JPS61194037A - アシル化ヘキソース誘導体，および医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は１−０−アシル化ムラミルベゾチド誘導体、及
び同様のＤ−マンノースまたはＤ−４ラクト一ス誘導体
、その製法、これらの誘導体を含有する薬剤、及びその
医薬としての利用に関する。

本発明は特に式 （式中、ヘキソース部分はＤ−グルコース、Ｄ−マンノ
ースまたはＤ−ｆラクトースから誘導されたものであり
、ｎはＯまたは１であり　Ｒ１は低級アルカノイル基ま
たはベンゾイル基であり、Ｒ２は低級アルキル基または
フェニル基であシ　Ｂ５とＲとＲとはそれぞれ独立に水
素原子または低級アルキル基であるかまたは凡５と８８
とは一緒になってトリメチレン基であってＲ７は水素原
子であり、ＲとＲとはそれぞれ独立に水素原子、低級ア
ルカノイル基またはベンゾイル基で１．Ｒ８は水素原子
または低級アルキル基であり、この低級アルキル基は置
換されていないかまたはフェニル基、ヒドロキシ基、メ
ルカプト基または低級アルキルチオ基によって置換され
ているものとし、Ｒ９とＲ１２とはそれぞれ独立にヒド
ロキシ基、アミン基または低級アルコキシ基であり、Ｒ
１０は水素原子、カルゲキシル基または低級アルコキシ
カルボニル基であり、セしてＲは水素原子または低級ア
ルキル基であり、この低級アルキル基は置換されていな
いかまたはアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、ヒド
ロキシ基、グアニジノ基、低級アルカノイルオキシ基、
２−ぺ／ゾルオキシカルがニルアミノ−エチル−スルフ
ィニル基、２−ペンノルオキシカルゲニルアミノーエテ
ルースルホニル基、２−低級アルコキシカルブニルアミ
ノ−エチル−スルフィニル基−１，タハ２−低級フルコ
キシカルデニルアミノーエチルースルホニル基ニよって
置換されているものとするが、但し、ピラノース部分が
Ｄ−グルコースから誘導されたものであり、ｎが０であ
り、ＲとＲとＲとが水素原子であり、Ｒかメチル基であ
り、Ｒがアミノ基であり、Ｒがヒドロキシ基であり、そ
して３個の基Ｒ１とＲ４とＲ６とがいずれも同じ意味で
ある化合物においては、Ｒがフェニル基であると同時に
Ｒが水素原子である場合にはＲとＲとＲ６とはアセチル
基及びブチリル基以外のものでるり、そしてＲとＲとか
いずれもメチル基である場合にはＲとＲとＲとはアセチ
ル基以外のものであるものとする） で表される化合物、及び塩形成性基少なくとも１個を含
む前記化合物の塩に関する。

上記の条件は、式（１）の化合物からＮ−ベンゾイル−
１，４，６−トリ−Ｏ−ブチリルーデメチルムラミル−
Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン、Ｎ−ベンゾイル−
１，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−デメチルムラミル−
Ｌ−アラニル−Ｄ−イングルタミン及びＮ−アセチル−
１，４，６−トリー０−アセチル−ムラミル−Ｌ−７ラ
ニルーＤ−イソグルタミンを除外するものである。

ヘキソース部分はＤ−グルコースから誘導されたもので
あることが好ましい。

不斉置換の場合、原子Ｃ−Ｒ、Ｃ−Ｒ及びＣ−Ｃｏ−Ｒ
’における配置は式（１）に示したように、それぞれ（
Ｄ）、σ、）、の）である。ｃ、Ｒ１１における配置は
不斉置換の場合、偏）または（６）、好ましくは幅）で
ある。

低級アルカノイル基Ｒ１、Ｒ４及びＲ６は特にＣ２−６
−アルカノイル基例えばｎ−ヘキサノイル基、特にＣ２
−５−アルカノイル基好ましくはＣ２−４−アルカノイ
ル基、例えばグロピオニル基、ブチリル基または好まし
くはアセチル基である。

低級アルキル基Ｒは好ましくはＣ１−４−特にＣ１−２
−アルキル基である。

低級アルキル基Ｒ，ＲまたはＲは好ましくはＣｌ−５−
アルキル基特にメチル基である。

非置換の低級アルキル基ＲまたはＲは好ましくはＣｌ−
４−アルキル基例えばエチル基、イソプロピル基、２−
メチルグロビル基、第２ゾチル基筐たは特にメチル基で
ある。

フェニル基、ヒドロキシ基、メルカプト基または低級ア
ルキルチオ基例えば特にメチルチオ基によって置換され
ている低級アルキル基Ｒは好ましくは対応して置換され
ているＣ１−２−アルキル基例えばベンジル基、ヒドロ
キシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、メルカプトメ
チル基または２−メチルチオ−エチル基である。

低級アルコキシ基Ｒ″！たはＲは好ましくはＣ４−４−
アルコキシ基例えばメトキシ基、ｎ−ブトキシ基または
第３ブトキシ基である。

低級アルコキシカルブニル基ＲＩ　Ｑは好ましくは炭素
原子５個までのアルコキシカルブニル基例えハメトキシ
カルゲニル基、ｎ−プトキシカルゲニル基または第３ブ
トキシカルがニル基で６る。

ヒドロキシ基または低級アルカノイルオキシ基によって
置換されている低級アルキル基Ｒ１１は特に対応して置
換されているＣ１−２−アルキル基例えばヒドロキシメ
チル基、１−ヒドロキシ−エチル基、低級アルカノイル
オキシメチル基または１−低級アルカノイルオキシエチ
ル基である。

アミノ基または低級アルカノイルアミノ基によって置換
されている低級アルキル基Ｒ１１は好ましくは４−アミ
ノ−ｎ−ブチル基または４−低級アルカノイルアミノ−
ｎ−ブチル基である。

グアニジノ基によって置換されている低級アルキル基Ｒ
１１は好ましくは３−グアニジノ−ｎ−プロぎル基であ
る。

２−ベンジルオキシカル−ニルアミノ−エチル−スルフ
ィニル基もＬ＜は−スルホニル基、または２−低級アル
コキシカル？ニルアミノーエチル−スルフィニル基モジ
くは−スルホニル基によって置換されている低級アルキ
ル基Ｒは好ましくは対応して置換されているメチル基例
えばＣ６Ｈ３−ＣＩ（２−０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎｌ（−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−８（−０）−ＣＨ２−基である。

この明細中で使用する一般概念は好ましくは下記のよう
な内容を意味するものとする。

「低級」は炭素原子７個まで、特には４個までを含む基
を意味する。

ハロダン原子は特に塩素原子または臭素原子であり、さ
らに弗素原子または沃素原子である。

式（Ｉ）の化合物における塩形成性基は酸性基例えば遊
離カルフキシル基、または塩基性基例えば特に遊離アミ
ノ基である。塩形成性基の糧類に応じて、式（１）の化
合物は金属塩またはアンモニウム塩または酸付加塩を形
成する。式（１）で表される化合物の塩は薬剤として利
用でき、毒性を具えないものであることが好ましい。例
えばアルカリ金属塩またはアルカリ士金属塩例えばナト
リウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウ
ム塩、またはアンモニアまたは適当な有機アミンとの塩
でちゃ、特に脂肪酸、脂環式、脂環式−脂肪族または芳
香族の第１、第２ｔたは第３七ノー、ジーまたはポリア
ミン、及び複素環塩基は塩形成に特に適しておシ、例え
ば低級アルキルアミン例えばトリエチルアミン、ヒドロ
キシ低級アルキルアミン例えば２−ヒドロキシエチルア
ミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミン、２−
ヒドロキシエチルジエチルアミンまたはトリー（２−ヒ
ドロキシエチル）−アミン、カルゲン酸の塩基性脂肪族
エステル例えば４−アミノ−安息香酸−２−ジエチルア
ミノエチルエステル、低級アルキレンアミン例、ｔば１
−エチルピペリジン、シクロアルキルアミン例えばジシ
クロヘキシルアミン、またはベンジルアミン例えばＮ、
Ｎ’−ノペンジルエチレンジアミン、更にはピリジン形
塩基例えばピリジン、コリジンまたはキノリンが挙げら
れる。

塩基性基少なくとも１つを含む式（１）の化合物は無機
酸例えば塩酸、硫酸もしくは燐酸または適当な有機カル
ゼン酸またはスルホン酸例えばトリフルオロ酢酸と、ま
た、アミノ酸例えばアルギニン、リジンと酸付加塩を形
成することができる。複数の酸性基または塩基性基が存
在する場合には、単塩またはポリ塩を形成することがで
きる。酸性基例えば遊離カルブキシル基、及び遊離塩基
性基例えばアミノ基を含む式（Ｉ）の化合物は、分子内
塩の形で、即ち、両性イオンの形で存在することができ
るか、または分子の一部分が分子内塩として、そして他
の部分が正塩としてそれぞれ存在することができる。

単離または精製用としては、薬剤として不適当な塩でも
使用することができる。しかし、治療用として使用でき
るのは薬剤用の無毒性塩だけであり、従って後者の方が
好ましい。

化合物Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−〇−イ
ソグルタミン（ＭＤＰ）の型のムラミルペプチドはフラ
ンス特許出願第７４２２９０９号（公開第２，２９２，
４８６号）から公知である。この化合物は免疫アジュバ
ントとして記載されている。

即ち、接種効果を高めるためにワクチンと混合して使用
することができるとされている。例えば、インフルエン
ザウィルスに感染したマウスにおける独立の実験によれ
ば、Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−７ラニルーＤ−イソ
グルタミンそれ自体、即ちワクチンとの混合物ではない
ものは、ウィルス感染の予防及び治療に効果を示さない
ことが明らかになった。また、ウィルス感染に対して、
構造が一層簡単なムラミルペグチド及びその類似化合物
を使用できる可能性は従来記載されて７いなかった。

本発明の目的は、構造が比較的に簡単であり、従って製
造が比較的容易であり、温血動物に投与した場合にウィ
ルス感染の予防及び治療に極めて有効なムラミルペプチ
ド誘導体を提供することにある。

驚くべきことに、本発明によれば、後記の実施例で説明
する動物実験から明らかなように、上記式（１）の化合
物及びその薬剤として使用可能な塩がウィルス感染の予
防及び治療に極めて好適であるということが見出された
。この動物実験では、動物例えばマウスまたはモルモッ
トを未処置（対照）動物の全部または大多数にとっては
致死的な、例えばＬＤ８Ｇ−９゜の量の各種ウィルスで
感染させ、感染前または感染と同時にまたは感染後に上
記化合物またはその塩の１種で処置した動物における感
染過程と未処置対照動物の感染過程とを比較する。

実験の結果、感染の数日から数週間例えば４週間前に式
（１）の化合物を投与した場合であっても予防効果が現
われ、そして感染から数日例えば１週間後に前記化合物
を投与した場合にも治療効果が１　÷コナＬスζ　と　
３−　ザシ４４１日目１−ナー一式（１）の化合物はマ
ウスにおける前記の実験において０．０００１１１＃〜
０．１号句の投与量ですでに効果を発揮する。

上記化合物が有効であるウィルスのスペクトルが広範で
あることも注目に値する。

式（１）の化合物は特に下記ウィルスに起因する疾病の
予防及び治療に利用できゲ命名についてはＪ、Ｌ拳　Ｍ
＠１ｎｉｅｋ＋　　　Ｐｒｏｇ、　　ｍｅｄ、　　Ｖｉ
ｒｏｌ、　　　２６゜２１４−２３２（１９８０）及び
２８．２０８−２２１（１９８２）を参照されたい〕。

すなわち、立方対称及び裸のヌクレオキャプシドを有す
るＤＮＡウィルス、ウィルス粒子がエンベロープ（ｃａ
ｐｓｕｌｅ）に包まれているＤＮＡウィルス、立方対称
キャプシドを有するＲＮＡウィルス及びらせん対称キャ
プシドを有するＲＮＡウィルス。

式（１）の化合物は、ウィルス粒子がエンベロープに包
まれ、キャプシドが立方対称であるＤＮＡウィルスの場
合、キャプシドが立方対称であり、ウィルス粒子が裸で
あるＲＮＡウィルスの場合、キうグシドがらせん対称で
あってヌクレオキャプシドのエンベロープが表面被膜に
存在するＲＮＡウィルスの場合に使用するのが好ましい
が、アデノウィルス（ａｄｓｎｏｖｉｒｉｄａｅ）、ポ
ックスウィルス（ｐｏｘｖｔｒｉｄａｅ）、及びコロナ
ウィルス（ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ）ｓ例えば特に
ヒトのコロナウィルスの場合にも使用される。

式（１）の化合物は、特にヘルにスウイルス（ｈｅｒｐ
ｅｓｖｉｒｉｄａｅ）、ピコルナウィルス（ｐｉｅｏｒ
ｎａｖｉｒｉｄａｅ）　、　ミクソウィルスの場合に使
用されるが、マスタデノウイルス例えば特にヒトのアデ
ノウィルスの場合や、コルドボックスウイルス（ｃｈｏ
ｒｄｏｐｏｘｖｉｒｉｄａｓ）例えば主にオルトポック
スウィルス例えばワクシニアウィルスの場合や、レオウ
ィルス（ｒｓｏｖｉｒｉｄａｅ）、特に（ヒトの）ロー
タウィルスの場合や、カリンウイルス（ｃａｔ　１ｅｉ
ｖｉｒｉｄａａ）及びラブドウィルス（ｒｈａｂｄｏｖ
ｉｒｉｄａｅ）例えば特にヒト、馬、牛及び豚のクイス
クロ（水泡性口内炎）ウィルスの場合にも使用される。

主として式（Ｉ）の化合物は、アルファヘルペスウィル
ス（ａｌｐｈａ−ｈｅｒｐｅａｖｉｒｉｄａｅ）例えば
水痘ウィルス例えばヒトの水痘帯状ヘル（スウイルス、
ラインウィルス、カルディオウイルス及びオルトミクン
ウイルス（ｏｒｔｈｏ−ｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）の場
合。

更ニベータヘルペスウイルス（ｂｅｔａ−ｈｅｒｐｅｓ
ｖｌｒｉｄａｅ　）例えば特にヒトのサイトメガロウィ
ルスの場合、アグトウイルス特に偶蹄類特にウシのアプ
トウイルスの場合、パラミクソウィルス（ｐｕｒａ−ｍ
ｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）例えば特に肺炎ウィルス例えば
ヒトのＲ８（呼吸器シンシチアル）ウィルス、更に例え
ばモルピリウィルスまたはｉＪ？ラミクツウィルス例え
ばバラインフルエンデウイルス例えばヒトの７４ライン
フル工ンザウイルス例工ばセンダイウィルスの場合、ア
ルボウィルスまたはペスクロウイルス例えば水痘性口内
炎（Ｖｅｓｉｃｕｌａｒｓｔｏｍａｔｉｔｉｇ）ウィル
スの場合にも使用される。

式（１）の化合物は、特に、単純ウィルス例えばタイプ
１及びタイプ２のヒトの単純ヘルペスウィルスの場合、
ヒトの脳心筋炎ウィルスの場合、イ／フルエンデウイル
ス例えば特にインフルエンデＡウィルス及びインフルエ
ンデＢウィルスの場合、ワクシニアウィルス及びミクソ
インフルエンザウイルスの場合に使用され、とりわけ、
実施例に挙げるウィルスの場合に使用される。

式（１）の化合物は、特にヒトを含む温血動物における
ウィルス感染の予防及び治療のために使用することがで
き、この場合、適当なアジュバントまたはキャリアと共
に腸内投与または非経口投与される。投与は、例えば鼻
腔、直腸、膣の粘膜、または目の結膜に行うか、または
経口投与することが好ましい。ただし、その他の態様で
、例えば皮下、静脈、筋肉注射したり、皮膚に塗布して
も抗ウイルス効果が現われる。

活性成分の投与量は、特に温血動物の種類、器官の抵抗
力、投与の方式及びウィルスの種類に応じて決定される
。投与量と効果との間には比較的小さな関係しかない。

予防用の１回投与量は、例えばヒトのような体重が約７
０ｋｌ？の温血動物に対して、約ｏ、　ｏ　ｉ　ｒｔｙ
〜ダの活性成分である。この投与量の予防効果は数咀間
持続する。例えば感染の危険が高いな１２とのように必
要な場合には、上記用量の投与を繰返してもよい。

体重的７０に９の温血動物に対する治療用の投与量は、
特に経口投与の場合には、０．１　ｍ９〜２５Ｉｎ９、
好ましくは０．１〜１〜、例えば０．５Ｉｎ９である。

局所的な、特に鼻腔投与の場合の用量は、１／１０まで
減少する。必要なら、症状が改善されるまで式（１）の
化合物を繰返し投与してもよい。しかしながら、１回の
投与で充分な場合が多い。

式（１）の化合物は抗腫瘍成形性も有している。この性
質は、例えば多重薄葉状（ｍｕｌｔｉｌａｍｅｌｌａｒ
）リポソーム中または燐酸塩緩衝塩化ナトリウム溶液（
ＰＢＳ）中に装入した場合に、マクロファージを活性化
させることによって、体内の防衛細胞が腫瘍細胞を殺す
（細胞毒性）か、またはその増殖を抑制する（細胞性室
枠）ことができ金ようにする能力に基づく。試験管内及
び本来の部位におけるラットの腫瘍塞栓及び腫瘍抑制肺
胞マクロファージの誘征け＠１りｄ下貫Ｆ！５ｉ１診に
よ。て立江す乙とシ≠；で央ムー培養基による肺洗浄に
よって肺゛胞マクロフ丁−ジを得る。試験物質をラット
に注射する（静脈注射または鼻腔注入、部位活性化）か
、または式（１）の化合物と井にＣＯ２−インキュベー
タ中で２４時間予備インキュベーションする（試験管内
活性イヒ）こと（でよって、前−一のマクロファージを
活性化する。このようにして活性化されたマクロファー
ジを、さらに７２時間に亘って腫瘍細胞と共にインキュ
ベートする。

マクロファージの抗腫瘍活性を測定するために、前記の
７２時間のインキュベーションの前に１ｋ［細胞を　　
■−ヨードデオキシウリジンでマーキングする。溶解し
之帽瘍細胞から放出される放射能を洗い流した後で、残
留する放射能に基づいて死滅しなかった腫瘍細胞の数を
測定することができる。

マクロファージの顔部塞栓活性を測定するために、前記
の７２時間のインキュベージ目ンが終了する８暗間前に
培養基に３Ｈ−チミジンを添加し、次すでｌｌｊ瘍細胞
中への　Ｈ−チミジンの叡り込みを測定する。試（倹管
内では、試験物質はＰＨ１に溶かしたものでもリポソー
ムに添加したものでも、僅カ２０ｆ／Ｉ”５ム１０．２
ｒｎｉ（培養基）の用量で、抗肺瘍性肺胞マクロファー
ジをラット内に発生させＡ０ラットの場合、リポソーム
に化合物を添加したものを１６０μ、９／動物の用量で
１回静脈注射するだけで腫瘍塞栓及び抗腫瘍肺胞マクロ
７アーゾを発生シせる。ま念、ＰＨ８中の化合物を２５
μｇ／ラットの用量で１回鼻腔注入することで抗呻瘍性
の肺胞マクロファージを発生１せることかできる。

従って、式（１１の化合物はヒトを含む温血動物におい
て、腫瘍の治療、特に例えば、１次肺瘍の外科的切除に
おける転移形成の回避に利用することができる。

好ま（７い式（１）の化合物に、ヘキソース部分がＤ−
グルコースまたはＤ−マンノースから誘遵されたもので
あり、ｎかＯであり、Ｒ１とＲ４とＲ６とがそ力、ぞれ
独立にＣ２−５−アルカノイル基またはベンゾイル基で
あり、ＲがＣ１−４−アルキル基またはフェニル基であ
り、Ｒ３とＲ５とＲ７とがそれぞれ独立に水素原子また
はメチル基であるかまｔはＲとＲとが共にトリメチレン
基を表わし、Ｒ７が水素原子であり、Ｒが水素原子、Ｃ
１−４−アルキル基であるかまたげフェニル基、ヒドロ
キシ基、メルカプト基またはメチルチオ基によって賢換
されたＣ１−２−アルキル基であり　Ｒ９とＲ１２とが
それぞれ独立にヒドロキシ基、アミノ基または低級アル
コキシ基であり、Ｒ１０が水素原子、カルビヤシル基凍
たは低級アルコキシカルＭニル基である式（１）の化合
物及び廖形成性基少なくとも１個を含む前記化合物の塩
であって、Ｎ−ベンゾイル−１，４，６−トリー〇−ブ
チリルーデメチルムラミル−ｔ、−アラニル−Ｄ−イン
グルタミン、Ｎ−ベンゾイル−１，４，６−）　ジー０
−アセチル−デメチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イ
ソグルタミン及びＮ−アセチル−１，４，６−）クー０
−アセチルームラミルーＬ−アラニル−Ｄ−イソグルタ
ミン及びその垣を除外したものである。

特に好ましいものは、ヘキソース部分がＤ−グルコース
から誘溝したものであり、ｎが１であり、ＲとＲとＲと
がそれぞれ独立にＣ２−５−アルカノイル基またはベン
ゾイル基でちり、ＲがＣ１−４−アルキル基またはフェ
ニル基であり、ＲとＲとＲ７とがそれぞれ独立に水素原
子またはメチル基であるかまたはＲとＲとが共にトリメ
チレン基を表わし２、Ｒが水素原子であり、Ｒ８が水素
原子、Ｃ１−４−アルキル基であるかまたはフェニル基
、ヒドロキシ基、メルカプト基ｔｈｅはメチルチオ基に
よって置亀されでいるＣ１−２−アルキル基であり、Ｒ
９とＲ１２とがそれぞれ独立にヒドロキシ基、アミン基
、または低級アルコキシ基であり、Ｒ１０が水素原子、
カルＨ？キシル基または低級アルコキシカルゼニル基で
あり、Ｒが置喚されて因ないか、またはアミノ基、ダア
ニゾノ基、低級アルカノイルオキシ基、２−ペン・ゾル
オキシカルブニルアミノ−エチル−スルフィニル基、２
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エチル−スルホニ
ル基、２−低級アルコキシカルビニルアミノ−エチル−
スルフィニル基また１２−ｉ級アルコキシ力ルゴニルア
ミノ−エチル−スルホニル基によって７換情れでいる低
級アルキル基を表わす式（１）の化合物、及び地形成性
基少なくとも１個を有する式（１１の化合物の塩でちる
。

ヘキソース部分がＤ−グルコースから誘導されたもので
あり、ｎがＯまたば１であり、ＲがＣ２−５−アルカノ
イル基またはベンゾイル基であり　Ｒ２がＣ１−４−ア
ルキル基またはフェニル基であり、Ｒが水素原子または
Ｃ１−４−アルキル基であり、Ｒ４が水素原子、Ｃ２−
５−アルカノイル基またはベンゾイル基であり、Ｒが水
素原子、メチル基またはＲと一緒になってトリメチレン
基を表わし、Ｒ６がＣ２−５−アルカノイル基芳たはベ
ンゾイル基であり、Ｒ７が水素原子またはメチル基でち
り　Ｒ８が’１−４−アルキル基またはＲ５と一緒にな
ってトリメチレン基を表わし、Ｒがヒドロキシ基、低級
アルコキシ基またはアミノ基であり、Ｒ１０が水素原子
ま念はカルどキシル基であり、Ｒ１１装置１処されてい
ないかまたはアミノ基、グアニジノ基または２−ベンジ
ルオキシカル？ニルアミノーエチル−スルフィニル基に
よって置換されているＣ　　−アルキル基であり、Ｒ１
２がヒドロキシ基、低級アルコキシ基１之はアミノ基で
ある式（Ｉ）の化合物、及び堪形成基少なくとも１個を
有する式（１１の化合物の壇であっで、Ｘ−ベンゾイル
−１，４，６−トリー〇−プチリルーデメチルムラミ＃
　−’［、−７５ニル−Ｄ−イソグルタミン、Ｎ−ベン
ゾイル−１，４，６−１リー０−アセチル−デメチルム
ラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン及びＸ−ア
セチル−１，４，６−トリー〇−アセチル−ムラミル−
し一アラニルーＤ−イソグルタミン及びその塩を除外し
たものが極めて好ましい。

ヘキソース４分がＤ−グルコースから誘導されたもので
あり、ｎがＯまた＃−ｉ１であり、Ｒ１が０２−５−ア
ルカノイル基ま念はベンゾイル基であり、Ｒ２がＣ１−
２−アルキル基ま九はフェニル基であり、Ｒ３が水素原
子またはメチル基であり、Ｒが水素ｉ子、Ｃ２−５−ア
ルカノイル基ｔｉはベンゾイル基であり、Ｒが水素原子
であり、Ｒ６がＣ−アルカノイル基またはベンゾイル基
であり、Ｒ７が水素原子であり、Ｒがメチル基、エチル
基または２−プロピル基であり、Ｒがヒドロキシ基、ア
ミノ基またはＣ１−４−アルコキシ基であり、Ｒ１１１
が水素原子であり、Ｒがメチル基または４−アミノ−ｎ
−ブチル基でちり、Ｒ１２がヒドロキシ基、アミノ基ま
たはＣ１−４−アルコキシ基を表わす式（１）の化合物
、及び塙形成性基少なくとも１個を有する式（１）の化
合物の塩であって、Ｎ−ベンゾイル−１，４，６−）ソ
ー０−ブチリル−デメチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ
−イソグルタミン、Ｎ−ベンゾイル−１，４，６−トリ
ー〇−アセチル−デメチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ
−イソグルタミン及びＮ−アセチル−１，４，６−トリ
ー〇−アセチルムラミルーＬ−アラニル−Ｄ−イソグル
タミン及びその塩を除外したものも特に好ましい。

