23(m,5H).
((2S)-4-氨基-1-((3-(2-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)-甲基)-5-(3'-羟基-5'-甲氧基苯基)呋喃-3-基)丙基)氨基)-1,4-二氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯:
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):9.93(s,1H),7.86(s,1H),7.50(s,1H),7.26-7.24(m,2H),6.86-6.84(m,3H),6.40(s,1H),4.88-4.86(m,1H),4.17(d,J=6.3,1H),3.77(s,3H),3.82(s,6H),3.10(d,J=5.7,2H),2.65-2.64(m,2H),2.23-2.37(m,5H),1.69-1.67(m,3H),1.54-1.52(m,2H),1.35(s,9H),1.22-1.20(m,4H).HRMS(ESI):699.2493(M+H).
((2S)-1-((3-(2-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)-5-(3'-羟基-5'-甲氧基苯基)呋喃-3-基)丙基)氨基)-3-(4-(叔丁氧基)苯基)-1-氧丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯:
红色固体，产率53%.。1H NMR(300MHz,CDCl3)：7.22(s,1H),7.12(d,J=8.7,2H),7.03(s,1H),6.92(d,J=8.4,2H),6.76(d,J=2.1,2H),6.59(s,1H),6.44(t,J=2.1,1H),6.17(s,1H),5.36(s,1H),4.94-4.93(m,1H),4.36-4.35(m,1H),3.84(s,3H),3.27-3.26(m,2H),3.03(d,J=7.2,2H),2.64(s,1H),2.57-2.56(m,3H),2.33-2.31(m,3H),1.76-1.74(m,4H),1.61-1.60(m,4H),1.38(s,9H),1.35(s,9H).
(3S)-叔丁基4-((3-(2-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)-5-(3'-羟基-5'-甲氧基苯基)呋喃-3-基)丙基)氨基)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氧丁酸酯:
红色固体，产率63%.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：9.94(s,1H),7.89(t,J=5.1,1H),7.48(s,1H),7.24(s,1H),7.21(d,J=3.6,1H),6.84(d,J=1.2,2H).6.40(d,J=2.1,1H),4.88-4.86(m,1H),4.25-4.23(m,1H),3.77(s,3H),3.55(s,1H),3.09(t,J=6.0,2H),2.72-2.70(m,3H),2.38-2.36(m,3H),2.26-2.24(m,2H),1.73-1.71(m,4H),1.41-1.39(m,3H),1.36(s,18H).
(3S)-叔丁基4-((3-(2-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)-5-(3'-羟基-5'-甲氧基苯基)呋喃-3-基)丙基)氨基)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氧丁酸酯:
红色固体，产率64%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：9.95(s,1H),9.06(s,2H),7.91(s,1H),7.47(s,1H),7.23(s,1H),6.84-6.82(m,2H),6.40(s,1H),4.86-4.84(m,1H),3.79-3.76(m,1H),3.77(s,3H),3.09(s,J=6.6,2H),2.65-2.63(m,2H),2.26-2.36(m,3H),1.73-1.71(m,3H),1.53-1.52(m,5H),1.35-1.33(m,27H),1.19-1.17(m,7H).HRMS(ESI):941.4074(M+H)..
上述化合物XXX合成的一般步骤:
在0℃下，往上述化合物XXIX(5.0mmol)的CH2Cl2(60mL)溶液中加入TFA(10.0当量)或Et2NH(10.0当量)。所得混合物在室温下搅拌直至起始原料完全消耗。反应混合物浓缩至干，残余物用乙酸乙酯重结晶纯化，从而得到相应的上述化合物。
(2S)-3-(2-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)-5-(3',5'-二甲氧基苯基)呋喃-3-基)丙基2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸酯:
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):9.89(w,1H),7.46(s,1H),7.22(s,1H),6.83(t,J=2.4,2H),6.38(t,J=2.1,1H),5.04(s,1H),4.54-5.53(m,1H),3.76(s,3H),3.42-3.41(m,2H),2.66(t,J=7.5,2H),2.41(m,3H),1.87(w,6H),1.76(m,3H),1.62(t,J=12.3,2H).
(2S)-3-(2-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)-5-(3,5-二甲氧基-苯基)呋喃-3-基)丙基2-氨基-4-甲基戊酸酯:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.23(s,1H),6.84(s,2H),6.72(s,1H),6.42(s,1H),4.92(t,J=5.4,2H),4.18-4.10(m,3H),3.90(s,6H),2.63-2.24(m,7H),1.95(s,2H),1.82-1.75(m,4H),1.60-1.53(m,3H),0.95-0.87(m,7H).HRMS(ESI):6.13.2391(M+H).
(2S)-3-(2-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)-5-(3',5'-二甲氧基-苯基)呋喃-3-基)丙基2-氨基-3-苯基丙酸酯:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.35-7.21(m,6H),6.91(d,J=2.1,2H),6.70(s,1H),6.50(t,J=2.1,1H),4.98-4.96(m,1H),4.12(t,J=6.0,2H),3.87-3.80(m,8H),3.14-3.12(m,1H),2.95-2.93(m,1H),2.61-2.59(m,2H),2.58(s,1H),2.54(s,1H),2.36-2.28(m,3H),1.95-1.75(m,2H),1.61-1.55(m,4H),1.41-1.91(m,3H).HRMS(ESI):647.2244(M+H).
(2S)-3-(2-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)-5-(3',5'-二甲氧基-苯基)呋喃-3-基)丙基2-氨基-2-苯基乙酸酯:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.47-7.37(m,5H),7.30(s,1H),6.89(d,J=2.1,2H),6.57(s,1H),6.49(t,J=2.1,1H),4.98(dd,J=6.0,2.1,1H),4.71(s,1H),4.20-4.12(m,2H),3.89(s,6H),2.58-2.48(m,4H),2.40-2.31(m,2H),1.89-1.80(m,4H),1.67-1.62(m,2H),1.51-1.44(m,2H).HRMS(ESI):633.2083(M+H).
(2S)-3-(2-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)-5-(3',5'-二甲氧基苯基)呋喃-3-基)丙基2,4-二氨基-4-氧丁酸酯:
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.37(t,J=3.6,1H),8.04(m,2H),7.58(s,1H),7.44(s,1H),7.28(d,J=6.0,1H),7.17(s,1H),6.94(d,J=2.1,2H),6.50-6.47(m,1H),4.85-4.83(m,1H),3.99-3.97(m,1H),3.85(s,6H),3.07-3.01(m,6H),2.69-2.61(m,4H),2.28-2.20(m,3H),1.78-1.72(m,3H),1.54-1.51(m,2H),1.26-1.25(m,4H).
(2S)-2-氨基-N1-(3-(2-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)-5-(3',5'-二甲氧基苯基)呋喃-3-基)丙基)-3-(4-羟基苯基)丙酰胺:
棕黄色固体，产率78%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):9.12(s,1H),7.86-7.84(m,1H),7.43(s,1H),7.31(s,1H),6.94-6.92(m,5H),6.57-6.55(m,4H),4.84-4.82(m,1H),3.80(s,6H),3.62(s,1H),3.09-3.07(m,2H),2.79-2.78(m,1H),2.58-2.56(m,2H),2.24-2.22(m,4H),1.65-1.63(m,4H).
(2S)-2-氨基-N1-(3-(2-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)-5-(3',5'-二甲氧基苯基)呋喃-3-基)丙基)琥珀酰胺:
棕黄色固体，产率72%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.40(t,J=3.6,1H),8.08-8.06(m,2H),7.61(s,1H),7.51(s,1H),7.34(d,J=5.4,1H),7.23(s,1H),6.95(d,J=2.1,2H),6.59-6.56(m,1H),4.85-4.83(m,1H),3.99-3.87(m,1H),3.85(s,6H),3.07-3.04(m,6H),2.67-2.63(m,4H),2.34-2.33(m,3H),1.76-1.73(m,3H),1.56-1.51(m,2H),1.21-1.17(m,4H).
(3S)-3-氨基-4-((3-(2-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)-5-(3',5'-二甲氧基苯基)呋喃-3-基)丙基)氨基)-4-氧丁酸:
棕黄色固体，产率42%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.36(t,J=4.0,1H),8.04-8.02(m,2H),7.54(s,1H),7.46(s,1H),7.34(d,J=5.8,1H),7.19(s,1H),6.90(d,J=2.7,2H),6.59-6.56(m,1H),4.87-4.85(m,1H),3.99-3.87(m,1H),3.84(s,6H),3.09-3.03(m,6H),2.67-2.61(m,4H),2.36-2.33(m,3H),1.74-1.71(m,3H),1.56-1.53(m,3H),1.21-1.13(m,4H).
(2S)-2-氨基-N1-(3-(2-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)-5-(3',5'-二甲氧基苯基)呋喃-3-基)丙基)-2-苯基乙酰胺:
红棕色固体，产率58%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.45(t,J=4.8,1H),7.39-7.37(m,9H),6.93(d,J=2.1,2H),6.56(s,1H),4.85-4.83(m,1H),3.80(s,6H),3.04(d,J=7.5,5H),2.39-2.37(m,4H),1.69-1.67(m,3H),1.52-1.50(m,3H),1.14-1.12(m,4H).
(2S)-2-氨基-N1-(3-(2-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)-5-(3',5'-二甲氧基苯基)呋喃-3-基)丙基)-3-苯基丙酰胺:
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):7.38-7.26(m,6H),6.94(d,J=2.4,2H),6.73(s,1H),6.54(t,J=2.7,1H),5.02-4.99(m,1H),4.15(t,J=6.0,2H),3.89-3.83(m,8H),3.16-3.14(m,1H),2.98-2.92(m,1H),2.61-2.59(m,2H),2.58(s,1H),2.54(s,1H),2.36-2.28(m,3H),1.95-1.75(m,2H),1.61-1.55(m,4H),1.41-1.91(m,3H).
(2S)-N1-(3-(2-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)-5-(3',5'-二甲氧基苯基)呋喃-3-基)丙基)吡咯烷-2-羧酰胺:
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):7.38-7.26(m,6H),6.94(d,J=2.4,2H),6.73(s,1H),6.54(t,J=2.7,1H),5.02-4.99(m,1H),4.15(t,J=6.0,2H),3.89-3.83(m,8H),3.16-3.14(m,1H),2.98-2.92(m,1H),2.61-2.59(m,2H),2.58(s,1H),2.54(s,1H),2.36-2.28(m,3H),1.95-1.75(m,2H),1.61-1.55(m,4H),1.41-1.91(m,3H).HRMS(ESI):596.2240(M+H).
