CN105669820A - 单糖单元为d-甘露糖的皂苷及其制备方法和在制药中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物技术领域。提供了单糖单元为D-甘露糖的皂苷及其制备方法和在制药中的用途,具体涉及单糖单元为D-甘露糖的齐墩果酸皂苷和白桦脂酸皂苷及其制备方法和在制备抗流感病毒药物中的用途。本发明以天然产物齐墩果酸和白桦脂酸为原料,通过结构修饰首先在C-28位引入酯基,然后在C-3位引入α-构型的D-甘露糖得到具有抑制高致病流感病毒H5N1感染宿主细胞的单糖单元为D-甘露糖的皂苷,本发明进行了药理实验,结果表明,所述的皂苷类化合物对H5N1高致病流感病毒的侵入宿主细胞过程有明显的抑制作用,可进一步用于制备预防或治疗流感病毒的药物,以及制备与其它抗病毒药的联合用药以及包含它的药物组合物。
Description
技术领域
本发明属于药物技术领域。涉及单糖单元为D-甘露糖的皂苷及其制备方法和在制药中的用途,具体涉及单糖单元为D-甘露糖的齐墩果酸皂苷及白桦脂酸皂苷及其制备方法和在制备抗流感病毒药物中的用途。
背景技术
流感病毒属于正黏液病毒科(Orthomyxoviridae),是一种球形或丝状、有包膜的单股负链RNA病毒,基因组分为8个节段,这一特点使其在复制过程中极易发生基因重组,导致新病毒的出现。根据流感病毒核蛋白(NP)和基质蛋白(M1)抗原性的不同,可将其分为甲(A)、乙(B)和丙(C)型。甲型常以流行的形式出现,可在禽类和哺乳类宿主间传播,较易发生突变,具有强烈的传染性和致病性,是对人类威胁最大的亚型;乙型常造成局部爆发,可感染人类和海豹、猪等;丙型则多散发,是对人类危害较小的非临床病原体。甲型流感病毒外膜上镶嵌着3种重要的膜蛋白,分别为血凝素(hemagglutinin,HA)、神经氨酸酶(neuraminidase,NA)和基质蛋白(M2)。依据HA和NA抗原性特性的不同,甲型流感病毒可进一步被分为16个H(H1-H16)亚型和9个N(N1-N2)亚型,经组合后有100多种亚型的病毒株。甲型流感病毒还可以发生变异,进而感染其它物种(包括人类)。H5N1高致病流感病毒即是如此,1997年在中国香港首次证实了H5N1高致病流感病毒感染人类的病例,说明该病毒已具备以人为宿主的跨种属传播的能力。WHO的数据显示,2003-2013年我国发生45例H5N1禽流感,四季均有发生,以11月到次年2月为主,5月也是一个发病高峰(http://www.who.int/influenza/human_animal_interface/Influenza_Summary_IRA_HA_interface_13Mar13.)。2013年在中国又出现了H7N9流感病毒,截止到2013年6月2日,已经确诊132人,死亡38人,康复77人。死亡率达28.8%,目前为止还没有有效的疫苗,因此开发新型、高效、低毒、高特异性和用药方便的抗流感病毒药物迫在眉睫。
目前,临床上针对甲型流感病毒的药物主要有两个靶点:M2离子通道抑制剂和神经氨酸酶抑制剂。前者包括有Amantadine和Rimantadine,后者包括Oseltamivir和Zanamivir等(J.Clin.Virol.30,(2004):115-133)。但由于流感病毒的高变异性,目前已经对所有M2离子通道抑制剂产生耐药性(自2007年起,美国FDA已经禁止这类药物用作病毒性流感治疗药物);因而神经氨酸酶抑制剂几乎是唯一一类临床用药,但自2006年起,在泰国和越南出现了对该类药物耐药的H5N1高致病流感病毒株(NipponRinsho.64,(2006):1845-1852;AntiviralRes.73(2007):228-231)。同时,还是由于流感病毒的高变异性,目前尚无一劳永逸的针对流感病毒的疫苗。