実施例に記載されている式（りの化合物が極めて好まし
い。

Ｒ１がアセチル基及びブチリル基以外のものであり、及
び（または）Ｒがメチル基及びフェニル基以外のもので
あり、及び（または）Ｒがアセチル基及びスチリル基以
外のものであり、及び（または）Ｒが水素原子以外のも
のであり、及び（または）Ｒがアセチル基及びブチリル
基以外のものであり、及び（または）Ｒが水素原子以外
のものであり、及び（ま之は）Ｒがメチル基以外のもの
であり、及び（筐たは）Ｒがアミノ基以外のものであり
、及び（または）Ｒが水素原子以外のものであり、及び
（またｔｄ）ｎがＯ以外であり、及び（または）Ｒがヒ
ドロキシ蟇以外のものである上記式（１１の化合物、及
び塩形成性基少なくとも１個を有するこの化合物の地も
特に好ましい。

このような化合物の例として、ＲがＣ２−４−アルキル
基または、Ｒと共にトリメチレン基を表わす化合物を挙
げることができる。

基ＲとＲとの少なくとも−１が低級アルコキシ基であり
、他方がヒドロキシ基、アミノ基または低級アルコキシ
基を表わし、及び（または）ｎが１であり、Ｒ１１が水
素原子以外のものであり、その他のψ換基が上記の意味
を表す上記式（Ｉｌの化合物、及び塙形成性幕少なくと
も１個を含む上記化合物の塩の多くは、薬理活性が優ね
、でいるので好捷しｂｏ 式（Ｉ）の化合物及び堪形成性基少なくとも１個を有す
るこの化合物の塩はそれ自体公知の方法で１場する。

例えば、以下の方法で調製する。

（ａ１式 〔式中、基Ｒ”　、　Ｒ２ａ及ヒ（Ｒ’　及ヒＲ’　カ
水素Ｗ子以外の上記の意味を表す式（１）の化合物を調
製する場合には）Ｒ及びＲの少なくとも１つが水素原子
であり、その他の残基がそれぞれＲ。

Ｒ２−１’（−０）−基、Ｒ及びＲと同じ意味を表わし
、その他の置換基が上記と同じ意味を表し、そして式（
■）の化合物中だ存在する、反応だ関与する基以外の遊
離官能基は、必要に応じて、分離し易い保護基で保護さ
れているものとする〕 の化合物と、導入すべきアシル基Ｒ、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−
６Ｒ４またはＲを移動するアシル化剤とを反応させ、そ
して必要により、存在する任意の保護基を除去するか、
または （ｂ１式 （式中、各置換基は前記と同じ意味を表すが、遊離のＯ
Ｈ基であるＯＲ及びＯＲは容易に除去することのできる
保護基で保護されてｂるものとする）の化合物またはそ
の反応性誘導体と式 ％式％（） 〔式中、Ｘは反応性にエステル化されたヒドロキシ基で
あり、その他の置換基は前記と同じ意味を表し、そして
弐■の化合物中に存在する、Ｘ以外の任意の遊離官能基
は、必要に応じて、容易に除去することのできる保護基
によって保外されて偽るものとする〕 の化合物とを反応させ、そして必要により、存在する任
意の保ｊ基を除去するか、または以下余白 （Ｃ）式 〔式中、ｑとｒとＳとｔとは互に独立に０または工であ
り、その他の置換基は前記と同じ意味を表し、そして弐
閏の化合物中に存在する、反応に参加する基以外の任意
の遊離官能基は、必要に応じて、容易に除去することの
できる保護基によって保護されているものとする〕 の化合物またはその反応性カルピン酸誘導体と、式 （Ｔ、） Ｍ 〔式中、ＵとＶとＸとは互に独立に０またば１であり、
その他の置換基は前記と同じ意味を表し、そ１−で式（
至）の化合物中に存在する、反応に参加する基以外の任
意の遊離官能基は、必要に応じて、容鵬に除去すること
のできる保護基によって保護Ｉｈ、るいるものとし、そ
して式（■の反応体においてｑ及びｔがＯの場合には、
ｕ　＋　Ｖ及びＸが１であり、ｑが１でｔがＯの場合に
はＵがＯでＶ及びＸが１であり、ｑ、ｒ及びｔが１で３
がＯの場合には、Ｕ及びＶがＯでＸが１であり、そして
ｎが１である式（Ｉ）の化合物を調製する場合であって
、ｑｓｒ＋８及びｔが１の場合にはＵ及びＸがＯである
ものとする〕 の化合物またはその反応性誘導体とを反応させ、そして
必要により、存在する任意の保護基を除去するか、また
は （ｄ）式（１１においてＲがヒドロキシ基以外の前記と
同じ意味を表す幕の１つであり、その他の置換基が前記
と回し意味を表わすものである式（１３の化合物を腑輿
するに当り、式 〔式中、Ｒ１３はカルゼキシル基であり、その他の置換
基は前記と同じ意味を表し、そして式（至）の化合物中
に存在する、Ｒ以外の任意の遊離官能基は、必要に応じ
て、容易に除去することのできる保護基によって保護キ
れているものとする〕の化合物せたはその反応性カルぎ
ン酸誘尋体をアミド化−またけエステル化し、そして必
要により、存在する任意の保護基を除去するか、寸たば
（ｅｌ　　式（１１において一７４ｎＲ、（ＩＲ、Ｒ，
１”（＝０３−Ｒ。

Ｒ、Ｒ及びＣｒ＝（１）−Ｒανなくとも１つが所望の
最終生成物における定義と一致しない保護された形で存
在する式（ＩＩの化合物において、その対応する保護基
を除去し、 そして必要により、前記製法（ａｌ〜（ｅｌのｂずれか
１つを実施したのち、塩形成性基少なくとも１個を含む
得られた式（１）の化合物をその垣に変えるか、または
得られた式（１）の化合物の塩を遊離化合物に変え、そ
して（または）得られた異性体混合物を分離する。

製法（ａｌ　、　（ｃ）、　（ｄｌ及び（ｅ）が好まし
い。

上記↓法の実施について以下に詳細に説明する。

製法（ａ）ニ アシル基としてＲ１、Ｒ４及び（または）Ｒ６を導入す
るには専決（ａｌを採用するのが好ましい。この場合、
ｉ　Ｒ２ａカ基Ｒ２−Ｃ（＝Ｏ）　テＪ　ル式（ＩＩ）
（７）化合物を出発物質として使用することが好ましい
。

Ｒ４及び（または）Ｒが水素原子である式（Ｉ）の化合
物を調型するには、Ｒ及び（または）　Ｒ６″が容易に
しかも部位選択自在に除去することのできるヒドロキシ
保護基を表わし、場合によってはＲ４ａ及びＲが一緒に
なって２価ヒドロキシ保護基を表わす式（Ｉｆ）の化合
物を出発物質とすることが好ましい。

広い容積を占めるアシル基例えばベンゾイル基を移動す
るアシル化剤の場合には、適当に反応を進めることによ
って、４−ＯＨ基の保護を絶対的に必要とせずに糖部分
の１−位置及び６−位置においてヒドロキシ基を】４択
的にアシル化することができる。

式（［１の化合物中に存在することがあり、容易に除去
することのできる保護基によって保護することが好まし
い遊離官能基として、基Ｒ、遊離カルゲキシＲ９−Ｃ（
＝Ｏ）−、Ｒ”またはＲ１２−Ｃ（−０）−中の遊離の
ヒドロキシ基またはメルカプト基、及び基Ｒ１１中の遊
離のアミノ基、ヒドロキシ基またはグアニジノ基がある
。

保護基、その導入及び除去は例えば’　Ｐｒｏｔｅｃｔ
ｉｖｅＧｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ−ρｌｅｎｕｍＰｒｓｓｓ＋Ｌａｎｄｏｎ、
Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　１９７３　＋及び”Ｖｆａｔｈｏｄ
ｅｎ　ｄｓｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｒｎｉ
ｅ”。

Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ　＋４　、Ａｕｆ　ｌａｇｓ　
＊　ａｄ、　１５／１　、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−
Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ　１９７４．及びＴ
ｈａｏｄｏｒａ　Ｗ、　Ｇｒｅｅｎｅ、”Ｐｒｏｔｅｃ
ｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ”、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ
＋Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　１９８１に記載されている。保帥
基は、容易に、即ち、好ましくなＡ副反応を伴うことな
く、例えば加溶媒分解、還元、光分解により、または生
理的条件下でも分解できることが特徴である。

ヒドロキシ保護基としては、例えばアシル基例えば場合
により置換された（例えば、ハロゲン置換さ才した）低
級アルカノイル基例えば２，２−ジクロルアセチル基、
または炭酸半エステルのアシル基、特に第３ブトキシカ
ルビニル基、場合により置換されたペン・クルオキシカ
ルボニル基またはノフェニルメトキシ力ルゼニル基、例
工ば４−ニトローベンゾルオキシカルゼニル基、または
２−ハロゲン−低級アルコキシカルゼニル基、例、ｔば
２１２１２−　）　Ｉ＋クロルエトキシ力ルゼニル基、
さらにはトリチル基ま７’Ｃはホルミル基または有機シ
リル基またはスタンニル基、さらに、容易に除去するこ
とのできるエーテル化基例えば＄３３低アルキル基例え
ば篇３ブチル基、２−オキサ−もしくは２−チア−脂肪
族−または−脂環式炭化水素基、特に１−低級アルコキ
シ低級アルキル基または１−低級アルギルチオー低級ア
ルキル基例工ばメトキシ−メチル基、１−メトキシエチ
ル基、１−エトキシエチル基、メチルチオメチル基、１
−メチルチオエチル基または１−エチレチオエチル基、
または環原子５個もしくは６個の２−オキサ−または２
−チアーシクロアルキル基ｆｌＬｔハチトラヒドロフリ
ル基または２−テトラヒドロピラニル基または対応する
チア類似体、場合により置換された１−フェニル低級ア
ルキル基例えば場合により置換されたベンジル基または
ジフェニルメチル基が挙げられ、フェニル基の置換基と
して例えば、ハロゲン原子例えば壌素原子、低級アルコ
キシ基例えばメトキシ基及び（または）ニトロ基が詣げ
られる。２個の隣接ヒドロキシ基、例えば′ＮＮ部分の
４−位置及び６−位置における２個のヒドロキシ基を、
場合により例えばフェニル基で置換されたメチレン基に
より、またはシクロアルキリデン基例えば特にインプロ
ピリデン基のような低級アルキリデン基によってまたは
ベンジリデン基によって保護してもよい。

カルゼキシル基はエステル化された形で保護されている
のが通常であり、このようなエステル基は緩やかな条件
下で容易に開裂することができる。

このように保護されたカルがキシル基は、エステル化基
として、特に１−位置において分枝した、または１−位
置または２−位置にお層て適当に置換された低級アルキ
ル基を含む。エステル化された形で存在する好ましいカ
ルゼキシル基は、特に第３低級アルコキシ力ルゼニル基
例えば第３ブトキシカルビニル基Ｊリール基（これらは
場合により例えば低級アルキル基例えば第３低級アルキ
ル基例えば簗３ブチル基、低級アルコキシ基例えばメト
キシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子例、ｔ　ハ塩素原
子及び（または）ニトロ基（よってモノ置換またはポリ
置換されたフェニル基である）１個または２個を有する
アリールメトキシカルゲニル基、例えば場合により上述
したように置換されたベンジルオキシカルがニル基例え
ば４−メトキシ４ンジルオキシ力ルゼニル基または４−
ニトロペンジルオキシ力ルゼニル基、または場合により
例えば上述したように置換されたゾフェニルメトキシカ
ルピニル基例えば・クフェニルメトキシカルビニル基ま
たはノー（４−メトキシフェニル）−メトキシカルブニ
ル基、１−低級アルコキシ低級アルコキシ力ルゼニル基
例えばメトキシメトキシカルボニル基、１−メトキシエ
トキシ力ルゼニル基または１−エトキシメトキシカルぎ
ニル基、’１−低級アルキルチオ低級アルコキシ力ルゴ
ニル基例えば１−メチルチオメトキシカルゼニル基また
は１−エチルチオエトキシカルボニル基、アロイル基が
場合により例えば、−ロダン、原子例えば臭素原子によ
って置換されたベンゾイル基であるアロイルメトキシカ
ルゼニル基例えばフエナシルオキシカルゼニル基、２−
ハロゲン低級アルコキシカＡ／＆二Ａ４例、ｔハ２　、
２　、２−　）　リクロルエトキシ力ルゼニル基、２−
ブロムエトキシカルゼニル基または２−ヨードエトキシ
カル−ニル基、または置換基がそれぞれ独立に、場合に
よっては例えば低級アルキル基、低級アルコキシ基、ア
リール基、ハロゲン原子及び（または）ニトロ基によっ
て買換された脂肪族、芳香脂肪族、脂環式または芳香族
の炭化水素基、例えば対応して置換され之低級アルキル
基、フェニル低級アルキル基、シクロアルキル基または
フェニル基である２−（トリ貸換シリル）−エトキシカ
ルゼニル基、例、ｔハ２−トリ低級アルキルシリルエト
キシカルブニル基、２−　）　ＩＪメチルシリルエトキ
シカルゼニル基マタは２−（ジ−ｎ−ブチルメチルシリ
ル）−エトキシ力ルゼニル基、または２−トリアリール
シリルエトキシカルぎニル基例えば２−トリフェニルシ
リルエトキシカルゼニル基である。

上述した、また以下ても述べる有機シリル基ま念はスタ
ンニル基は、珪素原子またはスズ原子の置換基として低
級アルキル基特にメチル基を含むことが好ましい。相搦
するシリル基またはスタンニル基としては、特にトリ低
級アルキルシリル基特にトリメチルシリル基、さらには
ジメチル第３ブチルシリル基または相当して置換された
スタンニル基例えばトリーローブチルスタンニル基であ
る。

保瞳されたカルぎキシ基として好ましいものは、第３低
級アルコキシ力ルゼニル基例えば第３ブトキシカルゴニ
ル基、特に上述のように場合によって置換されているペ
ンジルオキシカルゼニル基またはジフェニルメトキシカ
ルゼニル基例、ｔハ４−ニトロベンジルオキシカルＭニ
ル基及び％に２−（トリメチルシリル）−エトキシカル
ゲニル基である。

保誇されたアミノ基は、例えば容易に開裂することのｆ
きるアシルアミノ基、アリールメチルアミノ基、エーテ
ル化メルカゾトアミノ基、２−アシル−低級アルキル−
１−エニルアミノ基、シリルアミノ基またはスタンニル
アミノ基の形で、またはアジド基の形で存在することが
できる。

対応のアシルアミノ基にｔ）いて、アシル基は例えば炭
素原子１８個までの有機カルボン酸のアシル基、特に場
合により例えば・・ロダン原子またはアリール基によっ
て置換されたアルカンカル−？ン酸のアシル基、ｔたは
場合により例えばノ・ロダン原子、低級アルコキシ基ま
たはニトロ基で置換さｆ″した安息香酸のアシル基、ｔ
ｉは炭酸半エステルのアシル基である。このようなアシ
ル基は、例えば低級アルカノイル基例えばホルミル基、
アセチル基４念はプロピオニル基、ノ・ロダン低級アル
カノイル基例えば２−ハロゲノアセチル基、特に２〜ク
ロル−，２−ブロム−１２−ヨード−１２，２，２−）
リフルオルーまたは２．２．２−トリクロル−アセチル
基、場合によっては例えばハロゲン原子、低級アルコキ
シ基またはニトロ基によって＃換されたベンゾイル基例
えばベンゾイル基、４−クロルベンゾイル基、４−メト
キシベンゾイル基または４−ニトロベンゾイル基、ま念
は低級アルキル残基の１−位置で分枝したまたは１−位
置もしくは２−位置で適当に置換された低級アルコキシ
カルゼニル基、特に第３低級アルフキシカル？ニル基例
えば＠３プトキシカルデニル基、アリール基（これは好
ましくは、場合により例えば低級アルキル基、特に第３
低級アルキル基例えば第３ブチル基、低級アルコキシ基
例えばメトキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子例えば
塩素原子及び／またはニトロ基によってモノ着換または
ポリ着換されたフェニルである）１個または２個をもつ
アリールメトキシカルぎニル基例えば４−ニトローペン
ジルオキシカルゼニル基ノヨウな場合により置換された
ペンジルオキシカルゼニル基を之はペンズヒＶリルオキ
シカルゼニル基またはジー（４−メトキシフェニル）−
メトキシカルぎニル基のような置換ジフェニルメトキシ
カルノニル基、アロイル基が好ましくは場合により例え
ばハロゲン原子例えば臭素原子で置換されたぺンゾイル
基であるアロイルメトキシカルぎニル基、例えばフェナ
シルオキシカルビニル基、２−ハロゲン−低級アルコキ
シ力ルゼニル基例、ｔハ２．２．２−トリクロルエトキ
シカルビニル基、２−プロムエトキシカルゴニル基また
は２−ヨードエトキシ力ルゼニル基、または置換基がそ
れぞれ独立に、場合により例えば低級アルキル基、低級
アルコキシ基、アリール基、ハロダン原子またはニトロ
基によって置換された、炭素原子１５個までの脂肪族、
芳香脂肪族、脂環式または芳香族の炭化水素基、例えば
場合によりこのように置換された低級アルキル基、フェ
ニル低級アルキル基、シクロアルキル基またはフェニル
基である２−（トリ置換シリル）−エトキシカルボニル
基、　例、ｔＪｆ２−トリ低級アルキルシリルエトキシ
カルゲニル基例エバ２−　トリメチルシリルエトキシカ
ルブニル基まｆｃ！ｔ２−（シー　ｎ−ブチルメチル−
シリル）−エトキシカルビニル基、または２−トリアリ
ールシリルエトキシカルビニル基例えば２−、トリフェ
ニルシリルエトキシカルビニル基である。

アミノ保護基として考えられるその他のアシル基として
は、有機の燐酸、ホスホン酸またはホスフィン酸の対応
する残基、例えばジー低級アルキルホスホリル基例えば
ジメチルホスホリル基、ジメチルホスホリル基、ジ−ｎ
−プロピルホスホリル基またはジイソプロピルホスホリ
ル基、ジシクロアルキルホスホリル基例えばジシクロへ
キシルホスホリル基、場合により置換されたジフェニル
ホスホリル基例えばジフェニルホスホリル基、場合によ
りニトロ基で着換されたノー（フェニル低級アルキル）
−ホスホリル基、例えばジベンジルホスホリル基ｔ＆ｕ
ジー　（４−ニトロベンジル）−ホスホリル基、場合に
より置換されたフェノキシフェニルホスホニル基例工ば
、フェノキシフェニルホスホリル基、ジ低級アルキルホ
スフィニル基例えばジエチルホスフィニル基、ま念は場
合により置換されたジフェニルホスフィニル基例、ｔ　
ｉｆジフェニルホスフィニル基カアル。

モノ−、ジーま之は特にトリアリールメチルアミノ基で
あるアリールメチルアミノ基においては、アリール基は
特に、場合によって置換された７エ二ル基である。この
基としては、例えばベンジルアミノ基、ジフェニルメチ
ルアミノ基及び特にトリチルアミノ基である。

このような基で保響されたアミノ基におけるエーテル化
メルカグト基としては、アリール基が特に、場合により
例えば低級アルキル基例えばメチル基または第３ブチル
蟇、低級アルコキシ基例えばメトキシ基、ハロゲン原子
例えば塩素原子、及び（または）ニトロ基で置換される
ことのあるフェニル基であるアリールチオ基またはアリ
ール低級アルキルチオ基である。これに相当するアミノ
保護基は例えば４−ニトロフェニルチオ基である。

アミノ保護基として使用することのできる２−アシル−
低級アルク−１−エン−１−イル基において、アシル基
は、低級アルカンカルダン酸、場合によって例えば低級
アルキル基例えばメチル基または第３ブチル基低級アル
コキシル基例えばメトキシ基、ハロゲン原子例えば塩素
原子及び（または）ニトロ基で１０される安息香酸や、
特に炭酸半エステル例えば炭酸低級アルキル半エステル
の対応残基である。対応の保護基は、特に１−低級アル
カノイル−プロプ−１−エン−２−イル基例えば１−ア
セチル−ゾロデー１−エン−２−イル基、または】−低
級アルコキシカルゴニルーデロデー１−エンΩ２−イル
基例えば１−エトキシカルブニル−プログ−１−エン−
２−イル基テアル。

アミノ基はプロトン化形で保護することもできる。対応
の陰イオンとしては、ハロダン化水素酸のような無機強
酸の陰イオン例えば塩素陰イオンもしくは臭素陰イオン
、または−一トルエンスルホン酸のような有機スルホン
酸の陰イオンがある。

好ましいアミノ保護基は、炭酸半エステルのアシル基、
特に第３プトキシ力ルゼニル基、場合によっては例えば
上記のように置換シれでいるベンジルオキシカルビニル
基例えば４−ニトロ−ベンジルオキシカルボニル基また
はジフェニルメトキシカルビニル基、または２−ハロダ
ン−低級アルコキシカルＭニル基例えば２１２　＄　２
−　）　ＩＪクロルエトキシカル？ニル基、さらにはト
リチル基またはホルミル基である。

例えばシスティンの場合のように、メルカプト基は、場
合により置へされてｂるアルキル係によるＳ−アルキル
化によって、あるい（ｄチオアセタール形成によって、
あるいはＳ−アシル化によっで、あるいは不斉、ゾスル
フイ１’基の生成によって保護することができる。好ま
しいメルカプト基護＄は、例えば場合によりフェニル基
上において例えばメトキシ基管たはニトロ基によって置
換されているベンジル基例えば４−メトキシベンジル基
、場合によりフェニル部分において例えばメトキシ基に
よって置換式すＬでいるジフェニルメチル基例えば４．
４′−ジメトキシジフェニルメチル基、トリフェニルメ
チル基、トリメチルシリル基、ベンジルチオメチル基、
テトラヒドロピラニル基、アシルアミノメチル基、ベン
ゾイル基、ベンジルオキシカル♂ニル基またはアミノカ
ルイニル基例えばエチルアミノ力ルゲニル基である。

基Ｒ、ＲＣ（＝ｎ）−、ＲｔたはＲを移すアシル化剤け
、特に対応するカルゼン酸、即ち、Ｒ’−ＯＨＲ−ＣＯ
ＯＨ、Ｒ−ＯＨま友はＲ−ＯＨであり、または好ましく
はそれらの反応性酸誘導体である。

アシル化剤として使用するカルゼン酸の活性化は、式（
ＩＩ）で表これる化合物の存在下においてその場で行う
こともできる。

アシル化剤として使用することのできる活性化カルゼン
酸誘導体は、特に反応性活性化エステルまたは反応性無
水物、および反厄性環状アミドである。

以下余白 酸の活性化エステルは特にエステル化残基の結合炭素原
子において不胞和のエステルであり、例えばビニルエス
テル型のもの例えば本来のビニルエステ、ＩＩ／（例え
ば対応のエステルをビニルアセテートとエステル交換す
ることＫよって得ることができる：活性化ビニルエステ
ル法）、カルバモイルビニルエステル（例えは対応の＠
ｔイソキサゾリウム試薬で処理することによって得るこ
とがでさる＝１．２−オキサシリウム法またはウッドワ
ード法）、または１−低級アルコキシビニルエステル（
ｆｌＩえば対応のＷｔ−低級アルコキシアセチレンで処
理することによって得ることができる：エトキシアセチ
レン法）、またはＮ、Ｎ’−−／＊換アミジノエステル
＜ｎえは対応の＃’ａ−適当なＮ、Ｎ’−ジ置換カルデ
ジイミド、例えばＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカ、／Ｌ
／ポジイミドで処理することによって得ることができる
：カルデジイミド法）、またはＮ　、Ｎ’　−ノｔａ！
ａアミジノエステル（例えば対応の哨ｉＮ、Ｎ−）＆Ｔ
ｈシアナミドで処理することによって得ることができる
ニジアナミド法）のようなアミジノ型エステル、適当な
アリールエステル、特に電子吸引置換基によって適当に
置換されたフェニルエステル（例えば対応の酸を適ｉな
置換フェノール。

例えば４−ニトロフェノール、４−メチルスルホニル−
フェノール、２，４．５−トリクロルフェノール、２．
３．４．５．６−ペンタクロル−フェノールまたは４−
フェニルジアゾフェノールで、Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキ
シル−カル？シイミドのような縮合剤の　　　′存在に
おいて処理することによって得ることができる：活性化
アリールエステル法）、シアンメチルエステル（例えば
対応のｔｉｌｌ−塩基の存在においてクロルアセトニト
リルで処理することによって得ることができるニジアノ
メチルエステル法）、チオエステル、竹に、場合により
例えばニトロ置換されたフェニル−チオエステル（例え
ば対応の酸を、場合によυ例えばニトロ置換されたチオ
フェノールで、！９！ｆに無水物法またはカルがジイミ
ド法を利用して処理することによって得ることがでさる
：活性化チオエステル法）、アミンエステルまたはアミ
ドエステル（例えば無水物法ま几はカルデジイミド法に
従い、対応の酸をＮ−ヒドロキシ−アミノ−またはＮ−
ヒドロキ７−アミド化合物、例えばＮ−ヒドロキシーサ
クシンイミド。