(2S)-2-氨基-N1-(3-(2-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)-5-(3'-羟基-5'-甲氧基苯基)呋喃-3-基)丙基)-3-(4-羟基苯基)丙酰胺:
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):9.93(s,1H),9.16(s,1H),9.96(s,1H),7.44(s,1H),7.21(s,1H),6.97(t,J=8.1,2H),6.85(s,1H),6.63(s,J=8.4,2H),6.40(t,J=2.1,1H),4.88-4.86(m,1H),3.76(s,3H),3.10-3.08(m,2H),2.79-2.77(m,1H),2.58-2.56(m,4H),2.37(s,1H),2.27-2.26(m,2H),1.69-1.67(m,3H),1.54-1.52(m,2H),1.22-1.20(m,4H).
(2S)-2-氨基-N1-(3-(2-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)-5-(3'-羟基-5'-甲氧基苯基)呋喃-3-基)丙基)琥珀酰胺:
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：9.93-9.91(m,1H),8.03-8.01(m,1H),7.48(s,1H),7.41(s,1H),7.22(s,1H),6.87-6.85(m,2H),6.38(d,J=1.8,1H),4.87-4.85(m,1H),3.75(s,3H),3.51-3.49(m,1H),3.10-3.08(m,2H),2.64-2.62(m,2H),2.24-2.36(m,4H),1.73-1.71(m,2H),1.52-1.50(m,2H),1.35(s,9H),1.22-1.20(m,5H).
(2S)-2-氨基-N1-(3-(2-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)-5-(3'-羟基-5'-甲氧基苯基)呋喃-3-基)丙基)-5-((二氨基亚甲基)氨基)戊酰胺二盐酸盐:
HRMS(ESI):641.2578(M+H).
第9类化合物的制备：酒石酸部分对C-环(呋喃)侧链的修饰
此类化合物按照如下的合成路线制备。
偶联反应的通用流程：在0°C下，往XIV(10.0mmol)的无水CH2Cl2(80mL)溶液中加入HOBt(1.62g,12.0mmol),保护性α-羟基酸(12.0mmol)和EDCI(2.87g,15.0mmol)，所形成的混合物在室温下搅拌24小时。加入水终止反应，所形成的有机相依次用5%的稀盐酸，盐水，饱和NaHCO3和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。除去溶剂后，将残余物通过硅胶快速层析法纯化(PE/EA)，得到所需产物XXXI。去保护反应的通用流程：在0℃下，将上述化合物XXXI(5.0mmol)溶解于CH2Cl2(60mL)中，并加入TFA(10.0当量)。室温下搅拌所得的混合物至原料完全消耗。反应混合物浓缩至干，并将残余物用二乙基醚重结晶纯化，得到相应的产物XXXII，如下所示。(2S,3S)-1-(3-(2-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)-5-(4'-氯苯基)呋喃-3-基)丙基)4-甲基2,3-二羟基琥珀酸酯:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.67(d,J=8.7,2H),7.43(t,J=8.7,2H),7.36(s,1H),6.73(s,1H),4.95(t,J=1.5,1H),4.81(t,J=2.4,2H),4.24(m,2H),3.83(s,3H),2.72(t,J=7.2,2H),2.53(s,1H),2.43(s,1H),2.32(m,3H),2.01(m,2H),1.78(m,2H),1.59(s,3H),1.52(s,3H),1.24(m,5H).HRMS(ESI):620.1168(M+H).
(2S,3S)-1-(3-(2-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)-5-(4'-氟苯基)呋喃-3-基)丙基)4-甲基2,3-二羟基琥珀酸酯:
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):7.84(m,2H),7.49(s,1H),7.41(m,2H),7.29(s,1H),5.53(m,2H),4.84(m,1H),4.42(m,2H),4.10(m,2H),3.62(s,3H),2.72(m,2H),2.35(m,1H),2.24(d,J=1.2,2H),1.91(m,3H),1.71(d,J=1.5,1H),1.68(t,J=1.5,2H),1.21(m,3H).HRMS(ESI):604.1496(M+H).
(2R,3R)-1-(3-(2-((Z)-(3-(金刚烷-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)-5-(3',5'-二甲氧基-苯基)呋喃-3-基)丙氧基)-4-氨基-1,4-二氧丁-2,3-二基二乙酯:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.43(s,1H),6.92(d,J=2.1,2H),6.76(s,1H),6.47(s,1H),6.39(s,1H),5.91(s,1H),5.81(d,J=2.4,1H),5.61(d,J=2.4,1H),5.14(s,1H),4.18(d,J=2.4,1H),3.87(s,6H),2.72(d,J=2.4,2H),2.48(m,4H),2.17(d,J=6.0,6H),1.92(m,6H),1.72(m,2H),1.68(m,2H).
第10类化合物的制备：吗啉部分对C-环(呋喃)侧链的修饰
此类化合物按照如下的合成路线制备。
碘化反应的通用流程：
往醇类化合物XIV(10mmol)和PPh3(2.62g,10mmol)的THF(60mL)溶液中加入I2(2.79g,11mmol)，所得棕色混合物在室温下搅拌2h。除去溶剂，残留物用EA萃取，并用饱和Na2S2O3洗涤。合并的有机相用MgSO4干燥。真空除去溶剂，残留物用硅胶快速层析法纯化(PE/EA)，得到相应的黄色固体状碘化合物XXXIII。
吗啉取代反应的通用流程：
在上述制备的碘化合物XXXIII(10.0mmol)的无水CH2Cl2(50mL)溶液中加入吗啉(4.35g,50.0mmol)，然后回流混合物直至起始原料消失，加水使反应猝灭，用饱和NaHCO3洗涤并用MgSO4干燥。真空除去溶剂，残留物用硅胶快速层析法纯化(PE/EA/TEA)，得相应的产物XXXIV。
(Z)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-((5-(4'-氯苯基)-3-(3-吗啉基丙基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.67(d,J=8.4,2H),7.44(d,J=8.4,2H),7.42(s,1H),6.73(s,1H),4.97(m,1H),3.74(t,J=4.8,4H),2.67(t,J=4.8,2H),2.54(s,1H),2.35-2.30(9H),1.80(m,3H),1.59(m,1H),1.32-1.24(m,4H).HRMS(ESI):543.1542(M).
(Z)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-((5-(4'-氟苯基)-3-(3-吗啉基丙基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.77-7.72(m,2H),7.46(s,1H),7.22-7.15(m,2H),6.70(s,1H),4.98(d,J=2.7,1H),3.76(t,J=4.5,4H),2.68(t,J=7.2,2H),2.55(s,1H),2.46-2.22(m,9H),1.87-1.69(m,4H),1.38-1.15(m,4H).
(Z)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-((5-(3',5'-二甲氧基苯基)-3-(3-吗啉基丙基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.44(s,1H),9.62(d,J=2.1,2H),6.74(s,1H),6.49(t,J=2.1,1H),4.97(m,1H),3.96(s,2H),3.89(s,6H),3.77(t,J=4.8,2H),3.20(s,2H),2.68(s,2H),2.68(t,J=4.8,2H),2.55(s,1H),2.47(s,4H),2.38(m,4H),1.65(m,3H),1.60(m,2H),1.38(m,2H).HRMS(ESI):569.2145(M+H).
(Z)-3-(金刚烷-2-基)-5-((5-(3',5'-二甲氧基苯基)-3-(3-吗啉基丙基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.45(s,1H),6.89(d,J=2.4,2H),6.47(t,J=2.1,1H),5.15(s,1H),3.87(s,6H),3.80(d,J=5.4,1H),3.75(t,J=4.5,4H),3.15(m,1H),2.65(t,J=4.2,2H),2.48-2.35(m,10H),2.00-1.79(m,10H),1.66-1.58(m,1H).HRMS(ESI):609.2449(M+H).
(Z)-3-(金刚烷-2-基)-5-((5-(4'-氟苯基)-3-(3-吗啉基丙基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.76(m,2H),7.46(s,1H),7.18(t,J=8.4,2H),6.73(s,1H),5.16(s,1H),3.75(t,J=4.8,4H),2.69(t,J=8.1,2H),2.50-2.42(m,8H),2.00-1.71(m,14H).HRMS(ESI):567.2144(M+H).
(Z)-3-(金刚烷-2-基)-5-((5-(4'-氯苯基)-3-(3-吗啉基丙基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.68(d,J=2.4,2H),7.45(d,J=4.2,2H),7.40(s,1H),6.71(s,1H),5.15(s,1H),3.73(t,J=4.8,4H),2.67(t,J=3.0,2H),2.52-2.33(m,8H),2.32(t,J=7.2,2H),2.06-1.86(m,6H),1.85-1.64(m,6H).HRMS(ESI):583.1857(M).
(Z)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-((5-(4'-氯苯基)-3-(3-吗啉基戊基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.66(d,J=8.7,2H),7.41(d,J=8.7,2H),7.36(s,1H),6.71(s,1H),4.96(dd,J=6.0,4.5,1H),3.71(t,J=4.8,4H),2.59(t,J=4.5,2H),2.54(s,1H),2.45-2.40(m,5H),2.35-2.27(m,4H),1.80-1.13(m,12H).
第11类化合物的合成：哌嗪部分对C-环侧链的修饰
此类化合物按照如下的合成路线制备。
哌嗪取代反应的通用流程：
在上述制备的碘化合物XXXIII(10.0mmol)的无水CH2Cl2(50mL)溶液中加入哌嗪(4.35g,50.0mmol)，然后回流混合物直至起始原料消失。加水使反应猝灭，用饱和NaHCO3洗涤并用MgSO4干燥。真空除去溶剂以及过量的哌嗪，残余物中加入稀盐酸，收集固体，粗产物用乙醚/甲醇重结晶，得相应的产物XXXV。
(Z)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-((5-(4'-氯苯基)-3-(3-(哌嗪-1-基)丙基)呋喃-2-基)-亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮盐酸盐:
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):9.63(s,2H),7.80(d,J=8.7,2H),7.64(d,J=8.7,2H),7.53(s,1H),7.39(s,1H),4.88-4.84(m,1H),3.71-3.59(m,2H),3.15(s,6H),2.37(s,1H),2.36-2.25(m,2H),2.11-1.84(m,3H),2.00(t,J=1.8,1H),1.58-1.40(m,2H),1.31-1.12(m,5H).
(Z)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-((5-(4'-氟苯基)-3-(3-(哌嗪-1-基)丙基)呋喃-2-基)-亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮盐酸盐:
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)):9.41-9.30(宽峰,2H),7.85(d,J=5.4,2H),7.52(s,1H),7.49-7.30(m,2H),7.30(s,1H),4.88-4.79(m,1H),3.70-3.48(m,4H),3.38-3.05(m,4H),2.78-2.64(m,2H),1.74-1.67(m,1H),1.61-1.50(m,2H),1.22-1.13(m,4H).HRMS(ESI):526.1989(M-HCl+H).