血凝素蛋白(HA)是流感病毒表面的糖蛋白,由HA1和HA2两个亚基组成。其中HA1亚基与靶细胞膜上的唾液酸受体结合,介导病毒进入细胞质,并被包裹在包体内;HA2为跨膜亚基,介导病毒膜与包体内膜的融合,是病毒基因进入宿主细胞并进行复制的关键分子。因此,若能在这个环节上阻断流感病毒的入侵,则可以有效地进行预防和治疗。本发明即针对此环节,在前期发现的结构复杂的薯蓣皂苷和熊果酸皂苷的基础上,进行了深入的构效关系研究和结构改造,发现了两个结构简单的齐墩果酸和白桦脂酸皂苷有抑制高致病流感病毒H5N1感染宿主细胞的作用。
发明内容
本发明目的在于提供新的单糖单元为D-甘露糖的皂苷及其制备方法和在制药中的用途,具体涉及单糖单元为D-甘露糖的齐墩果酸皂苷和白桦脂酸皂苷及其制备方法和在制备抗流感病毒药物中的用途。
本发明以齐墩果酸和白桦脂酸作为原料,合成出具有抑制高致病流感病毒H5N1感染宿主细胞的单糖单元为D-甘露糖的皂苷,其包括齐墩果酸皂苷和白桦脂酸皂苷。
本发明所述的皂苷,其特征在于,所述皂苷的单糖单元为D-甘露糖,包括如结构通式(I)和(II)所示的齐墩果酸皂苷和白桦脂酸皂苷,其中,
R1为C1-C18烷氧基;单糖通过α-糖苷键与齐墩果酸和白桦脂酸的C-3链接;
本发明所述的皂苷类化合物以齐墩果酸和白桦脂酸作为原料,按式(I)反应路线,通过下述步骤制备:
(a)齐墩果酸或白桦脂酸与碘甲烷或其他醇反应,在C-28引入酯基;
(b)分别将齐墩果酸酯和白桦脂酸酯的3β-OH与糖基供体反应引入α-甘露糖单元;
(c)在CH3ONa/CH3OH条件下脱除糖单元上的酰基保护基分别得到3β-O-α-甘露糖基齐墩果酸酯和3β-O-α-D-甘露糖基白桦脂酸酯。
本发明中,D-甘露糖基供体优选乙酰基、苯甲酰基、叔戊酰基为羟基保护基,甘露糖C-1活化基团优选三氯乙酰亚胺酯、乙硫苷、苯硫苷、对-甲苯硫苷;
本发明中,构建α-D-甘露糖苷键的路易斯酸催化剂优选C3-C9的卤代酰胺、C1-C6的氟代烃基磺酸、C2-C8的硅基氟代烃基磺酸酯、C1-C6的氟代烃基磺酸银、三氟化硼-乙醚络合物或三氟化硼-乙醚混合物;
本发明中,糖苷化反应中的有机溶剂优选C1-C4的氯代烷烃、甲苯或乙醚;
本发明中,淬灭剂优选三甲胺、三乙胺或硫代硫酸钠;
本发明中,分子筛优选型硅铝酸盐分子筛;
本发明中,柱层析纯化中洗脱用的溶剂优选石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、三氯甲烷、甲醇、正己烷或环己烷中一种或多种的混合物。
本发明中,脱保护基反应中极性溶剂优选四氢呋喃、甲醇、乙醇、二氯甲烷、水中的一种或多种的混合物;
本发明中,重结晶纯化中的溶剂优选三氯甲烷、C1-C4的烷基醇、乙酸乙酯、丙酮、正己烷、石油醚、环己烷、二氯甲烷、水中一种或多种的混合物。
本发明进行了药理实验,结果表明,所述的皂苷类化合物对H5N1高致病流感病毒的侵入宿主细胞过程有明显的抑制作用,可进一步用于制备预防或治疗流感病毒的药物,以及制备与其它抗病毒药的联合用药以及包含它的药物组合物。
具体实施方式
下面用实施例进一步说明本申请,但这并不意味着对本发明的限制。本发明采用的合成原料齐墩果酸和白桦脂酸为市售商品。
实施例1:制备齐墩果酸-28-甲基酯
将齐墩果酸(456mg,1.0mmol)溶于5mLDMF中,加入碳酸钾(414mg,3.0mmol)和碘甲烷(180μL,3.0mmol),50℃条件下反应7h,TLC检测原料无剩余,减压浓缩除去大部分DMF,乙酸乙酯(150mL)稀释,依次用水(2×70mL)、饱和碳酸氢钠(2×70mL)、饱和氯化钠(2×70mL)洗涤,收取有机层用无水硫酸钠干燥,过滤浓缩,硅胶柱层析得到齐墩果酸-28-甲基酯白色固体(425mg,90%)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.29(t,1H,J=3.5Hz),3.63(s,3H),3.22(dd,J=11.5,4.4Hz,1H),2.86(dd,J=13.8,4.3Hz,1H),1.25-1.73(m,20H),1.15-1.22(m,2H),1.14(s,3H),1.04-1.10(m,1H),0.99(s,3H),0.96-1.01(m,1H),0.93(s,3H),0.91(s,3H),0.90(s,3H),0.79(s,3H),0.73(s,3H)。