Ｎ−ヒドロキシーヒヘリジン、Ｎ−しドロキシ−７タリ
ミドま九は１−ヒドロキシ−ベンズトリアゾールで、例
えば無水物法またはカルデジイミド法に従って処理する
ことによって得ることができる：＋’ｌ化Ｎ−ヒドロキ
シエステル法）ま九はシリルエステル（例えば対応のｍ
ｔシリル化剤１例えはへキサメチルジシラザンで処理す
ることによって得ることができ、ヒドロキシ基と反応し
易いが、アミノ基とは反応し難い）でおる。

ば無水物は対称ｍまたは好ましくは混合酸無水物である
ことができ、例えは無機酸例えは酸ノ・ロダン化１物に
酸塩化物（ｆｌｌえは対応の＊１−チオニルクロライド
、ホスホルペンタクロライドまたはオキサリルクロライ
ドで処理することＫよりて得ることができる二酸塩化物
法）の無水物、アジド（例えば対応のヒドラジドを介し
て対応の酸エステルから、またこれを亜硝酸で処理する
ことによりて得ることができるニアシト法）、炭酸半誘
導体例えば対応のエステル金含む無水物、例えば炭酸低
級アルキル半エステル（例えば対応の酸ヲー・口ｒンー
１例えばクロルギ酸低級アルキルエステルで、または１
−低級アルコキシカルゲニルー２−エトキシ−１，２−
ジヒドロキノリンのような１−低級アルスキシカルがエ
ル−２−［１アルコキシ−１，２−ジヒドロ−キノリン
で処理することによって得ることができる：混合Ｏ−ア
ルキルー無水炭酸法）の無水物、または２八口’ｌ”７
を換；特に２塩累置換の燐＃ｌｔ−含む無水物（例えは
対応の酸ｔオキシ塩化燐で処理することによって得るこ
とができるニオキシ塩化燐法ン、または有機酸金含む無
水物１例えば有機カルボｙ酸を含む混盆無水物（例えば
対応の酸ｔ、場合によジ置換されている低級アルカン−
またはクエニルアルカンカルメ／酸ハロｒン化物、例え
ばフェニル酢酸塩化物、ピバリン酸塩化物またはトリフ
ルオル酢酸塩化物で処理することによって得ることがで
きる：混合無水カルはン酸）または有機スルホン酸を含
む無水物（９１１えは対応酸の塩１例えばアルカリ金属
塩を適当な有機スルホン酸＋ＰＳロダン化物、１４１え
は低級アルカンスルホン酸塩化物またはアリールスルホ
ン酸塩化物例えばメタン−またはｐ−）ルエンスルホン
酸塩化物で処理することによって得る仁とができる二混
合スルホン酸無水物）、及び対称無水物（例えば対応の
酸をカルボジイミドまたは１−ジエチルアミノグロビン
の存在において縮合することによって得ることができる
：対称無水物法）が挙げられる。

適当な環状アミドは特にイミダゾールを含むアミドのよ
うな芳香性５員ジアザ環を含むアミド。

例えばイミダゾール（例えば対応の酸″ｌｔＮ、Ｎ’−
カルゲニルジイミダゾールで処理することによって得る
ことができる：イミダゾライド法）、または例えば３．
５−ツメチル−ピラゾールのようなピラゾール（例えば
酸ヒドラジドを介してアセチルアセトンで処理すること
によって得ることができる：ビラゾライド法→などであ
る。

すでに述べたように、アシル化剤として使用することが
できる酸誘導体はその場で形成することもできる。例え
ば、適当なＮ、Ｎ−ジ置換カルボジイミド例えばＮ、Ｎ
’−ジシクロへキシルカルメジイミドの存在において、
式Ｃｍ）で表される出発物質とアシル化剤として使用す
る酸との混合物を反応させることによってＮ、Ｎ’−ジ
置換アミジノエステルをその場所で形成することができ
る。また、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシル−カルがゾミド
のようなＮ、Ｎ’−ジ置換カルがジイミド、及びＮ−ヒ
ドロキサクシ二ミドのようなＮ−ヒドロキシ−アミンま
たはＮ−ヒドロキシ−アミドの存在において、場合によ
っては適当な塩基、例えは４−ジメチルアミノ−ピリジ
ンの存在において、対応の酸−及びアミノ−出発物質の
混合物を反応させることによりて、アシル化すべき式（
Ｉ［）で懺される出発物質の存在においてアシル化剤と
して使用され゛る酸のアミノ−またはアミド・エステル
全形成することができる。

反応はそれ自体公知の方法で実施することができる。反
応条件は特に、通常は適当な溶剤または′希釈剤または
これらの混合物の存在において、ｔた、盛装なら、縮合
剤（これは、例えば反応に関与するカルがキシル基が無
水物の形で存在する場合には酸結合剤でもよい）の存在
において、冷却または加熱下に、例えば約−３０℃〜約
＋１５０℃、特に約Ｏ℃〜＋１００℃の温度範囲で、好
ましくは室鳳（約＋２０℃）〜＋７０℃で、閉鎖反応容
器及び（または）例えば窒素のような不活性ガスの昇口
気中でアシル化剤のカルがキシル基が活性化されるかど
うか、また１２とのように活性化されるかによって決定
される。通常の縮合剤は、例えはカルボジイミド例えは
Ｎ、Ｎ’−ジエチル−Ｎ。

Ｎ′−ノグロピルー、　Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシル−
１またはＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノゾロ
ピル）−力ルがジイミド、適当なカルがニル化合物例え
はカルがニルシイミダゾール、または１゜２−オキサシ
リウム化合物例えば２−エチル−５−７エニルー１，２
−オキサゾリウムー３′−スルホネートもしくは２−第
３ブチル−５−メチル−イソキサゾリウム−ペルクロレ
ートまたは適当なアシルアミノ化合物例えば２−エトキ
シ−１−エトキシカルざニル−１，２−／／ヒドロキノ
リンである。

酸結合性縮合剤としては１例えば炭酸アルカリ金属塩ま
たは炭酸水素アルカリ金属塩、例えば炭酸ナトリウムま
たは炭酸カリウムまたは炭酸水素ナトリウムまたは炭酸
水素カリウム（硫敏塩を併用するのが普通）、または有
機塩基例えば多くの場合立体障害のあるトリ低級アルキ
ルアミン例えばＮ、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチル−
アミンが挙げられる。

式（１）で表される所期の最終生成物の構成部分でない
保護基、例えはカルボキシル保護基、アミノ保護基、ヒ
ドロキシ保護基ま九はメルカプト保麟基の分離はそれ自
体公知の方法で、例えば、加静媒分解、特に加水分解、
アルコール分解または酸分解、ま几は還元、特に水素添
加分解または化学的還元により、必要に応じて段階的ま
たは同時的に行われ、酵素法も利用できる。

第３低級アルコキシカルメニル基、めるいは２−位置に
おいて有機シリル基で置換されているかもしくは１−位
置において低級アルコキシ基もしくは低級アルキルチオ
基で置換されている低級アルコキシカルボニル基あるい
は場合によ）ｆ換されているジフェニルメトキシカルボ
ニル基金、必要に応じて親核化合物例えはフェノールま
たはアニソールを添加しながら、適当な酸例えばギ酸ま
たはトリフルオル酢酸で処理することによって遊離カル
ざキシル基に移行させることができる。場合によシ置換
されているベンジルオキシカルボニル基はパラジウム触
媒のような金属性の水素添加触媒の存在において、例え
ば水素で処理して水素添加分解させることにより遊離化
することができる。また、適当に置換されたペンジルオ
キシカルボ二Ａｉ例、ｔば４−ニトロベンジルオキシカ
ルがニル基は、例えば亜二チオン故のアルカリ金属例え
ばナトリウム塩で、ｔたは還元性金属例えば亜鉛で、を
几は還元性金鴇塩例えばクロム（Ｉｆ）塩例えはクロム
（１０クロライドで処理することによって遊離カルぎキ
シル基に移行させることができ、この処理は通常、金属
と作用して発生期水素全発生させることのできる水素放
出剤例えば酸特に場合によシ、ヒドロキシ基で置換され
ている低級アルカンカルダン酸例えば酢酸、ギ酸、グリ
コール酸、ジフェニルグリコール酸、乳酸、マンデル酸
、４〜クロル−マンデル酸もしくは酒石酸、またはアル
コールまたはチオールの存在において行われ、好ましく
は水を添加する。上述のように、還元性の金礪または金
属塩で処理することにより、２−ハロゲン−低級アルコ
キシカルメニル基（場合によっては２−ブロム−低級ア
ルコキシカルがニル基を対応の２−ヨード低級アルコキ
シカルブニル基に変換した後）またはアロイルメトキシ
カルメキシカル？ニル基金も遊離カルメキシ基に変換す
ることができる。この場合、アロイルメトキシカルメニ
ル基は、親核性剤（好ましくは塩形成性のもの）例えは
ナトリウムテオフェル−トまたは沃化ナトリウムで処理
することによって開裂することができる。置換されてい
る２−シリルエトキシカルボニル基は弗化物陰イオン金
放出する弗化水素酸の塩、例えば弗化ナトリウムまたは
カリクムのようなアルカリ金属弗化物で、大環状ポリエ
ーテル（″クラウン・エーテル”）の存在において処理
するか、ま九は非プロトン性の有極溶媒例えばジメチル
スルホキシドやＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミドの存在に
おいて、テトラ低級アルキルアンモニウムフルオライド
やトリ低級アルキル−アリル−アンモニウムフルオライ
ドのような有機第４塩基の弗化物、例えばテトラアセチ
ルアンモニウムフルオライドま友はテトラブチルアンモ
ニウムフルオライドで処理しても、遊離カルボキシル基
に移行させることができる。

エステル化カルざキシル基、例えはリジンメチルエステ
ルのようなエステル化すノンはトリプシンによって酵素
的に分離させることもできる。

保薩されているアミノ基はそれ目体公知の方法で、しか
も保１１Ｍの一類に応じて槍々の方法で、好ましくは加
溶媒分解または還元によって遊離化させる。２−ハロゲ
ン低級アルコキシカルがニルアミノ基（場合によっては
２−ブロム低級アルコキシカルがニルアミノ基ｔ−２−
ヨード低級アルコキシカル？ニルアミノ基に変換させ友
後）、アロイルメトキシカル？ニルアミノ基ま九は４−
ニトロベンジルオキシカルブニルアミノ基は水性酢酸の
ような適当なカルボン酸の存在において、適当な還元剤
例えば亜鉛で処理することによって分離の）　ｆｌｌえ
はナトリウムチオフェルレートで処理シても分離させる
ことができ、４−ニトローベｙジルオキシカル？ニルア
ミノ基はアルキル金属の亜ニチオン酸塩１例えば亜二チ
オン酸ナトリクムで処理しても分離させることができる
。場合によってはに換されているジフェニルメトキシカ
ルメールアミノ診、ｉ＠３低級アルコキシカル？ニルア
ミノ基ｌたは２−トリｋｍシリルエトキシカルボニルア
ミノ基は水添分解すなわち適当な水素添加触媒例えはパ
ラジウム触媒の存在下で、水素で処理することによって
遊離化することができ、場合によりｔｔ挾されているト
リアリールメチルアミノ基またはホルミルアミノ基は場
合によシ水の存在において、酸例えば塩酸のような鉱酸
、またはギ酸、酢酸またはトリフルオル酢酸のような有
機酸で処理することによって遊離化することができ、有
機シリル基で保護され几アミノ基は例えば加水分解。

ま几はアルコール分解によって遊離化することができる
。例えば２−クロルアセチル基のような２−ハロゲンア
セチル基で保護されたアミノ基は塩基の存在においてチ
オ尿素で処理するか、またはチオ尿素のチオン酸塩、例
えばアルカリ金属チオン酸塩で処理した後、生成する縮
合物を加溶媒分解、例えばアルコール分解または加水分
解することによって遊離化することができる。２−置換
シリルエトキシカルボニル基で保護されたアミノ基は、
同様にｅｒｃａ嘔れたカルボキシル基の遊離に関連して
上述したように、弗化物陰イオンを放出する弗化水素酸
の塩で処理することによって遊離アミノ基に移行させる
ことができる。

アジド基の形で保護されたアミノ基は例えば酸化プラチ
ナ　／４’ラジウムまたはラネーニッケルのような水素
添加触媒の存在において水素で触媒水素添加することに
よって、ｔたは酢酸のような酸の存在において亜鉛で処
理することによって遊離アミノ基に還元される。触媒水
素添加は好ましくは不活性済剤例えばメチレンクロライ
ドのようなハロゲン化炭化水素中で、または水または水
と有機溶媒例えばアルコールま几はジオキサンとの混合
物中で約２０℃〜２５℃の温度で、または冷却を九は加
熱下で行う。

適当なアシル基、有機シリル基、または場合によシ置換
されている１−フェニル低級アルキル基によって保護さ
れたヒドロキシ基またはメルカプト基は、相当して保護
されたアミノ基と同様に遊離化される。場合によシ置換
されている１−フェニル低級アルキル基例えばベンシル
基によって保護されているヒドロキシ基は例えばパラジ
ウム／炭素触媒の存在において触媒水素添加によって遊
離化するのが好ましい。２．２−ジクロルアセチル基で
保護されているヒドロキシ基及びメルカプト基は例えば
塩基性加水分解によりて、また、第３低級アルキル基ま
たは２−オキサ−もしくは２−チア−脂肪族もしくは脂
４式炭化水素残基によってエーテル化されたヒドロキシ
基及びメルカプト基は酸分解、例えば鉱酸または強カル
デン酸例えはトリフルオル酢酸による処理によって遊離
化する。好ましくは置換メチレン基例えばイソプロピリ
デン基のような低級アルキリデン基、シクロヘキシリデ
ン基のようなシクロアルキリデン基％ま友はペンゾリデ
ン基によって一緒に保護されている２つのヒドロキシ基
は特に鉱酸または強有機酸の存在において、酸性の加溶
媒分解によって遊離化することができる。例えばトリメ
チルシリル基のようなＭ機シリル基でエーテル化され友
ヒドロキシ基は弗化物陰イオンを放出する弗化水素酸の
塩例えはテトラブチルアンモニウムフルオライドで遊離
化することもできる。

保護され友官能基が複数存在する場合には１例えはトリ
フルオル酢［ま′ｆＩ−はギ酸で処理することによって
酸分解で、または亜鉛及び酢酸で処理することによって
還元で、または水素及び水翼添加触媒例えばパラジウム
／炭素触媒で処理することによって複数の官能基金同時
に除去することができるように保護基全選択することが
好ましい。所期の最終物質が保護基を含む場合１例えば
Ｒが２〜ベンジルオキシカ／Ｉ／？ニル−アミノ−エチ
ル−スルフィニル基で置換されている低級アルキル基を
表わす場合には、反応完了後に分離すべき保護基全選択
して立体選択的に除去できるようＫする。例えば基Ｒ，
Ｒまたは＆中の有機シリル基でエーテル化されているヒ
ＰＩｆｆキシ基ヲ弗化物で遊離化し、その際にペンシル
オキシカ）Ｌ／ボニル−保護基が分子の他の場所にその
まま維持されるようにすることができる。

Ｒ２１が水素を表わす式（ＩＩ）の出発物質は、例えば
Ｒ２１が容易に除去することのできるアミノ保護基例え
ばベンジルオキシカルがニル基金表わす対応の化合物か
ら、このアミノ保護基を分離することによって得る。例
えばベンジルオキシカルがニル基の場合、炭素に対して
１０％のパラジウムから成る触媒の存在において水素添
加することによって除去することができる。

製法（ｂ）： 式（１）で弐される化合物の反応性誘導体は。

例えば式（１）の化付物と、アルカリ金属の水素化物ま
たはアミドのような適当な塩基とを反応させることによ
って得ることのできる金禍オキシ化合物である。

反応性のエステル化ヒドロキシ基Ｘは、鉱酸例えば塩酸
、臭化水素酸、沃化水素酸のようなハロゲン化水素酸さ
らには硫！！２またはハロダン硫酸例えばフルオロ硫酸
、または強有機スルホン酸例えば場合によっては弗素の
ようなハロゲンで置換された低級アルカンスルホン収、
または、場合によりメチル基のような低級アルキル基、
臭素原子のようなへロダン原子及び（または）ニトロ基
で置換すしたベンゼンスルホン酸のような芳香族スルホ
ン酸例えばメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスル
ホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸など強有機酸また
は強無機酸によってエステル化されたヒドロキシ基、好
ましくはクロライド、ブロマイドまたはヨーダイトであ
る。

好ましくは分離し易い保護基で保護された式（転）の化
合物中の遊離官能基は特にヒドロキシ基、メルカプト基
またはカルボキシ基でおる。

反応は必要ならば酸結合剤の存在において。

−３０℃〜÷１５０℃、特にθ℃〜＋１００℃、例えば
＋２０℃〜＋７０℃の温度で不活性有機溶媒中で行われ
ることが好ましい。

式（１）で表される所期の最終生成物の構成成分でない
保護基の分離は、製法−）に関連して述べたのと同様に
行われる。

製法（Ｃ）： 式（Ｖ）の化合物の反応性カルビンｌ５ｉＬ篩４体は特
に反応性エステル、反応性無水物または反応性塊状アミ
ドであり、この場合、カルボキシ基は製法（ａ）に述べ
た反応性アシル化剤と同様に活性化され、この活性化は
その場所で行うこともできる。

式（Ｖ）ま友は式（Ｖｌ）の化合物中に存荏することが
でき、好ましくは分離し易い保護基によって保護されて
いる官能基は、特に基Ｒ中のアミノ基及びグアニジノ基
、基Ｒとしてのカル〆キシル基及び基Ｒまたは基Ｒとし
てのヒドロキシ基であり、更に基Ｒ中のヒドロキシ基ま
たはメルカプト基ま友は基Ｒ中のヒドロキシ基である。

式（Ｖｌ）の化合物の反応性誘導体において、ホスファ
イト例えばりエチルクロルホスファイト、１．１−フェ
ニレンクロルホスファイト、エチルジクロルホスファイ
ト、エチレンクロルホスファイトまたはテトラエチルピ
ロホスファイトと反応させるか、またはハロｒンカルデ
ニル基例えばクロルカルブニル基に結合させることによ
りて、わるいはインシアネート基の形で、アミノ基を活
性化する。前記の反応は１反応に関与するアミノ基ま′
ｆｃはヒドロキシ基金遊離の形で存在させて１式（至）
の化合物の反応性ガルボン酸誘導体と式（Ｍ）の化付物
とを反応させて実施するのが好ましい。

反応、及びこれに続く所期の最終生成物の構成成分でな
い保護基の分離は製法（ａ）に述べたのと同様に行われ
る。

ｑ・ｒ及びｔが１である式（Ｖ）の化合物のエステル化
は、製法（ｄ）に述べるエステル化剤を使用することに
よって実施することもできる。

製法（ｄ）： 式（■］の化合物中に存在し、好ましく社分離し易い保
護基で保護されている遊離官能基は、特に遊離のカルが
キシル基ａ　１Ｇ及び−Ｃ（−０）−Ｒ１２である。都
合のよい場合には、遊離ヒドロキシ基ＯＲ’及びＯＲ６
、基Ｒ８中の遊離ヒドロキシ基またはメルカプト基また
は基Ｒ１１中の遊離アミノ基、ヒドロキシ基ま几はグア
ニジノ基も保護する。保護基及びその分離は製法（ａ）
に述べ九通シである。

式（■）の化合物の反応性カルボン酸誘導体は。

特に反応性エステル、反応性無水物、または反応性環状
アミドであり、カルボキシル基は製法（ａ）で述べた反
応性アシル化剤と同様に活性化し、そしてその場で活性
化することもできる。好ましくは前記の反応は１式（■
）の化合物の反応性カルがン酸誘導体と、Ｂ　がヒドロ
キシ基以外の上記の意味ｔ−表わす化合物Ｈ−Ｒ”とを
反応させることによって実施する。おるいは、エステル
化成分として望ましいアルコールの反応性誘導体と反応
させることによシ、遊離カルボギシル基を含む式（■）
の化合物をエステル化することができる。

適当なエステル化剤は、場合によシ置換されているジア
ゾ低級アルカン例えばジアゾメタン、ジアゾエタンまた
は・シアシーｎ−ブタンのような対応のジアゾ化合物で
ある。これらの試薬は、適当な不活性溶剤例えば、脂肪
族、脂環式または芳香族の炭化水素例えばヘキサン、シ
クロヘキサン、ベンゼンまたはトルエン、ハロｒｙｌｌ
肪族炭化水累例えはメチレンクロライド、またはエーテ
ル例えはジエチルエーテルのようなジ低級アルキルエー
テルやテトラヒドロフランまたはジオキサンのような環
状エーテル、または溶剤汎合物の存在において、各ジア
ゾ試薬の種類に応じて、冷却下に、室温で、または軽く
加熱して、さらに、心安ならば閉鎖容器中で及び（また
は）窒素雰囲気のような不活性ガス謬囲気下で使用する
。

他の好適なエステル化剤は、特に塩酸、臭化水素＃１１
ｆｌ：、は沃化水素酸のようなハロゲン化水素酸二さら
には硫−１ま九はフルオロ硫酸のようなハロゲン硫酸な
１２との鉱酸、または場合により弗素原子のようなハロ
ダン原子で置換されている低級アルカンスルホン酸のよ
うな強有機スルホン酸、または例えば場合によジメチル
基のような低級アルキル基、臭素原子のようなハロゲン
原子及び（またハ）ニドａｉ”ｔ’を換されたベンゼン
スルホン酸例えばメタンスルホン酸、トリフルオロメタ
ンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸のような芳
香族スルホン酸な１２とのような強有機酸または強無機
酸による対応アルコールのエステルである。このような
エステルとしては、特にハロゲン化低級アルキル、硫酸
ジ低級アルキル例えば硫酸ジメチル、さらには、フルオ
ロスルホン酸エステル例えばフルオロスルホン酸メチル
エステルのようなフルオロ低級アルキルエステル、また
は場合によりハロダン原子で置換されているメタンスル
ホン酸低級アルキルエステル例えばトリフルオロメタン
スルホン酸メチルエステルが挙けられる。これらは不活
性溶剤、例えは場曾によジハロゲン化例えば塩素化され
た。脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素、例えばメチ
レンクロライド、またはジオキサンやテトラヒドロフラ
ンのようなエーテル、またはこれらの混合物の存在にお
いて使用されるのが普通である。この場合、好ましくは
、適当な縮合剤例えばアルカリ金属の炭酸塩または炭酸
水素塩１例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムま几
は炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム（多くの
場合硫酸塩と併用）、または多くの場合、立体障害のあ
るトリ低級アルキルアミンのような有機塩基１例えばＮ
、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチル−アミ：／＜好’！
シ＜ｔｄ；、ハロゲンスルホン酸−低級アルキルエステ
ルま几は場合によジハロダン原子で置換されているメタ
ンスルホン酸低級アルキルエステルと併用）全使用し、
その際に、冷却下に、室温で、または加熱して、例えば
約−２０℃〜約５０℃の温反で、また、必要ならば。

密閉容器中で及び（または）不活性ガス雰囲気例えば窒
素雰囲気中で作用させる。

その他のエステル化剤としては、置換基がエーテル化基
でおる対応のトリ置換オキソニウム塩（いわゆるメール
パイン塩）、またはジ置換カルベニウム塩またはハロニ
クム塩、例えばトリ低級アルキルオキソニウム塩、ジ低
級アルキルハロニウム塩ま几はジ低級アルキルハロニウ
ム塩。

特に複合弗素含有酸の対応塩例えばテトラフルオａｙレ
ート、ヘキサフルオロホスフェート、ヘキサフルオロホ
スフェ−ト、またはへキサクロルアンチモネートなどが
挙けられる。これらの試薬は例えばトリメチルオキンニ
ウムもしくはトリエチルオキソニウムヘキサフルオロア
ンチモネート、ヘキサクロルアンチモネート、ヘキサフ
ルオロホスフェートもしくはテトラフルオロがレート、
ジメトキシカルベニラムへキサフルオロホスフェートも
しくはジメチルプロモニウムヘキサフルオロアンチモネ
ートである。これらのエステル化剤は、エーテルまたは
へロｒン化炭化水素のような不活性溶剤例えばジエチル
エーテル、テトラノヘイドロフランまたはメチレンクロ
ライドまたはこれらの混合物中で、必要なら塩基例えば
有機塩基例えば。

好ましくは立体障害のめるトリ低級アルキルアミン例え
ばＮ、Ｎ−ジイソグロ♂ルーＮ−エチルーアミンの存在
において、冷却下に、室温で、または軽く加熱して、例
えば約−２０℃〜約５０℃で。