(Z)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-((5-(3',5'-二甲氧基苯基)-3-(3-(哌嗪-1-基)丙基)呋喃-2-基)-亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮盐酸盐:
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):9.36(宽峰,2H),7.53(s,1H),7.39(s,1H),7.95(d,J=2.1,2H),4.85(m,1H),3.82(s,6H),3.78-3.21(m,8H),2.72(m,1H),2.49-2.15(m,7H),2.10-1.82(m,6H),1.32-1.15(m,3H).HRMS(ESI):568.2276(M-HCl+H).
(Z)-3-(金刚烷-2-基)-5-((5-(4'-氟苯基)-3-(3-(哌嗪-1-基)丙基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮盐酸盐:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):9.41-9.30(宽峰,1H),7.85(dd,J=5.4,2H),7.52(s,1H),7.49-7.30(m,2H),7.30(s,1H),4.88-4.79(m,1H),3.28-3.00(m,4H),2.76(t,J=6.9,2H),2.60-2.47(m,9H),2.11-1.97(m,2H),1.90(s,5H),1.75-1.63(m,4H),1.22-1.13(m,2H).HRMS(ESI):566.2293(M-HCl+H).
(Z)-3-(金刚烷-2-基)-5-((5-(3',5'-二甲氧基苯基)-3-(3-(哌嗪-1-基)丙基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮盐酸盐:
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):9.42(宽峰,2H),7.60(m,1H),7.39(s,1H),6.95(d,J=2.1,2H),6.57(s,1H),5.09(s,1H),3.82(s,6H),3.74-3.30(5H),3.28-3.00(m,2H),2.73(m,2H),2.48-2.37(m,3H),2.11-1.97(m,7H),190(s,5H),1.75-1.52(m,4H).HRMS(ESI):608.2627(M-HCl+H).
(Z)-3-(金刚烷-2-基)-5-((5-(4'-氯苯基)-3-(3-(哌嗪-1-基)丙基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮盐酸盐:
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):7.82(d,J=8.4,2H),7.67-7.58(m,2H),7.56(d,J=3.0,1H),7.38(d,J=3.3,1H),4.84(d,J=7.2,1H),3.28-3.00(m,4H),2.76(t,J=6.9,2H),2.60-2.47(m,9H),2.11-1.97(m,2H),1.90(s,5H),1.75-1.63(m,4H),1.22-1.13(m,2H).
(Z)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-((5-(4'-氯苯基)-3-(3-(哌嗪-1-基)戊基)呋喃-2-基)-亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮盐酸盐:
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)):9.72-9.51(宽峰,2H),7.80(d,J=2.4,2H),7.61(d,J=2.4,2H),7.45(s,1H),7.35(s,1H),4.84(d,J=7.2,1H),3.75-2.98(m,10H),2.66(d,J=6.9,2H),2.37(s,1H),2.31-2.18(m,2H),1.80-1.39(m,7H),1.38-1.15(m,6H).
(Z)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-((5-(3-甲氧基苯基)-3-(5-(哌嗪-1-基)戊基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮二盐酸盐
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):11.6(宽峰,1H),9.57(宽峰,2H),7.50(s,1H),7.36(m=7.47-7.36,3H),7.32(s,1H),7.01(dd,J=1.5Hz,1H),4.85(t,J=6.6Hz,1H),3.86(s,3H),3.46(宽峰,2H),3.46(m=3.49-3.46,4H),3.09(m=3.12-3.09,2H),2.67(t,J=7.2Hz,2H),2.30(s,1H),2.21(m=2.29-2.21,2H),1.70(m=1.73-1.70,2H),1,63(m=1.68-1.63,2H),1.54(m=1.59-1.54,2H),1.34(m=1.40-1.34,2H),1.34(m=1.40-1.34,2H),1.20(m=1.29-1.20,2H).HRMS(ESI):565.2438(M+H).
根据本发明，还可采用本领域技术人员已知的方法修饰包含N和S的C-环的侧链。
(Z)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-((5-(4-氯苯基)-3-(5-(哌嗪-1-基)戊基)-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮二盐酸盐
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):13.02(s,1H),11.6(宽峰,1H),7.70(dd,J=6.0Hz,2H),7.62(s,1H),7.60(dd,J=6.0Hz,2H),6.92(d,J=2.4Hz,1H),4.98(t,J=7.5Hz,1H),3.64(t,J=6.6Hz,1H),3.13(宽峰,1H),2.63(m=2.72-2.63,2H),2.28(m=2.33-2.28,4H),1.68(m=1.75-1.68,2H),3.12(t,J=5.4Hz,2H),2.82(t,J=7.2Hz,2H),2.37(s,1H),2.19(m=2.28-2.19,2H),1.56(m=1.63-1.56,4H),1.43(m=1.47-1.43,1H),1.22(m=1.30-1.22,5H).HRMS(ESI):567.2019(M-H-2HCl).
(Z)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-((5-(3-甲氧基苯基)-3-(5-(哌嗪-1-基)戊基)-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮二盐酸盐
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):13.25(s,1H),11.8(宽峰,1H),9.78(宽峰,2H),7.62(s,1H),7.39(m=7.43-7.39,1H),7.23(m=7.32-7.23,2H),6.98(m=7.23-6.98,2H),4.98(t,J=7.5Hz,1H),3.82(s,3H),3.42(m=3.51-3.42,4H),3.13(m=3.28-3.13,2H),2.68(m=2.71-2.68,2H),2.43(s,1H),2.26(m=2.35-2.26,1H),1.62(m=1.73-1.62,2H),1.52(m=1.61-1.53,4H),1.26(m=1.35-1.26,5H).HRMS(ESI):565.2671(M+H-2HCl).
(Z)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-((5-(4-氯苯基)-1-甲基-3-(5-(哌嗪-1-基)戊基)-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮二盐酸盐
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):11.80(宽峰,1H),9.85(宽峰,2H),7.63(s,1H),7.46(m=7.50-7.43,4H),6.39(s,1H),5.04(s,1H),3.56(s,3H),3.09(s,2H),2.48(m=2.51-2.48,4H),2.35(m=2.42-2.35,2H),1.85(m=1.93-2.85,6H),1.71(m=1.78-1.71,4H),1.60(m=1.68-1.60,2H),1.35(m=1.42-1.35,2H),1.22(m=1.30-1.22,2H).HRMS(ESI):583.2340(M-2HCl).
(Z)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-((5-(4-氯苯基)-3-(5-(哌嗪-1-基)戊基)噻吩-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮二盐酸盐
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):11.6(宽峰,1H),9.56(s,1H),7.83(s,1H),7.80(d,J=5.4Hz,2H),7.74(s,1H),7.51(d,J=5.7Hz,2H),4.83(s,1H),3.53(m=3.56-3.53,2H),3.39(m=3.48-3.39,4H),3.19(m=3.26-3.19,2H),3.12(t,J=5.4Hz,2H),2.82(t,J=7.2Hz,2H),2.37(s,1H),2.19(m=2.28-2.19,2H),1.63(m=1.74-1.63,6H),1.53(m=1.54-1.53,2H),1.36(m=1.40-1.36,2H),1.22(m=1.25-1.22,5H).HRMS(ESI):586.1799(M+H-2HCl).
(Z)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-((5-(3-甲氧基苯基)-3-(5-(哌嗪-1-基)戊基)噻吩-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮二盐酸盐
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):11.7(宽峰,1H),9.64(宽峰,2H),7.78(s,1H),7.74(s,1H),7.30(m=7.39-7.30,3H),6.96(m=6.98-6.96,1H),4.82(dd,J=6.0Hz,1H),3.83(s,3H),3.60(m=3.65-3.60,2H),3.19(m=3.28-3.19,4H),2.81(t,J=7.5Hz,2H),2.43(s,1H),2.30(m=2.32-2.30,2H),1.75(m=1.79-1.75,4H),1.69(m=1.73-1.69,3H),1.60(m=1.65-1.60,5H),1.46(m=1.49-1.45,2H),1.26(m=1.38-1.26,4H).HRMS(ESI):582.2240(M+H-2HCl).
第12类化合物的合成：胍部分对C-环(呋喃)侧链的修饰
此类化合物按照如下的合成路线制备。
光延(Mitsunobu)反应的通用流程:
将偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(0.80mmol)滴加至醇类化合物XIV(0.40mmol),N，N′-二-(叔丁基氧基羰基)胍(0.19g,1.20mmol)和PPh3(0.23g,0.88mmol)的无水THF(15mL)溶液内，混合物在室温下搅拌过夜。蒸发掉THF，残余油状物通过硅胶快速层析法纯化(PE/EA)，得到相应的Boc-胍产物XXXVI。
脱保护反应的通用流程：
将Boc-胍产物XXXVI(0.16mmol)的20ml甲醇溶液在室温下搅拌过夜。溶液蒸发后，残留物用乙醚重结晶提纯，得到相应的下列产物XXXVII。
N-1-(3-(2-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)-5-(3',5'-二甲氧基苯基)呋喃-3-基)丙基)-N-Boc胍:
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):7.93(s,1H),7.83(s,1H),7.54(s,1H),7.35(d,J=2.72H),7.22(s,1H),7.04(d,J=3.0,2H),6.95(dd,J=12.0,3.6,2H),6.55(d,J=1.5,1H),5.01(s,1H),3.79(s,6H),3.13(d,J=5.4,1H),2.69(m,3H),2.40(s,3H),1.86(m,6H),1.71(s,2H),1.60(m,2H),1.15(m,1H).
N-1-(3-(2-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)-5-(3'-羟基-5'-甲氧基苯基)呋喃-3-基)丙基)胍盐酸盐:
红棕色固体，产率80%，1H NMR(DMSO-d6,300MHz):10.01(s,1H),7.51(s,1H),7.26(s,1H),7.13-7.11(m,2H),6.83(d,J=1.8,1H),6.42(s,1H),4.82-4.80(m,1H),3.75(s,3H),2.82-2.80(m,4H),2.30(s,1H),2.24-2.22(m,2H),1.97-1.95(m,2H),1.73-1.71(m,1H),1.57-1.55(m,2H),1.13-1.11(m,3H).
N-1-(3-(2-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)-5-(3',5'-二甲氧基苯基)呋喃-3-基)丙基)胍盐酸盐:
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.10(s,2H),7.48(m,3H),7.28(s,1H),7.11(s,1H),6.95(d,J=2.1,2H),6.56(s,1H),4.82(m,1H),3.80(s,6H),3.19(m,2H),2.70(m,2H),2.34(m,4H),1.72(m,3H),1.50(m,4H),1.22(m,6H).