实施例2:制备齐墩果酸-28-甲基酯-3β-O-(2,3,4,6-四-O-苯甲酰基-α-D-甘露糖苷)
将齐墩果酸-28-甲基酯(235mg,0.5mmol)和苯甲酰基保护的甘露糖三氯亚胺酯(445mg,0.6mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中,再加入分子筛,N2保护下室温搅拌30min,将反应温度降至0℃后,滴加TMSOTf(17μL,0.1mmol)反应30min,然后自然升至室温反应2h。TLC检测反应进程,反应结束后加入4滴三乙胺终止反应,滤掉分子筛,将滤液浓缩,经硅胶柱层析(PE:EA=15:1)得齐墩果酸-28-甲基酯-3β-O-(2,3,4,6-四-O-苯甲酰基-α-D-甘露糖苷)白色固体(532.8mg,90%)。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.10-7.29(m,20H),6.10(t,J=11.0Hz,1H),5.89(d,J=10.1Hz,1H),5.61(s,1H),5.30(s,1H),5.28(s,1H),4.67(d,J=11.6Hz,1H),4.45-4.55(m,2H),3.54(s,3H),3.36(d,J=11.3Hz,1H),2.91(d,J=10.7,4.1Hz,1H),1.26-1.98(m,15H),1.24,1.13,1.11,0.95,0.92,0.90,0.61(seach,3Heach,CH3×7).13CNMR(CDCl3,100MHz):δ178.3,166.2,165.6,165.3,143.8,133.4,133.2,133.0,129.9,129.8,129.7,129.7,129.4,129.1,129.0,128.6,128.4,128.4,128.3,122.3,94.4,84.4,77.2,71.6,70.2,69.4,66.9,63.0,55.6,51.6,47.6,46.7,45.9,41.6,41.3,39.3,38.5,38.0,36.9,33.8,33.1,32.6,32.4,30.7,28.9,27.7,26.0,23.6,23.4,23.1,22.0,18.3,16.7,15.4;MALDI-HRMScalcdforC65H76NaO12 +[M+Na]+1071.5229,found1071.6156。
实施例3:制备齐墩果酸-28-甲基酯-3β-O-(α-D-甘露糖苷)
将齐墩果酸-28-甲基酯-3β-O-(2,3,4,6-四-O-苯甲酰基-α-D-甘露糖苷)(1.6g,1.49mmol)溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(60mL,v:v=1:1)中,加入催化量的甲醇钠至pH=9,室温下反应12h后,TLC检测反应完全,加入阳离子树脂中和反应液,过滤浓缩,柱层析得到齐墩果酸-28-甲基酯-3β-O-(α-D-甘露糖苷)白色固体(697mg,74%)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ5.17(s,1H),4.74(s,1H),4.70(d,J=4.7Hz,1H),4.65(d,J=4.3Hz,1H),4.52(d,J=5.5Hz,1H),4.36(t,J=5.9Hz,1H),3.61-3.57(m,1H),3.52(s,3H),3.50-3.39(m,4H),3.16(dd,J=11.7,3.9Hz,1H),2.75(dd,J=14.1,3.9Hz,1H),1.08,0.93,0.71,0.63(seach,3Heach),0.85(s,9H).13CNMR(DMSO-d6,100MHz):δ177.2,143.5,121.8,95.8,80.2,74.5,71.2,71.0,66.9,61.4,54.9,51.5,47.0,46.1,45.4,41.2,40.9,37.9,37.5,36.5,33.2,32.8,32.3,32.0,30.4,28.5,27.2,25.7,23.4,22.9,22.6,21.1,17.8,16.6,16.6,15.1;ESIMS:calcdfor[M+Na]+m/z655.4;found:655.5;MALDI-HRMScalcdforC37H60NaO8 +[M+Na]+655.4180,found655.4363。