必要ならば密閉容器中で及び（ま九は〕不活性ガス雰囲
気例えば窒素雰囲気中で使用することが好ましい。

製法（ｄ）の好ましい態様は、ヒドロキシ基を反応性の
エステル化された形式で存在させ１式（■）の化合物の
セシウム塩と、エステル化成分として望ましいアルコー
ルとを反応させるものである。

製法（ｅ）： 基Ｒ’　、　Ｒ６，ａ８１　Ｂ’＃　Ｒ”＃　Ｒ”及び
ａ１２の少なくとも１つが所期最終生成物の定義と一致
しない保護された形で存在する式（１）の化合物は、特
に式（１）においてヒドロキシ基ＯＲ’またはＯＲ’、
基Ｒ８中のヒドロキシ基またはメルカプト基、カルがキ
シル基Ｒ、基Ｒ中のアミノ基またはヒドロキシ基、及び
（または）遊離ヒドロキシ基ＲもしくはＲが所期の最終
生成物に含まれていない、容易に除去することのできる
保護基で保護されている式（１３の化合物である。

容易に除去することのできる保護基は特に製法（ａ）に
挙げたものである。保護基の分離は製法（ａ）で述べた
のと同様に行われる。

追加操作： 塩形成性基を含む式ＣＩ）の化合物の塩は、それ自体公
知の方法で調製することができる。即ち、酸性基を有す
る式（１）の化合物の塩は適当な塩基との反応、例えば
適当な有機カルデン酸のアルカリ金属塩のような適当な
金属化合物、例えばα−エチル−カルぎン酸のナトリウ
ム塩による処理、または適当な無機アルカリ金属塩また
はアルカリ出金属塩、特に１弱い、好ましくは揮発性の
酸から得られるもの例えば炭酸水素ナトリウムによる処
理、またはアンモニア錯化合物または適当な有機アミン
による処理で生成させることができ、この場合化学量論
的な量の、またはやや過剰な塩形成剤を使用することが
好ましい。式（１）の化合物の酸付加塩は、公知の方法
で例えば酸または適当な陰イオン交換剤による処理によ
って得る。例えは遊離カル？キシル基及び遊離アミノ基
−を含む式ＣＩ）の化合物の分子内酸は例えば弱塩基で
酸添加塩のような塩を等電点まで中和させることによっ
て、または液状イオン交換体で処理することによって生
成することができる。

塩は公知の方法で遊離化合物に移行させることができる
。金槁塩及びアンモニウム塩は例えば適当な酸で処理し
、そして酸付加塩は例えば適当な塩基性剤で処理すれば
よい。

異性体の混合物はそれ自体公知の方法で、例えば分別結
晶、クロマトグラフィなどによシ個別の異性体に分離す
ることができる。

保護基の分離方法及び追加的操作をも含む上記製法は特
に別記しない限り、それ自体公知の方法で、例えば好ま
しくは不活性溶剤及び希釈剤の存在または不在において
、必決なら縮合剤または触媒の存在において、比較的低
いまたは高い温度例えば約−２０℃〜約＋１５０℃、特
に約θ℃〜約＋７０℃、好ましくは約＋１０℃〜約＋４
０℃、多くの場合、室温で密閉容器及び（または）例え
ば窒素雰囲気のような不活性ガス雰囲気中で行われる。

分子中に存在するすべての置換基を考慮し、心安ならば
、例えば加水分解可能な基が存在する場合には、例えば
反応時間を短くし、低濃度のおだやかな酸性または塩基
性剤を採用し、量比を化学量論的に設定し、適当な触媒
、溶剤、温度条件及び（または）圧力条件全選択するな
ど、４！ｉ−におだやかな反応条件を採用すべきである
、 本発明は、製法のいずれかの段階で中間生成物として得
られる化合物を出発物質とし、残シの製法段階全実施す
るか、いずれかの段階全省略するか、出発物ａｔ反応条
件下で生成させるかま之は反応性の誘導体または塩の形
で使用するような実施態様にも係わる。出発物質として
は本発明の製法により、特に好ましいものとして上述し
た化合物の生成につながる出発物質であることが望まし
い。

新規の出発物質及び（または）中間生成物及びそれらの
製法も本発明の対象である。本発明において特に好まし
いものとして記載する化合物に至るように出発物質及び
反応条件を選択することが好ましい。

本発明は、製剤用として使用可能なキャリアと共に、ウ
ィルス感染症の予防または治療に有効な量の活性物質を
含有し、鼻腔内投与のような局所投与、経口または直腸
内投与のような島内投与または腸外投与に適した無機ま
たは有機、固形または液状の薬剤にも係わる。例えばラ
クトース、デキストロース、サッカロース、マンニトー
ル、ソルビトール、セルロース及び（または）グ９セリ
ンのような希釈剤、及び（ま友は）珪藻土、メルク、ス
テアリン酸またはその塩例えばステアリン酸マグネシウ
ムまたはステアリン酸カルシウム。

及ヒ（または）ポリエチレングリコールのような浴剤と
共に活性物質を含む錠剤またはゼラチンカプセルが使用
される。錠剤は、珪酸アルミニウム、マグネシウム、デ
ンプン、例えばとうもろこしデンプン、小麦デンプンま
たは米デングン、ゼラチン、メチルセルロース、ナトリ
ウムカルぎキシメチルセルロース及び（または）／リビ
ニルピロリドンのような結合剤、及び、必要に応じてデ
ンプン、寒天、アルギン酸またはその塩例えばアルギン
酸ナトリウムのような崩壊剤、及び（または〕発泡剤、
または吸収剤１着色剤、調味料、及び甘味剤をも含むこ
とができる。本発明の薬理活性化合物は、非経口投与用
組成物または注射液の形で使用することもできる。それ
らの液は等張水溶液または懸濁液であることが好ましく
１例えば凍結乾燥調合物の場合には、活性物質だけを、
または活性物質ｔマンニットのようなキャリヤと共に含
み、使用の前に前記水溶叙または懸濁液″ｌｃ調製する
ことができる。本発明医薬組成物は殺菌を施すことがで
きるだけでなく、防腐剤、安定剤、湿潤剤及び（または
〕乳化剤、可溶解剤、浸透圧調節塩及び（ま友は）バッ
ファのような補助剤を含むことができる。必要に応じて
抗生物質のよう・な別の薬理活性物質を含むことのでき
る本発明の医薬組成物は、それ自体公知の態様で、例え
ば公知の混合、粒造、糖衣被覆、溶解または凍結乾燥な
１２との方法を用いて調製でき、約０．００１％〜２０
％、特に約０．０１％〜約１０係、好ましくは０．１係
〜５％の活性物＊１−含み、特に局所投与剤の場合には
活性物質濃度は１％以下が好適である。

局所塗布剤としては以下の調合が好ましい。活性成分量
が０．００１％〜１係特に０．０１幅〜０．１％例えば
ｏ、ｏｓｑｂのクリーム、軟膏またはペースト、例えば
鼻腔塗布剤またはりラプスチック、または活性成分量が
０．００１％〜１％特に０．０５％〜０．５％例えば０
．１係の水溶液例えば好ましくは等張で無菌の生理的溶
液１例えば好ましくは１回使用方式の微量点眼剤、また
は口腔及び咽喉用スプレー剤である。

以下の実施例で述べる医薬組成物が特に好適である。

クリームは、水分５０％以上の水中油エマルジ、ンであ
る。油性ペースとしては特に脂肪族アルコ−ＪｆｌＬＩ
ｄラウＩＪルアルコール、セチルアルコールま九はステ
アリルアルコール、脂肪酸例えば／ぐルミチン酸ｔたは
ステアリン酸、液状ないし固形ワックス例えばイソゾロ
ビルミリステート、ウールワックスまたは密ろう、及び
（または）炭化水素例えば石油ゼリー（ペトロラタム）
またはパラフィン油が使用される。乳化剤として適当な
ものは、顕著な親水性を有する界面活性剤を挙げること
ができ、例えば相当する非イオン性乳化剤例えばポリア
ルコールの脂肪酸エステルまたはそのエチレンオキシド
付加物例えばポリグリセリン脂肪酸エステルまたはポリ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル（商品名ツイーンズ
〕、ポリオキシエチレン脂肪族アルコールエーテルまた
はポリオキシエチレン脂肪酸エステルが使用され、また
は相当するイオン性乳化剤例えば脂肪族アルコールサル
フェートのアルカリ金属塩例えばナトリウムラウリルサ
ルフェート、ナトリウムセチルサルフェ−）Ｉｔはナト
リウムステアリルサルフェートが使用され、それらはセ
チルアルコールまたはステアリルアルコールのような脂
肪族アルコールの存在において使用されるのが普通であ
る。水相に対する添加物は主としてクリームの乾燥を軽
減する、例えばポリアルコール例えばグリセリン、ソル
ビット、ｆロピレングリコール及び（または）／リエチ
レングリコールなどであシ、ほかに防腐剤、香料なども
考えられる。

軟膏は、水または水性相７０％まで好ましくは約２０係
〜約５０９６ｆｔ含む油中水エマルジョンである。脂肪
相としては、特に水結合能を高めるのに好適なヒドロキ
シ化合物（例えば脂肪族アルコールまたはそのエステル
例えばセチルアルプールま九はウールワックスアルコー
ル、またはウールワックス）を含む炭化水素例えば石油
ゼリ＋、　／＃ラフイン油及び（ま九は）固形ツクラフ
インが適当である。乳化剤は対応の親脂肪性物質、例え
ばソルビタン脂肪酸エステル（商品名スパン］、例えば
ソルビタンオレエート及び（または）ソルビタンイソス
テアレートである。水性相への添加物は例えばヒ、−メ
クタント例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソ
ルビットのようなポリアルコール及び（または）ポリエ
チレングリコールや防腐剤、香料などである。

脂肪軟膏は水分を含まず、ペースとして特に炭化水素、
例えばノ臂ラフイン、石油ゼリー及び（ｔたは〕液状パ
ラフィン、さらに天然または半合成脂肪例えばココ椰子
油酸トリグリセライド、または好ましくは固体化した油
例えば水素添加落花生油またはひまし油、さらにはグリ
セリンの脂肪酸部分エステル例えばグリセリンモノ−及
び−ジステアレート、及び例えば軟膏との関連で上述し
た水吸収性を高める脂肪族アルコール、乳化剤及び（ま
たは）添加物１含む。

ペーストは、分泌物吸収性粉末成分例えば金属酸化物例
えば酸化チタンまたは酸化亜鉛さらにはメルク及び（ま
たは）珪酸アルミニウムを任意の水分または分泌物と結
合させるために含有するクリーム及び軟膏である。

フオームは圧力容器から投与されるエアロゾル形式の敵
状水中油エマルジョンであシ、噴射剤としてクロルフル
オロ低級アルカン、例えばジクロルジフルオロメタンや
ジクロルテトラフルオロエタンのようなハロゲン化炭化
水素が使用される。

油性相としては、特にノやラフイン油のような炭化水素
、セチルアルコールのような脂肪族アルコール、イソゾ
ロビルミリステートのような脂肪酸エステル、及び（ま
たは）その他のワックスが使用きれる。乳化剤としては
、特に、顕著な親水性を有するもの例えばＩリオキシエ
チレンーソルピタン脂肪酸エステル（ツイーン）、及び
顕著な親油性を有するもの例えばンルビタン脂肪酸エス
テル（スパン）の混合物が使用される。防腐剤のような
通常の添加物も使用される。

チンキ剤及び水薬は少なくとも１つの水性エタノールペ
ースを含み、これに蒸発抑制用のヒ、−メクタントとし
てグリセリン、グリコールのようなポリアルコール、及
び（または）ポリエチレングリコール、皮膚からエタノ
ールによって奪われる脂肪物質を補償するための、低級
ポリエチレングリコールを含む脂肪酸エステル即ち、水
性混合１中に溶ける親油性物質、及び必要なら、その他
のアジ、パント及び添加剤が付加される。

局所血布剤の調製はそれ自体公知の方法で、例えはペー
スま友は必要によりその一部分に活性物質ｔ−溶解また
は懸濁させることによって行われる。

活性物５１ｔを溶液として処理する際には、原則として
、乳化に先立って両相のいずれか一方に浴かす。

活性物質を懸濁液として処理する際には、乳化後にペー
スの一部分と混合し、残シの成分を添加する。

下記の実施例は不発ｅＡを説明するためのものであり、
いかなる形でも不発明を限定するためのものではない。

Ｒ２値は（ドイツ、ダルムシタットのメルク社製の）シ
リカゲル薄層板によって測定する。使用する混合展開液
ＩＦＩＩａ）中の各展開液の比惠を容積比（ｖ／マ）で
表わし、溶剤（混合溶剤）中での物質の濃度Ｃは旋光の
場合％（重Ｖ容積ンで表わす。

以下の略語を使用することがある。

ａｂｓ・（ａｂｓｏｌｕｔｅ）　−無水Ｂｏｅ０ｍ第３
プトキシカルゴニル 聞露高真空 翫、マａｅ、ｍ真空中で Ｍ＠＝メチル Ｍ・０■冨メタノール ＰＴＦＥ　、−／リテトラフルオロエチレン〔テフロン
（１社１ｏｎ）”］ＲＴ　　寓意温 ｍ−ｐ・−融点 ｄｅｃａｍｐｍ分解 例１ メタノール−テトラヒドロフラン（１：１３８０−に１
，４．６−）ソー０−アセチル−Ｎ−プロピオニル−デ
メチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イアグルタミン−
ベンズヒドリルエステル（α。

β−混合物）５．７７ＪＦ（７，３ミリモル〕を溶かし
九浴液全、室温、常圧において１時間に亘シ、触媒とし
ての１０％パラジウム木炭３１１■で水素添加し、次い
で触媒からＦ別し、Ｆ液を真空中で、３０℃において濃
縮し、蒸発乾燥させる。得られた黄色の残渣ｔ−３回、
水飽和ｎ−ブタノールと水とに分配する。ブタノール相
を一緒にし、４０℃で真壁下で蒸発して濃縮する。こう
して得られた跨とん２価色の残渣を一再蒸溜水一填３ブ
タノール（１：１）１０Ｇ−に溶かし、この溶液を微孔
フィルタ（フルオロボア、ＰＴＦＥ％０．２μｍ３に通
してＦ遇する。次いで、この無色透明なＦａｅ高真臣中
で凍結乾燥する。

こうして水１．１６モル及び第３ブタノール０．４３７
モルを含む無色粉末として、純粋な１．４．６−）ＩＪ
−０−アセチル−Ｎ−ｆロビオニルーデメチルム２ミル
−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン（α。

β−混合物）が得られる。

Ｃ２５１（３８Ｎ４０．４−１．１６　　［１，０−０
，４３７（ＣＩ（ｄ、Ｃ（）Ｈ（６７１Ｊ７）計算値：
　Ｃ４７，８２，Ｋ　６．７０．Ｎ　８．３４゜０　３
７．１４．　Ｈ，０３，２７，（ＣＨ，）、Ｃ−ＯＨ４
，８２、実測値：　Ｃ４７，７０，ｆＩ　６．６１．　
Ｎ　８．５１．０３６．９９゜ｔ（，０３，２７，（Ｃ
も）　、Ｃ−０■４．８２、［α］Ｄ　−＋３９．０±
０．１’　　（ｃ−０，６８２：メタノール）。

Ｒ，−０，５１（メチレンクロライド：メタノール：水
■７０：３０：５）。

出発物質は以下の方法で調製する。

段階１．１： 水０．７４モルを含むＮ−グロビオニルーデメチルムラ
ミルーＬ−アラニルーＤ−イソグルタミン１６．０Ｉｉ
（３１，６３ミリモル）１−メタノール／ジメトキシエ
タン（１：１）３００−に溶かしてから、これにジフェ
ニルジアゾメタン９．２　Ｎ　（４７，４ミリモル）を
加える。全体を室温で２０時間攪拌する。２０時間、４
４時間及び６８時間後に、さらにジフェニルジアゾメタ
ン４．６．９　（２３，７ミリモル）ずつ添加する。反
応終了（９０時間）後、赤色浴液を真空中で４０℃にお
いて蒸発乾燥させ、得られた赤色の樹脂に無水ジエチル
エーテル３００−を加え、全体ｉ３０分間に亘って室温
で攪拌する。

無色の結晶が得られ、これを吸引濾過し、ジエチルエー
テルで洗滌する。

アセトン４００ｍから再結晶させると、水１．１７モル
を含む、融点１８８〜１９０℃（分解）の無色結晶の形
でＮ−グロビオニルーデメチルムラミ＃　−Ｌ　−７ラ
ニンーＤ−イソグルタミンベンズヒドリルエステル（α
、β−混合物）が得られる。

Ｃ３２Ｈ４２Ｎ４０１１・１．１７１（２０（６７９，
７８）計算値：　Ｃ５６，５５，ｆ（６，６０，Ｎ　８
．２４．０２８．６３゜ｆ（２０３，０９゜ 実測値：　Ｃ５６，６７、ＨＦｔ、６７、　Ｎ　８．４
３．０２８．６５゜Ｈ２Ｏ３，０９。

〔α）、−＋７．５±０．１°（ｅ＝０．８９８：メタ
ノール〕。

Ｒｆ　諺０．６２（クロロホルム：メタノール：水翼７
０：３０：５） Ｒｆ−０，６２（クロロホルム：メタノ−、ルー７：３
）。

段階１，２： 水１．１７モルを含むＮ−プロピオニループメチｆｉｔ
　！　ラミルーＬ−アシエルーＤ−イソグルタミンベン
ズヒドリルエステｊＬ／（α、β−混合物）１ｔＡ１（
１６，７７ミリモル）ｔ−無水ピリジン１２〇−に浴か
し、得られた溶液に無水酢酸７．６　ｍ　（８０，３ミ
リ−Ｅニル）ｔ−添加し、全体を室温で９２時間攪拌す
る０次いで黄色の溶［１−高真王、４０℃で蒸発乾燥さ
せる。得られた粗生成物をジエチルエーテル１００−で
トリチュレートし、生成した懸濁液を室温で２８８間攪
拌する。形成された結晶を吸引濾過し、ジエチルエーテ
ルで洗滌する。

酢酸エチルエステル／イソグロノノール／ジエチルエー
テル（１００：５：４０）から２回に亘って再結晶させ
て、融点が１６５〜１６６℃の無色結晶の形で、第１留
分としてクロマトグラフィ的に純粋な１．４．６−）ソ
ー０−アセチル−Ｎ−プロピオニル−デメチルムラミル
−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミンベンズヒドリルエ
ステル（α。

β混合物）が得られる。

再結晶の母液を一緒にし、真空中で蒸発させて濃縮する
。得られた残渣上クロロホルム／エタノール（９：１）
（１０１ｎｔｉｉ分）系中のシリカゲル（タイプ６０．
最高純り、メルク：０．０６３〜０．２μｍ）６００ｊ
ｌ上のカラムクロマトグラフィによって精製する。

留分２１７−３１０’ｊｉ−一緒にし、真空中で蒸発し
て濃縮する。第２貿分としてクロマトグラフィ的に純粋
なｌ、　４．６−トリー〇−アセチルーＮ−プロピオニ
ル−デメチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタ
ミンベンズヒドリルエステル（α。

β混合物）が得られ、これｔ−第１留分と共に無水メタ
ノ−に２００ｄ中に溶解させる。こうして得られたやや
不透明な溶液を微孔フィルタ（フルオロポア、ＰＴＦ）
Ｃ，０，２μｍ　）によりて一過し、透明なＦ液を真空
中、４０℃で蒸発濃縮する。この残渣ｔ−，６らかじめ
微孔フィルタ（フルオロポア。

ＰＴＦＥ、　０．２μ！！＆）で戸遇しである無水酢酸
エチルエステル５０−に溶かし、同様に微孔フィルタで
一過しである無水ゾエチルエーテル２０Ｍｔｔ−添加す
ることによシ結晶化させ、ヂ遇された無水ジエチルエー
テルで洗滌する。その結果、水０．２７モルを含む、融
点が１６５−１６６℃の無色結晶の形で、１．４．６−
　）ジー〇−アセチルーＮ−プロピオニル−デメチルム
ラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミンベンズヒド
リルエステル（α、β−混盆物）が得られる。

Ｃ４５８）１４８Ｎ４０１４・０．２７１（２０（７８
９，６８）計算値：　Ｃ５７，８０，Ｈ６，２２，Ｎ　
７．１０．０２８．９１゜Ｅ１２００．６２゜ 実測値：　Ｃ５７，９１，Ｈｆｉ、２０．　Ｎ　７．１
１．０２８．７７゜Ｈ２Ｏ０，６２゜ 〔α］Ｄ　−＋３２．７±２．１°（ｅ−０，４８６：
メタノール〕。

Ｒｆ−０，２８（りｏａホルム：メタノ−／Ｉ／−９：
１）。

Ｒｆ驕０．７０（クロロホルム：メタノール！４二１）
。

上記カラムクロマトグラフィの留分１０５〜１４０から
さらに生成物が得られる。

真空中で蒸発して濃縮した後で得た黄色残渣（０，５５
Ｎ、泡状）を、シクロヘキサン／ジエチルエーテル／メ
チレンクロライド（１０：３０：５）中に加熱溶解し、
得られたＳ液を室温まで冷却させる。黄色の油が分離し
、溶剤をデカンテーションで除去した後、これを無水ジ
エチルエーテル５０−と共に３０分間攪拌する。得られ
た結晶を吸引濾過し、無水ジエチルエーテルで洗滌する
。

次いでこの結晶を第３ブタノール／水（１：１）１００
−に溶かす。得られた溶液を微孔フィルタ（フルオロポ
ア、ＰＴＦＥ、　０．２μｍ）で濾過し、凍結乾燥する
。

こうして、水１１１モルを含む、無色粉末の形で１α、
４．６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−グロ
ビオニルアミノー〇−マンノース−３−〇−イルーアセ
チルーＬ−アラニル−Ｄ−イソグルタミンベンズヒドリ
ルエステルが得られる。

Ｃ５８）１４８Ｎ４０１４・１．１１　ｆ（２０（８０
４，８１）計算値：　Ｃ５６，７１，ｆ（６，３１，Ｎ
　６．９６．０３０．０３゜■２０２．４８ 実測値　Ｃ５６，９４，ｆ（６，３６，Ｎ　７．２２．
０３０．１５゜Ｈ２Ｏ２，４８ 〔α］Ｄ　−＋５．５士２７°（ａ−０，３６５：メタ
ノール）。

Ｒｆ四〇、４９（クロロホルム：メタノール−９：　１
　）　。

Ｒｆ−０，７９（クロロホルム：メタノール−４＝１）
。

例２： 水１．３３モルを含有する１、４．６−トリ−Ｏ−アセ
チルーＮ−フ’ロビオニルーデメチルムラミルーＬ−７
１ニル−Ｄ−イソグルタミニル−ム−アラニンベンズヒ
ドリルエステル（α、β−ｔｌｌ物）０．５　ｇ（０，
５７ミリモル）を、触媒としての５％ノ４ラジウム木炭
０．１ｇと共に常圧室温でメタノール／テトラヒドロフ
ラン（１：１）２０−中で水素添加する。１時間後、触
媒から戸別し、Ｆｌ’［’ｔ−真空、３０℃で蒸発して
濃縮する。残渣をメタノール／クロロホルム（１：１）
１０−に溶かし、粗生成物をこの溶液からジエチルエー
テルで沈澱させる。沈澱した結晶を吸引濾過し、ジエチ
ルエーテルで洗滌する。

こうして得られた生成物を再蒸溜水５０−に溶かし、微
孔フィルタ〔ナルジエン（Ｎａｌｇｅｎｅ）　Ｓ＃０．
４５及び０．２μｍ〕で２回濾過し、凍結乾燥する。

水１．９２モルを含む、無色粉末として１．４．６−ト
リ−Ｏ−アセチルーＮ−グロピオニルーデメチルムラミ
ルーＬ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−アラニ
ン（α、β−混合物）が得られる。

〔α］Ｄ−＋１９．５±２．０’（ｃ−０，４９２；水
）。

Ｒｆ−０，１６（クロロホルム：メタノール：氷雪７０
：３０：５）。

出発物質は下記のように得られる。

段階２．１： 例１と同様に、水１．５６モルを含むＮ−プロピオニル
−デメチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミ
ニル−ト−アラニン２．１１　ｇ（４，０７ミリモル）
から、メタノール／ジメトキシエタン（１：１）４２ｄ
中の総量２．１４ｇ（１１，０６ミリモル］のジフェニ
ルジアゾメタン（１８時間、室温）で、水２．２４モル
を含有する無色粉末としてのＮ−プロピオニル−デメチ
ルムラミル−Ｌ−アラニルーＤ−イソグルタミニル−ム
−アラニンベンズヒドリルエステルが得うレル。

Ｃ３５Ｈ４７ＮＳＯ１２・２．２４■２０（７７０，１
４）計算値：　Ｃ５４，５８，Ｈ６，７６、Ｎ　９．０
９．０２９．５９゜Ｈ２Ｏ５，２５ 実測値：　０５４．８５．　ｆ（６，８６，Ｎ　９．１
１．０２９．２１゜）Ｈ２Ｏ５，２５ 〔α］Ｄ　−＋２．９±２°（ｃ−０，４７８；ジメチ
ルホルアミド）。