N-1-(3-(2-((Z)-(3-(金刚烷-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)-5-(3',5'-二甲氧基-苯基)呋喃-3-基)丙基)胍盐酸盐:
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):7.93(s,1H),7.83(s,1H),7.54(s,1H),7.35(d,J=2.72H),7.22(s,1H),7.04(d,J=3.0,2H),6.95(d,J=12.0,2H),6.55(d,J=1.5,1H),5.01(s,1H),3.79(s,6H),3.13(d,J=5.4,1H),2.69(m,3H),2.40(s,3H),1.86(m,6H),1.71(s,2H),1.60(m,2H),1.15(m,1H).HRMS(ESI):
N-1-(3-(2-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)-5-(4'-氯苯基)呋喃-3-基)丙基)胍盐酸盐:
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.02(s,2H),7.80(d,J=8.4,2H),7.67-7.63(m,2H),7.61(s,2H),7.54-7.52(s,1H),7.42(s,1H),7.35-7.24(s,2H),7.08(s,2H),4.86(dd,J=5.7,2.6,1H),2.88-2.81(m,2H),2.76(t,J=15.3,2H),2.64(s,1H),2.38(s,2H),1.07-1.02(m,5H).HRMS(ESI):515.1332(M).
第13类化合物的合成：杂环部分对C-环(呋喃)侧链的修饰
此类化合物按照如下的合成路线制备。
Click反应的一般程序：
往叠氮化合物XV(10.0mmol)，丙炔醇(0.67g,12.0mmol)的50ml THF/H2O(v/v=4/1)的溶液内加入CuSO4(0.16g,1.0mmol)和抗坏血酸钠(1.0mmol)。所得混合物在室温下剧烈搅拌2～4h(TLC分析监控)。一些沉淀物形成，简单过滤收集沉淀物。用水(3×25mL)洗涤沉淀物后，在空气中干燥，然后用快速层析法获得纯产物。
(Z)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-((5-(3',5'-二甲氧基苯基)-3-(3-(4'-(羟甲基)-1H-1',2',3'-三唑-1-基)丙基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：8.00(s,1H),7.41(s,1H),7.34(s,1H),6.93(s,2H),6.5(d,J=1.8,1H),5.19(s,1H),4.84(t,J=6.3,1H),4.50(s,2H),4.00(t,J=1.8,1H),3.85(s,6H),2.71(t,2H),2.37(s,1H),2.12-2.24(m,4H),1.70(t,J=9.9,1H),1.53(m,2H),1.20(m,2H).HRMS(ESI):581.1901(M+H).
(Z)-3-(金刚烷-2-基)-5-((5-(3',5'-二甲氧基苯基)-3-(3-(4'-(羟甲基)-1H-1',2',3'-三唑-1-基)-丙基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
红色固体，产率80%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：8.02(s,1H),7.43(s,1H),7.36(s,1H),6.95(s,2H),6.7(d,J=1.8,1H),5.21(s,1H),4.85(t,J=6.3,1H),4.55(s,2H),4.00(t，J=1.8,1H),3.85(s,6H),2.72(t,2H),2.45-2.43(m,3H),2.18-2.16(m,2H),1.90-1.87(m,6H),1.74-1.63(m,4H).
Hügens反应的通用流程:
将叠氮化合物(10.0mmol)，丁-2-炔-1,4-二醇(1.03g,12.0mmol)的50ml DMF溶液在120°C下加热12h (TLC分析监控)。移除DMF，残留物用乙醚重结晶提纯或用硅胶快速层析法纯化(CH2Cl2/HOAc)得到上述的相应产物。
(Z)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-((3-(3-(4',5'-二(羟甲基)-1H-1',2',3'-三唑-1-基)丙基)-5-(3',5'-二甲氧基苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：7.46(s,1H),7.36(s,1H),6.93(s,1H),6.94(s,1H),6.55(t,J=2.1,1H),5.36(t,J=5.4,1H),5.00(t,J=5.7,1H),4.85(m,1H),4.58(d,J=5.7,2H),4.46(d,J=5.7,2H),4.50(s,2H),4.40(t,J=7.2,2H),4.35(t,J=6.9,2H),3.80(s,6H),2.70(t,2H),2.30(s,1H),2.12-2.24(m,4H),1.52(m,1H),1.50(m,2H),1.20(m,4H).HRMS(ESI):611.2006(M+H).
(Z)-3-(金刚烷-2-基)-5-((3-(3-(4',5'-二(羟甲基)-1H-1',2',3'-三唑-1-基)丙基)-5-(3',5'-二甲氧基苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：7.51(s,1H),7.38(s,1H),6.96(s,2H),6.57(s,1H),5.36(s,1H),5.04(s,2H),4.60(d,J=4.5,1H),4.49(d,J=5.1,2H),4.40(d,J=4.5,2H),3.82(s,6H),2.72(m,2H),2.44(m,3H),2.17(m,2H),1.89(m,6H),1.73-1.64(m,4H).
第14类化合物的合成：醚部分对C-环(呋喃)侧链的修饰
此类化合物按照如下的合成路线制备。
醚化合物XXXIX合成的通用流程：
在醇化合物(0.13g,1.0mmol)的DMF(10mL)溶液中加入NaH(40mg,60%，矿物油配制,1.0mmol)，所述混合物在0℃下搅拌30min。然后加入甲磺酸酯化合物XVI(1.1mmol)，搅拌直至起始反应物消失。反应加水猝灭，用饱和的乙醚提取并用MgSO4干燥。真空除去溶剂，残余物用硅胶快速层析法纯化(PE/EA)，得相应的醚产物XXXIX。
脱保护反应的通用流程：
0°C下，上述制得的化合物(加入)饱和的HCl-甲醇(20mL)中，形成的混合物在室温下搅拌直至起始原料完全消耗。反应混合物浓缩，残留物用乙醚重结晶提纯，得相应的下列产物XXXX。
(Z)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-((3-(3-((S)-2,3-二羟基丙氧基)丙基)-5-(3',5'-二甲氧基-苯基)-呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.42(s,1H),7.35(s,1H),6.94(d,J=1.8,2H),6.54(s,1H),4.82(d,J=6.0,1H),3.80(s,6H),3.45(m,7H),2.67(t,J=7.2,2H),2.35(s,1H),2.19-2.18(m,3H),1.79(t,J=6.9,2H),1.68-1.67(m,1H),1.53-1.51(m,2H),1.23-1.22(m,4H).
(Z)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-((3-(3-((S)-2,3-二羟基丙氧基)丙基)-5-(4'-氯苯基)-呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.69-7.68(m,2H),7.43-7.42(m,3H),6.74(s,1H),4.97(d,J=6.3,1H),3.96(t,J=4.5,1H),3.78-3.77(m,2H),3.50(d,J=4.2,2H),3.46(t,J=5.7,2H),2.95(d,J=3.6,1H),2.74(t,J=7.2,2H),2.56(s,1H),2.47(s,1H),2.34-2.32(m,3H),1.92(t,J=6.0,2H),1.87-1.85(m,1H),1.35-1.34(m,4H),1.23-1.22(m,2H).
(Z)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-((3-(3-((S)-2,3-二羟基丙氧基)丙基)-5-(4'-氟苯基)-呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.75(dd,J=8.7,5.1,2H),7.47(s,1H),7.18(t,J=8.7,2H),6.70(s,1H),4.97(t,J=7.8,1H),3.96(t,J=4.5,1H),3.75(m,2H),3.52(d,J=4.8,2H),3.96(t,J=4.8,2H),2.74(t,J=6.9,2H),2.56(s,1H),2.46(s,1H),2.34(m,2H),1.90(t,J=6.6,2H),1.84(m,2H),1.36(m,1H),1.29(m,3H).
第15类化合物的合成：C-环缺失
此类化合物按照如下的合成路线制备。
(Z)-3-环烷基-5-((5-芳基呋喃-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮III合成的通用流程:
在室温下，往3-N-环烷基-2-硫代噻唑烷-4-酮I(0.5mmol)和5-取代的芳基呋喃-2-基羧醛XXXXI(0.5mmol)的EtOH(5mL)溶液内加入无水哌啶(43mg,0.5mmol)，反应物回流16h。冷却至室温后，用乙酸乙酯(50mL)稀释上述混合物，有机相用水(3x 10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥。真空除去溶剂，残留物用乙酸乙酯-己烷重结晶或者用硅胶快速层析法纯化(CH2Cl2)，得到所需的下列产品XXXXII。
(Z)-5-(苯并呋喃-2-基亚甲基)-3-(十氢萘-2-基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.63(d,J=7.5,1H),7.54(d,J=7.5,1H),7.46(s,1H),7.43-7.42(m,1H),7.30-7.29(m,1H),7.12(s,1H),5.28-5.07(m,1H),2.83-2.61(m,2H),1.90-1.85(m,2H),1.81-1.75(m,4H),1.70-1.61(m,3H),1.48-1.43(m,3H),1.38-1.21(m,8H).
(Z)-5-((6-溴-4-氧-4H-苯并吡喃-3-基)亚甲基)-3-(十氢萘-2-基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):8.41(t,J=2.3,1H),8.14(s,1H),7.82(q,J=3.8,1H),7.45(d,J=13.1,1H),7.41(d,J=8.9,1H),5.05(s,1H),3.52(s,1H),2.60(d,J=12.3,2H),1.70(m,6H),1.38(m,8H).
(Z)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-5-(呋喃-2-基亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.61(s,1H),7.45(m,5H),4.95(m,1H),2.56(s,1H),2.47(s,1H),2.36-2.28(m,2H),1.79(t,J=10.8,1H),1.70-1.50(m,2H),1.48-1.20(m,3H).
(Z)-5-((6-溴-4-氧-4H-苯并吡喃-3-基)亚甲基)-2-硫代-3-(1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基)-噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):8.40(d,J=1.9,1H),8.14(s,1H),7.81(q,J=3.5,1H),7.41(t,J=6.4,2H),5.27(t,J=9.0,1H),3.65(q,J=6.81,1H),2.17(s,1H),1.87(s,2H),1.67(t,J=10.1,2H),1.56(s,2H),1.31(t,J=4.2,1H),1.15(s,2H),0.86(d,J=25.3,6H).
(Z)-3-(金刚烷-2-基)-5-(呋喃-2-基亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.69(s,1H),7.38(d,J=3.0,1H),6.79(s,1H),6.58(s,1H),5.14(s,1H),2.58-2.32(m,5H),2.09-1.88(m,8H),1.83-1.65(m,6H).
3-金刚烷-2-基-5-(6-溴-4-氧-4H-苯并吡喃-3-基亚甲基)-2-硫代-噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):8.41(d,J=2.4,1H),8.14(s,1H),7.83(q,J=3.80,1H),7.46(d,J=0.6,1H),7.41(d,J=9.0,1H),5.13(s,1H),2.45(t,J=13.2,4H),1.96(d,J=8.1,6H),1.75(t,J=14.4,4H).