实施例4:制备白桦脂酸-28-甲基酯
将白桦脂酸(114mg,0.25mmol)溶于2mLDMF中,加入碳酸钾(104mg,0.75mmol)和碘甲烷(45μL,0.75mmol),50℃条件下反应7h,TLC检测原料无剩余,减压浓缩除去大部分DMF,乙酸乙酯(40mL)稀释,依次用水(2×20mL)、饱和碳酸氢钠(2×20mL)、饱和氯化钠(2×20mL)洗涤,收取有机层用无水硫酸钠干燥,过滤浓缩,硅胶柱层析得到白桦脂酸-28-甲基酯白色固体(108mg,92%)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ4.73(d,J=2.2Hz,1H),4.60(s,1H),3.67(s,3H),3.18(m,1H),3.00(m,1H),2.21(m,3H),1.88(m,4H),1.68(s,3H),1.56(s,3H),0.96(s,3H),0.91(s,3H)0.82(s,3H),0.75(s,3H);13CNMR(75MHz,CDCl3):δ176.6,150.5,109.5,78.9,56.5,55.3,54.2,50.5,49.4,46.9,42.3,40.6,38.8,38.7,38.2,37.1,36.9,34.3,32.1,30.6,29.6,27.9,27.4,25.5,20.8,19.3,18.3,16.1,15.9,15.3,14.7。
实施例5:制备白桦脂酸-28-甲酯-3β-O-(2,3,4,6-四-O-苯甲酰基-α-D-甘露糖苷)
将白桦脂酸-28-甲酯(190mg,0.404mmol)和苯甲酰基保护的甘露糖三氯亚胺酯(359mg,0.485mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中,再加入分子筛,N2保护下室温搅拌30min,将反应温度降至0℃后,滴加TMSOTf(14μL,0.08mmol)反应30min,然后自然升至室温反应2h。TLC检测反应进程,反应结束后加入4滴三乙胺终止反应,滤掉分子筛,将滤液浓缩,经硅胶柱层析(PE:EA=15:1)得白桦脂酸-28-甲酯-3β-O-(2,3,4,6-四-O-苯甲酰基-α-D-甘露糖苷)白色固体(410mg,97.0%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.17-8.04(m,4H),8.04-7.93(m,2H),7.92-7.81(m,2H),7.58(m,3H),7.50-7.34(m,7H),7.30(d,J=8.0Hz,1H),7.27(s,1H),6.12(t,J=10.1Hz,1H),5.93(dd,J=10.2,3.2Hz,1H),5.64(dd,J=3.1,1.8Hz,1H),5.30(d,J=1.4Hz,1H),4.77(d,J=1.8Hz,1H),4.70(dd,J=11.9,2.1Hz,1H),4.63(s,1H),4.60-4.53(m,1H),4.50(dd,J=11.9,5.0Hz,1H),3.70(d,J=3.6Hz,3H),3.37(dd,J=11.7,4.3Hz,1H),3.03(d,J=4.3Hz,1H),2.33-2.12(m,2H),2.02-1.80(m,3H),1.74(d,J=15.4Hz,5H),1.67-1.51(m,4H),1.43(dd,J=17.3,8.1Hz,8H),1.28(t,J=7.2Hz,3H),1.22-1.15(m,1H),1.12(s,3H),0.99(s,3H),0.95(d,J=7.6Hz,6H),0.89(s,3H),0