Ｒ，＝０．５７（クロロホルム：メタノール−７：３）
。

Ｒｆ＝　０．６５　（クロロホルム：メタノール：水＝
７０：３０：５）。

段階２．２： 例１と同様に、水２．２４モルを含有子るＮ−プロピオ
ニル−デメチルムラミル−Ｌ−７５ニル−Ｄ−イソグル
タミニル−Ｌ−アラニンベンズヒドリルエステル（α、
β−混合物）　１．１９　ｇ（１，５４ミリモル）から
、ピリジン１２−中の０．７　ｄ（７，４ミリモル］の
無水酢酸（２０時間、室温）で、水１．３３モルを含有
する無色粉末の形で１．４．６−）ソー０−アセチル−
Ｎ−プロピオニル−デメチルムラミル−し−アシエル−
ＤＩソグルタミニル−Ｌ−７ラニンペンズヒドリルエス
テル（α、β−混合物）が得られる。

Ｃ４１１（５！１Ｎ５０１５・１．３３　Ｈ２Ｏ（８７
９，８５）計算値：　Ｃ５５，９７，■６．４０．　Ｎ
　７．９６．０２９．６９゜１１２０龜７２ 実測値：　Ｃ５６，１４，Ｈ６，３６，Ｎ　７．９８．
０２９．５６゜Ｈ２Ｏ２，７２ 〔α〕９　雪÷２３．８±２．１°（ｅ−０，４７８：
ジメチルホルアミド）＃ Ｒｆ諷０．３６（クロロホルム：メタノール膳９：１）
。

Ｒ，謡０．６９（クロロホルム：メタノール−４：１）
。

Ｒｆ膳０．８７（クロロホルム：メタノール−７二３〕
。

例３： 例２と同様に、水０．７３モルを含有する１、　４．６
−　）　ＩＪ　−０−アセチル−Ｎ−プロピオニル−デ
メチルムラミル−Ｌ−’７ラニルーＤ−グルタミン酸−
（Ｃａ）−ブチルエステル−ＣＣ，）−ベンズヒドリル
エステル（主としてα−アノマー）０．５．９（０，６
４ミリモル）を５％ノ９ラジウム木炭０．１Ｎの存在に
おいてメタノール／テトラヒドロフラン（１：１）２０
−中で水素添加することによシ。

水０．４６モルを含有する、融点９４〜９６℃（分解：
クロロホルム／ジエチルｘ−チル［１：　６　］から）
の無色結晶の形で（１α、β）、４．６−トリ−Ｏ−ア
セチルーＮ−グロビオニルーデメチルムラミルーＬ−ア
ラニル−Ｄ−グルタミン酸−（Ｃａ）−ｎ−ブチルエス
テルが得られる。

〔α］Ｄ　−＋４５．６±１，８°（ａ−０，５４３：
メタノール）。

Ｒ，−０，３９（クロロホルム：メタノール−４：１）
。

Ｒ，−０，５３（クロロホルム：メタノール−７：３）
。

Ｒｆ−０，５９（クロロホルム：メタノール：水鱈７０
：３０：５）。

出発物質は下記のようにして調製する。

段階３．１： 例１と同様に、水１．０３モルを含有するＮ−プロピオ
ニル−デメチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミ
ン酸−（Ｃａ）−！ｌ−ブチルエステル１．９ＩＩ（３
，３ミリモル）から、メタノール／ジメトキシエタン（
１：１ニア０時間、室温）４〇−中の総量２．５ｊ’（
１２，８５ミリモル）のジフェニルジアゾメタンで、水
０．９９モルを含む無色粉末Ｎ−プロピオニル−デメチ
ルムラミル−Ｌ−アラニル−〇−グルタミン酸−（Ｃａ
）−！ｌ−ブチルエステルー（Ｃρ−ベンズヒドリルエ
ステルが得られる。

Ｃ３６”４９Ｎ３０１２・０．９９　ｆ１２０（７３３
，６，２）計算値：　Ｃ５８，９４，［１７，０３，Ｎ
　５．７３．０２８．３２゜Ｈ２Ｏ２，４３ 実測値：　Ｃ５９，２４，■７．０６．　Ｎ　５．５９
．０２８．０８゜〔α〕Ｄ謳＋１２．５±１．９°（ｃ
＝ｏ、５２２　：メタノール）。

Ｒ，−０，４６（クロロホルム：メタノール−９：１）
。

Ｒｆ−０，６３（クロロホルム：メタノール思４：１）
。

Ｒｆ−０，８８（クロロホルム：メタノール＝７：３）
。

段階３，２： 例１と同様に、水０，９９モルを含有するＮ−グロヒオ
ニルーテメテルムラミルーＬ−７ラニルーＤ−／ルタミ
ンｌｌ−（Ｃ（ｚ）　−ｎ−ブチルエステル−（Ｃ，）
−ベンズヒドリルエステル１．１５ＩＩ（１，５７ミリ
モル）から、ピリジン１２−中の０．７０ｄ（７，４４
９モル）の無水酢酸（１６時間、室温）で、水０．７３
モルを含有する無色粉末の形で、１゜４．６−トリ−Ｏ
−アセチルーＮ−グロビオニルーデメチルムラミルーＬ
−アラニル−Ｄ−グルタミンｒＲ（Ｃ（Ｅ）　−ｎ−ブ
チルエステ／Ｌ／−（Ｃ，）　−ベンズヒドリルエステ
ル（α、β−混合物）が得られる。

Ｃ４２”５５ＮＳ０，５・０．７３１１２０（８５５，
０８）計算値：　Ｃ５８，９９，Ｈ６，６０，Ｎ　４．
９１．０２９．５０゜Ｈ２Ｏ１，５４ 実測値：　Ｃ５８，９６，■６．７２．　Ｎ　４．７６
、０２９．４９゜１（２０１，５４ 〔α）Ｄ−＋１２．６±２．３°（Ｃ翼０．４４３　；
クロロホルム）。

Ｒ，−０，７２（クロロホルム：メタノール−９：１）
。

Ｒ，−０，９６（り１：Ｉｏホルム：メタノールｗ−４
：ｌ　）。

例　４二 メタノール／水（３：１）４０−に溶かしたＮ−アセチ
ル−（１α、β）、４．６−トリ−Ｏ−アセチル−デメ
チルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミンベン
ズヒドリルエステル４．０Ｇ、ｆ（５，２８ミリモル）
１１例１と同様に、ノ臂ラジウム木炭（１０％）Ｏ，Ｓ
、Ｖの存在において水素添加する。触媒ｔ−Ｆ別し、Ｐ
液を蒸発乾燥させ、残渣１クロロホルム／メタノール／
水（７０二３０：５）系中のシリカゲル（タイプ６０．
メルク；０．０６３〜０．２■）（１：５０）でクロマ
トグラフ地理する（留分１−３０　：　２０ｓｇ：留分
３１以下：５−）。留分３−４５に含まれる物質を集め
、再蒸溜水５０−に浴かし、微孔フィルタ（０，２μ）
で−過した後、凍結乾燥する。水１３１モルを含む無色
粉末Ｎ−アセチル−１，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−
デメチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン
（α、β−混合物）が得られる。

Ｃ２４Ｈ７５７Ｎ４０，４・１．３１Ｈ２０（６２９，
１７）計算値：　Ｃ４５，８２，Ｈ６，３Ｂ、　Ｎ　８
．９１．　Ｈ２Ｏ３，７４実測値：　Ｃ４５，９，■６
．６．　　Ｎ　９．１．　　Ｈ２Ｏ３，７〔α］Ｄ　＝
−４４２±１°（ａｍｏ、７６８”、メタノール）。

Ｂ−ｔ　−０，６５（ａ−ブタノール：ピリジ／＝酢酸
：水−３８：２４：８：３０）。

Ｒｆ−０，５６（酢１１エチルエステルーーーブタノー
ル：ピリジン：酢酸：水−４２：２１　：２１　：６：
１０）　。

Ｒｆ−０゜３９（酢酸エチルエステル：酢＠：水：メタ
ノールエ６７：１０：２３：１２）。

出発物質は下記のように得られる。

段階４．１： １．２−ジメトキシエタンとメタノールとの１：１混合
物５００−にＮ−アセチルデメチルムラミル−Ｌ−アラ
ニル−ｐ−イノグルタミン２２．８ＪＦ（４０ミリモル
）ｔ−済かした溶液に、ジフェニルノアジメタンＩＬ６
Ｉｉ（６０ミリモル）を添加し。

この＃欲を室温で１６時間攪拌する。赤色懸濁液ｔ−２
０℃で減圧下で蒸発して濃縮させ、残渣を。

はとんど無色の生成物が得られるまで繰返えしジエチル
エーテルでトリチェレートする。これを、メタノ−＃１
００−に溶かし、ジエチルエーテル石油エーテルの２二
１混合物金少しずつ添加することにより、結晶化させる
。数時間攪拌した後、先ずは室温で１次いで水浴中で結
晶塊を炉別し、減圧下で乾燥させる。こうして（分解を
伴なう）融点１７０℃の立方体結晶の形でＮ−アセチル
−デメチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミ
ンベンズヒドリルエステルが得られる。

〔α〕ＤＩＩ１１＋１４±１°（ｅ＝１５．メタノール
〕。

Ｒ，−０，４０（クロロホルム：メタノ−Ａ／：水腫７
０：３０：５）。

Ｒｆ−０，６６（酢酸エチルエステル：ｎ−ブタノール
：ピリジン：氷酢酸：水＝４２：２１：２１：６：１０
）。

段階４，２： 段階１，２と同様に、無水ピリジン４０−に溶かし九Ｎ
−アセチル−デメチルムラミル−Ｌ−アシエル−〇−イ
ノグルタミンベンズヒドリルエステル３．６９１１（５
，６ミリモル）ｔ−無水酢酸２．０４Ｎ　（２０ミＩＪ
モル）と（１時間、室温）反応させる。この透明溶ｒｉ
Ｌｆｔ３　ｏ℃で実質的に濃縮し、残渣を酢酸エチルエ
ステル１５０ｖＩｔ中に取シ、この溶液をそれぞれ水５
０−で２回抽出する。溶剤を乾燥、蒸発させると、Ｎ−
アセチル−（１α、β）４．６−トリ−Ｏ−アセチルー
デメチルム２ミル−Ｌ−ア２ニルーＤ−イソグルタミン
ベンズヒドリルエステルが残る。

〔α］Ｄｓ、＋３３°±１°（ｅ−１，１５９−メタノ
ール）。

ｆＬ、−０，７０（クロロホルム：メタノール：水層７
０：３０：５）。

Ｒｔ　＝　０．４８　（ｎ−ブタノール：酢酸：水−７
５ニア、５：２１）及び Ｒｆ−０，８１（酢酸エチルエステル：ｎ−ブタノール
：ピリジン：酢ｍ：水腐４２　：２１　：２１　：　６
：１０）。

例５： ９１４と同様に、ジメトキシエタン／水（２０：１）２
０ｍに浴かしたＮ−アセチル−１，４，６−トリ−Ｏ−
アセチル−デメチルムラミル−Ｌ−α−アミノブチリル
−Ｄ−イソグルタミンベンズヒドリルエステル０．６０
ｊｌ（０，フロミリモル）ｔ−、パラジウム木炭（１０
％３０．２Ｎの存在において水素添加する。残渣ｔクロ
ロホルム／メタノール／水（７０：３０：５）系中のシ
リカゲルによるクロマトグラフィで精製する。材料を含
む留分全回収して、ジメトキシエタン／水（１：１）１
０ｄに溶かし、強酸性のイオン交換体（ＤＯＷ＠Ｘ　　
５０　ｅ×８１粒子径０．１４９〜０．０７４　ｍ：　
５０ｍ）によりて濾過して１部分的に形成しているＮ１
塩を除去し、総１ｔ１５０−の混合物で洗酵する。一緒
にしたＦＭを約３０℃で回転蒸発器において蒸発濃縮さ
せ、残渣ｔ−８３ブタノール／水（２：１）混合物ｌＯ
−に溶かし、微孔フィルタ（フルオロポア。

ＰＴＦＥ、　０．２μ）で濾過した後、凍結乾燥する。

水１．９４モルを含む無色粉末の形でＮ−アセチル−１
，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−デメチルムラミル−Ｌ
−α−アミノブチリル−Ｄ−イソグルタミン（α、β−
混合物）が得られる。

Ｃ２５Ｈ！１８Ｎ４０１４・■２０１．９４−Ｅ−Ａ／
（６５３，５４）計算値：　Ｃ４５，９５，Ｈ６，４９
，Ｎ　８．５７．　Ｎ２０５．３４実測値：　Ｃ４６，
２，Ｈ６，６，Ｎ　８．３．　　Ｈ，０５，３〔α北’
＝−＋３４ｆｌ°（ｅ−０，５１１；クロロホルム〕。

Ｒ，−０，１５（クロロホルム：メタノールコ水−７０
：３０：５）。

Ｒ，−０，５８（酢酸エチルエステルニｕ−ブタノール
：ピリジン：酢酸：水−４２：２１：２１：６：１０）
。

出発物質は下記のようにして得られる。

段階５，１： 段階４．２と同様に、無水ピリジン５−に溶かしたＮ−
アセチル−デメチルムラミル−Ｌ−α−アミノブチリル
−Ｄ−イソグルタミンベンズヒドリルエステルＱ、５５
ＩＩ（０，８５ミリモル）、及び無水酢酸０．２８１＃
（２，フロミリモル）から（３０分間、室温）、Ｎ−ア
セチル−（１α、β）、４．６−トリ−Ｏ−アセチル−
デメチルムラミル−Ｌ−α−アミノブチリル−Ｄ−イソ
グルタミンベンズヒドリルエステルが得られる。Ｒ，−
０，６３（クロロホルム：メタノール：水−７０：３０
：５）及びＲｆ−０，８２（酢酸エチルエステルーーー
ブタノ−〃：ピリノン：酢識：水寓４２：２１：２１：
６：１０）。

例　６二 例５と同様に、Ｎ−アセ、チル−１，４，６−トリ−Ｏ
−アセチルーデメチルムラミ）ｖ　−Ｌ−α−アミノブ
チリル−Ｄ−グルタミン酸ジベンズヒドリルエステル１
．０２１１ミリモル）を水素添加分解し、次いでシリカ
ゲルでクロマトグラフィー処理し、Ｄｏｖ＠ｘ　５０　
（Ｈ−形）で処理することによって、水１．３８モルを
含む無色のばらばらな粉末の形でＮ−アセチル−１，４
，６−トリ−Ｏ−アセチル−デメチルムラミル−Ｌ−α
−アミノブチリル−Ｄ−グルタミン酸（α、β−混合物
）が得られる。

Ｃ２５Ｈ３７Ｎ３０１５・１．３８Ｈ２０（６４４，４
４）計算値：　Ｃ４６，５９，Ｈ６，２６，Ｎ　６．５
２．　［（２０３，８７実測値：　Ｃ４６，８，Ｈ５，
９，Ｎ　６．５．　　ｆ（２０３，９〔α］：０−＋１
６±１°（ｅ−０，６６６；クロロホルム〕。

Ｒｆ−０，２３（クロロホルム：メタノール：水エフ０
：５０：５）。

Ｒｔ　＝　０．４３　（ｎ−ブタノール：ピリジン：酢
酸：水−３８：２４：８：３０）。

、ａ、　−ｏ、ａ　ｚ　（酢酸エチルエステル：ｎ−ブ
タノール：ピリジン：酢酸：木犀４２；２１：２１：６
：１０）。

出発物質は下記のようにして得られる。

段階６，１： ゾメチルホルアミド及びメタノールの１：１混合物３０
−に溶かしたＮ−アセチル−デメチルムラミル−Ｌ−α
−アミノブチリル−Ｄ−グルタミン酸３．００１！（６
，１ミリモル）に、室温下にジフェニルジアゾメタン過
剰量を攪拌しながら添加する。３日後、赤色懸濁液を高
真空、３０℃で蒸発濃縮させ、赤色残渣をジエチルエー
テル７石油エーテル（１：３）で繰返えしトリチ、レー
トし、上澄みをデカンテーションする。固形残渣を、先
ずクロロホルム／メタノール／水素（７０：　３０：５
：％に半エステル除去のため）中のシリカゲル６００ｇ
でクロマトグラフィ処理し、次いで第２カラム（１００
ｊｌ）で、最初に酢酸エチルエステルで、続いて酢酸エ
チルエステル／メタノール（３：１：５−留分）で精製
する。

収集した材料をメタノール４．５４に溶かし、無水ゾオ
キサン’ｔｏｓｇｏ添加及び微孔フィルタによる濾過の
後、凍結乾燥する。水０．９３モルを含む無色粉末の形
で、Ｎ−アセチル−デメチルムラミル−Ｌ−α−アミノ
ブチリル−Ｄ−グルタミン酸ジベンズヒドリルエステル
が得られる。

Ｃ４５Ｉ（ＳＩＮ３０１２・０．９３［（２０（８４２
，６７）計算値：　Ｃ６４，１４，Ｈ６，３４，Ｎ　４
．９９．　Ｈ２Ｏ１，９９実測値：　Ｃ６４，１，Ｈ６
，５，Ｎ　４．、Ｑ、　　ｆ（２０２，０〔α）、−＋
１１．６±２．９°（ｃ＝０．３４４；メタノール）。

Ｒ，−０，５５（酢酸エチルエステル：メタノール−４
：　１　汲ヒＲｆ＝０．７７（クロロホルム：イソゾロ
パノール−１：１）。

段階６，２： 無水ピリジン６ｗｔ０Ｎ−アセチル−デメチルムラミル
−Ｌ−α−アミノブチリル−Ｄ−グルタミン酸ジベンズ
ヒドリルエステル２．１０ＪＦ（２，５４ミリモル）及
び無水酢酸１．０５：３ｄ（１１，４３ミリそル）から
１例１と同様に、室温に１２時間放置した後、−（ルア
セチル化合物が得られる。シリカグル（タイゾロ０．メ
ルク；粒度Ｑ、０６３〜０．２００冒；５−留分）４５
０．９で最初はクロロホルムで１次いで留分２０からは
クロロホシノールソグロノ譬ノール（３：１）で精製す
る。留分４３〜１０６に含まれる物質ｔ−集収し、クロ
ロホルム５−に溶かし、無水ジオキサ７４０ｍ’ｉ添加
した後、微孔フィルターしフルオロボアＣＦ’−ｐＣｒ
ｅ）ＰＴＦＥ　、　０．２μｍ〕で一過し、凍結乾燥す
る。水０．３７モルを含む無色のばらばらな粉末の形で
Ｎ−アセチル−（１α、β）、４．６−トリ−Ｏ−アセ
チル−デメチルムラミル−Ｌ−α−アミノブチリル−Ｄ
−グルタミン酸ジベンズヒドリルエステルが得られる。

Ｃ５１’５７Ｎ３１０１Ｓ・０．３７■２０　（９５８
，６９）計算値：　Ｃ６３，９０，Ｅ　６．０９．　Ｎ
　４．３Ｂ、旺、ＯＧ、６９実測値：　Ｃ６３，６，ｆ
（６，１，Ｎ　４．６．　　Ｈ２Ｏ０，７０〔α］っ　
−＋２９．６±１．７°（ｅ−０，５７７：メタノール
〕。

Ｒｆ−０，６９（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝７５　：
　７．５　：２１　）及び Ｒ，→、９３（酢酸エチルエステル：ｎ−ブタノール：
ピリジン：酢酸：本震４２：２１：２１：６：　１０）
。

例　７　： 例５と同様に、ジメトキシエタン／水（４：１）２０−
に溶かし九Ｎ−アセチル−１，４，６−トリ−Ｏ−アセ
チル−デメチルムラミル−Ｌ　−ハＩＪルーＤ−１ソグ
ルタミンペンズヒドリルエステル０．８０９（１ミリモ
ル）を水素添加分解し１通常のクロマトグラフィー処理
を行うことによって、水０．９モルを含む無色の凍結乾
燥体の形で、Ｎ−アセチル−１，４，６−トリ−Ｏ−ア
セチル−デメチルムラミル−Ｌ−パリルーローイソグル
タミン（α、β−混合物）が得られる。

〔α〕。−＋１７±１°（ａｍｏ、３５２：クロロホル
ム）。

Ｒ，＝０．１９（クロロホルム：メタノール：水ツ７０
：３０：５）。

Ｒｔ　＝　０．２８　（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝７
５ニア、５：２１）。

Ｒｆ−０，６３Ｃ酢酸エチルエステル：ｎ−ブタノール
：ピリジン：酢酸；水−４２：２１：２１：６：１０）
。

出発物質は以下のようにして調製する。

段階７．１＝ メタノール３〇−中に溶かしたＮ−アセチル−デメチル
ムラミル−Ｌ−パリルーローイソグルタミン１．６０．
９（３，１５ミリモル）をジフェニルジアゾメタン過剰
量でエステル化する（２時間、室温）。生成物音メタノ
ール／ジエチルエーテル（１：８）から繰返し沈澱して
精製する。Ｎ−アセチル−デメチルムラミル−Ｌ−パリ
ルーローイソグルタミンベンズヒドリルエステルが得ら
れる。

〔α〕ＤＩｌ１１＋１３±１°（Ｃ舅１．０６７：メタ
ノール）。

Ｒｆ寓０．５６（クロロホルム：メタノール：水−７０
：３０：５）。

Ｒｔ　”　０．４２　（ａ−ブタノール；酢醗；水−７
５ニア、５：２１）。

Ｒｆ−０，７２（酢酸エチル：ｎ−ブタノール：ピリジ
ン：酢酸：水−４２：２１：２１：６：１０）。

段階７．２： 段階１，２と同様に、Ｎ−アセチル−デメチルムラミル
−Ｌ−パリルーローイソグルタミンベンズヒドリルエス
テル０．６７．９（１ミリモル）及び無水ピリジン５−
中の無水酢酸０．３６７ＪＮ３．６ミリモル）から（３
０分間、室温）、Ｎ−アセチル−（１α、β）、４．６
−トリ−Ｏ−アセチル−デメチルムラミル−Ｌ−パリル
ーローイソグルタミンベンズヒドリルエステルが得られ
る。

〔α］、＝＋３５°±１°（ｃ＝０．５９４：メタノー
ル〕。

Ｒｆ−０，９２（クロロホルム：メタノール：水−７０
：３０：５）及び Ｒ，−０，８０（酢酸エチルエステル＝ｎ−ブタノール
：ピリジン：酢酸：水腫４２：２１：２１：６：１０）
。

ｆｌ１８： 例５と同様に、Ｎ−アセチル−１，４，６−）り一〇−
アセチルームラミルーＬ−バリル−Ｄ−／”ルタミン酸
ジベンズヒドリルエステＡ１０．８６Ｊ（０，８７ミリ
モル）を水素添加分解し、通常のクロマトグラフィ処理
を行うことによりて、水１．１５モルを含む無色の凍結
乾燥体の形でＮ−アセチル−１，４゜６−トリ−Ｏ−ア
セチル−ムラミル−Ｌ−パリルー　Ｄ　−／ｋｌｌミ７
１！！　（α、β−混合物）が得られる。

Ｃ２７Ｈ４１ＮｉＳＯ１５・Ｌ１５Ｈ２０（６８８，３
５）計算値：　Ｃ４８，５２，Ｈ６，５６，Ｎ　６．２
９．　ｉ（，０３，１１実測値：　Ｃ４８，９，Ｈ６，
５，Ｎ　６．７．　　Ｈ２Ｏ３，１〔α）Ｄ！＋４４±
１°（ｅ　＝　０．４２９　；水）。

Ｒｆ−０，０８（クロロホルム：メタノール：水−７０
：３０：５）。

Ｒｔ　＝　０．４８　（ｎ−ブタノール：ピリジン＝酢
１１２：水胤３８：２４：８：３０）。

Ｒ，−０，４８（６酸エチルエステル：酢酸：水：メタ
ノール−６７：１０　二２３：１２）　。

出発物質は下記のようにして得られる。

段階８．１： メタノール３０−に浴かしたＮ−アセチル−ムラミル−
Ｌ−パリルーＤ−グルタミン酸１．８ＯＮ（３，３４ミ
リモル）に、攪拌しながら過剰量のジフェニルシアジメ
タンを添加する。室温に３時間攪拌した後、反応ＩＩ液
を蒸発濃縮させ、赤色の油性残渣をジエチルエーテル／
石油エーテ１ｖ（１：１）で繰返えしトリチ、レートし
て脱色する。この半固形材料をジメトキシエタン２〇−
中に取シ、総量１００−の石油エーテル會滴加して沈澱
させる。

こうして無色無定形粉末の形でＮ−アセチル−ムラミル
−Ｌ−パリルーＤ−グルタミン酸ジベンズヒドリルエス
テルが得られる。

〔α］：’ｍ−ｔ−３３±１°（ｃ＝ｏ−４８９；メタ
ノール）。

Ｒ，−０，６２（クロロホルム：メタノール：水−７０
：３０：５）。

ａｔ　−０，６６（！ｌｌ−ブタノミル：酸：水−７５
ニア、５：２１）。

段階８，２： 攪拌しながら無水ぎりジン１０−に洛かし九Ｎ−アセチ
ル−ムラミル−Ｌ、　−／４１３ルー〇−グルタミン誠
ジベンズヒドリルエステル０．８４５１１（１ミリモル
）に、０℃において、無水部９０．３６７１１（３，６
１モル〕を添加し、全体を４５分間放置する。蒸溜水１
ｄｔ−加え、全体ｔ−２５℃で蒸発乾燥させる。残渣を
酢酸エチルエステル中に取シ、この溶′ｆｆＬｔ−水で
繰返えし洗滌し、硫酸ナトリウム上で蒸発濃縮させる。