3-金刚烷-2-基-5-苯并[b]噻吩-3-基亚甲基-2-硫代-噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.83(m,2H),7.66(s,1H),7.51-7.28(m,3H),5.16(s,1H),2.53(m,6H),1.99-1.35(m,8H).
3-金刚烷-2-基-5-(5-溴-1H-吲哚-2-基亚甲基)-2-硫代-噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):8.82(s,1H),8.03(m,2H),7.85(d,J=7.2,1H),7.47(m,1H),7.38(m,1H),5.18(s,1H),2.53(m,6H),1.99-1.35(m,8H).
(Z)-5-(苯并[b]噻吩-2-基亚甲基)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.87(d,J=6.0,2H),7.80(s,1H),7.60(s,1H),7.43(t,J=4.5,2H),4.97-4.92(t,J=6.6,1H),2.57(s,1H),2.47(s,1H),2.38-2.22(m,3H),1.79(t,J=11.1,1H),1.39-1.26(m,4H).
3-金刚烷-2-基-5-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-2-硫代-噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):8.82(s,1H),8.03(s,1H),7.85(d,J=7.2,1H),7.47(m,2H),7.38(m,2H),5.18(s,1H),2.53(m,4H),2.06-1.92(m,6H),1.82-1.73(m,4H).
(Z)-5-((1H-吲哚-3-基)亚甲基)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):8.83-8.78(m,1H),8.01(s,1H),7.86(d,J=9.0,1H),7.50-7.39(m,2H),7.34-7.24(m,1H),5.05-4.96(m,1H),2.57(s,1H),2.45(s,1H),2.39-2.21(m,3H),1.82-1.68(m,1H),1.60-1.42(m,2H),1.38-1.20(m,2H).
(Z)-5-(苯并呋喃-2-基亚甲基)-3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.64(d,J=6.0,1H),7.55(d,J=9.0,1H),7.46(d,J=3.0,1H),7.42(d,J=1.2,1H),7.31(d,J=3.0,1H),7.12(m,1H),4.98-4.85(m,1H),2.57(s,1H),2.47(s,1H),2.38-2.22(m,3H),1.79(t,J=12.0,1H),1.65-1.46(m,2H),1.41-1.24(m,2H).
3-金刚烷-2-基-5-苯并呋喃-2-基亚甲基-2-硫代-噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.63(d,J=6.0,1H),7.55(d,J=6.0,1H),7.47(d,J=1.8,1H),7.44-7.36(m,1H),7.30-7.26(m,1H),7.10(s,1H),5.16(s,1H),2.51(s,2H),2.45(d,J=9.0,2H),2.02-1.86(m,6H),1.80(s,2H),1.73(d,J=9.0,2H).
(Z)-3-环庚基-5-(呋喃-2-基亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.66(d,J=1.8,1H),7.35(s,1H),6.78(d,J=3.0,1H),6.55(q,J=1.8,1H),5.21-5.05(m,1H),2.48-2.21(m,2H),1.89-1.71(m,4H),1.70-1.37(m,6H).
(Z)-3-环庚基-5-(呋喃-2-基亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮:
1H-NMR(500MHz,CDCl3):7.68(d,J=0.9,1H),7.36(s,1H),6.79(d,J=2.1,1H),6.57(q,J=1.1,1H),5.08-4.95(m,1H),2.41(d,J=6.0,2H),1.88(d,J=6.0,2H),1.70-1.68(m,3H),1.45-1.21(m,3H).
第16类化合物的合成：修饰脂族链作为D-环
此类化合物按照如下的合成路线制备。
X=H，CH，CH2；Y=CH，CH2
Z=CO2H，CO2R,CONH-AA-OR,CH2OH，CONH2
缩合反应的通用流程：
在室温下，往3-N-环烷基-2-硫代噻唑烷-4-酮I(0.5mmol)和乙缩醛XXXXIII(0.5mmol)的AcOH(5mL)溶液内加入无水AcONa(123mg,1.5mmol)，混合物回流16h。冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，有机相用水(3x 10mL)洗涤，并用无水Na2SO4干燥。真空除去溶剂，残余物用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到相应的产物XXXXIV。
(E)-甲基3-(5-((Z)-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)-呋喃-2-基)丙烯酸酯:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.45(d,J=15,2H),7.32(s,1H),6.85(d,J=3.0,1H),6.74(d,J=3.0,1H),6.49(d,J=15,1H),4.97-4.92(m,1H),3.55(s,1H),2.55(s,1H),2.46(s,1H),2.39-2.21(m,3H),1.79-1.52(m,5H).
(E)-乙基3-(5-((Z)-(3-(十氢萘-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)-呋喃-2-基)丙烯酸酯:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.45(d,J=15.9,1H),7.32(d,J=4.2,1H),6.85(d,J=3.6,1H),6.73(d,J=3.9,1H),6.48(d,J=9.5,1H),5.27和5.05(m,总共1H,),4.30(q,J=4.3,2H),2.82和2.58(m,总共2H),1.89-1.25(m,17H).
(E)-乙基3-(5-((Z)-(3-(金刚烷-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)呋喃-2-基)丙烯酸酯:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.45(d,J=15.9,1H),7.34(d,J=4.2,1H),6.84(d,J=3.6,1H),6.74(d,J=3.9,1H),6.51(d,J=3.9,1H),5.14(s,1H,),4.31(q,J=4.3,2H),2.45(d,J=7.7,4H),1.98(d,J=0.9,6H),1.75(q,J=9.4,4H),1.39(q,J=3.7,3H).
(E)-乙基3-(5-((Z)-(3-(金刚烷-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)呋喃-2-基)丙烯酸酯:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.45(d,J=15,1H),7.33(s,1H),6.83(d,J=3.0,1H),6.74(d,J=3.0,1H),6.48(d,J=18,1H),5.14(s,1H),3.86(s,3H),2.54-2.38(m,4H),2.08-1.84(m,7H),1.80-1.65(m,3H).
(E)-乙基3-(5-((Z)-(3-(金刚烷-2-基)-4-氧-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)呋喃-2-基)丙烯酸酯:
1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.49(d,J=15.6,1H),7.34(s,1H),6.84(d,J=3.6,1H),6.74(d,J=3.3,1H),6.48(d,J=15.9,1H),5.14(s,1H),4.24(d,J=6.6,2H),2.45(d,J=7.0,4H),1.98(d,J=4.2,6H),1.81(m,2H),1.73(m,4H),1.45(m,2H),0.98(t,J=7.5,3H).
表I列出了本发明实施方式中的化合物。EC50值以及病毒产量(virus yield)的分级是基于抑制流感病毒感染的试验。
表I
表II列出了本发明实施方式中的化合物。EC50的分级是基于抑制HIV假性病毒转导(pseudovirus transducing)的试验。
表III列出了本发明实施方式的其它化合物。EC50和病毒产量分类是基于抑制流感病毒感染的试验。
试验方法
本发明实施方式的化合物的生物活性可以用任何分析试验检测或测定，包括但不限于下列方法。
MDCK细胞的斑块试验
以下试验用于筛选化合物的抗病毒活性。在6孔培养板中将马-达二氏(Madin-Darby)犬肾(MDCK)细胞培养成单层。将120PFU的A/Udorn/72(H3N2)病毒加入各孔。将指定剂量的抑制剂化合物与病毒接种物加入(0小时)以便测定抗病毒活性。在另一孔中加入用于溶解化合物的相应量DMSO作为阴性对照。
在给定的时间点，有和没有抑制剂化合物存在下，根据Kati等的方案(Kati,M.等“体外表征A-315675，甲型和乙型流感病毒株神经氨酸酶和流感病毒复制的强效抑制剂”(InVitro Characterization of A-315675,a Highly Potent Inhibitor of A and B Strain Influenza VirusNeuramididases and Influenza Virus Replication)Antimicrobial Agents and Chemotherapy,4月(2002)第1014-1021页)使用MDCK细胞和A/Udorn/72(H3N2)病毒进行噬斑试验以测定病毒产量。.将MDCK细胞维持在添加10%胎牛血清，20mM HEPES缓冲液和抗生素的DMEM中。37°C和5%CO2下，在烧瓶中培养细胞。当单层MDCK细胞在6孔板中铺满95%时，将0.1毫升DMEM中的流感病毒接种物加入各孔。在37℃下吸收1.0小时后，受感染的细胞用温PBS洗涤一次，诸孔用补充胰蛋白酶的DMEM配制的0.6%琼脂糖溶液覆盖。感染48小时后，除去琼脂覆盖物，细胞单层用10%甲醛配制的0.1%结晶紫%染色。病毒产量通常是1.0×107-8噬斑形成单位(PFU)/毫升。病毒感染过程中，当被添加到生长培养基中后，抑制剂化合物的抗病毒效力可以通过其病毒产量的减少计算。