.86–0.76(m,1H),0.70(d,J=11.2Hz,1H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ176.7,166.2,165.6,150.6,133.4,133.2,133.0,129.9,129.9,129.8,129.7,129.4,129.1,129.0,128.6,128.4,128.3,109.6,94.4,84.3,71.6,70.3,69.5,67.0,63.1,60.4,56.6,55.7,51.3,50.6,49.5,46.9,42.4,40.7,38.6,38.3,37.2,37.0,34.4,32.2,30.6,29.7,28.8,25.5,22.2,21.1,20.9,19.4,18.3,16.5,16.2,15.9,14.8,14.2。
实施例6:制备白桦脂酸-28-甲酯-3β-O-(α-D-甘露糖苷)
将白桦脂酸-28-甲酯-3β-O-(2,3,4,6-四-O-苯甲酰基-α-D-甘露糖苷)(80.0mg,0.076mmol)溶于二氯甲烷和甲醇(10mL)混合溶液中,加入催化量的甲醇钠至pH=9,室温反应9h,TLC(二氯甲烷/甲醇=10:1)检测反应进程。反应结束后,用阳离子树脂中和至中性。滤除阳离子树脂,将有机相旋蒸后经硅胶柱层析得白桦脂酸-28-甲酯-3β-O-(α-D-甘露糖苷)白色固体(41.0mg,85.2%)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ4.74(s,1H),4.71(d,J=4.0Hz,1H),4.68(s,1H),4.65(d,J=4.1Hz,1H),4.54(d,J=8.9Hz,2H),4.36(t,J=5.6Hz,1H),3.61(s,1H),3.57(s,3H),3.49(s,1H),3.43(s,1H),3.40(d,J=7.5Hz,2H),3.32(s,2H),3.13(dd,J=11.6,3.9Hz,1H),2.90(dd,J=10.6,5.6Hz,1H),2.12(t,J=12.0Hz,2H),1.83-1.65(m,3H),1.63(s,3H),1.55(dd,J=21.4,10.0Hz,2H),1.45(d,J=8.6Hz,2H),1.40(s,1H),1.39-1.19(m,7H),1.06(ddd,J=43.8,12.7,3.9Hz,3H),0.91(d,J=4.7Hz,5H),0.82(s,3H),0.76(s,3H),0.67(d,J=11.4Hz,3H);13CNMR(100MHz,DMSO)δ176.2,150.6,110.3,96.3,80.7,74.9,71.7,71.5,67.3,61.8,56.4,55.5,51.7,50.3,49.2,47.1,42.5,40.7,40.5,38.5,38.2,37.2,36.6,34.3,31.9,30.5,29.6,28.8,25.5,21.8,20.9,19.4,18.3,16.8,16.4,16.1,14.9;ESIMS:calcdfor[M+Na]+m/z655.4,found:655.8.
实施例7药理实验
(1).化合物对H5N1高致病流感病毒感染宿主细胞的影响
筛选模型的原理:
血凝素是流感病毒表面的糖蛋白,其主要作用是与宿主细胞表面受体结合和融合,在流感病毒对宿主细胞的分子识别和选择性结合起决定作用。基于血凝素特性,本发明建立了以HIV为核心的流感病毒的重组病毒系统(HA/HIV),具体方法如下。将HIV载体质粒(pNL4-3.Luc.R-.E-.,从NIH获得)和克隆至哺乳动物细胞表达载体pcDNA-3的HA的质粒共转染至293T细胞(人胚胎肾细胞)后,细胞可产生以HIV为核心并包裹有HA外壳蛋白的病毒颗粒。该病毒颗粒具有以下特点:1)病毒对宿主细胞的选择性取决于血凝素的特性;2)由于HIV载体上env、nef和vpr基因缺失,因此该病毒只能一次性进入宿主细胞并且不能复制,所以该病毒是安全的;3)该HIV载体上带有一个荧光素酶报告基因,因此被感染的细胞会表达荧光素酶,通过检测荧光素酶活性就可标示细胞被病毒感染的程度;