無定形粉末の形でＮ−アセチル−１，４，６−トリ−Ｏ
−アセチルームラミルーＬ−パリルーＤ−／ルタミン酸
ジベンズヒドリルエステルが得られる。

Ｒ，譚０．７６（ｎ−ブタノール：ピリジン：酢酸：水
−３８：２４：８：３０）。

Ｒ，−０，９１（酢酸エチルエステル：ｎ−ブタノール
：ピリジン：酢酸：水−４２：２１：２１：６：１０）
。

例　９： 同様にして下記化合物が得られる。

Ｎ−アセチル−１，４，６−トリ−Ｏ−プロピオニルー
ムツミルーＬ−アシエル−Ｄ−イソグルタミニル−ム−
アラニン。

Ｎ−アセチル−１，４，６−トリ−Ｏ−プロビオニルー
ムツミルーＬ−ア２エルーＤ−イソグルタミニル−Ｌ−
リジン。

Ｎ−アセチル−１，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−ムラ
ミル−Ｌ−Ｎ−メチル−アラニル−Ｄ−イソグルタミン
。

Ｎ−アセチル−１，４，６−）ソー０−アセチル−ムラ
ミル−Ｌ−α−メチル−アラニル−Ｄ−イソグルタミン
、 Ｎ−アセチル−１，４，６−）ソー０−アセチルームラ
ミルーＬ−ゾロピル−Ｄ−イソグルタミン。

Ｎ−アセチ／Ｉ／−１，４，６−トリー〇−アセチル−
デメチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ｒ−カル−キシ
−イソグルタミン−メチルエステル及び１．４．６−）
クー０−アセチル−Ｎ−ベンゾイル−デメチルムラミル
−Ｌ−α−アミノブチリル−Ｄ−イソグルタミン。

例１０： ピリジン１５ｄ中のＮ−ペンシイルーデメチルムラミル
−Ｌ−アツニルーＤ−グルタミン酸ゾメチルエステル１
．４５Ｎ（２，５３ミリモル〕に４−ジメチルアミノピ
リジン０．ＩＩ及びベンゾイルクロライド１．５ｊ’（
１，２４ｍ）ｔ−添加する。室温に２０時間放置した後
、さらに１５分間４０℃に加熱し、室温まで冷却した後
、水１０−全添加する。

次いで、この溶液全真空中でシロップ状態になるまで蒸
発濃縮させ、クロロホルムに取シ、ＩＮ塩酸、５％Ｎａ
ＫＣＯｓ溶液及び水で順次抽出する。有機相の乾燥（Ｎ
　ａ　２　ＳＯ４）及び蒸発濃縮後、（１α、β）。

４．６−）！ｊ−０−ベンゾイルーＮ−ベンゾイル−デ
メチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン酸ジメ
チルエステル及び（１α、β）、６−ジーＯ−ヘンソイ
ル−Ｎ−ベンゾイル−デメチルムラミル−Ｌ−ｙラニル
ーＤ−グルタミン酸ジメチルエステルの混合物が得られ
る。

ＣＨ２ＣＬ２／酢酸エチルエステル（１：１．留分１−
４．展開液はそれぞれ５００ｍ’）及びＣ町ｑ酢酸エチ
ルエステル（３ニア：留分５−８、展開液はそれぞれ５
００ｍ）によるシリカグル１５０１１（メルク、０．０
４〜０．０６３ｍ）でのクロマトグラフィー処理により
、前記の得られた混合物を分離させることができる。得
られた４種類の化合物は次のようなＲ２値（それぞれク
ロロホルム：アセトン＝６：４における値）を示す。０
．８２（１α。

４．６−トリー〇−ベンゾイル化合物）、０．７２（１
β、４．６−トリー〇−ベンゾイル化合物）、０．５５
（１α、６−ジー０−ベンゾイル化合物）及び０．３６
（１β、６−ジー０−ベンゾイル化合物）。

〔α〕。値は上記の順序で、＋４０．６°、　−２４，
８°。

＋３３．８°及び−９０，１°（それぞれクロロホルム
における値］。融点は上記の順序で９２−９６℃。

１７７−１７８℃、１５１−１５２℃及び１３４−１３
６℃。

ｆＩ　１１： 例１と同様に、Ｎ−アセチル−１，４，６−）り一０−
７セチルームラミルーＬ−パリルーローイソグルタミン
ベンズヒドリルエステル（α、β−混會物）を水素添加
分解することによシ、無色粉末の形のＮ−アセチル−（
ｌα、β）、４．６−トリ−〇−アセチルームラミルー
Ｌ−パリルーＤ−イソダ２０゛ ルタミン・１゜６Ｈ２０が得られる。〔α〕Ｄ　ｌｌ１
１５６±１°（ｃ−０，９４３：水）　、　Ｒ，−０，
４（ジクロロメタン：メタノール：米酢＠−２０：５：
１）。

出発物質は下記のようにして得られる。

段階１１，１： メタノール２５ｆＩｔ及び１．２−ジメトキシエタン２
５ｄにＮ−アセチル−ムラミル−Ｌ−パリルーローイソ
グルタミン２．０Ｌｔ−溶かした溶液にジフェニルジア
ゾメタン１．ＩＪＦを添加し、全体を室温に２０時間攪
拌する。反応混合物を蒸発乾燥させて濃縮しジエチルエ
ーテルで抽出する。残渣を水中に懸濁させ、攪拌し、Ｆ
別し、ＮａＯ■ペレット上で乾燥させる。こうして得ら
れるＮ−アセチル−ムラミル−Ｌ−パリルーＤ−イング
ルタミンベンズヒドリルエステルの融点は１８５℃（分
解）である。Ｒｆ−０，５（クロロホルム：メタノール
：水−１４：６：１）、〔α］Ｄ−＋３８°（ｃ−０，
９１２：メタノール）。

段階１１．２： 無水ピリジン１２−にＮ−アセチル−ムラミル−Ｌ−パ
リルーＤ−イソグルタミンベンズヒドリルエステＪＬ１
１．２１ｔ−溶かした溶液に、攪拌しながら無水酢酸０
．７５ｄ’ｉ添加し、室温で２４時間放置する。反応混
合物を氷水４ＱｓｄＫ注入し、生成物を結晶化させる。

結晶を吸引濾過し、水洗し、乾燥させる。酢酸エチルエ
ステル及びジエチルエーテルから再結晶させることによ
って、Ｎ−アセチル−１，４，６−トリ−Ｏ−アセチル
−ムラミル−Ｌ−パリルーローイソグルタミンベンズヒ
ドリルエステルが得られる。Ｒ，−０，３（メチレンク
ロライド：メタノール−５：１）。

例　１２： 例１と同様に、Ｎ−アセチル−１，４，６−トリ−Ｏ−
アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミ
ンベンズヒドリルエステル（α、β−混合物）ｔ−水素
添加分解することにより、無色の凍結乾燥体の形でＮ−
アセチル−（１α、β）、４．６−）！Ｊ−０−アセチ
ル−ムラミルーＬ−アシエル−〇−イソグルタミン・１
．８　Ｒ２０が得られる。

〔α）Ｄ−）５７±１°（ｅ−０，９２３：水）、Ｒ，
−０，４（ジクロロメタン：メタノール：酢＠−２０二
５：１〕。

出発物質は下記のようにして得られる。

段階１２．１： メタノール１２．５−及び１，２−ジメトキシエタン１
２．５−にＮ−７セチルームラミルーＬ−アラニル−Ｄ
−イソグルタミン１．１Ｎ’ｉ溶がした溶液にジフェニ
ルジアゾメタン０．４２１１ｔ−添加し％４０℃で２０
時間攪拌する。溶剤を蒸発濃縮させ友後。

残渣全ジエチルエーテル及び水で完全に抽出し、ＮａＯ
Ｈペレット上で乾燥させる。白色結晶の形でＮ−アセチ
ル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミンベン
ズヒドリルエステルが得られる。

Ｒ，−０，６（メチレンクロライド：メタノール：水−
　１４　二　６　：　１　）　。

段階１２．２： 無水ピリジン２０−にＮ−アセチル−ムラミル−Ｌ−ア
ラニル−〇−イノグルタミンベンズヒドリルエステル２
．０ｆｔ−溶かした浴液に、攪拌しながら無水酢酸１．
７−を添加し、全体を室温で２４時間放置する。反応混
合物を氷水５０ｄに注入する。析出物を酢酸エチルエス
テル１ｏｏｓ７！中に取シ、希塩酸及び半飽和食塩溶液
で洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶剤の蒸
発濃縮後、Ｎ−アセチル−１，４，６−トリ−Ｏ−アセ
チルームラミルーＬ−アラニル−Ｄ−イソグルタミンベ
ンズヒドリルエステルが得られる。Ｒ，−０，７（メチ
レンクロライド：メタノール−５：　１　）。

例１３： 同様に次のような化合物が得られる。Ｎ−ベンゾイルア
ミノ−１，４，６−）ジ−ｏ−ｎ−ヘキサノイル−デメ
チルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン・０
．６１　Ｈ，ＯＣ融点１６２−１６５℃：〔α］Ｄ−＋
４４．３°±１．２°（１！−０，８２１：クロロホル
ム）、Ｒ，−０゜７２（／ロロホルム：メタノール：水
−８０：２０：２）、Ｒ，−０，６７（クロロホルム：
メタノール鹿１７：３））、Ｎ−ゾロビオニル−１゜４
．６−）！ｊ−ｏ−ｆロピオ二ルーデメチルムラミルー
Ｌ−アシエル−Ｄ−イソグルタミン、Ｎ−アセチル−１
，４，６−トリー〇−ゾロピオ二ルームラミルーＬ−α
−アミノブチリル−Ｄ−イソグルタミン、Ｎ−アセチル
−１，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−デメチルムラミル
−Ｌ−アラールーＤ−グルタミン酸ジアミド、　１．４
．６−　）　！Ｊ−０−アセチルーＮ−ベンゾイル−デ
メチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン酸ジメ
チルエステル、Ｎ−アセチル−１，４，６−トリ−Ｏ−
アセチル−デメチルムラミル−Ｌ−アシエル−Ｄ−グル
タミン酸ジメチルエステル、Ｎ−アセチル−１，４，６
−トリ−Ｏ−アセチル−ムラミル−Ｌ−α−アミノブチ
リル−Ｄ−イソグルタミニル−ム−アルギニンメチルエ
ステル及びＮ−アセチル−１゜４．６−トリ−Ｏ−アセ
チル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル
−Ｎ−ペンジルオキシカルボニル−４−チアリジンイソ
プロピルエステルスルホキシド。

ｆｌｌ　１４： 体重１４〜１６Ｉの雌のＭＦ−２ｆ　ＳＰＦマウス金、
環部のジエチルエーテルとエタノールとクロロホルムと
から成る混合物で軽い麻酔状態にし、それぞれ０．０５
−の懸濁液の形式で致死量（はぼＬＤ８ｏ、。：　１−
４　ｆラフ形成単位［ＰＦＵ：　ｐｌａｐｕｅｆ　ｏｒ
ｍｌ　ｎｇ　’ｕ＋ｘｌ　ｔｓ］）のインフルエンザ入
／テキサス／１／フフウイルス（マウスに適応させた菌
株）を鼻腔を介して感染させる。

それぞれマウス１０匹から成るグループの各マウスに、
感染の日に対する一定の時点〔日〕で、表１に示す量の
各活性物質を、発熱物質を含まない再蒸溜水中のカル？
キシメチルセルロースナトリウム塩のｏ、ｏｏｓ重量％
溶液０．０５ｄ（鼻腔内投与用）及び０．２　ｍ　（経
口投与用）に混入したもの１ｒ：１回だけ（１回投与分
）表Ｉに示すように投与する。

上記の各場合において、感染マウス２０匹を対照として
使用し、これにはブラシーが（カル？キシメチルセルロ
ースナトリウム塩の０．００５重量％溶液）全投与する
。

活性物質の鼻腔内投与は環部のジエチルエーテルとエタ
ノールとクロロホルムとから成る混合物で軽い麻酔を施
し良状態で行う。

化合物＜１）昭１．４．６−トリー〇−アセチルーＮ−
ゾロビオニルーデメチルム２ミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−
イソグルタミン。

例１５：　鼻腔内投与のための非水性単位投薬剤組成： （１α、β）、４．６−トリ−Ｏ−アセチルーＮ−グロ
ピオニルーデメチルムラミルーＬ−アラニル−Ｄ−グル
タミン酸−（Ｃｃｚ）　−ｒｈ−ブチルエステル　　　
　　　　　　０．０３９ミグリオール（Ｍｌ　ｇｌｙｏ
ｌ　）８１２　　　　　　３０．００　■調製： 無菌状態下で活性物ｊｉｏ、０３ダ＋ミグリオール２９
．９７ダに浴かす。

このＷ！Ｉ液ｔ、使用に先立りて噴射剤容器に装着され
る、通常市販の１回分投与鼻腔アプリケータに装填する
。

以下余白 例１６：鼻孔点滴剤 組成： （１α、β）、４．６−　）ジ−０−アセチルーＮ−グ
ロピオニルーデメチ ルムラばルーＬ−アラ＝ルー　Ｄ−０，１５１１１Ｐ　
　　０．１０ｍ＆グルタミン酸−（Ｃα）−ブチルエ ステル チオメルサル　　　　　　　　　　０．０２Ｉｎ９−ベ
ンズアルコニウムクロライド　　　−０，１０１Ｑ塩化
ナトリウム　　　　　　　　　　３．７０ダ　　４．５
０ダ脱イオン水　　　　　　　　　９８８．３０Ｉｎ９
９８７．６０９調製： 上記量の脱イオン水の一部分に、攪拌しながらナトリウ
ムジ水素ホスフェート、ジナトリウム水素ホスフェート
、塩化ナトリウム、チオメルサル。

及びＥＤＴＡ−ジナトリウム塩を室温で溶解する。次い
でこの溶液に活性物質を溶かし、残りの脱イオン水を補
充する。

この溶液またはその一部分または倍量を濾膜で慮過し、
浄化された容器に充填する。

適当な容器は例えば以下のものである。

（ａ）　　弾性的なピペット吸口のあるガラスまたはグ
ラスチック製ピ４ットヲ有する（５−１たは１０ｔＲｔ
までの）ガラスまたはプラスチック容器、（ｂ）　　ｆ
ラスナック製の弁管及びスプレーヘッドを有するグラス
チック製の弾性びん、 （ｅ）（２〜３滴人）ｆラスチック製単位投薬容器また
は （ｄ）　　ｆラスチ、り製の定量スグレ−・ポンプ（噴
射ガスを使用しない）を装備したガラスまたはプラスチ
ックびん。

例１７：鼻腔軟膏 組成： （１α、β）、４．６−　トリー〇−アセチルーＮ−ゾ
ロピオニルーデメチルムラばルーＬ−アラニル−ローグ
ルタばン酸−（Ｃｄ）　−ｎ　−０，０３Ｊ／ブチルエ
ステル パラフィン油（粘性）　　　　　　　　　　　　２０．
００　、Ｐ白°色ワセリン　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　３０．００．９無水羊脂　　　　　　　　
　　　　　　　　　　４０．００　、Ｐ脱イオン水　　
　　　　　　　　　　　　　１９．９７　ｌ調製： ノヤラフイン油、ワセリン及び羊脂から成る脂肪相を一
緒に融解させる。活性物質の水溶液を約５０℃において
脂肪相に組込む。

（ｌα、β）、４．６−トリ−Ｏ−アセチルーブチルエ
ステル 練りラクトース　　　　　　　　　　　　　　　４３．
０　Ｆとうもろこしデンプン　　　　　　　　　　　５
２．０，９Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ　６０３（信越化学展
。

メトキシル基２８〜３０チを含む　　　　　　　３．０
　ＩＩヒドロキシグゾロルメチルセルロース）ステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　　　　　０．５　Ｆｙ４
製： 活性物質とラクトース１５．９？混合する。得られた混
合物をラクトース２８ｇ及びとうもろこしデンプン４７
．Ｆと混合する。こうして得られた混合物とＰｈａｒｍ
ａｃｏａｔ水溶液とから、顆粒化用の塊ｌｃ稠製し、こ
れヲ癩粒化し、乾燥させ、粉砕する。

これにとうもろこしデンプン５１／　、Ａｅｒｏｓｊｌ
及びステアリン酸マグネシウムを混合し、プレスしてそ
れぞれが１００ダの錠剤’１１０００錠形成する。

例１９： Ｎ−アセチル−１，４，６−トリー〇−アセチルームラ
バルーＬ−Ｎ−メチル−アラニル−Ｄ−イノグルタミン
−ベンズヒドリルエステル（α、β混合物）０．０７０
．１０．０８８＜リモ／Ｌ）を例５と同様に（ただし氷
酢酸中で）水素添加する。触媒除去後、この溶液を凍結
乾燥する。残渣をクロロホルム３ｒＨ１に取り微孔フィ
ルタ（ＰＴＦＥ：　０．２μｍ）で濾過し、無水ジオキ
サン６０−を添加してから、この溶液を凍結乾燥する。

無色粉末状のＮ−アセチル−１゜４．６−　トリー〇−
アセチルームラばルーＬ−Ｎ−メチル−アラニル−Ｄ−
イソグルタミン（α、β混金物）が得られるっ 〔α）　、　＝＋３４．９±１．１°（Ｃ＝０．９４６
；メタノール）、Ｒ，＝　０．２５　（クロロホルム：
メタノール：水＝７０＝３０：５）、 Ｒ４＝０．４３（アセトニトリル：水＝３　：　１　）
、Ｒｆ＝０．２１　（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝７５
ニア、５：２１）。

出発物質は下記のようにして得られる。

段階１９．１： Ｎ−アセチルーム２ミル−Ｌ−Ｎ−メチル−アラニル−
Ｄ−イソグルタミン（α、β混合物）　ｔ　１段階８，
１と同様に、Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−Ｎ−メチル
−アラニル−Ｄ−イソグルタミンベンズヒドリルエステ
ルに移行させる。

Ｒｆ＝０．７６（アセトニトリル：水＝３　：　１　）
、Ｒｆ＝０．６３（クロロホルム：メタノール：水＝７
０：３０：５）。

段階１９．２： 段階１９．１で得られる粗生成物を段階８．２と同様に
アセチル化し、クロロホルム／イソプロパノ−＃（９：
　１　：　ｏ、ｓｇ留分）中のシリカダル（１：１８０
）でクロマトグラフィー処理して精製する。

均質留分を無水ジオキサンから凍結乾燥する。無色粉末
の形でＮ−アセチル−１，４，６−トリー〇−アセチル
−ムラミル−Ｌ−Ｎ−メチル−アラニル−Ｄ−イングル
タミンベンズヒドリルエステル（α。

β混合物）が得られる。

Ｒ４＝０．６１　（ｎ−ブタノール；酢酸：水＝７５ニ
ア、５：２１）、 Ｒ４＝０．２０（クロロホルム：イノノロノリール：氷
酢酸＝７０：８：２）。

例２０： 氷酢酸８ゴに溶かしたＮ−アセチル−１，４，６−トリ
ー〇−アセチルーα−アミノーインブチリル−Ｄ−イソ
グルタミンベンズヒドリルエステル（α。

β−混合物）０．３２，１０．４０ばリモル）を例５と
同様に（ただし氷酢酸中で）水素添加する。触媒ヲ膚別
し、溶液を微孔フィルタ（ＰＴＦＥ　：　０．２μｍ）
で濾過する。凍結乾燥後、水０．８１モル金含む無色粉
末の形でＮ−アセチル−１，４，６−トリー〇−アセチ
ルームラｉルーα−アｉノーイソブチリルーＤ−イソグ
ルタミン（α、β−混合物）が残る。

〔α）２Ｄ’　＝＋　５５．８±１．１０（Ｃ＝０．９
２３　：メタノール）、Ｒｆ＝０．４０（クロロホルム
：メタノール：水＝７〇二３〇二５）、Ｒｆ＝０．７０
（酢酸エチルエステル：ビリジン：酢酸：水＝６２：２
１：６：１１）、 Ｒｆ＝０．７３（酢酸エチルエステル：ブタノール：ビ
リノン：酢＃！、：水＝４２：２１：２１：６：ｌＯ）
。

出発物質は下記のようにして得られる。

段階２０．１ Ｎ−アセチル−ムラξルーα−アばノーイソブチリル−
Ｄ−イソグルタミン（α、β混合物）０．５０、！？（
０，９９ミリモル）１−１段階８．１と同様に、ジフェ
ニル・クアゾメタンでエステル化する。粗生成物［Ｒ４
＝０．４８（クロロホルム：メタノール：水＝７０：３
０：５））’ｉ段階８．２と同様に過アセチル化する。

反応溶液を真空中で蒸発乾燥させ、水中に取り、凍結乾
燥する。精製はクロロホルム／メタノール（９：１：１
−留分）中ノシリカｆル（１：１００）で行う。純粋な
留分を一緒にし、クロロホルム５−中に取り、濾過しく
ＰＴＦｇ　：　０．２μｍ）、蒸発乾燥させる１、残渣
を無水ジオキサンに取り、凍結乾燥する。水０．７３モ
ルを含む無色粉末Ｎ−アセチル−１，４，６−トリ−Ｏ
−アセチルームラミルーα−アばノーイノブチリル−Ｄ
−イノグルタミンベンズヒドリルエステル（α、β混合
物）が得られる。

〔α］２Ｄ”＝＋４５．７±１°（Ｃ＝０．９９３　：
メタノール）Ｒｆ＝０．８０　（クロロホルム：メタノ
ール：水＝７０：３０：５）、Ｒ，＝０．３２　（クロ
ロホルム：メタノール＝９　：　　１　）、Ｒ（−０，
５０（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝７５ニア、５：２１
）。

例２１： Ｎ−アセチル−１，４，６−トリー〇−アセチルームラ
ばルーＬ−７’ロリルーＤ−イソグルタｉンペンズヒド
リルエステル（α、β混合物）０．３０．９（０，３７
ミリモル）を例２０と同様に（ただし氷酢酸中で）水素
添加する。濾過（ＰＴＦＥ　：　０．２μｍ）及び凍結
乾燥後、Ｎ−アセチル−１，４，６−トリ−〇−アセチ
ルームラεルーＬ−ゾロリルーＤ−イソグルタミン（α
、β混合物）が無色粉末として得られる。

〔α：］２Ｄ。＝＋　５１．４±１°（Ｃ＝０．９５６
：メタノール）、Ｒｆ＝０．２０（クロロホルム：メタ
ノール：水＝７０：　３０　：　５）。

Ｒ４＝　０．３９　（アセトニトリル：水＝３　：　１
　）。

出発物質は下記のようにして得られる。

段階２１．１ Ｎ−アセチル−ムラεルーＬ−７’ロリルーＤ−イソグ
ルタごン〔α、β混合物）　０．５０．９　（０，９３
４ばリモル）を、段階８．１と同様に、ノフェニルジア
ゾメタンでエステル化する。通常の仕上げ処理を施すこ
とにより、無色粉末の形でＮ−アセチル−ムラミル−し
−プロリル−Ｄ−イソグルタばン゛ベンズヒドリルエス
テル（α、β混合物）が得られる。

〔α〕２Ｄ。＝＋３０．４±１．６°（Ｃ＝Ｑ、６０８
：メタノール）、Ｒｆ＝０．６３（クロロホルム：メタ
ノール：水＝７０：３０：５）。

段階２１．２： Ｎ−アセチル−ムラｉルーＬ−７’ロリル・−Ｄ−イソ
グルタミンベンズヒドリルエステル全段階８．２と同様
に過アセチル化する。無水ジオキサンからの凍結乾燥後
、無色粉末の形でＮ−アセチル−１，４，６−トリー〇
−アセチルームラｉルーＬ−プロリル−Ｄ−イノグルタ
ミンベンズヒドリルエステル水和物（α、β混合物）が
得られる。

〔α〕す＝＋３２．２±１．６°（Ｃ＝０．６４５　；
ジメチルス　　　　　゛ルホキシド）、 Ｒｆ　＝　０．９２　（クロロホルム／メタノール：水
＝７０：３０：５）、Ｒｆ＝０．６０（ｎ−ブタノール
：酢酸：水＝７５ニア、５：２１）。

例２２： Ｎ−アセチル−１，４，６−トリー〇−アセチル−デメ
チルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−γ−ペンズヒドリル
オキシカルゲニルーイソグルタミンメチルエステル（α
、β混合物）を例５と同様に（ただし氷酢酸中で）水素
添加する。公知の処理、濾過（ＰＴＦＥ　：　０．２　
ｆｉｍ　）及び凍結乾燥後、無色粉末Ｎ−アセチルー１
．４．６−　トリー〇−アセチルーデメチルムラバルー
Ｌ−アラニル−Ｄ−γ−カルデキシーイソグルタビン−
メチルエステル（α、β混合物）が残る。