基于病毒产量试验，抑制剂化合物被分为三组：在1.0μM下可以将病毒产量减少至<1.0×105噬斑形成单位(PFU)/mL的抑制剂化合物包括在A组；在1.0μM下可以将病毒产量减少至>1.0x 105且<1.0x 106噬斑形成单位(PFU)/mL的抑制剂化合物包括在B组；在1.0μM下可以将病毒产量减少至>1.0x 106且≤1.0x 10～7噬斑形成单位(PFU)/mL的抑制剂化合物包括在C组。
还可以通过计数各药物浓度下的噬菌斑数来评估试验化合物对临床分离株的抗病毒效力。采用目测测定药物的50%有效浓度，即，将噬菌斑数降低50%的浓度(EC50)。抑制剂化合物分成三组：EC50值<100nM的抑制剂化合物包括在A组；EC50值>100nM且<250nM的抑制剂化合物包括在B组；EC50值>250nM且≤1000nM的抑制剂化合物包括在C组。
MDCK细胞中的假病毒转导试验
293T细胞维持在包含10%FBS的DMEM中。如(Luo等,Vaccine.2006年1月23日;24(4):435-42)所述类似制备假性流感颗粒。简言之，将删除包膜蛋白基因并插入荧光素酶基因的编码HIV-1基因组的质粒与分别编码流感病毒血凝素(HA)基因和流感病毒的神经氨酸酶(NA)基因的两个质粒共转染入293T细胞。48小时后，收集含有假性流感颗粒的上清液进行转导试验。在96孔板中，将MDCK细胞涂板并在添加10%胎牛血清的DMEM培养基上孵育到汇合。稀释的假性流感颗粒与各种浓度的抑制剂化合物在室温下孵育一小时。加入化合物处理的假性流感颗粒以转导MDCK细胞六小时。转导的细胞在添加10%胎牛血清的DMEM培养基中维持48小时。收获细胞，检测各情况下的荧光素酶活性。药物的50%有效浓度，即，将荧光素酶活性降低50%的浓度(EC50)，通过与加入未处理的假性流感颗粒以转导MDCK细胞的对照相比较而确定。
抑制剂化合物被分成三组：EC50值<100nM的抑制剂化合物包括在A组；EC50值>100nM且<250nM的抑制剂化合物包括在B组；EC50值>250nM且≤1000nM的抑制剂化合物包括在C组。
X4细胞中的HIV假性病毒试验
将删去包膜蛋白基因并插入荧光素酶基因的编码HIV-1基因组的质粒与编码包膜蛋白基因的质粒共转染入293T细胞。48小时后，收集含有假性HIV颗粒的上清液用于转导试验。在96孔板中，将X4细胞涂板并孵育直到汇合。假性HIV颗粒用各种浓度的抑制剂化合物在室温下孵育一小时。然后用颗粒转导X4细胞。48小时后，将转导的X4细胞裂解并用荧光光度计检测荧光素酶活性。
抑制剂化合物被分为两组：EC50值<100nM的抑制剂化合物包括在A组；EC50值>100nM且<250nM的抑制剂化合物包括在B组。
用法
新抗病毒药物的鉴定方法
本发明化合物用途的一方面是鉴定新抗病毒药物的方法。例如，根据本发明的实施方式，鉴定HA或HIV糖蛋白介导膜融合的抑制剂的方法包括：
(a)合成式(I)化合物，例如上文所公开的化合物；
(b)用上述一个或多个抗病毒试验测试该化合物；
(c)设计修饰该化合物结构以纳入一个或多个新的功能化学基团的第二化合物；
(d)合成所述第二化合物；
(e)测定第二化合物抑制HA或HIV糖蛋白介导膜融合的能力，和
(f)基于步骤(e)的结果，鉴定第二化合物是HA或HIV糖蛋白介导膜融合的抑制剂。
可通过微调化合物和具有HA或HIV糖蛋白的病毒颗粒之间相互作用特征来重复这些步骤，以获得最佳化合物。
因而，本发明实施方式的方法还包括微调化合物和具有HA或HIV糖蛋白的病毒颗粒之间的相互作用特征来重复步骤(a)至(e)，以获得最佳化合物。
本发明的具体方法包括合成纳入了功能性化学基团的设计化合物。此类化合物可使用多种本领域已知的方法合成。例如，本文所述的合成方法或这些方法的改进可能证明对合成所设计的化合物有用。
本发明的另一具体方法包括测定新化合物抑制病毒融合过程的能力。可以使用上述的任何生物试验检测化合物的抑制作用。
对合理设计化合物的结构活性关系的研究为设计抗病毒活性改进的新化合物提供额外的信息。
治疗病毒感染的方法
本文所述的化合物可用于多种目的，包括但不限于治疗或预防对象的病毒感染，抑制病毒进入细胞，抑制病毒介导的膜融合和破坏病毒融合蛋白的稳定。本文所述的化合物抑制HA的至少一种(或任选一种以上)作用，如，结合唾液酸或起到膜融合剂的作用。例如，本文所述化合物可以结合或抑制血凝素的活性和/或抑制病毒与宿主细胞的对接和/或融合。另外，本文所述的化合物对突变病毒可以具有良好的疗效。
因此，本发明的另一个方面涉及根据本发明实施方式的化合物在制造治疗或预防病毒感染的药物中的作用。
例如，本文描述了用于治疗或预防对象中病毒感染的方法，该方法包括给该对象施用有效量的一种或多种本文所述化合物或组合物。本文所用的术语“治疗或预防”和“治疗和/或预防”包括预防；延缓发病；降低，消除，或推迟发病后的体征或症状的恶化；和预防复发。
本文还描述了抑制病毒进入细胞的方法，该方法包括将有效量的一种或多种本文描述的化合物或组合物施用给细胞。
本文还描述了抑制病毒介导膜融合的方法，该方法包括对细胞施用有效量的一种或多种本文所述的化合物或组合物。
本文还描述了破坏病毒融合蛋白稳定性的方法，该方法包括对病毒感染细胞施用有效量的一种或多种本文所述的化合物或组合物。通过破坏融合蛋白的稳定性，本文所述的化合物或组合物可以抑制病毒介导的膜融合，进而阻止病毒感染。
本文所述的化合物可以在病毒如流感感染发生之前或之后施用给对象。如实施例中所示，本文所述的化合物可以至少部分抑制靶细胞与病毒粒子的结合，以及至少部分抑制感染后病毒的复制。此外，本文所述化合物对病毒粒子的效果看来是不可逆的，因此稀释与病毒粒子结合的本文所述化合物不大可能降低化合物针对病毒感染的效力。此外，本文所述化合物可以在低浓度下施用(例如，低至0.4nM)。
其他抗病毒的方法已被采用靶向其他可能的目标以供病毒抑制。用作抗病毒药物或抗逆转录病毒药物的其它组合物大致通过该药物抑制的病毒或逆转录病毒生命周期的阶段进行区分。例如，已用作病毒抑制剂的其它化合物包括但不限于，核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂，非核苷逆转录酶抑制剂，蛋白酶抑制剂，整合酶抑制剂，RNA聚合酶抑制剂，DNA聚合酶抑制剂，激酶抑制剂，酶抑制剂，进入抑制剂，组装抑制剂，成熟抑制剂，M2抑制剂或神经氨酸酶抑制剂。核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTI)通过掺入新合成的病毒DNA并防止其进一步延伸来抑制逆转录。非核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂(nNRTI)通过结合逆转录酶并干扰其功能来直接抑制该酶。蛋白酶抑制剂(PI)通过抑制蛋白酶的活性而靶向病毒组装，HIV利用该蛋白酶切割新生蛋白质以便进行新病毒颗粒的最后组装。整合酶抑制剂抑制负责将病毒DNA整合到被感染细胞的DNA的整合酶。目前有几种整合酶抑制剂正在进行临床试验，2007年10月，拉替拉韦第一个获得FDA(美国食品和药物管理局)的批准。进入抑制剂(或融合抑制剂)通过阻断数个靶标一干扰HIV-I结合，融合和进入宿主细胞。马拉韦罗和恩夫韦肽是该类中目前可用的两种药物。成熟抑制剂抑制Gag过程的最后一步，其中病毒衣壳多蛋白被切割，从而阻断该多蛋白转换为成熟的衣壳蛋白(p24)的。由于这些病毒颗粒的核心有缺陷，释放的病毒粒子主要由非感染性颗粒组成。该类中目前没有可用的药物，除了有两个正在试验，贝韦立马和艾博卫泰TM。
在本文描述的任何方法中，本文所述化合物可以单独给药，或与一种或多种第二化合物组合给药。例如，本文所述化合物可以与一种或多种其他的抗病毒化合物组合给药。可以与本发明的化合物组合使用的抗病毒化合物包括但不限于，核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂，非核苷逆转录酶抑制剂，蛋白酶抑制剂，整合酶抑制剂，RNA聚合酶抑制剂，DNA聚合酶抑制剂，激酶抑制剂，酶抑制剂，进入抑制剂，装配抑制剂，成熟抑制剂，M2抑制剂，和神经氨酸酶抑制剂。此类其它抗病毒化合物的例子包括但不限于：金刚烷胺，金刚乙胺，奥司他韦(
罗氏药厂，纳特利，新泽西州)，扎那米韦(乐感清
葛兰素史克，费城，宾夕法尼亚州)，帕拉米韦，拉替拉韦，马拉韦罗,恩夫韦肽,贝韦立马，艾博卫泰TM(Myriad Genetics公司，盐湖城，犹他州)，双汰芝(齐多夫定+拉米夫定，齐多夫定+拉米夫定)(葛兰素史克公司，费城，宾夕法尼亚州)，
(恩曲他滨，FTC)(GileadSciences公司，福斯特市，加利福尼亚州)，拉米
(拉米夫定(3TC)(葛兰素史克，费城，宾夕法尼亚州)，阿巴卡韦+拉米夫定(葛兰素史克公司，费城，宾夕法尼亚州)，多夫
(齐多夫定，AZT，ZDV)(葛兰素史克公司，费城，宾夕法尼亚州)，三泽维尔(阿巴卡韦+齐多夫定+拉米夫定，ABC+AZT+3TC)(葛兰素史克公司，费城，宾夕法尼亚州)，特鲁瓦达
(替诺福韦DF+恩曲他滨，TDF+FTC)(基列科学，福斯特城，加利福尼亚州)，惠妥滋
和惠妥滋
(去羟肌苷，DDL)(百时美施贵宝，普林斯顿，新泽西州)，替诺福韦
(富马酸替诺福韦酯，TDF)(Gilead Sciences公司，福斯特城，加利福尼亚州)，
(司他夫定，d4T(百时美施贵宝公司，普林斯顿，新泽西州)，
(阿巴卡韦，ABC)(葛兰素史克公司，费城，宾夕法尼亚州)，RacivirTM(RCV)(Pharmasset公司，普林斯顿，新泽西州)，氨多所韦TM(AMDX，DAPD)(RFS制药，塔克，GA)，阿立他滨(SPD754AVX754)，艾夫他滨(ACH-，β-L-Fd4C 126,443)，
(HE2000，α-埃匹迈德(epibromide))(霍利斯-伊甸园制药，圣迭戈，加利福尼亚州)，普留静
(阿地白介素，白细胞介素-2，IL-2)(希龙公司，艾莫利维尔，加利福尼亚州)，
(HIV-I免疫原，SAIK疫苗)(乐团治疗，卡尔斯巴德，加利福尼亚州)，BAY50-4798，IR103，英特莱TM(依曲韦林，TMC-125)(Tibotec公司治疗，欧文，加利福尼亚州)，
(地拉韦啶，DLV)(辉瑞公司，纽约，纽约州)，
(Stocrin公司，依非韦伦，EFV)(施贵宝公司，普林斯顿，新泽西州)，维乐命
(奈韦拉平，NVP)(勃林格殷格翰，里奇菲尔德，康涅狄格州)，利匹韦林(TMC-278)，
(安普那韦，APV)(葛兰素史克公司，费城，宾夕法尼亚州)，捷伏滋
(替拉那韦，TPV)(勃林格殷格翰，里奇菲尔德，康涅狄格州)，佳息患
(茚地那韦，IDV)(默克公司，白宫站，新泽西州)，
(沙奎那韦(SQV)，新泽西州，纳特利，罗氏药厂)，克力芝(
洛匹那韦/利托那韦，LPV/r)(雅培实验室，雅培公园，伊利诺斯州)，
(
夫沙那韦，FPV)(葛兰素史克公司，费城，宾夕法尼亚州)，