另外,本发明采用水泡性口炎病毒外壳蛋白(VSV-G)包装HIV-1核心,构建VSVG/HIV-1重组病毒同时检测化合物,以排除HIV-1核心对实验的影响,即化合物可抑制HA/HIV-1的进入,而不抑制VSVG/HIV-1的进入时,认为化合物是流感病毒侵入宿主细胞的特异性抑制剂。
实验方法:在本发明中应用了H5N1流感病毒对实施例进行药理活性评价:
H5N1,InfluenzaA/Vietnam/1203/04(简称:Viet)
感染前一天,按每孔6×104个细胞的密度将A549细胞接种到24孔板上,用DMSO溶解阳性对照化合物或待筛选化合物,感染前15分钟加入细胞培养液中,以DMSO溶剂作空白对照,加入适宜稀释度的病毒液(HA/HIV-1或VSV-G/HIV-1)感染细胞。感染48小时后,被感染的细胞每孔加入50μL细胞裂解液(Promega)裂解细胞,将30μL荧光素酶底物(Promega)与20μL细胞裂解液混合后用FB15荧光检测器(Sirius)仪器测定细胞荧光素酶的相对活性,其活性的强弱反映了病毒的感染的水平;结果显示,本发明的化合物能有效抑制H5N1高致病流感病毒对宿主细胞的侵入,结果如表1所示。
表1化合物对HA(Viet)/HIV,VSVG/HIV-1感染作用的比较
实施例 | HA(viet)/HIV-1(IC50) | VSVG/HIV-1(IC50) |
3 | 15.1μM | ND |
6 | 22.4μM | ND |
注:化合物在10μM浓度下对VSV-G/HIV-1的抑制率小于10%。
(2).细胞毒性试验
应用MTT法测定了所涉及的化合物对A549细胞的细胞毒性,结果显示,所述的化合物在10μM的终浓度下均无细胞毒性。
Claims (6)
1.单糖单元为D-甘露糖的皂苷,其特征在于,所述皂苷的单糖单元为D-甘露糖,包括如结构通式(I)和(II)所示的齐墩果酸皂苷和白桦脂酸皂苷,
其中,R1为C1-C18烷氧基;单糖通过α-糖苷键与齐墩果酸和白桦脂酸的C-3链接;
2.权利要求1所述的单糖单元为D-甘露糖的皂苷的制备方法,其特征在于,
以齐墩果酸和白桦脂酸作为原料,按式(I)反应路线,通过下述步骤制备:
(a)齐墩果酸或白桦脂酸与碘甲烷或其他醇反应,在C-28引入酯基;
(b)分别将齐墩果酸酯和白桦脂酸酯的3β-OH与糖基供体反应引入α-甘露糖单元;
(c)在CH3ONa/CH3OH条件下脱除糖单元上的酰基保护基分别得到3β-O-α-甘露糖基齐墩果酸酯和3β-O-α-D-甘露糖基白桦脂酸酯。
3.如权利要求2的制备方法,其特征在于,D-甘露糖基供体选自乙酰基、苯甲酰基、叔戊酰基为羟基保护基;甘露糖C-1活化基团选自三氯乙酰亚胺酯、乙硫苷、苯硫苷或对-甲苯硫苷。
4.如权利要求2的制备方法,其特征在于,构建α-D-甘露糖苷键的路易斯酸催化剂选自C3-C9的卤代酰胺、C1-C6的氟代烃基磺酸、C2-C8的硅基氟代烃基磺酸酯、C1-C6的氟代烃基磺酸银、三氟化硼-乙醚络合物或三氟化硼-乙醚混合物;糖苷化反应中的有机溶剂选自C1-C4的氯代烷烃、甲苯或乙醚;淬灭剂选自三甲胺、三乙胺或硫代硫酸钠;分子筛优选自型硅铝酸盐分子筛;柱层析纯化中洗脱用的溶剂选自石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、三氯甲烷、甲醇、正己烷或环己烷中一种或多种的混合物。
5.如权利要求2的制备方法,其特征在于,脱保护基反应中极性溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、二氯甲烷、水中的一种或多种的混合物;重结晶纯化中的溶剂选自三氯甲烷、C1-C4的烷基醇、乙酸乙酯、丙酮、正己烷、石油醚、环己烷、二氯甲烷或水中一种或多种的混合物。
6.权利要求1所述的单糖单元为D-甘露糖的皂苷在制备抗流感病毒药物中的用途。
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