Ｒｆ＝０．６６（クロロホルム：メタノール：水：酢酸
＝５５：４７：１３：５）、 Ｒ，＝０．１８（クロロホルム：メタノール：水＝７０
：３０：５尤出発物質は下記のよう知して得られる。

段階２２．１： Ｎ−アセチル−デメチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−
７−−カルブキシ−イソグルタミン（α、β混合物）０
．２１６ｇ（０，４０ミリモル）ｔｌ−５段階８゜■と
同様に、ジフェニルジアゾメタン（３当量）でエステル
化する。３時間攪拌後、明赤色の懸濁液を濾過し、濾液
全蒸発乾燥させる。抽出物、モノ−及びジ−ベンズヒド
リルエステル、ならびにジフェニルジアゾメタンの分解
生成物から成る混合物は、クロロホルム／メタノール／
水（７０：３０：５）系中でのシリカゲル（１：１００
）クロマトグラフィーで分離することができる。３２回
のクロマトグラフィー処理で、無色樹脂の形でＮ−アセ
チル−デメチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−γ−ペン
ズヒドリルオキシカルゲニルーイソグルタばンペンズヒ
ドリルエステル（α、β混合物）カ得られる。そのＲｆ
値は： Ｒ４＝０．６７　（クロロホルム：メタノール：水＝７
０＝３０：５）及び Ｒｆ＝　０．４６　（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝７５
ニア、５：２１）である。

さらに、Ｎ−アセチル−デメチルムラミル−し−アラニ
ル−Ｄ−イソグルタミンベンズヒドリルエステルも得ら
れる。そのＲ，値は： Ｒｆ＝　０．１３　（クロロホルム：メタノール：水＝
７０　：　３０　：　５）。

段階２２．２： Ｎ−アセチル−デメチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−
イソグルタミンベンズヒドリルエステルを、メタノール
系溶剤中において、公知の態様で、ジアゾメタンのジエ
チルエーテル溶液でエステル化する。蒸発濃縮後、無色
樹脂の形でＮ−アセチル−デメチルムラばルーＬ−アラ
ニルーＤ−１−ベンズヒドリルオキシカルボニル−イン
グルタばンメチルエステル（α、β混合物）が残る。

Ｒ，＝０．５６　（クロロホルム：メタノール：水＝７
０：３０：５）。

段階２２．３ 段階８．２と同様に、Ｎ−アセチル−デメチルムラミル
−Ｌ　−７ラニルーＤ−γ−ベンズヒドリルオキシカル
？ニル−イソグルタミンメチルエステル（α、β混合物
）から、凍結乾燥体の形でＮ−アセチル−１，４，６−
４リー０−アセチル−デメチルムラミル−Ｌ−アラニル
−Ｄ−γ−ベンズヒドリルオキシカル？ニル−イソグル
タミンメチルエステル（α、β混合物）が得られる。

Ｒｆ＝０．６７（クロロホルム：メタノール：水＝７０
　：　３０　：　５）。

Ｒ４＝０．３５　（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝７５ニ
ア、５：２１）。

例２３： 例５と同様だ（ただし氷酢酸中で）、Ｎ−アセチル−１
，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−デメチルムラミル−Ｌ
−アラニル−Ｄ−ｒ−ぺ／ズヒドリルオキシカルデニル
ーイソグルタミンペンズヒドリルエステル（α、β混合
物）から無色のばらばらな粉末の形でＮ−アセチル−１
，４，６−）、ソー０−アセチル−デメチルムラばルー
Ｌ−アラニルーＤ−ｒ−カルボキシ−イソグルタミンが
得られる。

〔α〕す＝＋３５．７±１．６°（Ｃ＝０．６１３：メ
タノール）、Ｒｆ　＝０．０９５　（クロロホルム：メ
タノール：水＝７０：３０：５）、 Ｒｆ＝０．０９３　（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝７５
ニア、５：２１）。

出発物質は下記のようにして得られる。

段階２３．１： Ｎ−アセチル−デメチルムラばルーＬ−アラニルーＤ−
γ−ベンズヒドリルオキシカルがニル−イソグルタばン
ペンズヒドリルエステル（α、β混合物）（段階２２．
１１＆：参照）４８．５η（０，０５ミリモル）１＆：
、段階８．２と同様に過アセチル化する。

反応溶液を少量の無水ジメチルホ）子ミドで希釈し、高
真空中で蒸発乾燥させる。得られた樹脂を、少量のメタ
ノール（約１０％溶液）中に取ると、結晶化する。融点
１９８−１９９℃（分解）の無色針状結晶の形でＮ−ア
セチル−１１４１６−）　ＩＪ　−０−アセチル−デメ
チルムラミル−Ｌ−アラニルーＤ−γ−ペンズヒドリル
オキシカルデニルーイソグルタｉンペンズヒドリルエス
テル（α、β混合物）が得られる。

Ｒ，＝０．８５（クロロホルム：メタノール：水＝７０
：３０：５）、Ｒ，＝０．２３（クロロホルム：イソプ
ロノやノール：氷酢酸＝７０：８：２）、 Ｒｆ＝０．４９　（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝７５ニ
ア、５二２１）。

例２４七 １．４．６−　）ソー０−アセチル−Ｎ−ベンゾイル−
デメチルムラミル−し−α−アミノブチリル−Ｄ−イソ
グルタミンベンズヒドリルエステル（α、β混合物）ｏ
、ｚｏｏｌｏ、２３６ミリモル）を、例５と同様に（た
だし氷酢酸中で）水素添加する。濾過（ＰＴＦＥ　：　
０．２μｍ）及び無水ジオキサンからの凍結乾燥後、水
０．７５モルを含む無色粉末の形で１，４゜６−トリー
〇−アセチルーＮ−ベンゾイル−デメチルムラミル−し
−α−アミノブチリル−Ｄ−イソグルタばン（α、β混
合物）が残る。。

〔α〕２♂＝＋３３．９±１，１°（Ｃ＝０．８８５：
クロロホルム）、Ｒ４＝０．４４　（ｎ−ブタノール：
酢酸：水＝７５ニア、５：２１）、 Ｒｆ＝０．６０Ｃアセトニトリル：水＝３　：　１　）
。

出発物質は下記のようにして得られる。

段階２４．１ Ｎ−ベンゾイル−デメチルムラミル−し−α−アばノブ
チリル−Ｄ−イソグルタミン−ナトリウム塩（α、β混
合物）０．８３ＩＩ（１，４４ばリモル）ヲ、トリフル
オロ酢酸１．３ハリモル（理論量の９０１の存在におい
て、段階８．１と同様に、ノフェニルゾアゾメタンでエ
ステル化する。粗生成物をｎ−ブタノール２〇−中に取
り、この溶液を１回につき水５−で３回抽出し、水相を
１回につきｎ−ブタノール１０−で２回再抽出する。一
緒てした上部相をＮａ２５ｏ４上で乾燥させ、約５−に
濃縮する。ジエチルエーテル１５０ｍを添加することに
よって生成物を沈澱させる。こうして無色粉末の形のＮ
−ベンゾイル−デメチルムラごルーＬ−α−アｉノブチ
リルーＤ−イノグルタミンベンズヒドリルエステル（α
、β混合物）が得られる。

段階２４．２： Ｎ　−ヘア　／　イルーデメチルムラバルーＬ−α−ア
ばノブチル−Ｄ−イソグルタミンベンズヒドリルエステ
ル（α、β混合物）０．４ＯＮ（０，５５ミリモル）を
、段階８．２と同様に過アセチル化する。

この粗生成物をクロロホルム／イソグロノやノール系（
９：１；ｏ、５ｆｎｔ留分）中のシリカダル（１：１０
０）で精製する。純粋留分を無水ジオキサン中に取り、
濾過（ＰＴＦＥ　：　０．２μｍ）後、凍結乾燥する。

こうして、水０．６１モルを含む無色粉末ｌ、４゜６−
トリー〇−アセチルーＮ−ベンゾイル−デメチルムラミ
ル−Ｌ−α−アミノブチリル−Ｄ−イソグルタミンベン
ズヒドリルエステル（α、β混合物）が得られる。

〔α）　、＝＋４０．７±１．１°（Ｃ＝０．９１０　
；メタノール）、Ｒｆ＝０．３８Ｃクロロホルム：メタ
ノール：水＝７０：３０：５）、Ｒｆ＝０．９０（アセ
トニトリル：水＝３　：　１　）。

例２５： Ｎ−アセチル−１，４，６−トリー〇−ｆロピオニルー
ムラばルーＬ−α−アばノブチリル−Ｄ−イソグルタミ
ンベンズヒドリルエステル（α、β混合物）１．２９Ｉ
Ｉ（１，５３ばリモル）を氷酢酸に溶かし、例８と同様
に水素添加する。凍結乾燥後の残留物を水３０ｔｎｔに
取り、１回につき３０−のジエチルエーテルで２回抽出
する。真空中で水相からエーテルを除去し、濾過しくＮ
ａｌｇｅｎｅ　：　０．２μｍ）、凍結乾燥する。水１
．２６モルを含む無色のばらばらな粉末の形でＮ−アセ
チル−１，４，６−）クー０−プロピオニル−ムラばル
ーＬ−α−アミノブチリルーＤ−イソグルタミン（α、
β混合物）が得られる。

〔α）”、”　＝＋　６４．５±０．９°（Ｃ’＝１．
１０６　：メタノール）、Ｒ４＝０．５３（クロロホル
ム：メタノール：水：酢酸＝７０：４０：１０：５）、 Ｒ４＝０．４６　（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝７５ニ
ア、５：２１）。

出発物質は下記のようにして得られる。

段階２５．１： Ｎ−アセチル−ムラばルーし一α−アミノブチリルーＤ
−イソグルタミン（α、β混合物）２．０３、？　（４
ミＩＪモル）全段階８．１と同様に、ベンズヒドリルエ
ステルに転移させる。公知の仕上げ処理後、無色粉末の
形でＮ−アセチル−ムラｉルーＬ−α−アミノブチリル
−Ｄ−イソグルタばンペンズヒドリルエステル（α、β
混合物）が残る。

〔α）２．’　＝＋　４１．８±１．８°（Ｃ＝ｏ、ｓ
　４　ｓ　；メタノール）、Ｒ，＝　０．７３　（クロ
ロホルム：メタノール：水＝７０　：　３０　：　５）
％Ｒ，＝０．７８（アセトニトリル：水＝３：１）。

段階２５．２ 無水ピリジン２５−に溶かし７’（Ｎ−アセチル−ムラ
ｉルーＬ−α−アｉノブチリル−Ｄ−イソグルタミンベ
ンズヒドリルエステル（α、β混合物）１．７ｏ１ｚ、
ｓ３ミリモル）を段階８．２と同様に過ゾロピオニル化
する（９０当量無水物）。室温で３時間放置した後、水
３０ｒＲｔｔ−添加し、高真空中、３０℃で全体を蒸発
乾燥させる。樹脂状残留物全無水ジオキサン５ｏｙｔ、
＜取り、濾過しくＰＴＦＥ：０．２μｍ）、；ｔＭ乾燥
する。水０．７９モルを含む無色粉末Ｎ−アセチル−１
，４，６−トリー〇−ｆロピオニルームラミルーし一α
−アばノブチリル−Ｄ−イソグルタｉンペンズヒドリル
エステル（α、β混合物）が得られる。

〔α）２Ｄ”　＝＋　５２．２±３．７°（Ｃ＝０．２
７０　：メタノール）、Ｒ，＝０．６７　（アセトニト
リル：水＝３　：　１　）、Ｒｆ＝０．３２（クロロホ
ルム、イソプロ・リール：酢酸＝７０：８：２）、 ピリジン：酢酸：水＝４２：　２１　：２１　：６：ｌ
Ｏ）。

劉」二に Ｎ−アセチル−デメチルムラｉルーＬ−アラニル−Ｄ−
グルタミン酸ジアミド（α、β混合物）０゜５０　ｇ（
１＜　１７モル）を段階８．２と同様に過アセチル化す
るっ通常の仕上げ処理後に得られる粗生成物を、クロロ
ホルム／メタノール／水（７０：３０コ５）系中でのシ
リカグル（１：８０）クロマトグラフィーによって精製
する。均一な留分を集め、再蒸溜水５０−に溶かし、こ
の溶液を濾過しくＮａｌｇｅｎｅ　；　０．２μｍ）、
凍結乾燥する。その結果、水１．６９モル金含む無色粉
末Ｎ−アセチル−１，４，６−トリー〇−アセチル−デ
メチルムラミル−Ｌ−アラニル−〇−グルメｉン酸ジア
ミド（α。

β混合物）が得られる。

〔α〕。＝＋３６．２±１．８°（Ｃ＝０．５ニジメチ
ルスルホキシド）、 Ｒｆ＝０．４９（クロロホルム：メタノール：水＝７０
　：　３０　：　５）。

Ｒ４＝０．２０　（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝７５ニ
ア、５：２１）。

例２７： Ｎ−ベンゾイル−デメチルムラミル−し−アラニル−Ｄ
−グルタミン酸ジメチルエステル（α。

β混合物）０．５０１１（０，８９ミリモル）を段階８
．２と同様に過アセチル化する。粗生成物をシリカグル
（１：３００；３ｍｔ留分）で精製する。展開液として
ｎ−ブタノール／酢酸／水（７５ニア、５：２１）を使
用する。純粋留分を集めて、クロロホルム／メタノール
／水（７０：３０：５）１０ｄに溶かし、濾過しくＰＴ
ＦＥ　；　０．２μｍ）、濃縮及び無水ジオキサン６０
−の添加に続いて凍結乾燥する。水１．３１モルを含む
白色粉末の形で１，４゜６−トリー〇−アセチルーＮ−
ベンゾイル−デメチルムラずルーＬ−７ラニルーＤ−グ
ルタミン酸ジメチルエステル（α、β混合物）が残る。

〔α）２．’＝＋３９．２±１°（Ｃ＝０．６１５　；
　＃１ノール）、Ｒ（＝０．６８　（ｎ−ブタノール：
ピリジン：酢酸：水＝６２：２１：６：１１）、 Ｒ４＝０．５３及び０．５７（ｎ−ブタノール：酢酸：
水＝７５ニア、５：２１）。

例２８： Ｎ−アセチル−デメチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−
グルタミン酸ジメチルエステル（α、β混合物）０．４
７５１１（０，９１ミリモル）を段階８．２と同様に過
アセチル化し、クロロホルム／イソ７’　ｏ　ｐａｐメ
タノール０：８）系中でのシリカグル・クロマトグラフ
ィー（１：１００：２．５−留分）で精製する。純粋留
分を集め、無水ジオキサン６０−に取り、濾過しくＰＴ
ＦＥ　；　０．２　ａｍ　）、凍結乾燥する。水０．９
５モルを含む無色粉末Ｎ−アセチル−１，４，６−）ソ
ー０−アセチル−デメチルムラεルーＬ−アラニル−Ｄ
−グルタばン酸ジメチルエステル（α、β、β物）が得
られる。

〔α３５４６ｎｒｎ”＝＋２　ｏ、ｓ±２°（Ｃ＝０．
４９１　；クロロホルム）、 Ｒｆ＝０．５５（クロロホルム：メタノール＝８５：１
５）、Ｒｆ＝０．３７　（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝
＝７５　：　７．５：２１）。

例２９： 無水ピリジン２−にＮ−アセチル−ムラミル−Ｌ−α−
アミノブチリル−Ｄ−イソグルタミニル−し一アルギニ
ンメチルエステル塩酸塩（α、β混金換金物、２００１
ｉ（０，２８ミリモル）′ｔ−溶かし念溶液に無水酢酸
０．２６　：３ｄ（２，８ばリモル）１に添加し、全体
を室温で１晩放置する。反応溶液に水１５ゴを加え、真
空中３０℃で蒸発濃縮させる。

粗生成物をクロロホルム／メタノール／水（７０：３０
：５）系でのシリカグルクロマ１グラフイー（１：１０
０）Ｋよって精製する。均質な留分を集めて再蒸溜水３
−に取り、濾過しく０．４５μｍ）、無水ジオキサン３
５−を添加してから凍ｆ台乾燥する。その結果、水２モ
ルを含む無色粉末Ｎ−アセチル−１，４，６−）す〜０
−アセチルームラξルーＬ−α−アミノブチル−Ｄ−イ
ソグルタｉニルーＬ−アルギニ／メチルエステル塩酸塩
水和物（α。

β混合物）が得られる。

Ｒｆ＝０．２９（クロロホルム：メタノール：水＝７０
：３０：５）、 Ｒ，＝０．６０（酢酸エチルエステル：酢酸：水：メタ
ノール＝６７：１０：２３：１２）。

出発物質は下記のようにして得られる。

段階２９．１： 無水ノメチルホルアミド１００ｄにＮ−アセチル−ムラ
ミル−Ｌ−α−アミノブチリル−Ｄ−イソグルタばン（
α。β混合物）２．３５ｇ（４，６４ミリモル）及びＬ
−アルギニンメチルエステルニ塩酸塩１．２１Ｆ（４，
６４ミリモル）ｆｔ溶かした溶液に、順次１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール７水和物０．８４．９（５，６＜
リモル）、Ｎ−メチルモルホリフ０．５１ｍ及び最後に
ジシクロへキシルカルゲジイミド１．１５１　（５，６
ばリモル）を添加する。

室温で４８時間放置した後、黄色懸濁液を高真空下、３
０℃の温度において、回転蒸発器で蒸発濃縮させ、残留
物に水２００ｍを添加し、攪拌して反応を完結させる。

沈澱物を濾別し、水性相を１回につき５０−の水飽和ｎ
−ブタノールで計４回抽出する。次いで、真空中で水性
相からブタノールを除き、凍結乾燥する。残留物をクロ
ロホルム／メタノール／水（７０：３０：５）系でのシ
リカゲルクロマトグラフィー（１：１００：１０−留分
）によって精製する。残留するすべてのアルギニンメチ
ルエステル塩酸塩は、水０．５１ｔｔ用いた逆相クロマ
トグラフィー（０ｐｔｉ　ＵＰＣ、：　４０〜６３μｍ
：１：４２）Ｋよって排除し、次いで生成物を、等容積
のアセトニトリル／水（９：１）で溶離するつ真空中で
実質的に濃縮し、この溶液を殺菌濾過しくＰＴＦ’Ｅ　
：　０．２μｍ）、凍結乾燥する。その結果、水２．３
５モルを含む無色粉末Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−α
−アミノブチリル−Ｄ−イ”＃”ｋｌｌミニルールーア
ルギニンメチルエステル塩酸塩（α、β、β物）が得ら
れる。

〔α）　、　＝＋１８．５±０．８″′（Ｃ＝１．２２
５；メタノール）、ｎｆ＝０．２９１ｍエチルエステル
：ｎ−ブタノーレビリジン：酢酸：水＝４２：２１　：
２１　：６：１０）、Ｒｆ＝０．２２（酢酸エチルエス
テル、酢酸：水：メタノール＝６７：１０：２３：１２
）。

例３０： 無水ジメチルホルムアミド０．５−に溶かしたＮ−アセ
チル−１，４，６−トリ−Ｏ−プロピオニル−ムラミル
−Ｌ−α−アミノブチリル−Ｄ−イソグルタミン（α、
β混合物；例１５参照）５０！ｖ（０，０７４ミリモル
）に、順次、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（１
１〜１３％の水を含む）１．３．２１１Ｉ９（０，０８
７ミリモル）、Ｌ−アルギニンメチルエステルニ塩酸塩
１７．５ＩＲ９（０，０６７ミリモル）、Ｎ−メチル−
モルホリン８μｌ（ｏ、ｏ７１ミリモル）及びジシクロ
へキシルカルがジイミドｚｏ、５ａｖ（ｏ、ｌｏミリモ
ル）を添加する。室温で２日間攪拌した後、この黄色懸
濁液を蒸発乾燥させ、残留物ヲ酢酸エチルエステル／ｎ
−ブタノール／ビリノン／酢酸／水（４２：２１：２１
：６：１０）中での７リカｒル（１：１００）で２回精
製して無色粉末の形のＮ−アセチル−］、］４．６−ト
リー〇−ゾロ♂オニルムラばルーＬ−α−アミノブチリ
ルーＤ−イソグルタミン−Ｌ−アルギニンメチルエステ
ル塩酸塩（α、β混合物）が得られる。

Ｒｆ＝０．５２　（酢酸エチルエステル：ｎ−ブタノー
ル：ピリジン：酢酸：水＝４２：２１：２１：６：１０
）、Ｒｆ＝０．４０（クロロホルム：メタノール：水＝
７０：３０：５）。

例３１： ３０チ過酸化水素水０．２５ｄを含むメタノール８−に
Ｎ”−（Ｎ−アセチル−１，４，６−トリー〇−アセチ
ル−ムラミル−し一アラニルーＤ−イソグルタミニル）
　’＋　Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−４−チ
アリシンイソプロピルエステル（α。

β混合物）０．０８０１！（０，０８５ばリモル）を溶
かし、全体を室温で２日間放置する。余剰の過酸化水素
は、木炭上白金を添加することによって分解し、木炭上
白金を濾別した後、濾液を蒸発乾燥させる。残留物を９
０チジオキサンに取り、これを濾過（ＰＴＦＥ　：　０
．２μｍ）した後、凍結乾燥すると、無色粉末Ｎａ−（
Ｎ−アセチル−１，４，６−トリー〇−アセチル−ムラ
ミル−Ｄ−イングルタばニル）−Ｎ’−ヘンシルオキシ
カルぎニルーＬ−４−チアリジンイノグロピルエステル
スルホキシド（α、β混合物）が残る。

Ｒｉ　＝０．６４　（クロロホルム：メタノール：水：
酢酸＝７０　二　４０：１０：５）　、 Ｒｆ＝０．７５（酢酸エチルエステル：ｎ−ブタノール
：ピリジン：酢酸：水＝４２：２１：２１：６：１０）
。

出発物質は下記のようにして得られる。

段階３１．１ 無水ジメチルホルムアミド３．５艷にＮ６−ベンジルオ
キシカル？ニルーＬ−チアリジンイソゾロビルエ哀チル
塩酸塩０．３１ｊＩ（０，８１ばリモル）及びＮ−メチ
ルモルホリン０．０８９ｄ（０，８１ミリモル）を溶か
した溶液に、Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−
Ｄ−イソグルタミン−Ｎ−ヒドロキシサクシンイばドエ
ステル〔α、β混合物；約７０チ、残りはジシクロヘキ
シル尿素）０．８１（０，９７ミリモル）を添加し、全
体を室温で１６時間攪拌する。この懸濁液に酢酸エチル
エステル２０ｄＴｈ添加して、０℃で１時間攪拌し、不
活性のジシクロヘキシル尿素を吸引排除する。蒸発濃縮
後の残留物を水飽和ｎ−ブタノール５０−に取り、１回
につき１０−ずつのｎ−ブタノール飽和水で６回に亘り
抽出する。上澄み相を集めて約５−にまで濃縮し、無水
ジオキサン４５−を添加してから全体を凍結乾燥する。

その結果、ジシクロヘキシル尿素少量を含有する、無色
粉末状の−−（Ｎ−アセチル−ムラミル−アラニル−Ｄ
−イソグルタｉ二）Ｉ、ｐ　）　−Ｎ’−ヘンジルオキ
シカルゲニルーＬ−チ７リソンインゾロピルエステル（
α、β混合物）が残る。

Ｒｆ　＝０．４６　（酢酸エチルエステル：酢酸：水：
メタノール＝６７：１０：２３：１２）、 Ｒｆ　＝０．６９　（酢酸エチルエステル：ｎ−ブタノ
ール：ピリジン：酢酸：水＝４２：２１：２１：６：１
０）。

段階３１，２： 無水ジメチルホルムアミド０．４０−及び無水ピリジン
４−の混合物に溶かした−−（Ｎ−アセチル−ムラミル
−し−アラニル−Ｄ−イソグルタば二／Ｉ／　）　−Ｎ
’　−４７ジルオキシカルゲニルー１．−チアリシンイ
ソプロピルエステル（α、β混合物）０．３８１！（０
，４７＜リモル）に、無水酢酸０．２０ｍＡ（２，１？
ＩＪモル）ｆ：添加し、室温で１８半放置する。反応溶
液を蒸発濃縮し、クロロホルム／メタノール（９：１）
系中でのシリカグルクロマトグラフィー（１：２００）
で精製する。均質留分を集める。無色粉末Ｎａ−（Ｎ−
アセチル−１，４゜６−トリー〇−アセチル−ムラミル
−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミンル）−Ｎ＆−ベン
ジルオキシカルがニル−し一チアリジンイソゾロビルエ
ステル水和物（α、β混合物）が得られる。

Ｒ４＝０．９０（クロロホルム：メタノール：水：酢酸
＝５５：４７：１３：５）、 Ｒｆ＝０．８１（酢酸エチルエステル：ｎ−ブタノール
：ピリシン：酢ｒＲ：水＝４２：２１：２１：６：１０
）、Ｒ４＝０．３９　（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝７
５ニア、５：２１）。