(利托那韦,RTV)(雅培实验室，雅培公园，伊利诺斯州)，普利他
(达如纳韦，DRV)(蒂博泰克药物，欧文，加利福尼亚州)，锐艾妥(阿扎那韦，ATV)(施贵宝公司，普林斯顿，新泽西州)，泛罗赛
(奈非那韦，NFV)(辉瑞公司，纽约，纽约州)，福艾
(恩夫韦地，ENF，T-20)(罗氏实验室公司，纳特利，新泽西州)，(善瑞
马拉韦罗，UK-427，857)(辉瑞公司，纽约，纽约州)，
(SCH-417690，SCH-D)(先灵葆雅公司，凯尼尔沃思，新泽西州)，PRO 140(后代制药，塔利顿，纽约州)，TNX-355(Tanox公司，休斯敦，德克萨斯州)，宜昇瑞(拉替拉韦，MK-0518)(默克公司，白宫站，新泽西州)，埃替格韦TM(GS-9137)(吉利德科学，福斯特城，加利福尼亚州)，贝韦立马TM(PA-457)(Panacos制药公司，水城，马萨诸塞州)，
或爱治
(羟基脲，HU)(百时美施贵宝公司，普林斯顿，新泽西州)。
本文所述化合物可以用于在病毒攻击之前接种，或者本文所述化合物可在病毒复制开始后用于阻止侵袭病毒的进一步复制。因此，本发明化合物既可以提供阻止宿主细胞或宿主生物体内病毒复制的方法，也可以提供治疗宿主生物体(例如，已接种或已经接触流感病毒株的对象，特别是甲型流感或乙型流感的亚型，A/Udorn/72,X-31,A/PR/8/34,A/NWS/G70C,A/Aich/68和B/Lee/40)的方法。
本发明还描述了治疗或预防细胞中病毒感染的方法，包括：使得细胞接触有效量的本文所述的一种或多种化合物。本发明还提供了治疗或预防哺乳动物中病毒感染的方法，包括给哺乳动物施用有效量的一种或多种本文所述化合物。本公开还提供通过抑制血凝素和/或具有突变的血凝素来治疗或预防对象中病毒感染的方法，其中所述突变是基于保守性氨基酸取代，包括使得血凝素接触有效量的一种或多种本文所述化合物。本发明还提供在有宿主细胞存在下，在体内、体外和离体阻止病毒复制的方法。例如，本发明提供通过给对象施用有效量的一种或多种本文所述化合物来治疗或预防对象(例如，人)中甲型流感或乙型流感病毒感染的方法。
本发明提供治疗或预防细胞中病毒感染的方法，包括对细胞提供有效量的一种或多种本文所述化合物或其他化合物以使病毒上的表面融合蛋白不稳定。本发明还提供治疗或预防哺乳动物中病毒感染的方法，包括对所述哺乳动物适用有效量的一种或多种本文所述化合物或其他化合物，所述化合物使得病毒上的表面融合蛋白不稳定。本发明还提供通过抑制融合蛋白和/或具有突变的融合蛋白来治疗对象的方法，其中所述突变是基于保守氨基酸取代，包括使融合蛋白接触有效量的一种或多种本文所述化合物或使融合蛋白不稳定的其它化合物。本发明还提供在有宿主细胞存在下，在体内、体外或离体阻止病毒复制的方法。本发明还提供治疗或预防人中病毒感染的方法，所述方法对人施用有效量的一种或多种本文所述化合物或使病毒粒子的表面融合蛋白不稳定的其它化合物。本发明还涉及一种或多种本文所述化合物或使病毒粒子上的融合蛋白表面不稳定的其它化合物在制备治疗或预防哺乳动物(如，人)中病毒感染(例如，甲型流感或乙型流感病毒感染)的药物中的用途。本发明还涉及本文所述化合物或使病毒粒子上的表面融合蛋白不稳定的其它化合物在制备在潜在的宿主细胞存在下，抑制病毒融合蛋白的药物中的用途，无论是在体内、体外或离体。
如本文通篇所用，对象表示某个体。因此，对象可以包括哺乳动物，包括人，灵长类，家养动物(如猫，狗等)，家畜(例如，牛，马，猪，绵羊，山羊等)和实验动物(例如，小鼠，兔，大鼠，豚鼠等)以及鸟类。
制剂
本发明还涉及包含本发明化合物的组合物或制剂。本发明的组合物包含有效量的(如，从0.001毫克至约1000毫克，或从0.01毫克至约100毫克，又或从0.1毫克至大约10毫克)一种或多种本发明的病毒抑制剂，以及一种或多种赋形剂。
赋形剂主要用于递送安全的、稳定和功能性药物组合物，其不仅仅是作为用于递送的全部载体的一部分，同时也是受者有效吸收活性成分的手段。赋形剂可能简单和直接地起到惰性填料的作用，或者本文所用的赋形剂可以是pH稳定系统或包衣的一部分以确保将诸成份安全递送至胃部。本发明化合物具有改善的细胞效力，药代动力学性质以及口服生物利用度。
本文所用的术语“有效量”意为在实现理想或治疗结果所需的剂量和时间上有效的一种或多种病毒抑制剂的用量。给药的有效剂量和进度可以凭经验决定，本领域技术人员知晓如何作出此类决定。给予组合物的剂量范围足够大，从而能产生影响疾病症状的所需作用。但剂量又不能过大以免导致不利的副作用，例如不良的交叉反应，过敏反应等等。通常，剂量会随对象的年龄、体质、性别、疾病严重程度、给药途径、或者方案中是否包括其他药物而各有不同，本领域技术人员可以作出决定。如果有任何禁忌症，各医师可调整剂量。剂量可以不同，可以在每日的一个或多个给药剂量中给予，持续一天或几天。可在文献中找到对给定类别药物产品的合适剂量的指导。一单独使用的本文所述化合物的典型日用剂量可以是每日0.1毫克/千克到最高10毫克/千克体重或更多，取决于上述的种种因素。
为治疗或预防对象中的病毒侵入、治疗或预防对象中的病毒干扰、抑制病毒进入细胞、抑制病毒介导的膜融合或破坏病毒膜蛋白的稳定性而给予一种或多种本文所述化合物后，可采用各种方式评估这些化合物的效力，其中一些方式是技术人员知晓的。
可采用任何合适的方式制造药物组合物，例如借助常规混合、溶解、造粒、制造糖锭、摩细、乳化、包封、包覆或冻干流程。
因此，可采用常规方式，利用一种或多种生理学或药学上可接受的运载体(载体或稀释剂)配制本发明所用的药物组合物，包括有助于将活性化合物加工成药学上可用制品的赋形剂和辅助剂。合适的制剂取决于选择的给药途径。
将药物组合物给予对象的任何合适的方法可用于本文所述的治疗方法中，包括：注射、经黏膜、口服、吸入、眼部给药、直肠、长效植入、脂质体、乳剂或缓释装置。
为注射，可用水溶性配制本文所述的药物，最好是在生理上相容的缓冲液，例如Hank溶液、Ringer溶液或生理盐水缓冲液。为经黏膜给药，在制剂中使用适合于待穿透屏障的渗透剂。此类渗透剂通常为本领域技术人员所知。为眼部给药，利用本领域熟知的适当盐水溶液配制的悬浮液。
为口服给药，不难通过混合活性化合物和本领域熟知的药学上可接受的运载体来配制化合物。此类运载体能将本文所述化合物配制成片剂、丸剂、糖锭、胶囊剂、液体、凝胶、糖浆、糊剂、悬浮液等以供待治疗对象口服摄取。可利用固体赋形剂获得口服使用的药物制品，任选研磨所得混合物，如果需要，加入适当的辅助剂后，加工颗粒混合物，得到片剂或糖锭核芯。合适的赋形剂，包括填料，如糖，包括乳糖，蔗糖，甘露糖醇或山梨糖醇，纤维素制品，例如，玉米淀粉，小麦淀粉，大米淀粉，马铃薯淀粉，明胶，黄蓍胶，甲基纤维素，羟基丙基甲基纤维素钠，羧甲基纤维素和/或聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以添加崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮，琼脂或藻酸或它们的盐，如藻酸钠。
提供的糖锭核芯含有合适的包衣。为此目的，可以使用糖的浓溶液，其可任选包括阿拉伯胶，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，聚羧乙烯凝胶，聚乙二醇和/或二氧化钛，染料溶液，以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。染料或颜料可以加入到片剂或糖锭包衣中用于识别或表征活性化合物剂量的不同组合。可用于口服的药物制品包括明胶制成的推合式胶囊，以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制成的密封软胶囊。推合式胶囊可以包含活性成分与填充剂如乳糖，粘合剂如淀粉，和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁，和任选稳定剂的混合物。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮在合适的液体，如脂肪油，液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，也可以添加稳定剂。所有用于口服给药的制剂应是适于此类给药的剂量。
对于口腔含服给药，组合物可以采用常规方式配制为片剂或锭剂的形式。
对于吸入给药，可使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合适气体，以气溶胶喷雾的形式从加压容器或喷雾器中方便地递送。在加压气溶胶的情况下，可以提供释放计量量的阀门来确定剂量单位。可将用于吸入器或吹入器的，例如明胶制成的胶囊和药筒配制为包含化合物和合适的粉基，如乳糖或淀粉的粉末混合物。
可将化合物配制成用于通过注射的肠胃外给药，例如大丸剂推注或连续输注。用于注射的制剂可以是单位剂形，例如加有防腐剂的安瓿或多剂量容器。该组合物可采取油性或水性载体配制的悬浮液，溶液或乳剂等形式，并可以含有配制试剂，如悬浮剂，稳定剂和/或分散剂。
用于肠胃外给药的药物制剂包括水溶形式的活性化合物的水溶液。此外，活性化合物的悬浮液可以制备为适当的油性注射悬浮液。
合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油如芝麻油，或合成的脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。
含水注射悬浮液可含有增加悬浮液粘度的物质，如羧基甲基纤维素钠，山梨糖醇，或葡聚糖。
任选地，该悬浮液还可以含有合适的稳定剂或增加化合物溶解度的制剂，以便制备高浓度的溶液。
或者，活性成分可以是粉末形式，以便在使用前与合适的载体，如无菌无热原水混合。
所述化合物也可配制成直肠制剂组合物，如栓剂或保留灌肠剂，例如，包含常规的栓基，如可可脂或其它甘油酯。
除了上述制剂，该化合物也可配制成长效制剂。这种长效制剂可以通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射给药。因此，举例来说，化合物可因合适的聚合物或疏水性材料(例如，在可接受油中的乳剂)或离子交换树脂配制，或配制成其微溶性衍生物，例如微溶性盐。
这里所描述的疏水性化合物的一类药物运载体是包含苄醇，非极性表面活性剂，可与水混溶的有机聚合物和水相的共溶剂系统。
共溶剂系统可以是VPD共溶剂系统。VPD是3%w/v的苄醇，8%w/v的非极性表面活性剂聚山梨醇酯80，和65%w/v的聚乙二醇300的溶液，无水乙醇补足体积。VPD共溶剂系统(VPD：5W)由5%的右旋糖水溶液作1:1稀释的VPD构成。这种共溶剂系统可以很好地溶解疏水性化合物，本身在全身给药后产生低毒性。当然，助溶剂系统的比例也可以有很大的差别，而不破坏其溶解性和毒性特征。此外，可以改变共溶剂的具体组分。例如，可利用其他低毒性非极性表面活性剂代替聚山梨酯80；可改变聚乙二醇的比例；其他生物相容的聚合物可取代聚乙二醇，例如，聚乙烯基吡咯烷酮；而其他糖或多糖可取代右旋糖。
或者，可采用其他的疏水性药物化合物递送系统。脂质体和乳液是疏水性药物的递送载体或运载体的熟知例子。还可使用某些有机溶剂，如二甲基亚砜。此外，可利用任何合适的缓释系统递送化合物，例如含有治疗剂的固体疏水聚合物的半渗透性基质。各种缓释材料已经建立，并且是本领域技术人员熟知的。根据缓释胶囊的化学性质，它们可长时间释放化合物。根据治疗试剂的化学性质和生物稳定性，可以采用额外的蛋白质稳定策略。
药物组合物还可以包括合适的固体或凝胶相运载体或赋形剂。此类运载体或赋形剂的例子包括但不限于，碳酸钙，磷酸钙，各种糖，淀粉，纤维素衍生物，明胶和聚合物，(如聚乙二醇)。
本文描述的许多制剂可以提供成具有药学上可接受的抗衡离子的盐。与相应的游离碱形式相比，盐更易溶于水或其他质子溶剂。
本文所描述的其它方面包括治疗哺乳动物的病症或疾病的方法，包括给予所述哺乳动物本文所述的药物组合物。
本领域的技术人员将理解，可对上述实施方式作出改变而不脱离本发明的广义创造性概念。因此，应理解，本发明并不限于所公开的特定实施方式，而应覆盖由所附权利要求书限定的本发明构思和范围内的改进形式。
Claims (22)
1.一种具有下式所示结构的化合物：
或其光学异构体，对映异构体，非对映异构体，外消旋体，或其药学上可接受的盐，
式中，
R1是任选取代的具有3至20个碳原子的环烷基;
Z为S或NH;
Y为O或S;
R5选自下组：
(1)被除任选取代的芳基或杂芳基外的取代基任选取代的苯基;
(2)被除任选取代的芳基或杂芳基以外的取代基任选取代的6元杂芳基
(3)任选取代的杂环;
(4)具有下式所示结构的部分：
式中，
W选自以下构成的组：直接的键、O、S、NH、CH2以及具有1至4个碳原子和选自O，N或S的最多2个杂原子的连接单元，其中NH、CH2和所述连接单元各自任选被烷基或芳基取代;
X1和X2之一是未取代的，选自CH，O，S和N组成的组，
X1和X2中的另一个是连接到取代基R2的C，且R2是H或A-B，
其中，
A是具有1至10个碳原子的任选取代的烷基、烯基或炔基，或任选取代的芳基；且
B选自下组：烷氧基、氢、羟基、酸酯、羧基、胺、酰胺、醚、氨基酸衍生物、α-羟基酸、胍基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环;
X3选自C或N；且
R3选下组：H，卤素，氨基酸衍生物，酸酯，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂环，
前提是:
当R5具有通式1a的结构，W是O，X1和X2都是CH，X3是C，且R3是卤素，则R1是任选取代的稠合或双环的环烷基环;且
当R5具有通式1a的结构，W是S或O，X1和X2都是CH，X3是C，且R3是取代的芳基，则R3至少被一种选自下组的取代基取代：氨基酸衍生物，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，任选取代的环烷基，和任选取代的杂环。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R5具有式1a所示部分，且X1和X2之一被A-B取代。
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，式(I)所示化合物具有下式所示结构：
式中，
W为CH2,S,NH或O,且CH2和NH各自被烷基或芳基任选取代；且
R3选自下组：任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，以及任选取代的杂环。
4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，R2具有下式结构：
式中，A1，B1，C1，D1，E1各自独立选自由N，NH，S，O，CH和CH2组成的组，NH，CH和CH2各自独立地被任选取代，且A1B1C1D1E1N的环任选含有一个或多个双键。
5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，
W为O，S或任选取代的NH;
X1或X2之一是未取代的CH，且X1或X2中的另一个是C-R2;
A是任选取代的具有1至10个碳原子的烷基;
X3为C;
R1是任选取代的稠环或双环的环烷基环；且
R3是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
6.如权利要求1所述的化合物，其中R5具有式la结构且R3具有下式结构：
式中，
n为0-3的整数，且
R4独立选自下组：烷氧基，卤素，羟基，酰胺，硫基，硝基，氰基，烷基，醇，胺，氨基酸衍生物，羧基，酸酯，α-羟基酸，醚，胍基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，任选取代的环烷基，以及任选取代的杂环。
7.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，
W为O，S或任选取代的NH;
X1和X2均为CH;
X3为C;
Y为S;
Z为S;且
R1是任选取代的稠环或双环的环烷基环。
8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，式(I)所示化合物具有如下式结构：
式中
W为O，S或任选取代的NH。
9.如权利要求8所述的化合物，其特征在于，式(III)所示化合物具有下式结构：
式中
n为1-3的整数，且
R4独立选自下组：烷氧基，卤素，羟基，酰胺，硫基，硝基，氰基，烷基，醇，胺，氨基酸衍生物，羧基，酸酯，α-羟基酸，醚，胍基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，任选取代的环烷基，以及任选取代的杂环；
前提是，
当n是1，W是O或S时，则R4选自下组：氨基酸衍生物，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，任选取代的环烷基，和任选取代的杂环。
10.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，式(III)(a)所示化合物具有下式结构：
其特征在于，
L1是直接的键或具有1至4个碳原子和最多2个选自O，N或S的杂原子的任选取代的连接单元；且
R8是氨基酸或其衍生物的侧链。
11.如权利要求8所述的化合物，其特征在于，式(III)所示化合物具有下式结构：
式中X为O，N或S，且R6为氨基酸或其衍生物的侧链；
式中，R7为氨基酸或其衍生物的侧链；
式中，吗啉是任选取代的；
式中，哌嗪是任选取代的；
式中，三唑是任选取代的；
式中，Ar是任选取代的芳基;
在式(III)(b)(l)到式(III)(b)(12)的任一结构式中，
n为0-3的整数；且
R4独立选自下组：烷氧基，卤素，羟基，酰胺，硫基，硝基，氰基，烷基，醇，胺，氨基酸衍生物，羧基，酸酯，α-羟基酸，醚，胍基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，任选取代的环烷基，以及任选取代的杂环。
12.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，式(I)所示化合物具有下式结构：
(i)
式中，X为O，S或任选取代的NH;
(ii)
式中，X为O，S或任选取代的NH;
(iii)
(iv)
(v)
式中，W为O，S或任选取代的NH;
(vi)
在式(IV)(1)到式(IV)(6)的各结构式中，
R1是任选取代的稠环或双环的环烷基环，
n为0-3的整数；且
R4独立选自下组：烷氧基，卤素，羟基，酰胺，硫基，硝基，氰基，烷基，醇，胺，氨基酸衍生物，羧基，酸酯，α-羟基酸，醚，胍基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，任选取代的环烷基，和任选取代的杂环，
前提是:在式(IV)(5)与(IV)(6)中，R4不是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
13.如权利要求12所述的化合物，其特征在于，式(IV)(5)所示化合物具有下式结构：
14.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1选自任选取代的5-12元单环，萘烷，降冰片烷，金刚烷组成的组。
15.一种药物组合物，该组合物含有药学上可接受的运载体和如权利要求1所述的化合物。
16.一种制备药物组合物的方法，所述方法包括混合如权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
17.一种治疗有此需要的对象中病毒感染的方法，包括对该对象施用治疗有效量的如权利要求15所述的药物组合物。
18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述病毒是选自下组的有包膜病毒：疱疹病毒，痘病毒，嗜肝DNA病毒，黄热病病毒，披膜病毒，冠状病毒，丁型肝炎病毒，正粘病毒，副粘病毒，杆状病毒，布尼亚病毒，纤丝病毒，逆转录病毒，嗜肝DNA病毒。
19.如权利要求17所述的方法，其特征在于，还包括：对所述对象施用一种或多种附加活性剂以便治疗病毒感染，其中所述附加活性剂是核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂、RNA聚合酶抑制剂、DNA聚合酶抑制剂、激酶抑制剂、酶抑制剂、进入抑制剂、组装抑制剂、成熟抑制剂、M2抑制剂、或神经氨酸酶抑制剂。
20.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述的附加活性剂剂是选自下组：金刚烷胺、金刚乙胺、奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦、拉替拉韦、马拉韦罗、恩夫韦肽、贝韦立马、艾博卫泰
阿巴卡韦、齐多夫定、恩曲他滨、拉米夫定、去羟肌苷、替诺福韦富马酸、双汰芝(齐多夫定+拉米夫定)、阿巴卡韦拉米夫定片
(阿巴卡韦+拉米夫定)、三泽维尔
(阿巴卡韦+齐多夫定+拉米夫定)、特鲁瓦达
(富马酸替诺福韦+恩曲他滨)、司他夫定、拉昔维、氨多所韦、阿立他滨、艾夫他滨、α-埃匹迈德、阿地白介素、HIV-1免疫原、BAY50-4798、IR103、依曲韦林、地拉韦啶、依非韦伦、奈韦拉平、利匹韦林、安普那韦、替拉那韦、茚地那韦、沙奎那韦、洛匹那韦/利托那韦、夫沙那韦、茚地那韦、利托那韦、达如那韦、阿扎那韦、奈非那韦、恩夫韦地、马拉韦罗、维利韦罗、PRO 140、TNX-355、拉替拉韦、埃替格韦、贝韦立马和羟基脲。
21.一种抑制病毒进入细胞的方法，该方法包括对细胞施用有效量的一种或多种如权利要求1所述的化合物，其用量足以抑制病毒进入细胞。
22.一种鉴定血凝素(HA)或HIV糖蛋白介导膜融合的抑制剂的方法，其特征在于，包括：
(a)合成如权利要求1所述的化合物；
(b)用一个或多个抗病毒试验测试所述化合物；
(c)设计修饰所述化合物的结构以纳入一个或多个新的功能化学基团的第二化合物；
(d)合成该第二化合物；
(e)测定该第二化合物抑制HA或HIV糖蛋白介导膜融合的能力;和
(f)基于步骤(e)的结果，将该第二化合物鉴定为HA或HIV糖蛋白介导膜融合的抑制剂。
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