茜ユｌ二 例２と同様に、水０．６８モルを含むＮ−プロピオニル
−１，４，６−トリー〇−プロピオニル−デメチルムラ
ミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン−（Ｃ７）−
ベンズヒドリルエステル１．３５１！（１，６１ミリモ
ル）から、メタノール／テトラヒドロフラン（１：１）
５０−中で１０％ノ母ラジウム木炭０．：ｌで触媒水素
添加し、凍結乾燥することにより、水１．５５モルを含
む無色粉末Ｎ−プロピオニル−１，４，６−トリー〇−
７’ロピオニルーデメチルムラミルーＬ−アラニル−Ｄ
−イングルタばン（α、β混合物）が得られる。

〔α）　、　＝＋４１．７±２．１°（Ｃ＝０．４８４
＝水）、Ｒｆ＝ｏ、２０（クロロホルム：メタノール＝
７　：　３　）、Ｒｆ　＝０．３１　（クロロホルム：
メタノール：水＝７０：３０：５）。

例３３： 例２８と同様にして、１，４．６−　トリー〇−アセチ
ルーＮ−プロピオニル−デメチルムラεＡ／−Ｌ−アラ
ニル−Ｄ−グルタばン酸ジエチルエステル（α、β混合
物）が得られる。

例３４： Ｎ−アセチル−１，４，６−トリー〇−プロピオニル−
ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタばニルーＬ−
アラニンベンジルエステル（α、β混合物）ｔ、４ｓ、
ｌｘ、７６はリモル）を氷酢酸ｉｏ。

−に溶かした溶液を、通常の態様で、木炭上パラジウム
（１０’％）の存在において水素添加し、濾過し、凍結
乾燥する。残留物を再蒸溜水５０−に取り、濾過する（
Ｎａｌｇｅｎｅ　：　０．４５μｍ）ｏ凍結乾燥後、水
１．５２そルを含む無色粉末Ｎ−アセチル−１，４，６
−トリー〇−ゾロピオニルームラミルーＬ−アラニルー
Ｄ−イソグルタξニルーＬ−７５二ノ（α、β−混合物
）が得られる。

〔α）’、’＝＋４２．２±１．５°（Ｃ＝０．６５７
　：メタノール）、Ｒｆ＝０．１５（クロロホルム：メ
タノール：水＝７０＝３０：５）、 Ｒ４＝０．４２（酢酸エチル６エステル：ｎ−ブタノー
ル：ピリジン：酢酸：水＝４２：２１：２１：６：１０
）出発物質は下記のようにして得られる。

段階３４．１ Ｎ−７セチルームラｉルーＬ−７ラニルーＤ−イソグル
タばニルーＬ−アラニンベンジルエステル（α、β−混
合物）１．４６．９（２，２３ばリモル）を無水ピリジ
ン２５−に溶かし、無水プロピオン酸１．７４ｇ（１３
，４ミリモル）′Ｉｅ−添加した後、全体を３６時間室
温で放置する。この溶液を３０℃高真空下で蒸発濃縮し
、残留物をジオキサン／水（１：２）５０ｒｎｔ中に取
り、濾過しくＰＴＦＥ：　０．２μｍ）、凍結乾燥し、
水０．７３モルを含有する無色粉末Ｎ−７セチルームラ
εルーＬ−アラニル−Ｄ−イソグルタばニルーＬ−アラ
ニンベンジルエステル（α、β−混合物）が得られる。

〔α〕２♂＝＋３８±１．１°（Ｃ＝０．９００　：氷
酢酸）、Ｒｆ　＝０．６９　（クロロホルム：メタノー
ル：水＝７０：３０：５）、 Ｒ，＝０．３３（クロロホルム：メタノール：水：酢酸
＝８５：１３：１．５：９５）。

例３５： Ｎ“−（Ｎ−アセチル−トリー〇−ゾロビオニルームラ
ｉルーＬ−アラニル−Ｄ−イノグルタばニル）−Ｎ’−
ヘンシルオキシカルボニル−Ｌ　−リシンベンジルエス
テル（α、β混合物）１．００．９（０，９９ミリモル
）を例３４と同様に、氷酢酸中で水素添加する。通常の
仕上げ処理で得られる凍結乾燥物を無水ジエチルエーテ
ル３０−で充分にトリチーレートし、沈澱物を吸引濾過
して再蒸溜水５０ｄに取り、濾過しくＮａｌｇｅｎｅ　
：　０．４５　μｍ）、凍結乾燥する。水３．１モルを
含有する無色粉末Ｎ−アセチル−１，４，６−トリ−Ｏ
−ゾロピオニルームラばルーＬ−アラニルーＤ−イソグ
ルタばニル−Ｌ　−ＩＪ　シン（α、β混合物）が得ら
れる。

〔α）、−＋４９．７±１．１°（Ｃ＝０．９０３；メ
タノール〕、Ｒｆ＝０．３３（酢酸エチルエステル：酢
酸：水：メタノール＝６７：１０：２３：１２）、 Ｒｆ＝ｏ、２１　（クロロホルム：メタノール：水：酢
酸＝７０：４０：１０：０．５）、 Ｒｆ＝０．０８（酢酸エチルエステル：ｎ−ブタノール
；ピリジン：酢酸：水＝４２：２１：２１：６：１０）
。

出発物質は下記のようにして得られるっ段階３５．１： ジメチルホルムアミド１８０ゴにＮ６−ペンソルオキシ
カルデニルーし一すノンペンジルエステル塩酸塩８．１
０．９（２０ミリモル）及びＮ−アセチル仏うミルーＬ
−アラニル−Ｄ−イングルタミン−Ｎ−ヒドロキシスク
シンイミドエステル（α、β混合物；約７０チ、残りは
ジシクロヘキシル尿素）１７、３０　ｇ（２０ミリモル
）を懸濁させたものに、ツメチルホルムアミド２０−に
溶かしたトリエチレンアミン２．０２ＩＩ（２０ミリモ
ル）を１５分間以内によく攪拌しながら滴加する。室温
で１０時間攪拌してから、不活性の１尿素”を濾別し、
濾液を約３０４にまで濃縮し、総量３００−の水を少し
ずつ添加することによって生成物を沈澱させる。沈澱物
を吸引濾過し、乾燥させてからジメチルホルムアミド５
０−に取り、酢酸エチルエステル（水飽和）５００＋ｄ
で同様に再び沈澱させる。

粗生成物（１３，４１１）ｔクロロホルム／メタノール
／水（７０：３０：５）系におけるシリカゲルクロマト
グラフィー（１：１００）によって精製する。純粋留分
から、水１．２８モルを含有するＮ”　−（Ｎ−アセチ
ル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル）
−Ｎｇ−ペンジルオキシカルゲニルーＬ−リジンベンジ
ルエステル（α、β混合物）が得られる。

〔α）５ＦＡｎｍ””　”±１°（Ｃ＝０．５６４　；
氷酢酸）、Ｒ，＝０．４７（クロロホルム：メタノール
：水＝７０：３０：５）、 Ｒ（＝０．４０　（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝７５ニ
ア、５：２１）、 Ｒ４＝０．７７（酢酸エチルエステル：ｎ−ブタノール
：ピリジン：酢酸：水＝４２：２１：２１：６：１０）
。

段階３５．２： Ｎ”−（Ｎ−アセチル−ムラｉルーＬ−アラニルーＤ−
イングルタミニル）　＋　Ｎｔ−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ＋　リジンベンジルエステル（α。

β混合物）２．００，９（２，３７ミリモル）を無水ピ
リノン２５ゴに溶かし、段階３４．１と同様に過ゾロピ
オニル化する。室温で３０時間放置してから、高真空下
、３０℃で蒸発濃縮し、残留物をクロロホルム／メタノ
ール／水（７０：３０：５）系中のシリカゲル（１：１
００）クロマトグラフィーによって精製する。均質留分
を集める。水０．５６モルを含有する無色粉末の形でＮ
”−（Ｎ−アセチル−）　ＩＪ　−０−ｆロピオニルー
ムラミルーＬ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル）　−
Ｎｇ−ベンジルオキシカルボニル−し−リ・シンベンジ
ルエステル（α、β混合物）が得られる２、 〔α〕２Ｄ。＝＋２８，２±１．０°　（Ｃ＝０．９８
３　：メタノール）、Ｒ，＝０．９０（クロロホルム：
メタノール：水＝７０＝３０：５）、 Ｒｆ＝０．１１（クロロホルム：イノグロノリール：酢
酸＝７０：８：２）。

以ｌ：ぶ白 １１頁の続き

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、ヘキソース部分はＤ−グルコース、Ｄ−マンノ
   ースまたはＤ−ガラクトースから誘導されたものであり
   、ｎは０または１であり、Ｒ＾１は低級アルカノイル基
   またはベンゾイル基であり、Ｒ＾２は低級アルキル基ま
   たはフェニル基であり、Ｒ＾３とＲ＾５とＲ＾７とはそ
   れぞれ独立に水素原子または低級アルキル基であるかま
   たはＲ＾５とＲ＾８とは一緒になってトリメチレン基で
   あってＲ＾７は水素原子であり、Ｒ＾４とＲ＾６とはそ
   れぞれ独立に水素原子、低級アルカノイル基またはベン
   ゾイル基であり、Ｒ＾８は水素原子または低級アルキル
   基であり、この低級アルキル基は置換されていないかま
   たはフェニル基、ヒドロキシ基、メルカプト基または低
   級アルキルチオ基によって置換されているものとし、Ｒ
   ＾９とＲ＾１＾２とはそれぞれ独立にヒドロキシ基、ア
   ミノ基または低級アルコキシ基であり、Ｒ＾１＾０は水
   素原子、カルボキシル基または低級アルコキシカルボニ
   ル基であり、そしてＲ＾１＾１は水素原子または低級ア
   ルキル基であり、この低級アルキル基は置換されていな
   いかまたはアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、ヒド
   ロキシ基、グアニジノ基、低級アルカノイルオキシ基、
   ２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エチル−スルフ
   ィニル基、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エチ
   ル−スルホニル基、２−低級アルコキシカルボニルアミ
   ノ−エチル−スルフィニル基または２−低級アルコキシ
   カルボニルアミノ−エチル−スルホニル基によって置換
   されているものとするが、但し、ピラノース部分がＤ−
   グルコースから誘導されたものであり、ｎが０であり、
   Ｒ＾５とＲ＾７とＲ＾１＾０とが水素原子であり、Ｒ＾
   ８がメチル基であり、Ｒ＾９がアミノ基であり、Ｒ＾１
   ＾２がヒドロキシ基であり、そして３個の基Ｒ＾１とＲ
   ＾４とＲ＾６とがいずれも同じ意味である化合物におい
   ては、Ｒ＾２がフェニル基であると同時にＲ＾３が水素
   原子である場合にはＲ＾１とＲ＾４とＲ＾６とはアセチ
   ル基及びブチリル基以外のものであり、そしてＲ＾２と
   Ｒ＾３とがいずれもメチル基である場合にはＲ＾１とＲ
   ＾４とＲ＾６とはアセチル基以外のものであるものとす
   る） で表される化合物、及び塩形成性基少なくとも１個を含
   む前記化合物の塩。 ２、ヘキソース部分がＤ−グルコースまたはＤ−マンノ
   ースから誘導されたものであり、　ｎが０であり、Ｒ＾
   １とＲ＾４とＲ＾６とがそれぞれ独立にＣ＿２＿−＿５
   −アルカノイル基またはベンゾイル基であり、Ｒ＾２が
   Ｃ＿１＿−＿４−アルキル基またはフェニル基であり、
   Ｒ＾３とＲ＾５とＲ＾７とがそれぞれ独立に水素原子ま
   たはメチル基であるかまたはＲ＾５とＲ＾８とが一緒に
   なつてトリメチレン基でありＲ＾７が水素原子であるも
   のとし、Ｒ＾８が水素原子またはＣ＿１＿−＿４−アル
   キル基であるかまたはフェニル基、ヒドロキシ基、メル
   カプト基もしくはメチルチオ基によって置換されている
   Ｃ＿１＿−＿２−アルキル基であり、Ｒ＾９とＲ＾１＾
   ２とがそれぞれ独立にヒドロキシ基、アミノ基または低
   級アルコキシ基であり、Ｒ＾１＾０が水素原子、カルボ
   キシル基または低級アルコキシカルボニル基である式（
   I ）で表される化合物及び塩形成性基少なくとも１個
   を含む前記化合物の塩であって、Ｎ−ベンゾイル−１，
   ４，６−トリ−Ｏ−ブチリル−デメチルムラミル−Ｌ−
   アラニル−Ｄ−イソグルタミン、Ｎ−ベンゾイル−１，
   ４，６−トリ−Ｏ−アセチル−デメチルムラミル−Ｌ−
   アラニル−Ｄ−イソグルタミン及びＮ−アセチル−１，
   ４，６−トリ−Ｏ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル
   −Ｄ−イソグルタミン及びこれらの塩を除く、特許請求
   の範囲第１項記載の前記化合物及び前記の塩。 ３、ヘキソース部分がＤ−グルコースから誘導されたも
   のであり、ｎが１であり、Ｒ＾１とＲ＾４とＲ＾６とが
   それぞれ独立にＣ＿２＿−＿５−アルカノイル基または
   ベンゾイル基であり、Ｒ＾２がＣ＿１＿−＿４−アルキ
   ル基またはフェニル基であり、Ｒ＾３とＲ＾５とＲ＾７
   とがそれぞれ独立に水素原子またはメチル基であるかま
   たはＲ＾５とＲ＾８とが一緒になってトリメチレン基で
   あってＲ＾７が水素原子であるものとし、Ｒ＾８が水素
   原子またはＣ＿１＿−＿４−アルキル基であるかまたは
   フェニル基、ヒドロキシ基、メルカプト基またはメチル
   チオ基によって置換されているＣ＿１＿−＿２−アルキ
   ル基であり、Ｒ＾９とＲ＾１＾２とがそれぞれ独立にヒ
   ドロキシ基、アミノ基または低級アルコキシ基であり、
   Ｒ＾１＾０が水素原子、カルボキシル基または低級アル
   コキシカルボニル基であり、Ｒ＾１＾１が置換されてい
   ないかまたはアミノ基、グアニジノ基、低級アルカノイ
   ルオキシ基、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エ
   チル−スルフィニル基、２−ベンジルオキシカルボニル
   アミノ−エチル−スルホニル基、２−低級アルコキシカ
   ルボニルアミノ−エチル−スルフィニル基または２−低
   級アルコキシカルボニルアミノ−エチル−スルホニル基
   によって置換されている低級アルキル基である式（ I
   ）で表される特許請求の範囲第１項記載の化合物、及び
   塩形成性基少なくとも１個を含む前記化合物の塩。 ４、ヘキソース部分がＤ−グルコースから誘導されたも
   のであり、ｎが０または１であり、Ｒ＾１がＣ＿２＿−
   ＿５−アルカノイル基またはベンゾイル基であり、Ｒ＾
   ２がＣ＿１＿−＿４−アルキル基またはフェニル基であ
   り、Ｒ＾３が水素原子またはＣ＿１＿−＿４−アルキル
   基であり）Ｒ＾４が水素原子、Ｃ＿２＿−＿５−アルカ
   ノイル基またはベンゾイル基であり、Ｒ＾５が水素原子
   、メチル基またはＲ＾８と一緒になってトリメチレン基
   であり、Ｒ＾６がＣ＿２＿−＿５−アルカノイル基また
   はベンゾイル基であり、Ｒ＾７が水素原子またはメチル
   基であり、Ｒ＾８がＣ＿１＿−＿４−アルキル基または
   Ｒ＾５と一緒になってトリメチレン基であり、Ｒ＾９が
   ヒドロキシ基、低級アルコキシ基またはアミノ基であり
   、Ｒ＾１＾０が水素原子またはカルボキシル基であり、
   Ｒ＾１＾１が置換されていないかまたはアミノ基、グア
   ニジノ基または２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
   エチル−スルフィニル基によって置換されているＣ＿１
   ＿−＿４−アルキル基であり、Ｒ＾１＾２がヒドロキシ
   基、低級アルコキシ基またはアミノ基である式（ I ）
   で表される化合物及び塩形成性基少なくとも１個を含む
   前記化合物の塩であって、Ｎ−ベンゾイル−１，４，６
   −トリ−Ｏ−ブチリル−デメチルムラミル−Ｌ−アラニ
   ル−Ｄ−イソグルタミン、Ｎ−ベンゾイル−１，４，６
   −トリ−Ｏ−アセチル−デメチルムラミル−Ｌ−アラニ
   ル−Ｄ−イソグルタミン及びＮ−アセチル−１，４，６
   −トリ−Ｏ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−
   イソグルタミン及びこれらの塩を除く、特許請求の範囲
   第１項記載の前記化合物及び前記の塩。 ５、ヘキソ−ス部分がＤ−グルコ−スから誘導されたも
   のであり、ｎが０または１であり、Ｒ＾１がＣ＿２＿−
   ＿５−アルカノイル基またはベンゾイル基であり、Ｒ＾
   ２がＣ＿１＿−＿２−アルキル基またはフェニル基であ
   り、Ｒ＾３が水素原子またはメチル基であり、Ｒ＾４が
   水素原子、Ｃ＿２＿−＿５−アルカノイル基またはベン
   ゾイル基であり、Ｒ＾５が水素原子であり、Ｒ＾６がＣ
   ＿２＿−＿５−アルカノイル基またはベンゾイル基であ
   り、Ｒ＾７が水素原子であり、Ｒ＾８がメチル基、エチ
   ル基または２−プロピル基であり、Ｒ＾９がヒドロキシ
   基、アミノ基またはＣ＿１＿−＿４−アルコキシ基であ
   り、Ｒ＾１＾０が水素原子であり、Ｒ＾１＾１がメチル
   基または４−アミノ−ｎ−ブチル基であり、Ｒ＾１＾２
   がヒドロキシ基、アミノ基またはＣ＿１＿−＿４−アル
   コキシ基である式（ I ）で表される化合物及び塩形成
   性基少なくとも１個を含む前記化合物の塩であって、Ｎ
   −ベンゾイル−１，４，６−トリ−Ｏ−ブチリル−デメ
   チルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン、Ｎ
   −ベンゾイル−１，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−デメ
   チルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン及び
   Ｎ−アセチル−１，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−ムラ
   ミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン及びこれらの
   塩を除く、特許請求の範囲第１項記載の前記化合物及び
   前記の塩。 ６、基Ｒ＾９とＲ＾１＾２との少なくとも一方が低級ア
   ルコキシ基であり、基Ｒ＾９とＲ＾１＾２との他方がヒ
   ドロキシ基、アミノ基または低級アルコキシ基である式
   （ I ）で表される特許請求の範囲第１項から第５項ま
   でのいずれか１項に記載の化合物及び塩形成性基少なく
   とも１個を含む前記化合物の塩。 ７、ｎが１であり、Ｒ＾１＾１が水素原子以外の基であ
   る式（ I ）で表される特許請求の範囲第１項から第６
   項までのいずれか１項に記載の化合物、及び塩形成性基
   少なくとも１個を有する前記化合物の塩。 ８、Ｒ＾８がＣ＿２＿−＿４−アルキル基であるかまた
   はＲ＾５と一緒になってトリメチレン基である式（ I
   ）で表される特許請求の範囲第１項から第７項までのい
   ずれか１項に記載の化合物、及び塩形成性基少なくとも
   １個を有する前記化合物の塩。 ９、特許請求の範囲第１項記載の（１α，β），４，６
   −トリ−Ｏ−アセチル−Ｎ−プロピオニル−デメチルム
   ラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン酸−（Ｃ＿α）
   −ｎ−ブチルエステル及びその薬剤として使用可能な塩
   。 １０、特許請求の範囲第１項記載のＮ−アセチル−１，
   ４，６−トリ−Ｏ−プロピオニル−ムラミル−Ｌ−アラ
   ニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−アラニン及びその薬
   剤として使用できる塩。 １１、特許請求の範囲第１項記載のＮ−アセチル−１，
   ４，６−トリ−Ｏ−プロピオニル−ムラミル−Ｌ−アラ
   ニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−リジン及びその薬剤
   として使用できる塩。 １２、特許請求の範囲第１項記載の１，４，６−トリ−
   Ｏ−ベンゾイル−Ｎ−ベンゾイル−デメチルムラミル−
   Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン酸ジメチルエステル。 １３、特許請求の範囲第１項記載の１，６−ジ−Ｏ−ベ
   ンゾイル−Ｎ−ベンゾイル−デメチルムラミル−Ｌ−ア
   ラニル−Ｄ−グルタミン酸ジメチルエステル。 １４、特許請求の範囲第１項記載の１，４，６−トリ−
   Ｏ−アセチル−Ｎ−ベンゾイル−デメチルムラミル−Ｌ
   −アラニル−Ｄ−グルタミン酸ジメチルエステル。 １５、特許請求の範囲第１項記載のＮ−アセチル−１，
   ４，６−トリ−Ｏ−アセチル−デメチルムラミル−Ｌ−
   アラニル−Ｄ−グルタミン酸ジメチルエステル。 １６、特許請求の範囲第１項記載のＮ−アセチル−１，
   ４，６−トリ−Ｏ−アセチル−ムラミル−Ｌ−Ｎ−メチ
   ル−アラニル−Ｄ−イソグルタミン及びその薬剤として
   使用できる塩。 １７、特許請求の範囲第１項記載のＮ−アセチル−１，
   ４，６−トリ−Ｏ−アセチル−ムラミル−Ｌ−α−メチ
   ル−アラニル−Ｄ−イソグルタミン及びその薬剤として
   使用できる塩。 １８、特許請求の範囲第１項記載のＮ−アセチル−１，
   ４，６−トリ−Ｏ−アセチル−デメチルムラミル−Ｌ−
   アラニル−Ｄ−γカルボキシ−イソグルタミンメチルエ
   ステル及びその薬剤として使用できる塩。 １９、特許請求の範囲第１項記載のＮ−アセチル−１，
   ４，６−トリ−Ｏ−アセチル−ムラミル−Ｌ−α−アミ
   ノブチリル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−アルギニンメ
   チルエステル及びその薬剤として使用できる塩。 ２０、特許請求の範囲第１項記載のＮ−アセチル−１，
   ４，６−トリ−Ｏ−アセチル−ムラミルＬ−アラニル−
   Ｄ−イソグルタミニル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
   −４−チアリジン−イソプロピルエステルスルホキシド
   及びその薬剤として使用できる塩。 ２１、特許請求の範囲第１項記載のＮ−アセチル−１，
   ４，６−トリ−Ｏ−プロピオニル−ムラミル−Ｌ−α−
   アミノブチリル−Ｄ−イソグルタミン−Ｌ−アルギニン
   メチルエステルまたは薬剤として使用できるその酸付加
   塩。 ２２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、ヘキソース部分はＤ−グルコース、Ｄ−マンノ
   ースまたはＤ−ガラクトースから誘導されたものであり
   、ｎは０または１であり、Ｒ＾１は低級アルカノイル基
   またはベンゾイル基であり、Ｒ＾２は低級アルキル基ま
   たはフェニル基であり、Ｒ＾３とＲ＾５とＲ＾７とはそ
   れぞれ独立に水素原子または低級アルキル基であるかま
   たはＲ＾５とＲ＾８とは一緒になってトリメチレン基で
   あってＲ＾７は水素原子であり、Ｒ＾４とＲ＾６とはそ
   れぞれ独立に水素原子、低級アルカノイル基またはベン
   ゾイル基であり、Ｒ＾８は水素原子または低級アルキル
   基であり、この低級アルキル基は置換されていないかま
   たはフェニル基、ヒドロキシ基、メルカプト基または低
   級アルキルチオ基によって置換されているものとし、Ｒ
   ＾９とＲ＾１＾２とはそれぞれ独立にヒドロキシ基、ア
   ミノ基または低級アルコキシ基であり、Ｒ＾１＾０は水
   素原子、カルボキシル基または低級アルコキシカル、ニ
   ル基であり、そしてＲ＾１＾１は水素原子または低級ア
   ルキル基であり、この低級アルキル基は置換されていな
   いかまたはアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、ヒド
   ロキシ基、グアニジノ基、低級アルカノイルオキシ基、
   ２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エチル−スルフ
   ィニル基、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エチ
   ル−スルホニル基、２−低級アルコキシカルボニルアミ
   ノ−エチル−スルフィニル基または２−低級アルコキシ
   カルボニルアミノ−エチル−スルホニル基によって置換
   されているものとするが、但し、ピラノース部分がＤ−
   グルコースから誘導されたものであり、ｎが０であり、
   Ｒ＾５とＲ＾７とＲ＾１＾０とが水素原子であり、Ｒ＾
   ８がメチル基であり、Ｒ＾９がアミノ基であり、Ｒ＾１
   ＾２がヒドロキシ基であり、そして３個の基Ｒ＾１とＲ
   ＾４とＲ＾６とがいずれも同じ意味である化合物におい
   ては、Ｒ＾２がフェニル基であると同時にＲ＾３が水素
   原子である場合にはＲ＾１とＲ＾４とＲ＾６とはアセチ
   ル基及びブチリル基以外のものであり、そしてＲ＾２と
   Ｒ＾３とがいずれもメチル基である場合にはＲ＾１とＲ
   ＾４とＲ＾６とはアセチル基以外のものであるものとす
   る） で表される化合物、または塩形成性基少なくとも１個を
   含む前記化合物の塩、ならびに医薬用キャリアを含む医
   薬組成物。